レスベラトロール中間体に対する方法
Ｃ１−３−カルボン酸エステル（溶媒として）中での、Ｎｉ合金（触媒として）の存在下における、３，５−ジアセトキシ−アセトフェノンの接触水素化による、１−（３，５−ジアセトキシフェニル）−エタノールの調製のための方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
レスベラトロール、３，４’，５−トリヒドロキシ−スチルベンは、細菌又は真菌などの病原体による攻撃下にあるときに一部の植物により天然に産生されるフィトアレキシンである。レスベラトロールは、心血管系保護、抗癌、抗ウイルス、老化防止及び抗炎症活性など、報告されている健康効果の観点で益々関心を集めている。レスベラトロールは、天然源、例えばオオイタドリもしくは赤ブドウからの抽出物の形態で、又は合成によって調製された化学物質として高純度で入手可能である。
【０００２】
レスベラトロールは、例えば、国際公開第２００５／０２３７４０号パンフレットに記載されているように、市販の３，５−ジアセトキシ−アセトフェノン（ＤＡＫ）からの多段階化学合成により得られる。この合成の第一段階において、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はメタノール中で、白金（５％、ｗ／ｗ）−活性炭（ｐｌａｔｉｎｕｍ（５％、ｗ／ｗ） ｏｎ ｃｈａｒｃｏａｌ）によって、対応するアルコールである１−（３，５−ジアセトキシ）−エタノール（ＤＡＬ）になるまでＤＡＫを接触水素化する。溶媒の蒸発後、ｎ−ヘキサン／酢酸エチルを用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって、得られた褐色の油状物質を精製し、９８％の純度（ＧＣ）で無色の油状物質としてＤＡＬを回収した。接触水素化によって、例えば、ＰｄもしくはＰｔ−活性炭などの貴金属触媒又はラネーＮｉなどの活性化Ｎｉ触媒を用いて、アルコール（例えばメタノール）溶液中で、ＤＡＫのような化合物を還元してＤＡＬのような化合物を生成させることができると言われている。
【０００３】
貴金属触媒を長い反応時間で使用すると、その結果、副産物の生成が増加する。
【０００４】
５ｗｔ％Ｐｔ／Ｃ存在下、１０ｂａｒ、７０℃でのＴＨＦ中における１０ｗｔ％ＤＡＫ溶液のバッチ式水素化によるＤＡＫからＤＡＬへの還元において、１−（３−アセトキシフェニル）−エタノール（ＡＰＥ）、１−（３−アセトキシ−５−ヒドロキシ）−フェニル−エタノール（ＡＨＰＥ）及び（３，５−ジアセトキシ）−１−フェニル−１−アセトキシエタン（ＤＰＡ）が副産物として同定された。本研究の目的は、最新の手法の欠点を回避することであった。今回、驚くべきことに、酢酸エステル中でニッケル合金触媒を用いた場合、良好な再現性で、より短い時間で、より少ない副産物（例えば主要な副産物ＡＰＥ１％未満）で水素化が進行することが分かった。この結果は、驚くべきことに、アルコール溶液中よりも良好である。
【０００５】
従って、本発明は、酢酸エステル、好ましくはメチル又はエチルエステル中でＮｉ合金を用いて、３，５−ジアセトキシ−アセトフェノンを接触水素化することによる、１−（３，５−ジアセトキシフェニル）−エタノールの調製のための新規方法及びこのようにして得られるか又は入手可能な（３，５−ジアセトキシフェニル）−エタノールに関する。
【０００６】
本新規方法の長所は、選択性がより高く、廃棄物がより少なく、反応溶媒からの触媒の分離が非常に容易となることである。
【０００７】
接触水素化触媒として有用であることが知られているいずれのＮｉ合金（市販されており、数社（例えばエボニック社（Ｅｖｏｎｉｋ））から発売されている。）も、本発明の反応において使用することができる。少なくとも９０重量％、好ましくは少なくとも９３重量％又は少なくとも９５重量％の量のＮｉの他に、この合金は、その他の金属、例えば、Ａｌ、Ｆｅ、Ｃｒ、Ｍｏ及びＣｏを含有し得る。好ましいＮｉ合金はラネーＮｉである。適切なＮｉ合金触媒の例は次の組成を有する：Ｎｉ ９０〜９５％、Ａｌ ５．５〜８％、Ｆｅ＜０．４％、Ｍｏ＜０．０１％、Ｃｒ＜０．０３％。
【０００８】
本反応は、都合よく、当業者にとって周知の条件下、即ち０．１〜５０ｂａｒ、好ましくは０．３〜２０ｂａｒ及びより好ましくは０．５〜５ｂａｒの水素圧力下、６０〜１００℃の範囲の温度で、１００％変換が達成されるまで行われる。反応混合物を処理し、当技術分野で公知の方法に従い、純粋な形でＤＡＬを単離する。
【０００９】
次の実施例により、本発明をより詳細に説明する。
【００１０】
［実施例１］
