レチノール関連疾患を処置するための方法、アッセイおよび組成物
被験体におけるトランスサイレチン（ＴＴＲ）およびレチノール結合タンパク質（ＲＢＰ）の有用性を調節することによって、特定のレチノールに関連する疾患および状態を処置するための方法および組成物が、本明細書中に記載される。例えば、上記方法および組成物は、加齢に関連する黄斑変性および／またはジストロフィ、代謝障害、特発性脳内高血圧症、骨化過剰症、ならびにタンパク質の誤った折り畳み、および、凝集性の疾患の処置および／または防止のための治療因子を提供する。開示される組成物は、単一因子の治療として、または、他の因子もしくは治療と組み合わせて、使用され得る。さらに、被験体におけるＴＴＲおよびＲＢＰの有用性を調節し得る適切な因子を選択するための方法およびアッセイが本明細書中に記載される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物におけるレチノール関連疾患を処置するための方法であって、該方法は、ＲＢＰ転写インヒビター、ＴＴＲ転写インヒビター、ＲＢＰ翻訳インヒビター、ＴＴＲ翻訳インヒビター、ＲＢＰ浄化因子、ＴＴＲ浄化因子、ＲＢＰアンタゴニスト、ＲＢＰアゴニスト、ＴＴＲアンタゴニスト、ＴＴＲアゴニストおよびレチノール結合レセプターアンタゴニストからなる群より選択される化合物のうちの少なくとも一種の有効量を、少なくとも一回、該哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
【請求項２】
前記ＲＢＰ転写インヒビターが、ＲＸＲ／ＲＡＲアゴニスト、ＲＸＲ／ＲＡＲアンタゴニスト、エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニスト、テストステロンアゴニスト、テストステロンアンタゴニスト、プロゲステロンアゴニスト、プロゲステロンアンタゴニスト、デキサメタゾンアゴニスト、デキサメタゾンアンタゴニスト、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、脂肪酸結合タンパク質アンタゴニスト、Ｃ／ＥＢＰアゴニスト、Ｃ／ＥＢＰアンタゴニスト、ＨＮＦ−１アゴニスト、ＨＮＦ−１アンタゴニスト、ＨＮＦ−３アゴニスト、ＨＮＦ−３アンタゴニスト、ＨＮＦ−４アゴニスト、ＨＮＦ−４アンタゴニスト、ＨＮＦ−６アゴニスト、ＨＮＦ−６アンタゴニスト、アプタマー、Ｚｎ−フィンガー結合タンパク質、リボザイムおよびモノクローナル抗体からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＴＴＲ転写インヒビターが、ＲＸＲ／ＲＡＲアゴニスト、ＲＸＲ／ＲＡＲアンタゴニスト、エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニスト、テストステロンアゴニスト、テストステロンアンタゴニスト、プロゲステロンアゴニスト、プロゲステロンアンタゴニスト、デキサメタゾンアゴニスト、デキサメタゾンアンタゴニスト、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、ＨＮＦ−４アゴニスト、ＨＮＦ−４アンタゴニスト、アプタマー、Ｚｎ−フィンガー結合タンパク質、リボザイムおよびモノクローナル抗体からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ＲＢＰ翻訳インヒビターが、ＲＸＲ／ＲＡＲアゴニスト、ＲＸＲ／ＲＡＲアンタゴニスト、エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニスト、テストステロンアゴニスト、テストステロンアンタゴニスト、プロゲステロンアゴニスト、プロゲステロンアンタゴニスト、デキサメタゾンアゴニスト、デキサメタゾンアンタゴニスト、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、ＨＮＦ−４アゴニスト、ＨＮＦ−４アンタゴニスト、アプタマー、リボザイムおよびモノクローナル抗体からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記ＴＴＲ翻訳インヒビターが、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、脂肪酸結合タンパク質アンタゴニスト、Ｃ／ＥＢＰアゴニスト、Ｃ／ＥＢＰアンタゴニスト、ＨＮＦ−１アゴニスト、ＨＮＦ−１アンタゴニスト、ＨＮＦ−３アゴニスト、ＨＮＦ−３アンタゴニスト、ＨＮＦ−４アゴニスト、ＨＮＦ−４アンタゴニスト、ＨＮＦ−６アゴニスト、ＨＮＦ−６アンタゴニスト、アプタマー、リボザイムおよびモノクローナル抗体からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記ＲＢＰ浄化因子が、レチニル誘導体、ポリハロゲン化芳香族炭化水素、甲状腺ホルモンアゴニスト、甲状腺ホルモンアンタゴニスト、ジクロフェナク、ジクロフェナクアナログ、低分子化合物、内分泌性ホルモンアナログ、フラボノイド、非ステロイド性抗炎症薬、二価のインヒビター、強心剤、ペプチド模倣物、アプタマー、および抗体からