レボミルナシプランの安定した剤形
本発明は、レボミルナシプランとその薬学的に許容される塩の安定した剤形に関する。これらの剤形の調製方法およびこれらの剤形の使用方法も同様に記載されている。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１０年１月１４日出願の米国仮特許出願第６１／２９４，８９８号に対する３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．１１９（ｅ）に基づく優先権；およびそれ自体２００９年１１月６日出願の米国仮特許出願第６１／２５８，６５２号に対する３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．１１９（ｅ）に基づく優先権を主張している２０１０年１１月８日出願の米国特許出願第１２／９４１，２９３号に対する３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．１２０に基づく優先権を主張するものである。
【０００２】
本発明は、レボミルナシプランまたはその薬学的に許容される塩の安定した投薬調合物に関する。これらの剤形の調製用プロセスおよびこれらの剤形の使用方法も同様に記載されている。
【背景技術】
【０００３】
レボミルナシプランは、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの国際一般名である。これは、５−ＨＴ再取り込み阻害よりもＮＥ再取り込み阻害に対して大きな選択性を有する非常に強力な選択的ノルエピネフリン（ＮＥ）およびセロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害薬である。詳細には、レボミルナシプランは、ＮＥ：５−ＨＴについておよそ１．５：１という阻害選択性比を有する。したがって、レボミルナシプランは、ノルエピネフリン−セロトニン再取り込み阻害薬（ＮＳＲＩ）とみなされており、これはＮＥに対してよりも５−ＨＴに対して同等以上の阻害選択性を有するセロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）とは薬理学的に全く異なる。
【０００４】
レボミルナシプランの調合物については先行技術において一般的に論述されているものの、レボミルナシプランの安定した剤形を調製する上で問題点に直面してきた。これらの問題点は、少なくとも一部には、ある種の反応条件に対するレボミルナシプランの感応性および一般的に使用される一部の賦形剤とのその反応性に起因して発生していた。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、改善された純度と安定性を有するレボミルナシプランの改善された調合物に対するニーズが現在ひき続き存在している。さらに、安定性が改善した調合物は、患者における望ましくない不利な事象（例えば吐き気、嘔吐および胃出血）の発生率低下と結びつけられる望ましい薬物動態プロファイルを達成しなければならない。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
現在、使用環境に入った時点で所望されるレボミルナシプラン放出を達成しかつ意外なほど高い安定性を有する改良型レボミルナシプラン調合物が、発見されている。これらの改良型レボミルナシプラン調合物が本明細書中で記述されている。
【０００７】
本発明は新規のレボミルナシプラン剤形、ならびにこれらの剤形の調製方法および剤形の使用方法に関する。
【０００８】
一部の実施形態において、本発明は、レボミルナシプランまたはその薬学的に許容される塩を含む安定した剤形に関する。
【０００９】
一部の実施形態において、本発明は、実質的に純粋なレボミルナシプランまたはその薬学的に許容される塩を含む活性成分を含むまたは本質的にこの活性成分からなる安定した剤形に関する。
【００１０】
一部の実施形態において、本発明は、少なくとも約９８重量％（例えば少なくとも９８重量％）のレボミルナシプランまたはその薬学的に許容される塩を含む活性成分を含むまたは本質的にこの活性成分からなる安定した剤形に関する。
【００１１】
