レニン阻害剤
本発明は、構造（式Ｉ）を有する二置換ピペリジニルレニン阻害剤化合物、並びに心血管系イベント及び腎不全の治療におけるそれらの使用に関する。
【化１】
【化１】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
クレームされた発明は、メルク＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．とアクテリオン製薬との共同研究契約の範囲内の活動の成果により成されたものである。契約は、２００３年１２月４日になされた。この発明の分野は以下のとおりである。
【０００２】
本発明は、一般式（Ｉ）の新規なレニン阻害剤に関する。本発明は、更にこの化合物の調製方法、１種以上の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物、並びに、特に心血管系イベント及び腎不全におけるレニン阻害剤としてのその使用を含む関連する態様にも関する。
【背景技術】
【０００３】
レニン−アンジオテンシン系（ＲＡＳ）において、生物活性アンジオテンシンＩＩ（Ａｎｇ ＩＩ）は、２段階のメカニズムによって産生される。極めて特異的な酵素であるレニンは、アンジオテンシノーゲンを切断してアンジオテンシンＩ（Ａｎｇ Ｉ）とし、次いで、Ａｎｇ Ｉは、特異的でないアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）によってＡｎｇ ＩＩに更に移る。Ａｎｇ ＩＩは、少なくとも２種類の受容体サブタイプＡＴ１及びＡＴ２に作用することが知られている。ＡＴ１は、Ａｎｇ ＩＩの公知の機能の大部分を伝達すると考えられるが、ＡＴ２の役割はいまだ知られていない。
【０００４】
ＲＡＳの調節は、心臓血管疾患の治療における主要な進歩の代表である。ＡＣＥ阻害剤及びＡＴ１遮断薬は、高血圧治療に承認されている（Ｗａｅｂｅｒ Ｂ．ｅｔ ａｌ．，”Ｔｈｅ ｒｅｎｉｎ−ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｓｙｓｔｅｍ：ｒｏｌｅ ｉｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｎｄ ｈｕｍａｎ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ”，ｉｎ Ｂｉｒｋｅｎｈａｇｅｒ Ｗ．Ｈ．，Ｒｅｉｄ Ｊ．Ｌ．（ｅｄｓ）：Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ，１９８６，４８９−５１９；Ｗｅｂｅｒ Ｍ．Ａ．，Ａｍ．Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．，１９９２，５，２４７Ｓ）。また、ＡＣＥ阻害剤は、腎臓保護（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ Ｍ．Ｅ．ｅｔ ａｌ．，Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，１９９４，４５，４０３；Ｂｒｅｙｅｒ Ｊ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，１９９４，４５，Ｓ１５６）に用いられ、うっ血性心不全（Ｖａｕｇｈａｎ Ｄ．Ｅ．ｅｔ ａｌ．，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．，１９９４，２８，１５９；Ｆｏｕａｄ−Ｔａｒａｚｉ Ｆ．ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．，１９８８，８４（Ｓｕｐｐｌ．３Ａ），８３）及び心筋梗塞（Ｐｆｅｆｆｅｒ Ｍ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，１９９２，３２７，６６９）の予防に用いられる。
【０００５】
レニン阻害剤を開発する理論的根拠は、レニンの特異性である（Ｋｌｅｉｎｅｒｔ Ｈ．Ｄ．，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｄｒｕｇｓ，１９９５，９，６４５）。レニンに対して知られている唯一の基質はアンジオテンシノーゲンであり、これはレニンによってのみ生ずる（生理条件下で）。これに対し、ＡＣＥは、Ａｎｇ Ｉに加えてブラジキニンも切断し得るものであり、セリンプロテアーゼであるキマーゼによって代替され得る（Ｈｕｓａｉｎ Ａ．，Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．，１９９３，１１，１１５５）。従って、患者において、ＡＣＥを阻害すると、ブラジキニンが蓄積し、咳（５−２０％）及び生命にかかわるおそれがある血管神経性浮腫（０．１−０．２％）を引き起こす（Ｉｓｒａｉｌｉ Ｚ．Ｈ．ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９９２，１１７，２３４）。キマーゼは、ＡＣＥ阻害剤によって阻害されない。従ってＡＣＥ阻害剤による治療を受けた患者においては、Ａｎｇ ＩＩが依然として形成され得る。一方、（例えば、ロサルタンによって）ＡＴ１受容体を遮断すると、ＡＴ１受容体の遮断によってその濃度がかなり増加したＡｎｇ ＩＩに、他のＡＴ受容体サブタイプ（例えば、ＡＴ２）が過度に曝露されることになる。要約すると、レニン阻害剤は、ＲＡＳの遮断及び安全性の面での効力に関して、ＡＣＥ阻害剤及びＡＴ１遮断薬とは異なる薬剤プロファイルを示すと予想される。
【０００６】
レニン阻害剤のペプチド模倣性に起因する、不十分な経口活性のため（Ｋｌｅｉｎｅｒｔ Ｈ．Ｄ．，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｄｒｕｇｓ，１９９５，９，６４５）、レニン阻害剤を用いた臨床経験には限度がある（Ａｚｉｚｉ Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．，１９９４，１２，４１９；Ｎｅｕｔｅｌ Ｊ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｈｅａｒｔ，１９９１，１２２，１０９４）。この問題に加えて製品の価格が高いため、いくつかの化合物の臨床開発は停止している。４個のキラル中心を含む唯一の化合物が臨床試験に入っている（Ｒａｈｕｅｌ Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，２０００，７，４９３；Ｍｅａｌｙ Ｎ．Ｅ．，Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ，２００１，２６，１１３９）。従って、良好な経口生物学的利用能を有し、作用持続時間の長いレニン阻害剤が必要である。最近、インビトロでの高い活性を示す最初の非ペプチドレニン阻害剤が開示されている（Ｏｅｆｎｅｒ Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，１９９９，６，１２７；特許出願ＷＯ９７／０９３１１；Ｍａｒｋｉ Ｈ．Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｉｌ Ｆａｒｍａｃｏ，２００１，５６，２１）。しかし、これらの化合物の開発状況は知られていない。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、非ペプチド性低分子量レニン阻害剤の同定に関する。組織のレニン−キマーゼ系を活性化して、腎臓、心臓及び血管の再構築、アテローム性動脈硬化症及びおそらくは再狭窄のような病態生理学的局所的機能を活性化する、血圧調節を越えた適応症に活性の、作用持続時間の長い経口活性レニン阻害剤を開示する。従って、本発明は、これらの非ペプチドレニン阻害剤を開示する。
【０００８】
本発明で開示する化合物は、レニン阻害剤の新規構造クラスである。
発明の趣旨
【０００９】
本発明は、特定の化合物、及びレニン系に関連することが知られている病状の治療を含む、レニン酵素の阻害におけるその使用に関する。本発明は、式Ｉ：
【００１０】
【化１】
【００１１】
［式中、Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｙは、Ｏ、ＣＨ２又は結合であり；
Ｒ１は、
−（ＣＨ２）１−３ＯＲ４、又は
−Ｏ（ＣＨ２）１−２ＯＲ４であり；
Ｒ２は、
−（ＣＨ２）１−５ＯＲ４、
−Ｏ−（ＣＨ２）２−４ＯＲ４、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
−ＯＲ４、
−Ｏ（ＣＨ２）２−４Ｏ−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、ここでシクロアルキルは置換されていないか又はＣ１−Ｃ４アルキル若しくはＣ１−Ｃ４アルカノールで置換され、
−Ｏ（ＣＨ２）２−４ＮＲ４Ｒ５、及び
【００１２】
【化２】
【００１３】
からなる群から選択され、そして
Ｒ４及びＲ５は、独立して、置換されていないか又は−ＯＨ若しくはＣＦ３で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルである］
の化合物及び薬学的に許容されるその塩又はその光学異性体を含む。
【００１４】
発明の詳細な記載
前記式Ｉの化合物及び薬学的に許容されるその塩は、レニン阻害剤である。この化合物は、レニンを阻害し、高血圧のような病状を治療するのに有用である。
【００１５】
本発明の一実施態様においては、Ｒ１は、−（ＣＨ２）３ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３又は−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３であり、他の全ての変数は前記に定義した通りである。
【００１６】
本発明の一実施態様においては、ＹはＯであり、他の全ての変数は前記に定義した通りである。
【００１７】
本発明の別の実施態様においては、Ｒ２は、
−（ＣＨ２）３ＯＲ４、
−Ｏ−（ＣＨ２）２ＯＲ４、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
−ＯＲ４、
−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、ここでシクロアルキルは置換されていないか又はＣ１−Ｃ４アルキル若しくはＣ１−Ｃ４アルカノールで置換され、
−Ｏ（ＣＨ２）２ＮＲ４Ｒ５、及び
【００１８】
【化３】
【００１９】
からなる群から選択され、他の全ての変数は前記に定義した通りである。
【００２０】
別の実施態様においては、Ｒ２は、
−（ＣＨ２）３ＯＣＨ３、
−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、
−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ２ＣＦ３、
−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、
−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、
【００２１】
【化４】
【００２２】
からなる群から選択され、他の全ての変数は前記に定義した通りである。
【００２３】
本発明の別の実施態様においては、Ｒ４及びＲ５は、独立して−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３及び−（ＣＨ２）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨから選択され、他の全ての変数は前記に定義した通りである。
【００２４】
式Ｉの化合物及び薬学的に許容されるその塩の特定の具体例には、
（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−４−｛６−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−［３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［３−［２−（シクロプロピルオキシ）エトキシ］−５−（３−メトキシプロピル）−ベンジル］−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−｛３−（３−メトキシプロピル）−５−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］ベンジル｝ピペリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［３−｛［１−（シアノメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−［３−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−ピペリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［３−アセチル−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−４−｛４−［２−（２，６−ジ−クロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（２−メトキシエチル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［３，５−ビス（３−メトキシプロピル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−３−カルボキサミド、及び
（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［３，５−ビス（２−メトキシエトキシ）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−３−カルボキサミドが含まれる。
【００２５】
本発明は、薬学的に許容される担体と、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその結晶形若しくは水和物とを含む製剤をも包含する。好ましい実施態様は、第２の薬剤を更に含む式Ｉの化合物の医薬組成物である。
【００２６】
本発明の化合物は、キラル中心、例えば、（２種類の立体異性体（Ｒ）及び（Ｓ）を与える）１個のキラル中心、又は（４種類までの立体異性体（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｓ）、（Ｒ，Ｓ）及び（Ｓ，Ｒ）を与える）２個のキラル中心を有してもよい。本発明は、光学異性体の全て及びその混合物を含む。特に示さない限り、一種類の異性体についての言及は、可能な任意の異性体にも適用される。異性体組成を指定しないときには、常に可能な全ての異性体が含まれる。
【００２７】
式Ｉの化合物の互変異性体も本発明の範囲内に含まれる。例えば、カルボニル−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−基（ケト形）を含む化合物は、互変異性を起こしてヒドロキシル−ＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）−基（エノール形）を形成してもよい。ケト形及びエノール形のいずれもが本発明の範囲に包含される。
【００２８】
また、炭素−炭素二重結合を有する化合物は、Ｚ型及びＥ型として存在してもよく、該化合物の全ての異性体が本発明に包含される。
【００２９】
略語のリスト：
ＡＢＴＳ ２，２’−アジノ−ビス（３−エチルベンゾチアゾリン−６−スルホン酸）２ＮＨ３
Ａｃ アセチル
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＢＡＬ 水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＢＡＬ−Ｈ 水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＭＥ ジメトキシエタン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＤＴＡ エチレンジアミン四酢酸
ＥＩＡ 酵素免疫測定法
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
ＨＡＴＵ Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィー
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＰＢＳ リン酸緩衝食塩水
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
【００３０】
本発明の方法の実施態様は、患者に投与する式Ｉの化合物が、化合物の前記実施態様、クラス及びサブクラスに定義された通りである、実施態様を含む。
【００３１】
特段の記載がある場合を除き、本明細書で用いる場合、「アルキル」は、分枝鎖及び直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図し、特定の数の炭素原子を有し、全ての異性体を含む環式基シクロアルキルを含むことを意図する。「シクロアルキル」なる用語は、ヘテロ原子を含まない炭素環を意味する。シクロアルキルの具体例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが含まれる。アルキル基に対して一般に用いられる略語を本明細書を通して用い、例えば、メチルは「Ｍｅ」又はＣＨ３と表してもよく、エチルは「Ｅｔ」又はＣＨ２ＣＨ３と表してもよく、プロピルは「Ｐｒ」又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３と表してもよく、ブチルは「Ｂｕ」又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３と表してもよく、例えば、「Ｃ１−６アルキル」（又は「Ｃ１−Ｃ６アルキル」）は、指定の数の炭素原子を有する、全ての異性体を含む直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。Ｃ１−６アルキルは、ヘキシルアルキル及びペンチルアルキル異性体の全て、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−及びｔ−ブチル、ｎ−及びイソプロピル、エチル並びにメチルを含む。「Ｃ１−４アルキル」は、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−及びｔ−ブチル、ｎ−及びイソプロピル、エチル並びにメチルを意味する。「アルキレン」なる用語は、特定の数の炭素及び２個の末端鎖結合を有する、全ての異性体を含む、分枝鎖及び直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。説明のために、「非置換Ａ−Ｃ４アルキレン−Ｂ」なる用語は、Ａ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｂを表す。「アルコキシ」なる用語は、酸素架橋を介して結合した、特定の数の炭素原子の直鎖又は分枝アルキル基を表す。変数Ｒ２の定義における「アルカノール」なる用語は、少なくとも１個のヒドロキシル置換基を有する特定の数の炭素原子の直鎖又は分岐鎖アルキル基、例えばエタノールを表わし、アルカンジオール類及びアルカントリオール類を含み、炭素−炭素結合によりシルクアルキル環に結合している。
【００３２】
メチル基か末端の置換基を有する化合物の構造表現は、
【００３３】
【化５】
【００３４】
としてこのような末端を示し、これらは同等の意味を有する。
【００３５】
特に示さない限り、「非置換」のみ又は「置換」のみの用語で、アルキル及びシクロアルキルは置換されていないか、又は各炭素原子上で１〜３個の置換基、−ＯＨ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４アルカノールで置換されている。
【００３６】
「ハロゲン」（又は「ハロ」）なる用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する（また、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）及びヨード（Ｉ）を意味する）。
【００３７】
任意の変数が、本発明の化合物を示し記述する任意の構成要素中に又は任意の式中に１回を超えて出現する場合には、各出現に対するその定義は、他のすべての出現におけるその定義とは独立している。また、置換基及び／又は変数の組合せは、このような組合せによって安定な化合物となる場合にのみ許容される。
【００３８】
薬学的に許容される塩としては、金属（無機）塩と有機塩の両方が挙げられ、その一覧は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐｇ．１４１８（１９８５）に提供されている。適切な塩の形態が、物理的及び化学的安定性、流動性、吸湿性及び溶解性に基づいて選択されることは当業者に周知である。当業者に理解されるように、薬学的に許容される塩には、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩のような無機酸の塩、又はリンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩若しくはパモ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩のような有機酸の塩が含まれるが、これらに限定されない。同様に、薬学的に許容されるカチオンには、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム及びアンモニウム（特に、第二級アミンとのアンモニウム塩）が含まれるが、これらに限定されない。前記理由のため、本発明の好ましい塩には、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びアンモニウム塩が含まれる。式Ｉの化合物の結晶形、水和物及び溶媒和物も本発明の範囲に含まれる。
【００３９】
式Ｉの化合物は、薬学的に許容される塩の形態で投与してもよい。「薬学的に許容される塩」なる用語は、親化合物の有効性を有し、生物学的にもその他の点でも望ましくないものではない（例えば、その受容者に対して、有毒でも有害でもない）塩を意味する。適切な塩には、例えば、本発明の化合物の溶液を、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸又は安息香酸のような薬学的に許容される酸の溶液と混合して形成してもよい酸付加塩が挙げられる。本発明の化合物のうちいくつかは酸性部分（例えば、−ＣＯＯＨ又はフェノール基）を有し、そのような場合には、薬学的に許容されるその適切な塩には、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム又はカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム又はマグネシウム塩）が含まれてもよく、第四級アンモニウム塩のような適切な有機リガンドで形成された塩が含まれる。また、酸基（−ＣＯＯＨ）又はアルコール基が存在する場合には、薬学的に許容されるエステルを用いて、化合物の溶解性又は加水分解性を修飾してもよい。
【００４０】
本発明は、前記化合物をヒト又は動物に投与することを含む、高血圧、うっ血性心不全、肺高血圧、収縮期高血圧、腎不全（ｒｅｎａｌ ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ）、腎虚血、腎不全（ｒｅｎａｌ ｆａｉｌｕｒｅ）、腎線維症、心不全、心肥大、心線維症、心筋虚血、心筋症、糸球体腎炎、腎仙痛；腎症、脈管障害及び神経障害のような糖尿病に起因する合併症、緑内障、眼圧上昇、アテローム性動脈硬化症、血管形成術後の再狭窄、血管又は心臓の手術後の合併症、勃起不全、高アルドステロン症、肺線維症、強皮症、不安、認知障害、免疫抑制剤治療の合併症に関連する疾患、並びにレニン−アンジオテンシン系に関連することが知られている他の疾患を治療及び／又は予防する方法に関する。
【００４１】
別の実施態様においては、本発明は、高血圧、うっ血性心不全、肺高血圧、腎不全、腎虚血、腎不全、腎線維症、心不全、心肥大、心線維症、心筋虚血、心筋症、腎症、脈管障害及び神経障害のような糖尿病に起因する合併症に関連する疾患を治療及び／又は予防する方法に関する。
【００４２】
別の実施態様においては、本発明は、前記疾患を治療する方法と同様に、レニン−アンジオテンシン系の調節不全に関連する疾患を治療及び／又は予防する方法に関する。
【００４３】
本発明は、前記疾患の治療及び／又は予防用医薬の調製のための式（Ｉ）の化合物の使用にも関する。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物又は前記医薬組成物は、ＡＣＥ阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、エンドセリン受容体アンタゴニスト、血管拡張剤、カルシウムアンタゴニスト、カリウム活性化物質、利尿薬、交感神経抑制薬、ベータ−アドレナリンアンタゴニスト、アルファ−アドレナリンアンタゴニスト又は前記疾患の予防若しくは治療に有用な他の薬物、を含む他の薬理学的活性物質と組み合わせてもよい。
【００４５】
式Ｉの化合物に関して「投与」なる用語及びその変形（例えば、化合物を「投与すること」）は、治療又は予防を必要とする個体に、化合物又は化合物のプロドラッグを提供することを意味する。本発明の化合物又はそのプロドラッグを１種以上の他の活性薬剤（例えば、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤又は血圧を降下させることが知られている他の活性薬剤のような薬剤）と組み合わせる場合には、「投与」及びその変形は、それぞれ化合物又はプロドラッグと、他の薬剤とを同時に又は異なる時間に与えることを含むと理解される。併用薬剤を同時に投与する場合には、単一の組成物として一緒に投与してもよく又は別個に投与してもよい。
【００４６】
本明細書で用いられる場合、「組成物」なる用語は、特定の成分を指定された量で含む生成物、及び各特定の成分を指定された量で組み合わせて直接的又は間接的に得られる任意の生成物を包含することを意図する。
【００４７】
「薬学的に許容される」は、医薬組成物の各成分が互いに適合性でなければならず、その受容者に対して無害でなければならないことを意味する。
【００４８】
本明細書で用いられる場合、「対象」なる用語は、治療、観察又は実験の対象である動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
【００４９】
本明細書で用いられる場合、「有効量」なる用語は、研究者、獣医師、医師又は他の臨床家によって求められる、組織、系、動物又はヒトにおける生物学的又は医学的応答を誘発する活性化合物又は薬剤の量を意味する。一実施態様においては、有効量は、治療すべき疾患又は病状の症候を軽減する「治療的有効量」である。別の実施態様においては、有効量は、予防すべき疾患又は病状の症候を予防する「予防的有効量」である。この用語は、本明細書においては、レニンを阻害し、それによって、求められる応答を誘発するのに十分な活性化合物の量（すなわち、「阻害有効量」）も含む。活性化合物（すなわち、活性成分）を塩として投与する場合には、活性成分量への言及は、化合物の遊離型（すなわち、非塩型）に対するものである。
【００５０】
好ましい実施態様においては、この量は、１日あたり１ｍｇ〜１０００ｍｇを含む。特に好ましい実施態様においては、この量は、１日あたり１ｍｇ〜５００ｍｇを含む。更に好ましい実施態様においては、この量は、１日あたり１ｍｇ〜２００ｍｇを含む。
【００５１】
本発明の方法（すなわち、レニンを阻害する方法）においては、塩の形態でもよい、式Ｉの化合物を、活性薬剤を薬剤作用部位と接触させる任意の手段によって投与してもよい。これらは、個々の治療薬として又は治療薬の組合せとして、薬剤に関連して使用可能な任意の従来の手段によって投与してもよい。これらは、単独で投与してもよいが、通常は、選択した投与経路及び標準的な薬学的プラクティスに基づいて選択される薬剤担体と一緒に投与される。本発明の化合物は、化合物の有効量と従来の無毒の薬学的に許容される担体、アジュバント及び媒体とを含む医薬組成物の単位用量の形で、例えば、経口、（皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射又は注入技術を含む）非経口投与してもよく、吸入噴霧又は直腸投与してもよい。経口投与に適切な液体製剤（例えば、懸濁剤、シロップ、エリキシル剤等）は、当該技術分野において公知の技術によって調製してもよく、水、グリコール、油、アルコールのような任意の通常の媒体を用いてもよい。経口投与に適切な固体製剤（例えば、散剤、丸剤、カプセル剤及び錠剤）は、当該技術分野において公知の技術によって調製してもよく、デンプン、糖、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤のような固体賦形剤を用いてもよい。非経口組成物は、当該技術分野において公知の技術によって調製してもよく、通常は、担体として滅菌水を用い、溶解助剤のような他の成分を用いてもよい。注射液は、当該技術分野において公知の方法によって調製してもよく、担体には、食塩水、グルコース溶液又は食塩水とグルコースとの混合物を含有する溶液を含む。更に本発明において用いられる医薬組成物の調製に用いるのに適した方法及び前記組成物に用いるのに適した成分は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，１９９０において開示されている。
【００５２】
本発明の化合物は、説明のための下記の合成反応スキームに示した種々の方法によって合成してもよい。これらの化合物の調製に用いられる出発物質及び試薬は、一般に、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．のような供給業者から入手することができ、又は当業者に公知の方法によって、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １−２１；Ｒ．Ｃ．ＬａＲｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，２．ｓｕｐ．ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９９；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｂ．Ｔｒｏｓｔ ａｎｄ Ｉ．Ｆｌｅｍｉｎｇ（Ｅｄｓ．）ｖｏｌ．１−９ Ｐｅｒｇａｍｏｎ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９９１；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ ａｎｄ Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ（Ｅｄｓ）Ｐｅｒｇａｍｏｎ，Ｏｘｆｏｒｄ １９８４，ｖｏｌ．１−９；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＩＩ，Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ ａｎｄ Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ（Ｅｄｓ）Ｐｅｒｇａｍｏｎ，Ｏｘｆｏｒｄ １９９６，ｖｏｌ．１−１１；及びＯｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１，Ｖｏｌｕｍｅｓ １−４０のような参考文献に記載の手順に従って調製される。以下の合成反応スキーム及び実施例は、本発明の化合物が合成されるいくつかの方法の単なる例示であって、本願に含まれる開示を参照してこれらの合成反応スキームの種々の改変が実施可能であり、当業者に示唆される。
【００５３】
合成反応スキームの出発物質及び中間体は、必要に応じて濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーを含むが、これらに限定されない従来の技術によって、単離し、精製され得る。このような原料は、物理定数及びスペクトルデータを含む従来の手段を用いて特徴づけることができる。
【００５４】
特に示さない限り、下記条件で実験手順を実施した。溶媒の蒸発はロータリーエバポレーターによって、減圧（６００〜４０００パスカル：４．５〜３０ｍｍＨｇ）下、６０℃以下の槽温度で行った。別に示さない限り、反応を典型的には窒素雰囲気下で室温で実施する。ＴＨＦ、ＤＭＦ、Ｅｔ２Ｏ、ＤＭＥ、トルエンなどの無水溶媒は、市販の等級である。試薬は、市販の等級であり、更に精製しないで用いた。フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル（２３０〜４００メッシュ）を用いて実施する。反応過程を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）又は核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光測定によって追跡し、示した反応時間は単に説明のためのものにすぎない。全最終生成物の構造及び純度を、ＴＬＣ、質量分析法、１Ｈ ＮＭＲ及び高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって確認した。化学記号は、通常の意味を有する。下記略語も用いた：ｖ（体積）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ．（当量）。別に示さない限り、下記の全ての変数は前述の意味を有する。
【００５５】
本発明の化合物は、スキーム１に例示する一般的方法により調製され得る。例えば、トリフレートＩＩとボロン酸ＩＩＩとの間のパラジウム媒介スズキカップリングにより、α，β−不飽和エステルＩＶが得られ得る。ＩＶにおけるアルケン基の還元は、マグネシウムのような還元剤を用いて実施され得る。得られた飽和ピペリジンＶは、シス−及びトランスジアステレオマーの混合物として得られ、これは、ナトリウムエトキシドの存在下、エタノール中における還流によりトランス−ジアステレオマーＶＩに平衡化され得る。エステルＶＩのけん化及び得られた酸ＶＩＩとアミンＶＩＩＩとのカップリングによりピペリジンＩＸが得られる。アミノアミドＩＸ上のＲ２基は、更にＲ３に官能基化され、ピペリジンＸＩを得る。最終的に、保護基の除去により、所望のピペリジンＸ及びＸＩＩが得られ得る。Ｘ、Ｙ、Ｒ１及びＲ２は前述の通りであり、Ｒ３は独立して前記Ｒ２として定義される。スキームにおいて、ＩＸの脱保護はＸを形成し、ＩＸにおけるＲ２のＸＩにおけるＲ３への修飾は、独立して前記Ｒ２として定義され、次いで脱保護によりＸＩＩを形成する。
