説明

レベチラセタムを含む医薬組成物

本発明は、活性成分としてレベチラセタムを含む医薬組成物に関し、本発明は、持続放出性の配合物に特に関する。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、レベチラセタムを含む新規な医薬組成物に関する。
【背景技術】
【0002】
左旋性化合物である、レベチラセタム、すなわち(S)−(−)−α−エチル−2−オキソ−1−ピロリジンアセトアミドは、中枢神経系の低酸素性及び虚血性の侵襲の治療及び予防のための保護剤として、欧州特許第EP0162036B号で開示されており、以下の式を有する。
【化1】


この化合物は、てんかんの治療にも有効であるが、てんかんの治療指標に対しては、この右旋性エナンチオマーである(R)−(+)−α−エチル−2−オキソ−1−ピロリジンアセトアミドは、活性を完全に欠いていることが実証された(A.J.Gowerら、Eur.J.Pharmacol.、222、1992、193〜203)。
【0003】
250mg、500mg又は1000mgのレベチラセタムを含有するフィルムコーティング錠が、Rote Liste Service Gmbhの「ローテリスト(Rote Liste)」2003、2002、ECV−Editio Cantor、Aulendorf、ドイツに記載されている。その成分は、トウモロコシデンプン、ポビドンK30、タルク、コロイド性無水シリカ、ステアリン酸マグネシウムであり、コーティングは、ヒプロメロース、マクロゴール4000、二酸化チタンである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0004】
経口投与できる医薬組成物の開発において現在探求されている目的の1つが、医薬活性物質の放出を制御することによって、これらの1日の投与回数を少なくする、理想的には1日1回にすることである。
【0005】
実際、活性成分の放出を十分に持続させるためには、あまりにも多量の賦形剤が必要となることが証明できるので、剤形の生産が不可能になるか、又は費用がかかる恐れがある。さらにそのような場合、錠剤サイズが大きくなりすぎて、錠剤を飲み込むことができない。
【0006】
実際のところ、レベチラセタムは、きわめて可溶性の高い活性成分であるので、放出を遅らせるのは困難である。さらに別の問題は、放出速度を下げながら、きわめて可溶性の高い活性成分の高い用量に対し妥当なサイズを保つことにある。
【課題を解決するための手段】
【0007】
一態様によると本発明は、活性成分としてレベチラセタムと、内核錠中に賦形剤として、内核錠の総重量に対し、5.0〜59.0重量%の少なくとも1種の親水性マトリックス剤とを含む、錠剤の形態の医薬組成物に関する。
【発明を実施するための形態】
【0008】
本明細書で使用する場合「活性成分」という用語は、治療効果のある物質として定義される。
【0009】
本発明の医薬組成物中に存在する活性成分の量は、組成物が投与される哺乳動物及び治療する疾患によって変化し得る。
【0010】
本明細書で使用する場合「内核錠」という用語は、コーティングを有しない医薬組成物として定義される。すべてのパーセンテージは、特に記載がない限り、内核錠の総重量あたりの重量が示される。
【0011】
本明細書で使用する場合「親水性マトリックス剤」という用語は、水と接触するゲルを生成する、医薬的に許容可能な賦形剤として定義される。「親水性マトリックス剤」は、水分散性の速度制御ポリマーである材料である。3種類の水分散性の速度制御ポリマーが利用可能である。これらは親水性、疎水性及び不活性のポリマーである。
【0012】
本発明に従って使用することができる親水性マトリックス剤の例としては、セルロース誘導体(ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロースなど);非セルロース多糖類(ガラクトマンナン、グァーガム、イナゴマメガム、アラビアゴム、ステルクリアガム、寒天、アルギネートなど);ポリビニルピロリドン;ポリビニルアセテート;アクリル酸ポリマー、例えば架橋したアクリル酸系ポリマーなど;及び前記薬剤のうちの2種以上の混合物がある。親水性マトリックス剤は、単一化合物の形態又は化合物の混合物の形態で存在し得る。本発明に従い好ましく使用される親水性マトリックス剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えばMETHOCEL(登録商標)K又はEなど;ポリビニルピロリドン;ポリビニルアセテート;ポリビニルピロリドンとポリビニルアセテートとの混合物、例えばKOLLIDON SR(登録商標)など;及び架橋したアクリル酸系ポリマー、例えばCARBOPOL(登録商標)である。より好ましくは、親水性マトリックス剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えばMETHOCEL K又はMETHOCEL Eである。
【0013】
本発明の好ましい実施形態において、医薬組成物は、少なくとも2種の親水性マトリックス剤を含む。本発明のより好ましい実施形態において、医薬組成物は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドンとポリビニルアセテートとの混合物、又はヒドロキシプロピルメチルセルロース及び架橋したポリアクリル酸のポリマーを含む。
【0014】
通常、本発明による医薬組成物は、内核錠の総重量に対し、5.0〜59.0重量%の親水性マトリックス剤を含む。
【0015】
特に、本発明による医薬組成物は、8.0〜50.0重量%の親水性マトリックス剤を含む。
【0016】
好ましくは、本発明による医薬組成物は、内核錠の総重量に対し、15.0〜40.0重量%の親水性マトリックス剤、より好ましくは20.0〜30.0重量%の親水性マトリックス剤、最も好ましくは25.0〜28.0重量%の親水性マトリックス剤を含む。
【0017】
さらに、親水性マトリックス剤(複数可)に加えて、不活性及び親油性マトリックス剤を加えることにより、水に対して非分散性及び水分散性のポリマーの組合せで構成される、混合したマトリックスを形成し得る。これらの不活性及び親油性の賦形剤は、内核錠の35重量%未満で存在し得る。
【0018】