一部の実施形態において、本発明は、剤形が１２．０、２０．１および２２．５±０．２度２θに特徴的ピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＤ）パターンを含む、レボミルナシプランまたはその薬学的に許容される塩を含む安定した剤形に関する。一部の実施形態において、ＸＲＤパターンは同様に３２．７±０．２度２θに特徴的ピークを含む。一部の実施形態において、ＸＲＤパターンは同様に３２．７±０．２度２θに特徴的ピークを含む。一部の実施形態において、ＸＲＤパターンは同様に６．０±０．２度２θに特徴的ピークを含む。
【００１２】
一部の実施形態において、本発明は、レボミルナシプランまたはその薬学的に許容される塩を含む安定した剤形において、６．０、１２．０および２０．１±０．２度２θに特徴的ピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＤ）パターンを含む安定した剤形に関する。一部の実施形態において、ＸＲＤパターンは同様に２２．５±０．２度θに特徴的ピークを含む。
【００１３】
一部の実施形態において、本発明は、レボミルナシプランまたはその薬学的に許容される塩および約０．００１重量％〜約０．５重量％の（１Ｓ，５Ｒ）１−フェニル−３−アザビシクロ［３−１−０］ヘキサン−２−オンを含む安定した剤形に関する。
【００１４】
一部の実施形態において、本発明は、レボミルナシプランまたはその薬学的に許容される塩および約０．００１％重量％〜約０．２重量％の（１Ｓ，５Ｒ）１−フェニル−３−アザビシクロ［３−１−０］ヘキサン−２−オンを含む安定した剤形に関する。
【００１５】
一部の実施形態において、安定した剤形は、実質的に純粋なレボミルナシプランまたはその薬学的に許容される塩を含む約４５重量％〜約６０重量％の活性成分を含む。
【００１６】
一部の実施形態において、安定した剤形は、実質的に純粋なレボミルナシプランまたはその薬学的に許容される塩を含む約４５重量％〜約６０重量％の活性成分と、約４重量％〜約１０重量％の結合剤を含む。
【００１７】
一部の実施形態において、安定した剤形は、実質的に純粋なレボミルナシプランまたはその薬学的に許容される塩を含む約４５重量％〜約６０重量％の活性成分と、約３０重量％〜約４５重量％の不活性基質または充填剤と、約４重量％〜約１０重量％の結合剤とを含む。
【００１８】
一部の実施形態において、安定した剤形は、実質的に純粋なレボミルナシプランまたはその薬学的に許容される塩を含む約４５重量％〜約６０重量％の活性成分と、約３０重量％〜約４５重量％の不活性基質または充填剤と、約４重量％〜約１０重量％の結合剤と、約１重量％〜約５重量％の付着防止剤または潤滑剤とを含む。
【００１９】
一部の実施形態において、安定した剤形は、約５０重量％〜約６０重量％のレボミルナシプランまたはその薬学的に許容される塩と、約３０重量％〜約４０重量％の不活性基質または充填剤と、約４重量％〜約８重量％の結合剤と、約１重量％〜約５重量％の付着防止剤または潤滑剤とを含む。
【００２０】
一部の実施形態において、安定した剤形は、約４０重量％〜約５５重量％のレボミルナシプランまたはその薬学的に許容される塩と、約５重量％〜約１５重量％の放出制御剤と、約２５重量％〜約４０重量％の不活性基質と、約３重量％〜約１０重量％の結合剤と、約３重量％〜約１０重量％の付着防止剤と、約０．１重量％〜約５重量％の可塑剤とを含む。
【００２１】
一部の実施形態において、安定した剤形は、使用環境内に入ってから約６時間〜約１６時間後に少なくとも約８０％の溶出率を提供する。
【００２２】
一部の実施形態において、本発明は、約１０ｍｇ〜約２００ｍｇのレボミルナシプランを含む活性成分を含む安定した経口剤形において、１２．０、２０．１および２２．５±０．２度２θに特徴的ピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＤ）パターンを含む、安定した経口剤形に関する。
【００２３】
一部の実施形態において、本発明は、約１０ｍｇ〜約２００ｍｇのレボミルナシプランと約０．０００１重量％〜約０．５重量％（例えば約０．０００１重量％〜約０．２重量％さらには約０．０００１重量％〜約０．１重量％）の（１Ｓ，５Ｒ）１−フェニル−３−アザビシクロ［３−１−０］ヘキサン−２−オンを含む経口剤形に関する。
【００２４】
一部の実施形態において、本発明は、約１０ｍｇ〜約２００ｍｇのレボミルナシプランと約０．０００１重量％〜約０．５重量％（例えば約０．０００１重量％〜約０．２重量％さらには約０．０００１重量％〜約０．１重量％）の（１Ｓ，５Ｒ）１−フェニル−３−アザビシクロ［３−１−０］ヘキサン−２−オンを含む経口剤形において、剤形が、１２．０、２０．１および２２．５±０．２度２θに特徴的ピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＤ）パターンを含む経口剤形に関する。
