リン酸カルシウムハイブリッド特性を操作又は保持するための粉砕方法
以下を含む、実質的に結晶性の無機成分に有機成分を物理的に接合することを促進する固相法：所定量の実質的に結晶性の無機前駆体及び所定量の有機前駆体を加えて、混加物を生成すること；実質的に液体のない環境で該混加物を維持すること；並びに
該前駆体を十分なエネルギーで一緒に衝突させて、該前駆体をハイブリッド化合物へと融合すること。いわゆる該ハイブリッド化合物は、実質的に結晶性の無機前駆体の、長距離の結晶秩序特性を実質的に保持している。
該前駆体を十分なエネルギーで一緒に衝突させて、該前駆体をハイブリッド化合物へと融合すること。いわゆる該ハイブリッド化合物は、実質的に結晶性の無機前駆体の、長距離の結晶秩序特性を実質的に保持している。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の新規技術は一般に、化学・複合合成の分野に関し、より具体的には、リン酸カルシウム材料の性質を操作又は保持するための方法及びシステムに関する。
【背景技術】
【０００２】
ミネラルの送達によって骨及び歯等の石灰化組織の健康状態を改善することは、歯科及び整形外科分野における重要な目的である。予防歯科では、歯の磨耗や侵食、う蝕の形成及び過敏症を抑制しようとする試みにおいて、同時に、カルシウムやフッ化物等のミネラルを送達したい強い要望がある。歯磨き粉等のフッ化物ベースの歯科製剤(dental vehicle)については、慣用のミネラル処理は、有用なミネラルを提供するのに僅かに効果があるに過ぎない。この原因の一部は、カルシウムとフッ化物との望ましくない相互作用であり、その相互作用によって製剤の効力は低下し得る。整形外科において、インプラントのコーティング又はペーストは、好ましい生物応答及び統合(integration)を刺激することが望ましいが、慣用の方法では、これらの応答が生ずるのが遅すぎる場合が多い。
【０００３】
弱くなった歯や骨の再構築において補助できるミネラル送達化合物の必要性は明らかにある。本明細書で検討する実施形態はこれらの必要性に応える。
【０００４】
寸法がナノメートルからマイクロメートルにまで及ぶ秩序だった材料を作製することについて、典型的な合成方法として、クエンチング、アニーリング、圧縮、沈殿並びに核生成及び成長反応が挙げられ得る。これらの方法はそれぞれ、それら自体の利点及び欠点によって特徴付けられるが、秩序だった形態を示す混合相材料を作製するための経済的で強力な方法の重要な必要性が依然としてある。このようなハイブリッド材料を作製する利点として、例えば、軟成分と硬成分とを結合させて、媒体中において他の試薬の存在下で結合し得るハイブリッド材料を製造する能力が挙げられ、この能力は、そのハイブリッド材料又は試薬の完全性を損なうことなく、同時に、全成分を含有する媒体の性質全体を改善するものである。所定の出発材料の特性を歪めることなく、固有の化学的・物理的性質を示す個々の出発材料から、混合材料を作製する方法を開発する技術的課題及び機会が存在する。その結果、このような方法は強く望まれており、本新技術の焦点となっている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従って、特定の用途のために設計された性質をもつハイブリッド材料を製造するために、出発材料の特定の性質が失われずにそのまま残っているハイブリッド材料を作製する方法の必要性は依然としてある。本新技術はこの必要性に応える。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本新技術は、ハイブリッド材料及びそれを製造するための固相法（solid-state method）に関する。
【０００７】
本新技術の目的の一つは、保持され、また改変された性質を有するハイブリッド材料を製造するための、改善された方法を提供することである。別の目的、特徴及び利点は、以下の記載及び添付の図面から明らかとなろう。
【０００８】
本新技術の一態様は、広範な化学的・物理的性質を示す異なる試薬を結合させる複雑性を容易に回避するようにして有機系と無機系とを組み合わすことに関する。このような性質として、１）融点及び軟化点；２）構造形態及び結晶性：３）弾性及び圧縮性；４）親水性及び／又は疎水性；５）結合力、並びに６）粒径、クラスターサイズ又は結晶サイズが挙げられ得る。
【０００９】
本新技術はさらに、ミル粉砕過程の間に形成され、錯体化学のため溶媒和する際にイオン及び分子の一部をゆっくり放出する、熱力学的・速度論的に安定な材料を製造する方法に関する。
【００１０】
本新技術はさらにまた、保持された性質、例えばバルク成分の形態を有するハイブリッド材料の製造に関する。化学的・物理的な相及び構造の形成及び／又は保持は、フッ化物含有歯科製剤又はフッ化物を含まない歯科製剤を包含する、凝縮相に添加される際の、ハイブリッド材料及び他の成分の間の相互作用を促進及び調節する。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、純成分（β−ＴＣＰ）とＴＣＰ−シリカ−カルバミド系について、オルトリン酸塩の特徴的な振動範囲（２０００〜６００ｃｍ−１）における赤外スペクトルを図示する。
【図２】図２は、純成分（β−ＴＣＰ）とＴＣＰ−シリカ−カルバミド系について、０．１μｍから５００μｍまでの粒径分布を図示する。
