ルリコナゾールの皮膚浸透性を向上させる配合処方
【課題】優れた抗真菌作用を発現することにより、真菌類に対して低容量で、かつ短い期間で優れた治療効果を発揮することができうる抗真菌医薬組成物を提供すること。
【解決手段】ルリコナゾール並びに、抗ヒスタミン剤、局所麻酔剤、抗白癬菌剤、殺菌剤、テルペノイド類、鎮痒剤、抗炎症剤、ビタミン類、鎮痛剤、収斂保護剤、血管収縮剤、生薬、及び角質溶解剤成分からなる群から選択される少なくとも１種の有効成分を組み合わせて配合した抗真菌医薬組成物。
【解決手段】ルリコナゾール並びに、抗ヒスタミン剤、局所麻酔剤、抗白癬菌剤、殺菌剤、テルペノイド類、鎮痒剤、抗炎症剤、ビタミン類、鎮痛剤、収斂保護剤、血管収縮剤、生薬、及び角質溶解剤成分からなる群から選択される少なくとも１種の有効成分を組み合わせて配合した抗真菌医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ルリコナゾールを含有することを特徴とする抗真菌医薬組成物に関する。より詳細には、本発明は真菌症に対して優れた治療効果を発揮することができる抗真菌医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
真菌症には、白癬、表在性カンジダ症、癜風等の表在性真菌症の他に、放線菌症、クリプトコッカス症、コクシジオイデス症、ペニシリウム症、深在性白癬、深在性カンジダ症等の深在性真菌症が知られている。これらの真菌症に対する治療薬としては、様々な抗真菌剤が開発され実用化されている。従来開発されている抗真菌剤の中でも、ルリコナゾールは、幅広い抗真菌スペクトルと強い抗真菌活性を示すことから、抗真菌医薬組成物の有効成分として使用されている。これまでにルリコナゾールを含む抗真菌医薬組成物について、例えば、ルリコナゾールの抗真菌効果を高めることを目的として、ピロールニトリン（特許文献１参照）と組み合わせた組成物が提案されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開２００２−１１４６８０公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、白癬等の表在性真菌症等は、真菌が角質層の深部にまで侵入しているため、従来の抗真菌剤を含む抗真菌医薬組成物では、十分な抗真菌効果が発揮されず、長期間の投与が余儀なくされるという欠点があった。また、従来の抗真菌医薬組成物の使用では、たとえ皮膚表面上の真菌症の症状が一旦治まったように見えても、抗真菌作用が不十分であるために再発又は再感染することもあり、満足するような真菌症治療効果が発揮されていないのが現状であった。このような状況の下、優れた抗真菌作用を発現でき短期間で優れた治療効果を発揮することができる抗真菌医薬組成物の開発が切望されている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者等は、上記課題を解決すべく鋭意検討したところ、ルリコナゾールと、抗ヒスタミン剤、局所麻酔剤、抗白癬菌剤、殺菌剤、テルペノイド、鎮痒剤、抗炎症剤、ビタミン類、鎮痛剤、収斂保護剤、血管収縮剤、生薬、及び角質溶解剤成分からなる群から選択される少なくとも１種の成分を組み合わせて配合した抗真菌医薬組成物が、従来の用量よりもはるかに少用量で、真菌症に対して優れた治療効果を発揮し、かつ副作用も少ないことを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
即ち、本発明は、
〔１〕ルリコナゾール、並びに抗ヒスタミン剤、局所麻酔剤、抗白癬菌剤、殺菌剤、テルペノイド、鎮痒剤、抗炎症剤、ビタミン類、鎮痛剤、収斂保護剤、血管収縮剤、生薬、及び角質溶解剤からなる群から選択される少なくとも１種の成分を含有することを特徴とする、抗真菌医薬組成物、
〔２〕抗ヒスタミン剤が、ジフェニルピラリン、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、ジフェニルイミダゾール及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１種である、請求項１に記載の抗真菌医薬組成物、
〔３〕局所麻酔剤が、アミノ安息香酸エチル、ジブカイン、プロカイン、リドカイン、オキシポリエトキシドデカン及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１種である、請求項１に記載の抗真菌医薬組成物、
に関する。
【発明の効果】
【０００７】
本発明の抗真菌医薬組成物によれば、ルリコナゾールの抗真菌作用が増強されて、従来の用量よりもはるかに少ない薬量で効果を発揮し、表在性真菌症や深在性真菌症の治療、特に白癬の治療に有用である。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明の抗真菌医薬組成物に使用されるルリコナゾールは、イミダゾール系抗真菌剤として公知の化合物であり、特開平０９−１００２７９公報に開示されている方法により、製造することができる。また本発明の抗真菌医薬組成物においてルリコナゾールと共に使用することができる抗ヒスタミン剤、局所麻酔剤、抗白癬菌剤、殺菌剤、テルペノイド、鎮痒剤、抗炎症剤、ビタミン類、鎮痛剤、収斂保護剤、血管収縮剤、生薬、及び角質溶解剤の各薬剤は、平成１０年５月１５日医薬発第４４７号（みずむし・たむし用薬製造（輸入）承認基準等について）、及び第十五改正日本薬局方第二追補（日本薬局方の一部を改正する件、平成２１年厚生労働省告示第４２５号）に記載されている公知の化合物である。
【０００９】
本発明の抗真菌医薬組成物中のルリコナゾールの配合割合は、該組成物の用途や製剤形態等に応じて適宜設定される。通常、抗真菌医薬組成物中のルリコナゾールの配合割合として、ルリコナゾールが総量で０．００１〜１０重量％、好ましくは０．０１〜５重量％、特に好ましくは０．５〜１重量％が良い。
【００１０】
本発明において、使用される抗ヒスタミン剤とは、薬理学的に又は生理学的に許容される限り、特に制限されるものではない。当該抗スタミン剤の具体例としては、ベポタスチン、クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェニルピラリン、ジフェニルイミダゾール、イプロヘプチン、エメダスチン、クレマスチン、アゼラスチン、レボカバスチン、オロパタジン、メキタジン、ロラタジン、フェキソフェナジン、セチリジン、オキサトミド、テルフェナジン、エピナスチン、アステミゾール、エバスチン、塩酸ジフェンヒドラミン、サリチル酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン等が挙げられ、ルリコナゾールの抗真菌作用をより効果的に増強せしめるという観点から、好ましくは、クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェニルピラリン、ジフェニルイミダゾール、塩酸ジフェンヒドラミン、サリチル酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミンである。これらの抗ヒスタミン剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
【００１１】
本発明の抗真菌医薬組成物中の抗ヒスタミン剤の配合割合は、該組成物の用途や製剤形態、配合割合、抗ヒスタミン剤の種類等によって異なるが、通常、抗真菌医薬組成物中に抗ヒスタミン剤が総量で０．００５〜２０重量％、好ましくは０．０１〜１０重量％、特に好ましくは０．０２〜２．０重量％が良い。
【００１２】
