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レニン阻害薬
説明

レニン阻害薬

本発明は、ビアリールピペリジン系レニン阻害薬化合物、ならびに心血管事象および腎機能不全治療におけるそれらの使用に関するものである。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記式を有する式IIIの化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化1】

[式中、
Arは、置換されていないか置換されているアリール環、または置換されていないか置換されている独立にO、SおよびNから選択される1から3個のヘテロ原子を含むヘテロアリール環であり、前記置換されたアリール環および置換されたヘテロアリール環上の置換基は、独立に
1)オキソ、
2)OH、
3)CN、
4)ハロゲン、
5)NH
6)COOH、
7)OCFH、
8)OCF
9)CF
10)C−Cアルキル、
11)OC−Cアルキル、
12)C−Cシクロアルキル、
13)C−Cシクロアルキル、
14)C−Cアルケニル、
15)C−Cアルコキシ、
16)(CH1−3OC1−3アルキレンOC−Cアルキル、
17)O(CH1−3OC1−3アルキレンOC−Cアルキル、
18)(CH1−3OC1−3アルキレンOC−Cシクロアルキル、
19)C(O)NHC−Cアルキル、
20)NHC(O)C−Cアルキル、
21)S(O)0−2−Cアルキル、
22)O(CH1−4OArおよび
23)(CH1−5OAr
からなる群から選択される1、2もしくは3個の置換基からなり;
Arは本明細書に記載の通りであり、置換基(10)から(21)は置換されていないか独立に
a)OH、
b)ハロゲン、
c)COOH、
d)CN、
e)CF
f)C−Cアルキル、
g)C−Cシクロアルキル、
h)C−Cアルコキシおよび
i)S(O)0−2−Cアルキル
からなる群から選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており;
Arは、置換されていないか置換されているアリール環、または置換されていないか置換されている独立にO、SおよびNから選択される1から3個のヘテロ原子を含むヘテロアリール環であり、前記置換されたアリール環および置換されたヘテロアリール環上の置換基は、独立に
1)OH、
2)CN、
3)ハロゲン、
4)COOH、
5)OCFH、
6)OCF
7)CF
8)C−Cアルキル、
9)C−Cシクロアルキル、
10)C−Cアルケニル、
11)C−Cアルコキシ、
12)C(O)C−Cアルキル、
13)NHC(O)C−Cアルキル、および
14)S(O)0−2−Cアルキル、
15)R
16)R
からなる群から選択される1、2もしくは3個の置換基からなり;
置換基(8)から(14)は置換されていないか独立に
a)OH、
b)ハロゲン、
c)COOH、
d)CN、
e)CF
f)C−Cアルキル、
g)C−Cシクロアルキル、
h)C−Cアルコキシおよび
i)S(O)0−2−Cアルキル
からなる群から選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており;
は、
a)H、
b)C−Cアルキル、
c)C−Cシクロアルキル、
d)C−CアルキレンC(O)C−Cアルキル、
e)C−CアルキレンC(O)OR、および
f)C−CアルキレンCONHR
からなる群から選択され;