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記レチニル誘導体が、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチナミドまたはＮ−（４−メトキシフェニル）レチナミドである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記ＴＴＲ浄化因子が、甲状腺ホルモンアゴニスト、甲状腺ホルモンアンタゴニスト、ジクロフェナク、ジクロフェナクアナログ、低分子化合物、内分泌性ホルモンアナログ、フラボノイド、非ステロイド性抗炎症薬、二価のインヒビター、強心剤、ペプチド模倣物、アプタマー、ポリハロゲン化芳香族炭化水素および抗体からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記ＲＢＰのアゴニストまたはアンタゴニストが、レチノールのＲＢＰへの結合を阻害する、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＲＢＰのアゴニストまたはアンタゴニストが、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチナミドおよびＮ−（４−メトキシフェニル）レチナミドから選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＴＴＲのアゴニストまたはアンタゴニストが、ポリハロゲン化芳香族炭化水素、甲状腺ホルモンアゴニスト、甲状腺ホルモンアンタゴニスト、ジクロフェナク、ジクロフェナクアナログ、低分子化合物、内分泌性ホルモンアナログ、フラボノイド、非ステロイド性抗炎症薬、二価のインヒビター、強心剤、ペプチド模倣物、アプタマー、および抗体からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記レチノール結合タンパク質レセプターアンタゴニストが、レチニルパルミテート加水分解酵素のインヒビターである、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
請求項１に記載の方法であって、一酸化窒素生成の誘導物質、抗酸化物質、抗炎症剤、無機塩類、抗酸化剤、カロテノイド、負に帯電したリン脂質およびスタチンからなる群より選択される第二の化合物を投与する工程をさらに包含する、方法。
【請求項１４】
前記化合物の投与が、前記哺乳動物の眼において、加齢に関連する黄斑変性またはジストロフィを防止する、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記レチノール関連疾患が、骨化過剰症、特発性脳内高血圧症、アミロイドーシス、アルツハイマー病およびアルストレーム−ハルグレン症候群である、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
加齢に関連する黄斑変性またはジストロフィを処置する方法であって、該方法は、第一の化合物の有効量を、少なくとも一回、哺乳動物に投与する工程を包含し、該第一の化合物は、該哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲのレベルまたは活性を調節する、方法。
【請求項１７】
前記第一の化合物が、レチノールのＲＢＰへの結合を阻害する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記第一の化合物が、前記哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲの転写を阻害する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記第一の化合物が、前記哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲの翻訳を阻害する、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
前記第一の化合物が、前記哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲの浄化を増加させる、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
前記第一の化合物が、ＲＢＰのＴＴＲへの結合を阻害する、請求項１６に記載の方法。
【請求項２２】
請求項１６に記載の方法であって、一酸化窒素生成の誘導物質、抗酸化物質、抗炎症剤、無機塩類、抗酸化剤、カロテノイド、負に帯電したリン脂質、補体インヒビター、魚油およびスタチンからなる群より選択される第二の化合物を投与する工程をさらに包含する、方法。
【請求項２３】
前記化合物の有効量が、前記哺乳動物に全身投与される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２４】
前記哺乳動物がヒトである、請求項１６に記載の方法。
【請求項２５】
前記黄斑変性が、乾燥状態の加齢に関連する黄斑変性である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２６】