その結果として本発明の医薬組成物は、内核錠中に賦形剤として不活性マトリックス剤も含み得る。本発明に従い使用することができる不活性マトリックス剤の例は、熱可塑性ポリマーの種類に本質的に属する賦形剤である。これらは、生物学的組織、並びに配合物中の他の賦形剤及び活性物質に対し不活性である。これらは、消化管液中で不溶性及び不消化性である。中でも、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、酢酸ビニル/塩化ビニルのコポリマー、ポリメチルメタクリレート、ポリアミド、ケイ素樹脂、エチルセルロース、ポリスチレンなどが挙げられ得る。本発明に従い使用する不活性マトリックス剤は、PEVIKON(登録商標)の商標で販売されている化合物などのポリ塩化ビニルが好ましい。
【0019】
本発明による医薬組成物は、内核錠の総重量に対し、0.0〜35.0重量%の不活性マトリックス剤を含み得る。本発明による該医薬組成物は、いかなる不活性マトリックス剤も含まないことが好ましい。
【0020】
さらに、親水性マトリックス剤(複数可)に加えて、内核錠は、親油性マトリックス剤を含有することによって、水に対して非分散性及び水分散性のポリマーの組合せで構成される、混合したマトリックスを形成し得る。
【0021】
本発明の医薬組成物は、賦形剤として親油性マトリックス剤も含み得る。本発明に従い使用することができる親油性マトリックス剤の例は、4種類の脂肪性賦形剤である賦形剤である。これらは、グリセリド(モノ、d−又はトリグリセリド:ステアリン、パルミチン、ラウリン、ミリスチン、水素化したヒマシ油又は綿実油、グリセリルパルミトステアレート(Precirol)など)、脂肪酸及びアルコール(ステアリン酸、パルミチン酸又はラウリン酸、ステアリルアルコール、セチルアルコール又はセトステアリルアルコーなど)、脂肪酸エステル(プロピレングリコール及びショ糖のモノステアリン酸、ショ糖ジステアリン酸など)及びワックス(白色ワックス、マッコウクジラワックスなど)又はこれらのうちの2種以上の混合物である。本発明に従い使用する親油性マトリックス剤は、グリセリルパルミトステアレート、例えばPrecirol(登録商標)という商標で市販されている化合物などが好ましい。
【0022】
本発明による医薬組成物は、内核錠の総重量に対し、0.0〜35.0重量%の親油性マトリックス剤を含み得る。本発明による医薬組成物は、いかなる親油性マトリックス剤も含まないことが好ましい。
【0023】
本発明の医薬組成物は、内核錠中の賦形剤として、グライディング剤も含み得る。
【0024】
本明細書で使用する場合「グライディング剤」という用語は、粉末の流動度、したがって打錠の造粒装置の充填を改善する剤として定義される。グライディング剤は、単一化合物の形態又は化合物の混合物の形態で、医薬組成物中に存在し得る。
【0025】
グライディング剤の例はタルク、デンプン、ステアリン酸及びコロイド性無水シリカである。本発明による好ましいグライディング剤は、コロイド性無水シリカ、例えばAEROSIL200(登録商標)などである。
【0026】
通常、本発明による医薬組成物は、0.0〜3.0重量%のグライディング剤を含む。好ましくは、本発明による医薬組成物は、内核錠の総重量に対し、0.3〜2.5重量%のグライディング剤、より好ましくは0.4〜2.0重量%のグライディング剤、最も好ましくは0.5重量%のグライディング剤を含む。
【0027】
本発明の医薬組成物は、内核錠中の賦形剤として滑沢剤も含み得る。
【0028】
本明細書で使用する場合「滑沢剤」という用語は、穿孔機への粉末の付着及び粒子間の摩擦を減少することができる剤として定義される。滑沢剤は、単一化合物の形態又は化合物の混合物の形態で、医薬組成物中に存在し得る。
【0029】
滑沢剤の例は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又はマクロゴール(ポリエチレングリコール又はPEGとも呼ばれる)である。
【0030】
本発明による好ましい滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム及びマクロゴール6000である。
【0031】
当業者であれば理解している通り、このポリエチレングリコールの後の「6000」という数は、ポリエチレングリコールの平均分子量を指している。
【0032】
本発明の好ましい実施形態において、医薬組成物は少なくとも2種の滑沢剤を含む。本発明のより好ましい実施形態において、医薬組成物は、ステアリン酸マグネシウムとマクロゴール6000とを含む。
【0033】
通常、本発明による医薬組成物は、内核錠の総重量に対し、0.0〜5.50重量%の滑沢剤を含む。
【0034】
特に、本発明による医薬組成物は、内核錠の総重量に対し、0.0〜3.50重量%の滑沢剤を含む。
【0035】
好ましくは、本発明による医薬組成物は、内核錠の総重量に対し、0.4〜1.30重量%の滑沢剤を含む。
【0036】
通常本発明は、活性成分としてレベチラセタムと、内核錠の総重量に対し、
5.0〜59.0重量%の親水性マトリックス剤と、
0.3〜3.0重量%のグライディング剤と、
0.0〜5.50重量%の滑沢剤と
を含む医薬組成物に関する。
【0037】
特に本発明は、活性成分としてレベチラセタムと、内核錠の総重量に対し、
8.0〜50.0重量%の親水性マトリックス剤と、
0.3〜2.5重量%のグライディング剤と、
0.0〜3.5重量%の滑沢剤と
を含む医薬組成物に関する。
【0038】
好ましくは本発明は、活性成分としてレベチラセタムと、内核錠の総重量に対し、
15.0〜40.0重量%の親水性マトリックス剤と、
0.4〜2.0重量%のグライディング剤と、
0.4〜1.30重量%の滑沢剤と
を含む医薬組成物に関する。
【0039】
より好ましくは本発明は、活性成分としてレベチラセタムと、内核錠の総重量に対し、
20.0〜30.0重量%の親水性マトリックス剤と、
0.5重量%のグライディング剤と、
0.4〜1.30重量%の滑沢剤と
を含む医薬組成物に関する。
【0040】
特定の実施形態において、本発明は、活性成分としてレベチラセタムと、内核錠の総重量に対し、
5.0〜59.0重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
0.0〜3.0重量%のコロイド性無水シリカと、
0.0〜5.0重量%のポリエチレングリコール6000と、
0.0〜1.0重量%のステアリン酸マグネシウムと
を含む医薬組成物に関する。
【0041】
通常特定の実施形態において、本発明は、活性成分としてレベチラセタムと、内核錠の総重量に対し、
5.0〜59.0重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