【図３】図３は、純成分（β−ＴＣＰ）とＴＣＰ−シリカ−カルバミド系について、０．１μｍから１０μｍまでの粒径分布を図示する。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
この新技術の原理の理解を容易にするために、図面で例示される実施形態が参照され、特定の言語は、その実施形態を記載するために用いられる。しかし、本新技術の範囲の制限は、それによって意図されるものではなく、例示される装置における変形やさらなる修正、及び本明細書で例示される新技術の原理の別の用途は、本新技術に関する当業者にとって通常に生じるように予期されることは理解され得る。
【００１３】
メカノケミカルボールミル粉砕
メカノケミカル（ＭＣ）ボールミル粉砕は、異種の材料を十分な力で一緒に衝突させて、新規のハイブリッド又は複合材料を形成する。これらのＭＣミル粉砕及びハイブリッド形成過程は、全面的に固体状態で起こり、ＭＣボールミル粉砕と従来のミル粉砕とは区別される。この準破壊過程は、ボール−粒子、粒子−壁及び粒子−粒子の間の強力な衝突により成分を変形させて、成分が破砕され融合している、ナノスケールでの有意な粒界を形成する。このように破砕と融合が同時に起こるのに必要なエネルギーを発生させるためには、典型的に、ボールと材料を含む容器を、容器が置かれているプラットホームの回転方向とは逆に高速で回転させる。これらの物理的・化学的なプロセスが同時に起こることによって、通常の合成手順で製造される材料に典型的ではない性質や特徴を有するハイブリッド材料を合成することができることから、多数の新しい機会に貢献する。ＭＣボールミル粉砕は、粒径を小さくし、形態的秩序を大きく歪める目的で使用するのが典型的であるが、本新技術は、材料混合物中の少なくとも主要で実質的な成分の形態的及び／又は性質的な完全性を維持しながら、個々の成分を化学的に混合する方法として、主にＭＣボールミル粉砕を用いる。そして、このことにより、混合材料が様々な製剤の成分として用いられる際に、混合材料の性質や特徴を調整及び／又は改善することができる。
【００１４】
本新技術によって、高度な化学及び／又は多数の特殊な装置を必要とすることなく、所定の特性によって特徴付けられる混合材料を製造するコスト・時間・規模の効率性が導入される。また、結果として生じる拡張性(scaleability)は、局所的な化学物質、ミネラル又は薬物の送達が所望される用途のために実現され得る。
【００１５】
本新技術は、比較的短時間で比較的低廉なハイブリッド材料を比較的多量に製造するためにメカノケミカルボールミル粉砕過程を利用する。典型的に、ハイブリッド材料は、出発材料と同様な性質によって特徴付けられる混合材料を生産するために一緒に結合される、独立した有機及び無機の試薬の混合物である。典型的な無機材料として、ミネラル（酸化物形態又は炭酸塩形態等のカルシウム及びマグネシウム等）、クレイ、希土類酸化物及び金属酸化物等が挙げられ、そして／又は、典型的な有機材料として、親水性及び疎水性分子等が挙げられる。例えば、シリカ−カルバミド−リン酸カルシウム系のハイブリッドは、口腔洗浄剤又はペーストの、抗侵食性、再石灰化及び／又は抗過敏性の効力を改善するための様々な製剤として製造することができる。
【００１６】
ハイブリッド合成
三成分のハイブリッド合成の例は、以下の通りである。β−ＴＣＰ（〜９３ｗｔ．％）、シリカ（〜５ｗｔ．％）及びカルバミド（〜２ｗｔ．％）を、２０ｍｍイットリア安定化酸化ジルコニウムボールを含有する５００ｍＬ衝突用容器（impact vessel）中に入れる。潤滑剤として、ペンタン等の有機溶媒を加えて、混合を促進してもよい。続いて、容器に蓋を被せ、ブラケットで固定し、遊星ボールミル（例えばRetsch（登録商標）PM 400, RETSCH GMBH & CO. KG LIMITED PARTNERSHIP FED REP GERMANY RHELNISCHE STRASSE 36 HAAN FED REP GERMANY 4281）を備えるローディングステーションに設置する。その後、ミルを３７５ｒｐｍ（ジャー速度は７５０ｒｐｍ）で２時間作動させる。ミル粉砕した後、衝突用容器をそのステーションから取りはずし、ブラケットと蓋を取りはずす。その後、内容物全体を、篩が取り付けられた回収鍋に注ぐ。続いて、真空オーブン中（４０℃、−２８ｍｍＨｇ条件下）でその鍋を数分間排気する。その後、鍋を取り去り、内容物を秤量して、プラスチック瓶で保管する。その粉体混合物の外観は、オフホワイトの綿毛状の柔らかいものである（容易に固まる）。
【００１７】
ハイブリッドの特性評価
続いて、混合材料及びバルクの原料（β−ＴＣＰ）の赤外スペクトル及び粒径の分析を行った。赤外分光計を用いてＩＲスペクトルを収集した。その結果を図１に図示する。粒径データは、レーザー回折器を用いて収集した。その結果を図２及び３に図示する。
【００１８】
図１中のオーバーラップするＩＲスペクトルによると、混合材料のオルトリン酸構造は、β−ＴＣＰ原料に対して大きく変化していない。この予期しない結果は、複合材料が合成される間、ＴＣＰ原料の構造形態は、大部分で保存されていることを示唆する。ミル粉砕過程中の衝突の頻度及び強度に関らず、この構造が損傷を受けないと考えられることは驚くべきことであった。
【００１９】
図２に示される累積粒度分布において、混合材料及びＴＣＰ原料の両方は、粒径の点で、その粒径の範囲に亘って強い類似性を有する。混合材料の粒径は、１〜１００ミクロンの範囲内で、原料の粒径よりも幾分ではあるが有意に小さい。また、図３は狭い範囲を示しているが、実際、１ミクロン未満の粒径で、大きな混合材料粒子は、そのＴＣＰ原料に対して比較的大きい体積分率を有しているようである。