前記黄斑変性が、前記哺乳動物の少なくとも一方の眼において地図状萎縮症を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項２７】
前記第一の化合物が、式（ＩＩ）の構造を有する、請求項１６に記載の方法。
【請求項２８】
前記第一の化合物が、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチナミドまたはＮ−（４−メトキシフェニル）レチナミドである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
哺乳動物におけるＩ型またはＩＩ型の糖尿病を処置するための方法であって、該方法は、第一の化合物の有効量を、少なくとも一回、該哺乳動物に投与する工程を包含し、該第一の化合物は、該哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲのレベルまたは活性を調節する、方法。
【請求項３０】
前記第一の化合物が、レチノールのＲＢＰへの結合を阻害する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記第一の化合物が、前記哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲの転写を阻害する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記第一の化合物が、前記哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲの翻訳を阻害する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３３】
前記第一の化合物が、前記哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲの浄化を増加させる、請求項２９に記載の方法。
【請求項３４】
前記第一の化合物が、ＲＢＰのＴＴＲへの結合を拮抗または阻害する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３５】
前記第一の化合物が、式（ＩＩ）の構造を有する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３６】
前記第一の化合物が、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチナミドまたはＮ−（４−メトキシフェニル）レチナミドである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
請求項２９に記載の方法であって、以下：（ａ）グルコース低下性のホルモンまたはホルモン模倣物、（ｂ）グルコース低下性のスルホニル尿素、（ｃ）グルコース低下性のビグアナイド、（ｄ）グルコース低下性のメグリチニド、（ｅ）グルコース低下性のチアゾリジンジオンまたは他のＰＰＡＲ−γアゴニスト、（ｆ）ＰＰＡＲ−γおよびＰＰＡＲ−αの両方に対して親和性を有する、グルコース低下性の二重作用ＰＰＡＲアゴニスト、（ｇ）グルコース低下性のαグルコシダーゼインヒビター、（ｈ）グルコース−６−ホスファターゼの転位を標的としない、グルコース低下性のアンチセンス化合物、（ｉ）抗肥満性の食欲抑制剤、（ｊ）抗肥満性の脂肪吸収インヒビター、（ｋ）食欲を刺激する空腹シグナル（ｈｕｎｇｅｒ ｓｉｇｎａｌ）を阻害する、毛様体神経栄養因子の抗肥満性の改変形態、（ｌ）脂質低下性の胆汁酸塩金属イオン封鎖樹脂、（ｍ）脂質低下性のＨＭＧＣｏＡ還元酵素インヒビター、（ｎ）ニコチン酸、（ｏ）脂質低下性のフィブリン酸誘導体、（ｐ）プロブコール、ネオマイシンおよびデキストロサイロキシンから選択される薬剤、（ｑ）植物−スタノールエステル、（ｒ）コレステロール吸収インヒビター、（ｓ）ＣＥＴＰインヒビター、（ｔ）ＭＴＰインヒビター、（ｕ）胆汁酸トランスポーターのインヒビター、（ｖ）肝臓ＣＹＰ７ａの調節因子、（ｗ）ＡＣＡＴインヒビター、（ｘ）脂質低下性のエストロゲン補充療法（ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）、（ｙ）合成ＨＤＬ、および（ｚ）脂質低下性の抗炎症剤からなる群より選択される第二の因子を投与する工程をさらに包含する、方法。
【請求項３８】
前記哺乳動物におけるＲＢＰのレベルまたは活性の低下は、前記患者におけるインシュリンレベルを低下させる、請求項２９に記載の方法。
【請求項１】
哺乳動物におけるレチノール関連疾患を処置するための方法であって、該方法は、ＲＢＰ転写インヒビター、ＴＴＲ転写インヒビター、ＲＢＰ翻訳インヒビター、ＴＴＲ翻訳インヒビター、ＲＢＰ浄化因子、ＴＴＲ浄化因子、ＲＢＰアンタゴニスト、ＲＢＰアゴニスト、ＴＴＲアンタゴニスト、ＴＴＲアゴニストおよびレチノール結合レセプターアンタゴニストからなる群より選択される化合物のうちの少なくとも一種の有効量を、少なくとも一回、該哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