【００２５】
一部の実施形態において、剤形は、使用環境内に入ってから約６時間〜約１６時間後に少なくとも約８０％の溶出率を提供する。
【００２６】
一部の実施形態において、本発明は、レボミルナシプランまたはその薬学的に許容される塩と放出制御剤を含む安定した剤形において、使用環境内に入った後レボミルナシプランまたはその薬学的に許容される塩の放出を持続する安定した剤形に関する。
【００２７】
一部の実施形態において、本発明は、約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、約８０ｍｇまたは約１２０ｍｇのレボミルナシプランまたはその薬学的に許容される塩を含む安定した剤形に関する。
【００２８】
一部の実施形態において、本発明は、治療を要する患者に対してレボミルナシプランまたはその薬学的に許容される塩の安定した剤形を投与するステップを含む、大うつ病障害の治療方法に関する。
【００２９】
一部の実施形態において、本発明は、治療を要する患者に対してレボミルナシプランまたはその薬学的に許容される塩の安定した剤形を投与するステップを含む、倦怠感を同時に伴う大うつ病障害の治療方法に関する。
【００３０】
一部の実施形態において、本発明は、不活性基質をレボミルナシプランまたはその薬学的に許容される塩および脱水アルコールと接触させるステップを含む、安定した剤形の調製方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】本発明の一実施形態に係るレボミルナシプランの安定した剤形についての溶出率を示す。
【図２】４０℃および相対湿度（ＲＨ）７５％で１カ月の保管後の本発明の一実施形態に係るレボミルナシプランの安定した剤形についての溶出率を示す。
【図３】４０℃および７５％ＲＨで２カ月の保管後の本発明の一実施形態に係るレボミルナシプランの安定した剤形についての溶出率を示す。
【図４】４０℃および７５％ＲＨで３カ月の保管後の本発明の一実施形態に係るレボミルナシプランの安定した剤形についての溶出率を示す。
【図５】４０℃および７５％ＲＨで３カ月の保管後の、１グラムの乾燥剤を含む本発明の一実施形態に係るレボミルナシプランの安定した剤形についての溶出率を示す。
【図６】実質的に純粋なレボミルナシプランを含む活性薬剤成分についてのＸ線粉末回折パターン（ＸＲＤ）を示す。
【図７】本発明の一実施形態に係るレボミルナシプランの安定した即時放出型剤形のＸＲＤを示す。
【図８】本発明の一実施形態に係るレボミルナシプランの安定した持続放出型剤形のＸＲＤを示す。
【図９】ヒトの患者に対するレボミルナシプランの安定した剤形の単回投与を介して達成され得る時間に対するレボミルナシプランの平均血漿濃度を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
レボミルナシプランの新規の安定した剤形、これらの剤形を使用した治療方法およびこれらの剤形の調製方法が、本明細書中で提供されている。レボミルナシプランの剤形は、使用環境に入った時点で所望の溶出プロファイルを達成し、驚くほど高い安定性を有することが発見された。
【００３３】
定義
本明細書中で使用される「レボミルナシプラン」という用語は、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドおよびその薬学的に許容される塩に関する。この用語は２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの他の異性体（例えば（１Ｒ，２Ｓ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの分解生成物（例えば（１Ｓ，５Ｒ）−１−フェニル−３−アザビシクロ［３−１−０］ヘキサン−２−オン）を含まない。「薬学的に許容される塩」という用語は、患者が生理学的に耐容するレボミルナシプランのあらゆる塩（例えば塩酸レボミルナシプラン）を意味する。レボミルナシプランの構造式を以下に示す：
【化１】
【００３４】
