レチノール関連疾患を処置するための方法、アッセイおよび組成物
【課題】レチノイドに関連する生理学的な徴候を伴う障害を処置するための方法および組成物を提供すること。
【解決手段】本発明は、哺乳動物におけるＩ型またはＩＩ型の糖尿病を処置するための組成物を提供する。この組成物は、第一の化合物の有効量を含有し、この第一の化合物は、この哺乳動物における血清ＲＢＰまたはＴＴＲのレベルまたは活性を調節し得、そして、この組成物は、投与に適している。さらに、この第一の化合物は、レチノールのＲＢＰへの結合を阻害するか、この哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲの転写または翻訳を阻害し得る。
【解決手段】本発明は、哺乳動物におけるＩ型またはＩＩ型の糖尿病を処置するための組成物を提供する。この組成物は、第一の化合物の有効量を含有し、この第一の化合物は、この哺乳動物における血清ＲＢＰまたはＴＴＲのレベルまたは活性を調節し得、そして、この組成物は、投与に適している。さらに、この第一の化合物は、レチノールのＲＢＰへの結合を阻害するか、この哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲの転写または翻訳を阻害し得る。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物におけるＩ型またはＩＩ型の糖尿病を処置するための組成物であって、該組成物は、第一の化合物の有効量を含有し、該第一の化合物は、該哺乳動物における血清ＲＢＰまたはＴＴＲのレベルまたは活性を調節し得、そして、該組成物は、投与に適している、組成物。
【請求項２】
前記第一の化合物が、レチノールのＲＢＰへの結合を阻害する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記第一の化合物が、前記哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲの転写を阻害し得る、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記第一の化合物が、前記哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲの翻訳を阻害し得る、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記第一の化合物が、前記哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲの浄化を増加させ得る、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記第一の化合物が、ＲＢＰのＴＴＲへの結合を阻害する、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
請求項１に記載の組成物であって、以下：（ａ）グルコース低下性のホルモンまたはホルモン模倣物、（ｂ）グルコース低下性のスルホニル尿素、（ｃ）グルコース低下性のビグアナイド、（ｄ）グルコース低下性のメグリチニド、（ｅ）グルコース低下性のチアゾリジンジオンまたは他のＰＰＡＲ−γアゴニスト、（ｆ）ＰＰＡＲ−γおよびＰＰＡＲ−αの両方に対して親和性を有する、グルコース低下性の二重作用ＰＰＡＲアゴニスト、（ｇ）グルコース低下性のαグルコシダーゼインヒビター、（ｈ）グルコース−６−ホスファターゼの転位を標的としない、グルコース低下性のアンチセンス化合物、（ｉ）抗肥満性の食欲抑制剤、（ｊ）抗肥満性の脂肪吸収インヒビター、（ｋ）食欲を刺激する空腹シグナルを阻害する、毛様体神経栄養因子の抗肥満性の改変形態、（ｌ）脂質低下性の胆汁酸塩金属イオン封鎖樹脂、（ｍ）脂質低下性のＨＭＧＣｏＡ還元酵素インヒビター、（ｎ）ニコチン酸、（ｏ）脂質低下性のフィブリン酸誘導体、（ｐ）プロブコール、ネオマイシンおよびデキストロサイロキシンから選択される薬剤、（ｑ）植物−スタノールエステル、（ｒ）コレステロール吸収インヒビター、（ｓ）ＣＥＴＰインヒビター、（ｔ）ＭＴＰインヒビター、（ｕ）胆汁酸トランスポーターのインヒビター、（ｖ）肝臓ＣＹＰ７ａの調節因子、（ｗ）ＡＣＡＴインヒビター、（ｘ）脂質低下性のエストロゲン補充療法、（ｙ）合成ＨＤＬ、および（ｚ）脂質低下性の抗炎症剤からなる群より選択される第二の化合物と組み合わせて使用するために適しており、該第二の化合物は、請求項１に記載の第一の化合物を含む組成物と同時にか、別個にか、または連続して投与されるために適する、組成物。
【請求項８】
経口投与、静脈内投与、イオン導入による投与、または、注射による投与に適する、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記哺乳動物がヒトである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
請求項１に記載の組成物であって、前記第一の化合物が、式（ＩＩ）：
【数１】