局所麻酔剤としては、リドカイン、オキシブプロカイン、ジブカイン、塩酸プロカイン、アミノ安息香酸エチル、メプリルカイン、メピバカイン、ブピバカイン、コカイン、ジエチルアミノエチル、オキシポリエトキシドデカン、塩酸ジブカイン、塩酸リドカイン等が挙げられ、抗真菌作用をより一層効果的に増強して発現させるという観点から、好ましくは、リドカイン、ジブカイン、塩酸プロカイン、アミノ安息香酸エチル、オキシポリエトキシドデカン、塩酸ジブカイン、塩酸リドカインである。これらの局所麻酔剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
【００１３】
本発明の抗真菌医薬組成物中の局所麻酔剤の配合割合は、該組成物の用途や製剤形態、配合割合、局所麻酔剤の種類等によって異なるが、通常、抗真菌医薬組成物中に局所麻酔剤が、０．０１〜２０重量％、好ましくは０．０１〜１０重量％、特に好ましくは０．０５〜６重量％が良い。
【００１４】
殺菌剤としては、アクリノール、アルキルポリアミノエチルグリシン、安息香酸ベルベリン、イソプロピルメチルフェノール、セチルピリジニウム、塩酸デカリニウム、塩酸ベンザルコニウム、塩酸クロルヘキシジン、セトリミド、レゾルシン、塩酸ベンゼトニウム、ヒノキチオール、安息香酸、クロロブタノール、酢酸、フェノール、ヨードチンキ、酢酸デカリニウム、グルコン酸クロルヘキシジン等が挙げられ、抗真菌作用をより一層効果的に増強して発現させるという観点から、好ましくは、アクリノール、アルキルポリアミノエチルグリシン、安息香酸ベルベリン、イソプロピルメチルフェノール、塩酸デカリニウム、塩酸ベンザルコニウム、塩酸クロルヘキシジン、レゾルシン、塩酸ベンゼトニウム、ヒノキチオール、安息香酸、クロロブタノール、酢酸、フェノール、ヨードチンキ、酢酸デカリニウム、グルコン酸クロルヘキシジンである。これらの殺菌剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
【００１５】
本発明の抗真菌医薬組成物中の殺菌剤の配合割合は、該組成物の用途や製剤形態、配合割合、殺菌剤の種類等によって異なるが、通常、抗真菌医薬組成物中に殺菌剤が０．０００５〜３０重量％、好ましくは０．００５１〜２０重量％が良い。
【００１６】
テルペノイドとしては、ボルネオール、ｄ‐メントール、ｌ‐メントール、ｄ，ｌ‐メントール、ｄ‐カンフル、ｄ，l‐カンフル、ゲラニオール、シネオール、シネオール、アネトール、リモネン、オイゲノール、チモール、ハッカ油、竜脳等が挙げられ、抗真菌作用をより一層効果的に増強して発現させるという観点から、好ましくは、ボルネオール、ｄ‐メントール、ｄ，ｌ‐メントール、ｄ‐カンフル、ｄ，l‐カンフル、チモール、ハッカ油、竜脳である。
これらのテルペノイドは、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
【００１７】
本発明の抗真菌医薬組成物中のテルペノイドの配合割合は、該組成物の用途や製剤形態、配合割合、テルペノイドの種類等によって異なるが、通常抗真菌医薬組成物中にテルペノイドが０．００５〜1０重量％、好ましくは０．０５〜５重量％が良い。
【００１８】
鎮痒剤としては、クロタミトンである。本発明の抗真菌医薬組成物中の鎮痒剤の配合割合は、該組成物の用途や製剤形態、配合割合等によって異なるが、通常抗真菌医薬組成物中にクロタミトンが０．１〜２０重量％、好ましくは１〜１０重量％が良い。
【００１９】
抗炎症剤としては、アラントイン、アルジオキサ、イクタモール、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、サリチル酸、ジメチルイソプロピルアズレン、インドメタシン、イプシロン−アミノカプロン酸、ベルベリン、プラノプロフェン、アズレンスルホン酸、ジクロフェナク、ブロムフェナク、サリチル酸メチル、グリチルリチン酸２カリウム等が挙げられ、抗真菌作用をより一層効果的に増強して発現させるという観点から、好ましくは、アラントイン、アルジオキサ、イクタモール、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、サリチル酸、ジメチルイソプロピルアズレン、サリチル酸メチル、グリチルリチン酸２カリウムである。これらの抗炎症剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
【００２０】
本発明の抗真菌医薬組成物中の抗炎症剤の配合割合は、該組成物の用途や製剤形態、配合割合、抗炎症剤の種類等によって異なるが、通常抗真菌医薬組成物中に抗炎症剤が０．００１〜２０重量％、好ましくは０．００４〜１０重量％が良い。本発明の抗真菌医薬組成物中の抗炎症剤の配合割合は、該組成物の用途や製剤形態、配合割合、抗炎症剤の種類等によって異なるが、通常抗真菌医薬組成物中に抗炎症剤が０.１〜７０重量％、好ましくは１〜６０重量％が良い。
【００２１】
収斂保護剤としては、酸化亜鉛、タンニン酸、クロルヒドロキシアルミニウムが挙げられ、抗真菌作用をより一層効果的に増強して発現させるという観点から、好ましくは、酸化亜鉛、クロルヒドロキシアルミニウムである。これらの収斂保護剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。本発明の抗真菌医薬組成物中の収斂保護剤の配合割合は、該組成物の用途や製剤形態、配合割合、抗炎症剤の種類等によって異なるが、通常抗真菌医薬組成物中に収斂保護剤が１〜６０重量％が良い。
【００２２】
生薬としては、シコン、ハマメリス、タイサン、トウキ、セイヨウトチノキが挙げられ、抗真菌作用をより一層効果的に増強して発現させるという観点から、好ましくは、シコン、トウキである。これらの生薬は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。本発明の抗真菌医薬組成物中の生薬の配合割合は、該組成物の用途や製剤形態、配合割合、生薬の種類等によって異なるが、通常抗真菌医薬組成物中に生薬が０.１〜１０重量％、好ましくは０．６〜６重量％が良い。
【００２３】
角質溶解剤としては、尿素、フタル酸ジエチルが好ましい。本発明の抗真菌医薬組成物中の角質溶解剤の配合割合は、該組成物の用途や製剤形態、配合割合、角質溶解剤の種類等によって異なるが、通常抗真菌医薬組成物中に角質溶解剤が０.１〜３０重量％、好ましくは１〜２５重量％が良い。
【００２４】
当該抗白癬菌剤としては、ウンデシレン酸、ウンデシレン酸亜鉛、フェニル-１１-ヨード-１０-ウンデシノエート、エキサラミド、クロトリマゾール、硝酸エコナゾール、硝酸ミコナゾール、チオコナゾール、ジエチルジチオカルバミン酸亜鉛、シクロピロクスオラミン、シッカニン、トリコマイシン、ピロールニトリン、チアントール、２,４,６-トリブロムフェニルカプロン酸エステル、トリメチルセチルアンモニウムペンタクロロフェネート、トルシクラート、トルナフタート、ケトコナゾール、ハロプロジン、イオウ、木槿皮等が挙げられ、ケトコナゾールが好ましい。本発明の抗真菌医薬組成物中の抗白癬菌剤の配合割合は、該組成物の用途や製剤形態、配合割合、抗白癬菌剤の種類等によって異なるが、通常０．０５〜３０重量％である。
【００２５】
当該ビタミン類の具体例としては、ビタミンＡ、ビタミンＢ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、それらの誘導体、及びそれらの塩類（例えば酢酸トコフェロール、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、塩酸ピリドキシン、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、アスコルビン酸ナトリウムなど）等が挙げられる。
【００２６】
当該鎮痛剤の具体例としては、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ピロキシカム、イブプロフェン、メフェナム酸等があげられる。
【００２７】