【００２０】
従って、このミル粉砕手順は、バルクのＴＣＰ成分の形態を大きく歪めることなく、元の手順の材料からハイブリッド材料を製造する。これらの驚くべき結果は、本技術の新規性に明確に貢献する。
【００２１】
ハイブリッド効力
複数のｐＨ再石灰／脱灰サイクルモデルで、侵食されたエナメル質の再石灰化に対する、上記のように製造されるリン酸カルシウム混合物の効力を評価するために、効力測定研究を行った。これらの研究は、２２６ｐｐｍフッ化物洗浄系により行った。
【００２２】
インビトロサイクル試験
再石灰化／脱灰化ｐＨサイクル研究の試験設計は次の通りである。牛のエナメル質標本を摘出し、研削して研磨した。初めの侵食は、各エナメル質標本を１０ｍＬの１％クエン酸（ｐＨ＝３．８）に３０分間浸漬して行った。浸漬した後、２００ｇｆ荷重下で、１５秒間のベースラインのビッカース圧入を４回各標本で行い、２００〜２３０ＶＨＮのビッカース微小硬度数の標本をその研究のために選択した。この研究では３つのグループがあった（１グループ当たりＮ＝１０の標本）：
グループ１：ネガティブコントロール（ＤＩ水）
グループ２：ポジティブコントロール（２２６ｐｐｍＦ）
グループ３：２２６ｐｐｍＦに０．００４％β−リン酸三カルシウム−シリカ−カルバミドを加えたもの。
【００２３】
サイクル計画は、５回の２分間／日の酸侵攻（challenge）及び３回の２分間処理／日から構成した。処理と酸侵攻との間は、各標本を人工ミネラルミックスに浸漬した。この過程は、２０日まで繰り返し、その後、１％クエン酸（ｐＨ＝３．８）によりサイクル後酸侵攻（post-cycle acid challenge）を１１分間施した。標本は、ビッカース表面微小硬度について、サイクル後酸侵攻の他に、１０及び２０日後も評価した。それから、ベースライン値に対するビッカース微小硬度の変化は、性能測定として用いた。再石灰化効力は、後の表面ビッカース微小硬度数と、ベースライン表面ビッカース値とを比較して評価した。平均値及びその平均値の標準偏差を計算し、各グループ内における個々の標本測定の精度を評価するためにスチューデントＱ−検定を用いた。この後、有意差（ｐ＜０．０５）の存在について確かめるために、クラスカル・ウォリス一元配置検定（Kruskal-Wallis one-way analysis of variance on ranks）（ＡＮＯＶＡ）により統計解析を行った。有意差が見つかった場合は、個々の平均の多重比較をＳＮＫ法により分析した。
【００２４】
インビトロ研究の結果
このサイクル研究は、β−リン酸三カルシウム−シリカ−カルバミド混合物を２２６ｐｐｍフッ化物（ＮａＦ(ａｑ))溶液中に混合し、ｐＨサイクルモデルで試験した際のβ−リン酸三カルシウム−シリカ−カルバミド混合物を評価した。表面微小硬度測定は、１１分間のサイクル後酸侵攻後の他に、ｐＨサイクルの１０日及び２０日後に行い、表１に一覧されるように、ベースライン値と比較した。統計解析のため、一元配置ＡＮＯＶＡを用いて統計差（ｐ＜０．０５）を決定し、ＳＮＫ法を用いてその差がどこにあるのかを決定した。上付き文字は、１＜２＜３で有意差を示している。
【表１】
【００２５】
サイクルの１０日及び２０日後、並びに１１分間のサイクル後酸侵攻後のデータは、ＤＩ水とポジティブコントロールとの間の統計的破断（statistical breakage）を示し、モデルの妥当性が示された（グループ２＞グループ１）。３つの全ての測定したエンドポイントにおいて、グループ３は、一貫して他のグループを上回る結果を示した。上記のデータによると、２２６ｐｐｍＦ溶液中に混合したハイブリッド混合物は、３つの異なるエンドポイントで有効である。
【００２６】
フッ化物を有するハイブリッドの安定性
長期の加速されたエージング研究をＮａＦ（ａｑ）−ハイブリッド懸濁液について行った。試験は、１ｍＬの各上清を吸引し、１ｍＬのＴＩＳＡＢＩＩ（１：１）と混合し、１００、９５０及び１９００ｐｐｍのフッ化物の既知の標準液で較正したフッ化物感応性電極による測定を三回繰り返して行った。
【００２７】
この研究の目的は、ＮａＦ（ａｑ）−ハイブリッド懸濁液が十分なフッ化物利用性を維持するかどうかを決定することであった。
【００２８】
０．２４％及び０．３２％のＮａＦ系は、４０℃にて１２２日間エージングした。
【００２９】
０．０５％ＮａＦ系は４０℃にて１１９日間エージングした。
【００３０】
結果
【表２】
【００３１】
上記のデータから、β−リン酸三カルシウム−シリカ−カルバミドハイブリッド系は、コントロール系に対して十分なフッ化物の利用性（１０％以内）を実証している。
【００３２】
本新技術は図面及び上述の記載で詳細に例証及び説明されているが、性質上制限されるものではなく、例証として見なされるべきであり、好ましい実施形態が示されて、記載されているに過ぎず、本新技術の範囲内に入る全ての変形及び修正が保護されることが望まれると理解される。
【技術分野】
【０００１】
本発明の新規技術は一般に、化学・複合合成の分野に関し、より具体的には、リン酸カルシウム材料の性質を操作又は保持するための方法及びシステムに関する。
【背景技術】
【０００２】