の構造を有する化合物、あるいは、活性な代謝産物、または、その薬学的に受容可能なプロドラッグもしくは溶媒和物であって、上記式において、Ｘ１は、ＮＲ２、Ｏ、Ｓ、ＣＨＲ２からなる群より選択され；Ｒ１は、（ＣＨＲ２）ｘ−Ｌ１−Ｒ３であって、ここで、ｘは、０、１、２または３であり；Ｌ１は、単結合または−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｆ、（Ｃ１〜Ｃ４）フルオロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミン、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）フルオロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミンおよび−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシからなる群より選択される部分であり；そして、Ｒ３は、Ｈ、または、（Ｃ２〜Ｃ７）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ７）アルキニル、アリール、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニルおよび複素環からなる群より選択される、１〜３個の独立して選択された置換基によって必要に応じて置換された部分である、組成物。
【請求項１１】
前記第一の化合物が、式（ＩＩ）の構造を有し、そして、Ｘ１がＮＲ２であり、かつ、Ｒ２がＨまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記第一の化合物が、式（ＩＩ）の構造を有し、かつ、ｘが０である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１３】
前記第一の化合物が、式（ＩＩ）の構造を有し、かつ、Ｒ３が必要に応じて置換されたアリールである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１４】
前記第一の化合物が、式（ＩＩ）の構造を有し、そして、Ｘ１がＮＨであり、かつＲ３が必要に応じて置換されたアリールである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１５】
前記アリール基が、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）フルオロアルキルおよびＮ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］２からなる群より選択される１つの置換基を有する、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記第一の化合物が、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチナミドまたはＮ−（４−メトキシフェニル）レチナミドである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１７】
全身への使用のために処方された、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１】
哺乳動物におけるＩ型またはＩＩ型の糖尿病を処置するための組成物であって、該組成物は、第一の化合物の有効量を含有し、該第一の化合物は、該哺乳動物における血清ＲＢＰまたはＴＴＲのレベルまたは活性を調節し得、そして、該組成物は、投与に適している、組成物。
【請求項２】
前記第一の化合物が、レチノールのＲＢＰへの結合を阻害する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記第一の化合物が、前記哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲの転写を阻害し得る、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記第一の化合物が、前記哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲの翻訳を阻害し得る、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記第一の化合物が、前記哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲの浄化を増加させ得る、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記第一の化合物が、ＲＢＰのＴＴＲへの結合を阻害する、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
請求項１に記載の組成物であって、以下：（ａ）グルコース低下性のホルモンまたはホルモン模倣物、（ｂ）グルコース低下性のスルホニル尿素、（ｃ）グルコース低下性のビグアナイド、（ｄ）グルコース低下性のメグリチニド、（ｅ）グルコース低下性のチアゾリジンジオンまたは他のＰＰＡＲ−γアゴニスト、（ｆ）ＰＰＡＲ−γおよびＰＰＡＲ−αの両方に対して親和性を有する、グルコース低下性の二重作用ＰＰＡＲアゴニスト、（ｇ）グルコース低下性のαグルコシダーゼインヒビター、（ｈ）グルコース−６−ホスファターゼの転位を標的としない、グルコース低下性のアンチセンス化合物、（ｉ）抗肥満性の食欲抑制剤、（ｊ）抗肥満性の脂肪吸収インヒビター、（ｋ）食欲を刺激する空腹シグナルを阻害する、毛様体神経栄養因子の抗肥満性の改変形態、（ｌ）脂質低下性の胆汁酸塩金属イオン封鎖樹脂、（ｍ）脂質低下性のＨＭＧＣｏＡ還元酵素インヒビター、（ｎ）ニコチン酸、（ｏ）脂質低下性のフィブリン酸誘導体、（ｐ）プロブコール、ネオマイシンおよびデキストロサイロキシンから選択される薬剤、（ｑ）植物−スタノールエステル、（ｒ）コレステロール吸収インヒビター、（ｓ）ＣＥＴＰインヒビター、（ｔ）ＭＴＰインヒビター、（ｕ）胆汁酸トランスポーターのインヒビター、（ｖ）肝臓ＣＹＰ７ａの調節因子、（ｗ）ＡＣＡＴインヒビター、（ｘ）脂質低下性のエストロゲン補充療法、（ｙ）合成ＨＤＬ、および（ｚ）脂質低下性の抗炎症剤からなる群より選択される第二の化合物と組み合わせて使用するために適しており、該第二の化合物は、請求項１に記載の第一の化合物を含む組成物と同時にか、別個にか、または連続して投与されるために適する、組成物。
