説明

レトロウイルス感染症の治療のための、6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸またはその塩の使用

本発明は、患者における治療剤の製造のための、治療有効量の6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(以下、化合物Iという)または医薬的に許容されるその塩の使用を提供する。本発明は、さらにインテグラーゼ活性の阻害剤のための、化合物Iまたはその塩の使用を提供する。化合物Iまたはその塩はまた、少なくとも一種の抗レトロウイルス薬に耐性であるレトロウイルスの複製を阻害するのに効果的である。本発明の使用において、化合物Iまたはその塩は、単独または化合物Iまたはその塩以外の少なくとも一種の抗レトロウイルス薬との併用で投与されうる。本発明はまた、化合物Iまたはその塩を含んでなるキットを提供する。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
技術背景
本発明は、レトロウイルス感染症の治療剤、治療用組成物およびキットの製造のための、6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または医薬的に許容されるその塩の使用に関する。
【背景技術】
【0002】
背景技術
レトロウイルスはRNAウイルスであって、通常、αレトロウイルス属、βレトロウイルス属、δレトロウイルス属、εレトロウイルス属、γレトロウイルス属、レンチウイルス属およびスプマウイルス属に分類される。レトロウイルスの例としては、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、ヒトT細胞白血球ウイルス(HTLV)、ラウス肉腫ウイルス(RSV)およびトリ白血病ウイルスが挙げられるが、特に限定されない。
【0003】
それ故多種のレトロウイルスが同定されているにも関わらず、全てのレトロウイルスはそれらのゲノムの構成、全体的なビリオン構造、および複製の様式が類似している。当該ゲノムは二つの同一の一本鎖RNA分子からなり、7〜11kbの長さである。ウイルス遺伝子は構造タンパク質および酵素タンパク質をgag−pol−envの不変の順でコードするが、レンチウイルスのようないくつかのレトロウイルスは、さらに調節タンパク質をコードする。ビリオンはエンベローブ糖タンパク質(env遺伝子の産物)に包まれており、直径約100nmであって、表面から突き出ている。gag遺伝子産物は、通常3つまたは4つの、内部構造コアを含む。コア中に含まれるものはpol遺伝子からコードされるウイルス酵素:プロテアーゼ、逆転写酵素、インテグラーゼ:である。
【0004】
レトロウイルスの複製は、二つの異なる段階で起こる。第一の段階は、宿主細胞からの援助が殆どまたは全く無く起こる。ウイルス表面の糖タンパク質の細胞受容体への結合に続いて、受容体を介したエンドサイトーシス、またはウイルス膜と宿主細胞膜の直接的な融合によって、レトロウイルスは宿主細胞に侵入する(Marsh and Helenius,Adv.Viral Res.36:107−151,1989)。二本の一本鎖RNAゲノムを含むウイルスコアが細胞質に放出され、ウイルスの逆転写酵素がRNAゲノムを転写して線状の二本鎖DNAを形成する(Gilboa et al.,Cell 18:93−100,1979)。線状DNAは核に輸送され、ウイルスインテグラーゼの作用により宿主ゲノムに組み込まれる(Brown et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86:2525−2529,1989;Fujiwara and Mizuuchi,Cell 54:497−504,1988)。インテグレーションは宿主クロモソームのランダム位置で起こり、感染したウイルス粒子あたりたった一つの、組み込まれたウイルスDNAのコピーを産生する。組み込まれたDNAはプロウイルスと呼ぶ。
【0005】
第二の段階においては、プロウイルスが細胞の転写および翻訳に関する細胞機能に依存するようになる。ウイルスコアの集積、当該コアと細胞膜との連携、そしてこれに続いて起こる非溶解性機構を通じた膜からの発芽によって新たなウイルス粒子が産生される。
【0006】
ヒト免疫不全ウイルス(HIV)は、後天性免疫不全症候群(AIDS)の原因因子である(Barre−Sinossi et al.,Science 220:868−870,1983)。CD4リンパ球はHIVの主要な標的細胞であり(Dalgleish et al.,Nature 312:767−768,1984)、ヒト生体でのHIV感染によってCD4リンパ球が破壊され、生体はその免疫機能を失い始める。HIV感染の結果として、AIDSの人はそれゆえ、種々の感染、神経機能障害、腫瘍ならびにその他の疾患、障害、および状態に対して非常に脆弱である。
【0007】
その重篤な症状や高い死亡率により、AIDSの伝染が人類の健康を脅かす主要な死因の一つになっている。UNAIDSは、2005年に、全世界で4030万人がHIV保有者であると推算した。2005年単独では、約490万人が新たにHIVに感染したと報告されている。また2005年単独では、310万人がAIDSを原因として死亡している。UNAIDS/WHO「AIDS Epidemic Update:December 2005」,Complete Report,p.76−80を参照のこと。
【0008】
少なくとも二つのタイプのHIVが同定されている:HIV−1(Gallo et.al.,Science 224:500−503,1984)およびHIV−2(Clavel et al.,Science 223:343−346,1986)である。しかしながら、それぞれは高度な遺伝学的多様性を有している。HIV−1は単独で少なくとも11の異なる遺伝子型(A−J、およびOサブタイプ)を表す(Jonassen et al.,Virol.231:43−47,1997)。
【0009】
科学界の多大な努力にもかかわらず、HIVまたはAIDSに対する有効なワクチンや治療方法は未だ見つかっていない。HIVの複雑さと遺伝的な多様性が、ワクチンや治療法の開発を困難にしている(Bloom,Science 272:1888−1900,1996)。
【0010】
しかし、主として二つのカテゴリーの薬剤が、HIV感染およびAIDSの治療用に認可されている:逆転写酵素阻害剤およびプロテアーゼ阻害剤である。ともにHIV感染の後期の段階−転写および新しいウイルスの集積、を標的としている。よく知られている「カクテル療法」は、両タイプの阻害剤を用いる併用療法である(Lafeuillade et al.,J.Infect.Dis.175:1051−55,1997)。
【0011】
薬剤耐性は、両タイプの薬剤に関連している。薬剤耐性は、薬剤に対してウイルスの感受性が低くなったとき、また同じ阻害効果を生み出すためにより高濃度の薬剤が要求されるときに生ずる。逆転写酵素阻害剤(AZT、ddI、ddC、3TCおよびd4Tを含む)に対しては、薬剤の有効な阻害濃度が報告されており、数倍から実に十倍の増加である(Vella and Floridia,International AIDS Society USA 4(3):15,1996)。薬剤耐性は、現在AIDS治療に用いられている全てのプロテアーゼ阻害剤に関連している。
【0012】
この薬剤耐性はHIVの高い突然変異率と関連している。ヒト生体中において、一つのHIVは一日あたり10〜1010個の新しいウイルスを産生することができるが、この際の変異率は、一複製サイクルあたり3×10個である。いくつかのHIV株では、あるタンパク質のアミノ酸配列の40%がその遺伝子の変異により変化している(Myers and Montaner,The Retroviridae Vol.1,Plenum Press,New York,p.51−105,1992)。さらに、ウイルスプロテアーゼ遺伝子の変異は、現在用いられている全てのプロテアーゼ阻害剤における薬剤耐性の原因であることが知られている(Condra et al.,Nature 374:569−71,1995)。
【0013】
それゆえ、レトロウイルス感染症、特に薬剤耐性株によるHIV感染に対する、効果的な治療方法の必要性が存在している。さらに、ヒト生体における薬剤耐性HIVの増加を阻害する必要性もある。
【発明の開示】
【0014】
発明の開示
本発明は、患者における、レトロウイルス感染症の治療剤の製造のための、治療有効量の6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(以下、化合物Iという)またはその塩の使用を提供する。また化合物Iまたはその塩が、少なくとも一種の抗レトロウイルス薬に耐性であるレトロウイルスの複製を阻害するのに有効であることも発見されている。化合物Iまたはその塩は、単独または化合物Iまたはその塩以外の少なくとも一種の抗レトロウイルス薬との併用で投与され得る。
【0015】
本発明は、治療有効量の化合物Iまたはその塩を患者に投与することによってヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染症を治療する方法を提供する。化合物Iまたはその塩は、単独または化合物Iまたはその塩以外の抗HIV活性を有する少なくとも一種の薬物との併用で投与され得る。本発明の一つの実施態様では、HIVは、少なくとも一種の抗HIV薬に耐性であり得る。他の実施態様では、患者は、抗HIV薬に耐性であり得る。抗HIV活性を有する少なくとも一種の薬物と、少なくとも一種の抗HIV薬とは同じであるか、または異なっている可能性があり、またプロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシドもしくは非ヌクレオシドの逆転写酵素阻害剤またはインテグラーゼ阻害剤であり得る。
【0016】
本発明は、治療有効量の化合物Iまたはその塩を患者に投与することによって、HIVインテグラーゼ活性を阻害する方法も提供する。化合物Iまたはその塩は、単独または化合物Iまたはその塩以外の抗HIV活性を有する少なくとも一種の薬物との併用で投与され得る。さらに、HIVは少なくとも一種の抗HIV薬に耐性であり得る。抗HIV活性を有する少なくとも一種の薬物と少なくとも一種の抗HIV薬とは同じであるか、または異なっている可能性があり、またプロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシドもしくは非ヌクレオシドの逆転写酵素阻害剤またはインテグラーゼ阻害剤であり得る。
【0017】
本発明はさらに、少なくとも一種の抗HIV薬に耐性であるHIVのHIVインテグラーゼ活性を阻害する方法を提供する。当該方法は、有効量の化合物Iまたはその塩を、少なくとも一種の抗HIV薬に耐性であるHIVと接触させることを含む。
【0018】
本発明はまた、化合物Iまたはその塩と、抗HIV活性を有する少なくとも一種の薬物とを含む、医薬組成物およびキットを提供する。抗HIV活性を有する少なくとも一種の薬物は、プロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシドもしくは非ヌクレオシドの逆転写酵素阻害剤またはインテグラーゼ阻害剤であり得る。
【0019】
本発明は、治療有効量の化合物Iまたはその塩を含む、抗レトロウイルス感染症剤を提供する。化合物Iまたはその塩が、少なくとも一種の抗レトロウイルス薬に耐性であるレトロウイルスの複製を阻害するのに有効であることも発見されている。当該剤は、単独で、あるいは化合物Iまたはその塩以外の少なくとも一種の抗レトロウイルス性薬物との併用で、化合物Iまたはその塩を含む。
【0020】
本発明は、治療有効量の化合物Iまたはその塩を含む、抗HIV剤を提供する。当該剤は、単独で、あるいは化合物Iまたはその塩以外の抗HIV活性を有する少なくとも一種の薬物との併用で、化合物Iまたはその塩を含んでいてもよい。本発明の一つの実施態様では、HIVは少なくとも一種の抗HIV薬に耐性であり得る。他の実施態様では、当該剤は、抗HIV薬に耐性を有する患者に投与され得る。抗HIV活性を有する少なくとも一種の薬物と、少なくとも一種の抗HIV薬とは、同じであるかまたは異なっている可能性があり、またプロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシドもしくは非ヌクレオシドの逆転写酵素阻害剤またはインテグラーゼ阻害剤であり得る。
【0021】
本発明は、治療有効量の化合物Iまたはその塩を含んでなるHIVインテグラーゼ阻害剤も提供する。当該阻害剤は、単独で、あるいは化合物Iまたはその塩以外の抗HIV活性を有する少なくとも一種の薬物との併用で、化合物Iまたはその塩を含んでいても良い。さらにHIVは、少なくとも一種の抗HIV薬に耐性であり得る。抗HIV活性を有する少なくとも一種の薬物と少なくとも一種の抗HIV薬とは同じであるか、または異なっている可能性があり、またプロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシドもしくは非ヌクレオシドの逆転写酵素阻害剤またはインテグラーゼ阻害剤であり得る。
【0022】
従って、本発明の実施態様の例としては以下が挙げられるが、これらに限定されない。
【0023】
[1]患者における、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染症の治療剤の製造のための、治療有効量の(i)6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または医薬的に許容されるその塩の使用であって、HIVが少なくとも一種の抗HIV薬に耐性である、使用。
[2]少なくとも一種の抗HIV薬が、プロテアーゼ阻害剤および逆転写酵素阻害剤から選択される、[1]記載の使用。
[3]プロテアーゼ阻害剤が、Crixivan(登録商標)(硫酸インジナビルエタノール付加物またはIDV)、サキナビル、Invirase(登録商標)(メシル酸サキナビルまたはSQV)、Norvir(登録商標)(リトナビルまたはRTV)、Viracept(登録商標)(メシル酸ネルフィナビルまたはNFV)、ロピナビル(LPV)、Prozei(登録商標)(アンプレナビルまたはAPV)およびReyataz(登録商標)(アタザナビルまたはATV)から選択される、[2]記載の使用。
[4]逆転写酵素阻害剤が、Retrovir(登録商標)(ジドブジンまたはAZT)、Epivir(登録商標)(ラミブジンまたは3TC)、Zerit(登録商標)(サニルブジンまたはd4T)、Videx(登録商標)(ディダノシンまたはddI)、Ziagen(登録商標)(硫酸アバカビルまたはABC)、Viramune(登録商標)(ネビラピンまたはNVP)、Stocrin(登録商標)(エファビレンツまたはEFV)、Rescriptor(登録商標)(メシル酸デラビルジンまたはDLV)およびテノホビル(PMPAまたはTFV)から選択される、[2]記載の使用。
[5]当該剤が、患者に経口投与される、[1]記載の使用。
[6]患者における、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染症の治療剤の製造のための、治療有効量の(i)6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または医薬的に許容されるその塩の使用であって、患者が、少なくとも一種の抗HIV薬に耐性である、使用。
[7]少なくとも一種の抗HIV薬が、プロテアーゼ阻害剤および逆転写酵素阻害剤から選択される、[6]記載の使用。
[8]プロテアーゼ阻害剤が、Crixivan(登録商標)(硫酸インジナビルエタノール付加物またはIDV)、サキナビル、Invirase(登録商標)(メシル酸サキナビルまたはSQV)、Norvir(登録商標)(リトナビルまたはRTV)、Viracept(登録商標)(メシル酸ネルフィナビルまたはNFV)、ロピナビル(LPV)、Prozei(登録商標)(アンプレナビルまたはAPV)およびReyataz(登録商標)(アタザナビルまたはATV)から選択される、[7]記載の使用。
[9]逆転写酵素阻害剤が、Retrovir(登録商標)(ジドブジンまたはAZT)、Epivir(登録商標)(ラミブジンまたは3TC)、Zerit(登録商標)(サニルブジンまたはd4T)、Videx(登録商標)(ディダノシンまたはddI)、Ziagen(登録商標)(硫酸アバカビルまたはABC)、Viramune(登録商標)(ネビラピンまたはNVP)、Stocrin(登録商標)(エファビレンツまたはEFV)、Rescriptor(登録商標)(メシル酸デラビルジンまたはDLV)およびテノホビル(PMPAまたはTFV)から選択される、[7]記載の使用。
[10]当該剤が、患者に経口投与される、[6]記載の使用。
【0024】
[11]患者において含むヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染症の治療剤の製造のための、治療有効量の(i)6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または医薬的に許容されるその塩および(ii)(i)以外の抗HIV活性を有する少なくとも一種の薬物の使用であって、HIVが少なくとも一種の抗HIV薬に耐性である、使用。
[12]少なくとも一種の抗HIV薬と抗HIV活性を有する少なくとも一種の薬物とが同じである、[11]記載の使用。
[13]少なくとも一種の抗HIV薬と抗HIV活性を有する少なくとも一種の薬物とが異なる、[11]記載の使用。
[14]少なくとも一種の抗HIV薬が、プロテアーゼ阻害剤および逆転写酵素阻害剤から選択される、[11]記載の使用。
[15]抗HIV活性を有する少なくとも一種の薬物が、プロテアーゼ阻害剤および逆転写酵素阻害剤から選択される、[11]記載の使用。
[16]プロテアーゼ阻害剤が、Crixivan(登録商標)(硫酸インジナビルエタノール付加物またはIDV)、サキナビル、Invirase(登録商標)(メシル酸サキナビルまたはSQV)、Norvir(登録商標)(リトナビルまたはRTV)、Viracept(登録商標)(メシル酸ネルフィナビルまたはNFV)、ロピナビル(LPV)、Prozei(登録商標)(アンプレナビルまたはAPV)およびReyataz(登録商標)(アタザナビルまたはATV)から選択される、[14]または[15]記載の使用。