ミネラルの送達によって骨及び歯等の石灰化組織の健康状態を改善することは、歯科及び整形外科分野における重要な目的である。予防歯科では、歯の磨耗や侵食、う蝕の形成及び過敏症を抑制しようとする試みにおいて、同時に、カルシウムやフッ化物等のミネラルを送達したい強い要望がある。歯磨き粉等のフッ化物ベースの歯科製剤(dental vehicle)については、慣用のミネラル処理は、有用なミネラルを提供するのに僅かに効果があるに過ぎない。この原因の一部は、カルシウムとフッ化物との望ましくない相互作用であり、その相互作用によって製剤の効力は低下し得る。整形外科において、インプラントのコーティング又はペーストは、好ましい生物応答及び統合(integration)を刺激することが望ましいが、慣用の方法では、これらの応答が生ずるのが遅すぎる場合が多い。
【０００３】
弱くなった歯や骨の再構築において補助できるミネラル送達化合物の必要性は明らかにある。本明細書で検討する実施形態はこれらの必要性に応える。
【０００４】
寸法がナノメートルからマイクロメートルにまで及ぶ秩序だった材料を作製することについて、典型的な合成方法として、クエンチング、アニーリング、圧縮、沈殿並びに核生成及び成長反応が挙げられ得る。これらの方法はそれぞれ、それら自体の利点及び欠点によって特徴付けられるが、秩序だった形態を示す混合相材料を作製するための経済的で強力な方法の重要な必要性が依然としてある。このようなハイブリッド材料を作製する利点として、例えば、軟成分と硬成分とを結合させて、媒体中において他の試薬の存在下で結合し得るハイブリッド材料を製造する能力が挙げられ、この能力は、そのハイブリッド材料又は試薬の完全性を損なうことなく、同時に、全成分を含有する媒体の性質全体を改善するものである。所定の出発材料の特性を歪めることなく、固有の化学的・物理的性質を示す個々の出発材料から、混合材料を作製する方法を開発する技術的課題及び機会が存在する。その結果、このような方法は強く望まれており、本新技術の焦点となっている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従って、特定の用途のために設計された性質をもつハイブリッド材料を製造するために、出発材料の特定の性質が失われずにそのまま残っているハイブリッド材料を作製する方法の必要性は依然としてある。本新技術はこの必要性に応える。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本新技術は、ハイブリッド材料及びそれを製造するための固相法（solid-state method）に関する。
【０００７】
本新技術の目的の一つは、保持され、また改変された性質を有するハイブリッド材料を製造するための、改善された方法を提供することである。別の目的、特徴及び利点は、以下の記載及び添付の図面から明らかとなろう。
【０００８】
本新技術の一態様は、広範な化学的・物理的性質を示す異なる試薬を結合させる複雑性を容易に回避するようにして有機系と無機系とを組み合わすことに関する。このような性質として、１）融点及び軟化点；２）構造形態及び結晶性：３）弾性及び圧縮性；４）親水性及び／又は疎水性；５）結合力、並びに６）粒径、クラスターサイズ又は結晶サイズが挙げられ得る。
【０００９】
本新技術はさらに、ミル粉砕過程の間に形成され、錯体化学のため溶媒和する際にイオン及び分子の一部をゆっくり放出する、熱力学的・速度論的に安定な材料を製造する方法に関する。
【００１０】
本新技術はさらにまた、保持された性質、例えばバルク成分の形態を有するハイブリッド材料の製造に関する。化学的・物理的な相及び構造の形成及び／又は保持は、フッ化物含有歯科製剤又はフッ化物を含まない歯科製剤を包含する、凝縮相に添加される際の、ハイブリッド材料及び他の成分の間の相互作用を促進及び調節する。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、純成分（β−ＴＣＰ）とＴＣＰ−シリカ−カルバミド系について、オルトリン酸塩の特徴的な振動範囲（２０００〜６００ｃｍ−１）における赤外スペクトルを図示する。
【図２】図２は、純成分（β−ＴＣＰ）とＴＣＰ−シリカ−カルバミド系について、０．１μｍから５００μｍまでの粒径分布を図示する。
【図３】図３は、純成分（β−ＴＣＰ）とＴＣＰ−シリカ−カルバミド系について、０．１μｍから１０μｍまでの粒径分布を図示する。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
この新技術の原理の理解を容易にするために、図面で例示される実施形態が参照され、特定の言語は、その実施形態を記載するために用いられる。しかし、本新技術の範囲の制限は、それによって意図されるものではなく、例示される装置における変形やさらなる修正、及び本明細書で例示される新技術の原理の別の用途は、本新技術に関する当業者にとって通常に生じるように予期されることは理解され得る。
【００１３】
メカノケミカルボールミル粉砕
メカノケミカル（ＭＣ）ボールミル粉砕は、異種の材料を十分な力で一緒に衝突させて、新規のハイブリッド又は複合材料を形成する。これらのＭＣミル粉砕及びハイブリッド形成過程は、全面的に固体状態で起こり、ＭＣボールミル粉砕と従来のミル粉砕とは区別される。この準破壊過程は、ボール−粒子、粒子−壁及び粒子−粒子の間の強力な衝突により成分を変形させて、成分が破砕され融合している、ナノスケールでの有意な粒界を形成する。このように破砕と融合が同時に起こるのに必要なエネルギーを発生させるためには、典型的に、ボールと材料を含む容器を、容器が置かれているプラットホームの回転方向とは逆に高速で回転させる。これらの物理的・化学的なプロセスが同時に起こることによって、通常の合成手順で製造される材料に典型的ではない性質や特徴を有するハイブリッド材料を合成することができることから、多数の新しい機会に貢献する。ＭＣボールミル粉砕は、粒径を小さくし、形態的秩序を大きく歪める目的で使用するのが典型的であるが、本新技術は、材料混合物中の少なくとも主要で実質的な成分の形態的及び／又は性質的な完全性を維持しながら、個々の成分を化学的に混合する方法として、主にＭＣボールミル粉砕を用いる。そして、このことにより、混合材料が様々な製剤の成分として用いられる際に、混合材料の性質や特徴を調整及び／又は改善することができる。