0.3〜2.5重量%のコロイド性無水シリカと、
0.5〜5.0重量%のポリエチレングリコール6000と、
0.0〜1.0重量%のステアリン酸マグネシウムと
を含む医薬組成物に関する。
【0042】
特に特定の実施形態において、本発明は、活性成分としてレベチラセタムと、内核錠の総重量に対し、
8.0〜50.0重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
0.3〜2.5重量%のコロイド性無水シリカと、
0.5〜1.5重量%のポリエチレングリコール6000と、
0.0〜0.5重量%のステアリン酸マグネシウムと
を含む医薬組成物に関する。
【0043】
好ましくは特定の実施形態において、本発明は、活性成分としてレベチラセタムと、内核錠の総重量に対し、
15.0〜40.0重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
0.4〜2.0重量%のコロイド性無水シリカと、
0.7〜1.5重量%のポリエチレングリコール6000と、
0.1〜0.3重量%のステアリン酸マグネシウムと
を含む医薬組成物に関する。
【0044】
より好ましくは特定の実施形態において、本発明は、活性成分としてレベチラセタムと、内核錠の総重量に対し、
20.0〜30.0重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
0〜25重量%の不活性又は親油性のマトリックス剤と、
0.5重量%のコロイド性無水シリカと、
1.0重量%のポリエチレングリコール6000と、
0.25重量%のステアリン酸マグネシウムと
を含む医薬組成物に関する。
【0045】
より好ましくは特定の実施形態において、本発明は、活性成分としてレベチラセタムと、内核錠の総重量に対し、
20.0〜30.0重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
0.5重量%のコロイド性無水シリカと、
1.0重量%のポリエチレングリコール6000と、
0.25重量%のステアリン酸マグネシウムと
を含む医薬組成物に関する。
【0046】
活性成分としてレベチラセタムと、内核錠の総重量に対し、
20.0〜30.0重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
0.5重量%のコロイド性無水シリカと、
1.0重量%のポリエチレングリコール6000と、
0.25重量%のステアリン酸マグネシウムと
からなる医薬組成物で最も良い結果が得られた。
【0047】
さらに特定の実施形態において本発明は、内核錠の総重量に対し、30.0〜85.0重量%のレベチラセタムを含む医薬組成物に関する。
【0048】
通常、さらにこの特定の実施形態において本発明は、内核錠の総重量に対し、35.0〜83.0重量%のレベチラセタムを含む医薬組成物に関する。
【0049】
特に、さらにこの特定の実施形態において本発明は、内核錠の総重量に対し、36.0〜80.0重量%のレベチラセタムを含む医薬組成物に関する。
【0050】
好ましくは、さらにこの特定の実施形態において本発明は、内核錠の総重量に対し、38.0〜78.0重量%のレベチラセタムを含む医薬組成物に関する。
【0051】
より好ましくは、さらにこの特定の実施形態において本発明は、内核錠の総重量に対し、45.0〜75.0重量%のレベチラセタムを含む医薬組成物に関する。
【0052】
一実施形態において本発明は、活性成分としてレベチラセタムを含む医薬組成物中に存在する親水性マトリックス剤と、グライディング剤と、滑沢剤との和が、内核錠の総重量に対し、70.0重量%以下、好ましくは35.0重量%以下、より好ましくは30.0重量%以下である。
【0053】
最も好ましくは、本発明によるレベチラセタムを含む医薬組成物中に存在するヒドロキシプロピルメチルセルロースと、コロイド性無水シリカと、ポリエチレングリコール6000と、ステアリン酸マグネシウムとの和が、内核錠の総重量に対し、28.6重量%未満である。
【0054】
親水性マトリックス剤と、グライディング剤と、滑沢剤との和の最後の値は、活性成分の所定量に対しての医薬組成物のサイズ及び重量を減少させ、これによって患者への投与をさらに容易にするというさらなる利点を提示している。
【0055】
本発明による医薬組成物は、経口投与することが好ましい。
【0056】
本発明による医薬組成物は、固体の形態、より好ましくは錠剤の形態が好ましい。
【0057】
錠剤は、コーティング剤でコーティングしていなくてもよく、又はしていてもよい。
【0058】
一実施形態において、本発明による医薬組成物は、医薬組成物の総重量に対し、1.0〜6.0重量%のコーティング剤、好ましくは2.0〜5.0重量%のコーティング剤、より好ましくは2.5〜4.5重量%のコーティング剤、最も好ましくは2.9重量%のコーティング剤を含む。
【0059】
コーティング剤の例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール及びメタクリル酸/アルキルアクリレートのコポリマーである。
【0060】
好ましいコーティング剤は、ポリビニルアルコールの水性分散液である。
【0061】
本発明によるより好ましいコーティング剤は、Opadry(登録商標)である。Opadry(登録商標)の例は、Opadry(登録商標)85F18422である。
【0062】
コーティング剤は、包装後の錠剤の滑りを確実に改善するコーティング剤であるポリビニルアルコール(PVA)を含むことが好ましい。コーティング剤が、部分的に加水分解したポリビニルアルコールを含むのがより好ましい。
【0063】
コーティング剤中のポリビニルアルコールの存在は、錠剤へのコーティングの接着をさらに改善することを確実にし得る。さらに、水性懸濁液中で高濃度のコーティング剤を使用することができる。
【0064】
別の実施形態において、本発明による医薬組成物は、医薬組成物の総重量に対し、ポリビニルアルコールを含むコーティング剤1.0〜6.0重量%、好ましくはポリビニルアルコールを含むコーティング剤2.0〜5.0重量%、より好ましくはポリビニルアルコールを含むコーティング剤2.5〜4.5重量%、最も好ましくはポリビニルアルコールを含むコーティング剤2.9重量%を含む。
【0065】
この実施形態において、ポリビニルアルコールは部分的に加水分解していることが好ましい。
【0066】