当該血管収縮剤の具体例としては、エフェドリン、テトラヒドロゾリン、ナファゾリン、フェニレフリン、それらの誘導体、及びそれらの塩類（例えば塩酸エフェドリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、塩酸フェニレフリン、塩酸メチルエフェドリンなど）等が挙げられる。
【００２８】
ルリコナゾールと共に使用できる前記薬剤は、１種又は２種以上を組み合わせて用いることができる。これらの薬剤を２種以上組み合わせて用いる場合、同種の薬剤の中から２種以上を組み合わせても、異種の薬剤から２種以上を組み合わせて用いても良い。
【００２９】
本発明の組成物における２薬剤の配合例としては、ルリコナゾール、クロルフェニラミン；ルリコナゾール、ジフェンヒドラミン；ルリコナゾール、塩酸ジフェニルピラリン；ルリコナゾール、ジフェニルイミダゾール；ルリコナゾール、塩酸ジフェンヒドラミン；ルリコナゾール、サリチル酸ジフェンヒドラミン；ルリコナゾール、マレイン酸クロルフェニラミン；ルリコナゾール、リドカイン；ルリコナゾール、ジブカイン；ルリコナゾール、塩酸プロカイン；ルリコナゾール、アミノ安息香酸エチル；ルリコナゾール、オキシポリエトキシドデカン；ルリコナゾール、塩酸ジブカイン；ルリコナゾール、塩酸リドカイン；ルリコナゾール、アクリノール；ルリコナゾール、アルキルポリアミノエチルグリシン；ルリコナゾール、安息香酸ベルベリン；ルリコナゾール、イソプロピルメチルフェノール；ルリコナゾール、塩酸デカリニウム；ルリコナゾール、塩酸ベンザルコニウム；ルリコナゾール、塩酸クロルヘキシジン；ルリコナゾール、レゾルシン；ルリコナゾール、塩酸ベンゼトニウム；ルリコナゾール、ヒノキチオール；ルリコナゾール、安息香酸；ルリコナゾール、クロロブタノール；ルリコナゾール、酢酸；ルリコナゾール、フェノール；ルリコナゾール、ヨードチンキ；ルリコナゾール、酢酸デカリニウム；ルリコナゾール、グルコン酸クロルヘキシジン； ルリコナゾール、d-メントール；ルリコナゾール、l-メントール；ルリコナゾール、ｄ，l-メントール；ルリコナゾール、d-カンフル；ルリコナゾール、ｄ,ｌ-カンフル；ルリコナゾール、ハッカ油；ルリコナゾール、竜脳；ルリコナゾール、クロタミトン；ルリコナゾール、アラントイン；ルリコナゾール、アルジオキサ；ルリコナゾール、イクタモール；ルリコナゾール、グリチルリチン酸；ルリコナゾール、グリチルレチン酸；ルリコナゾール、サリチル酸；ルリコナゾール、ジメチルイソプロピルアズレン；ルリコナゾール、サリチル酸メチル；ルリコナゾール、グリチルリチン酸２カリウム；ルリコナゾール、酸化亜鉛；ルリコナゾール、クロルヒドロキシアルミニウム；ルリコナゾール、シコン；ルリコナゾール、トウキ；ルリコナゾール、尿素；ルリコナゾール、フタル酸ジエチル；が例示できる。
【００３０】
本発明の組成物における３薬剤の配合例としては、ルリコナゾール、クロルフェニラミン、リドカイン；ルリコナゾール、クロルフェニラミン、ジブカイン；ルリコナゾール、クロルフェニラミン、塩酸プロカイン；ルリコナゾール、クロルフェニラミン、アミノ安息香酸エチル；ルリコナゾール、クロルフェニラミン、オキシポリエトキシドデカン；ルリコナゾール、クロルフェニラミン、塩酸ジブカイン；ルリコナゾール、クロルフェニラミン、塩酸リドカイン；ルリコナゾール、ジフェンヒドラミン、リドカイン；ルリコナゾール、ジフェンヒドラミン、ジブカイン；ルリコナゾール、ジフェンヒドラミン、塩酸プロカイン；ルリコナゾール、ジフェンヒドラミン、アミノ安息香酸エチル；ルリコナゾール、ジフェンヒドラミン、オキシポリエトキシドデカン；ルリコナゾール、ジフェンヒドラミン、塩酸ジブカイン；ルリコナゾール、ジフェンヒドラミン、塩酸リドカイン；ルリコナゾール、塩酸ジフェンヒドラミン、リドカイン；ルリコナゾール、塩酸ジフェンヒドラミン、ジブカイン；ルリコナゾール、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸プロカイン；ルリコナゾール、塩酸ジフェンヒドラミン、アミノ安息香酸エチル；ルリコナゾール、塩酸ジフェンヒドラミン、オキシポリエトキシドデカン；ルリコナゾール、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸ジブカイン；ルリコナゾール、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸リドカイン；ルリコナゾール、サリチル酸ジフェンヒドラミン、リドカイン；ルリコナゾール、サリチル酸ジフェンヒドラミン、ジブカイン；ルリコナゾール、サリチル酸ジフェンヒドラミン、塩酸プロカイン；ルリコナゾール、サリチル酸ジフェンヒドラミン、アミノ安息香酸エチル；ルリコナゾール、サリチル酸ジフェンヒドラミン、オキシポリエトキシドデカン；ルリコナゾール、サリチル酸ジフェンヒドラミン、塩酸ジブカイン；ルリコナゾール、サリチル酸ジフェンヒドラミン、塩酸リドカイン；ルリコナゾール、クロルフェニラミン、l-メントール；ルリコナゾール、ジフェンヒドラミン、l-メントール；ルリコナゾール、塩酸ジフェンヒドラミン、l-メントール；ルリコナゾール、サリチル酸ジフェンヒドラミン、l-メントール；ルリコナゾール、クロルフェニラミン、クロタミトン；ルリコナゾール、ジフェンヒドラミン、クロタミトン；ルリコナゾール、塩酸ジフェンヒドラミン、クロタミトン；ルリコナゾール、サリチル酸ジフェンヒドラミン、クロタミトン；ルリコナゾール、クロルフェニラミン、グリチルレチン酸；ルリコナゾール、ジフェンヒドラミン、グリチルレチン酸；ルリコナゾール、塩酸ジフェンヒドラミン、グリチルレチン酸；ルリコナゾール、サリチル酸ジフェンヒドラミン、グリチルレチン酸；ルリコナゾール、クロルフェニラミン、酸化亜鉛；ルリコナゾール、ジフェンヒドラミン、酸化亜鉛；ルリコナゾール、塩酸ジフェンヒドラミン、酸化亜鉛；ルリコナゾール、サリチル酸ジフェンヒドラミン、酸化亜鉛；ルリコナゾール、クロルフェニラミン、尿素；ルリコナゾール、ジフェンヒドラミン、尿素；ルリコナゾール、塩酸ジフェンヒドラミン、尿素；ルリコナゾール、サリチル酸ジフェンヒドラミン、尿素；ルリコナゾール、リドカイン、l-メントール；ルリコナゾール、ジブカイン、l-メントール；ルリコナゾール、塩酸ジブカイン、l-メントール；ルリコナゾール、塩酸リドカイン、l-メントール；ルリコナゾール、リドカイン、クロタミトン；ルリコナゾール、ジブカイン、クロタミトン；ルリコナゾール、塩酸ジブカイン、クロタミトン；ルリコナゾール、塩酸リドカイン、クロタミトン；ルリコナゾール、リドカイン、グリチルレチン酸；ルリコナゾール、ジブカイン、グリチルレチン酸；ルリコナゾール、塩酸ジブカイン、グリチルレチン酸；ルリコナゾール、塩酸リドカイン、グリチルレチン酸；ルリコナゾール、リドカイン、酸化亜鉛；ルリコナゾール、ジブカイン、酸化亜鉛；ルリコナゾール、塩酸ジブカイン、酸化亜鉛；ルリコナゾール、塩酸リドカイン、酸化亜鉛；ルリコナゾール、リドカイン、尿素；ルリコナゾール、ジブカイン、尿素；ルリコナゾール、塩酸ジブカイン、尿素；ルリコナゾール、塩酸リドカイン、尿素；ルリコナゾール、ｌ-メントール、クロタミトン；ルリコナゾール、l-メントール、グリチルレチン酸；ルリコナゾール、ｌ-メントール、酸化亜鉛；ルリコナゾール、ｌ-メントール、尿素；ルリコナゾール、クロタミトン、グリチルレチン酸；ルリコナゾール、クロタミトン、酸化亜鉛；ルリコナゾール、クロタミトン、尿素；ルリコナゾール、グリチルレチン酸、酸化亜鉛；ルリコナゾール、グリチルレチン酸、尿素；ルリコナゾール、グリチルレチン酸、酸化亜鉛；ルリコナゾール、グリチルレチン酸、尿素；が例示できるが、これらに限定されるものではない。
【００３１】
また、本発明の抗真菌医薬組成物には、発明の効果を損なわない範囲であれば、その用途や形態に応じて、基材、担体や添加物を適宜選択し、１種又は２種以上を併用して配合することができる。それらの基材、担体又は添加物として、例えば、固形剤、半固形剤、液剤等の調製に一般的に使用される担体（水、水性溶媒、水性または油性基剤など）、ｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、増粘剤、界面活性剤、防腐剤などの各種添加剤を挙げることができる。以下に本発明の抗真菌医薬組成物に使用される代表的な成分を例示するが、これらに限定されるものではない。