【００５６】
【化６】
【００５７】
トリフレートの調製（スキーム１中のＩＩ）
【００５８】
【化７】
【００５９】
トリフレート１
工程１：１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル４−オキソピペリジン−１，３−ジカルボキシレート
０℃で、エチル４−オキソピペリジン−３−カルボキシレート塩酸塩（１当量）のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中の溶液（０．８５Ｍ）に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１．５当量）及び１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１．５当量）を加えた。反応物を室温まで加温し、１８時間撹拌した。反応物を１０％ＨＣｌ水溶液で中和し、エーテルで抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下に濃縮し、標題の化合物を固体として得た。
【００６０】
工程２：１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−エチル−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−５，６−ジヒドロピリジン−１，３（２Ｈ）−ジカルボキシレート
０℃で、前記工程由来の１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル４−オキソピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（１当量）のＴＨＦ中の溶液（０．２Ｍ）に、ＮａＨ（１当量）を一部ずつ加えた。５分間撹拌した後、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−メタンスルホンアミド（１．０５当量）を加え、反応物を室温で２０時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応混合物の反応を停止し、エーテルで抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下に濃縮した。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン中１０％→１５％ＥｔＯＡｃ）により精製し、トリフレート１化合物を黄色の油状物質として得た。
【００６１】
ボロン酸の調製（スキーム１中のＩＩＩ）
【００６２】
【化８】
【００６３】
ボロン酸１
工程１：１，３−ジクロロ−２−（２−クロロエトキシ）−５−メチルベンゼン
４−ブロモフェノール（１当量）のジクロロエタン／水（４：１ｖ／ｖ，０．３８Ｍ）中の溶液に、１０Ｎ ＮａＯＨ（５当量）及び触媒量のテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（２モル％）を加えた。反応物を１６時間還流した。水層をジクロロエタンで抽出した。一緒にした有機抽出物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下に濃縮した。残渣をヘプタンに懸濁し、濾過し、標題の化合物を白色固体として得た。
【００６４】
工程２：２−［２−（４−ブロモフェノキシ）エトキシ］−１，３−ジクロロ−５−メチルベンゼン
前記工程由来の１，３−ジクロロ−２−（２−クロロエトキシ）−５−メチルベンゼン（１．０５当量）及び炭酸カリウム（１．１当量）をＤＭＦに溶解し（０．５Ｍ）、１００℃に加熱した。２，６−ジクロロ−４−メチルフェノール（１当量）のＤＭＦ中の溶液を１時間かけて滴下して加えた（最終濃度０．３８Ｍ）。反応物を１００℃で２時間撹拌した。４０℃まで冷却した後、等量の水を反応物に加えた。得られた沈殿物を濾過し、ＤＭＦ及び水で幅広く洗浄した。固体を蒸気で３日間乾燥し、標題の化合物を得た。
【００６５】
工程３：｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ボロン酸
−７８℃で、前記工程由来の２−［２−（４−ブロモフェノキシ）エトキシ］−１，３−ジクロロ−５−メチルベンゼン（１当量）のＴＨＦ中の溶液（０．２Ｍ）に、ｎＢｕＬｉ（１．１当量）を滴下して加えた（内部温度を−７０℃未満に維持した）。３０分間撹拌した後、ボロン酸トリイソプロピル（２当量）を滴下して加え（内部温度を−７０℃に維持した）、反応物を１時間かけてゆっくりと室温まで加温した。溶媒を真空下に濃縮し、１Ｎ ＮａＯＨを慎重に加えた。１５分間撹拌した後、水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下に濃縮した。生成物を熱ＤＣＭ／Ｈｅｘ（１：１ｖ／ｖ）中で撹拌し、濾過し、ボロン酸１化合物を白色固体として得た。
【００６６】
ピペリジン酸の調製（スキーム１中のＶＩＩ）
【００６７】
【化９】
【００６８】
ピペリジン酸１
工程１：１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−５，６−ジヒドロピリジン−１，３（２Ｈ）−ジカルボキシレート
トリフレート１（１当量）及びボロン酸１（１当量）を２Ｎ Ｎａ２ＣＯ３／ｎ−プロパノール水溶液（１：４ｖ／ｖ，０．２Ｍ）に溶解した。反応容器を脱気し、窒素ガスを流し入れた。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ジクロロメタン付加物（５モル％）を加え、反応物を８０℃で５時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。得られた沈殿物をシリカのパッドで濾過し、追加のＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を真空下に濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，１２．５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製し、標題の化合物を黄色の油状物質として得た。
【００６９】
工程２：１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−ピペリジン−１，３−ジカルボキシレート
室温で、前記工程由来の１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−エチル−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−５，６−ジヒドロピリジン−１，３（２Ｈ）−ジカルボキシレート（１当量）のメタノール中の溶液（０．２Ｍ）に窒素雰囲気下、マグネシウムの削りくず（２当量）を加えた。反応物を、溶媒の穏やかな還流が達成されるまで激しく撹拌した。１時間撹拌した後、追加のマグネシウムの削りくず（１当量）を加えた。更に１．５時間後、追加のマグネシウムの削りくず（０．５当量）を加えた。更に２時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応を停止した。水層をエーテルで抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下に濃縮し、シス及びトランス異性体の１：１混合物を含む黄色の油状物質を得た。窒素雰囲気下、シス及びトランス異性体の混合物を無水エタノールに溶解した。ナトリウムエトキシドのエタノール中の溶液（１．２当量のナトリウムを無水エタノールに溶解することにより調製）を加え、反応物を４時間還流した。室温まで冷却した後、反応物をエーテルで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応を停止した。水層をエーテルで抽出した。一緒にした有機抽出物を、、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下に濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，１２．５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製し、標題の化合物を、トランス−ジアステレオマーのみを含む黄色の油状物質として得た。
【００７０】
工程３：１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］−フェニル｝ピペリジン−１，３−ジカルボキシレート
ラセミ体のトランス−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）−エトキシ］フェニル｝−ピペリジン−１，３−ジカルボキシレートを、Ｃｈｉｒａｌ Ｐａｋ ＡＤ分取用カラム（ヘキサン中１５％ＥｔＯＨ）により分割し、２種の鏡像異性体を得た。１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］−フェニル｝ピペリジン−１，３−ジカルボキシレートを、遅い鏡像異性体（保持時間＝２６．５分）として溶出した。
【００７１】
工程４：（３Ｒ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）−エトキシ］フェニル｝ピペリジン−３−カルボン酸
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−エチル−（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］−フェニル｝ピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（１当量）のエタノール中の溶液（０．１Ｍ）に、１０Ｎ ＮａＯＨ水溶液（３当量）を加え、１８時間還流した。室温まで冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ＜１になるまで）で反応を停止した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下に濃縮し、ピペリジン酸１化合物を白色の泡状物質として得た。
【００７２】
ピペリジン酸２
工程１：４−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エトキシ］フェニル｝−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル
−７８℃で、４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エトキシ］ブロモベンゼン（ＷＯ０３／０９３２６７，７．９５ｇ，２４ミリモル）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の溶液にＢｕＬｉ（ヘキサン中、１．６Ｍ，１７．１２ｍＬ，２７．４ミリモル）を加えた。この溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで、ＺｎＣｌ２（ＴＨＦ中、１Ｍ，３０ｍＬ，３０ミリモル）を加えた。得られた溶液を室温まで加温し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（ＷＯ２００４／００２９５７，７．７９ｇ，２０ミリモル）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．６９ｇ，０．６０ミリモル）を加えた。反応混合物を５０℃で１時間加熱し、室温で１６時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えた。ＥｔＯＡｃを加え、有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。ＦＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン２：８→１：０）による残渣の精製により、標題の化合物を得た（８．１ｇ，８２％）。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２３ｍｉｎ，ＥＳ＋：５０６．４７。
【００７３】
工程２：４−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル
Ａｒの存在下、化合物４−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エトキシ］フェニル｝−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（８．１０ｇ，１７ミリモル）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の溶液にＭｇ（１．４０ｇ，５８ミリモル）を加えた。３０℃未満の温度に維持しながら、混合物を１時間撹拌した。１Ｍ ＨＣｌ水溶液（１１５ｍＬ，１１５ミリモル）を滴下して加え、混合物を１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。一緒にした有機層を、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。ＦＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン２：１）による残渣の精製により、標題化合物の２：３トランス／シス混合物を得た（７．６ｇ，９３％）。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２３ｍｉｎ，ＥＳ＋＝５０８．４７。
【００７４】
工程３：４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル
０℃で、Ａｒの存在下、化合物４−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（７．６０ｇ，１５．４ミリモル）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＡＦ（４．８６ｇ，１５．４ミリモル）を加えた。混合物を１時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。ＦＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン２：１→１：０）による残渣の精製により、標題の化合物を得た（５．０６ｇ，８７％）。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ，ＥＳ＋＝３８０．３０。
【００７５】
工程４：４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル
化合物４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（５．５０ｇ，１５ミリモル）、２，６−ジクロロ−ｐ−クレゾール（３．０８ｇ，１８ミリモル）、アゾジカルボン酸ジピペリジド（７．３１ｇ，２９ミリモル）及びＰＢｕ３（１４ｍＬ，５８ミリモル）のトルエン（１５０ｍＬ）中の混合物を５０℃で１６時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、濾過し、沈殿物をトルエンで洗浄した。ろ液をＥｔＯＡｃで抽出し、水（２回）及び食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。ＦＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０：１→１：９→２：８）による粗生成物の精製により、標題の化合物を無色の油状物質として得た（７．３ｇ，９０％）。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１８ｍｉｎ，ＥＳ＋＝５３８．３４。
【００７６】
工程５：（ｒａｃ．）−（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル
Ａｒの存在下、化合物４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（０．２１ｇ，０．３８ミリモル）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の溶液にＮａＯＭｅ（６ｍｇ，０．１１ミリモル）を加えた。混合物を７０℃で３日間撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。標題の化合物（１５０ｍｇ，７２％）は更に精製しなかった。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１８ｍｉｎ，ＥＳ＋＝５３８．３２。
【００７７】
工程６：（ｒａｃ．）−（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
化合物（ｒａｃ．）−（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（０．１５ｇ，０．２７ミリモル）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の溶液に１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）を加えた。混合物を７０℃で２時間撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。粗残渣をシリカゲルのパッドにより精製し、標題の化合物を得た（９３ｍｇ，６５％）。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１２ｍｉｎ，ＥＳ＋＝５２４．２４。
【００７８】
工程７：（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
化合物（ｒａｃ．）−（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．４６ｇ，８．５ミリモル）を、本明細書で前述したようなキラルカラムを備えた分取用ＨＰＬＣを用いて分離した。９７％ヘキサン、３％エタノール及び０．１％ＴＦＡからなるアイソクラチックな溶出液を適用した。ピペリジン酸２化合物を得た（１．３５ｇ，３０％）。分析用キラルＨＰＬＣ（分取用として同じ溶出液）：ＴＲ＝２９．００分。Ｃｈｉｒａｌ Ｐａｋ ＡＤ分取用カラム（ＨｅＸ中２０％ＥｔＯＨ＋０．２５％ギ酸）による分割により、２種の鏡像異性体を得た。より遅い鏡像異性体（保持時間＝８．５４分）として、（３Ｒ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−｛６−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ピリジン−３−イル｝ピペリジン−３−カルボン酸を溶出した。
【００７９】
アミンの調製（スキーム１中のＶＩＩＩ）
【００８０】
【化１０】
【００８１】
アミン１
工程１：３−ブロモ−５−ヒドロキシベンズアルデヒド
−１０℃で、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液，２．１当量）のトルエン溶液（１．６Ｍ）に、塩化ｎ−ブチルマグネシウム（２．０Ｍ ＴＨＦ溶液，０．６当量）を加えた。反応混合物を−１０℃で３０分間撹拌し、−１０℃で、３，５−ジブロモフェノール（１当量）のトルエン溶液（０．７Ｍ）を３５分間かけて滴下して加えた。−１０℃で更に３０分間撹拌した後、反応混合物を−４０℃まで冷却し、ＤＭＦ（２０当量）を２０分間かけて滴下して加えた。次いで、反応混合物をゆっくりと室温まで加温し、室温で１時間撹拌した。０℃で、１０％ＨＣｌ水溶液で慎重に反応を停止し、エーテルで抽出した。一緒にした有機抽出物を水及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。ろ液を真空下に濃縮し、黄色の固体を得た。エーテル／ヘキサン中での粗生成物の再結晶により標題の化合物をベージュ色の粉末として得た。
【００８２】
工程２：３−ヒドロキシ−５−［（１Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル］ベンズアルデヒド
前記工程由来の３−ブロモ−５−ヒドロキシベンズアルデヒド（１当量）及び２−［（１Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１当量）をＤＭＦ中で混合した（０．０５Ｍ）。次いで、この溶液に、酢酸パラジウム（１０モル％）、トリフェニルホスフィン（２０モル％）及び炭酸ナトリウム（２Ｍ水溶液，４当量）を加えた。得られた懸濁液を８０℃に加熱し、１６時間撹拌した。１０％ＨＣｌ水溶液で反応混合物の反応を停止し、エーテルで抽出した。一緒にした有機抽出物を水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下に濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，２０％→３３％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製し、標題の化合物を黄色の油状物質として得た。
【００８３】
工程３：３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−［（１Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エン−イル］−ベンズアルデヒド
前記工程由来の３−ヒドロキシ−５−［（１Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル］ベンズアルデヒド（１当量）及びｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（１当量）を、ＤＭＦ中で混合した（０．５Ｍ）。次いで、この溶液に、イミダゾール（１．５当量）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた溶液の反応を水で停止し、エーテル／ヘキサン（１：１ｖ／ｖ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ＳｉＯ２のプラグで濾過した。ろ液を真空下に濃縮し、標題の化合物を淡黄色の油状物質として得た。
【００８４】
工程４：Ｎ−｛３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−［（１Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル］−ベンジル｝シクロプロパンアミン
前記工程由来の３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−［（１Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エン−イル］ベンズアルデヒド（１当量）のＤＣＭ中の溶液に、シクロプロパンアミン（２当量）及び硫酸マグネシウム（１．５当量）を加えた。得られた懸濁液を室温で１２時間撹拌した。不溶物を濾過により取り除いた。真空下でのろ液の濃縮により、粗イミンを黄色の油状物質として得た。次いで、これをメタノール中に溶解し（０．３Ｍ）、次いで、０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（１．５当量）を、５分間かけて一部ずつ加えた。反応混合物を１時間かけてゆっくりと室温まで加温し、室温で２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でゆっくりと反応物の反応を停止し、得られた混合物をエーテルで抽出した。一緒にした有機抽出物を、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下に濃縮し、標題の化合物を明るい黄色の油状物質として得た。
【００８５】
工程５：Ｎ−［３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］シクロ−プロパンアミン
前記工程由来のＮ−｛３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−［（１Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル］−ベンジル｝シクロプロパンアミン（１当量）のＥｔＯＡｃ中の溶液（０．０４Ｍ）に、１０％パラジウム活性炭（１０モル％）を加えた。溶液を真空にし、水素で満たした。次いで、反応懸濁液を水素のバルーン雰囲気下に１．５時間撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、セライトのベッドで濾過した。更に、不溶物をＥｔＯＡｃ及びメタノールで洗浄した。真空下におけるろ液の濃縮により、標題の化合物アミン１を無色の油状物質として得た。
【００８６】
アミン２
工程１：３−（ベンジルオキシ）−５−（メトキシカルボニル）安息香酸
０℃で、ジメチル５−ヒドロキシイソフタレート（１当量）のＤＭＦ中の溶液（０．５Ｍ）に、ＮａＨ（１．２当量）を一部ずつ加え、０℃で３０分間撹拌した。臭化ベンジル（１．２当量）を加え、反応物を室温で１．５時間撹拌した。次いで、水（１／７容量）で反応を停止し、得られた沈殿物を濾過し、ヘキサンで洗浄した。ろ液をエーテルで希釈し、水及び食塩水で数回洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下に濃縮して固体を得、これを濾過した沈殿物と一緒にし、ジメチル５−（ベンジルオキシ）イソフタレートを得た。次いで、この化合物をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２：１，０．５Ｍ）に溶解し、この溶液にＫＯＨ粉末を加えた。室温で１８時間撹拌した後、反応物をエーテル／水の溶液に注ぎ入れた。２層を分離し、エーテル層を捨てた。水層を、３Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ＜１に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下に濃縮し、標題の化合物を白色固体として得た。
【００８７】
工程２：メチル３−（ベンジルオキシ）−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾエート
０℃で、前記工程由来の３−（ベンジルオキシ）−５−（メトキシカルボニル）安息香酸（１当量）のＴＨＦ中の溶液（０．２Ｍ）に、ボラン−ジメチルスルフィド（１．５当量）を加え、室温で１８時間撹拌した。追加のボラン−ジメチルスルフィド（３当量）を加え、反応物を室温で更に２時間撹拌した。メタノールで反応をゆっくりと停止し、次いで、真空下に濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下に濃縮して標題の化合物を得た。
【００８８】
工程３：メチル３−（ベンジルオキシ）−５−ホルミルベンゾエート
−７８℃で、ＤＭＳＯ（２．５当量）のＤＣＭ中の溶液に、塩化オキサリル（２．５当量）を加えた。−７８℃で反応物を２５分間撹拌し、前記工程由来のメチル３−（ベンジルオキシ）−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾエート（１当量）のＤＣＭ中の溶液を加えた。５分後、トリエチルアミン（５当量）を加え、反応物を３０分間かけて室温まで加温した。１Ｎ ＨＣｌ水溶液で反応を停止し、ＤＣＭで抽出した。一緒にした有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下に濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ中１０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を油状物質として得た。
【００８９】
工程４：メチル３−（ベンジルオキシ）−５−［２−メトキシビニル］ベンゾエート
−７８℃で、（メトキシメチル）（トリフェニル）ホスホニウムクロライド（１．５当量）のＴＨＦ中の溶液（０．１Ｍ）にｎ−ＢｕＬｉ（１．５当量）を滴下して加えた。反応物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで、前記工程由来のメチル３−（ベンジルオキシ）−５−ホルミルベンゾエート（１当量）のＴＨＦ中の溶液を加えた。室温で４０分間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応を停止した。水層をエーテルで抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下に濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ中１５％ＥｔＯＡｃ）により精製し、Ｅ−及びＺ−メチル３−（ベンジルオキシ）−５−［２−メトキシビニル］ベンゾエートの混合物を得た。
【００９０】
工程５：メチル３−ヒドロキシ−５−（２−メトキシエチル）ベンゾエート
前記工程由来のメチル３−（ベンジルオキシ）−５−［２−メトキシビニル］ベンゾエート（１当量）のエタノール中の溶液に、１０％パラジウム活性炭（５モル％）を加えた。反応容器を真空にし、水素で２回満たした。１時間後、追加の１０％パラジウム活性炭（５モル％）を加え、反応物を１８時間撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、セライトのパッドで濾過した。真空下における濃縮により、標題の化合物を油状物質として得た。
【００９１】
工程６：メチル３−（２−メトキシエトキシ）−５−（２−メトキシエチル）ベンゾエート
前記由来のメチル３−ヒドロキシ−５−（２−メトキシエチル）ベンゾエート（１当量）のＤＭＦ中の溶液（０．２Ｍ）に、Ｃｓ２ＣＯ３（２当量）及び１−ブロモ−２−メトキシ−エタン（２当量）を加えた。反応物を８０℃まで加熱し、１８時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物をエーテルで希釈し、水及び食塩水で広範囲に洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下に濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ中２５％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を油状物質として得た。
【００９２】
工程７：３−（２−メトキシエトキシ）−５−（２−メトキシエチル）ベンズアルデヒド
−７８℃で、前記工程由来のメチル３−（２−メトキシエトキシ）−５−（２−メトキシエチル）ベンゾエート（１当量）のＴＨＦ中の溶液（０．１Ｍ）にＤＩＢＡＬ−Ｈ（３当量）を加えた。反応物を−５０℃まで１時間加温し、次いで、０℃で更に３０分間撹拌した。ロシェル塩水溶液及びＥｔＯＡｃで反応を停止した。室温で１時間激しく撹拌した後、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下に濃縮し、［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（２−メトキシエチル）フェニル］メタノールを油状物質として得た。この中間体（１当量）をＤＣＭに溶解し、−７８℃で２５分間予備混合したＤＭＳＯ（２．５当量）及び塩化オキサリル（２．５当量）のＤＣＭ中の溶液に加えた。５分後、トリエチルアミン（５当量）を加え、反応物を室温まで３０分間かけて加温した。１Ｎ ＨＣｌ水溶液で反応を停止し、ＤＣＭで抽出した。一緒にした有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下に濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ中３０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を油状物質として得た。
【００９３】
工程８：Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（２−メトキシエチル）ベンジル］シクロプロパンアミン
前記工程由来の３−（２−メトキシエトキシ）−５−（２−メトキシエチル）ベンズアルデヒド（１当量）のＤＣＭ中の溶液（０．１Ｍ）に、シクロプロパンアミン（２当量）及び無水ＭｇＳＯ４（１．５当量）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌した。濾過及び真空下における濃縮により、対応するイミンを油状物質として得た。この油状物質をメタノールに溶解し（０．１Ｍ）、０℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１．５当量）を加えた。反応物を室温で１．５時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応を停止した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下に濃縮し、標題の化合物アミン２を油状物質として得た。
【００９４】
アミン３
工程１：メチル３，５−ジブロモベンゾエート
３，５−ジブロモ安息香酸（１当量）のエーテル中の溶液に、ジアゾメタンのエーテル中の溶液を、ガスの発生が止まるまで滴下して加えた。反応物を２０分間撹拌し、真空下に濃縮し、標題の化合物を得た。
【００９５】
工程２：メチル３，５−ビス［（１Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル］ベンゾエート
前記工程由来のメチル３，５−ジブロモベンゾエート（１当量）のＤＭＦ中の溶液（０．２Ｍ）に、２−［（１Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２．１当量）、酢酸パラジウム（１０モル％）、トリフェニルホスフィン（３０モル％）及び２．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（５当量）を加えた。反応物を８０℃に加熱し、３時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物をエーテルで希釈した。有機抽出物を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下に濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ中２０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を油状物質として得た。
【００９６】