本発明による特定の実施形態においては、活性成分としてレベチラセタムを含む医薬組成物に存在する親水性マトリックス剤と、グライディング剤と、滑沢剤とコーティング剤との和は、医薬組成物の総重量に対し、70重量%以下、好ましくは35重量%以下、より好ましくは30重量%以下である。
【0067】
上記に述べた医薬組成物において、Opadry(登録商標)は、ポリビニルアルコールを含むことが好ましい。Opadry(登録商標)が、部分的に加水分解したポリビニルアルコールを含むのがより好ましい。
【0068】
別の特定な実施形態において、レベチラセタムを含む医薬組成物中のコロイド性無水シリカと、ポリエチレングリコール6000と、ステアリン酸マグネシウムと、Opadry(登録商標)との和は、医薬組成物の総重量に対し、32重量%未満である。
【0069】
任意選択で、本発明による医薬組成物は、デンプンなどの希釈剤又は充填剤を含有してもよい。
【0070】
任意選択で、本発明による医薬組成物は、ショ糖又はサッカリンなどの甘味剤、着色剤又は着香料を含有してもよい。
【0071】
任意選択で、本発明による医薬組成物は、味覚マスキング剤を含んでもよい。
【0072】
好ましくは、本発明による医薬組成物は、味覚マスキング特性を有するコーティング剤を含む。
【0073】
本発明の医薬組成物は、当業者に知られた従来の方法に従い、任意の方法で製造することができる。方法の例には、直打法、乾式造粒法、湿式造粒法、溶融造粒法がある。
【0074】
この方法は、水、好ましくは精製水をコーティング剤に加え、生成した懸濁液を内核錠上にスプレーする、さらなるコーティングのステップを含むことが好ましい。
【0075】
好ましいコーティング剤は、Opadry(登録商標)である。より好ましいコーティング剤は、Opadry(登録商標)85F18422である。最も好ましいコーティング剤は、ポリビニルアルコールである。
【0076】
具体的な配合は、以下の通りである:
レベチラセタム500mgと、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えばMethocelK15M CRP)193.00mgと、コロイド性無水シリカ(例えばAerosil200)3.5mgと、ステアリン酸マグネシウム3.50mgとを含む錠剤。
レベチラセタム500mgと、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えばMethocelK15M CRP)96.50mgと、ポリビニルアセテート及びポリビニルピロリジノン(例えばKollidon SR)を含む混合物96.50mgと、コロイド性無水シリカ(例えばAerosil200)3.5mgと、ステアリン酸マグネシウム3.50mgとを含む錠剤。
レベチラセタム500mgと、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えばMethocelK15M CRP)158.00mgと、架橋結合したアクリル酸系ポリマー(例えばCarbopol71G)35mgと、コロイド性無水シリカ(例えばAerosil200)3.5mgと、ステアリン酸マグネシウム3.50mgと含む錠剤。
レベチラセタム500mgと、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えばMethocelK15M Premium CR/EP)187.75mgと、PEG7mgと、コロイド性無水シリカ(例えばAerosil200)3.5mgと、ステアリン酸マグネシウム1.75mgとを含む錠剤。
【0077】
上記4種の錠剤は、ポリビニルアルコール、例えばOpadry(登録商標)でコーティングすることが好ましい。
【0078】
別の態様において本発明は、疾患の治療又は予防に有用なレベチラセタムを含む医薬組成物に関する。
【0079】
「疾患」という用語は、てんかん発生、発作性疾患、痙攣、パーキンソン病、ドーパミン補充療法誘導によるジスキネジア、神経遮断薬の投与により誘導された遅発性ジスキネジア、ハンチントン舞踏病、及び双極性障害、躁病、うつ、不安、注意欠陥多動性障害(ADHD)を含めた他の神経学的障害、偏頭痛、三叉神経痛及び他の神経痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、脳虚血、心不整脈、ミオトニー、コカイン乱用、発作、ミオクローヌス、振戦、本態性振戦、シンプル又は複雑なチック、トゥーレット症候群、むずむず脚症候群及び他の運動異常症、新生児期の大脳出血、筋萎縮性側索硬化症、痙宿及び変性疾患、気管支喘息、喘息重積状態及びアレルギー気管支炎、喘息症候群、気管支過敏症及び気管支攣縮症候群並びにアレルギー性及び血管運動性の鼻炎及び鼻結膜炎からなる群から選択される疾患と理解される。
【0080】
本明細書で使用する場合、「処置」という用語は、治療的処置と予防的処置とを含む。
【0081】
「治療的」とは、障害又は状態の現在の徴候の発症を治療する上での効力を意味する。
【0082】
「予防的」とは、障害又は状態の発生又は再発の予防を意味する。
【0083】
本発明は、医薬組成物を用いた、ヒト患者の治療のための方法にも関する。
【0084】
本発明は、前記疾患を治療するための薬物として使用するための医薬組成物にも関する。
【0085】
本発明は、前記疾患の治療用途のための薬物製造のための医薬組成物の使用にも関する。
【0086】
好ましくは前記疾患は、てんかん、パーキンソン病、ジスキネジア、偏頭痛、振戦、本態性振戦、双極性障害、慢性疼痛、神経因性疼痛、又は気管支、喘息若しくはアレルギーの状態から本質的になる群から選択される。より好ましくは前記疾患は、てんかんである。
【0087】
本発明は、本発明による医薬組成物を使用することを特徴とする、前記疾患の治療用途向けの薬物を製造する方法にも関する。
【0088】
本発明は、医薬組成物を投与することによって疾患を緩和するためにヒトを治療する方法も対象とする。
【0089】
以下の実施例は、例示的目的のみで提供され、いかなる形でも本発明を限定することを意図せず、そのように解釈されるべきではない。本発明の趣旨又は範囲を超えることなく、以下の実施例に日常的な変更及び修正をなし得ることを、当業者であれば認識されよう。
【実施例】
【0090】
(実施例1)
レベチラセタムの24時間インビボ放出を有する配合物
本発明に従い、以下の内核の組成(表1)を用いて、直打法で錠剤A、B、及びCを調製する。内核は、ポリビニルアルコールセルロースの水性分散液でコーティングする。
表1 錠剤A、B及びCの内核組成
【表1】