【００３２】
本発明の抗真菌医薬組成物に使用することができる基材又は担体成分としては、水、エタノール、その他水性溶媒、カルボキシメチルスターチナトリウム、結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、乳糖、ハードファット、オクチルドデカノール、グリセリン、軽質流動パラフィン、ゲル化炭化水素、ショ糖脂肪酸エステル、酒石酸、シリコン樹脂、ジエタノールアミン、自己乳化型モノステアリン酸グリセリン、ジメチルポリシロキサン、スクワラン、ステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、メチルエチルケトン、ステアリン酸、ステアリン酸グリセリン、セタノール、セトステアリルアルコール，D-ソルビトール、炭酸水素ナトリウム、中鎖脂肪酸トリグリセリド、トウモロコシデンプン、パラフィン、パルミチン酸、パルミチン酸セチル、プロピレングリコール、プロピレングリコール脂肪酸エステル、1,3ブチレングリコール、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ミリスチン酸イソプロピル、パルチミン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸セチル、モノステアリン酸グリセリン、ワセリン等が挙げられる。
【００３３】
ｐＨ調整剤としては、塩酸、硫酸、リン酸、ポリリン酸、ホウ酸等の無機酸；乳酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、シュウ酸、グルコン酸、フマル酸、プロピオン酸、酢酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、アミノエチルスルホン酸等の有機酸；炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム等の無機塩基；モノエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、リジン等の有機塩基等が挙げられる。緩衝剤としては、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、アスパラギン酸、アスパラギン酸塩等が挙げられる。
【００３４】
安定化剤としては、ジブチルヒドロキシトルエン(ＢＨＴ)、エデト酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、乾燥亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）等が挙げられる。増粘剤としては、キサンタンガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、マクロゴール４００、マクロゴール１５００、マクロゴール４０００、カルボキシビニルポリマー等が挙げられる。界面活性剤としては、ポリソルベート６０、ステアリン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、セバシン酸ジエチル、ステアリン酸ポリオキシル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリソルベート80等が挙げられる。防腐剤としては、ブチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、エチルパラベン、安息香酸ナトリウム、ベンジルアルコール等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３５】
本発明の抗真菌医薬組成物は、外用形態で使用可能である限り、その製剤形態については特に制限されない。本発明の抗真菌医薬組成物の剤型の具体例としては、クリーム剤、液剤、軟膏剤、ゲル剤、ローション剤、貼付剤、スプレー剤、エアゾール剤、ゼリー剤、懸濁剤、乳剤、リニメント剤、散剤等が挙げられる。これらの中で、好ましくはクリーム剤、液剤、軟膏剤、スプレー剤が挙げられる。特に好ましくは、クリーム剤、液剤、軟膏剤が挙げられる。
【００３６】
本発明の抗真菌医薬組成物は、その剤型等に応じて、適当な基材、担体や添加剤を適宜選択し配合して、通常の方法に従って製造することができる。
【００３７】
本発明の抗真菌医薬組成物は、ルリコナゾール、抗ヒスタミン剤、及び局所麻酔剤を組み合わせて使用することによって、抗真菌作用が増強されるので、真菌症の治療剤として有用である。本発明の抗真菌医薬組成物の治療対象となる真菌症としては、水虫、タムシ、爪白癬、体部白癬等の白癬、股部白癬、癜風、マラセチア毛包炎、口腔カンジダ症、外陰部カンジダ症、膣カンジダ症、皮膚カンジダ症［指間びらん症、間擦疹（乳児寄生菌性紅斑を含む）、爪囲炎］等の表在性真菌症；皮膚クリプトコッカス症、深在性白癬等の深在性真菌症が挙げられる。本発明の抗真菌医薬組成物は、これらの真菌症の中で、表在性真菌症、特に白癬に対して、特に優れた治療効果を発揮できるので、これらの治療剤としての有用性が高い。
【実施例】
【００３８】
以下、実施例及び試験例等に基づいて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００３９】
実施例1
以下の表1に示す処方に従い、常法によって抗真菌医薬組成物（液剤）を調製した。
【００４０】
【表１】
【００４１】
実施例２
以下の表２に示す処方に従い、常法によって抗真菌医薬組成物（軟膏剤）を調製した。
【００４２】
【表２】
【００４３】
試験例1
皮膚浸透性向上効果確認実験：実施例１並びに実施例２で得た本発明品1及び比較品1並びに本発明品２及び比較品２を被験薬剤とし、以下の方法によりそれらに含まれるルリコナゾールの拡散性を調べた。すなわち、直径１４ｃｍのシャーレにミューラーヒントン寒天培地を９０ｍＬ添加し、平板寒天培地を作成した。次いで、被験薬剤０．０５ｇを載せた直径０．８ｃｍのペーパーディスクを培地の中央に置いて、３３℃で４８時間静置した。静置後、培地中央部から1ｃｍ間隔で培地（1ｃｍ×１ｃｍ）を採取し、ＬＣ／ＭＳを用いて採取した各培地中のルリコナゾール量を測定した。
【００４４】
その結果、各採取部位において本発明品1は比較品1に対してルリコナゾール量が２０％〜３８％高く、本発明品２は比較品２に対してルリコナゾール量が１９〜３３％高かった。この拡散性の向上は皮膚浸透性の向上を示すものであり、抗真菌作用が増強され真菌症に対して優れた治療効果を奏することができるものである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ルリコナゾールを含有することを特徴とする抗真菌医薬組成物に関する。より詳細には、本発明は真菌症に対して優れた治療効果を発揮することができる抗真菌医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