工程３：メチル３，５−ビス（３−メトキシプロピル）ベンゾエート
前記工程由来のメチル３，５−ビス［（１Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル］ベンゾエート（１当量）の還流トルエン中の溶液に、ベンゼンスルホノヒドラジド（５当量）を２時間かけ、５回に分けて加えた。反応物を還流して１８時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物をエーテルで希釈した。有機抽出物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下に濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ中２０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を油状物質として得た。
【００９７】
工程４：３，５−ビス（３−メトキシプロピル）安息香酸
前記工程由来のメチル３，５−ビス（３−メトキシプロピル）ベンゾエート（１当量）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２：１ｖ／ｖ，０．１Ｍ）の溶液に、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２当量）を加えた。室温で７２時間撹拌した後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機抽出物を１０％ＨＣｌ水溶液、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下に濃縮し、標題の化合物を油状物質として得た。
【００９８】
工程５：Ｎ−シクロプロピル−３，５−ビス（３−メトキシプロピル）ベンズアミド
前記工程由来の３，５−ビス（３−メトキシプロピル）安息香酸（１当量）のＤＣＭ中の溶液（０．１Ｍ）に、シクロプロパンアミン（１．３当量）、ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ａｋａ．ＨＡＴＵ，１．５当量）及びトリエチルアミン（３当量）を加えた。室温で１８時間撹拌した後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機抽出物を１０％ＨＣｌ水溶液、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下に濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ中５０％→７０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を油状物質として得た。
【００９９】
工程６：Ｎ−［３，５−ビス（３−メトキシプロピル）ベンジル］シクロプロパンアミン
８０℃で、前記工程由来のＮ−シクロプロピル−３，５−ビス（３−メトキシプロピル）ベンズアミド（１当量）のＴＨＦ中の溶液（０．１８Ｍ）に、ボラン−ジメチルスルフィド（１０当量）を加えた。反応物を約半分の容量まで蒸留し、還流下に３時間加熱した。次いで、反応物を室温まで冷却し、１０％ＨＣｌ水溶液でゆっくりと反応を停止した。反応物を加熱し、再度還流し、４５分間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＯＨ水溶液で塩基性化した（ｐＨ＞１０）。有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下に濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，３％Ｅｔ３Ｎを含むＨｅｘ中２５％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物アミン３を油状物質として得た。
【０１００】
アミン４
工程１：３，５−ビス（２−メトキシエトキシ）ベンズアルデヒド
３，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１当量）のＤＭＦ中の溶液（０．３６Ｍ）に、炭酸セシウム（３当量）及び２−ブロモエチルメチルエーテル（５．１当量）を加えた。反応物を５０℃に加熱し、１８時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ／エーテル（１：１ｖ／ｖ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、水及び食塩水で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下に濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ中１０％→７５％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を黄色の油状物質として得た。
【０１０１】
工程２：Ｎ−［３，５−ビス（２−メトキシエトキシ）ベンジル］シクロプロパンアミン
前記工程由来の３，５−ビス（２−メトキシエトキシ）ベンズアルデヒド（１当量）のＤＣＭ中の溶液（０．１Ｍ）に、シクロプロパンアミン（２当量）及び無水ＭｇＳＯ４（２当量）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌した。濾過及び真空下における濃縮により、対応するイミンを油状物質として得た。この油状物質をメタノールに溶解し（０．１Ｍ）、０℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（２当量）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌し、次いで、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液で反応を停止した。水層をエーテルで抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下に濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，３％Ｅｔ３Ｎを含むＨｅｘ中２０％〜４０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物アミン４を黄色の油状物質として得た。
【０１０２】
本発明の化合物を下記方法に従い調製した。
【０１０３】
実施例１
（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボキサミド
【０１０４】
【化１１】
【０１０５】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［［３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−（３−メトキシ−プロピル）ベンジル］（シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
（３Ｒ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−３−カルボン酸（ピペリジン酸１）（１当量）及びＮ−［３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］シクロ−プロパンアミン（アミン１）（１．８当量）のＤＣＭ中の溶液（０．１５Ｍ）に、ＨＡＴＵ（１．５当量）及びヒューニッヒ塩基（３当量）を加えた。室温で１８時間撹拌した後、反応物をエーテルで希釈した。有機抽出物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液、水、食塩水で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下に濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ中２０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を油状物質として得た。
【０１０６】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛シクロプロピル［３−ヒドロキシ−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−アミノ｝カルボニル）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
前記工程由来のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［［３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］（シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（１当量）のＴＨＦ中の溶液（０．１Ｍ）に、１ＭテトラブチルアンモニウムフルオライドのＴＨＦ中の溶液（１．３当量）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、真空下に濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ中５０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を泡状物質として得た。
【０１０７】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛シクロプロピル［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシ−プロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］−フェニル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
前記工程由来のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛シクロプロピル［３−ヒドロキシ−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（１当量）のＤＭＦ中の溶液（０．２Ｍ）に、炭酸セシウム（１．３当量）及び２−ブロモエチルメチルエーテル（１．６当量）を加えた。反応物を８０℃に加熱し、３時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機抽出物を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下に濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ中５０％→６５％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を油状物質として得た。
【０１０８】
工程４：（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］−フェニル｝−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボキサミド
前記工程由来のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛シクロプロピル［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（１当量）のＤＣＭ中の溶液（０．０５Ｍ）に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（１０当量）を加え、室温で５時間撹拌した。反応物を真空下に濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＤＣＭ中の５％［ＭｅＯＨ中、２Ｍ ＮＨ３］）により精製し、標題の化合物を無色の油状物質として得た。１Ｈ ＮＭＲ（アセトン ｄ−６）：δ７．２８（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），６．８４（ｄ，２Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），６．４（ｓ，１Ｈ），４．４７−４．２５（ｍ，６Ｈ），４．０５（ｔ，２Ｈ），３．７１（ｔ，２Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｔ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｔ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｍ，４Ｈ），０．７７（ｍ，３Ｈ），０．４９（ｍ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６９９．０
【０１０９】
実施例２
（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−４−｛６−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボキサミド
【０１１０】
【化１２】
【０１１１】
出発物質としてピペリジン酸２を代わりに用いて、実施例１の記載に従って調製した。標題の化合物は無色の油状物質であった。１Ｈ ＮＭＲ（アセトン ｄ−６）：δ８．０４（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｓ，２Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），４．６０−４．７０（ｍ，２Ｈ），４．３１−４．４１（ｍ，４Ｈ），４．０５−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｔ，１Ｈ），３．２８−３．３８（ｍ，９Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．６０（ｔ，２Ｈ），２．４１−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．７０−１．９０（ｍ，４Ｈ），０．４−０．９（ｍ，４Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝７００．０
【０１１２】
実施例３
（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−［３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボキサミド
【０１１３】
【化１３】
【０１１４】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛シクロプロピル［３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）−エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例１／工程２由来のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛シクロプロピル［３−ヒドロキシ−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（１当量）のＤＭＦ中の溶液に、炭酸カリウム（４．４当量）及び２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン塩酸塩（２．５当量）を加えた。反応物を８０℃に加熱し、４時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物をエーテルで希釈した。有機抽出物を５％炭酸カリウム水溶液、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下に濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＤＣＭ中２％→５％［ＭｅＯＨ中、２Ｍ ＮＨ３］）により精製し、標題の化合物を油状物質として得た。
【０１１５】
工程２：（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］−フェニル｝−Ｎ−［３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボキサミド
出発物質として、前記工程由来のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛シクロプロピル［３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）−エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボキシレートを代わりに用いて、実施例１／工程４の記載に従って調製した。標題の化合物は無色の油状物質であった。１Ｈ ＮＭＲ（アセトン ｄ−６）：δ７．２９（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），６．８８（ｄ，２Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），４．２８−４．４２（ｍ，６Ｈ），４．００（ｔ，２Ｈ），３．５６（ｄｔ，１Ｈ），３．３２（ｔ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｄ，１Ｈ），３．０２−３．１４（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．８５（ｍ，３Ｈ），２．６６（ｔ，２Ｈ），２．５２（ｔ，２Ｈ），２．２９−２．３４（ｍ，３Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ），１．６９−１．８１（ｍ，４Ｈ），０．４−０．９（ｍ，４Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝７１１．９
【０１１６】
実施例４
（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［３−［２−（シクロプロピルオキシ）エトキシ］−５−（３−メトキシプロピル）−ベンジル］−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−３−カルボキサミド
【０１１７】
【化１４】
【０１１８】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛シクロプロピル［３−［２−（シクロプロピルオキシ）エトキシ］−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）−エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例１／工程２由来のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛シクロプロピル［３−ヒドロキシ−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−アミノ｝カルボニル）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（１当量）のＤＭＦ中の溶液（０．１Ｍ）に、（２−クロロエトキシ）シクロプロパン（３当量）及び炭酸セシウム（２当量）を加えた。反応物を１００℃に加熱し、３時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物をエーテルで希釈した。有機抽出物を水、食塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下に濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ中３５％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を油状物質として得た。
【０１１９】
工程２：（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［３−［２−（シクロプロピルオキシ）エトキシ］−５−（３−メトキシ−プロピル）ベンジル］−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−３−カルボキサミド
出発物質として、前記工程由来のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛シクロプロピル［３−［２−（シクロプロピルオキシ）エトキシ］−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）−エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボキシレートを代わりに用いて、実施例１／工程４の記載に従って調製した。標題の化合物は無色の油状物質であった。１Ｈ ＮＭＲ（アセトン ｄ−６）：δ７．２９（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），６．８４（ｄ，２Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），４．３０−４．４５（ｍ，５Ｈ），４．２５（ｄ，１Ｈ），４．０２（ｔ，２Ｈ），３．８０（ｔ，２Ｈ），３．５３（ｄｔ，１Ｈ），３．００−３．４２（ｍ，９Ｈ），２．７０−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｔ，２Ｈ），２．３０−２．４５（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．８５（ｍ，４Ｈ），０．４−０．９（ｍ，８Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝７２５．２
【０１２０】
実施例５
（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−｛３−（３−メトキシプロピル）−５−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］ベンジル｝ピペリジン−３−カルボキサミド
【０１２１】
【化１５】
【０１２２】
工程１：２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート
２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エタノール（１当量）のＤＣＭ中の溶液（０．２Ｍ）に、塩化ｐ−トルエンスルホニル（１．３当量）及びトリエチルアミン（１．５当量）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応を停止し、ＤＣＭで抽出した。一緒にした有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下に濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン中３０％エーテル）により精製し、標題の化合物を油状物質として得た。
【０１２３】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（シクロプロピル｛３−（３−メトキシプロピル）−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）エトキシ］ベンジル｝アミノ）カルボニル］−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）−エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例１／工程２由来のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛シクロプロピル［３−ヒドロキシ−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−アミノ｝カルボニル）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（１当量）のＤＭＦ中の溶液（０．１Ｍ）に、前記工程由来の２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（３当量）、炭酸セシウム（２当量）及びヨウ化ナトリウム（５モル％）を加えた。反応物を１００℃に加熱し、２．５時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物をエーテルで希釈した。有機抽出物を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下に濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ中４０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を油状物質として得た。
【０１２４】
工程３：（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］−フェニル｝−Ｎ−｛３−（３−メトキシプロピル）−５−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］ベンジル｝−ピペリジン−３−カルボキサミド
出発物質として、前記工程由来のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（シクロプロピル｛３−（３−メトキシプロピル）−５−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］ベンジル｝アミノ）カルボニル］−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボキシレートを代わりに用いて、実施例１／工程４の記載に従って調製した。標題の化合物は無色の油状物質であった。１Ｈ ＮＭＲ（アセトン ｄ−６）：δ７．３０（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），６．８５（ｄ，２Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），４．３５−４．４５（ｍ，５Ｈ），４．２８（ｄ，１Ｈ），４．００−４．１８（ｍ，６Ｈ），３．５７（ｄｔ，１Ｈ），３．３５（ｔ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．００−３．２５（ｍ，３Ｈ），２．７０−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｔ，２Ｈ），２．３０−２．４０（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．８５（ｍ，４Ｈ），０．４−０．９（ｍ，４Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝７６８．６
【０１２５】
実施例６
（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボキサミド
【０１２６】
【化１６】
【０１２７】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛シクロプロピル［３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）−エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例１／工程２由来のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛シクロプロピル［３−ヒドロキシ−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−アミノ｝カルボニル）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（１当量）のＤＭＦ中の溶液（０．１Ｍ）に、炭酸セシウム（２．５当量）及び２，２−ジメチルオキシラン（１５当量）を加えた。反応物を５０℃で１８時間撹拌し、次いで、更に２，２−ジメチルオキシラン（１０当量）を加えた。反応物を８０℃に加熱し、４．５時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物をエーテルで希釈した。有機抽出物を、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下に濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ中４５％→５５％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を油状物質として得た。
【０１２８】
工程２：（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］−フェニル｝−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボキサミド
０℃で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛シクロプロピル［３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボキシレートのアセトニトリル中の溶液（０．０２Ｍ）にヨードトリメチルシラン（２当量）を加え、０℃で１０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応を停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下に濃縮した。残渣をＴＨＦに溶解し（０．２Ｍ）、フッ化テトラブチルアンモニウム（２当量）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空下に濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＤＣＭ中７％［２Ｍ ＮＨ３ ＭｅＯＨ］）により精製し、標題の化合物を無色の油状物質として得た。１Ｈ ＮＭＲ（アセトン ｄ−６）：δ７．３０（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），６．８５（ｄ，２Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），４．３０−４．４５（ｍ，６Ｈ），３．５０−３．８０（ｍ，４Ｈ），３．００−３．４８（ｍ，８Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｔ，２Ｈ），２．３０−２．４０（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．８５（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｓ，６Ｈ），０．４−０．９（ｍ，４Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝７１３．２
【０１２９】
実施例７
（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［３−｛［１−（シアノメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−３−カルボキサミド
【０１３０】
【化１７】
【０１３１】
工程１：［１−（シアノメチル）シクロプロピル］メチルメタンスルホネート
−４０℃で、［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］アセトニトリル（参考文献として組み入れられるＷＯ２００５／１０５７４９の実施例２／工程４に開示された手順に従って調製）（１当量）のＤＣＭ中の溶液に、トリエチルアミン（３当量）を、次いで、塩化メタンスルホニル（１．５当量）を加えた。反応物を１時間かけて−１０℃に加温し、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応を停止した。水層をＤＣＭで抽出した。一緒にした有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下に濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ中０％→５０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を油状物質として得た。
【０１３２】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［［３−｛［１−（シアノメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］（シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例１／工程２由来のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛シクロプロピル［３−ヒドロキシ−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−アミノ｝カルボニル）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（１当量）のＤＭＦ中の溶液（０．１Ｍ）に、炭酸セシウム（２当量）及び前記工程由来の［１−（シアノメチル）シクロプロピル］メチルメタンスルホネート（２当量）を加えた。反応物を８０℃に加熱し、１８時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物をエーテルで希釈した。有機抽出物を、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下に濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ中０％→５０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を油状物質として得た。
【０１３３】
工程３：（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［３−｛［１−（シアノメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシプロピル）−ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−ピペリジン−３−カルボキサミド