１．８ｇのＮｉ合金、デグサ（Ｄｅｇｕｓｓａ）Ｂ１１３Ｚ（湿潤）を量り取り、ガススターラー（ｇａｓｓｉｎｇ ｓｔｉｒｒｅｒ）が装着された５００ｍＬステンレス鋼オートクレーブに入れた。２３５．０ｇの酢酸エチル及び１００．０ｇの３’，５’−ジアセトキシ−アセトフェノンを添加し、オートクレーブを閉じた。混合物を５００ｒｐｍで撹拌し、オートクレーブに５ｂａｒの窒素を３回フラッシュした。その後、撹拌機を停止させ、窒素を除去するために、オートクレーブに３ｂａｒ水素を２回フラッシュした。
【００１１】
１０分間、５ｂａｒ水素での圧力試験を行った。撹拌機を５００ｒｐｍになるように再起動し、オートクレーブを７０℃に加熱した。
【００１２】
内部温度が７０℃に到達した時点で撹拌機を停止させ、オートクレーブに対して２ｂａｒ水素まで加圧した。次いで、撹拌機を１０００ｒｐｍに設定し、インプロセス制御によって一連の反応を監視した。
【００１３】
２０時間後、オートクレーブを２０℃に冷却した。反応混合物を膜フィルター（０．４５ｍｍ）上でろ過し、オートクレーブを酢酸エチルで洗浄した。粗製反応混合物から溶媒を蒸発させた後、ＤＡＬの収率は９７％となり、主要な副産物ＡＣＥの量は０．１％となった。
【００１４】
［実施例２］
２５ｍｇのニッケル合金、デグサＢ１１３Ｚ（湿潤）を量り取り、マグネチック撹拌バーが装着された８ｍＬカリウス管に入れた。１ｍＬのイソプロパノール及び２５０ｍｇの３’，５’−ジアセトキシ−アセトフェノンを添加し、カリウス管を閉じた。混合物を５００ｒｐｍで撹拌し、カリウス管に５ｂａｒ窒素を３回フラッシュした。その後、撹拌を停止させた。窒素を除去するために、カリウス管に３ｂａｒ水素を２回フラッシュした。
【００１５】
１０分間、５ｂａｒ水素での圧力試験を行った。
【００１６】
５００ｒｐｍになるように撹拌を再開し、カリウス管を７０℃に加熱した。内部温度が７０℃に到達した時点で撹拌を停止させ、カリウス管に対して２ｂａｒ水素まで加圧した。
【００１７】
次いで、撹拌機を１０００ｒｐｍに設定し、インプロセス制御によって一連の反応を監視した。２０時間後、カリウス管を２０℃に冷却した。反応混合物を膜フィルター（０．４５ｍｍ）上でろ過し、次いでカリウス管を酢酸エチルで洗浄した。粗製反応混合物からの溶媒蒸発後、ＤＡＬの収率は９２％となり、主要な副産物ＡＣＥは検出されなかった。
【００１８】
様々な圧力、触媒、溶媒及び上記手順後の再生利用下で行った実験の結果は、下記の表１、２及び４でそれぞれ見ることができる。
【００１９】
［実施例３］
７０℃にて、Ｎｉ合金又はＰｔ／Ｃの存在下、酢酸エチル中で、１５ｇのＤＡＫの３０ｗｔ％溶液を水素化した。２４時間後に得られた結果を表１でまとめる。
【００２０】
【表１】
【００２１】
［実施例４］
２４時間にわたり、１０ｂａｒの水素圧下、７０℃で、１５０ｍｇのＮｉ合金又は５００ｍｇの５％Ｐｔ／ＣもしくはＰｄ／Ｃ存在下で、様々な溶媒１．２ｇ中の５００ｍｇのＤＡＫを水素化した。結果を表２でまとめる。
【００２２】
【表２】
【００２３】
より大きい規模（≧１００ｇ出発物質）での実験で副産物を調べ、パイロットプラント由来の１回分と比較した。表３で、ＤＡＫの変換による副産物ＡＰＥ、ＡＨＰＥ及びＤＰＡの生成についてまとめる。
【００２４】
【表３】
【００２５】
Ｎｉ合金を用いた場合、ＡＰＥの量は常に、より高変換である場合でも、Ｐｔ／Ｃを用いた水素化の場合よりも少ない。ＡＨＰＥの量はＰｔ／Ｃを用いた場合よりも多いが、ＡＨＰＥは後に所望の産物へと反応するので、これは重大なことではない。
【００２６】
［実施例５］
再生利用試験のために、３５ｇの酢酸エチル中で、５．８ｇのニッケル合金によって、２ｂａｒ水素圧下、７０℃にて、１５ｇのＤＡＫを水素化した。理論的水素取り込みの１２０％となった後、反応を停止させた。各実験操作後、反応混合物を反応容器から吸い出し、触媒はオートクレーブ中に残した。この触媒は洗浄せず、そのまま次の実験操作で再使用した。結果を表４で示す。
【００２７】
【表４】
【００２８】
この結果から、収率に影響を及ぼさずに、１回目の実験操作から少なくとも４回の続く実験操作にわたり、Ｎｉ合金を再使用できることが示される。生じた副産物は、この反応で通常見られるものと同一であった（表３、エントリー１、２及び３参照）。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