真菌症には、白癬、表在性カンジダ症、癜風等の表在性真菌症の他に、放線菌症、クリプトコッカス症、コクシジオイデス症、ペニシリウム症、深在性白癬、深在性カンジダ症等の深在性真菌症が知られている。これらの真菌症に対する治療薬としては、様々な抗真菌剤が開発され実用化されている。従来開発されている抗真菌剤の中でも、ルリコナゾールは、幅広い抗真菌スペクトルと強い抗真菌活性を示すことから、抗真菌医薬組成物の有効成分として使用されている。これまでにルリコナゾールを含む抗真菌医薬組成物について、例えば、ルリコナゾールの抗真菌効果を高めることを目的として、ピロールニトリン（特許文献１参照）と組み合わせた組成物が提案されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開２００２−１１４６８０公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、白癬等の表在性真菌症等は、真菌が角質層の深部にまで侵入しているため、従来の抗真菌剤を含む抗真菌医薬組成物では、十分な抗真菌効果が発揮されず、長期間の投与が余儀なくされるという欠点があった。また、従来の抗真菌医薬組成物の使用では、たとえ皮膚表面上の真菌症の症状が一旦治まったように見えても、抗真菌作用が不十分であるために再発又は再感染することもあり、満足するような真菌症治療効果が発揮されていないのが現状であった。このような状況の下、優れた抗真菌作用を発現でき短期間で優れた治療効果を発揮することができる抗真菌医薬組成物の開発が切望されている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者等は、上記課題を解決すべく鋭意検討したところ、ルリコナゾールと、抗ヒスタミン剤、局所麻酔剤、抗白癬菌剤、殺菌剤、テルペノイド、鎮痒剤、抗炎症剤、ビタミン類、鎮痛剤、収斂保護剤、血管収縮剤、生薬、及び角質溶解剤成分からなる群から選択される少なくとも１種の成分を組み合わせて配合した抗真菌医薬組成物が、従来の用量よりもはるかに少用量で、真菌症に対して優れた治療効果を発揮し、かつ副作用も少ないことを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
即ち、本発明は、
〔１〕ルリコナゾール、並びに抗ヒスタミン剤、局所麻酔剤、抗白癬菌剤、殺菌剤、テルペノイド、鎮痒剤、抗炎症剤、ビタミン類、鎮痛剤、収斂保護剤、血管収縮剤、生薬、及び角質溶解剤からなる群から選択される少なくとも１種の成分を含有することを特徴とする、抗真菌医薬組成物、
〔２〕抗ヒスタミン剤が、ジフェニルピラリン、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、ジフェニルイミダゾール及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１種である、請求項１に記載の抗真菌医薬組成物、
〔３〕局所麻酔剤が、アミノ安息香酸エチル、ジブカイン、プロカイン、リドカイン、オキシポリエトキシドデカン及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１種である、請求項１に記載の抗真菌医薬組成物、
に関する。
【発明の効果】
【０００７】
本発明の抗真菌医薬組成物によれば、ルリコナゾールの抗真菌作用が増強されて、従来の用量よりもはるかに少ない薬量で効果を発揮し、表在性真菌症や深在性真菌症の治療、特に白癬の治療に有用である。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明の抗真菌医薬組成物に使用されるルリコナゾールは、イミダゾール系抗真菌剤として公知の化合物であり、特開平０９−１００２７９公報に開示されている方法により、製造することができる。また本発明の抗真菌医薬組成物においてルリコナゾールと共に使用することができる抗ヒスタミン剤、局所麻酔剤、抗白癬菌剤、殺菌剤、テルペノイド、鎮痒剤、抗炎症剤、ビタミン類、鎮痛剤、収斂保護剤、血管収縮剤、生薬、及び角質溶解剤の各薬剤は、平成１０年５月１５日医薬発第４４７号（みずむし・たむし用薬製造（輸入）承認基準等について）、及び第十五改正日本薬局方第二追補（日本薬局方の一部を改正する件、平成２１年厚生労働省告示第４２５号）に記載されている公知の化合物である。
【０００９】
本発明の抗真菌医薬組成物中のルリコナゾールの配合割合は、該組成物の用途や製剤形態等に応じて適宜設定される。通常、抗真菌医薬組成物中のルリコナゾールの配合割合として、ルリコナゾールが総量で０．００１〜１０重量％、好ましくは０．０１〜５重量％、特に好ましくは０．５〜１重量％が良い。
【００１０】
本発明において、使用される抗ヒスタミン剤とは、薬理学的に又は生理学的に許容される限り、特に制限されるものではない。当該抗スタミン剤の具体例としては、ベポタスチン、クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェニルピラリン、ジフェニルイミダゾール、イプロヘプチン、エメダスチン、クレマスチン、アゼラスチン、レボカバスチン、オロパタジン、メキタジン、ロラタジン、フェキソフェナジン、セチリジン、オキサトミド、テルフェナジン、エピナスチン、アステミゾール、エバスチン、塩酸ジフェンヒドラミン、サリチル酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン等が挙げられ、ルリコナゾールの抗真菌作用をより効果的に増強せしめるという観点から、好ましくは、クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェニルピラリン、ジフェニルイミダゾール、塩酸ジフェンヒドラミン、サリチル酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミンである。これらの抗ヒスタミン剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
【００１１】
本発明の抗真菌医薬組成物中の抗ヒスタミン剤の配合割合は、該組成物の用途や製剤形態、配合割合、抗ヒスタミン剤の種類等によって異なるが、通常、抗真菌医薬組成物中に抗ヒスタミン剤が総量で０．００５〜２０重量％、好ましくは０．０１〜１０重量％、特に好ましくは０．０２〜２．０重量％が良い。
【００１２】
局所麻酔剤としては、リドカイン、オキシブプロカイン、ジブカイン、塩酸プロカイン、アミノ安息香酸エチル、メプリルカイン、メピバカイン、ブピバカイン、コカイン、ジエチルアミノエチル、オキシポリエトキシドデカン、塩酸ジブカイン、塩酸リドカイン等が挙げられ、抗真菌作用をより一層効果的に増強して発現させるという観点から、好ましくは、リドカイン、ジブカイン、塩酸プロカイン、アミノ安息香酸エチル、オキシポリエトキシドデカン、塩酸ジブカイン、塩酸リドカインである。これらの局所麻酔剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
【００１３】
本発明の抗真菌医薬組成物中の局所麻酔剤の配合割合は、該組成物の用途や製剤形態、配合割合、局所麻酔剤の種類等によって異なるが、通常、抗真菌医薬組成物中に局所麻酔剤が、０．０１〜２０重量％、好ましくは０．０１〜１０重量％、特に好ましくは０．０５〜６重量％が良い。
【００１４】
殺菌剤としては、アクリノール、アルキルポリアミノエチルグリシン、安息香酸ベルベリン、イソプロピルメチルフェノール、セチルピリジニウム、塩酸デカリニウム、塩酸ベンザルコニウム、塩酸クロルヘキシジン、セトリミド、レゾルシン、塩酸ベンゼトニウム、ヒノキチオール、安息香酸、クロロブタノール、酢酸、フェノール、ヨードチンキ、酢酸デカリニウム、グルコン酸クロルヘキシジン等が挙げられ、抗真菌作用をより一層効果的に増強して発現させるという観点から、好ましくは、アクリノール、アルキルポリアミノエチルグリシン、安息香酸ベルベリン、イソプロピルメチルフェノール、塩酸デカリニウム、塩酸ベンザルコニウム、塩酸クロルヘキシジン、レゾルシン、塩酸ベンゼトニウム、ヒノキチオール、安息香酸、クロロブタノール、酢酸、フェノール、ヨードチンキ、酢酸デカリニウム、グルコン酸クロルヘキシジンである。これらの殺菌剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
【００１５】
本発明の抗真菌医薬組成物中の殺菌剤の配合割合は、該組成物の用途や製剤形態、配合割合、殺菌剤の種類等によって異なるが、通常、抗真菌医薬組成物中に殺菌剤が０．０００５〜３０重量％、好ましくは０．００５１〜２０重量％が良い。