出発物質として、前記工程由来のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［［３−｛［１−（シアノメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］（シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボキシレートを代わりに用いて、実施例１／工程４の記載に従って調製した。標題の化合物は無色の油状物質であった。１Ｈ ＮＭＲ（アセトン ｄ−６）：δ７．３０（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），６．４５（ｄ，２Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），４．３０−４．４５（ｍ，６Ｈ），３．９（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｄｔ，１Ｈ），３．００−３．４５（ｍ，８Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，４Ｈ），２．５５（ｔ，２Ｈ），２．３０−２．４０（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．８５（ｍ，４Ｈ），０．４−０．９（ｍ，８Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝７３４．３
【０１３４】
実施例８
（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−［３−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−ピペリジン−３−カルボキサミド
【０１３５】
【化１８】
【０１３６】
工程１：エチル（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボキシレート
０℃で、エチル２−ホルミル−１−シクロプロパンカルボキシレート（１．５当量）のメタノール中の溶液（０．７Ｍ）に、水素化ホウ素ナトリウム（１．５当量）を３０分かけて一部ずつ加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで、氷浴中で冷却した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を滴下して加え、混合物を１．５時間撹拌した。水を加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、標題の化合物のラセミ混合物を透明な油状物質として得た。ラセミ体のトランス２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボキシレートを、Ｃｈｉｒａｌ Ｐａｋ ＡＤ分取用カラム（１０％ＥｔＯＨ／Ｈｅｘ）により精製し、２種類の鏡像異性体を得た。エチル（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボキシレートを、より早い鏡像異性体（保持時間＝１２．９４分）として溶出した。
【０１３７】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛シクロプロピル［３−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（エトキシカルボニル）シクロ−プロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−｛４−［２−（２，６−ジ−クロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例１／工程２由来のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛シクロプロピル［３−ヒドロキシ−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］−フェニル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（１当量）のトルエン中の溶液（０．１Ｍ）に、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（１．２当量）、前記工程由来のエチル（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボキシレート（２当量）及びトリ−ｎ−ブチルホスフィン（１．２当量）を加えた。反応物を８０℃に加熱し、１８時間撹拌した。熱いうちに、反応物をＥｔＯＡｃ／水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下に濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ中４０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を油状物質として得た。
【０１３８】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛シクロプロピル［３−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−｛４−［２−（２，６−ジ−クロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
−７８℃で、前記工程由来のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛シクロプロピル［３−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝−カルボニル）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（１当量）のＴＨＦ中の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（３当量）を加えた。反応物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで室温まで加温した。ＥｔＯＡｃ及びロシェル塩の水溶液を加え、２層が分離するまで撹拌した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下に濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ中６０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を油状物質として得た。
【０１３９】
工程４：（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］−フェニル｝−Ｎ−［３−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシ−プロピル）ベンジル］−ピペリジン−３−カルボキサミド
出発物質として、前記工程由来のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛シクロプロピル［３−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−｛４−［２−（２，６−ジ−クロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボキシレートを代わりに用いて、実施例１／工程４の記載に従って調製した。標題の化合物は無色の油状の化合物であった。１Ｈ ＮＭＲ（アセトン ｄ−６）：δ７．２４（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｄ，２Ｈ），６．８１（ｄ，２Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｍ，６Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｄ，２Ｈ），３．３（ｍ，３Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．２（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｍ，２Ｈ），２．５（ｔ，２Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，４Ｈ），１．１５（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｍ，１Ｈ），０．７５（ｍ，３Ｈ），０．５２（ｔ，２Ｈ），０．４２（ｍ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝７２５．２
【０１４０】
実施例９
（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［３−アセチル−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−４−｛４−［２−（２，６−ジ−クロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−３−カルボキサミド
【０１４１】
【化１９】
【０１４２】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［シクロプロピル（３−（３−メトキシプロピル）−５−｛［（トリフルオロ−メチル）スルホニル］オキシ｝ベンジル）アミノ］カルボニル｝−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
０℃で、実施例１／工程２由来のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛シクロプロピル［３−ヒドロキシ−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−アミノ｝カルボニル）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（１当量）のＤＣＭ中の溶液（０．１Ｍ）に、トリエチルアミン（２．５当量）及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．２当量）を加えた。反応物を０℃で１時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応を停止した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下に濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＤＣＭ中１０％→３０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を無色の油状物質として得た。
【０１４３】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［［３−アセチル−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］（シクロプロピル）−アミノ］カルボニル｝−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
前記工程由来のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［シクロプロピル（３−（３−メトキシプロピル）−５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ベンジル）アミノ］カルボニル｝−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（１当量）のジオキサン中の溶液（０．０７Ｍ）に、トリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（１．２当量）、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（５モル％）及びＬｉＣｌ（３当量）を加えた。反応物を加熱還流し、１８時間撹拌した。室温まで冷却した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応を停止した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下に濃縮した。残渣をＴＨＦに溶解し（０．０７Ｍ）、２Ｍ ＨＣｌ水溶液（５当量）を加え、反応物を室温で３０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応を停止した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下に濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ中５０％→６０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を油状物質として得た。
【０１４４】
工程３：（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［３−アセチル−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−３−カルボキサミド
出発物質として、前記工程由来のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［［３−アセチル−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］（シクロプロピル）−アミノ］カルボニル｝−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボキシレートを代わりに用いて、実施例１／工程４の記載に従って調製した。標題の化合物は無色の油状物質であった。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．１６−７．１０（ｍ，４Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，２Ｈ），４．４８（ｄ，１Ｈ），４．３８−４．２５（ｍ，５Ｈ），３．３９−３．２２（ｍ，７Ｈ），３．１８−２．８５（ｍ，３Ｈ），２．６８（ｔ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．３１，（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．８１（ｍ，４Ｈ），１．６５−１．５０（ｍ，１Ｈ），０．９９−０．８９（ｍ，１Ｈ），０．−０．６９（ｍ，２Ｈ），０．５３−．４６（ｍ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６６７．２
【０１４５】
実施例１０
（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（２−メトキシエチル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボキサミド
【０１４６】
【化２０】
【０１４７】
出発物質として、Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（２−メトキシエチル）ベンジル］シクロプロパンアミン（アミン２）を代わりに用いて、実施例１の記載に従って調製した。標題の化合物は無色の油状物質であった。１Ｈ ＮＭＲ（アセトン ｄ−６）：δ７．２９（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），６．８４（ｄ，２Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），４．３０−４．４５（ｍ，５Ｈ），４．２５（ｄ，１Ｈ），４．０４（ｔ，２Ｈ），３．７０（ｔ，２Ｈ），３．４８−３．６０（ｍ，３Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．００−３．２５（ｍ，３Ｈ），２．６８−２．８５（ｍ，４Ｈ），２．３０−２．３８（ｍ，４Ｈ），１．６８−１．８０（ｍ，２Ｈ），０．４−０．９（ｍ，４Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６８５．３
【０１４８】
実施例１１
（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［３，５−ビス（３−メトキシプロピル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−３−カルボキサミド
【０１４９】
【化２１】
【０１５０】
出発物質として、Ｎ−［３，５−ビス（３−メトキシプロピル）ベンジル］シクロプロパンアミン（アミン３）を代わりに用いて、実施例１の記載に従って調製した。標題の化合物は無色の油状物質であった。１Ｈ ＮＭＲ（アセトン ｄ−６）：δ７．２９（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，２Ｈ），６．６３（ｓ，２Ｈ），４．５（ｄ，１Ｈ），４．３９（ｍ，４Ｈ），４．２５（ｄ，１Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｔ，４Ｈ），３．２８（ｓ，６Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｔ，４Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｍ，６Ｈ），０．７５（ｍ，３Ｈ），０．５０（ｍ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６９７．５
【０１５１】
実施例１２
（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［３，５−ビス（２−メトキシエトキシ）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−３−カルボキサミド
【０１５２】
【化２２】
【０１５３】
出発物質として、Ｎ−［３，５−ビス（２−メトキシエトキシ）ベンジル］シクロプロパンアミン（アミン４）を代わりに用いて、実施例１の記載に従って調製した。標題の化合物は無色の油状物質であった。１Ｈ ＮＭＲ（アセトン ｄ−６）：δ７．２８（ｓ，２Ｈ），７．１８（ｄ．２Ｈ），６．８２（ｄ，２Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），６．２１−６．２６（ｍ，２Ｈ），４．３０−４．４０（ｍ，６Ｈ），４．０２（ｔ，４Ｈ），３．７０（ｔ，４Ｈ），３．５１（ｄｔ，１Ｈ），３．３５（ｓ，６Ｈ），３．００−３．２４（ｍ，３Ｈ），２．６５−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．３５（ｍ，４Ｈ），１．６５−１．８０（ｍ，２Ｈ），０．４−０．９（ｍ，４Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝７０１．３
【０１５４】
ヒト組換型レニンの阻害
酵素のインビトロアッセイを、３８４ウェルのポリプロピレンプレート（Ｎｕｎｃ）中で実施した。アッセイバッファーは、１ｍＭ ＥＤＴＡ及び０．１％ＢＳＡを含むＰＢＳ（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ）から構成されていた。反応混合物は、酵素混合物４７．５μＬ／ウェル及びレニン阻害剤のＤＭＳＯ溶液２．５μＬで構成されていた。酵素混合物を予め４℃で混合し、そして、酵素混合物は下記成分からなる。
・ヒト組換型レニン（４０ｐＭ）
・合成ヒトアンジオテンシン（１−１４）（０．５μＭ）
・硫酸ヒドロキシキノリン（１ｍＭ）
次いで、混合物を３７℃で３時間インキュベートした。反応プレートを氷水上に置いて、酵素反応を停止させた。
【０１５５】
酵素活性及びその阻害を測定するために、蓄積したＡｎｇ Ｉを酵素免疫測定法（ＥＩＡ）によって３８４ウェルプレート（Ｎｕｎｃ）中で検出した。５μＬの反応混合物又は標準検体を、Ａｎｇ Ｉ及びウシ血清アルブミンの共有結合性複合体（Ａｎｇ Ｉ−ＢＳＡ）を予め塗布した免疫プレートに移した。０．０１％Ｔｗｅｅｎ ２０を含む上記Ａｎｇ Ｉ抗体のアッセイバッファー７５μＬを添加し、プレートを４℃で一晩インキュベートした。
【０１５６】
最終濃度０．０２ＮのＨＣｌで酵素反応を停止させることによって、他のプロトコールを用いることもできた。５μＬの反応混合物又は標準検体を免疫プレートに移し、０．０１％Ｔｗｅｅｎ ２０を含む上記Ａｎｇ Ｉ抗体のアッセイバッファー７５μＬを添加し、プレートを室温で４時間インキュベートした。
【０１５７】
プレートを、０．０１％Ｔｗｅｅｎ ２０を含むＰＢＳで３回洗浄し、次いで抗ウサギ−ペルオキシダーゼ結合抗体（ＷＡ ９３４、Ａｍｅｒｓｈａｍ）と一緒に室温で２時間インキュベートした。プレートを３回洗浄後、ペルオキシダーゼの基質であるＡＢＴＳ（（２，２’−アジノ−ビス（３−エチルベンゾチアゾリン−６−スルホン酸）２ＮＨ３）を加え、プレートを室温で６０分間インキュベートした。プレートをマイクロプレートリーダーによって４０５ｎｍで評価した。阻害率を各濃度ポイントについて計算し、酵素活性を５０％阻害するレニン阻害濃度（ＩＣ５０）を求めた。全試験化合物のＩＣ５０値は１□Ｍ未満であった。
【０１５８】
ヒト血漿中におけるレニンの阻害
酵素のインビトロアッセイを３８４ウェルのポリプロピレンプレート（Ｎｕｎｃ）中で実施した。アッセイバッファーは、１ｍＭ ＥＤＴＡ及び０．１％ＢＳＡを含むＰＢＳ（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ）から構成されていた。反応混合物は、ヒト血漿、酵素、Ａｎｇ Ｉ抗体混合物８０μＬ／ウェル及びレニン阻害剤のＤＭＳＯ溶液５μＬで構成されていた。ヒト血漿混合物を予め４℃で混合し、また、ヒト血漿混合物は、
・１０名の正常ドナーから得られたヒト血漿
・ヒト組換型レニン（３ｐＭ）
・Ａｎｇ Ｉ抗体
から構成されていた。次いで、混合物を３７℃で２時間インキュベートした。
【０１５９】
酵素活性及びその阻害を測定するために、蓄積したＡｎｇ Ｉを酵素免疫測定法（ＥＩＡ）によって３８４ウェルプレート（Ｎｕｎｃ）中で検出した。１０μＬの反応混合物又は標準検体を、Ａｎｇ Ｉ及びウシ血清アルブミンの共有結合性複合体（Ａｎｇ Ｉ−ＢＳＡ）を予め塗布した免疫プレートに移した。アッセイバッファー７０μＬを加え、プレートを４℃で一晩インキュベートした。プレートを、０．０１％Ｔｗｅｅｎ ２０を含むＰＢＳで３回洗浄し、次いで抗ウサギ−ペルオキシダーゼ結合抗体（ＷＡ ９３４、Ａｍｅｒｓｈａｍ）と一緒に室温で２時間インキュベートした。プレートを３回洗浄した後、ペルオキシダーゼ基質であるＡＢＴＳ（（２，２’−アジノ−ビス（３−エチルベンゾチアゾリン−６−スルホン酸）２ＮＨ３）を加え、プレートを室温で６０分間インキュベートした。プレートをマイクロプレートリーダーによって４０５ｎｍで評価した。阻害率を各濃度ポイントについて計算し、酵素活性を５０％阻害するレニン阻害濃度（ＩＣ５０）を求めた。全試験化合物のＩＣ５０値は１０□Ｍ未満であった。
【０１６０】
インビボ動物モデル−メス性二重トランスジェニックラットをＲＣＣ Ｌｔｄ、Ｆｕｌｌｉｎｇｓｄｏｒｆ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄから購入した。全ての動物を同一条件下で維持し、通常のラット固形飼料ペレット及び水を自由に摂取させた。ラットを最初にエナラプリル（１ｍｇ／ｋｇ／日）で２か月間処置した。エナラプリル処置を中止した後約２週間で、二重トランスジェニックラットは高血圧になり、１６０−１７０ｍｍＨｇの範囲の平均動脈圧に達する。
【０１６１】
トランスミッター移植−ラットを、９０ｍｇ／ｋｇのケタミン（Ｋｅｔａｍｉｎ）−ＨＣｌ（Ｋｅｔａｖｅｔ、Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ、Ｂｅｒｌｉｎ ＦＲＧ）及び１０ｍｇ／ｋｇのキシラジン（Ｒｏｍｐｕｎ、Ｂａｙｅｒ、Ｌｅｖｅｒｋｕｓｅｎ、ＦＲＧ）の混合物で腹腔内麻酔した。圧力トランスミッターを無菌状態で腹腔内に移植し、検出カテーテルを下行大動脈中の腎動脈下に上流側に向けて配置した。トランスミッターを腹部筋系に縫合し、皮膚を閉じた。
【０１６２】
遠隔測定システム−遠隔測定装置をＤａｔａ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｓｔ．Ｐａｕｌ、ＭＮ）から入手した。移植したセンサーは、真空に対する絶対動脈圧を測定する極めて安定な低コンダクタンスストレインゲージ圧力変換器に接続された体液充填カテーテル（直径０．７ｍｍ、長さ８ｃｍ；モデルＴＡ１１ＰＡ−Ｃ４０）及び無線送信機とから構成されていた。カテーテルの先端には、血液の逆流を防止する粘ちゅう性ゲルが充填され、血栓形成を阻止する抗血栓性膜で被覆されていた。移植片（長さ＝２．５ｃｍ、直径＝１．２ｃｍ）は重量９ｇであり、典型的な電池寿命は６か月である。受信機プラットフォーム（ＲＰＣ−１、Ｄａｔａ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）によって、無線信号を、専用パーソナルコンピュータ（Ｃｏｍｐａｑ、ｄｅｓｋｐｒｏ）に送られるデジタル化入力に接続した。周囲圧力基準（ＡＰＲ−１、Ｄａｔａ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）からの入力を用いて、動脈圧を較正した。収縮期、平均及び拡張期血圧を水銀のミリメートル（ｍｍＨｇ）で表した。
【０１６３】
血行動態測定−圧力トランスミッターを移植した二重トランスジェニックラットに経口胃管栄養法によって媒体又は１０ｍｇ／ｋｇの試験物質（ｎ＝６／群）を投与し、平均動脈圧を連続的に記録した。試験物質の効果を、処置群対対照群における平均動脈圧（ＭＡＰ）の最大減少として表す。
【０１６４】
生物学的活性
【０１６５】
【化２３−１】
【０１６６】
【化２３−２】
【技術分野】
【０００１】
クレームされた発明は、メルク＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．とアクテリオン製薬との共同研究契約の範囲内の活動の成果により成されたものである。契約は、２００３年１２月４日になされた。この発明の分野は以下のとおりである。
【０００２】
本発明は、一般式（Ｉ）の新規なレニン阻害剤に関する。本発明は、更にこの化合物の調製方法、１種以上の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物、並びに、特に心血管系イベント及び腎不全におけるレニン阻害剤としてのその使用を含む関連する態様にも関する。
【背景技術】
【０００３】
レニン−アンジオテンシン系（ＲＡＳ）において、生物活性アンジオテンシンＩＩ（Ａｎｇ ＩＩ）は、２段階のメカニズムによって産生される。極めて特異的な酵素であるレニンは、アンジオテンシノーゲンを切断してアンジオテンシンＩ（Ａｎｇ Ｉ）とし、次いで、Ａｎｇ Ｉは、特異的でないアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）によってＡｎｇ ＩＩに更に移る。Ａｎｇ ＩＩは、少なくとも２種類の受容体サブタイプＡＴ１及びＡＴ２に作用することが知られている。ＡＴ１は、Ａｎｇ ＩＩの公知の機能の大部分を伝達すると考えられるが、ＡＴ２の役割はいまだ知られていない。
【０００４】
ＲＡＳの調節は、心臓血管疾患の治療における主要な進歩の代表である。ＡＣＥ阻害剤及びＡＴ１遮断薬は、高血圧治療に承認されている（Ｗａｅｂｅｒ Ｂ．ｅｔ ａｌ．，”Ｔｈｅ ｒｅｎｉｎ−ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｓｙｓｔｅｍ：ｒｏｌｅ ｉｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｎｄ ｈｕｍａｎ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ”，ｉｎ Ｂｉｒｋｅｎｈａｇｅｒ Ｗ．Ｈ．，Ｒｅｉｄ Ｊ．Ｌ．（ｅｄｓ）：Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ，１９８６，４８９−５１９；Ｗｅｂｅｒ Ｍ．Ａ．，Ａｍ．Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．，１９９２，５，２４７Ｓ）。また、ＡＣＥ阻害剤は、腎臓保護（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ Ｍ．Ｅ．ｅｔ ａｌ．，Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，１９９４，４５，４０３；Ｂｒｅｙｅｒ Ｊ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，１９９４，４５，Ｓ１５６）に用いられ、うっ血性心不全（Ｖａｕｇｈａｎ Ｄ．Ｅ．ｅｔ ａｌ．，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．，１９９４，２８，１５９；Ｆｏｕａｄ−Ｔａｒａｚｉ Ｆ．ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．，１９８８，８４（Ｓｕｐｐｌ．３Ａ），８３）及び心筋梗塞（Ｐｆｅｆｆｅｒ Ｍ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，１９９２，３２７，６６９）の予防に用いられる。
【０００５】
レニン阻害剤を開発する理論的根拠は、レニンの特異性である（Ｋｌｅｉｎｅｒｔ Ｈ．Ｄ．，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｄｒｕｇｓ，１９９５，９，６４５）。レニンに対して知られている唯一の基質はアンジオテンシノーゲンであり、これはレニンによってのみ生ずる（生理条件下で）。これに対し、ＡＣＥは、Ａｎｇ Ｉに加えてブラジキニンも切断し得るものであり、セリンプロテアーゼであるキマーゼによって代替され得る（Ｈｕｓａｉｎ Ａ．，Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．，１９９３，１１，１１５５）。従って、患者において、ＡＣＥを阻害すると、ブラジキニンが蓄積し、咳（５−２０％）及び生命にかかわるおそれがある血管神経性浮腫（０．１−０．２％）を引き起こす（Ｉｓｒａｉｌｉ Ｚ．Ｈ．ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９９２，１１７，２３４）。キマーゼは、ＡＣＥ阻害剤によって阻害されない。従ってＡＣＥ阻害剤による治療を受けた患者においては、Ａｎｇ ＩＩが依然として形成され得る。一方、（例えば、ロサルタンによって）ＡＴ１受容体を遮断すると、ＡＴ１受容体の遮断によってその濃度がかなり増加したＡｎｇ ＩＩに、他のＡＴ受容体サブタイプ（例えば、ＡＴ２）が過度に曝露されることになる。要約すると、レニン阻害剤は、ＲＡＳの遮断及び安全性の面での効力に関して、ＡＣＥ阻害剤及びＡＴ１遮断薬とは異なる薬剤プロファイルを示すと予想される。
【０００６】
レニン阻害剤のペプチド模倣性に起因する、不十分な経口活性のため（Ｋｌｅｉｎｅｒｔ Ｈ．Ｄ．，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｄｒｕｇｓ，１９９５，９，６４５）、レニン阻害剤を用いた臨床経験には限度がある（Ａｚｉｚｉ Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．，１９９４，１２，４１９；Ｎｅｕｔｅｌ Ｊ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｈｅａｒｔ，１９９１，１２２，１０９４）。この問題に加えて製品の価格が高いため、いくつかの化合物の臨床開発は停止している。４個のキラル中心を含む唯一の化合物が臨床試験に入っている（Ｒａｈｕｅｌ Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，２０００，７，４９３；Ｍｅａｌｙ Ｎ．Ｅ．，Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ，２００１，２６，１１３９）。従って、良好な経口生物学的利用能を有し、作用持続時間の長いレニン阻害剤が必要である。最近、インビトロでの高い活性を示す最初の非ペプチドレニン阻害剤が開示されている（Ｏｅｆｎｅｒ Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，１９９９，６，１２７；特許出願ＷＯ９７／０９３１１；Ｍａｒｋｉ Ｈ．Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｉｌ Ｆａｒｍａｃｏ，２００１，５６，２１）。しかし、これらの化合物の開発状況は知られていない。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、非ペプチド性低分子量レニン阻害剤の同定に関する。組織のレニン−キマーゼ系を活性化して、腎臓、心臓及び血管の再構築、アテローム性動脈硬化症及びおそらくは再狭窄のような病態生理学的局所的機能を活性化する、血圧調節を越えた適応症に活性の、作用持続時間の長い経口活性レニン阻害剤を開示する。従って、本発明は、これらの非ペプチドレニン阻害剤を開示する。
【０００８】
本発明で開示する化合物は、レニン阻害剤の新規構造クラスである。
発明の趣旨
【０００９】
本発明は、特定の化合物、及びレニン系に関連することが知られている病状の治療を含む、レニン酵素の阻害におけるその使用に関する。本発明は、式Ｉ：
【００１０】
【化１】
【００１１】
［式中、Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｙは、Ｏ、ＣＨ２又は結合であり；
Ｒ１は、
−（ＣＨ２）１−３ＯＲ４、又は
−Ｏ（ＣＨ２）１−２ＯＲ４であり；
Ｒ２は、
−（ＣＨ２）１−５ＯＲ４、
−Ｏ−（ＣＨ２）２−４ＯＲ４、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
−ＯＲ４、
−Ｏ（ＣＨ２）２−４Ｏ−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、ここでシクロアルキルは置換されていないか又はＣ１−Ｃ４アルキル若しくはＣ１−Ｃ４アルカノールで置換され、
−Ｏ（ＣＨ２）２−４ＮＲ４Ｒ５、及び
【００１２】
【化２】
【００１３】