【0091】
Methocel(登録商標)という商標で販売されているヒドロプロピルメチルセルロースを、親水性マトリックス剤として使用する。その化合物MethocelK15M(商品名)は、親水性ポリマーであるヒプロメロースとしても知られている。水中の2%(w/w)化合物MethocelK15Mの水溶液の粘度は、約15000mPa・sであり、ポリマーの水和反応速度を改善するには、グレードK(メトキシ及びヒドロキシプロピ含有)が好ましい。
【0092】
Carbopolという商標で販売されているポリマーは、架橋したアクリル酸系ポリマーであり、親水性マトリックス剤として用いられている。その化合物Carbopol71Gは、架橋したポリアクリル酸ポリマーであり、Carbomer(Ph.Eur.)及びCarbomer941(USP)としても知られている。
【0093】
Kollidonという商標で販売されている化合物は、ポリビニルピロリドン又はポビドンである。その化合物Kollidon SRは、ポリ酢酸ビニル(80%w/w=親水性ポリマー)と、ポビドン(19%w/w=親水性ポリマー)と、約0.8%のラウリル硫酸ナトリウムと約0.6%のシリカとを含む。
【0094】
コロイド性無水シリカは、Aerosil200という商標で販売されている。
【0095】
錠剤A、B及びCは、24時間にわたり活性成分を放出し、生物学的同等性を有する(表2)。
表2 錠剤A、B、C及び即放性錠剤に対する主な薬物動態学的パラメータ
【表2】