【００１４】
本新技術によって、高度な化学及び／又は多数の特殊な装置を必要とすることなく、所定の特性によって特徴付けられる混合材料を製造するコスト・時間・規模の効率性が導入される。また、結果として生じる拡張性(scaleability)は、局所的な化学物質、ミネラル又は薬物の送達が所望される用途のために実現され得る。
【００１５】
本新技術は、比較的短時間で比較的低廉なハイブリッド材料を比較的多量に製造するためにメカノケミカルボールミル粉砕過程を利用する。典型的に、ハイブリッド材料は、出発材料と同様な性質によって特徴付けられる混合材料を生産するために一緒に結合される、独立した有機及び無機の試薬の混合物である。典型的な無機材料として、ミネラル（酸化物形態又は炭酸塩形態等のカルシウム及びマグネシウム等）、クレイ、希土類酸化物及び金属酸化物等が挙げられ、そして／又は、典型的な有機材料として、親水性及び疎水性分子等が挙げられる。例えば、シリカ−カルバミド−リン酸カルシウム系のハイブリッドは、口腔洗浄剤又はペーストの、抗侵食性、再石灰化及び／又は抗過敏性の効力を改善するための様々な製剤として製造することができる。
【００１６】
ハイブリッド合成
三成分のハイブリッド合成の例は、以下の通りである。β−ＴＣＰ（〜９３ｗｔ．％）、シリカ（〜５ｗｔ．％）及びカルバミド（〜２ｗｔ．％）を、２０ｍｍイットリア安定化酸化ジルコニウムボールを含有する５００ｍＬ衝突用容器（impact vessel）中に入れる。潤滑剤として、ペンタン等の有機溶媒を加えて、混合を促進してもよい。続いて、容器に蓋を被せ、ブラケットで固定し、遊星ボールミル（例えばRetsch（登録商標）PM 400, RETSCH GMBH & CO. KG LIMITED PARTNERSHIP FED REP GERMANY RHELNISCHE STRASSE 36 HAAN FED REP GERMANY 4281）を備えるローディングステーションに設置する。その後、ミルを３７５ｒｐｍ（ジャー速度は７５０ｒｐｍ）で２時間作動させる。ミル粉砕した後、衝突用容器をそのステーションから取りはずし、ブラケットと蓋を取りはずす。その後、内容物全体を、篩が取り付けられた回収鍋に注ぐ。続いて、真空オーブン中（４０℃、−２８ｍｍＨｇ条件下）でその鍋を数分間排気する。その後、鍋を取り去り、内容物を秤量して、プラスチック瓶で保管する。その粉体混合物の外観は、オフホワイトの綿毛状の柔らかいものである（容易に固まる）。
【００１７】
ハイブリッドの特性評価
続いて、混合材料及びバルクの原料（β−ＴＣＰ）の赤外スペクトル及び粒径の分析を行った。赤外分光計を用いてＩＲスペクトルを収集した。その結果を図１に図示する。粒径データは、レーザー回折器を用いて収集した。その結果を図２及び３に図示する。
【００１８】
図１中のオーバーラップするＩＲスペクトルによると、混合材料のオルトリン酸構造は、β−ＴＣＰ原料に対して大きく変化していない。この予期しない結果は、複合材料が合成される間、ＴＣＰ原料の構造形態は、大部分で保存されていることを示唆する。ミル粉砕過程中の衝突の頻度及び強度に関らず、この構造が損傷を受けないと考えられることは驚くべきことであった。
【００１９】
図２に示される累積粒度分布において、混合材料及びＴＣＰ原料の両方は、粒径の点で、その粒径の範囲に亘って強い類似性を有する。混合材料の粒径は、１〜１００ミクロンの範囲内で、原料の粒径よりも幾分ではあるが有意に小さい。また、図３は狭い範囲を示しているが、実際、１ミクロン未満の粒径で、大きな混合材料粒子は、そのＴＣＰ原料に対して比較的大きい体積分率を有しているようである。
【００２０】
従って、このミル粉砕手順は、バルクのＴＣＰ成分の形態を大きく歪めることなく、元の手順の材料からハイブリッド材料を製造する。これらの驚くべき結果は、本技術の新規性に明確に貢献する。
【００２１】
ハイブリッド効力
複数のｐＨ再石灰／脱灰サイクルモデルで、侵食されたエナメル質の再石灰化に対する、上記のように製造されるリン酸カルシウム混合物の効力を評価するために、効力測定研究を行った。これらの研究は、２２６ｐｐｍフッ化物洗浄系により行った。
【００２２】
インビトロサイクル試験
再石灰化／脱灰化ｐＨサイクル研究の試験設計は次の通りである。牛のエナメル質標本を摘出し、研削して研磨した。初めの侵食は、各エナメル質標本を１０ｍＬの１％クエン酸（ｐＨ＝３．８）に３０分間浸漬して行った。浸漬した後、２００ｇｆ荷重下で、１５秒間のベースラインのビッカース圧入を４回各標本で行い、２００〜２３０ＶＨＮのビッカース微小硬度数の標本をその研究のために選択した。この研究では３つのグループがあった（１グループ当たりＮ＝１０の標本）：
グループ１：ネガティブコントロール（ＤＩ水）
グループ２：ポジティブコントロール（２２６ｐｐｍＦ）
グループ３：２２６ｐｐｍＦに０．００４％β−リン酸三カルシウム−シリカ−カルバミドを加えたもの。
【００２３】