1)N原子に直接結合していない限りにおいてハロゲン、
2)水素、
3)CF
4)C−Cアルキル、
5)C−Cシクロアルキル、
6)CH(OH)、
7)C(O)C−Cアルキル、および
8)CH(OH)C−Cアルキル
からなる群から選択され、
置換されていないか独立にOH、ハロゲン、CFおよびC−Cアルキルからなる群から選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており;
Arは、置換されていないか置換されたアリール環、または置換されていないか置換されている独立にO、SおよびNから選択される1から3個のヘテロ原子を含むヘテロアリール環であり、前記置換されたアリール環および置換されたヘテロアリール環上の置換基は、独立に
1)OH、
2)CN、
3)ハロゲン、
4)COOH、
5)OCFH、
6)OCF
7)CF
8)C−Cアルキル、
9)C−Cシクロアルキル、
10)C−Cアルケニル、
11)C−Cアルコキシ、
12)C−CアルキレンNH
13)C−CアルキレンNHC(O)NH
14)C−CアルキレンOC−Cアルキル、
15)OC−CアルキレンOC−Cアルキル、
16)C−CアルキレンNHC(O)C−Cアルキル、
17)C−CアルキレンNHC(O)OC−Cアルキル、
18)C−CアルキレンNHC(O)NR−Cアルキル、
19)C−CアルキレンNHC(O)C−Cシクロアルキル、
20)C−CアルキレンNHC(O)OC−Cシクロアルキル、
21)C−CアルキレンNHC(O)NR−Cシクロアルキル、
22)C−CアルキレンNHS(O)−Cアルキル、
23)C−CアルキレンC(O)NR−Cアルキル、
24)C−CアルキレンS(O)0−2−Cアルキル、
25)C−CアルキレンNHC(O)Ar
26)C−CアルキレンO(CH0−3Ar
27)C−CアルキレンNHC(O)O(CH0−3Arおよび
28)C−CアルキレンHet
からなる群から選択される1、2もしくは3個の置換基からなり;
Het、ArおよびRは本明細書に記載の通りであり、置換基(8)から(22)は置換されていないか独立に
a)OH、
b)ハロゲン、
c)COOH、
d)CN、
e)CF
f)C−Cアルキル、
g)C−Cシクロアルキル、
h)C−Cアルコキシ、
i)C−CアルキレンOC−Cアルキルおよび
j)S(O)0−2−Cアルキル
からなる群から選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており、置換基(23)から(26)は置換されていないか1から3個のハロゲンで置換されており;
Arは置換されていないか置換されている5員もしくは6員のアリール環、または置換されていないか置換されている独立にO、SおよびNから選択される1から2個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員のヘテロアリール環であり、前記置換されたアリール環または置換されたヘテロアリール環上の置換基は独立に
1)CN、
2)ハロゲン、
3)OCFH、
4)OCF
5)CF
6)C−Cアルキル、
7)C−Cシクロアルキル、
8)C−Cアルコキシおよび
9)S(O)0−2−Cアルキル、
からなる群から選択される1、2もしくは3個の置換基からなり;
置換基(6)から(9)は置換されていないか独立に
a)OH、
b)COOH、
c)CN、
d)CF
e)C−Cアルコキシ、および
f)S(O)0−2−Cアルキル
からなる群から選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており;
Arは、置換されていないか置換されているアリール環、または置換されていないか置換されている独立にO、SおよびNから選択される1から4個のヘテロ原子を含むヘテロアリール環であり、前記置換されたアリール環および置換されたヘテロアリール環上の置換基は、独立に
1)OH、
2)CN、
3)ハロゲン、
4)COOH、
5)OCFH、
6)OCF
7)CF
8)C−Cアルキル、
9)C−Cシクロアルキル、
10)C−Cアルケニル、
11)C−Cアルコキシ
からなる群から選択される1、2もしくは3個の置換基からなり;
置換基(8)から(11)は置換されていないか、独立に
a)OH、
b)ハロゲン、
c)COOH、
d)CN、
e)CF
f)C−Cアルキル、
g)C−Cシクロアルキル、
h)C−Cアルコキシおよび
i)S(O)0−2−Cアルキル
からなる群から選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており;
Rは、
1)水素、
2)ハロゲン、
3)OH、
4)COOH、
5)COOC−Cアルキル、
6)CF
7)CN、
8)C−Cアルキル、
9)C−Cシクロアルキル、
10)(CH1−3OC−Cアルキル、
11)OC−Cアルキル、および
12)CONHC−Cアルキル
からなる群から選択され:
置換基(8)から(12)は置換されていないか独立に
a)OH、
b)ハロゲン、
c)COOH、
d)CN、
e)CF
f)C−Cアルキル、
g)C−Cシクロアルキル、
h)C−Cアルコキシおよび
i)S(O)0−2−Cアルキル
からなる群から選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており;
は、
1)水素、
2)C−Cアルキル、および
3)C−Cシクロアルキル
からなる群から選択され;
置換基(2)から(3)は置換されていないか独立に
a)OH、
b)ハロゲン、
c)COOH、
d)CN、
e)CF
f)C−Cアルキル、
g)C−Cアルコキシおよび
h)S(O)0−2−Cアルキル
からなる群から選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており;
Wは、
1)水素、
2)CN、
3)COOR
4)C−Cアルキル、および
5)C−Cシクロアルキル
からなる群から選択され:
アルキルおよびシクロアルキルは置換されていないか
a)ハロゲン、
b)OR
c)COOR
d)CN、
e)CONHR
f)CON(R)R
g)OCON(R)R
h)NHCON(R)R
i)NHC(O)R、および
j)NHC(O)Ar
からなる群から選択される1から3個の置換基で置換されており;
は、水素、C−Cアルキル、C−CシクロアルキルおよびArからなる群から選択され;
Xは、
1)水素、
2)OH、
3)CN、
4)ハロゲン、
5)COOH、
6)CF
7)COOC−Cアルキル、
8)OC−Cアルキル、
9)OC(O)NH
10)O(CH1−3Arおよび
11)O(CH1−3Het
からなる群から選択され;
置換基(7)から(8)および(10)から(11)は置換されていないか独立に
a)OH、
b)ハロゲン、
c)COOH、
d)CN、
e)CF
f)C−Cアルキル、
g)OC−Cアルキルおよび
h)S(O)0−2−Cアルキル
からなる群から選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており;
Hetは、5から7員の置換されたまたは置換されていない独立にO、NおよびSから選択される1から4個のヘテロ原子を含む複素環である。]
【請求項2】
Arが、置換されていないか置換されているアリール環、または置換されていないか置換されている1から3個のNヘテロ原子を含むヘテロアリール環であり、前記置換されたアリール環および置換されたヘテロアリール環上の置換基が、独立にオキソ、ハロゲン、C−Cアルキル、OC−Cアルキル、NH、(CH1−3OC−CアルキレンOC−Cアルキル、O(CH1−3OC−CアルキレンOC−Cアルキルおよび(CH1−3OC−CアルキレンOC−Cシクロアルキルからなる群から選択される1、2もしくは3個の置換基からなり、前記アルキル置換基が置換されていないか1から3個のハロゲンまたはC−Cアルキル置換基で置換されている請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項3】
Arが下記のもの
【化2】