【0096】
即放性錠剤=持続放出性又は徐放性の薬物を得るために使用される特定の賦形剤を含有していない錠剤。
Tmax=薬物投与後に、最大血漿中濃度を得るのに必要な時間
Cmax=薬物投与後に観察された最大血漿中濃度
AUC(O〜t)=0時間からt時間までの曲線下面積(薬物濃度対時間)
AUC=曲線下総面積
T1/2=生物学的半減期:生体内に堆積された薬物の半分の含量を、正常な生物学的プロセスにより代謝又は排除するのに必要な時間
Fre1=相対的な生物学的利用能:即放性の配合物と比較した場合の、薬物の生物学的利用能の尺度
C12=薬物投与から12時間後の血漿中濃度
C24=薬物の投与から24時間後の血漿中濃度
*=掛け算の符号
【0097】
USP24(装置n°2、100rpm、水性媒体900mL)に従い、12時間という間隔にわたり、錠剤A、B及びCのインビトロでの水中溶解プロファイルを求めた。
【0098】
溶解の割合は、以下の範囲内であった(表3)。
表3 錠剤A、B及びCから得たレベチラセタムの溶解の割合
【表3】

【0099】
したがって、表3に示した結果と同様の溶解プロファイルを有するすべての配合物は、錠剤A、B及びCと生物学的同等性を有することになる。
【0100】
(実施例2)
例1に記載の錠剤A、B及びCの範囲内のレベチラセタムの12時間のインビトロ放出を有する配合物
錠剤D〜D13は、以下の内核組成に基づき、直打法により調製する(表4)。
表4 錠剤D〜D13の内核組成
【表4−1】