からなる群から選択され、そして
Ｒ４及びＲ５は、独立して、置換されていないか又は−ＯＨ若しくはＣＦ３で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルである］
の化合物及び薬学的に許容されるその塩又はその光学異性体を含む。
【００１４】
発明の詳細な記載
前記式Ｉの化合物及び薬学的に許容されるその塩は、レニン阻害剤である。この化合物は、レニンを阻害し、高血圧のような病状を治療するのに有用である。
【００１５】
本発明の一実施態様においては、Ｒ１は、−（ＣＨ２）３ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３又は−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３であり、他の全ての変数は前記に定義した通りである。
【００１６】
本発明の一実施態様においては、ＹはＯであり、他の全ての変数は前記に定義した通りである。
【００１７】
本発明の別の実施態様においては、Ｒ２は、
−（ＣＨ２）３ＯＲ４、
−Ｏ−（ＣＨ２）２ＯＲ４、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
−ＯＲ４、
−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、ここでシクロアルキルは置換されていないか又はＣ１−Ｃ４アルキル若しくはＣ１−Ｃ４アルカノールで置換され、
−Ｏ（ＣＨ２）２ＮＲ４Ｒ５、及び
【００１８】
【化３】
【００１９】
からなる群から選択され、他の全ての変数は前記に定義した通りである。
【００２０】
別の実施態様においては、Ｒ２は、
−（ＣＨ２）３ＯＣＨ３、
−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、
−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ２ＣＦ３、
−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、
−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、
【００２１】
【化４】
【００２２】
からなる群から選択され、他の全ての変数は前記に定義した通りである。
【００２３】
本発明の別の実施態様においては、Ｒ４及びＲ５は、独立して−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３及び−（ＣＨ２）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨから選択され、他の全ての変数は前記に定義した通りである。
【００２４】
式Ｉの化合物及び薬学的に許容されるその塩の特定の具体例には、
（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−４−｛６−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−［３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［３−［２−（シクロプロピルオキシ）エトキシ］−５−（３−メトキシプロピル）−ベンジル］−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−｛３−（３−メトキシプロピル）−５−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］ベンジル｝ピペリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［３−｛［１−（シアノメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−［３−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−ピペリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［３−アセチル−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−４−｛４−［２−（２，６−ジ−クロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（２−メトキシエチル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［３，５−ビス（３−メトキシプロピル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−３−カルボキサミド、及び
（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［３，５−ビス（２−メトキシエトキシ）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−３−カルボキサミドが含まれる。
【００２５】
本発明は、薬学的に許容される担体と、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその結晶形若しくは水和物とを含む製剤をも包含する。好ましい実施態様は、第２の薬剤を更に含む式Ｉの化合物の医薬組成物である。
【００２６】
本発明の化合物は、キラル中心、例えば、（２種類の立体異性体（Ｒ）及び（Ｓ）を与える）１個のキラル中心、又は（４種類までの立体異性体（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｓ）、（Ｒ，Ｓ）及び（Ｓ，Ｒ）を与える）２個のキラル中心を有してもよい。本発明は、光学異性体の全て及びその混合物を含む。特に示さない限り、一種類の異性体についての言及は、可能な任意の異性体にも適用される。異性体組成を指定しないときには、常に可能な全ての異性体が含まれる。
【００２７】
式Ｉの化合物の互変異性体も本発明の範囲内に含まれる。例えば、カルボニル−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−基（ケト形）を含む化合物は、互変異性を起こしてヒドロキシル−ＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）−基（エノール形）を形成してもよい。ケト形及びエノール形のいずれもが本発明の範囲に包含される。
【００２８】
また、炭素−炭素二重結合を有する化合物は、Ｚ型及びＥ型として存在してもよく、該化合物の全ての異性体が本発明に包含される。
【００２９】
略語のリスト：
ＡＢＴＳ ２，２’−アジノ−ビス（３−エチルベンゾチアゾリン−６−スルホン酸）２ＮＨ３
Ａｃ アセチル
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＢＡＬ 水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＢＡＬ−Ｈ 水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＭＥ ジメトキシエタン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＤＴＡ エチレンジアミン四酢酸
ＥＩＡ 酵素免疫測定法
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
ＨＡＴＵ Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィー
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＰＢＳ リン酸緩衝食塩水
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
【００３０】
本発明の方法の実施態様は、患者に投与する式Ｉの化合物が、化合物の前記実施態様、クラス及びサブクラスに定義された通りである、実施態様を含む。
【００３１】
特段の記載がある場合を除き、本明細書で用いる場合、「アルキル」は、分枝鎖及び直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図し、特定の数の炭素原子を有し、全ての異性体を含む環式基シクロアルキルを含むことを意図する。「シクロアルキル」なる用語は、ヘテロ原子を含まない炭素環を意味する。シクロアルキルの具体例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが含まれる。アルキル基に対して一般に用いられる略語を本明細書を通して用い、例えば、メチルは「Ｍｅ」又はＣＨ３と表してもよく、エチルは「Ｅｔ」又はＣＨ２ＣＨ３と表してもよく、プロピルは「Ｐｒ」又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３と表してもよく、ブチルは「Ｂｕ」又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３と表してもよく、例えば、「Ｃ１−６アルキル」（又は「Ｃ１−Ｃ６アルキル」）は、指定の数の炭素原子を有する、全ての異性体を含む直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。Ｃ１−６アルキルは、ヘキシルアルキル及びペンチルアルキル異性体の全て、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−及びｔ−ブチル、ｎ−及びイソプロピル、エチル並びにメチルを含む。「Ｃ１−４アルキル」は、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−及びｔ−ブチル、ｎ−及びイソプロピル、エチル並びにメチルを意味する。「アルキレン」なる用語は、特定の数の炭素及び２個の末端鎖結合を有する、全ての異性体を含む、分枝鎖及び直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。説明のために、「非置換Ａ−Ｃ４アルキレン−Ｂ」なる用語は、Ａ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｂを表す。「アルコキシ」なる用語は、酸素架橋を介して結合した、特定の数の炭素原子の直鎖又は分枝アルキル基を表す。変数Ｒ２の定義における「アルカノール」なる用語は、少なくとも１個のヒドロキシル置換基を有する特定の数の炭素原子の直鎖又は分岐鎖アルキル基、例えばエタノールを表わし、アルカンジオール類及びアルカントリオール類を含み、炭素−炭素結合によりシルクアルキル環に結合している。
【００３２】
メチル基か末端の置換基を有する化合物の構造表現は、
【００３３】
【化５】
【００３４】
としてこのような末端を示し、これらは同等の意味を有する。
【００３５】
特に示さない限り、「非置換」のみ又は「置換」のみの用語で、アルキル及びシクロアルキルは置換されていないか、又は各炭素原子上で１〜３個の置換基、−ＯＨ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４アルカノールで置換されている。
【００３６】
「ハロゲン」（又は「ハロ」）なる用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する（また、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）及びヨード（Ｉ）を意味する）。
【００３７】
任意の変数が、本発明の化合物を示し記述する任意の構成要素中に又は任意の式中に１回を超えて出現する場合には、各出現に対するその定義は、他のすべての出現におけるその定義とは独立している。また、置換基及び／又は変数の組合せは、このような組合せによって安定な化合物となる場合にのみ許容される。
【００３８】
薬学的に許容される塩としては、金属（無機）塩と有機塩の両方が挙げられ、その一覧は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐｇ．１４１８（１９８５）に提供されている。適切な塩の形態が、物理的及び化学的安定性、流動性、吸湿性及び溶解性に基づいて選択されることは当業者に周知である。当業者に理解されるように、薬学的に許容される塩には、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩のような無機酸の塩、又はリンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩若しくはパモ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩のような有機酸の塩が含まれるが、これらに限定されない。同様に、薬学的に許容されるカチオンには、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム及びアンモニウム（特に、第二級アミンとのアンモニウム塩）が含まれるが、これらに限定されない。前記理由のため、本発明の好ましい塩には、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びアンモニウム塩が含まれる。式Ｉの化合物の結晶形、水和物及び溶媒和物も本発明の範囲に含まれる。
【００３９】
式Ｉの化合物は、薬学的に許容される塩の形態で投与してもよい。「薬学的に許容される塩」なる用語は、親化合物の有効性を有し、生物学的にもその他の点でも望ましくないものではない（例えば、その受容者に対して、有毒でも有害でもない）塩を意味する。適切な塩には、例えば、本発明の化合物の溶液を、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸又は安息香酸のような薬学的に許容される酸の溶液と混合して形成してもよい酸付加塩が挙げられる。本発明の化合物のうちいくつかは酸性部分（例えば、−ＣＯＯＨ又はフェノール基）を有し、そのような場合には、薬学的に許容されるその適切な塩には、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム又はカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム又はマグネシウム塩）が含まれてもよく、第四級アンモニウム塩のような適切な有機リガンドで形成された塩が含まれる。また、酸基（−ＣＯＯＨ）又はアルコール基が存在する場合には、薬学的に許容されるエステルを用いて、化合物の溶解性又は加水分解性を修飾してもよい。
【００４０】
本発明は、前記化合物をヒト又は動物に投与することを含む、高血圧、うっ血性心不全、肺高血圧、収縮期高血圧、腎不全（ｒｅｎａｌ ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ）、腎虚血、腎不全（ｒｅｎａｌ ｆａｉｌｕｒｅ）、腎線維症、心不全、心肥大、心線維症、心筋虚血、心筋症、糸球体腎炎、腎仙痛；腎症、脈管障害及び神経障害のような糖尿病に起因する合併症、緑内障、眼圧上昇、アテローム性動脈硬化症、血管形成術後の再狭窄、血管又は心臓の手術後の合併症、勃起不全、高アルドステロン症、肺線維症、強皮症、不安、認知障害、免疫抑制剤治療の合併症に関連する疾患、並びにレニン−アンジオテンシン系に関連することが知られている他の疾患を治療及び／又は予防する方法に関する。
【００４１】
別の実施態様においては、本発明は、高血圧、うっ血性心不全、肺高血圧、腎不全、腎虚血、腎不全、腎線維症、心不全、心肥大、心線維症、心筋虚血、心筋症、腎症、脈管障害及び神経障害のような糖尿病に起因する合併症に関連する疾患を治療及び／又は予防する方法に関する。
【００４２】
別の実施態様においては、本発明は、前記疾患を治療する方法と同様に、レニン−アンジオテンシン系の調節不全に関連する疾患を治療及び／又は予防する方法に関する。
【００４３】
本発明は、前記疾患の治療及び／又は予防用医薬の調製のための式（Ｉ）の化合物の使用にも関する。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物又は前記医薬組成物は、ＡＣＥ阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、エンドセリン受容体アンタゴニスト、血管拡張剤、カルシウムアンタゴニスト、カリウム活性化物質、利尿薬、交感神経抑制薬、ベータ−アドレナリンアンタゴニスト、アルファ−アドレナリンアンタゴニスト又は前記疾患の予防若しくは治療に有用な他の薬物、を含む他の薬理学的活性物質と組み合わせてもよい。
【００４５】
式Ｉの化合物に関して「投与」なる用語及びその変形（例えば、化合物を「投与すること」）は、治療又は予防を必要とする個体に、化合物又は化合物のプロドラッグを提供することを意味する。本発明の化合物又はそのプロドラッグを１種以上の他の活性薬剤（例えば、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤又は血圧を降下させることが知られている他の活性薬剤のような薬剤）と組み合わせる場合には、「投与」及びその変形は、それぞれ化合物又はプロドラッグと、他の薬剤とを同時に又は異なる時間に与えることを含むと理解される。併用薬剤を同時に投与する場合には、単一の組成物として一緒に投与してもよく又は別個に投与してもよい。
【００４６】
本明細書で用いられる場合、「組成物」なる用語は、特定の成分を指定された量で含む生成物、及び各特定の成分を指定された量で組み合わせて直接的又は間接的に得られる任意の生成物を包含することを意図する。
【００４７】
「薬学的に許容される」は、医薬組成物の各成分が互いに適合性でなければならず、その受容者に対して無害でなければならないことを意味する。
【００４８】
本明細書で用いられる場合、「対象」なる用語は、治療、観察又は実験の対象である動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
【００４９】
本明細書で用いられる場合、「有効量」なる用語は、研究者、獣医師、医師又は他の臨床家によって求められる、組織、系、動物又はヒトにおける生物学的又は医学的応答を誘発する活性化合物又は薬剤の量を意味する。一実施態様においては、有効量は、治療すべき疾患又は病状の症候を軽減する「治療的有効量」である。別の実施態様においては、有効量は、予防すべき疾患又は病状の症候を予防する「予防的有効量」である。この用語は、本明細書においては、レニンを阻害し、それによって、求められる応答を誘発するのに十分な活性化合物の量（すなわち、「阻害有効量」）も含む。活性化合物（すなわち、活性成分）を塩として投与する場合には、活性成分量への言及は、化合物の遊離型（すなわち、非塩型）に対するものである。
【００５０】
好ましい実施態様においては、この量は、１日あたり１ｍｇ〜１０００ｍｇを含む。特に好ましい実施態様においては、この量は、１日あたり１ｍｇ〜５００ｍｇを含む。更に好ましい実施態様においては、この量は、１日あたり１ｍｇ〜２００ｍｇを含む。
【００５１】
本発明の方法（すなわち、レニンを阻害する方法）においては、塩の形態でもよい、式Ｉの化合物を、活性薬剤を薬剤作用部位と接触させる任意の手段によって投与してもよい。これらは、個々の治療薬として又は治療薬の組合せとして、薬剤に関連して使用可能な任意の従来の手段によって投与してもよい。これらは、単独で投与してもよいが、通常は、選択した投与経路及び標準的な薬学的プラクティスに基づいて選択される薬剤担体と一緒に投与される。本発明の化合物は、化合物の有効量と従来の無毒の薬学的に許容される担体、アジュバント及び媒体とを含む医薬組成物の単位用量の形で、例えば、経口、（皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射又は注入技術を含む）非経口投与してもよく、吸入噴霧又は直腸投与してもよい。経口投与に適切な液体製剤（例えば、懸濁剤、シロップ、エリキシル剤等）は、当該技術分野において公知の技術によって調製してもよく、水、グリコール、油、アルコールのような任意の通常の媒体を用いてもよい。経口投与に適切な固体製剤（例えば、散剤、丸剤、カプセル剤及び錠剤）は、当該技術分野において公知の技術によって調製してもよく、デンプン、糖、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤のような固体賦形剤を用いてもよい。非経口組成物は、当該技術分野において公知の技術によって調製してもよく、通常は、担体として滅菌水を用い、溶解助剤のような他の成分を用いてもよい。注射液は、当該技術分野において公知の方法によって調製してもよく、担体には、食塩水、グルコース溶液又は食塩水とグルコースとの混合物を含有する溶液を含む。更に本発明において用いられる医薬組成物の調製に用いるのに適した方法及び前記組成物に用いるのに適した成分は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，１９９０において開示されている。
【００５２】
本発明の化合物は、説明のための下記の合成反応スキームに示した種々の方法によって合成してもよい。これらの化合物の調製に用いられる出発物質及び試薬は、一般に、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．のような供給業者から入手することができ、又は当業者に公知の方法によって、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １−２１；Ｒ．Ｃ．ＬａＲｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，２．ｓｕｐ．ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９９；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｂ．Ｔｒｏｓｔ ａｎｄ Ｉ．Ｆｌｅｍｉｎｇ（Ｅｄｓ．）ｖｏｌ．１−９ Ｐｅｒｇａｍｏｎ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９９１；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ ａｎｄ Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ（Ｅｄｓ）Ｐｅｒｇａｍｏｎ，Ｏｘｆｏｒｄ １９８４，ｖｏｌ．１−９；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＩＩ，Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ ａｎｄ Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ（Ｅｄｓ）Ｐｅｒｇａｍｏｎ，Ｏｘｆｏｒｄ １９９６，ｖｏｌ．１−１１；及びＯｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１，Ｖｏｌｕｍｅｓ １−４０のような参考文献に記載の手順に従って調製される。以下の合成反応スキーム及び実施例は、本発明の化合物が合成されるいくつかの方法の単なる例示であって、本願に含まれる開示を参照してこれらの合成反応スキームの種々の改変が実施可能であり、当業者に示唆される。
【００５３】
合成反応スキームの出発物質及び中間体は、必要に応じて濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーを含むが、これらに限定されない従来の技術によって、単離し、精製され得る。このような原料は、物理定数及びスペクトルデータを含む従来の手段を用いて特徴づけることができる。
【００５４】
特に示さない限り、下記条件で実験手順を実施した。溶媒の蒸発はロータリーエバポレーターによって、減圧（６００〜４０００パスカル：４．５〜３０ｍｍＨｇ）下、６０℃以下の槽温度で行った。別に示さない限り、反応を典型的には窒素雰囲気下で室温で実施する。ＴＨＦ、ＤＭＦ、Ｅｔ２Ｏ、ＤＭＥ、トルエンなどの無水溶媒は、市販の等級である。試薬は、市販の等級であり、更に精製しないで用いた。フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル（２３０〜４００メッシュ）を用いて実施する。反応過程を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）又は核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光測定によって追跡し、示した反応時間は単に説明のためのものにすぎない。全最終生成物の構造及び純度を、ＴＬＣ、質量分析法、１Ｈ ＮＭＲ及び高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって確認した。化学記号は、通常の意味を有する。下記略語も用いた：ｖ（体積）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ．（当量）。別に示さない限り、下記の全ての変数は前述の意味を有する。
【００５５】
本発明の化合物は、スキーム１に例示する一般的方法により調製され得る。例えば、トリフレートＩＩとボロン酸ＩＩＩとの間のパラジウム媒介スズキカップリングにより、α，β−不飽和エステルＩＶが得られ得る。ＩＶにおけるアルケン基の還元は、マグネシウムのような還元剤を用いて実施され得る。得られた飽和ピペリジンＶは、シス−及びトランスジアステレオマーの混合物として得られ、これは、ナトリウムエトキシドの存在下、エタノール中における還流によりトランス−ジアステレオマーＶＩに平衡化され得る。エステルＶＩのけん化及び得られた酸ＶＩＩとアミンＶＩＩＩとのカップリングによりピペリジンＩＸが得られる。アミノアミドＩＸ上のＲ２基は、更にＲ３に官能基化され、ピペリジンＸＩを得る。最終的に、保護基の除去により、所望のピペリジンＸ及びＸＩＩが得られ得る。Ｘ、Ｙ、Ｒ１及びＲ２は前述の通りであり、Ｒ３は独立して前記Ｒ２として定義される。スキームにおいて、ＩＸの脱保護はＸを形成し、ＩＸにおけるＲ２のＸＩにおけるＲ３への修飾は、独立して前記Ｒ２として定義され、次いで脱保護によりＸＩＩを形成する。
【００５６】
【化６】
【００５７】
トリフレートの調製（スキーム１中のＩＩ）
【００５８】
【化７】
【００５９】
トリフレート１
工程１：１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル４−オキソピペリジン−１，３−ジカルボキシレート
０℃で、エチル４−オキソピペリジン−３−カルボキシレート塩酸塩（１当量）のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中の溶液（０．８５Ｍ）に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１．５当量）及び１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１．５当量）を加えた。反応物を室温まで加温し、１８時間撹拌した。反応物を１０％ＨＣｌ水溶液で中和し、エーテルで抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下に濃縮し、標題の化合物を固体として得た。
【００６０】
工程２：１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−エチル−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−５，６−ジヒドロピリジン−１，３（２Ｈ）−ジカルボキシレート
０℃で、前記工程由来の１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル４−オキソピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（１当量）のＴＨＦ中の溶液（０．２Ｍ）に、ＮａＨ（１当量）を一部ずつ加えた。５分間撹拌した後、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−メタンスルホンアミド（１．０５当量）を加え、反応物を室温で２０時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応混合物の反応を停止し、エーテルで抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下に濃縮した。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン中１０％→１５％ＥｔＯＡｃ）により精製し、トリフレート１化合物を黄色の油状物質として得た。
【００６１】
ボロン酸の調製（スキーム１中のＩＩＩ）
【００６２】
【化８】
【００６３】
ボロン酸１
工程１：１，３−ジクロロ−２−（２−クロロエトキシ）−５−メチルベンゼン
４−ブロモフェノール（１当量）のジクロロエタン／水（４：１ｖ／ｖ，０．３８Ｍ）中の溶液に、１０Ｎ ＮａＯＨ（５当量）及び触媒量のテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（２モル％）を加えた。反応物を１６時間還流した。水層をジクロロエタンで抽出した。一緒にした有機抽出物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下に濃縮した。残渣をヘプタンに懸濁し、濾過し、標題の化合物を白色固体として得た。
【００６４】
工程２：２−［２−（４−ブロモフェノキシ）エトキシ］−１，３−ジクロロ−５−メチルベンゼン
前記工程由来の１，３−ジクロロ−２−（２−クロロエトキシ）−５−メチルベンゼン（１．０５当量）及び炭酸カリウム（１．１当量）をＤＭＦに溶解し（０．５Ｍ）、１００℃に加熱した。２，６−ジクロロ−４−メチルフェノール（１当量）のＤＭＦ中の溶液を１時間かけて滴下して加えた（最終濃度０．３８Ｍ）。反応物を１００℃で２時間撹拌した。４０℃まで冷却した後、等量の水を反応物に加えた。得られた沈殿物を濾過し、ＤＭＦ及び水で幅広く洗浄した。固体を蒸気で３日間乾燥し、標題の化合物を得た。
【００６５】
工程３：｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ボロン酸
−７８℃で、前記工程由来の２−［２−（４−ブロモフェノキシ）エトキシ］−１，３−ジクロロ−５−メチルベンゼン（１当量）のＴＨＦ中の溶液（０．２Ｍ）に、ｎＢｕＬｉ（１．１当量）を滴下して加えた（内部温度を−７０℃未満に維持した）。３０分間撹拌した後、ボロン酸トリイソプロピル（２当量）を滴下して加え（内部温度を−７０℃に維持した）、反応物を１時間かけてゆっくりと室温まで加温した。溶媒を真空下に濃縮し、１Ｎ ＮａＯＨを慎重に加えた。１５分間撹拌した後、水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下に濃縮した。生成物を熱ＤＣＭ／Ｈｅｘ（１：１ｖ／ｖ）中で撹拌し、濾過し、ボロン酸１化合物を白色固体として得た。
【００６６】
ピペリジン酸の調製（スキーム１中のＶＩＩ）
【００６７】
【化９】
【００６８】
ピペリジン酸１
工程１：１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−５，６−ジヒドロピリジン−１，３（２Ｈ）−ジカルボキシレート
トリフレート１（１当量）及びボロン酸１（１当量）を２Ｎ Ｎａ２ＣＯ３／ｎ−プロパノール水溶液（１：４ｖ／ｖ，０．２Ｍ）に溶解した。反応容器を脱気し、窒素ガスを流し入れた。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ジクロロメタン付加物（５モル％）を加え、反応物を８０℃で５時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。得られた沈殿物をシリカのパッドで濾過し、追加のＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を真空下に濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，１２．５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製し、標題の化合物を黄色の油状物質として得た。
【００６９】
工程２：１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−ピペリジン−１，３−ジカルボキシレート
室温で、前記工程由来の１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−エチル−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−５，６−ジヒドロピリジン−１，３（２Ｈ）−ジカルボキシレート（１当量）のメタノール中の溶液（０．２Ｍ）に窒素雰囲気下、マグネシウムの削りくず（２当量）を加えた。反応物を、溶媒の穏やかな還流が達成されるまで激しく撹拌した。１時間撹拌した後、追加のマグネシウムの削りくず（１当量）を加えた。更に１．５時間後、追加のマグネシウムの削りくず（０．５当量）を加えた。更に２時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応を停止した。水層をエーテルで抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下に濃縮し、シス及びトランス異性体の１：１混合物を含む黄色の油状物質を得た。窒素雰囲気下、シス及びトランス異性体の混合物を無水エタノールに溶解した。ナトリウムエトキシドのエタノール中の溶液（１．２当量のナトリウムを無水エタノールに溶解することにより調製）を加え、反応物を４時間還流した。室温まで冷却した後、反応物をエーテルで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応を停止した。水層をエーテルで抽出した。一緒にした有機抽出物を、、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下に濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，１２．５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製し、標題の化合物を、トランス−ジアステレオマーのみを含む黄色の油状物質として得た。
【００７０】
工程３：１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］−フェニル｝ピペリジン−１，３−ジカルボキシレート