【００１６】
テルペノイドとしては、ボルネオール、ｄ‐メントール、ｌ‐メントール、ｄ，ｌ‐メントール、ｄ‐カンフル、ｄ，l‐カンフル、ゲラニオール、シネオール、シネオール、アネトール、リモネン、オイゲノール、チモール、ハッカ油、竜脳等が挙げられ、抗真菌作用をより一層効果的に増強して発現させるという観点から、好ましくは、ボルネオール、ｄ‐メントール、ｄ，ｌ‐メントール、ｄ‐カンフル、ｄ，l‐カンフル、チモール、ハッカ油、竜脳である。
これらのテルペノイドは、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
【００１７】
本発明の抗真菌医薬組成物中のテルペノイドの配合割合は、該組成物の用途や製剤形態、配合割合、テルペノイドの種類等によって異なるが、通常抗真菌医薬組成物中にテルペノイドが０．００５〜1０重量％、好ましくは０．０５〜５重量％が良い。
【００１８】
鎮痒剤としては、クロタミトンである。本発明の抗真菌医薬組成物中の鎮痒剤の配合割合は、該組成物の用途や製剤形態、配合割合等によって異なるが、通常抗真菌医薬組成物中にクロタミトンが０．１〜２０重量％、好ましくは１〜１０重量％が良い。
【００１９】
抗炎症剤としては、アラントイン、アルジオキサ、イクタモール、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、サリチル酸、ジメチルイソプロピルアズレン、インドメタシン、イプシロン−アミノカプロン酸、ベルベリン、プラノプロフェン、アズレンスルホン酸、ジクロフェナク、ブロムフェナク、サリチル酸メチル、グリチルリチン酸２カリウム等が挙げられ、抗真菌作用をより一層効果的に増強して発現させるという観点から、好ましくは、アラントイン、アルジオキサ、イクタモール、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、サリチル酸、ジメチルイソプロピルアズレン、サリチル酸メチル、グリチルリチン酸２カリウムである。これらの抗炎症剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
【００２０】
本発明の抗真菌医薬組成物中の抗炎症剤の配合割合は、該組成物の用途や製剤形態、配合割合、抗炎症剤の種類等によって異なるが、通常抗真菌医薬組成物中に抗炎症剤が０．００１〜２０重量％、好ましくは０．００４〜１０重量％が良い。本発明の抗真菌医薬組成物中の抗炎症剤の配合割合は、該組成物の用途や製剤形態、配合割合、抗炎症剤の種類等によって異なるが、通常抗真菌医薬組成物中に抗炎症剤が０.１〜７０重量％、好ましくは１〜６０重量％が良い。
【００２１】
収斂保護剤としては、酸化亜鉛、タンニン酸、クロルヒドロキシアルミニウムが挙げられ、抗真菌作用をより一層効果的に増強して発現させるという観点から、好ましくは、酸化亜鉛、クロルヒドロキシアルミニウムである。これらの収斂保護剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。本発明の抗真菌医薬組成物中の収斂保護剤の配合割合は、該組成物の用途や製剤形態、配合割合、抗炎症剤の種類等によって異なるが、通常抗真菌医薬組成物中に収斂保護剤が１〜６０重量％が良い。
【００２２】
生薬としては、シコン、ハマメリス、タイサン、トウキ、セイヨウトチノキが挙げられ、抗真菌作用をより一層効果的に増強して発現させるという観点から、好ましくは、シコン、トウキである。これらの生薬は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。本発明の抗真菌医薬組成物中の生薬の配合割合は、該組成物の用途や製剤形態、配合割合、生薬の種類等によって異なるが、通常抗真菌医薬組成物中に生薬が０.１〜１０重量％、好ましくは０．６〜６重量％が良い。
【００２３】
角質溶解剤としては、尿素、フタル酸ジエチルが好ましい。本発明の抗真菌医薬組成物中の角質溶解剤の配合割合は、該組成物の用途や製剤形態、配合割合、角質溶解剤の種類等によって異なるが、通常抗真菌医薬組成物中に角質溶解剤が０.１〜３０重量％、好ましくは１〜２５重量％が良い。
【００２４】
当該抗白癬菌剤としては、ウンデシレン酸、ウンデシレン酸亜鉛、フェニル-１１-ヨード-１０-ウンデシノエート、エキサラミド、クロトリマゾール、硝酸エコナゾール、硝酸ミコナゾール、チオコナゾール、ジエチルジチオカルバミン酸亜鉛、シクロピロクスオラミン、シッカニン、トリコマイシン、ピロールニトリン、チアントール、２,４,６-トリブロムフェニルカプロン酸エステル、トリメチルセチルアンモニウムペンタクロロフェネート、トルシクラート、トルナフタート、ケトコナゾール、ハロプロジン、イオウ、木槿皮等が挙げられ、ケトコナゾールが好ましい。本発明の抗真菌医薬組成物中の抗白癬菌剤の配合割合は、該組成物の用途や製剤形態、配合割合、抗白癬菌剤の種類等によって異なるが、通常０．０５〜３０重量％である。
【００２５】
当該ビタミン類の具体例としては、ビタミンＡ、ビタミンＢ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、それらの誘導体、及びそれらの塩類（例えば酢酸トコフェロール、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、塩酸ピリドキシン、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、アスコルビン酸ナトリウムなど）等が挙げられる。
【００２６】
当該鎮痛剤の具体例としては、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ピロキシカム、イブプロフェン、メフェナム酸等があげられる。
【００２７】
当該血管収縮剤の具体例としては、エフェドリン、テトラヒドロゾリン、ナファゾリン、フェニレフリン、それらの誘導体、及びそれらの塩類（例えば塩酸エフェドリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、塩酸フェニレフリン、塩酸メチルエフェドリンなど）等が挙げられる。
【００２８】
ルリコナゾールと共に使用できる前記薬剤は、１種又は２種以上を組み合わせて用いることができる。これらの薬剤を２種以上組み合わせて用いる場合、同種の薬剤の中から２種以上を組み合わせても、異種の薬剤から２種以上を組み合わせて用いても良い。
【００２９】
本発明の組成物における２薬剤の配合例としては、ルリコナゾール、クロルフェニラミン；ルリコナゾール、ジフェンヒドラミン；ルリコナゾール、塩酸ジフェニルピラリン；ルリコナゾール、ジフェニルイミダゾール；ルリコナゾール、塩酸ジフェンヒドラミン；ルリコナゾール、サリチル酸ジフェンヒドラミン；ルリコナゾール、マレイン酸クロルフェニラミン；ルリコナゾール、リドカイン；ルリコナゾール、ジブカイン；ルリコナゾール、塩酸プロカイン；ルリコナゾール、アミノ安息香酸エチル；ルリコナゾール、オキシポリエトキシドデカン；ルリコナゾール、塩酸ジブカイン；ルリコナゾール、塩酸リドカイン；ルリコナゾール、アクリノール；ルリコナゾール、アルキルポリアミノエチルグリシン；ルリコナゾール、安息香酸ベルベリン；ルリコナゾール、イソプロピルメチルフェノール；ルリコナゾール、塩酸デカリニウム；ルリコナゾール、塩酸ベンザルコニウム；ルリコナゾール、塩酸クロルヘキシジン；ルリコナゾール、レゾルシン；ルリコナゾール、塩酸ベンゼトニウム；ルリコナゾール、ヒノキチオール；ルリコナゾール、安息香酸；ルリコナゾール、クロロブタノール；ルリコナゾール、酢酸；ルリコナゾール、フェノール；ルリコナゾール、ヨードチンキ；ルリコナゾール、酢酸デカリニウム；ルリコナゾール、グルコン酸クロルヘキシジン； ルリコナゾール、d-メントール；ルリコナゾール、l-メントール；ルリコナゾール、ｄ，l-メントール；ルリコナゾール、d-カンフル；ルリコナゾール、ｄ,ｌ-カンフル；ルリコナゾール、ハッカ油；ルリコナゾール、竜脳；ルリコナゾール、クロタミトン；ルリコナゾール、アラントイン；ルリコナゾール、アルジオキサ；ルリコナゾール、イクタモール；ルリコナゾール、グリチルリチン酸；ルリコナゾール、グリチルレチン酸；ルリコナゾール、サリチル酸；ルリコナゾール、ジメチルイソプロピルアズレン；ルリコナゾール、サリチル酸メチル；ルリコナゾール、グリチルリチン酸２カリウム；ルリコナゾール、酸化亜鉛；ルリコナゾール、クロルヒドロキシアルミニウム；ルリコナゾール、シコン；ルリコナゾール、トウキ；ルリコナゾール、尿素；ルリコナゾール、フタル酸ジエチル；が例示できる。