[17]逆転写酵素阻害剤が、Retrovir(登録商標)(ジドブジンまたはAZT)、Epivir(登録商標)(ラミブジンまたは3TC)、Zerit(登録商標)(サニルブジンまたはd4T)、Videx(登録商標)(ディダノシンまたはddI)、Ziagen(登録商標)(硫酸アバカビルまたはABC)、Viramune(登録商標)(ネビラピンまたはNVP)、Stocrin(登録商標)(エファビレンツまたはEFV)、Rescriptor(登録商標)(メシル酸デラビルジンまたはDLV)およびテノホビル(PMPAまたはTFV)から選択される、[14]または[15]記載の使用。
[18](i)および(ii)が患者に経口投与される、[11]記載の使用。
[19](i)および(ii)が患者に同時投与される、[11]記載の使用。
[20](i)および(ii)が患者に連続投与される、[11]記載の使用。
【0025】
[21]患者における、HIVインテグラーゼ活性阻害剤の製造のための、治療有効量の(i)6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または医薬的に許容されるその塩の使用であって、HIVが少なくとも一種の抗HIV薬に耐性である、使用。
[22]少なくとも一種の抗HIV薬が、プロテアーゼ阻害剤および逆転写酵素阻害剤から選択される、[21]記載の使用。
[23]プロテアーゼ阻害剤が、Crixivan(登録商標)(硫酸インジナビルエタノール付加物またはIDV)、サキナビル、Invirase(登録商標)(メシル酸サキナビルまたはSQV)、Norvir(登録商標)(リトナビルまたはRTV)、Viracept(登録商標)(メシル酸ネルフィナビルまたはNFV)、ロピナビル(LPV)、Prozei(登録商標)(アンプレナビルまたはAPV)およびReyataz(登録商標)(アタザナビルまたはATV)から選択される、[22]記載の使用。
[24]逆転写酵素阻害剤が、Retrovir(登録商標)(ジドブジンまたはAZT)、Epivir(登録商標)(ラミブジンまたは3TC)、Zerit(登録商標)(サニルブジンまたはd4T)、Videx(登録商標)(ディダノシンまたはddI)、Ziagen(登録商標)(硫酸アバカビルまたはABC)、Viramune(登録商標)(ネビラピンまたはNVP)、Stocrin(登録商標)(エファビレンツまたはEFV)、Rescriptor(登録商標)(メシル酸デラビルジンまたはDLV)およびテノホビル(PMPAまたはTFV)から選択される、[22]記載の使用。
[25]患者における、HIVインテグラーゼ活性阻害剤の製造のための、治療有効量の(i)6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または医薬的に許容されるその塩および(ii)(i)以外の抗HIV活性を有する少なくとも一種の薬物の使用であって、HIVが少なくとも一種の抗HIV薬に耐性である、使用。
[26]少なくとも一種の抗HIV薬と抗HIV活性を有する少なくとも一種の薬物とが同じである、[25]記載の使用。
[27]少なくとも一種の抗HIV薬と抗HIV活性を有する少なくとも一種の薬物とが異なる、[25]記載の使用。
[28]少なくとも一種の抗HIV薬が、プロテアーゼ阻害剤および逆転写酵素阻害剤から選択される、[25]記載の使用。
[29]抗HIV活性を有する少なくとも一種の薬物が、プロテアーゼ阻害剤および逆転写酵素阻害剤から選択される、[25]記載の使用。
[30]プロテアーゼ阻害剤が、Crixivan(登録商標)(硫酸インジナビルエタノール付加物またはIDV)、サキナビル、Invirase(登録商標)(メシル酸サキナビルまたはSQV)、Norvir(登録商標)(リトナビルまたはRTV)、Viracept(登録商標)(メシル酸ネルフィナビルまたはNFV)、ロピナビル(LPV)、Prozei(登録商標)(アンプレナビルまたはAPV)およびReyataz(登録商標)(アタザナビルまたはATV)から選択される、[28]または[29]記載の使用。
【0026】
[31]逆転写酵素阻害剤が、Retrovir(登録商標)(ジドブジンまたはAZT)、Epivir(登録商標)(ラミブジンまたは3TC)、Zerit(登録商標)(サニルブジンまたはd4T)、Videx(登録商標)(ディダノシンまたはddI)、Ziagen(登録商標)(硫酸アバカビルまたはABC)、Viramune(登録商標)(ネビラピンまたはNVP)、Stocrin(登録商標)(エファビレンツまたはEFV)、Rescriptor(登録商標)(メシル酸デラビルジンまたはDLV)およびテノホビル(PMPAまたはTFV)から選択される、[28]または[29]記載の使用。
[32](i)および(ii)が患者に経口投与される、[25]記載の使用。
[33](i)および(ii)が患者に同時投与される、[25]記載の使用。
[34](i)および(ii)が患者に連続投与される、[25]記載の使用。
[35]HIVインテグラーゼ活性を阻害するための、(i)6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または医薬的に許容されるその塩の使用であって、有効量の(i)と、少なくとも一種の抗HIV薬に対するHIV耐性株とを接触させることを含む、使用。
[36]少なくとも一種の抗HIV薬が、プロテアーゼ阻害剤および逆転写酵素阻害剤から選択される、[35]記載の使用。
[37]患者へのHIV感染の治療剤の製造のための、治療有効量の(i)6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または医薬的に許容されるその塩および(ii)(i)以外の抗HIV活性を有する少なくとも一種の薬物の使用であって、抗HIV活性を有する少なくとも一種の薬物が、Truvada(登録商標)(テノホビル+エムトリシタビン)、エルブシタビン、GW204937、GW678248、MK−0518、RSC1838、V−165、C−2507、BMS538158およびL−900564から選択される、使用。
[38](i)および(ii)が患者に経口投与される、[37]記載の使用。
[39](i)および(ii)が患者に同時投与される、[37]記載の使用。
[40](i)および(ii)が患者に連続投与される、[37]記載の使用。
【0027】
[41](i)6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または医薬的に許容されるその塩、(ii)Truvada(登録商標)(テノホビル+エムトリシタビン)、エルブシタビン、GW204937、GW678248、MK−0518、RSC1838、V−165、C−2507、BMS538158およびL−900564から選択される、抗HIV活性を有する少なくとも一種の薬物;ならびに(iii)医薬的に許容される担体を含んでなる、医薬組成物。
[42](i)6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または医薬的に許容されるその塩および(ii)Truvada(登録商標)(テノホビル+エムトリシタビン)、エルブシタビン、GW204937、GW678248、MK−0518、RSC1838、V−165、C−2507、BMS538158およびL−900564から選択される、抗HIV活性を有する少なくとも一種の薬物を含んでなる、キット。
[43][41]の医薬組成物を含んでなる、キット。
[44](i)および(ii)が患者に同時投与される、[42]記載のキット。
[45](i)および(ii)が患者に連続投与される、[42]記載のキット。
[46](i)6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または医薬的に許容されるその塩を含んでなる抗HIV剤であって、HIVが少なくとも一種の抗HIV薬に耐性であることを特徴とする、抗HIV剤。
[47]少なくとも一種の抗HIV薬が、プロテアーゼ阻害剤および逆転写酵素阻害剤から選択される、[46]記載の剤。
[48]プロテアーゼ阻害剤が、Crixivan(登録商標)(硫酸インジナビルエタノール付加物またはIDV)、サキナビル、Invirase(登録商標)(メシル酸サキナビルまたはSQV)、Norvir(登録商標)(リトナビルまたはRTV)、Viracept(登録商標)(メシル酸ネルフィナビルまたはNFV)、ロピナビル(LPV)、Prozei(登録商標)(アンプレナビルまたはAPV)およびReyataz(登録商標)(アタザナビルまたはATV)から選択される、[47]記載の剤。
[49]逆転写酵素阻害剤が、Retrovir(登録商標)(ジドブジンまたはAZT)、Epivir(登録商標)(ラミブジンまたは3TC)、Zerit(登録商標)(サニルブジンまたはd4T)、Videx(登録商標)(ディダノシンまたはddI)、Ziagen(登録商標)(硫酸アバカビルまたはABC)、Viramune(登録商標)(ネビラピンまたはNVP)、Stocrin(登録商標)(エファビレンツまたはEFV)、Rescriptor(登録商標)(メシル酸デラビルジンまたはDLV)およびテノホビル(PMPAまたはTFV)から選択される、[47]記載の剤。
[50]患者に経口投与される、[46]記載の剤。
【0028】
[51](i)6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または医薬的に許容されるその塩を含んでなる抗HIV剤であって、当該剤を投与される患者が、少なくとも一種の抗HIV薬に耐性を有することを特徴とする、抗HIV剤。
[52]少なくとも一種の抗HIV薬が、プロテアーゼ阻害剤および逆転写酵素阻害剤から選択される、[51]記載の剤。
[53]プロテアーゼ阻害剤が、Crixivan(登録商標)(硫酸インジナビルエタノール付加物またはIDV)、サキナビル、Invirase(登録商標)(メシル酸サキナビルまたはSQV)、Norvir(登録商標)(リトナビルまたはRTV)、Viracept(登録商標)(メシル酸ネルフィナビルまたはNFV)、ロピナビル(LPV)、Prozei(登録商標)(アンプレナビルまたはAPV)およびReyataz(登録商標)(アタザナビルまたはATV)から選択される、[52]記載の剤。
[54]逆転写酵素阻害剤が、Retrovir(登録商標)(ジドブジンまたはAZT)、Epivir(登録商標)(ラミブジンまたは3TC)、Zerit(登録商標)(サニルブジンまたはd4T)、Videx(登録商標)(ディダノシンまたはddI)、Ziagen(登録商標)(硫酸アバカビルまたはABC)、Viramune(登録商標)(ネビラピンまたはNVP)、Stocrin(登録商標)(エファビレンツまたはEFV)、Rescriptor(登録商標)(メシル酸デラビルジンまたはDLV)およびテノホビル(PMPAまたはTFV)から選択される、[52]記載の剤。
[55]患者に経口投与される、[51]記載の剤。
[56](i)6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または医薬的に許容されるその塩および(ii)(i)以外の抗HIV活性を有する少なくとも一種の薬物を含んでなる抗HIV剤であって、HIVが少なくとも一種の抗HIV薬に耐性であることを特徴とする、抗HIV剤。
[57]少なくとも一種の抗HIV薬と抗HIV活性を有する少なくとも一種の薬物とが同じである、[56]記載の剤。
[58]少なくとも一種の抗HIV薬と抗HIV活性を有する少なくとも一種の薬物とが異なる、[56]記載の剤。
[59]少なくとも一種の抗HIV薬が、プロテアーゼ阻害剤および逆転写酵素阻害剤から選択される、[56]記載の剤。
[60]抗HIV活性を有する少なくとも一種の薬物が、プロテアーゼ阻害剤および逆転写酵素阻害剤から選択される、[56]記載の剤。
【0029】
[61]プロテアーゼ阻害剤が、Crixivan(登録商標)(硫酸インジナビルエタノール付加物またはIDV)、サキナビル、Invirase(登録商標)(メシル酸サキナビルまたはSQV)、Norvir(登録商標)(リトナビルまたはRTV)、Viracept(登録商標)(メシル酸ネルフィナビルまたはNFV)、ロピナビル(LPV)、Prozei(登録商標)(アンプレナビルまたはAPV)およびReyataz(登録商標)(アタザナビルまたはATV)から選択される、[59]または[60]に記載の剤。
[62]逆転写酵素阻害剤が、Retrovir(登録商標)(ジドブジンまたはAZT)、Epivir(登録商標)(ラミブジンまたは3TC)、Zerit(登録商標)(サニルブジンまたはd4T)、Videx(登録商標)(ディダノシンまたはddI)、Ziagen(登録商標)(硫酸アバカビルまたはABC)、Viramune(登録商標)(ネビラピンまたはNVP)、Stocrin(登録商標)(エファビレンツまたはEFV)、Rescriptor(登録商標)(メシル酸デラビルジンまたはDLV)およびテノホビル(PMPAまたはTFV)から選択される、[59]または[60]に記載の剤。
[63](i)および(ii)が患者に経口投与される、[56]記載の剤。
[64](i)および(ii)が患者に同時投与される、[56]記載の剤。
[65](i)および(ii)が患者に連続投与される、[56]記載の剤。
[66](i)6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または医薬的に許容されるその塩を含んでなる、HIV阻害剤であって、HIVが少なくとも一種の抗HIV薬に耐性である、HIV阻害剤。
[67]少なくとも一種の抗HIV薬が、プロテアーゼ阻害剤および逆転写酵素阻害剤から選択される、[66]記載の阻害剤。
[68]プロテアーゼ阻害剤が、Crixivan(登録商標)(硫酸インジナビルエタノール付加物またはIDV)、サキナビル、Invirase(登録商標)(メシル酸サキナビルまたはSQV)、Norvir(登録商標)(リトナビルまたはRTV)、Viracept(登録商標)(メシル酸ネルフィナビルまたはNFV)、ロピナビル(LPV)、Prozei(登録商標)(アンプレナビルまたはAPV)およびReyataz(登録商標)(アタザナビルまたはATV)から選択される、[66]記載の阻害剤。
[69]逆転写酵素阻害剤が、Retrovir(登録商標)(ジドブジンまたはAZT)、Epivir(登録商標)(ラミブジンまたは3TC)、Zerit(登録商標)(サニルブジンまたはd4T)、Videx(登録商標)(ディダノシンまたはddI)、Ziagen(登録商標)(硫酸アバカビルまたはABC)、Viramune(登録商標)(ネビラピンまたはNVP)、Stocrin(登録商標)(エファビレンツまたはEFV)、Rescriptor(登録商標)(メシル酸デラビルジンまたはDLV)およびテノホビル(PMPAまたはTFV)から選択される、[67]記載の阻害剤。
[70](i)6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または医薬的に許容されるその塩および(ii)(i)以外の抗HIV活性を有する少なくとも一種の薬物、を含んでなるHIVインテグラーゼ阻害剤であって、HIVが少なくとも一種の抗HIV薬に耐性である、阻害剤。
【0030】
[71]少なくとも一種の抗HIV薬と抗HIV活性を有する少なくとも一種の薬物とが同じである、[70]記載の阻害剤。
[72]少なくとも一種の抗HIV薬と抗HIV活性を有する少なくとも一種の薬物とが異なる、[70]記載の阻害剤。
[73]少なくとも一種の抗HIV薬が、プロテアーゼ阻害剤および逆転写酵素阻害剤から選択される、[70]記載の阻害剤。
[74]抗HIV活性を有する少なくとも一種の薬物が、プロテアーゼ阻害剤および逆転写酵素阻害剤から選択される、[70]記載の阻害剤。
[75]プロテアーゼ阻害剤が、Crixivan(登録商標)(硫酸インジナビルエタノール付加物またはIDV)、サキナビル、Invirase(登録商標)(メシル酸サキナビルまたはSQV)、Norvir(登録商標)(リトナビルまたはRTV)、Viracept(登録商標)(メシル酸ネルフィナビルまたはNFV)、ロピナビル(LPV)、Prozei(登録商標)(アンプレナビルまたはAPV)およびReyataz(登録商標)(アタザナビルまたはATV)から選択される、[73]または[74]記載の阻害剤。
[76]逆転写酵素阻害剤が、Retrovir(登録商標)(ジドブジンまたはAZT)、Epivir(登録商標)(ラミブジンまたは3TC)、Zerit(登録商標)(サニルブジンまたはd4T)、Videx(登録商標)(ディダノシンまたはddI)、Ziagen(登録商標)(硫酸アバカビルまたはABC)、Viramune(登録商標)(ネビラピンまたはNVP)、Stocrin(登録商標)(エファビレンツまたはEFV)、Rescriptor(登録商標)(メシル酸デラビルジンまたはDLV)およびテノホビル(PMPAまたはTFV)から選択される、[73]または[74]記載の阻害剤。
[77](i)および(ii)が患者に経口投与される、[70]記載の阻害剤。
[78](i)および(ii)が患者に同時投与される、[70]記載の阻害剤。
[79](i)および(ii)が患者に連続投与される、[70]記載の阻害剤。
[80]HIV抵抗薬との併用で、(i)6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または医薬的に許容されるその塩を含んでなるHIVインテグラーゼ阻害剤であって、HIVが、少なくとも一種の抗HIV薬に耐性であることを特徴とする、阻害剤。
【0031】
[81]少なくとも一種の抗HIV薬が、プロテアーゼ阻害剤および逆転写酵素阻害剤から選択される、[80]記載の阻害剤。
[82](i)6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または医薬的に許容されるその塩および(ii)(i)以外の抗HIV活性を有する、Truvada(登録商標)(テノホビル+エムトリシタビン)、エルブシタビン、GW204937、GW678248、MK−0518、RSC1838、V−165、C−2507、BMS538158およびL−900564から選択される少なくとも一種の薬物;ならびに(iii)医薬的に許容される担体を含んでなる、抗HIV剤。
[83](i)および(ii)が患者に経口投与される、[82]記載の剤。
[84](i)および(ii)が患者に同時投与される、[82]記載の剤。
[85](i)および(ii)が患者に連続投与される、[82]記載の剤。
【発明を実施するための最良の形態】
【0032】
化合物Iは、以下の構造式:
【0033】
【化1】