レスベラトロール、３，４’，５−トリヒドロキシ−スチルベンは、細菌又は真菌などの病原体による攻撃下にあるときに一部の植物により天然に産生されるフィトアレキシンである。レスベラトロールは、心血管系保護、抗癌、抗ウイルス、老化防止及び抗炎症活性など、報告されている健康効果の観点で益々関心を集めている。レスベラトロールは、天然源、例えばオオイタドリもしくは赤ブドウからの抽出物の形態で、又は合成によって調製された化学物質として高純度で入手可能である。
【０００２】
レスベラトロールは、例えば、国際公開第２００５／０２３７４０号パンフレットに記載されているように、市販の３，５−ジアセトキシ−アセトフェノン（ＤＡＫ）からの多段階化学合成により得られる。この合成の第一段階において、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はメタノール中で、白金（５％、ｗ／ｗ）−活性炭（ｐｌａｔｉｎｕｍ（５％、ｗ／ｗ） ｏｎ ｃｈａｒｃｏａｌ）によって、対応するアルコールである１−（３，５−ジアセトキシ）−エタノール（ＤＡＬ）になるまでＤＡＫを接触水素化する。溶媒の蒸発後、ｎ−ヘキサン／酢酸エチルを用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって、得られた褐色の油状物質を精製し、９８％の純度（ＧＣ）で無色の油状物質としてＤＡＬを回収した。接触水素化によって、例えば、ＰｄもしくはＰｔ−活性炭などの貴金属触媒又はラネーＮｉなどの活性化Ｎｉ触媒を用いて、アルコール（例えばメタノール）溶液中で、ＤＡＫのような化合物を還元してＤＡＬのような化合物を生成させることができると言われている。
【０００３】
貴金属触媒を長い反応時間で使用すると、その結果、副産物の生成が増加する。
【０００４】
５ｗｔ％Ｐｔ／Ｃ存在下、１０ｂａｒ、７０℃でのＴＨＦ中における１０ｗｔ％ＤＡＫ溶液のバッチ式水素化によるＤＡＫからＤＡＬへの還元において、１−（３−アセトキシフェニル）−エタノール（ＡＰＥ）、１−（３−アセトキシ−５−ヒドロキシ）−フェニル−エタノール（ＡＨＰＥ）及び（３，５−ジアセトキシ）−１−フェニル−１−アセトキシエタン（ＤＰＡ）が副産物として同定された。本研究の目的は、最新の手法の欠点を回避することであった。今回、驚くべきことに、酢酸エステル中でニッケル合金触媒を用いた場合、良好な再現性で、より短い時間で、より少ない副産物（例えば主要な副産物ＡＰＥ１％未満）で水素化が進行することが分かった。この結果は、驚くべきことに、アルコール溶液中よりも良好である。
【０００５】
従って、本発明は、酢酸エステル、好ましくはメチル又はエチルエステル中でＮｉ合金を用いて、３，５−ジアセトキシ−アセトフェノンを接触水素化することによる、１−（３，５−ジアセトキシフェニル）−エタノールの調製のための新規方法及びこのようにして得られるか又は入手可能な（３，５−ジアセトキシフェニル）−エタノールに関する。
【０００６】
本新規方法の長所は、選択性がより高く、廃棄物がより少なく、反応溶媒からの触媒の分離が非常に容易となることである。
【０００７】
接触水素化触媒として有用であることが知られているいずれのＮｉ合金（市販されており、数社（例えばエボニック社（Ｅｖｏｎｉｋ））から発売されている。）も、本発明の反応において使用することができる。少なくとも９０重量％、好ましくは少なくとも９３重量％又は少なくとも９５重量％の量のＮｉの他に、この合金は、その他の金属、例えば、Ａｌ、Ｆｅ、Ｃｒ、Ｍｏ及びＣｏを含有し得る。好ましいＮｉ合金はラネーＮｉである。適切なＮｉ合金触媒の例は次の組成を有する：Ｎｉ ９０〜９５％、Ａｌ ５．５〜８％、Ｆｅ＜０．４％、Ｍｏ＜０．０１％、Ｃｒ＜０．０３％。
【０００８】
本反応は、都合よく、当業者にとって周知の条件下、即ち０．１〜５０ｂａｒ、好ましくは０．３〜２０ｂａｒ及びより好ましくは０．５〜５ｂａｒの水素圧力下、６０〜１００℃の範囲の温度で、１００％変換が達成されるまで行われる。反応混合物を処理し、当技術分野で公知の方法に従い、純粋な形でＤＡＬを単離する。
【０００９】
次の実施例により、本発明をより詳細に説明する。
【００１０】
［実施例１］
１．８ｇのＮｉ合金、デグサ（Ｄｅｇｕｓｓａ）Ｂ１１３Ｚ（湿潤）を量り取り、ガススターラー（ｇａｓｓｉｎｇ ｓｔｉｒｒｅｒ）が装着された５００ｍＬステンレス鋼オートクレーブに入れた。２３５．０ｇの酢酸エチル及び１００．０ｇの３’，５’−ジアセトキシ−アセトフェノンを添加し、オートクレーブを閉じた。混合物を５００ｒｐｍで撹拌し、オートクレーブに５ｂａｒの窒素を３回フラッシュした。その後、撹拌機を停止させ、窒素を除去するために、オートクレーブに３ｂａｒ水素を２回フラッシュした。
【００１１】