からなる群から選択され、
これらが置換されていないかいずれかの炭素原子で独立に
1)オキソ、
2)OH、
3)CN、
4)ハロゲン、
5)NH
6)COOH、
7)OCFH、
8)OCF
9)CF
10)C−Cアルキル、
11)OC−Cアルキル、
12)C−Cシクロアルキル、
13)C−Cシクロアルキル、
14)C−Cアルケニル、
15)C−Cアルコキシ、
16)(CH1−3OC1−3アルキレンOC−Cアルキル、
17)O(CH1−3OC1−3アルキレンOC−Cアルキル、
18)(CH1−3OC1−3アルキレンOC−Cシクロアルキル、
19)C(O)NHC−Cアルキル、
20)NHC(O)C−Cアルキル、
21)S(O)0−2−Cアルキル、
22)O(CH1−4OArおよび
23)(CH1−5OAr
からなる群からの1、2または3個の置換基で置換されており;
Arが請求項1に記載されたものであり、置換基(10)から(21)が置換されていないか独立に
a)OH、
b)ハロゲン、
c)COOH、
d)CN、
e)CF
f)C−Cアルキル、
g)C−Cシクロアルキル、
h)C−Cアルコキシおよび
i)S(O)0−2−Cアルキル
からなる群から選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項4】
Arが、
【化3】