【0034】
を有する。
【0035】
化合物Iは、2003年11月20日に提出された米国出願番号10/492,833(米国特許出願公開番号2005/0239819)および2005年5月20日に提出された米国出願番号11/133,463(米国特許出願公開番号2005/0288326)に記載されており、その内容は参照をもって全て本明細書中に組み込まれる。化合物Iは少なくとも3つの異なる結晶型で存在する。WO05/113508に結晶型I、IIおよびIIIが記載されているが、これも参照をもって全て本明細書中に組み込まれる。これら3つの型は、示差走査熱量計(DSC)およびX線粉末回折計(XRD)によって区別できる。本発明では、当該結晶型の一つが用いられうる。本発明の実施態様では、結晶型IIまたはIII、あるいはその混合結晶が患者に投与される。
【0036】
一方で、化合物Iまたはその塩の投与は、一つの特定の本発明の実施態様であって、当該発明はまた、化合物Iを生じせしめるであろう他の化合物(例、化合物Iのプロドラッグ)の投与をも意図する。その様なプロドラッグとしては、例えば保護基を有しており、患者の体内(すなわち、インビボ)で常に化合物Iに変換する化合物が挙げられる。カルボン酸保護基としては、例えばアルキルエステルおよびベンジルエステルが挙げられ、これらはそれぞれ、酸または塩基と、水素化分解によって除去され得る。さらに、幾つかの有機残基を有し、インビボで乖離して化合物Iを産生する化合物Iは、本発明の方法に従って投与され得る。それゆえ本発明はまた、化合物Iを産生するための、化合物I’(式中、R’は、有機残基を示す)を表す。
【0037】
【化2】