１０分間、５ｂａｒ水素での圧力試験を行った。撹拌機を５００ｒｐｍになるように再起動し、オートクレーブを７０℃に加熱した。
【００１２】
内部温度が７０℃に到達した時点で撹拌機を停止させ、オートクレーブに対して２ｂａｒ水素まで加圧した。次いで、撹拌機を１０００ｒｐｍに設定し、インプロセス制御によって一連の反応を監視した。
【００１３】
２０時間後、オートクレーブを２０℃に冷却した。反応混合物を膜フィルター（０．４５ｍｍ）上でろ過し、オートクレーブを酢酸エチルで洗浄した。粗製反応混合物から溶媒を蒸発させた後、ＤＡＬの収率は９７％となり、主要な副産物ＡＣＥの量は０．１％となった。
【００１４】
［実施例２］
２５ｍｇのニッケル合金、デグサＢ１１３Ｚ（湿潤）を量り取り、マグネチック撹拌バーが装着された８ｍＬカリウス管に入れた。１ｍＬのイソプロパノール及び２５０ｍｇの３’，５’−ジアセトキシ−アセトフェノンを添加し、カリウス管を閉じた。混合物を５００ｒｐｍで撹拌し、カリウス管に５ｂａｒ窒素を３回フラッシュした。その後、撹拌を停止させた。窒素を除去するために、カリウス管に３ｂａｒ水素を２回フラッシュした。
【００１５】
１０分間、５ｂａｒ水素での圧力試験を行った。
【００１６】
５００ｒｐｍになるように撹拌を再開し、カリウス管を７０℃に加熱した。内部温度が７０℃に到達した時点で撹拌を停止させ、カリウス管に対して２ｂａｒ水素まで加圧した。
【００１７】
次いで、撹拌機を１０００ｒｐｍに設定し、インプロセス制御によって一連の反応を監視した。２０時間後、カリウス管を２０℃に冷却した。反応混合物を膜フィルター（０．４５ｍｍ）上でろ過し、次いでカリウス管を酢酸エチルで洗浄した。粗製反応混合物からの溶媒蒸発後、ＤＡＬの収率は９２％となり、主要な副産物ＡＣＥは検出されなかった。
【００１８】
様々な圧力、触媒、溶媒及び上記手順後の再生利用下で行った実験の結果は、下記の表１、２及び４でそれぞれ見ることができる。
【００１９】
［実施例３］
７０℃にて、Ｎｉ合金又はＰｔ／Ｃの存在下、酢酸エチル中で、１５ｇのＤＡＫの３０ｗｔ％溶液を水素化した。２４時間後に得られた結果を表１でまとめる。
【００２０】
【表１】
【００２１】
［実施例４］
２４時間にわたり、１０ｂａｒの水素圧下、７０℃で、１５０ｍｇのＮｉ合金又は５００ｍｇの５％Ｐｔ／ＣもしくはＰｄ／Ｃ存在下で、様々な溶媒１．２ｇ中の５００ｍｇのＤＡＫを水素化した。結果を表２でまとめる。
【００２２】
【表２】
【００２３】
より大きい規模（≧１００ｇ出発物質）での実験で副産物を調べ、パイロットプラント由来の１回分と比較した。表３で、ＤＡＫの変換による副産物ＡＰＥ、ＡＨＰＥ及びＤＰＡの生成についてまとめる。
【００２４】
【表３】
【００２５】
Ｎｉ合金を用いた場合、ＡＰＥの量は常に、より高変換である場合でも、Ｐｔ／Ｃを用いた水素化の場合よりも少ない。ＡＨＰＥの量はＰｔ／Ｃを用いた場合よりも多いが、ＡＨＰＥは後に所望の産物へと反応するので、これは重大なことではない。
【００２６】
［実施例５］
再生利用試験のために、３５ｇの酢酸エチル中で、５．８ｇのニッケル合金によって、２ｂａｒ水素圧下、７０℃にて、１５ｇのＤＡＫを水素化した。理論的水素取り込みの１２０％となった後、反応を停止させた。各実験操作後、反応混合物を反応容器から吸い出し、触媒はオートクレーブ中に残した。この触媒は洗浄せず、そのまま次の実験操作で再使用した。結果を表４で示す。
【００２７】
【表４】
【００２８】
この結果から、収率に影響を及ぼさずに、１回目の実験操作から少なくとも４回の続く実験操作にわたり、Ｎｉ合金を再使用できることが示される。生じた副産物は、この反応で通常見られるものと同一であった（表３、エントリー１、２及び３参照）。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎｉ合金を用いて３，５−ジアセトキシ−アセトフェノンを接触水素化することによる、１−（３，５−ジアセトキシフェニル）−エタノールの調製のための方法において、Ｃ１−３−カルボン酸エステル中で反応が行われることを特徴とする方法。
【請求項２】
前記Ｃ１−３−カルボン酸エステルがＣ１−４−アルキルエステルである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記Ｃ１−３−カルボン酸エステルが酢酸メチルエステル又は酢酸エチルエステルである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
３，５−ジアセトキシ−アセトフェノンの変換が少なくとも９９％（ｗ／ｗ）である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