【請求項２】
前記ＲＢＰ転写インヒビターが、ＲＸＲ／ＲＡＲアゴニスト、ＲＸＲ／ＲＡＲアンタゴニスト、エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニスト、テストステロンアゴニスト、テストステロンアンタゴニスト、プロゲステロンアゴニスト、プロゲステロンアンタゴニスト、デキサメタゾンアゴニスト、デキサメタゾンアンタゴニスト、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、脂肪酸結合タンパク質アンタゴニスト、Ｃ／ＥＢＰアゴニスト、Ｃ／ＥＢＰアンタゴニスト、ＨＮＦ−１アゴニスト、ＨＮＦ−１アンタゴニスト、ＨＮＦ−３アゴニスト、ＨＮＦ−３アンタゴニスト、ＨＮＦ−４アゴニスト、ＨＮＦ−４アンタゴニスト、ＨＮＦ−６アゴニスト、ＨＮＦ−６アンタゴニスト、アプタマー、Ｚｎ−フィンガー結合タンパク質、リボザイムおよびモノクローナル抗体からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＴＴＲ転写インヒビターが、ＲＸＲ／ＲＡＲアゴニスト、ＲＸＲ／ＲＡＲアンタゴニスト、エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニスト、テストステロンアゴニスト、テストステロンアンタゴニスト、プロゲステロンアゴニスト、プロゲステロンアンタゴニスト、デキサメタゾンアゴニスト、デキサメタゾンアンタゴニスト、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、ＨＮＦ−４アゴニスト、ＨＮＦ−４アンタゴニスト、アプタマー、Ｚｎ−フィンガー結合タンパク質、リボザイムおよびモノクローナル抗体からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ＲＢＰ翻訳インヒビターが、ＲＸＲ／ＲＡＲアゴニスト、ＲＸＲ／ＲＡＲアンタゴニスト、エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニスト、テストステロンアゴニスト、テストステロンアンタゴニスト、プロゲステロンアゴニスト、プロゲステロンアンタゴニスト、デキサメタゾンアゴニスト、デキサメタゾンアンタゴニスト、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、ＨＮＦ−４アゴニスト、ＨＮＦ−４アンタゴニスト、アプタマー、リボザイムおよびモノクローナル抗体からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記ＴＴＲ翻訳インヒビターが、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、脂肪酸結合タンパク質アンタゴニスト、Ｃ／ＥＢＰアゴニスト、Ｃ／ＥＢＰアンタゴニスト、ＨＮＦ−１アゴニスト、ＨＮＦ−１アンタゴニスト、ＨＮＦ−３アゴニスト、ＨＮＦ−３アンタゴニスト、ＨＮＦ−４アゴニスト、ＨＮＦ−４アンタゴニスト、ＨＮＦ−６アゴニスト、ＨＮＦ−６アンタゴニスト、アプタマー、リボザイムおよびモノクローナル抗体からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記ＲＢＰ浄化因子が、レチニル誘導体、ポリハロゲン化芳香族炭化水素、甲状腺ホルモンアゴニスト、甲状腺ホルモンアンタゴニスト、ジクロフェナク、ジクロフェナクアナログ、低分子化合物、内分泌性ホルモンアナログ、フラボノイド、非ステロイド性抗炎症薬、二価のインヒビター、強心剤、ペプチド模倣物、アプタマー、および抗体からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記レチニル誘導体が、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチナミドまたはＮ−（４−メトキシフェニル）レチナミドである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記ＴＴＲ浄化因子が、甲状腺ホルモンアゴニスト、甲状腺ホルモンアンタゴニスト、ジクロフェナク、ジクロフェナクアナログ、低分子化合物、内分泌性ホルモンアナログ、フラボノイド、非ステロイド性抗炎症薬、二価のインヒビター、強心剤、ペプチド模倣物、アプタマー、ポリハロゲン化芳香族炭化水素および抗体からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記ＲＢＰのアゴニストまたはアンタゴニストが、レチノールのＲＢＰへの結合を阻害する、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＲＢＰのアゴニストまたはアンタゴニストが、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチナミドおよびＮ−（４−メトキシフェニル）レチナミドから選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＴＴＲのアゴニストまたはアンタゴニストが、ポリハロゲン化芳香族炭化水素、甲状腺ホルモンアゴニスト、甲状腺ホルモンアンタゴニスト、ジクロフェナク、ジクロフェナクアナログ、低分子化合物、内分泌性ホルモンアナログ、フラボノイド、非ステロイド性抗炎症薬、二価のインヒビター、強心剤、ペプチド模倣物、アプタマー、および抗体からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記レチノール結合タンパク質レセプターアンタゴニストが、レチニルパルミテート加水分解酵素のインヒビターである、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