【0038】
本発明はさらに、化合物Iの医薬的に許容される塩の投与を意図する。例えば、化合物Iの医薬的に許容される塩は、化合物Iと:塩酸、硫酸、燐酸、臭化水素酸などといった無機酸;シュウ酸、マロン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、アスコルビン酸、メチルスルホン酸、ベンジルスルホン酸などといった有機酸;水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アンモニウムなどといった無機塩基;メチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン、グアニジン、コリン、シンコリンなどといった有機塩基;またはリジン、アルギニン、アラニンなどといったアミノ酸とを反応させることによって得られる。本発明は、化合物Iなどの水和物といった、含水生成物および溶媒和物を包含する。さらに、用語「またはその塩」および「または医薬的に許容されるその塩」は、本明細書中、代替可能である。
【0039】
それゆえ、本明細書中で用いるとき、「化合物Iを投与すること」または「6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸を投与すること」とは、化合物Iを提供する、化合物Iのある一態様をインビボで投与することをいう。
【0040】
用語「抗レトロウイルス薬」および「抗レトロウイルス活性を有する物質」は、本明細書中で用いるとき、代替可能であって、化学療法薬、ペプチド、抗体、アンチセンス、リボゾーム、ワクチンといった薬剤、インターフェロンといった免疫賦活剤、ヌクレオシドもしくは非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、宿主細胞受容体(例、CD4、CXCR4、CCR5)とレトロウイルスとの間の結合の阻害剤、あるいはこれらの併用のことをいい、これは、レトロウイルス複製または細胞病原性を阻害することができる。従って、「抗HIV薬」または「抗HIV活性を有する物質」は、本明細書中で使用するとき、HIV複製または細胞病原性を阻害することができる抗レトロウイルス薬のことをいう。本明細書中で使用するとき、「阻害すること」とは、ウイルス、タンパク質、酵素または他の幾つかの化合物に関連した活性もしくは特徴が、少なくとも一つ減衰あるいは停止することをいう。
【0041】
HIV逆転写酵素阻害剤の例としては、Retrovir(登録商標)(ジドブジンまたはAZT)、Epivir(登録商標)(ラミブジンまたは3TC)、Zerit(登録商標)(サニルブジンまたはd4T)、Videx(登録商標)(ディダノシンまたはddI)、Hivid(登録商標)(ザルシタビン)、Ziagen(登録商標)(硫酸アバカビルまたはABC)、Viramune(登録商標)(ネビラピンまたはNVP)、Stocrin(登録商標)(エファビレンツまたはEFV)、Rescriptor(登録商標)(メシル酸デラビルジンまたはDLV)、Combivir(登録商標)(ジドブジン+ラミブジン)、トリzivir(登録商標)(硫酸アバカビル+ラミブジン+ジドブジン)、Coactinon(登録商標)(emivirine)、Phosphonovir(登録商標)、Coviracil(登録商標)、アロブジン(3’−フルオロ−3’−デオキシチミジン)、Thiovir(チオホスホノギ酸)、カプラビリン(5−[(3,5−ジクロロフェニル)チオ]−4−イソプロピル−1−(4−ピリジルメチル)イミダゾール−2−メタノール カルバミン酸)、テノホビル(PMPAまたはTFV)、フマル酸テノホビルジソプロキシル((R)−[[2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−1−メチルエトキシ]メチル]リン酸 ビス(イソプロポキシカルボニルオキシメチル) フマル酸エステル)、DPC−083((4S)−6−クロロ−4−[(1E)−シクロプロピルエテニル]−3,4−ジヒドロ−4−トリフルオロメチル−2(1H)−キナゾリノン)、DPC−961((4S)−6−クロロ−4−(シクロプロピルプロピル)−3,4−ジヒドロ−4−(トリフルオロメチル)−2(1H)−キナゾリノン)、DAPD((−)−b−D−2,6−ジアミノプリン ジオキソラン),イムノカル,MSK−055、MSA−254、MSH−143、NV−01、TMC−120、DPC−817,GS−7340、TMC−125、SPD−754、D−A4FC、カプラビリン、UC−781、エムトリシタビン、アロブジン、Phosphazid、UC−781、BCH−10618、DPC−083、エトラビリン、BCH−13520、MIV−210,硫酸アバカビル/ラミブジン、GS−7340、GW−5634、GW−695634、Truvada(登録商標)(テノホビル+エムトリシタビン)、エルブシタビン、GW 204937およびGW 678248が挙げられるが、特に限定されない。
【0042】
HIVプロテアーゼ阻害剤の例としては、Crixivan(登録商標)(硫酸インジナビルエタノール付加物またはIDV)、サキナビル、Invirase(登録商標)(メシル酸サキナビルまたはSQV)、Norvir(登録商標)(リトナビルまたはRTV)、Viracept(登録商標)(メシル酸ネルフィナビルまたはNFV)、ロピナビル(LPV)、Prozei(登録商標)(アンプレナビルまたはAPV)、Kaletra(登録商標)(リトナビル+ロピナビル)、二メシル酸モゼナビル(mozenavir dimesylate)([4R−(4α,5α,6β)]−1−3−ビス[(3−アミノフェニル)メチル]-ヘキサヒドロ−5,6−ジヒドロキシ−4,7−ビス(フェニルメチル)−2H−1,3−ジアゼピン−2−オンジメタンスルホネート)、チプラナビル(TPVまたは3’−[(1R)−1−[(6R)−5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−6−フェニルエチル−6−プロピル−2H−ぴラン−3−イル]プロピル]−5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジンスルホンアミド)、ラシナビル(N−[5(S)−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4(S)−ヒドロキシ−6−フェニル−2(R)−(2,3,4−トリメトキシベンジル)ヘキサノイル]−L−バリン 2−メトキシエチレンアミド)、KNI−272((R)−N−tert−ブチル−3−[(2S,3S)−2−ヒドロキシ−3−N−[(R)−2−N−(イソキノリン−5−イルオキシアセチル)アミノ−3−メチルチオプロパノイル]アミノ−4−フェニルブタノイル]−5,5−ジメチル−1,3−チアゾリジン−4−カルボキサミド)、GW−433908、TMC−126、DPC−681、バックミンスターフラーレン、MK−944A(MK944(N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−フェニルメチル−4(S)−ヒドロキシ−5−[4−(2−ベンゾ[b]フラニルメチル)−2(S)−(tert−ブチルカルバモイル)ピペラジン−1−イル]ペンタンアミド)+硫酸インジナビル)、JE−2147([2(S)−オキソ−4−フェニルメチル−3(S)−[(2−メチル−3−オキシ)フェニルカルボニルアミノ]−1−オキサブチル]−4−[(2−メチルフェニル)メチルアミノ]カルボニル−4(R)−5,5−ジメチル−1,3−チアゾール)、BMS−232632((3S,8S,9S,12S)−3,12−ビス(1,1−ジメチルエチル)−8−ヒドロキシ−4,11−ジオキソ−9−(フェニルメチル)−6−[[4−(2−ピリジニル)フェニル]メチル]−2,5,6,10,13−ペンタアザテトラデカン ジカルボン酸 ジメチルエステル)、DMP−850((4R,5S,6S,7R)−1−(3−アミノ−1H−インダゾール−5−イルメチル)−4,7−ジベンジル−3−ブチル−5,6−ジヒドロキシパーヒドロ−1,3−ジアゼピン−2−オン)、DMP−851、RO−0334649、Nar−DG−35、R−944、VX−385、TMC−114、ホスアンプレナビルナトリウム、ホスアンプレナビルカルシウム、ダルナビル、GW−0385、R−944、RO−033−4649、AG−1859、およびReyataz(登録商標)(アタザナビル;ATV)が挙げられるが、特に限定されない。
【0043】
HIVインテグラーゼ阻害剤の例としては、S−1360、L−870810、MK−0518、RSC 1838、V−165、C−2507、BMS 538158およびL−900564が挙げられるが、特に限定されない。
【0044】
他の抗HIV薬としては、DNAポリメラーゼ阻害剤またはDNA合成阻害剤が挙げられ、Foscavir(登録商標)、ACH−126443(L−2’,3’−ジデヒドロ−ジデオキシ−5−フルオロシチジン)、エンテカビル((1S,3S,4S)−9−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)−2−メチレンシクロプロピル]グアニン)、カラノライドA([10R−(10α,11β,12α)]−11,12−ジヒドロ−12−ヒドロキシ−6,6,10,11−テトラメチル−4−プロピル−2H,6H,10H−ベンゾ[1,2−b:3,4−b’:5,6−b”]トリピラン−2−オン)、カラノライドB、NSC−674447(1,1’−アゾビスホルムアミド)、Iscador(ヤドリギ抽出物)およびRubutecanが例示されるが、特に限定されない。
【0045】
HIVアンチセンス薬としては、HGTV−43およびGEM−92が例示されるが、特に限定されない。抗HIV抗体としては、NM−01、PRO−367、KD−247、Cytolin(登録商標)、TNX−355(CD4抗体)、AGT−1、PRO−140(CCR5抗体)および抗CTLA−4モノクローナル抗体が例示されるが、特に限定されない。HIVワクチンとしては、ALVAC(登録商標)、AIDSVAX(登録商標)、Remune(登録商標)、HIV gp41ワクチン、HIV gp120ワクチン、HIV gp140ワクチン、HIV gp160ワクチン、HIV p17ワクチン、HIV p24ワクチン、HIV p55ワクチン、AlphaVax Vector System、canarypox gp160ワクチン、AntiTat、MVA−F6 Nefワクチン、HIV revワクチン、C4−V3ペプチド、p2249f、VIR−201、HGP−30W、TBC−3B、PARTICLE−3Bおよびアンチフェロン(インターフェロン−αワクチン)が例示されるが、特に限定されない。インターフェロンまたはインターフェロン作動薬としては、Sumiferon(登録商標)、MultiFeron(登録商標)、インターフェロン−τ、Reticulose、ヒト白血球インターフェロンαが例示されるが、特に限定されない。CCR5拮抗薬としては、SCH−351125が例示されるが、特に限定されない。HIV p24に対して作用する剤としては、GPG−NH(グリシル−プロリル−グリシンアミド)が例示されるが、特に限定されない。HIV融合阻害剤としては、FP−21399(1,4−ビス[3−[(2,4−ジクロロフェニル)カルボニルアミノ]−2−オキソ−5,8−硫酸2ナトリウム]ナフチル−2,5−ジメトキシフェニル−1,4−ジヒドラゾン)、T−1249、Synthetic Polymeric Construction No 3、ペンタフジド、FP−21399、PRO−542およびエンフビルチドが例示されるが、特に限定されない。IL−2作動薬または拮抗薬としては、インターロイキン−2、Imunace(登録商標)、Proleukin(登録商標)、Multikine(登録商標)、Ontak(登録商標)が例示されるが、特に限定されない。TNF−α拮抗薬としては、Thalomid(登録商標)(サリドマイド)、Remicade(登録商標)(インフリキシマブ)およびカードラン硫酸が例示されるが、特に限定されない。α−グルコシダーゼ阻害剤としては、Bucast(登録商標)であり得る。プリンヌクレオシドリン酸化酵素阻害剤としては、ペルデシン(2−アミノ−4−オキソ−3H,5H−7−[(3−ピリジル)メチル]ピロロ[3,2−d]ピリミジン)が例示されるが、特に限定されない。アポトーシス作動薬または阻害剤としては、Arkin Z(登録商標)、Panavir(登録商標)および補酵素Q10(2−デカ(3−メチル−2−ブテニレン)−5,6−ジメトキシ−3−メチル−p−ベンゾキノン)が例示されるが、特に限定されない。コリンエステラーゼ阻害剤としては、Cognex(登録商標)が例示されるが、特に限定されない。そして、免疫調節剤としては、Imunox(登録商標)、Prokine(登録商標)、Met−エンケファリン(6−de−L−アルギニン−7−de−L−アルギニン−8−de−L−バリンアミド−アドレノルフィン)、WF−10(10倍希釈テトラクロロデカオキシド溶液)、Perthon、PRO−542、SCH−D、UK−427857、AMD−070およびAK−602が例示されるが、特に限定されない。
【0046】
加えて、Neurotropin(登録商標)、Lidakol(登録商標)、Ancer 20(登録商標)、Ampligen(登録商標)、Anticort(登録商標)、Inactivin(登録商標)、PRO−2000、Rev M10遺伝子、HIV特異的障害性T細胞(CTL免疫治療、ACTGプロトコール080治療、CD4−z遺伝子治療)、SCA結合タンパク質、RBC−CD4複合体、モテキサフィンガドリニウム、GEM−92、CNI−1493、(±)−FTC、ユーシャーセル、D2S、BufferGel(登録商標)、VivaGel(登録商標)、Glyminox vaginal gel、ラウリル硫酸ナトリウム、2F5、2F5/2G12、VRX−496、Ad5gag2、BG−777、IGIV−CおよびBILR−255もまた、抗HIV薬の例である。
【0047】
化合物Iまたはその塩の、化合物Iまたはその塩以外の少なくとも一種の抗レトロウイルス薬との特別の併用としては、化合物Iまたはその塩の、エファビレンツ、テノホビル、エムトリシタビン、インジナビル、ネルフィナビル、アタナザビル、リトナビル+インジナビル、リトナビル+ロピナビル、リトナビル+サキナビル、ジダノシン+ラミブジン、ジドブジン+ジダノシン、スタブジン+ジダノシン、ジドブジン+ラミブジン、スタブジン+ラミブジン、エムトリバ、テノホビル+エムトリシタビン、エルブシタビン、GW 204937、GW 678248、MK−0518、RSC 1838、V−165、C−2507、BMS 538158およびL−900564との併用が挙げられる(併用は、Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV−Infected Adults and Adolescents.August 13,2001でさらに議論されている)。
【0048】
本発明の一つの実施態様では、化合物Iまたはその塩の、エファビレンツ、インジナビル、ネルフィナビル、テノホビル、エムトリシタビン、ジドブジン、ラミブジン、エルブシタビン、GW 204937、GW 678248、MK−0518、RSC 1838、V−165、C−2507、BMS 538158およびL−900564といった化合物Iまたはその塩以外の一つの抗レトロウイルス薬との併用を提供する。
【0049】
本発明の他の実施態様では、化合物Iまたはその塩の、ジドブジン+ラミブジン、テノホビル+ラミブジン、テノホビル+ジドブジン、テノホビル+エファビレンツ、テノホビル+ネルフィナビル、テノホビル+インジナビル、テノホビル+エムトリシタビン、エムトリシタビン+ラミブジン、エムトリシタビン+ジドブジン、エムトリシタビン+エファビレンツ、エムトリシタビン+ネルフィナビル、エムトリシタビン+インジナビル、ネルフィナビル+ラミブジン、ネルフィナビル+ジドブジン、ネルフィナビル+エファビレンツ、ネルフィナビル+インジナビル、エファビレンツ+ラミブジン、エファビレンツ+ジドブジン、エファビレンツ+インジナビル、エファビレンツ+エルブシタビン、エファビレンツ+GW 204937、エファビレンツ+GW 678248、エファビレンツ+MK−0518、エファビレンツ+RSC 1838、エファビレンツ+V−165、インジナビル+エルブシタビン、インジナビル+GW 204937、インジナビル+GW 678248、インジナビル+MK−0518、インジナビル+RSC 1838、インジナビル+V−165、ネルフィナビル+エルブシタビン、ネルフィナビル+GW 204937、ネルフィナビル+GW 678248、ネルフィナビル+MK−0518、ネルフィナビル+RSC 1838、ネルフィナビル+V−165、テノホビル+エルブシタビン、テノホビル+GW 204937、テノホビル+GW 678248、テノホビル+MK−0518、テノホビル+RSC 1838、テノホビル+V−165、エムトリシタビン+エルブシタビン、エムトリシタビン+GW 204937、エムトリシタビン+GW 678248、エムトリシタビン+MK−0518、エムトリシタビン+RSC 1838、エムトリシタビン+V−165、ジドブジン+エルブシタビン、ジドブジン+GW 204937、ジドブジン+GW 678248、ジドブジン+MK−0518、ジドブジン+RSC 1838、ジドブジン+V−165、ラミブジン+エルブシタビン、ラミブジン+GW 204937、ラミブジン+GW 678248、ラミブジン+MK−0518、ラミブジン+RSC 1838、ラミブジン+V−165、エルブシタビン+GW 204937、エルブシタビン+GW 678248、エルブシタビン+MK−0518、エルブシタビン+RSC 1838、エルブシタビン+V−165、GW 204937+GW 678248、GW 204937+MK−0518、GW 204937+RSC 1838、GW 204937+V−165、GW 678248+MK−0518、GW 678248+RSC 1838、GW 678248+V−165、MK−0518+RSC 1838、MK−0518+V−165およびRSC 1838+V−165といった化合物Iまたはその塩以外の二つの抗レトロウイルス薬との併用を提供する。
【0050】
ウイルス薬感受性における変化は、ウイルス株の薬物への感受性における変化によって決定されうる。感受性は、通常、野生株との比較試験における、ウイルス株のEC50またはEC90値(ウイルス集団のそれぞれ50%または90%の複製が阻害される薬物濃度)の割合として表される。それゆえ、ある薬物へのウイルス株の感受性は、感受性における変化倍率(fold change)として表現されうる。ここで変化倍率は、例えば野生型EC50値と比較した、変異ウイルス株のEC50値の割合に由来する。特に、ウイルス株またはウイルス集団の感受性はまたウイルス株の耐性として表現され得、その結果は野生型EC50との比較で、EC50における増加倍率(fold increase)として示される。
【0051】
ウイルス株の抗レトロウイルス薬への耐性は、耐性と関連があることが知られているか、または示されているレトロウイルスゲノム中の変異を同定することによる、遺伝型によってもまた決定されうる。レトロウイルス中の変異は、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)によるウイルスゲノム配列の最初の増幅、ウイルスゲノムのシークエンシング、および野生型ウイルスゲノムとの配列比較によって検出され得る。同定された当該変異が薬物耐性と関連があるか否かを決定するために、http://hivdb.stanford.eduで見られるように、当該変異を、既に薬物耐性と関連があることが知られている変異のデータベースと比較してもよい。薬物耐性に関連するHIVゲノム中の公知の変異はまた、例えばD’Aquila et al.,Topics in HIV Medicine 11:92−96(2003)において提供される。
【0052】
あるいは、変異を持つレトロウイルスの細胞病原性および/または複製は、一つ以上の抗レトロウイルス薬の存在下、野生型ウイルス(または参照ウイルス)のそれと比較されうる。例として、例えばプロテアーゼ、逆転写酵素またはインテグラーゼの、関連コード領域は、患者のサンプルから、逆転写しかつPCRで増幅した患者サンプルから得られる。関連コード領域は、キメラウイルスを作り出すためにウイルスコンストラクト中に挿入される。これらキメラウイルスの細胞病原性および複製は、抗レトロウイルス薬の存在下で評価され、野生型または参照ウイルスのそれと比較される。
【0053】