【００３０】
本発明の組成物における３薬剤の配合例としては、ルリコナゾール、クロルフェニラミン、リドカイン；ルリコナゾール、クロルフェニラミン、ジブカイン；ルリコナゾール、クロルフェニラミン、塩酸プロカイン；ルリコナゾール、クロルフェニラミン、アミノ安息香酸エチル；ルリコナゾール、クロルフェニラミン、オキシポリエトキシドデカン；ルリコナゾール、クロルフェニラミン、塩酸ジブカイン；ルリコナゾール、クロルフェニラミン、塩酸リドカイン；ルリコナゾール、ジフェンヒドラミン、リドカイン；ルリコナゾール、ジフェンヒドラミン、ジブカイン；ルリコナゾール、ジフェンヒドラミン、塩酸プロカイン；ルリコナゾール、ジフェンヒドラミン、アミノ安息香酸エチル；ルリコナゾール、ジフェンヒドラミン、オキシポリエトキシドデカン；ルリコナゾール、ジフェンヒドラミン、塩酸ジブカイン；ルリコナゾール、ジフェンヒドラミン、塩酸リドカイン；ルリコナゾール、塩酸ジフェンヒドラミン、リドカイン；ルリコナゾール、塩酸ジフェンヒドラミン、ジブカイン；ルリコナゾール、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸プロカイン；ルリコナゾール、塩酸ジフェンヒドラミン、アミノ安息香酸エチル；ルリコナゾール、塩酸ジフェンヒドラミン、オキシポリエトキシドデカン；ルリコナゾール、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸ジブカイン；ルリコナゾール、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸リドカイン；ルリコナゾール、サリチル酸ジフェンヒドラミン、リドカイン；ルリコナゾール、サリチル酸ジフェンヒドラミン、ジブカイン；ルリコナゾール、サリチル酸ジフェンヒドラミン、塩酸プロカイン；ルリコナゾール、サリチル酸ジフェンヒドラミン、アミノ安息香酸エチル；ルリコナゾール、サリチル酸ジフェンヒドラミン、オキシポリエトキシドデカン；ルリコナゾール、サリチル酸ジフェンヒドラミン、塩酸ジブカイン；ルリコナゾール、サリチル酸ジフェンヒドラミン、塩酸リドカイン；ルリコナゾール、クロルフェニラミン、l-メントール；ルリコナゾール、ジフェンヒドラミン、l-メントール；ルリコナゾール、塩酸ジフェンヒドラミン、l-メントール；ルリコナゾール、サリチル酸ジフェンヒドラミン、l-メントール；ルリコナゾール、クロルフェニラミン、クロタミトン；ルリコナゾール、ジフェンヒドラミン、クロタミトン；ルリコナゾール、塩酸ジフェンヒドラミン、クロタミトン；ルリコナゾール、サリチル酸ジフェンヒドラミン、クロタミトン；ルリコナゾール、クロルフェニラミン、グリチルレチン酸；ルリコナゾール、ジフェンヒドラミン、グリチルレチン酸；ルリコナゾール、塩酸ジフェンヒドラミン、グリチルレチン酸；ルリコナゾール、サリチル酸ジフェンヒドラミン、グリチルレチン酸；ルリコナゾール、クロルフェニラミン、酸化亜鉛；ルリコナゾール、ジフェンヒドラミン、酸化亜鉛；ルリコナゾール、塩酸ジフェンヒドラミン、酸化亜鉛；ルリコナゾール、サリチル酸ジフェンヒドラミン、酸化亜鉛；ルリコナゾール、クロルフェニラミン、尿素；ルリコナゾール、ジフェンヒドラミン、尿素；ルリコナゾール、塩酸ジフェンヒドラミン、尿素；ルリコナゾール、サリチル酸ジフェンヒドラミン、尿素；ルリコナゾール、リドカイン、l-メントール；ルリコナゾール、ジブカイン、l-メントール；ルリコナゾール、塩酸ジブカイン、l-メントール；ルリコナゾール、塩酸リドカイン、l-メントール；ルリコナゾール、リドカイン、クロタミトン；ルリコナゾール、ジブカイン、クロタミトン；ルリコナゾール、塩酸ジブカイン、クロタミトン；ルリコナゾール、塩酸リドカイン、クロタミトン；ルリコナゾール、リドカイン、グリチルレチン酸；ルリコナゾール、ジブカイン、グリチルレチン酸；ルリコナゾール、塩酸ジブカイン、グリチルレチン酸；ルリコナゾール、塩酸リドカイン、グリチルレチン酸；ルリコナゾール、リドカイン、酸化亜鉛；ルリコナゾール、ジブカイン、酸化亜鉛；ルリコナゾール、塩酸ジブカイン、酸化亜鉛；ルリコナゾール、塩酸リドカイン、酸化亜鉛；ルリコナゾール、リドカイン、尿素；ルリコナゾール、ジブカイン、尿素；ルリコナゾール、塩酸ジブカイン、尿素；ルリコナゾール、塩酸リドカイン、尿素；ルリコナゾール、ｌ-メントール、クロタミトン；ルリコナゾール、l-メントール、グリチルレチン酸；ルリコナゾール、ｌ-メントール、酸化亜鉛；ルリコナゾール、ｌ-メントール、尿素；ルリコナゾール、クロタミトン、グリチルレチン酸；ルリコナゾール、クロタミトン、酸化亜鉛；ルリコナゾール、クロタミトン、尿素；ルリコナゾール、グリチルレチン酸、酸化亜鉛；ルリコナゾール、グリチルレチン酸、尿素；ルリコナゾール、グリチルレチン酸、酸化亜鉛；ルリコナゾール、グリチルレチン酸、尿素；が例示できるが、これらに限定されるものではない。
【００３１】
また、本発明の抗真菌医薬組成物には、発明の効果を損なわない範囲であれば、その用途や形態に応じて、基材、担体や添加物を適宜選択し、１種又は２種以上を併用して配合することができる。それらの基材、担体又は添加物として、例えば、固形剤、半固形剤、液剤等の調製に一般的に使用される担体（水、水性溶媒、水性または油性基剤など）、ｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、増粘剤、界面活性剤、防腐剤などの各種添加剤を挙げることができる。以下に本発明の抗真菌医薬組成物に使用される代表的な成分を例示するが、これらに限定されるものではない。
【００３２】
本発明の抗真菌医薬組成物に使用することができる基材又は担体成分としては、水、エタノール、その他水性溶媒、カルボキシメチルスターチナトリウム、結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、乳糖、ハードファット、オクチルドデカノール、グリセリン、軽質流動パラフィン、ゲル化炭化水素、ショ糖脂肪酸エステル、酒石酸、シリコン樹脂、ジエタノールアミン、自己乳化型モノステアリン酸グリセリン、ジメチルポリシロキサン、スクワラン、ステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、メチルエチルケトン、ステアリン酸、ステアリン酸グリセリン、セタノール、セトステアリルアルコール，D-ソルビトール、炭酸水素ナトリウム、中鎖脂肪酸トリグリセリド、トウモロコシデンプン、パラフィン、パルミチン酸、パルミチン酸セチル、プロピレングリコール、プロピレングリコール脂肪酸エステル、1,3ブチレングリコール、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ミリスチン酸イソプロピル、パルチミン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸セチル、モノステアリン酸グリセリン、ワセリン等が挙げられる。
【００３３】