請求項１に記載の方法であって、一酸化窒素生成の誘導物質、抗酸化物質、抗炎症剤、無機塩類、抗酸化剤、カロテノイド、負に帯電したリン脂質およびスタチンからなる群より選択される第二の化合物を投与する工程をさらに包含する、方法。
【請求項１４】
前記化合物の投与が、前記哺乳動物の眼において、加齢に関連する黄斑変性またはジストロフィを防止する、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記レチノール関連疾患が、骨化過剰症、特発性脳内高血圧症、アミロイドーシス、アルツハイマー病およびアルストレーム−ハルグレン症候群である、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
加齢に関連する黄斑変性またはジストロフィを処置する方法であって、該方法は、第一の化合物の有効量を、少なくとも一回、哺乳動物に投与する工程を包含し、該第一の化合物は、該哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲのレベルまたは活性を調節する、方法。
【請求項１７】
前記第一の化合物が、レチノールのＲＢＰへの結合を阻害する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記第一の化合物が、前記哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲの転写を阻害する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記第一の化合物が、前記哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲの翻訳を阻害する、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
前記第一の化合物が、前記哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲの浄化を増加させる、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
前記第一の化合物が、ＲＢＰのＴＴＲへの結合を阻害する、請求項１６に記載の方法。
【請求項２２】
請求項１６に記載の方法であって、一酸化窒素生成の誘導物質、抗酸化物質、抗炎症剤、無機塩類、抗酸化剤、カロテノイド、負に帯電したリン脂質、補体インヒビター、魚油およびスタチンからなる群より選択される第二の化合物を投与する工程をさらに包含する、方法。
【請求項２３】
前記化合物の有効量が、前記哺乳動物に全身投与される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２４】
前記哺乳動物がヒトである、請求項１６に記載の方法。
【請求項２５】
前記黄斑変性が、乾燥状態の加齢に関連する黄斑変性である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２６】
前記黄斑変性が、前記哺乳動物の少なくとも一方の眼において地図状萎縮症を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項２７】
前記第一の化合物が、式（ＩＩ）の構造を有する、請求項１６に記載の方法。
【請求項２８】
前記第一の化合物が、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチナミドまたはＮ−（４−メトキシフェニル）レチナミドである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
哺乳動物におけるＩ型またはＩＩ型の糖尿病を処置するための方法であって、該方法は、第一の化合物の有効量を、少なくとも一回、該哺乳動物に投与する工程を包含し、該第一の化合物は、該哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲのレベルまたは活性を調節する、方法。
【請求項３０】
前記第一の化合物が、レチノールのＲＢＰへの結合を阻害する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記第一の化合物が、前記哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲの転写を阻害する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記第一の化合物が、前記哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲの翻訳を阻害する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３３】