レトロウイルスの薬物への感受性は、レトロウイルスの細胞への細胞病原性を決定することにより試験されうる。本発明の文脈において、細胞病原性効果とは、レトロウイルスの存在下における培養細胞の生存能力を意味する。細胞は新たな感染性ウイルス粒子を生み出すことができる細胞であり得、その様な細胞としては、末梢血単核球(PBMC)、T細胞、単球、マクロファージ、樹状細胞、ランゲルハンス細胞、造血幹細胞または造血前駆細胞、MT4細胞およびPM−1細胞が挙げられるが、特に限定されない。MT4は、CXCR4コレセプターを含むCD4のT細胞系列である。PM−1細胞系列はCXCR4およびCCR5コレセプターの両方を発現する。細胞病原性は、例えばレポーター遺伝子を含む幾つかのレポーター分子の存在によってモニターされうる。レポーター遺伝子は、その遺伝子産物がレポート能力を有する遺伝子として定義される。適切なレポーター分子としては、テトラゾリウム塩、緑色蛍光タンパク質、βガラクトシダーゼ、クロラムフェニコールトランスフェラーゼ、アルカリフォスファターゼおよびルシフェラーゼが挙げられるが、特に限定されない。表現型試験を含む細胞病原性試験の方法の幾つかは、文献(Kellam and Larder,Antimicrob.Agents Chemotherap.1994,38:23−30,1994,Hertogs et al.Antimicrob.Agents Chemotherap.42:269−276,1998;Pauwels et al.J.Virol Methods 20:309−321,1988)に記載されている。
【0054】
レトロウイルスの薬物への感受性はまた、野生型レトロウイルスの複製能と比較した、少なくとも一種の抗レトロウイルス薬の存在下におけるウイルスの複製能によっても決定されうる。複製能とは、培養条件下におけるウイルスの増大する能力を意味する。レトロウイルスの薬物への感受性を決定する方法はまた、HIV感染患者の治療計画を設計するのに有用でありうる。例えば、ある方法は患者の臨床分離株の複製能を決定することと、上記複製能を利用して患者にとって適切な投薬計画を決定することを含みうる。一つのアプローチは、Antivirogram(登録商標)アッセイ(Virco Lab Inc.,USA,NJ)である。
【0055】
従って、用語「少なくとも一種の抗レトロウイルス薬に耐性」または「少なくとも一種の抗HIV薬に耐性」とは、本明細書中で使用するとき、増加倍率が1よりも大きい状態のことをいい、このときレトロウイルスは増加倍率に関連した少なくとも一種の変異を含む。本明細書中で使用するとき、「少なくとも一種の抗レトロウイルス薬に強い耐性」または「少なくとも一種の抗HIV薬に強い耐性」であるレトロウイルスは、当該増加倍率が同等〜100倍以上の状態であり、増加倍率に関連した少なくとも一種の変異を含む。同様に、「少なくとも一種の抗レトロウイルス薬に中程度の耐性」または「少なくとも一種の抗HIV薬に中程度の耐性」であるレトロウイルスは、増加倍率が同等〜50倍以上で100倍より小さい状態であり、増加倍率に関連した変異を含む。「少なくとも一種の抗レトロウイルス薬に少し耐性」または「少なくとも一種の抗HIV薬に少し耐性」であるレトロウイルスは、増加倍率が1倍以上で50倍より小さい状態であり、増加倍率に関連した少なくとも一種の変異を含む。増加倍率が1に等しいかそれより小さい、あるいは増加倍率に関連した変異が無いことによって、抗レトロウイルス薬に対する耐性が未だ生じていないことが示唆される。
【0056】
用語「患者」とは、本明細書中で使用するとき、ヒト、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジおよびブタといった哺乳動物のことをいう。さらに本明細書中で使用するとき、用語「抗HIV薬に耐性である患者」とは、規定の抗HIV薬に対する標準または推奨量よりも、より多くの治療有効量の抗HIV薬を要求する、HIVに感染した患者のことをいう。従って、市販の抗HIV薬に対して、抗HIV薬に耐性である患者は、HIV量またはHIV活性を測定可能に減少させるために、推奨量よりも多量の抗HIV薬を要求する。
【0057】
用語「治療有効量」とは、化合物Iまたはその塩、抗レトロウイルス薬またはそれらの併用の量であって、列挙した疾患、傷害または状態を治療する際に有効である量をいう。従って、例えばインテグラーゼ活性を阻害するための有効量は、測定に適した実験と終点を用いて測定した場合に、結果的にウイルスインテグラーゼ活性を測定可能に減少させる量である。
【0058】
当該量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法に依存して変化するが、化合物Iまたはその塩は通常、成人一回投与あたり約1mg〜約2000mg投与され、一日に1〜数回、経口または非経口の静脈注射といった他の方法によって与えられる。化合物Iまたはその塩との併用で投与するための、他の抗レトロウイルス薬の有効量は、当業者であれば刊行物源から容易に入手可能である。本発明は、他の抗レトロウイルス薬のための、臨床的に意図された効果的な投与量計画の使用を意図する。
【0059】
併用治療において、化合物Iまたはその塩は、一回投与あたり約1mg〜約2000mgの範囲の用量で投与されうる。従って例えば、併用治療における化合物Iの単回投与は、一回投与あたり1mg、2mg、5mg、10mg、15mg、20mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mgまたは1000mgであり得る。例えばジドブジン(AZT)の場合、HIV感染を治療するための、成人に対するジドブジンの推奨経口投与量は、4時間ごとに100mgである。また例えば、ジドブジンの標準的な静脈内投与量に対する推奨投与量は、4時間ごとに約1〜約2mg/kgである。他の抗レトロウイルス薬は、承認された推奨投与計画に沿った量で投与され得る。そのような投与量の例は、一回投与あたり約1mg〜約2000mgの範囲の用量である。例えば、少なくとも一種の抗HIV薬の単回投与は、一回投与あたり20mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg、1200mg、1400mg、1600mg、1800mgまたは2000mgであり得る。
【0060】
本発明の一つの実施態様は、臨床的に意図された効果的な投与量計画より少ない、抗レトロウイルス薬の投与量をも意図する。本発明の幾つかの実施態様では、化合物Iまたはその塩の有利な効果および有効性によって、臨床的に意図された有効用量または推奨用量よりも低い、少なくとも一種の抗レトロウイルス剤の有効量の投与が可能となってもよい。例えば本発明の一つの実施態様は、他の抗レトロウイルス薬に対して、抗レトロウイルス薬に対して臨床的に意図された最小の有効用量の、例えば5%、10%、20%、30%、50%、75%または90%といった、5%〜99%の範囲の用量の使用を意図する。
【0061】
一方、化合物Iまたはその塩および/または少なくとも一種の抗レトロウイルス薬を未加工の化合物として投与することも可能であり、医薬組成物として投与されることが望ましい。「化合物Iを含んでなる医薬組成物」とは、一種またはそれ以上の医薬的に許容される担体または賦形剤ならびに任意の他の治療剤および/または成分と共に、化合物Iまたは医薬的に許容されるその塩を含む、化合物Iのあらゆる型を含んでなる医薬組成物のことをいう。同様に「抗レトロウイルス活性を持つ少なくとも一種の物質を含んでなる医薬組成物」とは、抗レトロウイルス活性を持つ少なくとも一種の物質の活性型、および当該活性型のいずれかであって、一種またはそれ以上の医薬的に許容される担体または賦形剤ならびに任意の他の治療剤および/または成分と共に、抗レトロウイルス活性を持つ少なくとも一種の物質の活性型または医薬的に許容されるその塩を含んでなる医薬組成物のことをいう。
【0062】
当該塩、担体または賦形剤は、他の成分と混合可能であるという意味で許容されなければならず、またそのレシピエントに有害なものであってはならない。経口投与における担体または賦形剤の例としては、コーンスターチ、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、タルク、微結晶性セルロース、ステアリン酸、ボピドン、クロスポビドン、第二リン酸カルシウム、グリコール酸ナトリウムスターチ、ヒドロキシプロピルセルロース(例、低置換ヒドロキシプロピルセルロース)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(例、ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2910)およびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
【0063】
該医薬組成物は、製薬学の分野で公知の方法、例えばGennaro et al.,Remington’s Pharmaceutical Sciences(18th ed.,Mack Publishing Co.,1990)、特にPart 8:Pharmaceutical Preparations and their Manufactureに記載の方法のような、幾つかの適切な方法によって調製され得る。その様な方法としては、化合物Iまたはその塩、あるいは化合物Iまたはその塩および少なくとも一種の抗レトロウイルス薬を、担体または賦形剤ならびに任意の一種またはそれ以上の補助成分と関連付ける工程が挙げられる。そのような補助成分としては、賦形剤、結合剤、希釈剤、崩壊剤、滑剤、着色剤、香料および湿潤剤といった当該分野で標準的な成分が挙げられる。
【0064】
該医薬組成物は、ある期間に渡って制御された、徐放または持続放出の化合物Iまたはその塩および抗レトロウイルス薬を提供し得る。制御された、徐放または持続放出は、通常の処方による場合よりもより長い時間、化合物Iまたはその塩および抗レトロウイルス薬を患者の血流内に維持しうる。医薬組成物としては、コーティング錠、ペレットおよびカプセル、ならびに生理液中で不溶性であるかその液中で機械的、化学的、酵素的活性に依存した医薬組成物の崩壊に続いて治療化合物の放出が起こる溶媒中の分散剤が挙げられるが、特に限定されない。
【0065】
本発明の医薬組成物は、例えば、ピル、カプセルまたは錠剤の形態であってもよく、それぞれは、粉末剤または顆粒剤型で、あるいは液剤または懸濁剤型で、所定量の化合物Iまたはその塩および/または抗レトロウイルス薬を含み、そして好ましくは嚥下しやすいようにコーティングされる。本発明の一つの実施形態では、該医薬組成物は錠剤の剤型である。
【0066】
経口投与のために、微粉末剤または細粒剤は、希釈剤、分散剤および/または表面活性剤を含んでもよく、また例えば水中またはシロップ中に、乾燥状態でカプセル内またはサッチェ内に、あるいは非水溶液中または懸濁剤が含まれうる懸濁液中、あるいは結合剤および滑剤が含まれうる錠剤中に存在していてもよい。該医薬組成物はまた、甘味料、香料、保存剤(例、抗菌性保存剤)、懸濁剤、増粘剤および/または乳化剤といった追加の成分を含んでいてもよい。
【0067】
溶液の剤型または懸濁液の剤型で投与する場合、当該製剤は純水を含んでもよい。溶液または懸濁液中の任意選択の成分としては、適切な甘味料、香料、保存剤(例、抗菌性保存剤)、緩衝剤、溶剤およびそれらの混合物が挙げられる。当該製剤の成分は、一つ以上の機能に役立ちうる。例えば、適切な緩衝剤はまた、甘味料と同様に香料としても作用しうる。
【0068】
適切な甘味料としては、例えばサッカリンナトリウム、ショ糖およびマンニトールが挙げられる。二種またはそれ以上の甘味料の混合物を用いてもよい。甘味料またはそれらの混合物は、典型的に全組成の約0.001重量%から約70重量%までの量で存在する。患者が医薬組成物を摂取し易くするために、チェリーの香り、綿菓子の香りまたは他の適当な香りを与える目的で、医薬組成物中に適当な香料が存在してもよい。香料またはその混合物は、典型的に全組成の約0.0001重量%〜約5重量%の量で存在する。
【0069】
適切な保存剤としては、例えばメチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムおよび塩化ベンザルコニウムが挙げられる。二種またはそれ以上の保存剤の混合物を用いてもよい。保存剤またはその混合物は、典型的に全組成の約0.0001重量%〜約2重量%の量で存在する。
【0070】
適切な緩衝剤としては、例えばクエン酸、クエン酸ナトリウム、リン酸、リン酸カリウムおよび種々の他の酸または塩が挙げられる。二種またはそれ以上の緩衝剤の混合物を用いてもよい。緩衝剤またはその混合物は、典型的に全組成の〜約0.001重量%〜約4重量%の量で存在する。
【0071】
適切な溶液または懸濁液としては、例えば、ソルビトール(sorbital)、グリセリン、プロピレングリコールおよび水が挙げられる。二種またはそれ以上の溶媒の混合物を用いてもよい。当該溶媒または溶媒系は、典型的に全組成の約1重量%〜約90重量%の量で存在する。
【0072】
該医薬組成物は、アジュバントと共投与されていてもよい。人為的に壁の透過性を増大させるために、例えばポリオキシエチレンオレイルエーテルおよびn−ヘキサデシルポリエチレンエーテルといった非イオン性界面活性剤が投与されていてもよいし、あるいは医薬組成物中に含まれていてもよい。酵素阻害剤もまた投与されてもよいし、あるいは該医薬組成物中に含まれていてもよい。
【0073】
化合物Iまたはその塩および抗レトロウイルス薬の併用は、別々の組成物として処方することができ、実質的に同時に投与される。あるいは、化合物Iまたはその塩および抗レトロウイルス薬は、同時に一種または二種の活性剤のみがある時点で宿主内に治療有効量で存在するように、異なる時間に宿主に投与され得る。本発明の他の実施態様では、化合物Iまたはその塩および抗レトロウイルス薬の併用は、全ての活性剤がそれぞれの量において宿主に治療有効量で投与されるように、単一の組成物として処方され得る。従って、化合物Iまたはその塩および他の抗レトロウイルス剤は、連続的に、または同時に個体に投与されうる。
【0074】
本発明の組成物および方法はまた、HIV複製またはHIVインテグラーゼ活性を阻害するために用いてもよい。例えば、有効量の化合物Iまたはその塩を、HIVに接触させてもよく、または少なくとも一種の抗HIV薬に耐性であるHIVに接触させてもよい。これに関連して「有効量」とは、あるアッセイおよび測定に適した終点を用いて測定した場合に、結果的にウイルス複製またはウイルスインテグラーゼ活性を測定可能に減少させる量のことをいう。例として、インビボでウイルス複製またはインテグラーゼ活性を阻害する有効量とは、投与に続けて、治療下において一定の疾患または状態に関連した症状を検出可能に改善する量である。インビトロアッセイにおいて、ウイルス複製またはウイルスインテグラーゼ阻害がより直接的に測定されうる。例えば、ウイルス誘発性細胞毒性の減少によってである。
【0075】
本発明の組成物および方法はさらに、HIV感染を治療するための、化合物Iまたはその塩との併用治療に有益であり得る追加の抗レトロウイルス薬を同定するために用いられうる。例えば試験化合物は、化合物Iまたはその塩との併用で、あるいは化合物Iまたはその塩と少なくとも一種の他の抗HIV薬との併用で、HIV感染細胞培養中に投与してもよく、そして細胞培養中におけるレトロウイルスの複製が測定され、標準サンプルと比較される。結果を比較することにより、例えば、化合物Iまたはその塩、あるいは化合物Iまたはその塩と少なくとも一種の他の公知の抗HIV薬との併用で、有益に用いられ得る試験化合物が示されるだろう。
【0076】
本発明はまた、(i)化合物Iまたは医薬的に許容されるその塩、および(ii)化合物Iまたは医薬的に許容されるその塩以外の、抗HIV活性を有する少なくとも一種の薬物を含んでなる、キットを提供する。本発明の一つの実施態様では、当該キットはTruvada(登録商標)(テノホビル+エムトリシタビン)、エルブシタビン、GW204937、GW678248、MK−0518、RSC1838、V−165、C−2507、BMS538158およびL−900564から選択される抗HIV活性を有する少なくとも一種の薬物を含む。該キットは、一種またはそれ以上の本発明の医薬組成物を含んでいてもよい。該キットはさらに、容器、および/または化合物Iまたはその塩が、HIV感染の治療、HIVインテグラーゼ活性の阻害、あるいは少なくとも一種の抗HIV薬に耐性であるHIVの、HIV感染の治療またはHIVインテグラーゼ活性の阻害に用いられうることを記載した記載物、を含んでいてもよい。
【実施例】
【0077】
本発明を、以下の実施例によって示すが、これらはいかなる方法に限定することも意図していない。
【0078】
実施例1
様々なpolタンパク質を含む組換えHIV−1分離株のパネルに対する化合物Iの抗ウイルス活性を評価するために、本実験では、PhenoSenseTM HIVアッセイを用いた。
【0079】
PhenoSenseTM HIVアッセイの詳細な方法は、Petropoulus et al.,Antimicrob.Agents Chemother.44:920−928(2000)に記載されている。詳細には、組換えHIV−1分子クローンは、感染患者の血漿サンプルからプロテアーゼおよびRT配列を増幅し、そして増幅産物を組換え分子クローンであるHIV−1 NL4−3(参照クローン)のpol領域に挿入することによって構築される。これらのクローンはenv領域中にルシフェラーゼ遺伝子カセットを含んでいるので、感染細胞中のルシフェラーゼ活性によりウイルス複製を測定することができる。
【0080】
120個の組換えクローンが製造され、RTおよびプロテアーゼ領域の変異部位を、全120個の組変えクローンに対して徹底して分析した。これらの組換えクローンのうち、112個のクローンは、プロテアーゼまたはRTコード領域中に一つ以上の薬物耐性関連変異を有しており、8個のクローンは、これらの領域中に重要な変異を有しておらず、それゆえ野生型クローンに指定された。
【0081】
化合物Iへの抗ウイルス感受性、および16種の認可された抗HIV薬への抗ウイルス感受性を、Petropoulus et al.,Antimicrob.Agents Chemother.44:920−928(2000)に記載されているように、全120組換えクローンに対して評価した。10cm培養皿中で、HEK293細胞に、
1)プロテアーゼ/逆転写酵素領域、およびエンベローブ領域の欠失領域中に挿入されたルシフェラーゼ標識遺伝子を含んでなるHIV−1ゲノムベクター、ならびに
2)両種性マウス白血病ウイルスエンベローブを発現するプラスミド、
をコトランスフェクションした。薬物感受性の評価のために、NL4−3(HIV−1の実験室株)由来の薬物感知耐性試験ベクターを参照ウイルスとして用いた。プロテアーゼ阻害剤(PI)試験のために、トランスフェクトされた細胞をトランスフェクションの約24時間後トリプシン処理し、段階希釈した薬物を含む96穴プレートに播腫した。トランスフェクトしたHEK293細胞から翌日にウイルスを採取し、追加の薬物の非存在下で新鮮HEK293細胞を感染させるために用いた。逆転写酵素(RT)阻害剤およびインテグラーゼ阻害剤試験のために、トランスフェクションの約48時間後に、薬物の非存在下でウイルスをトランスフェクトした細胞から採取した。さらに、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NRTIs)、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NNRTIs)または化合物Iを、ウイルス感染の1日前に新鮮HEK293細胞に加えた。標的細胞を感染させるための偽ウイルスの能力は、感染後約72時間での感染細胞におけるルシフェラーゼの産生によって測定した。結果は、試験クローンにおけるEC50値の、参照クローン、NL4−3のEC50値との割合として表された(「増加倍率」)。
【0082】
一種以上の薬物耐性関連変異を有する112個のクローンは、その表現型によって3つのクラスに分類された:ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤耐性型(NRTI)、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤耐性型(NNRTI)およびプロテアーゼ阻害剤耐性型(PI)。これらは表1に示されている。これらの表現型に関する遺伝的変異(D’Aquila et al.,Topics in HIV Medicine 11:92−96,2003)もまた、表1に示されている。112個のクローンにおける遺伝的変異は、さらに、遺伝子型によって16のクラスに分類され、これらは表2に示されている。表2はまた、全120個の組換えクローンのHIV複製に係る、化合物Iと16個の認可された抗HIV薬の影響を集約している。それぞれの抗HIV薬および化合物Iに対する各クローンの増加倍率値は、16個の遺伝子型クラスのそれぞれに対して集計され、平均化される。
【0083】
【表1】