ラセミ体のトランス−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）−エトキシ］フェニル｝−ピペリジン−１，３−ジカルボキシレートを、Ｃｈｉｒａｌ Ｐａｋ ＡＤ分取用カラム（ヘキサン中１５％ＥｔＯＨ）により分割し、２種の鏡像異性体を得た。１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］−フェニル｝ピペリジン−１，３−ジカルボキシレートを、遅い鏡像異性体（保持時間＝２６．５分）として溶出した。
【００７１】
工程４：（３Ｒ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）−エトキシ］フェニル｝ピペリジン−３−カルボン酸
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−エチル−（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］−フェニル｝ピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（１当量）のエタノール中の溶液（０．１Ｍ）に、１０Ｎ ＮａＯＨ水溶液（３当量）を加え、１８時間還流した。室温まで冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ＜１になるまで）で反応を停止した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下に濃縮し、ピペリジン酸１化合物を白色の泡状物質として得た。
【００７２】
ピペリジン酸２
工程１：４−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エトキシ］フェニル｝−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル
−７８℃で、４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エトキシ］ブロモベンゼン（ＷＯ０３／０９３２６７，７．９５ｇ，２４ミリモル）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の溶液にＢｕＬｉ（ヘキサン中、１．６Ｍ，１７．１２ｍＬ，２７．４ミリモル）を加えた。この溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで、ＺｎＣｌ２（ＴＨＦ中、１Ｍ，３０ｍＬ，３０ミリモル）を加えた。得られた溶液を室温まで加温し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（ＷＯ２００４／００２９５７，７．７９ｇ，２０ミリモル）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．６９ｇ，０．６０ミリモル）を加えた。反応混合物を５０℃で１時間加熱し、室温で１６時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えた。ＥｔＯＡｃを加え、有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。ＦＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン２：８→１：０）による残渣の精製により、標題の化合物を得た（８．１ｇ，８２％）。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２３ｍｉｎ，ＥＳ＋：５０６．４７。
【００７３】
工程２：４−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル
Ａｒの存在下、化合物４−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エトキシ］フェニル｝−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（８．１０ｇ，１７ミリモル）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の溶液にＭｇ（１．４０ｇ，５８ミリモル）を加えた。３０℃未満の温度に維持しながら、混合物を１時間撹拌した。１Ｍ ＨＣｌ水溶液（１１５ｍＬ，１１５ミリモル）を滴下して加え、混合物を１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。一緒にした有機層を、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。ＦＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン２：１）による残渣の精製により、標題化合物の２：３トランス／シス混合物を得た（７．６ｇ，９３％）。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２３ｍｉｎ，ＥＳ＋＝５０８．４７。
【００７４】
工程３：４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル
０℃で、Ａｒの存在下、化合物４−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（７．６０ｇ，１５．４ミリモル）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＡＦ（４．８６ｇ，１５．４ミリモル）を加えた。混合物を１時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。ＦＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン２：１→１：０）による残渣の精製により、標題の化合物を得た（５．０６ｇ，８７％）。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ，ＥＳ＋＝３８０．３０。
【００７５】
工程４：４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル
化合物４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（５．５０ｇ，１５ミリモル）、２，６−ジクロロ−ｐ−クレゾール（３．０８ｇ，１８ミリモル）、アゾジカルボン酸ジピペリジド（７．３１ｇ，２９ミリモル）及びＰＢｕ３（１４ｍＬ，５８ミリモル）のトルエン（１５０ｍＬ）中の混合物を５０℃で１６時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、濾過し、沈殿物をトルエンで洗浄した。ろ液をＥｔＯＡｃで抽出し、水（２回）及び食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。ＦＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０：１→１：９→２：８）による粗生成物の精製により、標題の化合物を無色の油状物質として得た（７．３ｇ，９０％）。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１８ｍｉｎ，ＥＳ＋＝５３８．３４。
【００７６】
工程５：（ｒａｃ．）−（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル
Ａｒの存在下、化合物４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（０．２１ｇ，０．３８ミリモル）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の溶液にＮａＯＭｅ（６ｍｇ，０．１１ミリモル）を加えた。混合物を７０℃で３日間撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。標題の化合物（１５０ｍｇ，７２％）は更に精製しなかった。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１８ｍｉｎ，ＥＳ＋＝５３８．３２。
【００７７】
工程６：（ｒａｃ．）−（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
化合物（ｒａｃ．）−（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（０．１５ｇ，０．２７ミリモル）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の溶液に１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）を加えた。混合物を７０℃で２時間撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。粗残渣をシリカゲルのパッドにより精製し、標題の化合物を得た（９３ｍｇ，６５％）。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１２ｍｉｎ，ＥＳ＋＝５２４．２４。
【００７８】
工程７：（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
化合物（ｒａｃ．）−（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．４６ｇ，８．５ミリモル）を、本明細書で前述したようなキラルカラムを備えた分取用ＨＰＬＣを用いて分離した。９７％ヘキサン、３％エタノール及び０．１％ＴＦＡからなるアイソクラチックな溶出液を適用した。ピペリジン酸２化合物を得た（１．３５ｇ，３０％）。分析用キラルＨＰＬＣ（分取用として同じ溶出液）：ＴＲ＝２９．００分。Ｃｈｉｒａｌ Ｐａｋ ＡＤ分取用カラム（ＨｅＸ中２０％ＥｔＯＨ＋０．２５％ギ酸）による分割により、２種の鏡像異性体を得た。より遅い鏡像異性体（保持時間＝８．５４分）として、（３Ｒ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−｛６−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ピリジン−３−イル｝ピペリジン−３−カルボン酸を溶出した。
【００７９】
アミンの調製（スキーム１中のＶＩＩＩ）
【００８０】
【化１０】
【００８１】
アミン１
工程１：３−ブロモ−５−ヒドロキシベンズアルデヒド
−１０℃で、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液，２．１当量）のトルエン溶液（１．６Ｍ）に、塩化ｎ−ブチルマグネシウム（２．０Ｍ ＴＨＦ溶液，０．６当量）を加えた。反応混合物を−１０℃で３０分間撹拌し、−１０℃で、３，５−ジブロモフェノール（１当量）のトルエン溶液（０．７Ｍ）を３５分間かけて滴下して加えた。−１０℃で更に３０分間撹拌した後、反応混合物を−４０℃まで冷却し、ＤＭＦ（２０当量）を２０分間かけて滴下して加えた。次いで、反応混合物をゆっくりと室温まで加温し、室温で１時間撹拌した。０℃で、１０％ＨＣｌ水溶液で慎重に反応を停止し、エーテルで抽出した。一緒にした有機抽出物を水及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。ろ液を真空下に濃縮し、黄色の固体を得た。エーテル／ヘキサン中での粗生成物の再結晶により標題の化合物をベージュ色の粉末として得た。
【００８２】
工程２：３−ヒドロキシ−５−［（１Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル］ベンズアルデヒド
前記工程由来の３−ブロモ−５−ヒドロキシベンズアルデヒド（１当量）及び２−［（１Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１当量）をＤＭＦ中で混合した（０．０５Ｍ）。次いで、この溶液に、酢酸パラジウム（１０モル％）、トリフェニルホスフィン（２０モル％）及び炭酸ナトリウム（２Ｍ水溶液，４当量）を加えた。得られた懸濁液を８０℃に加熱し、１６時間撹拌した。１０％ＨＣｌ水溶液で反応混合物の反応を停止し、エーテルで抽出した。一緒にした有機抽出物を水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下に濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，２０％→３３％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製し、標題の化合物を黄色の油状物質として得た。
【００８３】
工程３：３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−［（１Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エン−イル］−ベンズアルデヒド
前記工程由来の３−ヒドロキシ−５−［（１Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル］ベンズアルデヒド（１当量）及びｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（１当量）を、ＤＭＦ中で混合した（０．５Ｍ）。次いで、この溶液に、イミダゾール（１．５当量）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた溶液の反応を水で停止し、エーテル／ヘキサン（１：１ｖ／ｖ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ＳｉＯ２のプラグで濾過した。ろ液を真空下に濃縮し、標題の化合物を淡黄色の油状物質として得た。
【００８４】
工程４：Ｎ−｛３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−［（１Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル］−ベンジル｝シクロプロパンアミン
前記工程由来の３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−［（１Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エン−イル］ベンズアルデヒド（１当量）のＤＣＭ中の溶液に、シクロプロパンアミン（２当量）及び硫酸マグネシウム（１．５当量）を加えた。得られた懸濁液を室温で１２時間撹拌した。不溶物を濾過により取り除いた。真空下でのろ液の濃縮により、粗イミンを黄色の油状物質として得た。次いで、これをメタノール中に溶解し（０．３Ｍ）、次いで、０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（１．５当量）を、５分間かけて一部ずつ加えた。反応混合物を１時間かけてゆっくりと室温まで加温し、室温で２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でゆっくりと反応物の反応を停止し、得られた混合物をエーテルで抽出した。一緒にした有機抽出物を、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下に濃縮し、標題の化合物を明るい黄色の油状物質として得た。
【００８５】
工程５：Ｎ−［３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］シクロ−プロパンアミン
前記工程由来のＮ−｛３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−［（１Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル］−ベンジル｝シクロプロパンアミン（１当量）のＥｔＯＡｃ中の溶液（０．０４Ｍ）に、１０％パラジウム活性炭（１０モル％）を加えた。溶液を真空にし、水素で満たした。次いで、反応懸濁液を水素のバルーン雰囲気下に１．５時間撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、セライトのベッドで濾過した。更に、不溶物をＥｔＯＡｃ及びメタノールで洗浄した。真空下におけるろ液の濃縮により、標題の化合物アミン１を無色の油状物質として得た。
【００８６】
アミン２
工程１：３−（ベンジルオキシ）−５−（メトキシカルボニル）安息香酸
０℃で、ジメチル５−ヒドロキシイソフタレート（１当量）のＤＭＦ中の溶液（０．５Ｍ）に、ＮａＨ（１．２当量）を一部ずつ加え、０℃で３０分間撹拌した。臭化ベンジル（１．２当量）を加え、反応物を室温で１．５時間撹拌した。次いで、水（１／７容量）で反応を停止し、得られた沈殿物を濾過し、ヘキサンで洗浄した。ろ液をエーテルで希釈し、水及び食塩水で数回洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下に濃縮して固体を得、これを濾過した沈殿物と一緒にし、ジメチル５−（ベンジルオキシ）イソフタレートを得た。次いで、この化合物をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２：１，０．５Ｍ）に溶解し、この溶液にＫＯＨ粉末を加えた。室温で１８時間撹拌した後、反応物をエーテル／水の溶液に注ぎ入れた。２層を分離し、エーテル層を捨てた。水層を、３Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ＜１に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下に濃縮し、標題の化合物を白色固体として得た。
【００８７】
工程２：メチル３−（ベンジルオキシ）−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾエート
０℃で、前記工程由来の３−（ベンジルオキシ）−５−（メトキシカルボニル）安息香酸（１当量）のＴＨＦ中の溶液（０．２Ｍ）に、ボラン−ジメチルスルフィド（１．５当量）を加え、室温で１８時間撹拌した。追加のボラン−ジメチルスルフィド（３当量）を加え、反応物を室温で更に２時間撹拌した。メタノールで反応をゆっくりと停止し、次いで、真空下に濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下に濃縮して標題の化合物を得た。
【００８８】
工程３：メチル３−（ベンジルオキシ）−５−ホルミルベンゾエート
−７８℃で、ＤＭＳＯ（２．５当量）のＤＣＭ中の溶液に、塩化オキサリル（２．５当量）を加えた。−７８℃で反応物を２５分間撹拌し、前記工程由来のメチル３−（ベンジルオキシ）−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾエート（１当量）のＤＣＭ中の溶液を加えた。５分後、トリエチルアミン（５当量）を加え、反応物を３０分間かけて室温まで加温した。１Ｎ ＨＣｌ水溶液で反応を停止し、ＤＣＭで抽出した。一緒にした有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下に濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ中１０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を油状物質として得た。
【００８９】
工程４：メチル３−（ベンジルオキシ）−５−［２−メトキシビニル］ベンゾエート
−７８℃で、（メトキシメチル）（トリフェニル）ホスホニウムクロライド（１．５当量）のＴＨＦ中の溶液（０．１Ｍ）にｎ−ＢｕＬｉ（１．５当量）を滴下して加えた。反応物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで、前記工程由来のメチル３−（ベンジルオキシ）−５−ホルミルベンゾエート（１当量）のＴＨＦ中の溶液を加えた。室温で４０分間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応を停止した。水層をエーテルで抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下に濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ中１５％ＥｔＯＡｃ）により精製し、Ｅ−及びＺ−メチル３−（ベンジルオキシ）−５−［２−メトキシビニル］ベンゾエートの混合物を得た。
【００９０】
工程５：メチル３−ヒドロキシ−５−（２−メトキシエチル）ベンゾエート
前記工程由来のメチル３−（ベンジルオキシ）−５−［２−メトキシビニル］ベンゾエート（１当量）のエタノール中の溶液に、１０％パラジウム活性炭（５モル％）を加えた。反応容器を真空にし、水素で２回満たした。１時間後、追加の１０％パラジウム活性炭（５モル％）を加え、反応物を１８時間撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、セライトのパッドで濾過した。真空下における濃縮により、標題の化合物を油状物質として得た。
【００９１】
工程６：メチル３−（２−メトキシエトキシ）−５−（２−メトキシエチル）ベンゾエート
前記由来のメチル３−ヒドロキシ−５−（２−メトキシエチル）ベンゾエート（１当量）のＤＭＦ中の溶液（０．２Ｍ）に、Ｃｓ２ＣＯ３（２当量）及び１−ブロモ−２−メトキシ−エタン（２当量）を加えた。反応物を８０℃まで加熱し、１８時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物をエーテルで希釈し、水及び食塩水で広範囲に洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下に濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ中２５％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を油状物質として得た。
【００９２】
工程７：３−（２−メトキシエトキシ）−５−（２−メトキシエチル）ベンズアルデヒド
−７８℃で、前記工程由来のメチル３−（２−メトキシエトキシ）−５−（２−メトキシエチル）ベンゾエート（１当量）のＴＨＦ中の溶液（０．１Ｍ）にＤＩＢＡＬ−Ｈ（３当量）を加えた。反応物を−５０℃まで１時間加温し、次いで、０℃で更に３０分間撹拌した。ロシェル塩水溶液及びＥｔＯＡｃで反応を停止した。室温で１時間激しく撹拌した後、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下に濃縮し、［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（２−メトキシエチル）フェニル］メタノールを油状物質として得た。この中間体（１当量）をＤＣＭに溶解し、−７８℃で２５分間予備混合したＤＭＳＯ（２．５当量）及び塩化オキサリル（２．５当量）のＤＣＭ中の溶液に加えた。５分後、トリエチルアミン（５当量）を加え、反応物を室温まで３０分間かけて加温した。１Ｎ ＨＣｌ水溶液で反応を停止し、ＤＣＭで抽出した。一緒にした有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下に濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ中３０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を油状物質として得た。
【００９３】
工程８：Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（２−メトキシエチル）ベンジル］シクロプロパンアミン
前記工程由来の３−（２−メトキシエトキシ）−５−（２−メトキシエチル）ベンズアルデヒド（１当量）のＤＣＭ中の溶液（０．１Ｍ）に、シクロプロパンアミン（２当量）及び無水ＭｇＳＯ４（１．５当量）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌した。濾過及び真空下における濃縮により、対応するイミンを油状物質として得た。この油状物質をメタノールに溶解し（０．１Ｍ）、０℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１．５当量）を加えた。反応物を室温で１．５時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応を停止した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下に濃縮し、標題の化合物アミン２を油状物質として得た。
【００９４】
アミン３
工程１：メチル３，５−ジブロモベンゾエート
３，５−ジブロモ安息香酸（１当量）のエーテル中の溶液に、ジアゾメタンのエーテル中の溶液を、ガスの発生が止まるまで滴下して加えた。反応物を２０分間撹拌し、真空下に濃縮し、標題の化合物を得た。
【００９５】
工程２：メチル３，５−ビス［（１Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル］ベンゾエート
前記工程由来のメチル３，５−ジブロモベンゾエート（１当量）のＤＭＦ中の溶液（０．２Ｍ）に、２−［（１Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２．１当量）、酢酸パラジウム（１０モル％）、トリフェニルホスフィン（３０モル％）及び２．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（５当量）を加えた。反応物を８０℃に加熱し、３時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物をエーテルで希釈した。有機抽出物を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下に濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ中２０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を油状物質として得た。
【００９６】
工程３：メチル３，５−ビス（３−メトキシプロピル）ベンゾエート
前記工程由来のメチル３，５−ビス［（１Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル］ベンゾエート（１当量）の還流トルエン中の溶液に、ベンゼンスルホノヒドラジド（５当量）を２時間かけ、５回に分けて加えた。反応物を還流して１８時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物をエーテルで希釈した。有機抽出物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下に濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ中２０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を油状物質として得た。
【００９７】
工程４：３，５−ビス（３−メトキシプロピル）安息香酸
前記工程由来のメチル３，５−ビス（３−メトキシプロピル）ベンゾエート（１当量）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２：１ｖ／ｖ，０．１Ｍ）の溶液に、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２当量）を加えた。室温で７２時間撹拌した後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機抽出物を１０％ＨＣｌ水溶液、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下に濃縮し、標題の化合物を油状物質として得た。
【００９８】
工程５：Ｎ−シクロプロピル−３，５−ビス（３−メトキシプロピル）ベンズアミド
前記工程由来の３，５−ビス（３−メトキシプロピル）安息香酸（１当量）のＤＣＭ中の溶液（０．１Ｍ）に、シクロプロパンアミン（１．３当量）、ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ａｋａ．ＨＡＴＵ，１．５当量）及びトリエチルアミン（３当量）を加えた。室温で１８時間撹拌した後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機抽出物を１０％ＨＣｌ水溶液、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下に濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ中５０％→７０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を油状物質として得た。
【００９９】
工程６：Ｎ−［３，５−ビス（３−メトキシプロピル）ベンジル］シクロプロパンアミン
８０℃で、前記工程由来のＮ−シクロプロピル−３，５−ビス（３−メトキシプロピル）ベンズアミド（１当量）のＴＨＦ中の溶液（０．１８Ｍ）に、ボラン−ジメチルスルフィド（１０当量）を加えた。反応物を約半分の容量まで蒸留し、還流下に３時間加熱した。次いで、反応物を室温まで冷却し、１０％ＨＣｌ水溶液でゆっくりと反応を停止した。反応物を加熱し、再度還流し、４５分間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＯＨ水溶液で塩基性化した（ｐＨ＞１０）。有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下に濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，３％Ｅｔ３Ｎを含むＨｅｘ中２５％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物アミン３を油状物質として得た。
【０１００】
アミン４
工程１：３，５−ビス（２−メトキシエトキシ）ベンズアルデヒド
３，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１当量）のＤＭＦ中の溶液（０．３６Ｍ）に、炭酸セシウム（３当量）及び２−ブロモエチルメチルエーテル（５．１当量）を加えた。反応物を５０℃に加熱し、１８時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ／エーテル（１：１ｖ／ｖ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、水及び食塩水で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下に濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ中１０％→７５％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を黄色の油状物質として得た。
【０１０１】
工程２：Ｎ−［３，５−ビス（２−メトキシエトキシ）ベンジル］シクロプロパンアミン
前記工程由来の３，５−ビス（２−メトキシエトキシ）ベンズアルデヒド（１当量）のＤＣＭ中の溶液（０．１Ｍ）に、シクロプロパンアミン（２当量）及び無水ＭｇＳＯ４（２当量）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌した。濾過及び真空下における濃縮により、対応するイミンを油状物質として得た。この油状物質をメタノールに溶解し（０．１Ｍ）、０℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（２当量）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌し、次いで、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液で反応を停止した。水層をエーテルで抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下に濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，３％Ｅｔ３Ｎを含むＨｅｘ中２０％〜４０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物アミン４を黄色の油状物質として得た。
【０１０２】
本発明の化合物を下記方法に従い調製した。
【０１０３】
実施例１
（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボキサミド
【０１０４】
【化１１】
【０１０５】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［［３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−（３−メトキシ−プロピル）ベンジル］（シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
（３Ｒ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−３−カルボン酸（ピペリジン酸１）（１当量）及びＮ−［３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］シクロ−プロパンアミン（アミン１）（１．８当量）のＤＣＭ中の溶液（０．１５Ｍ）に、ＨＡＴＵ（１．５当量）及びヒューニッヒ塩基（３当量）を加えた。室温で１８時間撹拌した後、反応物をエーテルで希釈した。有機抽出物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液、水、食塩水で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下に濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ中２０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を油状物質として得た。
【０１０６】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛シクロプロピル［３−ヒドロキシ−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−アミノ｝カルボニル）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