ｐＨ調整剤としては、塩酸、硫酸、リン酸、ポリリン酸、ホウ酸等の無機酸；乳酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、シュウ酸、グルコン酸、フマル酸、プロピオン酸、酢酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、アミノエチルスルホン酸等の有機酸；炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム等の無機塩基；モノエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、リジン等の有機塩基等が挙げられる。緩衝剤としては、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、アスパラギン酸、アスパラギン酸塩等が挙げられる。
【００３４】
安定化剤としては、ジブチルヒドロキシトルエン(ＢＨＴ)、エデト酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、乾燥亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）等が挙げられる。増粘剤としては、キサンタンガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、マクロゴール４００、マクロゴール１５００、マクロゴール４０００、カルボキシビニルポリマー等が挙げられる。界面活性剤としては、ポリソルベート６０、ステアリン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、セバシン酸ジエチル、ステアリン酸ポリオキシル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリソルベート80等が挙げられる。防腐剤としては、ブチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、エチルパラベン、安息香酸ナトリウム、ベンジルアルコール等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３５】
本発明の抗真菌医薬組成物は、外用形態で使用可能である限り、その製剤形態については特に制限されない。本発明の抗真菌医薬組成物の剤型の具体例としては、クリーム剤、液剤、軟膏剤、ゲル剤、ローション剤、貼付剤、スプレー剤、エアゾール剤、ゼリー剤、懸濁剤、乳剤、リニメント剤、散剤等が挙げられる。これらの中で、好ましくはクリーム剤、液剤、軟膏剤、スプレー剤が挙げられる。特に好ましくは、クリーム剤、液剤、軟膏剤が挙げられる。
【００３６】
本発明の抗真菌医薬組成物は、その剤型等に応じて、適当な基材、担体や添加剤を適宜選択し配合して、通常の方法に従って製造することができる。
【００３７】
本発明の抗真菌医薬組成物は、ルリコナゾール、抗ヒスタミン剤、及び局所麻酔剤を組み合わせて使用することによって、抗真菌作用が増強されるので、真菌症の治療剤として有用である。本発明の抗真菌医薬組成物の治療対象となる真菌症としては、水虫、タムシ、爪白癬、体部白癬等の白癬、股部白癬、癜風、マラセチア毛包炎、口腔カンジダ症、外陰部カンジダ症、膣カンジダ症、皮膚カンジダ症［指間びらん症、間擦疹（乳児寄生菌性紅斑を含む）、爪囲炎］等の表在性真菌症；皮膚クリプトコッカス症、深在性白癬等の深在性真菌症が挙げられる。本発明の抗真菌医薬組成物は、これらの真菌症の中で、表在性真菌症、特に白癬に対して、特に優れた治療効果を発揮できるので、これらの治療剤としての有用性が高い。
【実施例】
【００３８】
以下、実施例及び試験例等に基づいて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００３９】
実施例1
以下の表1に示す処方に従い、常法によって抗真菌医薬組成物（液剤）を調製した。
【００４０】
【表１】
【００４１】
実施例２
以下の表２に示す処方に従い、常法によって抗真菌医薬組成物（軟膏剤）を調製した。
【００４２】
【表２】
【００４３】
試験例1
皮膚浸透性向上効果確認実験：実施例１並びに実施例２で得た本発明品1及び比較品1並びに本発明品２及び比較品２を被験薬剤とし、以下の方法によりそれらに含まれるルリコナゾールの拡散性を調べた。すなわち、直径１４ｃｍのシャーレにミューラーヒントン寒天培地を９０ｍＬ添加し、平板寒天培地を作成した。次いで、被験薬剤０．０５ｇを載せた直径０．８ｃｍのペーパーディスクを培地の中央に置いて、３３℃で４８時間静置した。静置後、培地中央部から1ｃｍ間隔で培地（1ｃｍ×１ｃｍ）を採取し、ＬＣ／ＭＳを用いて採取した各培地中のルリコナゾール量を測定した。
【００４４】
その結果、各採取部位において本発明品1は比較品1に対してルリコナゾール量が２０％〜３８％高く、本発明品２は比較品２に対してルリコナゾール量が１９〜３３％高かった。この拡散性の向上は皮膚浸透性の向上を示すものであり、抗真菌作用が増強され真菌症に対して優れた治療効果を奏することができるものである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ルリコナゾール、並びに抗ヒスタミン剤、局所麻酔剤、抗白癬菌剤、殺菌剤、テルペノイド、鎮痒剤、抗炎症剤、ビタミン類、鎮痛剤、収斂保護剤、血管収縮剤、生薬、及び角質溶解剤からなる群から選択される少なくとも１種の成分を含有することを特徴とする、抗真菌医薬組成物。
【請求項２】
抗ヒスタミン剤が、ジフェニルピラリン、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、ジフェニルイミダゾール及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１種である、請求項１に記載の抗真菌医薬組成物。
【請求項３】
局所麻酔剤が、アミノ安息香酸エチル、ジブカイン、プロカイン、リドカイン、オキシポリエトキシドデカン及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１種である、請求項１に記載の抗真菌医薬組成物。
【請求項１】
ルリコナゾール、並びに抗ヒスタミン剤、局所麻酔剤、抗白癬菌剤、殺菌剤、テルペノイド、鎮痒剤、抗炎症剤、ビタミン類、鎮痛剤、収斂保護剤、血管収縮剤、生薬、及び角質溶解剤からなる群から選択される少なくとも１種の成分を含有することを特徴とする、抗真菌医薬組成物。
【請求項２】
抗ヒスタミン剤が、ジフェニルピラリン、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、ジフェニルイミダゾール及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１種である、請求項１に記載の抗真菌医薬組成物。
【請求項３】
局所麻酔剤が、アミノ安息香酸エチル、ジブカイン、プロカイン、リドカイン、オキシポリエトキシドデカン及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１種である、請求項１に記載の抗真菌医薬組成物。
【公開番号】特開２０１２−１４４４４９（Ｐ２０１２−１４４４４９Ａ）
【公開日】平成２４年８月２日（２０１２．８．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−１８５９（Ｐ２０１１−１８５９）
【出願日】平成２３年１月７日（２０１１．１．７）
【出願人】（０００２３２６２３）日本農薬株式会社 (97)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年８月２日（２０１２．８．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年１月７日（２０１１．１．７）
【出願人】（０００２３２６２３）日本農薬株式会社 (97)
【Ｆターム（参考）】
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