【0084】
【表2−1】

【0085】
【表2−2】

【0086】
さらに、120個の組換えクローンの化合物Iへの抗ウイルス感受性は、表3に纏められている。
【0087】
【表3】

【0088】
要約すると、化合物Iは、1.06nMの平均EC50値を有するような、120個の組換えHIVクローンに対する強い阻害活性を示した(表3)。この値は、参照クローンにおけるEC50値に匹敵するものであった(表3)。さらに、化合物IはNRTI、NNRTIおよびPIを含む多くのタイプの薬物耐性クローンに対する強い阻害活性を維持していた。これに対して16種の試験された抗HIV薬の多くは、対応する薬物への耐性を与える遺伝子的変異を持つ組換えクローンに対する抗ウイルス活性の著しい減少を示した(表2)。
【0089】
本実験は、化合物Iが野生型HIV−1、ならびにHIVプロテアーゼ領域およびRT領域中に薬物耐性に関連した遺伝子的変異を持つ種々の組換えHIVクローンに対する強い阻害活性を示すことを証明した。
【0090】
実施例2
本実験では、化合物Iおよび他の抗レトロウイルス薬の抗ウイルス効果および細胞毒性が、薬物耐性のHIV−1分離株のパネルに対するのと同様に、HIV−1サブタイプのパネルに対する、標準的な末梢血単核球(PBMC)を基準とした抗HIVアッセイで評価した。さらに、当該化合物の、3つのHIV−1マクロファージ指向性ウイルス株に対する、マクロファージ中における抗ウイルス効果を試験した。
【0091】
粉末形態の化合物Iと、希釈剤としてのジメチルスルホキシド(DMSO)を用いて、20mMのストック溶液を調製した。化合物Iは、100nMと、8つの追加の連続した3.2倍(half−log)希釈系列で試験した。他の抗レトロウイルス薬、AZT、エファビレンツおよびネルフィナビルは、実施する全てのアッセイでコントロール化合物として用いた。エンフビルチド(T−20)はまた、薬物耐性HIV−1分離株を用いた本アッセイにおいて、コントロール化合物としても挙げられる。
【0092】
材料
新鮮ヒト血液は、Interstate Blood Bank,Inc.(Memphis,TN)から商業的に得た。HIV−1 O群からの1つの分離株と同様に、7つのHIV−1 M群 エンベロープサブタイプA,B,C,D,E,FおよびGからの分離株をそれぞれ表すために、11個のHIV−1臨床分離株を本実験に選択した。3つの追加のサブタイプBウイルスも選択した(表4)。全てのHIV−1およびHIV−2ウイルス分離株は、NIH AIDS Research and Reference Reagent Programから得た。新鮮ヒトPMBCを用いて各ウイルスの低継代ストックを調製し、液体窒素中に保存した。
【0093】
HIV−1分離株052−52,1064−52,144−44および1002−60は、上清ウイルスとしてMerck Research Laboratoriesから得た。これらの分離株のプロテアーゼタンパク質中に観察される主要なアミノ酸置換は表5中に提供される。多剤耐性のHIV−1分離株MDR769,MDR1385,MDR3761およびMDR807は、Thomas C.Merigan博士(スタンフォード大学)から得た。これらのウイルスに対する薬物耐性プロファイルは表6に提供される。当初、ウイルス分離株は、各患者からの初代培養PBMCの正常ヒト供血者PBMCとの共培養によって得られる。
【0094】
【表4】