【表4−2】

【0101】
Precirol(登録商標)という商標で販売されている化合物は、グリセリルパルミトステアレート(1,2,3−プロパントリオールヘキサデカノアートオクタデカノアート)であり、親油性及び疎水性のマトリックスとして使用される。
【0102】
USP24(装置n°2、100rpm、水性媒体900mL)に従い、12時間という間隔にわたり、錠剤D〜D13のインビトロでの水中溶解プロファイルを求めた。
【0103】
すべての溶解の割合は、表3(実施例1)の範囲内にあった。
【0104】
(実施例3)
レベチラセタムの24時間のインビボ放出を有するコーティング錠
表6は、乾式造粒法で製造した医薬組成物Fを示す。
表6 コーティング錠Fの組成
【表5】

【0105】
USP24(装置n°2、100rpm、水性媒体900mL)に従い、12時間という間隔にわたり、錠剤Fのインビトロでの水中溶解プロファイルを求めた(表6)。
表6 錠剤Fからのレベチラセタムの溶解の割合
【表6】

【0106】
すべての溶解の割合は、表3(実施例1)の範囲内であった。
(実施例4)
【0107】
表7は乾式造粒法で製造された、2種の医薬組成物G及びHを示す。
表7 コーティング錠G及びHの組成
【表7】

【0108】
USP24(装置n°2、100rpm、水性媒体900mL)に従い、12時間という間隔にわたり、錠剤G及びHのインビトロでの水中溶解プロファイルを求めた。すべての溶解の割合は、表3の範囲内であった。
【0109】
(実施例5)
本発明に従い、以下の内核の組成を用いて、直打法により錠剤Iを調製した(表7)。
表7 錠剤Iの組成
【表8】

【0110】
すべての溶解の割合は、表3の範囲内であった。
【0111】
(実施例6)
本発明に従い、以下の内核の組成を用いて、直打法により錠剤J及びKを調製した(表8)。
表8 錠剤J及びKの組成
【表9】

【0112】
すべての溶解の割合は、表3の範囲内であった。
【0113】
(実施例7)
以下の内核の組成を用いて、直打法により錠剤Lを調製した(表9)。
【表10】