サイクル計画は、５回の２分間／日の酸侵攻（challenge）及び３回の２分間処理／日から構成した。処理と酸侵攻との間は、各標本を人工ミネラルミックスに浸漬した。この過程は、２０日まで繰り返し、その後、１％クエン酸（ｐＨ＝３．８）によりサイクル後酸侵攻（post-cycle acid challenge）を１１分間施した。標本は、ビッカース表面微小硬度について、サイクル後酸侵攻の他に、１０及び２０日後も評価した。それから、ベースライン値に対するビッカース微小硬度の変化は、性能測定として用いた。再石灰化効力は、後の表面ビッカース微小硬度数と、ベースライン表面ビッカース値とを比較して評価した。平均値及びその平均値の標準偏差を計算し、各グループ内における個々の標本測定の精度を評価するためにスチューデントＱ−検定を用いた。この後、有意差（ｐ＜０．０５）の存在について確かめるために、クラスカル・ウォリス一元配置検定（Kruskal-Wallis one-way analysis of variance on ranks）（ＡＮＯＶＡ）により統計解析を行った。有意差が見つかった場合は、個々の平均の多重比較をＳＮＫ法により分析した。
【００２４】
インビトロ研究の結果
このサイクル研究は、β−リン酸三カルシウム−シリカ−カルバミド混合物を２２６ｐｐｍフッ化物（ＮａＦ(ａｑ))溶液中に混合し、ｐＨサイクルモデルで試験した際のβ−リン酸三カルシウム−シリカ−カルバミド混合物を評価した。表面微小硬度測定は、１１分間のサイクル後酸侵攻後の他に、ｐＨサイクルの１０日及び２０日後に行い、表１に一覧されるように、ベースライン値と比較した。統計解析のため、一元配置ＡＮＯＶＡを用いて統計差（ｐ＜０．０５）を決定し、ＳＮＫ法を用いてその差がどこにあるのかを決定した。上付き文字は、１＜２＜３で有意差を示している。
【表１】
【００２５】
サイクルの１０日及び２０日後、並びに１１分間のサイクル後酸侵攻後のデータは、ＤＩ水とポジティブコントロールとの間の統計的破断（statistical breakage）を示し、モデルの妥当性が示された（グループ２＞グループ１）。３つの全ての測定したエンドポイントにおいて、グループ３は、一貫して他のグループを上回る結果を示した。上記のデータによると、２２６ｐｐｍＦ溶液中に混合したハイブリッド混合物は、３つの異なるエンドポイントで有効である。
【００２６】
フッ化物を有するハイブリッドの安定性
長期の加速されたエージング研究をＮａＦ（ａｑ）−ハイブリッド懸濁液について行った。試験は、１ｍＬの各上清を吸引し、１ｍＬのＴＩＳＡＢＩＩ（１：１）と混合し、１００、９５０及び１９００ｐｐｍのフッ化物の既知の標準液で較正したフッ化物感応性電極による測定を三回繰り返して行った。
【００２７】
この研究の目的は、ＮａＦ（ａｑ）−ハイブリッド懸濁液が十分なフッ化物利用性を維持するかどうかを決定することであった。
【００２８】
０．２４％及び０．３２％のＮａＦ系は、４０℃にて１２２日間エージングした。
【００２９】
０．０５％ＮａＦ系は４０℃にて１１９日間エージングした。
【００３０】
結果
【表２】
【００３１】
上記のデータから、β−リン酸三カルシウム−シリカ−カルバミドハイブリッド系は、コントロール系に対して十分なフッ化物の利用性（１０％以内）を実証している。
【００３２】
本新技術は図面及び上述の記載で詳細に例証及び説明されているが、性質上制限されるものではなく、例証として見なされるべきであり、好ましい実施形態が示されて、記載されているに過ぎず、本新技術の範囲内に入る全ての変形及び修正が保護されることが望まれると理解される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下を含む、粉砕ハイブリッド化合物材料：
実質的に結晶性のβ−リン酸三カルシウム；
少なくとも１種の金属酸化物；及び
少なくとも１種の有機化合物；
ここで、該β−リン酸三カルシウム、該少なくとも１種の金属酸化物及び該少なくとも１種の有機化合物は、一緒に融合して、ハイブリッド化合物を規定し；かつ
該β−リン酸三カルシウムの結晶構造は、実質的に損傷を受けていない。
【請求項２】
β−リン酸三カルシウムが、約５０〜約９８重量パーセントの量で存在する、請求項１に記載の粉砕ハイブリッド化合物材料。
【請求項３】
少なくとも１種の金属酸化物が、約０．１〜約５０重量パーセントの量で存在する、請求項１に記載の粉砕ハイブリッド化合物材料。
【請求項４】
有機化合物が、約０．１〜約２０重量パーセントの量で存在する、請求項１に記載の粉砕ハイブリッド化合物材料。
【請求項５】
少なくとも１種の金属酸化物が、シリカ、マグネシア、酸化鉄及びそれらの組み合わせを含む群から選択され、有機化合物が、尿素、アミド、カルバミド及びそれらの組み合わせを含む群から選択され、β−リン酸三カルシウムが、約５０〜約９８重量パーセントの量で存在し、少なくとも１種の金属酸化物が、約０．１〜約５０重量パーセントの量で存在し、有機化合物が、約０．１〜約２０重量パーセントの量で存在する、請求項１に記載の粉砕ハイブリッド化合物材料。
【請求項６】
以下を含む、ハイブリッドリン酸カルシウム材料を作製する固相法：
遊星ボールミルに、実質的に結晶性のβ−リン酸三カルシウム前駆体、少なくとも１種の金属酸化物及び少なくとも１種の有機化合物を所定量加えて、混加物を生成すること；
該混加物を約１００〜約６００の可変速度で、約１〜約８時間乾式粉砕すること；
該遊星ボールミル内で実質的に乾燥した環境を維持すること；
該ボールミルからハイブリッドリン酸カルシウム化合物を取り出すこと；