【0095】
【表5】

【0096】
【表6】

【0097】
実施する全てのアッセイにおいて、各ウイルスの前滴定したアリコートは、フリーザー(−80℃)からとり除かれ、そして生物的安全キャビネット中で、使用前速やかに室温ですばやく融解される。フィトヘムアグルチニン(PHA−P)は、Sigma(St.Louis,MO)から得、また組換えIL−2はR&D Systems Inc.(Minneapolis,MN)から得た。
【0098】
新鮮ヒトPBMCにおける抗HIV有効性評価
HIVおよびB型肝炎ウイルス(HBV)に対して血清反応陰性である新鮮ヒトPBMCは、選別されたドナーから分離された(Interstate Blood Bank,Inc.Memphis,TN)。細胞をペレットにして洗浄することを低速遠心によって2〜3度行いPBS中に再懸濁することで、夾雑している血小板を除いた。次いで白血球泳道血液をDulbecco’sリン酸緩衝生理食塩水(DPBS)で1:1に希釈し、50mLの遠心チューブ中、14mLのリンパ球分離培地(LSM;Cellgro(登録商標) by Mediatech,Inc.;密度1.078+/−0.002g/ml;Cat.#85−072−CL)上に層化して、次いで600×gで30分間遠心した。結果生じた界面から層状のDBMCを穏やかに吸引し、次いで低速遠心によってPBSで2回洗浄した。最終の洗浄後、細胞をトリパンブルー排除によってカウントし、15%ウシ胎児血清(FBS)、および2mM L−グルタミン、4μg/mLフィトヘムアグルチニン(PHA−P,Sigma)を追加したRPMI1640中、1×10細胞/mLで再懸濁した。細胞を37℃で48−72時間インキュベートした。インキュベーションの後PBMSを遠心し、15%FBS、2mM L−グルタミン、100U/mLペニシリン、100μg/mLストレプトマイシン、10μg/mLジェンタマイシンおよび20U/mL組換えヒトIL−2(R&D Systems,Inc)を含むRPMI1640中に再懸濁した。PHA分裂刺激によって開始する細胞分裂を維持するため、IL−2を培養液中に加えた。PBMCはこの倍地中、アッセイプロトコールを用いるまで週2回の培地交換をして、1〜2×10細胞/mLの濃度で維持した。細胞は、アッセイに用いるには古すぎるとみなされる前まで最大2週間培養し続け、そして廃棄された。組織培養フラスコに接着した結果として、単球は培地から欠失した。
【0099】
Infectious Disease Research department of Southern Research Instituteによって開発された標準フォーマットに基づいて、標準的なPBMCアッセイでは、少なくとも二人の正常ドナーからのPHA−P刺激細胞がプールされ(一緒に混合された)、終濃度1×10細胞/mLで新たな培地中に希釈し、96穴丸底マイクロプレートの内壁に50μL/ウェル(5×10細胞/ウェル)で播種した。個々のドナー間で観察されるバラつきを最小限にするために、一人以上のドナーからの単核細胞のプール(混合)が使用されたが、これはHIV感染における量的および質的な違いや、初代培養リンパ球集団のPHAおよびIL−2への全体応答のためである。各プレートは、ウイルス/細胞標準ウェル(細胞+ウイルス)、実験用ウェル(薬物+細胞+ウイルス)および化合物標準ウェル(薬物+無細胞培地、下記細胞毒性のMTSモニタリングに必要)を含んでいた。HIV−1はPBMCに対しては細胞変性作用を持たないので、これによって抗ウイルス活性および細胞毒性測定のために、同じアッセイプレートを使用することができる。
【0100】
試験薬物の希釈液をマイクロタイターチューブ内に2×濃度で調製し、各濃度(の希釈液)(100μL)を各ウェルに標準フォーマットを用いて配置した。ウイルスストックの規定の希釈液(50μL)を各試験ウェルに配置した(最終感染多重度(MOI)≒0.1)。PBMCの培養を、感染後7日間、37℃、5%COで維持した。この期間の後、逆転写酵素活性の分析およびp24抗原ELISAのために、細胞フリーの培養上清サンプルを回収した。細胞の生存率を決定するために、上清サンプルを除去した後、3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−5−(3−カルボキシメトキシフェニル)−2−(4−スルホフェニル)−2H−テトラゾリウム分子内塩(MTS)をプレートに添加して細胞毒性を測定した。ウェルはまた微視的に観察し、あらゆる異常が記録された。
【0101】
培養物中に適切でより整合性ある水準のウイルス感染を得るために、あるウイルス分離株(BR/92/025,BCF01およびMerck144−44)に対しては、標準的アッセイを若干修正して、薬物を添加する前にウイルスのPBMCとの予備インキュベーション工程を組み入れた。当該修正アッセイでは、プールされたドナーからの8×10個の細胞を1.0mLのストックウイルスで1時間、37℃、5%COでインキュベートし、次いで900rpm(200×g)で1時間遠心した。次いで細胞を穏やかに再懸濁し、追加で2時間インキュベートした。この2回目のインキュベーションの間に、プールされたドナーからの2.5×10個の非感染PBMCを、丸底96穴プレートの内側の60ウェルに50μLの培地体積で添加し、次いで培地で2×濃度に希釈した化合物(100μL)を適切なウェルに加えた。2回目のインキュベーションの終りに、感染細胞を培地で5×10細胞/mL(ウイルスの排出なし)の濃度に希釈し、50μLをプレートの各ウェルに添加した。本アッセイの残りの工程は標準的アッセイと同様の方法で実施された。
【0102】
新鮮ヒト単球/マクロファージにおける抗HIV有効性評価
単球/マクロファージを、37℃、5%COで2〜18時間かけて、96ウェル平底プレートの内側の60ウェルに接着させた。培養6〜14日後、単球/マクロファージ培養細胞を3回洗浄し、非接着細胞のいくつかを除去し、段階希釈した試験化合物を添加し、次いで前滴定量のHIVを添加した。培養細胞を感染後24時間の培地除去によって最後に一回洗浄し、未使用の化合物を添加し、そして培養を追加で6日間続けた。当該アッセイは、Infectious Disease Research department of Southern Research Instituteおよび上記によって開発された、標準化したマイクロタイタープレートフォーマットを用いて実施した。市販のp24ELISAアッセイ(Coulter)を用いてHIVp24抗原量を分析されるアッセイの終結点で、細胞フリーの培養上清サンプルを回収することによってウイルス複製を測定した。上清サンプルの除去に次いで、化合物の細胞毒性を、MTSをプレートに添加して細胞生存率を決定することによって測定した。ウェルはまた微視的に観察し、あらゆる異常が記録された。HIV逆転写酵素阻害剤であるAZTを陽性対照として用い、それぞれの決定と平行して実験を行った。
【0103】
逆転写酵素活性アッセイ
マイクロタイタープレートをベースとした逆転写酵素(RT)反応が利用された(Buckheit et al.,AIDS Research and Human Retrovirus 7:295−302,1991)。トリチウム化したチミジン三リン酸(H−TTP,80Ci/mmol,NEN)を1mCi/mLで、1:1のdHO:Ethanol中で受け取った。150μLのpoly rA(20mg/mL)を、0.5mLのoligo dT(20units/mL)および5.35mLの無菌dHOと混合し、次いで等分(1.0mL)し、−20℃で保存することで、Poly rA:oligo dTテンプレート:プライマー(Pharmacia)をストック溶液として調製した。RT反応緩衝液を新たに毎日調製した。これは125μLの1.0M EGTA,125μLのdHO,125μLの20%tritonX 100,50μLの1.0M Tris(pH7.4)、50μLの1.0M DTTおよび40μLの1.0M MgClからなる。最終的な反応混合物は、1部の3H−TTP、4部のdHO、2.5部のpoly rA:oligo dTストックおよび2.5部の反応緩衝液を混合することによって調製した。この反応混合物の10μLを丸底マイクロタイタープレートに配置し、15μLの培養上清を含むウイルスを添加し、混合した。プレートを37℃で60分間インキュベートした。インキュベーションに続いて、反応体積をDE81 filter−mats(Wallach)上にスポットし、5%リン酸ナトリウム緩衝液または2×SSC(Life Technologies)で5分間、各5回洗浄した。次いでそれぞれ1分間、蒸留水で2回洗浄し、それぞれ1分間、70%エタノールで2回洗浄し、次いで乾燥した。一体となった放射活性(カウンツ・パー・ミニット,CPM)は、標準的液体シンチレーション技術を利用して定量した。
【0104】
細胞毒性を測定するための、PBMC生存率用MTS染色
アッセイの終結点において、細胞生存率を決定し、化合物毒性を定量するために、アッセイプレートを、溶解性テトラゾリウムをベースとした色素MTS(3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−5−(3−カルボキシメトキシフェニル)−2−(4−スルホフェニル)−2H−テトラゾリウム分子内塩)(CellTiter 96 Reagent,Promega)で染色した。代謝的に活性な細胞のミトコンドリア内酵素はMTSを代謝して、溶解性のホルマザン産物を生じる。これにより、細胞生存率および化合物の細胞毒性に係る迅速な定量分析が可能となる。MTSは、使用前に調合の必要がない安定な溶液である。本アッセイの終点において、20μLのMTS試薬をウェルごとに添加した。次いでマイクロタイタープレートを37℃で4〜6時間インキュベートした。インキュベーションの間隔は、最適な色素減縮のために実験的に決定された時間に基づき選択した。接着プレートシーラーを蓋の代わりに用い、密閉したプレートを数回反転させて溶解性ホルマザン産物を混合した。プレートは、Molecular Devices VmaxまたはSpectraMaxPlusプレートリーダーを用い、490/650nmにおいて分光光度法で読みこんだ。
【0105】
p24抗原ELISA
ELISAキットは、Coulter Electronicsから購入した。該アッセイは製造者の指示書に従って実施した。それぞれのサンプルにおけるp24抗原の量を正確に定量するために、各アッセイにおいて標準曲線を描いた。データは、Molecular Devices Vmaxプレートリーダーを用いた450nmにおける分光光度法的分析によって得られた。終濃度は、Molecular Devices SOFTmax Proソフトウェアパッケージを用いた光学密度値から計算した。
【0106】
データ分析
社内のコンピュータプログラムを用いて、各ウイルスおよび化合物に対するIC50(50%のウイルス複製の阻害)、TC50(50%の細胞毒性)および治療指数(TI、TC50/IC50)を決定した。これらを表7−10に示す。
【0107】
【表7−1】

【0108】
【表7−2】

【0109】
【表8−1】

【0110】
【表8−2】

【0111】
【表9】

【0112】
【表10】

【0113】
表7−10で要約した結果に示すように、化合物Iは、全てのHIV−1、HIV−2および本実験で試験した薬物耐性分離株に対して広範な活性を有する、高活性な抗HIV化合物であることが分かった。化合物Iは、薬物感受性の表現型を持つウイルス(すなわち野生型ウイルス;表7および9)に対して非常に有効であり、平均IC50値はそれぞれ、PBMCにおいて0.62±0.41nM(n=11ウイルス)であり、マクロファージ培養細胞において0.35±0.30nM(n=3ウイルス)である。同様の抗ウイルス有効性(IC50=0.53nM)がまた、単一のHIV−2分離株において観察された(表10)。本実験で評価された、他のFDA認可された逆転写酵素およびプロテアーゼ阻害剤(すなわち、AZT、エファビレンツおよびネルフィナビル)と比較して、化合物Iは最も有効な評価された化合物であった。エファビレンツおよび化合物Iは、本実験で評価された多くの薬物感受性ウイルスに対して同様の有効性を持っていた(表7および9)。化合物Iは、本実験で評価された多剤耐性ウイルスに対し、全ての標準化合物と比較して、より優れているか同等の有効性を有していた(表8)。
【0114】
化合物Iはまた、PBMCにおいて、薬物耐性ウイルスパネルで試験した全てのウイルスに対する有効な抗ウイルス活性を保持している(表8)。よく特徴付けられたプロテアーゼ薬耐性および多剤耐性の表現型を有するウイルスを利用した場合、化合物Iは、PBMCにおける0.46±0.39nM(n=8ウイルス)の平均IC50値を有する、完全な抗ウイルス活性を保持していた。AZT、エファビレンツおよびネルフィナビルは、幾つかのウイルス(例、MDR1385,MDR3761)に対して完全に不活性であった(IC50>1000nM)一方で化合物Iは、これらのウイルスに対する抗ウイルス効果(IC50<1nM)を保持していた。
【0115】
本アッセイの全体的な性能は、期待した水準の抗ウイルス活性を示す陽性対照化合物によって有効性が確認された。さらに、MOI感受性陽性対照化合物であるAZTは、期待した結果をもたらした(IC50<10nM)。これにより、適当なウイルス力価が報告された抗ウイルスアッセイに利用される証拠が提供された。マイクロタイタープレートの各ウェルにおける細胞の巨視的観察により、細胞毒性が、MTS代謝色素による、引き続いて得られる細胞染色を生じさせることを立証した。
【0116】
実施例3
化合物Iと公知の抗HIV剤との併用使用の効果は、以下に記載するように決定されうる。
【0117】
化合物Iと、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(例、ジドブジン,ラミブジン,テノホビル)、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(例、エファビレンツ)、プロテアーゼ阻害剤(例、インジナビル,ネルフィナビル)またはインテグラーゼ阻害剤といった少なくとも一種の抗ウイルス薬との併用効果は、HIV−1 IIIB−感染CEM−SS細胞を用いた急性感染系において、XTT法によって評価されうる(Weislow et al.,J.Natl.Cancer Inst.81:577−586,1989;Roehm et al.,J.Immunol.Methods 142:257−265,1991)。化合物Iと、少なくとも二種の抗レトロウイルス薬との併用効果もまた、この系を用いて評価されうる。
【0118】
はじめに、それぞれの抗レトロウイルス薬単独のIC50およびCC50(50%の細胞毒性量)が決定される。次いで、種々の濃度の化合物Iおよび種々の濃度の他の抗レトロウイルス薬を含んでなる組成物が調製され、かつ評価される。化合物Iおよび少なくとも二種の抗ウイルス剤を含んでなる併用剤において、化合物I以外の抗ウイルス剤が種々の濃度の化合物Iと混合かつ併合され、そして評価される。実験データは、Prichard and Shipman MacSynergy II version 2.01およびDelta graph version 1.5 dのプログラムを用いて分析する。三回の実験から三次元プロットを95%(または68%、99%)の信頼水準で作成し、そこから計算されたμM%の数値に基づいて併用使用の結果が評価される。評価基準を以下に示す。
【0119】
【表11】