１−（３，５−ジアセトキシフェニル）−エタノールの収率が少なくとも９６％（ｗ／ｗ）である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
副産物の総量が２．０％（ｗ／ｗ）未満である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
主要な副産物１−（３−アセトキシフェニル）−エタノールの生成が１％（ｗ／ｗ）未満である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
反応が溶媒としての酢酸エチル中で行われる、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法に従い得られるか又は入手可能である、１−（３，５−ジアセトキシフェニル）−エタノール。
【請求項１】
Ｎｉ合金を用いて３，５−ジアセトキシ−アセトフェノンを接触水素化することによる、１−（３，５−ジアセトキシフェニル）−エタノールの調製のための方法において、Ｃ１−３−カルボン酸エステル中で反応が行われることを特徴とする方法。
【請求項２】
前記Ｃ１−３−カルボン酸エステルがＣ１−４−アルキルエステルである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記Ｃ１−３−カルボン酸エステルが酢酸メチルエステル又は酢酸エチルエステルである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
３，５−ジアセトキシ−アセトフェノンの変換が少なくとも９９％（ｗ／ｗ）である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
１−（３，５−ジアセトキシフェニル）−エタノールの収率が少なくとも９６％（ｗ／ｗ）である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
副産物の総量が２．０％（ｗ／ｗ）未満である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
主要な副産物１−（３−アセトキシフェニル）−エタノールの生成が１％（ｗ／ｗ）未満である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
反応が溶媒としての酢酸エチル中で行われる、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法に従い得られるか又は入手可能である、１−（３，５−ジアセトキシフェニル）−エタノール。
【公表番号】特表２０１２−５１４５８５（Ｐ２０１２−５１４５８５Ａ）
【公表日】平成２４年６月２８日（２０１２．６．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５４４０５１（Ｐ２０１１−５４４０５１）
【出願日】平成２２年１月６日（２０１０．１．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／００００２１
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０７９１２３
【国際公開日】平成２２年７月１５日（２０１０．７．１５）
【出願人】（５０３２２０３９２）ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． (873)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年６月２８日（２０１２．６．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１月６日（２０１０．１．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／００００２１
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０７９１２３
【国際公開日】平成２２年７月１５日（２０１０．７．１５）
【出願人】（５０３２２０３９２）ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． (873)
【Ｆターム（参考）】
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