前記工程由来のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［［３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］（シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（１当量）のＴＨＦ中の溶液（０．１Ｍ）に、１ＭテトラブチルアンモニウムフルオライドのＴＨＦ中の溶液（１．３当量）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、真空下に濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ中５０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を泡状物質として得た。
【０１０７】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛シクロプロピル［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシ−プロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］−フェニル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
前記工程由来のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛シクロプロピル［３−ヒドロキシ−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（１当量）のＤＭＦ中の溶液（０．２Ｍ）に、炭酸セシウム（１．３当量）及び２−ブロモエチルメチルエーテル（１．６当量）を加えた。反応物を８０℃に加熱し、３時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機抽出物を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下に濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ中５０％→６５％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を油状物質として得た。
【０１０８】
工程４：（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］−フェニル｝−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボキサミド
前記工程由来のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛シクロプロピル［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（１当量）のＤＣＭ中の溶液（０．０５Ｍ）に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（１０当量）を加え、室温で５時間撹拌した。反応物を真空下に濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＤＣＭ中の５％［ＭｅＯＨ中、２Ｍ ＮＨ３］）により精製し、標題の化合物を無色の油状物質として得た。１Ｈ ＮＭＲ（アセトン ｄ−６）：δ７．２８（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），６．８４（ｄ，２Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），６．４（ｓ，１Ｈ），４．４７−４．２５（ｍ，６Ｈ），４．０５（ｔ，２Ｈ），３．７１（ｔ，２Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｔ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｔ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｍ，４Ｈ），０．７７（ｍ，３Ｈ），０．４９（ｍ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６９９．０
【０１０９】
実施例２
（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−４−｛６−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボキサミド
【０１１０】
【化１２】
【０１１１】
出発物質としてピペリジン酸２を代わりに用いて、実施例１の記載に従って調製した。標題の化合物は無色の油状物質であった。１Ｈ ＮＭＲ（アセトン ｄ−６）：δ８．０４（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｓ，２Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），４．６０−４．７０（ｍ，２Ｈ），４．３１−４．４１（ｍ，４Ｈ），４．０５−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｔ，１Ｈ），３．２８−３．３８（ｍ，９Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．６０（ｔ，２Ｈ），２．４１−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．７０−１．９０（ｍ，４Ｈ），０．４−０．９（ｍ，４Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝７００．０
【０１１２】
実施例３
（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−［３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボキサミド
【０１１３】
【化１３】
【０１１４】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛シクロプロピル［３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）−エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例１／工程２由来のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛シクロプロピル［３−ヒドロキシ−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（１当量）のＤＭＦ中の溶液に、炭酸カリウム（４．４当量）及び２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン塩酸塩（２．５当量）を加えた。反応物を８０℃に加熱し、４時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物をエーテルで希釈した。有機抽出物を５％炭酸カリウム水溶液、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下に濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＤＣＭ中２％→５％［ＭｅＯＨ中、２Ｍ ＮＨ３］）により精製し、標題の化合物を油状物質として得た。
【０１１５】
工程２：（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］−フェニル｝−Ｎ−［３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボキサミド
出発物質として、前記工程由来のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛シクロプロピル［３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）−エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボキシレートを代わりに用いて、実施例１／工程４の記載に従って調製した。標題の化合物は無色の油状物質であった。１Ｈ ＮＭＲ（アセトン ｄ−６）：δ７．２９（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），６．８８（ｄ，２Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），４．２８−４．４２（ｍ，６Ｈ），４．００（ｔ，２Ｈ），３．５６（ｄｔ，１Ｈ），３．３２（ｔ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｄ，１Ｈ），３．０２−３．１４（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．８５（ｍ，３Ｈ），２．６６（ｔ，２Ｈ），２．５２（ｔ，２Ｈ），２．２９−２．３４（ｍ，３Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ），１．６９−１．８１（ｍ，４Ｈ），０．４−０．９（ｍ，４Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝７１１．９
【０１１６】
実施例４
（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［３−［２−（シクロプロピルオキシ）エトキシ］−５−（３−メトキシプロピル）−ベンジル］−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−３−カルボキサミド
【０１１７】
【化１４】
【０１１８】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛シクロプロピル［３−［２−（シクロプロピルオキシ）エトキシ］−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）−エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例１／工程２由来のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛シクロプロピル［３−ヒドロキシ−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−アミノ｝カルボニル）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（１当量）のＤＭＦ中の溶液（０．１Ｍ）に、（２−クロロエトキシ）シクロプロパン（３当量）及び炭酸セシウム（２当量）を加えた。反応物を１００℃に加熱し、３時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物をエーテルで希釈した。有機抽出物を水、食塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下に濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ中３５％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を油状物質として得た。
【０１１９】
工程２：（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［３−［２−（シクロプロピルオキシ）エトキシ］−５−（３−メトキシ−プロピル）ベンジル］−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−３−カルボキサミド
出発物質として、前記工程由来のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛シクロプロピル［３−［２−（シクロプロピルオキシ）エトキシ］−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）−エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボキシレートを代わりに用いて、実施例１／工程４の記載に従って調製した。標題の化合物は無色の油状物質であった。１Ｈ ＮＭＲ（アセトン ｄ−６）：δ７．２９（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），６．８４（ｄ，２Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），４．３０−４．４５（ｍ，５Ｈ），４．２５（ｄ，１Ｈ），４．０２（ｔ，２Ｈ），３．８０（ｔ，２Ｈ），３．５３（ｄｔ，１Ｈ），３．００−３．４２（ｍ，９Ｈ），２．７０−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｔ，２Ｈ），２．３０−２．４５（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．８５（ｍ，４Ｈ），０．４−０．９（ｍ，８Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝７２５．２
【０１２０】
実施例５
（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−｛３−（３−メトキシプロピル）−５−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］ベンジル｝ピペリジン−３−カルボキサミド
【０１２１】
【化１５】
【０１２２】
工程１：２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート
２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エタノール（１当量）のＤＣＭ中の溶液（０．２Ｍ）に、塩化ｐ−トルエンスルホニル（１．３当量）及びトリエチルアミン（１．５当量）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応を停止し、ＤＣＭで抽出した。一緒にした有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下に濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン中３０％エーテル）により精製し、標題の化合物を油状物質として得た。
【０１２３】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（シクロプロピル｛３−（３−メトキシプロピル）−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）エトキシ］ベンジル｝アミノ）カルボニル］−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）−エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例１／工程２由来のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛シクロプロピル［３−ヒドロキシ−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−アミノ｝カルボニル）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（１当量）のＤＭＦ中の溶液（０．１Ｍ）に、前記工程由来の２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（３当量）、炭酸セシウム（２当量）及びヨウ化ナトリウム（５モル％）を加えた。反応物を１００℃に加熱し、２．５時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物をエーテルで希釈した。有機抽出物を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下に濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ中４０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を油状物質として得た。
【０１２４】
工程３：（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］−フェニル｝−Ｎ−｛３−（３−メトキシプロピル）−５−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］ベンジル｝−ピペリジン−３−カルボキサミド
出発物質として、前記工程由来のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（シクロプロピル｛３−（３−メトキシプロピル）−５−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］ベンジル｝アミノ）カルボニル］−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボキシレートを代わりに用いて、実施例１／工程４の記載に従って調製した。標題の化合物は無色の油状物質であった。１Ｈ ＮＭＲ（アセトン ｄ−６）：δ７．３０（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），６．８５（ｄ，２Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），４．３５−４．４５（ｍ，５Ｈ），４．２８（ｄ，１Ｈ），４．００−４．１８（ｍ，６Ｈ），３．５７（ｄｔ，１Ｈ），３．３５（ｔ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．００−３．２５（ｍ，３Ｈ），２．７０−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｔ，２Ｈ），２．３０−２．４０（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．８５（ｍ，４Ｈ），０．４−０．９（ｍ，４Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝７６８．６
【０１２５】
実施例６
（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボキサミド
【０１２６】
【化１６】
【０１２７】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛シクロプロピル［３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）−エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例１／工程２由来のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛シクロプロピル［３−ヒドロキシ−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−アミノ｝カルボニル）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（１当量）のＤＭＦ中の溶液（０．１Ｍ）に、炭酸セシウム（２．５当量）及び２，２−ジメチルオキシラン（１５当量）を加えた。反応物を５０℃で１８時間撹拌し、次いで、更に２，２−ジメチルオキシラン（１０当量）を加えた。反応物を８０℃に加熱し、４．５時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物をエーテルで希釈した。有機抽出物を、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下に濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ中４５％→５５％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を油状物質として得た。
【０１２８】
工程２：（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］−フェニル｝−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボキサミド
０℃で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛シクロプロピル［３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボキシレートのアセトニトリル中の溶液（０．０２Ｍ）にヨードトリメチルシラン（２当量）を加え、０℃で１０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応を停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下に濃縮した。残渣をＴＨＦに溶解し（０．２Ｍ）、フッ化テトラブチルアンモニウム（２当量）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空下に濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＤＣＭ中７％［２Ｍ ＮＨ３ ＭｅＯＨ］）により精製し、標題の化合物を無色の油状物質として得た。１Ｈ ＮＭＲ（アセトン ｄ−６）：δ７．３０（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），６．８５（ｄ，２Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），４．３０−４．４５（ｍ，６Ｈ），３．５０−３．８０（ｍ，４Ｈ），３．００−３．４８（ｍ，８Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｔ，２Ｈ），２．３０−２．４０（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．８５（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｓ，６Ｈ），０．４−０．９（ｍ，４Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝７１３．２
【０１２９】
実施例７
（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［３−｛［１−（シアノメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−３−カルボキサミド
【０１３０】
【化１７】
【０１３１】
工程１：［１−（シアノメチル）シクロプロピル］メチルメタンスルホネート
−４０℃で、［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］アセトニトリル（参考文献として組み入れられるＷＯ２００５／１０５７４９の実施例２／工程４に開示された手順に従って調製）（１当量）のＤＣＭ中の溶液に、トリエチルアミン（３当量）を、次いで、塩化メタンスルホニル（１．５当量）を加えた。反応物を１時間かけて−１０℃に加温し、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応を停止した。水層をＤＣＭで抽出した。一緒にした有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下に濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ中０％→５０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を油状物質として得た。
【０１３２】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［［３−｛［１−（シアノメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］（シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例１／工程２由来のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛シクロプロピル［３−ヒドロキシ−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−アミノ｝カルボニル）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（１当量）のＤＭＦ中の溶液（０．１Ｍ）に、炭酸セシウム（２当量）及び前記工程由来の［１−（シアノメチル）シクロプロピル］メチルメタンスルホネート（２当量）を加えた。反応物を８０℃に加熱し、１８時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物をエーテルで希釈した。有機抽出物を、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下に濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ中０％→５０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を油状物質として得た。
【０１３３】
工程３：（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［３−｛［１−（シアノメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシプロピル）−ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−ピペリジン−３−カルボキサミド
出発物質として、前記工程由来のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［［３−｛［１−（シアノメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］（シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボキシレートを代わりに用いて、実施例１／工程４の記載に従って調製した。標題の化合物は無色の油状物質であった。１Ｈ ＮＭＲ（アセトン ｄ−６）：δ７．３０（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），６．４５（ｄ，２Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），４．３０−４．４５（ｍ，６Ｈ），３．９（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｄｔ，１Ｈ），３．００−３．４５（ｍ，８Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，４Ｈ），２．５５（ｔ，２Ｈ），２．３０−２．４０（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．８５（ｍ，４Ｈ），０．４−０．９（ｍ，８Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝７３４．３
【０１３４】
実施例８
（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−［３−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−ピペリジン−３−カルボキサミド
【０１３５】
【化１８】
【０１３６】
工程１：エチル（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボキシレート
０℃で、エチル２−ホルミル−１−シクロプロパンカルボキシレート（１．５当量）のメタノール中の溶液（０．７Ｍ）に、水素化ホウ素ナトリウム（１．５当量）を３０分かけて一部ずつ加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで、氷浴中で冷却した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を滴下して加え、混合物を１．５時間撹拌した。水を加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、標題の化合物のラセミ混合物を透明な油状物質として得た。ラセミ体のトランス２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボキシレートを、Ｃｈｉｒａｌ Ｐａｋ ＡＤ分取用カラム（１０％ＥｔＯＨ／Ｈｅｘ）により精製し、２種類の鏡像異性体を得た。エチル（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボキシレートを、より早い鏡像異性体（保持時間＝１２．９４分）として溶出した。
【０１３７】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛シクロプロピル［３−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（エトキシカルボニル）シクロ−プロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−｛４−［２−（２，６−ジ−クロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例１／工程２由来のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛シクロプロピル［３−ヒドロキシ−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］−フェニル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（１当量）のトルエン中の溶液（０．１Ｍ）に、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（１．２当量）、前記工程由来のエチル（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボキシレート（２当量）及びトリ−ｎ−ブチルホスフィン（１．２当量）を加えた。反応物を８０℃に加熱し、１８時間撹拌した。熱いうちに、反応物をＥｔＯＡｃ／水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下に濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ中４０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を油状物質として得た。
【０１３８】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛シクロプロピル［３−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−｛４−［２−（２，６−ジ−クロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
−７８℃で、前記工程由来のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛シクロプロピル［３−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝−カルボニル）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（１当量）のＴＨＦ中の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（３当量）を加えた。反応物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで室温まで加温した。ＥｔＯＡｃ及びロシェル塩の水溶液を加え、２層が分離するまで撹拌した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下に濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ中６０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を油状物質として得た。
【０１３９】
工程４：（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］−フェニル｝−Ｎ−［３−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシ−プロピル）ベンジル］−ピペリジン−３−カルボキサミド
出発物質として、前記工程由来のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛シクロプロピル［３−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−｛４−［２−（２，６−ジ−クロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボキシレートを代わりに用いて、実施例１／工程４の記載に従って調製した。標題の化合物は無色の油状の化合物であった。１Ｈ ＮＭＲ（アセトン ｄ−６）：δ７．２４（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｄ，２Ｈ），６．８１（ｄ，２Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｍ，６Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｄ，２Ｈ），３．３（ｍ，３Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．２（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｍ，２Ｈ），２．５（ｔ，２Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，４Ｈ），１．１５（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｍ，１Ｈ），０．７５（ｍ，３Ｈ），０．５２（ｔ，２Ｈ），０．４２（ｍ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝７２５．２