【0120】
本明細書中に示される、刊行物、特許出願および特許を含む全ての参考文献は、参照をもってその全体が組み込まれるものである。本明細書中に他に示さない限り、または文脈で明確に否定されない限り、本発明(特に下記特許請求の範囲)の記載の文脈における「a」、「an」および「the」なる用語ならびに同様の指示対象の使用は、単数形および複数形の両方を包含するものと解される。他に示さない限り、「comprising」、「having」、「including」および「containing」なる用語は、オープンエンドな用語(すなわち、「含むが、それに制限されない」ことを意味する)と解される。本明細書中に他に示さない限り、本明細書中の数値範囲の記載は当該範囲内のそれぞれ独立した値を個々に説明する簡略な方法として役立つことを意図するにすぎず、それぞれの独立した値は本明細書中に個別に記載されているのと同程度に明細書に組み込まれる。本明細書中に他に示さない限り、または文脈で明確に否定されない限り、本明細書に記載の全ての方法は、任意の適切な順番で行うことができる。他に主張されない限り、本明細書中に提供される任意のおよび全ての実施例、または例示の用語(例、「such as」)の使用は単に本発明をより明確にすることを意図するにすぎず、発明の範囲に限定を加えることはない。明細書中のいずれの用語も、特許請求されていない要素が本発明の実施に必須であることを示すと解釈されるべきではない。本明細書中の実施態様は、本発明の実施態様の一例を提供するものであり、本発明の範囲を限定するものであると解釈されるべきではない。多くの他の実施態様が特許請求した発明によって包含されること、以下の特許請求の範囲によって示される本発明の真の範囲および精神をもって、本明細書および実施例が典型例としてのみ考慮されることを意図することを、当業者は理解する。
【0121】
本出願は合衆国で出願された米国仮出願番号60/763,900を基礎としており、その内容は参照をもって本明細書に含まれるものである。本明細書中に記載の刊行物、特許出願および特許を含む全ての参考文献は、参照により全体が本明細書中に組み込まれるものである。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
患者における、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染症の治療剤の製造のための、治療有効量の(i)6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または医薬的に許容されるその塩の使用であって、HIVが少なくとも一種の抗HIV薬に耐性である、使用。
【請求項2】
少なくとも一種の抗HIV薬が、プロテアーゼ阻害剤および逆転写酵素阻害剤から選択される、請求項1記載の使用。
【請求項3】
プロテアーゼ阻害剤が、Crixivan(登録商標)(硫酸インジナビルエタノール付加物またはIDV)、サキナビル、Invirase(登録商標)(メシル酸サキナビルまたはSQV)、Norvir(登録商標)(リトナビルまたはRTV)、Viracept(登録商標)(メシル酸ネルフィナビルまたはNFV)、ロピナビル(LPV)、Prozei(登録商標)(アンプレナビルまたはAPV)およびReyataz(登録商標)(アタザナビルまたはATV)から選択される、請求項2記載の使用。
【請求項4】
逆転写酵素阻害剤が、Retrovir(登録商標)(ジドブジンまたはAZT)、Epivir(登録商標)(ラミブジンまたは3TC)、Zerit(登録商標)(サニルブジンまたはd4T)、Videx(登録商標)(ディダノシンまたはddI)、Ziagen(登録商標)(硫酸アバカビルまたはABC)、Viramune(登録商標)(ネビラピンまたはNVP)、Stocrin(登録商標)(エファビレンツまたはEFV)、Rescriptor(登録商標)(メシル酸デラビルジンまたはDLV)およびテノホビル(PMPAまたはTFV)から選択される、請求項2記載の使用。
【請求項5】
当該剤が患者に経口投与される、請求項1記載の使用。
【請求項6】
患者における、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染症の治療剤の製造のための、治療有効量の(i)6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または医薬的に許容されるその塩の使用であって、患者が少なくとも一種の抗HIV薬に耐性である、使用。
【請求項7】
少なくとも一種の抗HIV薬が、プロテアーゼ阻害剤および逆転写酵素阻害剤から選択される、請求項6記載の使用。
【請求項8】
プロテアーゼ阻害剤が、Crixivan(登録商標)(硫酸インジナビルエタノール付加物またはIDV)、サキナビル、Invirase(登録商標)(メシル酸サキナビルまたはSQV)、Norvir(登録商標)(リトナビルまたはRTV)、Viracept(登録商標)(メシル酸ネルフィナビルまたはNFV)、ロピナビル(LPV)、Prozei(登録商標)(アンプレナビルまたはAPV)、およびReyataz(登録商標)(アタザナビルまたはATV)から選択される、請求項7記載の使用。
【請求項9】
逆転写酵素阻害剤が、Retrovir(登録商標)(ジドブジンまたはAZT)、Epivir(登録商標)(ラミブジンまたは3TC)、Zerit(登録商標)(サニルブジンまたはd4T)、Videx(登録商標)(ディダノシンまたはddI)、Ziagen(登録商標)(硫酸アバカビルまたはABC)、Viramune(登録商標)(ネビラピンまたはNVP)、Stocrin(登録商標)(エファビレンツまたはEFV)、Rescriptor(登録商標)(メシル酸デラビルジンまたはDLV)、およびテノホビル(PMPAまたはTFV)から選択される、請求項7記載の使用。
【請求項10】
当該剤が患者に経口投与される、請求項6記載の使用。
【請求項11】
患者において含むヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染症の治療剤の製造のための、治療有効量の(i)6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または医薬的に許容されるその塩および(ii)(i)以外の抗HIV活性を有する少なくとも一種の薬物の使用であって、HIVが少なくとも一種の抗HIV薬に耐性である、使用。
【請求項12】
少なくとも一種の抗HIV薬と抗HIV活性を有する少なくとも一種の薬物とが同じである、請求項11記載の使用。
【請求項13】
少なくとも一種の抗HIV薬と抗HIV活性を有する少なくとも一種の薬物とが異なる、請求項11記載の使用。
【請求項14】
少なくとも一種の抗HIV薬が、プロテアーゼ阻害剤および逆転写酵素阻害剤から選択される、請求項11記載の使用。
【請求項15】
抗HIV活性を有する少なくとも一種の薬物が、プロテアーゼ阻害剤および逆転写酵素阻害剤から選択される、請求項11記載の使用。
【請求項16】
プロテアーゼ阻害剤が、Crixivan(登録商標)(硫酸インジナビルエタノール付加物またはIDV)、サキナビル、Invirase(登録商標)(メシル酸サキナビルまたはSQV)、Norvir(登録商標)(リトナビルまたはRTV)、Viracept(登録商標)(メシル酸ネルフィナビルまたはNFV)、ロピナビル(LPV)、Prozei(登録商標)(アンプレナビルまたはAPV)およびReyataz(登録商標)(アタザナビルまたはATV)から選択される、請求項14または15記載の使用。
【請求項17】
逆転写酵素阻害剤が、Retrovir(登録商標)(ジドブジンまたはAZT)、Epivir(登録商標)(ラミブジンまたは3TC)、Zerit(登録商標)(サニルブジンまたはd4T)、Videx(登録商標)(ディダノシンまたはddI)、Ziagen(登録商標)(硫酸アバカビルまたはABC)、Viramune(登録商標)(ネビラピンまたはNVP)、Stocrin(登録商標)(エファビレンツまたはEFV)、Rescriptor(登録商標)(メシル酸デラビルジンまたはDLV)およびテノホビル(PMPAまたはTFV)から選択される、請求項14または15記載の使用。
【請求項18】
(i)および(ii)が患者に経口投与される、請求項11記載の使用。
【請求項19】
(i)および(ii)が患者に同時投与される、請求項11記載の使用。
【請求項20】
(i)および(ii)が患者に連続投与される、請求項11記載の使用。
【請求項21】
患者における、HIVインテグラーゼ活性阻害剤の製造のための、治療有効量の(i)6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または医薬的に許容されるその塩の使用であって、HIVが少なくとも一種の抗HIV薬に耐性である、使用。
【請求項22】
少なくとも一種の抗HIV薬が、プロテアーゼ阻害剤および逆転写酵素阻害剤から選択される、請求項21記載の使用。
【請求項23】
プロテアーゼ阻害剤が、Crixivan(登録商標)(硫酸インジナビルエタノール付加物またはIDV)、サキナビル、Invirase(登録商標)(メシル酸サキナビルまたはSQV)、Norvir(登録商標)(リトナビルまたはRTV)、Viracept(登録商標)(メシル酸ネルフィナビルまたはNFV)、ロピナビル(LPV)、Prozei(登録商標)(アンプレナビルまたはAPV)およびReyataz(登録商標)(アタザナビルまたはATV)から選択される、請求項22記載の使用。
【請求項24】
逆転写酵素阻害剤が、Retrovir(登録商標)(ジドブジンまたはAZT)、Epivir(登録商標)(ラミブジンまたは3TC)、Zerit(登録商標)(サニルブジンまたはd4T)、Videx(登録商標)(ディダノシンまたはddI)、Ziagen(登録商標)(硫酸アバカビルまたはABC)、Viramune(登録商標)(ネビラピンまたはNVP)、Stocrin(登録商標)(エファビレンツまたはEFV)、Rescriptor(登録商標)(メシル酸デラビルジンまたはDLV)およびテノホビル(PMPAまたはTFV)から選択される、請求項22記載の使用。
【請求項25】
患者における、HIVインテグラーゼ活性阻害剤の製造のための、治療有効量の(i)6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または医薬的に許容されるその塩および(ii)(i)以外の抗HIV活性を有する少なくとも一種の薬物の使用であって、HIVが少なくとも一種の抗HIV薬に耐性である、使用。
【請求項26】
少なくとも一種の抗HIV薬と抗HIV活性を有する少なくとも一種の薬物とが同じである、請求項25記載の使用。
【請求項27】
少なくとも一種の抗HIV薬と抗HIV活性を有する少なくとも一種の薬物とが異なる、請求項25記載の使用。
【請求項28】
少なくとも一種の抗HIV薬が、プロテアーゼ阻害剤および逆転写酵素阻害剤から選択される、請求項25記載の使用。
【請求項29】
抗HIV活性を有する少なくとも一種の薬物が、プロテアーゼ阻害剤および逆転写酵素阻害剤から選択される、請求項25記載の使用。
【請求項30】
プロテアーゼ阻害剤が、Crixivan(登録商標)(硫酸インジナビルエタノール付加物またはIDV)、サキナビル、Invirase(登録商標)(メシル酸サキナビルまたはSQV)、Norvir(登録商標)(リトナビルまたはRTV)、Viracept(登録商標)(メシル酸ネルフィナビルまたはNFV)、ロピナビル(LPV)、Prozei(登録商標)(アンプレナビルまたはAPV)およびReyataz(登録商標)(アタザナビルまたはATV)から選択される、請求項28または29記載の使用。
【請求項31】
逆転写酵素阻害剤が、Retrovir(登録商標)(ジドブジンまたはAZT)、Epivir(登録商標)(ラミブジンまたは3TC)、Zerit(登録商標)(サニルブジンまたはd4T)、Videx(登録商標)(ディダノシンまたはddI)、Ziagen(登録商標)(硫酸アバカビルまたはABC)、Viramune(登録商標)(ネビラピンまたはNVP)、Stocrin(登録商標)(エファビレンツまたはEFV)、Rescriptor(登録商標)(メシル酸デラビルジンまたはDLV)およびテノホビル(PMPAまたはTFV)から選択される、請求項28または29記載の使用。
【請求項32】
(i)および(ii)が患者に経口投与される、請求項25記載の使用。
【請求項33】
(i)および(ii)が患者に同時投与される、請求項25記載の使用。
【請求項34】
(i)および(ii)が患者に連続投与される、請求項25記載の使用。
【請求項35】
HIVインテグラーゼ活性を阻害するための、(i)6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または医薬的に許容されるその塩の使用であって、有効量の(i)と、少なくとも一種の抗HIV薬に対するHIV耐性株とを接触させることを含む、使用。
【請求項36】
少なくとも一種の抗HIV薬が、プロテアーゼ阻害剤および逆転写酵素阻害剤から選択される、請求項35記載の使用。
【請求項37】
患者へのHIV感染の治療剤の製造のための、治療有効量の(i)6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または医薬的に許容されるその塩および(ii)(i)以外の抗HIV活性を有する少なくとも一種の薬物の使用であって、抗HIV活性を有する少なくとも一種の薬物が、Truvada(登録商標)(テノホビル+エムトリシタビン)、エルブシタビン、GW204937、GW678248、MK−0518、RSC1838、V−165、C−2507、BMS538158およびL−900564から選択される、使用。
【請求項38】
(i)および(ii)が患者に経口投与される、請求項37記載の使用。
【請求項39】
(i)および(ii)が患者に同時投与される、請求項37記載の使用。
【請求項40】
(i)および(ii)が患者に連続投与される、請求項37記載の使用。
【請求項41】
(i)6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または医薬的に許容されるその塩、(ii)Truvada(登録商標)(テノホビル+エムトリシタビン)、エルブシタビン,GW204937、GW678248、MK−0518、RSC1838、V−165、C−2507、BMS538158およびL−900564から選択される、抗HIV活性を有する少なくとも一種の薬物;ならびに(iii)医薬的に許容される担体を含んでなる、医薬組成物。
【請求項42】
(i)6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または医薬的に許容されるその塩および(ii) Truvada(登録商標)(テノホビル+エムトリシタビン)、エルブシタビン,GW204937、GW678248、MK−0518、RSC1838、V−165、C−2507、BMS538158およびL−900564から選択される、抗HIV活性を有する少なくとも一種の薬物を含んでなる、キット。
【請求項43】
請求項41の医薬組成物を含んでなる、キット。
【請求項44】
(i)および(ii)が患者に同時投与される、請求項42記載のキット。
【請求項45】
(i)および(ii)が患者に連続投与される、請求項42記載のキット。
【請求項46】
(i)6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または医薬的に許容されるその塩を含んでなる抗HIV剤であって、HIVが少なくとも一種の抗HIV薬に耐性であることを特徴とする、抗HIV剤。
【請求項47】
(i)6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または医薬的に許容されるその塩を含んでなる抗HIV剤であって、当該剤を投与される患者が、少なくとも一種の抗HIV薬に耐性を有することを特徴とする、抗HIV剤。
【請求項48】
(i)6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または医薬的に許容されるその塩および(ii)(i)以外の抗HIV活性を有する少なくとも一種の薬物を含んでなる抗HIV剤であって、HIVが少なくとも一種の抗HIV薬に耐性であることを特徴とする、抗HIV剤。
【請求項49】
(i)6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または医薬的に許容されるその塩を含んでなるHIVインテグラーゼ阻害剤であって、HIVが少なくとも一種の抗HIV薬に耐性であることを特徴とする、HIVインテグラーゼ阻害剤。
【請求項50】
(i)6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または医薬的に許容されるその塩および(ii)(i)以外の抗HIV活性を有する少なくとも一種の薬物を含んでなるHIVインテグラーゼ阻害剤であって、HIVが少なくとも一種の抗HIV薬に耐性である、HIVインテグラーゼ阻害剤。
【請求項51】
HIV抵抗薬との併用で、(i)6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または医薬的に許容されるその塩を含んでなるHIVインテグラーゼ阻害剤であって、HIVが、少なくとも一種の抗HIV薬に耐性であることを特徴とする、HIVインテグラーゼ阻害剤。
【請求項52】
(i)6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または医薬的に許容されるその塩および(ii)(i)以外の抗HIV活性を有する少なくとも一種の薬物であって、Truvada(登録商標)(テノホビル+エムトリシタビン)、エルブシタビン、GW204937、GW678248、MK−0518、RSC1838、V−165、C−2507、BMS538158およびL−900564から選択される少なくとも一種の薬物;ならびに(iii)医薬的に許容される担体を含んでなる、抗HIV剤。

【公表番号】特表2009−525261(P2009−525261A)
【公表日】平成21年7月9日(2009.7.9)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2008−535830(P2008−535830)
【出願日】平成19年2月1日(2007.2.1)
【国際出願番号】PCT/JP2007/052159
【国際公開番号】WO2007/089030
【国際公開日】平成19年8月9日(2007.8.9)
【出願人】(000004569)日本たばこ産業株式会社 (406)
【Fターム(参考)】