ここで、該ハイブリッドリン酸カルシウム化合物は、該実質的に結晶性のβ−リン酸三カルシウム前駆体の平均粒径と実質的に同様な平均粒径によって特徴付けられ；かつ
該ハイブリッドリン酸カルシウム化合物は、実質的に結晶性のβ−リン酸三カルシウム前駆体の、長距離の結晶秩序特性を実質的に保持している。
【請求項７】
ハイブリッドリン酸カルシウム化合物が、一般的に約０．１〜約１０ミクロンの粒径分布によって特徴付けられる、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
ハイブリッドリン酸カルシウム化合物が、一般的に約１０〜約５００ミクロンの粒径分布によって特徴付けられる、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
ハイブリッドリン酸カルシウム化合物が、β−リン酸三カルシウム前駆体の溶解度と実質的に同じ溶解度によって特徴付けられる、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
以下を含む、実質的に結晶性の無機成分に有機成分を物理的に接合することを促進する固相法：
所定量の実質的に結晶性の無機前駆体及び所定量の有機前駆体を加えて、混加物を生成すること；
実質的に液体のない環境で該混加物を維持すること；並びに
該前駆体を十分なエネルギーで一緒に衝突させて、該前駆体をハイブリッド化合物へと融合すること；
ここで、該ハイブリッド化合物は、実質的に結晶性の無機前駆体の、長距離の結晶秩序特性を実質的に保持している。
【請求項１１】
有機前駆体がカルバミドであり、無機前駆体がシリカである、請求項１０に記載の固相法。
【請求項１２】
ハイブリッド化合物が、各前駆体間の実質的な水素結合によって特徴付けられる、請求項１０に記載の固相法。
【請求項１３】
以下を含む、実質的に結晶性の無機成分間で、実質的に化学的・物理的な接合を防止する固相法：
所定量の第一及び第二の実質的に結晶性の無機前駆体並びに所定量の有機前駆体を加えて、実質的に固体状態の混加物を生成すること；及び
該実質的に固体状態の混加物を十分なエネルギーで一緒に衝突させて、該前駆体をハイブリッド化合物へと融合すること；
ここで、該ハイブリッド化合物は、該実質的に結晶性の無機前駆体のうち少なくとも１種の、長距離の結晶秩序特性を実質的に保持しており；かつ
該有機前駆体は、該無機前駆体が合金化するのを実質的に防止する。
【請求項１４】
実質的に結晶性の無機前駆体がそれぞれ、シリカ及びβ−リン酸三カルシウムである、請求項１３に記載の固相法。
【請求項１５】
以下を含む、化学組成物：
ハイブリッドリン酸カルシウム材料（以下を含む：
実質的に結晶性のβ−リン酸三カルシウム；
少なくとも１種の金属酸化物；及び
少なくとも１種の有機化合物；
ここで、該β−リン酸三カルシウム、該少なくとも１種の金属酸化物及び該少なくとも１種の有機化合物は、一緒に融合して、ハイブリッド化合物を規定し；かつ
該β−リン酸三カルシウムの結晶構造は、実質的に損傷を受けていない）及び
フッ化物を有する歯科製剤；
ここで、該歯科製剤の該ハイブリッドリン酸カルシウム材料は、例えば歯の侵食及び磨耗、う蝕並びに過敏症によって受けた損傷のために歯を再石灰化する。
【請求項１６】
フッ化物が存在しない、請求項１５に記載の化学組成物。
【請求項１７】
フッ化物が単一の水性製剤の形態で存在し、フッ化物が保存中利用可能な状態である、請求項１５に記載の化学組成物。
【請求項１８】
該歯科製剤がペースト、洗浄剤、ゲル及びそれらの組み合わせを含む群から選択される、請求項１５に記載の化学組成物。
【請求項１】
以下を含む、粉砕ハイブリッド化合物材料：
実質的に結晶性のβ−リン酸三カルシウム；
少なくとも１種の金属酸化物；及び
少なくとも１種の有機化合物；
ここで、該β−リン酸三カルシウム、該少なくとも１種の金属酸化物及び該少なくとも１種の有機化合物は、一緒に融合して、ハイブリッド化合物を規定し；かつ
該β−リン酸三カルシウムの結晶構造は、実質的に損傷を受けていない。
【請求項２】
β−リン酸三カルシウムが、約５０〜約９８重量パーセントの量で存在する、請求項１に記載の粉砕ハイブリッド化合物材料。
【請求項３】
少なくとも１種の金属酸化物が、約０．１〜約５０重量パーセントの量で存在する、請求項１に記載の粉砕ハイブリッド化合物材料。
【請求項４】
有機化合物が、約０．１〜約２０重量パーセントの量で存在する、請求項１に記載の粉砕ハイブリッド化合物材料。
【請求項５】
少なくとも１種の金属酸化物が、シリカ、マグネシア、酸化鉄及びそれらの組み合わせを含む群から選択され、有機化合物が、尿素、アミド、カルバミド及びそれらの組み合わせを含む群から選択され、β−リン酸三カルシウムが、約５０〜約９８重量パーセントの量で存在し、少なくとも１種の金属酸化物が、約０．１〜約５０重量パーセントの量で存在し、有機化合物が、約０．１〜約２０重量パーセントの量で存在する、請求項１に記載の粉砕ハイブリッド化合物材料。
【請求項６】
以下を含む、ハイブリッドリン酸カルシウム材料を作製する固相法：
遊星ボールミルに、実質的に結晶性のβ−リン酸三カルシウム前駆体、少なくとも１種の金属酸化物及び少なくとも１種の有機化合物を所定量加えて、混加物を生成すること；
該混加物を約１００〜約６００の可変速度で、約１〜約８時間乾式粉砕すること；
該遊星ボールミル内で実質的に乾燥した環境を維持すること；
該ボールミルからハイブリッドリン酸カルシウム化合物を取り出すこと；