【0114】
Pevikonという商標で販売されている化合物は、PVC樹脂である。
【0115】
すべての溶解の割合は、表3の範囲内であった。表3に示した結果と同様の溶解プロファイルを有する配合物は、錠剤A、B及びCと生物学的同等性を有する。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
活性成分としてレベチラセタムと、内核錠中の賦形剤として、内核錠の総重量に対し、5.0〜59.0重量%の少なくとも1種の親水性マトリックス剤とを含む、錠剤の形態の医薬組成物。
【請求項2】
レベチラセタムと、親水性マトリックス剤として水分散性の速度制御ポリマーとを含む、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項3】
さらにコーティングされている、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
【請求項4】
調合済みの形態の、例えばOpadry(商標)などの親水性ポリマーでさらにコーティングすることにより外観が改善されている、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項5】
20.0〜30.0重量%の親水性マトリックス剤を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項6】
親水性マトリックス剤が、ヒドロプロピルメチルセルロースである、請求項5に記載の医薬組成物。
【請求項7】
レベチラセタムと、ヒドロキシプロピルメチルセルロースと、ポビドンとを含む、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項8】
内核錠中の賦形剤として、少なくとも1種のグライディング剤を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項9】
0.3〜3.0重量%のグライディング剤を含む、請求項8に記載の医薬組成物。
【請求項10】
グライディング剤がコロイド性無水シリカである、請求項8又は9に記載の医薬組成物。
【請求項11】
内核錠中の賦形剤として、少なくとも1種の滑沢剤を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項12】
0.0〜5.50重量%の滑沢剤を含む、請求項11に記載の医薬組成物。
【請求項13】
滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項11又は12に記載の医薬組成物。
【請求項14】
滑沢剤がマクロゴール6000である、請求項11又は12に記載の医薬組成物。
【請求項15】
内核錠中の賦形剤として、少なくとも2種の滑沢剤を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項16】
滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム及びマクロゴール6000である、請求項15に記載の医薬組成物。
【請求項17】
レベチラセタム500mgと、ヒドロキシプロピルメチルセルロース193.00mgと、コロイド性無水シリカ3.5mgと、ステアリン酸マグネシウム3.50mgとを含む、請求項1から16までのいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項18】
レベチラセタム500mgと、ヒドロキシプロピルメチルセルロース96.50mgと、ポリビニルアセテート及びポリビニルピロリジノンを含む混合物96.50mgと、コロイド性無水シリカ3.5mgと、ステアリン酸マグネシウム3.50mgとを含む、請求項1から17までのいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項19】
レベチラセタム500mgと、ヒドロキシプロピルメチルセルロース158.00mgと、架橋結合したアクリル酸系ポリマー35mgと、コロイド性無水シリカ3.5mgと、ステアリン酸マグネシウム3.50mgとを含む、請求項1から18までのいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項20】
レベチラセタム500mgと、ヒドロキシプロピルメチルセルロース187.75mgと、ポリエチレングリコール(PEG)7mgと、コロイド性無水シリカ3.5mgと、ステアリン酸マグネシウム1.75mgとを含む、請求項1から19までのいずれか一項に記載の医薬。
【請求項21】
ポリビニルアルコールでコーティングされた、請求項17から20までのいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項22】
活性成分としてレベチラセタムと、内核錠の総重量に対し、
5.0〜59.0重量%の親水性マトリックス剤と、
0.3〜3.0重量%のグライディング剤と、
5.50重量%までの滑沢剤と
を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項23】
活性成分としてレベチラセタムと、内核錠の総重量に対し、
5.0〜59.0重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
3.0重量%までのコロイド性無水シリカと、
5.0重量%までのポリエチレングリコール6000と、
1.0重量%までのステアリン酸マグネシウムと
を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項24】
活性成分としてレベチラセタムと、内核錠の総重量に対し、
8.0〜50.0重量%の親水性マトリックス剤と、
0.3〜2.5重量%のグライディング剤と、
3.5重量%までの滑沢剤と
を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項25】
活性成分としてレベチラセタムと、内核錠の総重量に対し、
15.0〜40.0重量%の親水性マトリックス剤と、
0.4〜2.0重量%のグライディング剤と、
0.4〜1.30重量%の滑沢剤と
を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項26】
活性成分としてレベチラセタムと、内核錠の総重量に対し、
20.0〜30.0重量%の親水性マトリックス剤と、
0.5重量%のグライディング剤と、
0.4〜1.30重量%の滑沢剤と
を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項27】
活性成分としてレベチラセタムと、内核錠の総重量に対し、
5.0〜59.0重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
0.3〜2.5重量%のコロイド性無水シリカと、
0.5〜5.0重量%のポリエチレングリコール6000と、
1.0重量%までのステアリン酸マグネシウムと
を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項28】
活性成分としてレベチラセタムと、内核錠の総重量に対し、
8.0〜50.0重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
0.3〜2.5重量%のコロイド性無水シリカと、
0.5〜1.5重量%のポリエチレングリコール6000と、
0.5重量%までのステアリン酸マグネシウムと
を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項29】
活性成分としてレベチラセタムと、内核錠の総重量に対し、
15.0〜40.0重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
0.4〜2.0重量%のコロイド性無水シリカと、
0.7〜1.5重量%のポリエチレングリコール6000と、
0.1〜0.3重量%のステアリン酸マグネシウムと
を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項30】
活性成分としてレベチラセタムと、内核錠の総重量に対し、
20.0〜30.0重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
0〜25重量%の不活性又は親油性のマトリックス剤と、
0.5重量%のコロイド性無水シリカと、
1.0重量%のポリエチレングリコール6000と、
0.25重量%のステアリン酸マグネシウムと
を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項31】
活性成分としてレベチラセタムと、内核錠の総重量に対し、
20.0〜30.0重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
0.5重量%のコロイド性無水シリカと、
1.0重量%のポリエチレングリコール6000と、
0.25重量%のステアリン酸マグネシウムと
を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項32】
てんかんの治療のための、請求項1から31までのいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。

【公表番号】特表2009−542748(P2009−542748A)
【公表日】平成21年12月3日(2009.12.3)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2009−518772(P2009−518772)
【出願日】平成19年7月9日(2007.7.9)
【国際出願番号】PCT/EP2007/006054
【国際公開番号】WO2008/006528
【国際公開日】平成20年1月17日(2008.1.17)
【出願人】(507073918)ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム (70)
【Fターム(参考)】