前記第一の化合物が、前記哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲの浄化を増加させる、請求項２９に記載の方法。
【請求項３４】
前記第一の化合物が、ＲＢＰのＴＴＲへの結合を拮抗または阻害する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３５】
前記第一の化合物が、式（ＩＩ）の構造を有する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３６】
前記第一の化合物が、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチナミドまたはＮ−（４−メトキシフェニル）レチナミドである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
請求項２９に記載の方法であって、以下：（ａ）グルコース低下性のホルモンまたはホルモン模倣物、（ｂ）グルコース低下性のスルホニル尿素、（ｃ）グルコース低下性のビグアナイド、（ｄ）グルコース低下性のメグリチニド、（ｅ）グルコース低下性のチアゾリジンジオンまたは他のＰＰＡＲ−γアゴニスト、（ｆ）ＰＰＡＲ−γおよびＰＰＡＲ−αの両方に対して親和性を有する、グルコース低下性の二重作用ＰＰＡＲアゴニスト、（ｇ）グルコース低下性のαグルコシダーゼインヒビター、（ｈ）グルコース−６−ホスファターゼの転位を標的としない、グルコース低下性のアンチセンス化合物、（ｉ）抗肥満性の食欲抑制剤、（ｊ）抗肥満性の脂肪吸収インヒビター、（ｋ）食欲を刺激する空腹シグナル（ｈｕｎｇｅｒ ｓｉｇｎａｌ）を阻害する、毛様体神経栄養因子の抗肥満性の改変形態、（ｌ）脂質低下性の胆汁酸塩金属イオン封鎖樹脂、（ｍ）脂質低下性のＨＭＧＣｏＡ還元酵素インヒビター、（ｎ）ニコチン酸、（ｏ）脂質低下性のフィブリン酸誘導体、（ｐ）プロブコール、ネオマイシンおよびデキストロサイロキシンから選択される薬剤、（ｑ）植物−スタノールエステル、（ｒ）コレステロール吸収インヒビター、（ｓ）ＣＥＴＰインヒビター、（ｔ）ＭＴＰインヒビター、（ｕ）胆汁酸トランスポーターのインヒビター、（ｖ）肝臓ＣＹＰ７ａの調節因子、（ｗ）ＡＣＡＴインヒビター、（ｘ）脂質低下性のエストロゲン補充療法（ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）、（ｙ）合成ＨＤＬ、および（ｚ）脂質低下性の抗炎症剤からなる群より選択される第二の因子を投与する工程をさらに包含する、方法。
【請求項３８】
前記哺乳動物におけるＲＢＰのレベルまたは活性の低下は、前記患者におけるインシュリンレベルを低下させる、請求項２９に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９ａ】
【図９ｂ】
【図１０ａ】
【図１０ｂ】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９ａ】
【図９ｂ】
【図１０ａ】
【図１０ｂ】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【公表番号】特表２００８−５２３０８０（Ｐ２００８−５２３０８０Ａ）
【公表日】平成２０年７月３日（２００８．７．３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５４５６２０（Ｐ２００７−５４５６２０）
【出願日】平成１７年１２月７日（２００５．１２．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０４４４１６
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０６３１２８
【国際公開日】平成１８年６月１５日（２００６．６．１５）
【出願人】（５０６４２２４９０）シリオン セラピューティクス， インコーポレイテッド (7)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年７月３日（２００８．７．３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１２月７日（２００５．１２．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０４４４１６
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０６３１２８
【国際公開日】平成１８年６月１５日（２００６．６．１５）
【出願人】（５０６４２２４９０）シリオン セラピューティクス， インコーポレイテッド (7)
【Ｆターム（参考）】
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