からなる群から選択され、
それらが置換されていないか、いずれかの炭素で独立にOH、NH、CN、ハロゲン、C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、OC−Cアルキル、OC−Cシクロアルキル、(CH1−3OC−CアルキレンOC−Cアルキル、(CH1−3OC−CアルキレンOC−Cシクロアルキル、O(CH1−4OArおよび(CH1−5OArからなる群から選択される1、2もしくは3個の置換基によって置換されており;前記C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、OC−Cアルキル、OC−Cシクロアルキル、(CH1−3OC−CアルキレンOC−Cアルキル、O(CH1−3OC−CアルキレンOC−Cアルキル、(CH1−3OC−CアルキレンOC−Cシクロアルキル、O(CH1−4OArおよび(CH1−5OAr置換基が置換されていないか、独立に
a)OH、
b)ハロゲン、
c)COOH、
d)CN、
e)CF
f)C−Cアルキル、
g)C−Cシクロアルキル、
h)C−Cアルコキシおよび
i)S(O)0−2−Cアルキル
からなる群から選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており;
Arが請求項1に記載されている請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項5】
Ar
【化4】

からなる群から選択され、
これらが置換されていないか、独立にハロゲン、CFおよびメチルからなる群から選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており、Arが請求項1に記載されている請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項6】
Ar
【化5】

からなる群から選択され、
それらが置換されていないか、いずれかの炭素で独立にハロゲン、CFおよびメチルからなる群から選択される1、2、3もしくは4個の置換基によって置換されている請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項7】
Ar−Arが、下記のものからなる群から選択される請求項1から6のうちのいずれか1項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化6】

[式中、R、RおよびArは請求項1で記載されている。]
【請求項8】
Ar−Arが、下記のものからなる群から選択される請求項1から6のうちのいずれか1項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化7】

[式中、R、RおよびArは請求項1で記載されている。]
【請求項9】
Ar−Arが下記のものからなる群から選択される請求項1から6のうちのいずれか1項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化8】

[式中、Arは請求項1に記載されており、Rは水素、ハロゲン、Me、Et、イソプロピル、シクロプロピル、CF、CHC(O)、CHCHC(O)、CHCH(OH)およびCHCHCH(OH)からなる群から選択され;前記イソプロピル、シクロプロピル、CHC(O)、CHCHC(O)、CHCH(OH)およびCHCHCH(OH)は置換されていないか1から3個のハロゲンで置換されている。]
【請求項10】
Ar
【化9】

からなる群から選択され、
これらが置換されていないか、いずれかの炭素で独立に
1)OH、
2)CN、
3)ハロゲン、
4)COOH、
5)OCFH、
6)OCF
7)CF
8)C−Cアルキル、
9)C−Cシクロアルキル、
10)C−Cアルケニル、
11)C−Cアルコキシ、
12)C−CアルキレンNH
13)C−CアルキレンNHC(O)NH
14)C−CアルキレンOC−Cアルキル、
15)C−CアルキレンNHC(O)C−Cアルキル、
16)C−CアルキレンNHC(O)OC−Cアルキル、
17)C−CアルキレンNHC(O)NR−Cアルキル、
18)C−CアルキレンNHC(O)C−Cシクロアルキル、
19)C−CアルキレンNHC(O)OC−Cシクロアルキル、
20)C−CアルキレンNHC(O)NR−Cシクロアルキル、
21)C−CアルキレンNHS(O)−Cアルキル、
22)C−CアルキレンC(O)NR−Cアルキル、
23)C−CアルキレンS(O)0−2−Cアルキル、
24)C−CアルキレンNHC(O)Ar
25)C−CアルキレンO(CH0−3Ar
26)C−CアルキレンNHC(O)O(CH0−3Arおよび
27)C−CアルキレンHet
からなる群から選択される1、2または3個の置換基によって置換されており;
Het、ArおよびRが請求項1に記載されており、置換基(8)から(21)が置換されていないか独立に
a)OH、
b)ハロゲン、
c)COOH、
d)CN、
e)CF
f)C−Cアルキル、
g)C−Cシクロアルキル、
h)C−Cアルコキシ、および
i)C−CアルキレンOC−Cアルキルおよび
j)S(O)0−2−Cアルキル
からなる群から選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており、
置換基(20)から(23)が置換されていないか1から3個のハロゲンで置換されている請求項1から9のうちのいずれか1項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項11】
Arが、
【化10】