【０１４０】
実施例９
（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［３−アセチル−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−４−｛４−［２−（２，６−ジ−クロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−３−カルボキサミド
【０１４１】
【化１９】
【０１４２】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［シクロプロピル（３−（３−メトキシプロピル）−５−｛［（トリフルオロ−メチル）スルホニル］オキシ｝ベンジル）アミノ］カルボニル｝−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
０℃で、実施例１／工程２由来のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛シクロプロピル［３−ヒドロキシ−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−アミノ｝カルボニル）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（１当量）のＤＣＭ中の溶液（０．１Ｍ）に、トリエチルアミン（２．５当量）及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．２当量）を加えた。反応物を０℃で１時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応を停止した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下に濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＤＣＭ中１０％→３０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を無色の油状物質として得た。
【０１４３】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［［３−アセチル−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］（シクロプロピル）−アミノ］カルボニル｝−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
前記工程由来のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［シクロプロピル（３−（３−メトキシプロピル）−５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ベンジル）アミノ］カルボニル｝−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（１当量）のジオキサン中の溶液（０．０７Ｍ）に、トリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（１．２当量）、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（５モル％）及びＬｉＣｌ（３当量）を加えた。反応物を加熱還流し、１８時間撹拌した。室温まで冷却した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応を停止した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下に濃縮した。残渣をＴＨＦに溶解し（０．０７Ｍ）、２Ｍ ＨＣｌ水溶液（５当量）を加え、反応物を室温で３０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応を停止した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下に濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ中５０％→６０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を油状物質として得た。
【０１４４】
工程３：（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［３−アセチル−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−３−カルボキサミド
出発物質として、前記工程由来のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［［３−アセチル−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］（シクロプロピル）−アミノ］カルボニル｝−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボキシレートを代わりに用いて、実施例１／工程４の記載に従って調製した。標題の化合物は無色の油状物質であった。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．１６−７．１０（ｍ，４Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，２Ｈ），４．４８（ｄ，１Ｈ），４．３８−４．２５（ｍ，５Ｈ），３．３９−３．２２（ｍ，７Ｈ），３．１８−２．８５（ｍ，３Ｈ），２．６８（ｔ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．３１，（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．８１（ｍ，４Ｈ），１．６５−１．５０（ｍ，１Ｈ），０．９９−０．８９（ｍ，１Ｈ），０．−０．６９（ｍ，２Ｈ），０．５３−．４６（ｍ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６６７．２
【０１４５】
実施例１０
（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（２−メトキシエチル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボキサミド
【０１４６】
【化２０】
【０１４７】
出発物質として、Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（２−メトキシエチル）ベンジル］シクロプロパンアミン（アミン２）を代わりに用いて、実施例１の記載に従って調製した。標題の化合物は無色の油状物質であった。１Ｈ ＮＭＲ（アセトン ｄ−６）：δ７．２９（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），６．８４（ｄ，２Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），４．３０−４．４５（ｍ，５Ｈ），４．２５（ｄ，１Ｈ），４．０４（ｔ，２Ｈ），３．７０（ｔ，２Ｈ），３．４８−３．６０（ｍ，３Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．００−３．２５（ｍ，３Ｈ），２．６８−２．８５（ｍ，４Ｈ），２．３０−２．３８（ｍ，４Ｈ），１．６８−１．８０（ｍ，２Ｈ），０．４−０．９（ｍ，４Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６８５．３
【０１４８】
実施例１１
（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［３，５−ビス（３−メトキシプロピル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−３−カルボキサミド
【０１４９】
【化２１】
【０１５０】
出発物質として、Ｎ−［３，５−ビス（３−メトキシプロピル）ベンジル］シクロプロパンアミン（アミン３）を代わりに用いて、実施例１の記載に従って調製した。標題の化合物は無色の油状物質であった。１Ｈ ＮＭＲ（アセトン ｄ−６）：δ７．２９（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，２Ｈ），６．６３（ｓ，２Ｈ），４．５（ｄ，１Ｈ），４．３９（ｍ，４Ｈ），４．２５（ｄ，１Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｔ，４Ｈ），３．２８（ｓ，６Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｔ，４Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｍ，６Ｈ），０．７５（ｍ，３Ｈ），０．５０（ｍ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６９７．５
【０１５１】
実施例１２
（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［３，５−ビス（２−メトキシエトキシ）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−３−カルボキサミド
【０１５２】
【化２２】
【０１５３】
出発物質として、Ｎ−［３，５−ビス（２−メトキシエトキシ）ベンジル］シクロプロパンアミン（アミン４）を代わりに用いて、実施例１の記載に従って調製した。標題の化合物は無色の油状物質であった。１Ｈ ＮＭＲ（アセトン ｄ−６）：δ７．２８（ｓ，２Ｈ），７．１８（ｄ．２Ｈ），６．８２（ｄ，２Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），６．２１−６．２６（ｍ，２Ｈ），４．３０−４．４０（ｍ，６Ｈ），４．０２（ｔ，４Ｈ），３．７０（ｔ，４Ｈ），３．５１（ｄｔ，１Ｈ），３．３５（ｓ，６Ｈ），３．００−３．２４（ｍ，３Ｈ），２．６５−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．３５（ｍ，４Ｈ），１．６５−１．８０（ｍ，２Ｈ），０．４−０．９（ｍ，４Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝７０１．３
【０１５４】
ヒト組換型レニンの阻害
酵素のインビトロアッセイを、３８４ウェルのポリプロピレンプレート（Ｎｕｎｃ）中で実施した。アッセイバッファーは、１ｍＭ ＥＤＴＡ及び０．１％ＢＳＡを含むＰＢＳ（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ）から構成されていた。反応混合物は、酵素混合物４７．５μＬ／ウェル及びレニン阻害剤のＤＭＳＯ溶液２．５μＬで構成されていた。酵素混合物を予め４℃で混合し、そして、酵素混合物は下記成分からなる。
・ヒト組換型レニン（４０ｐＭ）
・合成ヒトアンジオテンシン（１−１４）（０．５μＭ）
・硫酸ヒドロキシキノリン（１ｍＭ）
次いで、混合物を３７℃で３時間インキュベートした。反応プレートを氷水上に置いて、酵素反応を停止させた。
【０１５５】
酵素活性及びその阻害を測定するために、蓄積したＡｎｇ Ｉを酵素免疫測定法（ＥＩＡ）によって３８４ウェルプレート（Ｎｕｎｃ）中で検出した。５μＬの反応混合物又は標準検体を、Ａｎｇ Ｉ及びウシ血清アルブミンの共有結合性複合体（Ａｎｇ Ｉ−ＢＳＡ）を予め塗布した免疫プレートに移した。０．０１％Ｔｗｅｅｎ ２０を含む上記Ａｎｇ Ｉ抗体のアッセイバッファー７５μＬを添加し、プレートを４℃で一晩インキュベートした。
【０１５６】
最終濃度０．０２ＮのＨＣｌで酵素反応を停止させることによって、他のプロトコールを用いることもできた。５μＬの反応混合物又は標準検体を免疫プレートに移し、０．０１％Ｔｗｅｅｎ ２０を含む上記Ａｎｇ Ｉ抗体のアッセイバッファー７５μＬを添加し、プレートを室温で４時間インキュベートした。
【０１５７】
プレートを、０．０１％Ｔｗｅｅｎ ２０を含むＰＢＳで３回洗浄し、次いで抗ウサギ−ペルオキシダーゼ結合抗体（ＷＡ ９３４、Ａｍｅｒｓｈａｍ）と一緒に室温で２時間インキュベートした。プレートを３回洗浄後、ペルオキシダーゼの基質であるＡＢＴＳ（（２，２’−アジノ−ビス（３−エチルベンゾチアゾリン−６−スルホン酸）２ＮＨ３）を加え、プレートを室温で６０分間インキュベートした。プレートをマイクロプレートリーダーによって４０５ｎｍで評価した。阻害率を各濃度ポイントについて計算し、酵素活性を５０％阻害するレニン阻害濃度（ＩＣ５０）を求めた。全試験化合物のＩＣ５０値は１□Ｍ未満であった。
【０１５８】
ヒト血漿中におけるレニンの阻害
酵素のインビトロアッセイを３８４ウェルのポリプロピレンプレート（Ｎｕｎｃ）中で実施した。アッセイバッファーは、１ｍＭ ＥＤＴＡ及び０．１％ＢＳＡを含むＰＢＳ（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ）から構成されていた。反応混合物は、ヒト血漿、酵素、Ａｎｇ Ｉ抗体混合物８０μＬ／ウェル及びレニン阻害剤のＤＭＳＯ溶液５μＬで構成されていた。ヒト血漿混合物を予め４℃で混合し、また、ヒト血漿混合物は、
・１０名の正常ドナーから得られたヒト血漿
・ヒト組換型レニン（３ｐＭ）
・Ａｎｇ Ｉ抗体
から構成されていた。次いで、混合物を３７℃で２時間インキュベートした。
【０１５９】
酵素活性及びその阻害を測定するために、蓄積したＡｎｇ Ｉを酵素免疫測定法（ＥＩＡ）によって３８４ウェルプレート（Ｎｕｎｃ）中で検出した。１０μＬの反応混合物又は標準検体を、Ａｎｇ Ｉ及びウシ血清アルブミンの共有結合性複合体（Ａｎｇ Ｉ−ＢＳＡ）を予め塗布した免疫プレートに移した。アッセイバッファー７０μＬを加え、プレートを４℃で一晩インキュベートした。プレートを、０．０１％Ｔｗｅｅｎ ２０を含むＰＢＳで３回洗浄し、次いで抗ウサギ−ペルオキシダーゼ結合抗体（ＷＡ ９３４、Ａｍｅｒｓｈａｍ）と一緒に室温で２時間インキュベートした。プレートを３回洗浄した後、ペルオキシダーゼ基質であるＡＢＴＳ（（２，２’−アジノ−ビス（３−エチルベンゾチアゾリン−６−スルホン酸）２ＮＨ３）を加え、プレートを室温で６０分間インキュベートした。プレートをマイクロプレートリーダーによって４０５ｎｍで評価した。阻害率を各濃度ポイントについて計算し、酵素活性を５０％阻害するレニン阻害濃度（ＩＣ５０）を求めた。全試験化合物のＩＣ５０値は１０□Ｍ未満であった。
【０１６０】
インビボ動物モデル−メス性二重トランスジェニックラットをＲＣＣ Ｌｔｄ、Ｆｕｌｌｉｎｇｓｄｏｒｆ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄから購入した。全ての動物を同一条件下で維持し、通常のラット固形飼料ペレット及び水を自由に摂取させた。ラットを最初にエナラプリル（１ｍｇ／ｋｇ／日）で２か月間処置した。エナラプリル処置を中止した後約２週間で、二重トランスジェニックラットは高血圧になり、１６０−１７０ｍｍＨｇの範囲の平均動脈圧に達する。
【０１６１】
トランスミッター移植−ラットを、９０ｍｇ／ｋｇのケタミン（Ｋｅｔａｍｉｎ）−ＨＣｌ（Ｋｅｔａｖｅｔ、Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ、Ｂｅｒｌｉｎ ＦＲＧ）及び１０ｍｇ／ｋｇのキシラジン（Ｒｏｍｐｕｎ、Ｂａｙｅｒ、Ｌｅｖｅｒｋｕｓｅｎ、ＦＲＧ）の混合物で腹腔内麻酔した。圧力トランスミッターを無菌状態で腹腔内に移植し、検出カテーテルを下行大動脈中の腎動脈下に上流側に向けて配置した。トランスミッターを腹部筋系に縫合し、皮膚を閉じた。
【０１６２】
遠隔測定システム−遠隔測定装置をＤａｔａ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｓｔ．Ｐａｕｌ、ＭＮ）から入手した。移植したセンサーは、真空に対する絶対動脈圧を測定する極めて安定な低コンダクタンスストレインゲージ圧力変換器に接続された体液充填カテーテル（直径０．７ｍｍ、長さ８ｃｍ；モデルＴＡ１１ＰＡ−Ｃ４０）及び無線送信機とから構成されていた。カテーテルの先端には、血液の逆流を防止する粘ちゅう性ゲルが充填され、血栓形成を阻止する抗血栓性膜で被覆されていた。移植片（長さ＝２．５ｃｍ、直径＝１．２ｃｍ）は重量９ｇであり、典型的な電池寿命は６か月である。受信機プラットフォーム（ＲＰＣ−１、Ｄａｔａ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）によって、無線信号を、専用パーソナルコンピュータ（Ｃｏｍｐａｑ、ｄｅｓｋｐｒｏ）に送られるデジタル化入力に接続した。周囲圧力基準（ＡＰＲ−１、Ｄａｔａ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）からの入力を用いて、動脈圧を較正した。収縮期、平均及び拡張期血圧を水銀のミリメートル（ｍｍＨｇ）で表した。
【０１６３】
血行動態測定−圧力トランスミッターを移植した二重トランスジェニックラットに経口胃管栄養法によって媒体又は１０ｍｇ／ｋｇの試験物質（ｎ＝６／群）を投与し、平均動脈圧を連続的に記録した。試験物質の効果を、処置群対対照群における平均動脈圧（ＭＡＰ）の最大減少として表す。
【０１６４】
生物学的活性
【０１６５】
【化２３−１】
【０１６６】
【化２３−２】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
（式中、Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｙは、Ｏ、ＣＨ２又は結合であり；
Ｒ１は、
−（ＣＨ２）１−３ＯＲ４、又は
−Ｏ（ＣＨ２）１−２ＯＲ４であり；
Ｒ２は、
−（ＣＨ２）１−５ＯＲ４、
−Ｏ−（ＣＨ２）２−４ＯＲ４、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
−ＯＲ４、
−Ｏ（ＣＨ２）２−４Ｏ−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、ここでシクロアルキルは置換されていないか又はＣ１−Ｃ４アルキル若しくはＣ１−Ｃ４アルカノールで置換され、
−Ｏ（ＣＨ２）２−４ＮＲ４Ｒ５、
【化２】
からなる群から選択され；そして
Ｒ４及びＲ５は、独立して、置換されていないか又は−ＯＨ若しくはＣＦ３で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルである）の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくはその光学異性体。
【請求項２】
Ｒ１が、−（ＣＨ２）３ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３又は−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３である、請求項１記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｙが、Ｏである、請求項１記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｒ２が、
−（ＣＨ２）３ＯＲ４、
−Ｏ−（ＣＨ２）２ＯＲ４、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
−ＯＲ４、
−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、ここでシクロアルキルは置換されていないか又はＣ１−Ｃ４アルキル若しくはＣ１−Ｃ４アルカノールで置換され、
−Ｏ（ＣＨ２）２ＮＲ４Ｒ５、及び
【化３】
からなる群から選択される、請求項１記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｒ２が、
−（ＣＨ２）３ＯＣＨ３、
−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、
−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ２ＣＦ３、
−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、
−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、
【化４】
からなる群から選択される、請求項１記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｒ４及びＲ５が、独立して−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３及び−（ＣＨ２）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨからなる群から選択される、請求項１記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−４−｛６−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−［３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［３−［２−（シクロプロピルオキシ）エトキシ］−５−（３−メトキシプロピル）−ベンジル］−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−｛３−（３−メトキシプロピル）−５−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］ベンジル｝ピペリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［３−｛［１−（シアノメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−［３−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−ピペリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［３−アセチル−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−４−｛４−［２−（２，６−ジ−クロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（２−メトキシエチル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［３，５−ビス（３−メトキシプロピル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−３−カルボキサミド、及び
（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［３，５−ビス（２−メトキシエトキシ）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−３−カルボキサミドからなる群から選択される、請求項１記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
請求項１記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の有効量と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項９】
高血圧、うっ血性心不全、肺高血圧、腎不全（ｒｅｎａｌ ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ）、腎虚血、腎不全（ｒｅｎａｌ ｆａｉｌｕｒｅ）、腎線維症、心不全、心肥大、心線維症、心筋虚血、心筋症、糸球体腎炎、腎仙痛；腎症、脈管障害及び神経障害のような糖尿病に起因する合併症、緑内障、眼圧上昇、アテローム性動脈硬化症、血管形成術後の再狭窄、血管又は心臓の手術後の合併症、勃起不全、高アルドステロン症、肺線維症、強皮症、不安、認知障害、免疫抑制剤治療の合併症に関連する疾患、並びにレニン−アンジオテンシン系に関連することが知られている他の疾患からなる群から選択される疾患の治療又は予防用医薬を製造するための、請求項１記載の化合物又は請求項８記載の組成物の使用。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物の薬学的に活性な量を患者に投与することを含む、高血圧、うっ血性心不全、肺高血圧、腎不全（ｒｅｎａｌ ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ）、腎虚血、腎不全（ｒｅｎａｌ ｆａｉｌｕｒｅ）、腎線維症、心不全、心肥大、心線維症、心筋虚血、心筋症、糸球体腎炎、腎仙痛；腎症、脈管障害及び神経障害のような糖尿病に起因する合併症、緑内障、眼圧上昇、アテローム性動脈硬化症、血管形成術後の再狭窄、血管又は心臓の手術後の合併症、勃起不全、高アルドステロン症、肺線維症、強皮症、不安、認知障害、免疫抑制剤治療の合併症に関連する疾患、並びにレニン−アンジオテンシン系に関連することが知られている他の疾患からなる群から選択される疾患を治療又は予防する方法。
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
（式中、Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｙは、Ｏ、ＣＨ２又は結合であり；
Ｒ１は、
−（ＣＨ２）１−３ＯＲ４、又は
−Ｏ（ＣＨ２）１−２ＯＲ４であり；
Ｒ２は、
−（ＣＨ２）１−５ＯＲ４、
−Ｏ−（ＣＨ２）２−４ＯＲ４、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
−ＯＲ４、
−Ｏ（ＣＨ２）２−４Ｏ−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、ここでシクロアルキルは置換されていないか又はＣ１−Ｃ４アルキル若しくはＣ１−Ｃ４アルカノールで置換され、
−Ｏ（ＣＨ２）２−４ＮＲ４Ｒ５、
【化２】
からなる群から選択され；そして
Ｒ４及びＲ５は、独立して、置換されていないか又は−ＯＨ若しくはＣＦ３で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルである）の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくはその光学異性体。
【請求項２】
Ｒ１が、−（ＣＨ２）３ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３又は−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３である、請求項１記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｙが、Ｏである、請求項１記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｒ２が、
−（ＣＨ２）３ＯＲ４、
−Ｏ−（ＣＨ２）２ＯＲ４、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
−ＯＲ４、
−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、ここでシクロアルキルは置換されていないか又はＣ１−Ｃ４アルキル若しくはＣ１−Ｃ４アルカノールで置換され、
−Ｏ（ＣＨ２）２ＮＲ４Ｒ５、及び
【化３】
からなる群から選択される、請求項１記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｒ２が、
−（ＣＨ２）３ＯＣＨ３、
−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、
−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ２ＣＦ３、
−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、
−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、
【化４】
からなる群から選択される、請求項１記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｒ４及びＲ５が、独立して−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３及び−（ＣＨ２）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨからなる群から選択される、請求項１記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−４−｛６−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−［３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［３−［２−（シクロプロピルオキシ）エトキシ］−５−（３−メトキシプロピル）−ベンジル］−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−｛３−（３−メトキシプロピル）−５−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］ベンジル｝ピペリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［３−｛［１−（シアノメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−［３−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−ピペリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［３−アセチル−５−（３−メトキシプロピル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−４−｛４−［２−（２，６−ジ−クロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−（２−メトキシエチル）ベンジル］ピペリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［３，５−ビス（３−メトキシプロピル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−３−カルボキサミド、及び
（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［３，５−ビス（２−メトキシエトキシ）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−３−カルボキサミドからなる群から選択される、請求項１記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
請求項１記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の有効量と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項９】
高血圧、うっ血性心不全、肺高血圧、腎不全（ｒｅｎａｌ ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ）、腎虚血、腎不全（ｒｅｎａｌ ｆａｉｌｕｒｅ）、腎線維症、心不全、心肥大、心線維症、心筋虚血、心筋症、糸球体腎炎、腎仙痛；腎症、脈管障害及び神経障害のような糖尿病に起因する合併症、緑内障、眼圧上昇、アテローム性動脈硬化症、血管形成術後の再狭窄、血管又は心臓の手術後の合併症、勃起不全、高アルドステロン症、肺線維症、強皮症、不安、認知障害、免疫抑制剤治療の合併症に関連する疾患、並びにレニン−アンジオテンシン系に関連することが知られている他の疾患からなる群から選択される疾患の治療又は予防用医薬を製造するための、請求項１記載の化合物又は請求項８記載の組成物の使用。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物の薬学的に活性な量を患者に投与することを含む、高血圧、うっ血性心不全、肺高血圧、腎不全（ｒｅｎａｌ ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ）、腎虚血、腎不全（ｒｅｎａｌ ｆａｉｌｕｒｅ）、腎線維症、心不全、心肥大、心線維症、心筋虚血、心筋症、糸球体腎炎、腎仙痛；腎症、脈管障害及び神経障害のような糖尿病に起因する合併症、緑内障、眼圧上昇、アテローム性動脈硬化症、血管形成術後の再狭窄、血管又は心臓の手術後の合併症、勃起不全、高アルドステロン症、肺線維症、強皮症、不安、認知障害、免疫抑制剤治療の合併症に関連する疾患、並びにレニン−アンジオテンシン系に関連することが知られている他の疾患からなる群から選択される疾患を治療又は予防する方法。
【公表番号】特表２０１０−５１０１７６（Ｐ２０１０−５１０１７６Ａ）
【公表日】平成２２年４月２日（２０１０．４．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５３６５６８（Ｐ２００９−５３６５６８）
【出願日】平成１９年１１月１４日（２００７．１１．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＡ２００７／００２０４４
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０５８３８７
【国際公開日】平成２０年５月２２日（２００８．５．２２）
【出願人】（３０５０４２０５７）メルク フロスト カナダ リミテツド (99)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年４月２日（２０１０．４．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１１月１４日（２００７．１１．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＡ２００７／００２０４４
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０５８３８７
【国際公開日】平成２０年５月２２日（２００８．５．２２）
【出願人】（３０５０４２０５７）メルク フロスト カナダ リミテツド (99)
【Ｆターム（参考）】
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