ここで、該ハイブリッドリン酸カルシウム化合物は、該実質的に結晶性のβ−リン酸三カルシウム前駆体の平均粒径と実質的に同様な平均粒径によって特徴付けられ；かつ
該ハイブリッドリン酸カルシウム化合物は、実質的に結晶性のβ−リン酸三カルシウム前駆体の、長距離の結晶秩序特性を実質的に保持している。
【請求項７】
ハイブリッドリン酸カルシウム化合物が、一般的に約０．１〜約１０ミクロンの粒径分布によって特徴付けられる、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
ハイブリッドリン酸カルシウム化合物が、一般的に約１０〜約５００ミクロンの粒径分布によって特徴付けられる、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
ハイブリッドリン酸カルシウム化合物が、β−リン酸三カルシウム前駆体の溶解度と実質的に同じ溶解度によって特徴付けられる、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
以下を含む、実質的に結晶性の無機成分に有機成分を物理的に接合することを促進する固相法：
所定量の実質的に結晶性の無機前駆体及び所定量の有機前駆体を加えて、混加物を生成すること；
実質的に液体のない環境で該混加物を維持すること；並びに
該前駆体を十分なエネルギーで一緒に衝突させて、該前駆体をハイブリッド化合物へと融合すること；
ここで、該ハイブリッド化合物は、実質的に結晶性の無機前駆体の、長距離の結晶秩序特性を実質的に保持している。
【請求項１１】
有機前駆体がカルバミドであり、無機前駆体がシリカである、請求項１０に記載の固相法。
【請求項１２】
ハイブリッド化合物が、各前駆体間の実質的な水素結合によって特徴付けられる、請求項１０に記載の固相法。
【請求項１３】
以下を含む、実質的に結晶性の無機成分間で、実質的に化学的・物理的な接合を防止する固相法：
所定量の第一及び第二の実質的に結晶性の無機前駆体並びに所定量の有機前駆体を加えて、実質的に固体状態の混加物を生成すること；及び
該実質的に固体状態の混加物を十分なエネルギーで一緒に衝突させて、該前駆体をハイブリッド化合物へと融合すること；
ここで、該ハイブリッド化合物は、該実質的に結晶性の無機前駆体のうち少なくとも１種の、長距離の結晶秩序特性を実質的に保持しており；かつ
該有機前駆体は、該無機前駆体が合金化するのを実質的に防止する。
【請求項１４】
実質的に結晶性の無機前駆体がそれぞれ、シリカ及びβ−リン酸三カルシウムである、請求項１３に記載の固相法。
【請求項１５】
以下を含む、化学組成物：
ハイブリッドリン酸カルシウム材料（以下を含む：
実質的に結晶性のβ−リン酸三カルシウム；
少なくとも１種の金属酸化物；及び
少なくとも１種の有機化合物；
ここで、該β−リン酸三カルシウム、該少なくとも１種の金属酸化物及び該少なくとも１種の有機化合物は、一緒に融合して、ハイブリッド化合物を規定し；かつ
該β−リン酸三カルシウムの結晶構造は、実質的に損傷を受けていない）及び
フッ化物を有する歯科製剤；
ここで、該歯科製剤の該ハイブリッドリン酸カルシウム材料は、例えば歯の侵食及び磨耗、う蝕並びに過敏症によって受けた損傷のために歯を再石灰化する。
【請求項１６】
フッ化物が存在しない、請求項１５に記載の化学組成物。
【請求項１７】
フッ化物が単一の水性製剤の形態で存在し、フッ化物が保存中利用可能な状態である、請求項１５に記載の化学組成物。
【請求項１８】
該歯科製剤がペースト、洗浄剤、ゲル及びそれらの組み合わせを含む群から選択される、請求項１５に記載の化学組成物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図２】
【図３】
【公表番号】特表２０１１−５３０５１６（Ｐ２０１１−５３０５１６Ａ）
【公表日】平成２３年１２月２２日（２０１１．１２．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５２２１３０（Ｐ２０１１−５２２１３０）
【出願日】平成２１年７月３１日（２００９．７．３１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０５２３９０
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０１７１０４
【国際公開日】平成２２年２月１１日（２０１０．２．１１）
【出願人】（５１１０３１８３６）インディアナ ナノテク エルエルシー (1)
【出願人】（５１１０３１８５８）
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年１２月２２日（２０１１．１２．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年７月３１日（２００９．７．３１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０５２３９０
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０１７１０４
【国際公開日】平成２２年２月１１日（２０１０．２．１１）
【出願人】（５１１０３１８３６）インディアナ ナノテク エルエルシー (1)
【出願人】（５１１０３１８５８）
【Ｆターム（参考）】
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