【請求項８】
経口投与、静脈内投与、イオン導入による投与、または、注射による投与に適する、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記哺乳動物がヒトである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
請求項１に記載の組成物であって、前記第一の化合物が、式（ＩＩ）：
【数１】
の構造を有する化合物、あるいは、活性な代謝産物、または、その薬学的に受容可能なプロドラッグもしくは溶媒和物であって、上記式において、Ｘ１は、ＮＲ２、Ｏ、Ｓ、ＣＨＲ２からなる群より選択され；Ｒ１は、（ＣＨＲ２）ｘ−Ｌ１−Ｒ３であって、ここで、ｘは、０、１、２または３であり；Ｌ１は、単結合または−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｆ、（Ｃ１〜Ｃ４）フルオロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミン、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）フルオロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミンおよび−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシからなる群より選択される部分であり；そして、Ｒ３は、Ｈ、または、（Ｃ２〜Ｃ７）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ７）アルキニル、アリール、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニルおよび複素環からなる群より選択される、１〜３個の独立して選択された置換基によって必要に応じて置換された部分である、組成物。
【請求項１１】
前記第一の化合物が、式（ＩＩ）の構造を有し、そして、Ｘ１がＮＲ２であり、かつ、Ｒ２がＨまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記第一の化合物が、式（ＩＩ）の構造を有し、かつ、ｘが０である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１３】
前記第一の化合物が、式（ＩＩ）の構造を有し、かつ、Ｒ３が必要に応じて置換されたアリールである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１４】
前記第一の化合物が、式（ＩＩ）の構造を有し、そして、Ｘ１がＮＨであり、かつＲ３が必要に応じて置換されたアリールである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１５】
前記アリール基が、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）フルオロアルキルおよびＮ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］２からなる群より選択される１つの置換基を有する、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記第一の化合物が、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチナミドまたはＮ−（４−メトキシフェニル）レチナミドである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１７】
全身への使用のために処方された、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の組成物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９ａ】
【図９ｂ】
【図１０ａ】
【図１０ｂ】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９ａ】
【図９ｂ】
【図１０ａ】
【図１０ｂ】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【公開番号】特開２００８−７５１８（Ｐ２００８−７５１８Ａ）
【公開日】平成２０年１月１７日（２００８．１．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−２１６５３８（Ｐ２００７−２１６５３８）
【出願日】平成１９年８月２２日（２００７．８．２２）
【分割の表示】特願２００７−５４５６２０（Ｐ２００７−５４５６２０）の分割
【原出願日】平成１７年１２月７日（２００５．１２．７）
【出願人】（５０６４２２４９０）シリオン セラピューティクス， インコーポレイテッド (7)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年１月１７日（２００８．１．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年８月２２日（２００７．８．２２）
【分割の表示】特願２００７−５４５６２０（Ｐ２００７−５４５６２０）の分割
【原出願日】平成１７年１２月７日（２００５．１２．７）
【出願人】（５０６４２２４９０）シリオン セラピューティクス， インコーポレイテッド (7)
【Ｆターム（参考）】
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