からなる群から選択され、
これらが置換されていないか、いずれかの炭素で独立にハロゲン、CFおよびMeからなる群から選択される1から2個の基によって置換されており、RおよびXが独立にHおよびOHからなる群から選択される請求項1から9のうちのいずれか1項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項12】
Rが、
1)H、
2)ハロゲン、
3)OH、
4)OC−Cアルキル、
5)COOC−Cアルキル、および
6)CONHC−Cアルキル
からなる群から選択され;
4)から6)が置換されていないか独立にOH、ハロゲン、CFおよびC−Cアルキルからなる群から選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている請求項1から11のうちのいずれか1項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項13】
Rが水素またはハロゲンである請求項1から12のうちのいずれか1項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項14】
Wが水素およびC−Cアルキルからなる群から選択され、それが置換されていないか1から3個のハロゲン置換基で置換されている請求項1から13のうちのいずれか1項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項15】
Xが、
1)H、
2)ハロゲン、
3)OH、
4)OC(O)NH
5)OC−Cアルキルおよび
6)O(CH1−3Het
からなる群から選択され、
Hetが請求項1に記載されており、5)から6)が置換されていないか独立にOH、ハロゲン、CFおよびC−Cアルキルからなる群から選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている請求項1から14のうちのいずれか1項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項16】
下記の表からの化合物または該化合物の製薬上許容される塩、または該化合物の立体異性体、または該化合物の立体異性体の製薬上許容される塩。
【表1】











【請求項17】
下記の表からの化合物または該化合物の製薬上許容される塩、または該化合物の立体異性体、または該化合物の立体異性体の製薬上許容される塩。
【表2】


【請求項18】
有効量の請求項1に記載の化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項19】
高血圧、鬱血性心不全、肺性高血圧、腎機能不全、腎虚血、腎不全、腎線維症、心不全、心臓肥大、心線維症、心筋虚血、心筋症、糸球体腎炎、腎疝痛、糖尿病により生ずる合併症(腎障害、血管障害および神経障害など)、緑内障、高眼圧、アテローム性動脈硬化、血管形成術後再狭窄、血管もしくは心臓手術後の合併症、勃起障害、高アルドステロン血症、肺線維症、強皮症、不安、認知障害、免疫抑制剤による治療の合併症、およびレニン−アンギオテンシン系に関連することが知られている他の疾患に関連する疾患の治療または予防用医薬を製造する上での請求項1に記載の化合物または請求項18に記載の組成物の使用。
【請求項20】
患者に対して医薬活性量の請求項1に記載の化合物を投与する段階を有する、高血圧、鬱血性心不全、肺性高血圧、腎機能不全、腎虚血、腎不全、腎線維症、心不全、心臓肥大、心線維症、心筋虚血、心筋症、糸球体腎炎、腎疝痛、糖尿病により生ずる合併症(腎障害、血管障害および神経障害など)、緑内障、高眼圧、アテローム性動脈硬化、血管形成術後再狭窄、血管もしくは心臓手術後の合併症、勃起障害、高アルドステロン血症、肺線維症、強皮症、不安、認知障害、免疫抑制剤による治療の合併症、およびレニン−アンギオテンシン系に関連することが知られている他の疾患に関連する疾患の治療または予防方法。

【公表番号】特表2012−522794(P2012−522794A)
【公表日】平成24年9月27日(2012.9.27)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−503694(P2012−503694)
【出願日】平成22年4月1日(2010.4.1)
【国際出願番号】PCT/US2010/029588
【国際公開番号】WO2010/114978
【国際公開日】平成22年10月7日(2010.10.7)
【出願人】(390023526)メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション (924)
【出願人】(511124965)メルク・カナダ・インコーポレイテツド (3)
【Fターム(参考)】