「実質的に純粋なレボミルナシプラン」という用語は、本明細書中で、少なくとも９８重量％のレボミルナシプランを意味するように使用されている。例えば、実質的に純粋なレボミルナシプランを含む活性薬剤成分（すなわち活性成分）には、少なくとも９８重量％（例えば約９８．５重量％）のレボミルナシプランおよび多くとも２重量％の全ての組合わされた他の構成成分（例えば２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの他の異性体および／または（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの分解生成物）が含まれる。
【００３５】
「安定した」という用語は、本明細書中で使用される場合、剤形が実質的に純粋なレボミルナシプランを含む活性成分を含んでいることを意味する。
【００３６】
「脱水アルコール」および「脱水溶媒」という用語は、本明細書において米国薬局方中のその定義の通り、９９．５体積％以下の水に対応する０．８重量％以下の水を含むアルコールまたは溶媒を意味するものと定義される。「脱水溶媒（ｄｅｈｙｄｒａｔｅｄ ｓｏｌｖｅｎｔ）」という用語は、本明細書において、「実質的に純粋な溶媒」、「無水溶媒（ａｎｈｙｄｒｏｕｓ ｓｏｌｖｅｎｔ）」および「純溶媒（ａｂｓｏｌｕｔｅ ｓｏｌｖｅｎｔ）」という用語と同義的に使用されている。同様にして、「脱水アルコール（ｄｅｈｙｄｒａｔｅｄ ａｌｃｏｈｏｌ）」という用語は、「実質的に純粋なアルコール」、「無水アルコール（ａｎｈｙｄｒｏｕｓ ａｌｃｏｈｏｌ）」および「純アルコール（ａｂｓｏｌｕｔｅ ａｌｃｏｈｏｌ）」と同義的に使用されている。
【００３７】
本明細書中で使用される「治療する」という用語は、ノルエピネフリン（ＮＥ）およびセロトニン（５−ＨＴ）の再取り込み阻害により治療してよい患者の疾病、障害または身体条件の少なくとも１つの疾候を緩和、軽減、遅延、削減、逆転、改善または予防することを意味する。「治療する」という用語は、ノルエピネフリン（ＮＥ）およびセロトニン（５−ＨＴ）の再取り込み阻害により治療してよい患者の疾病、疾病または身体条件の開始（すなわち疾病、障害または身体条件の臨床的徴候に先立つ期間）を阻むこと、遅延させることかつ／またはそれらの発達または悪化の危険性を低減させることも意味し得る。
【００３８】
「剤形」という用語は、別段の指摘のないかぎり、本明細書において、ヒトの患者に対する経口投与に適したあらゆるレボミルナシプラン調合物を意味する。例えば、「剤形」という用語は、あらゆる経口剤形またはあらゆる固形経口剤形、例えばカプセル内に装填するのに適した組成物（例えば、ビーズ、顆粒、微小顆粒など）、錠剤、ジェルキャップ、カプレット、トローチ剤または粉剤を包含する。一部の実施形態において、剤形は、カプセル内への装填に適した剤形（例えばビーズ、顆粒、微小顆粒など）である。一部の実施形態において、剤形は、即時放出型剤形（例えば即時放出型固形剤形、即時放出型経口剤形または即時放出型固形経口剤形）である。
【００３９】
一部の実施形態において、剤形は、放出調節型（例えば持続放出、遅延放出および／または徐放型）組成物でコーティングされた即時放出型組成物である。一部の実施形態において、剤形は、持続放出型剤形（例えば持続放出型固形剤形、持続放出型経口剤形、または持続放出型固形経口剤形）である。一部の実施形態において、剤形はカプセル（例えばビーズ、顆粒または微小顆粒が充填されたカプセル）である。一部の実施形態において、剤形は錠剤である。一部の実施形態において、剤形は一日一回の固形経口剤形である。一部の実施形態において、剤形は一日一回のカプセルである。
【００４０】
「持続放出」という用語は、本明細書では、別段の指摘のないかぎり、投与直後以外の時点で、例えばレボミルナシプランの従来の瞬間放出および即時放出型剤形からの薬物放出時間を上回る長時間にわたりレボミルナシプラン（そして任意には中に含まれている追加の活性作用物質）を放出する剤形を意味するように使用されている。
【００４１】
「使用環境内に入る」という用語は、本明細書では、別段の指摘のないかぎり、レボミルナシプランの安定した剤形と、それが投与される患者の胃液または腸液、胃液または腸液をシミュレートするように意図された流体または温度が約３７℃でかつ７５ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩに付された脱イオン水（例えば温度が約３７℃でかつ７５ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩに付された脱イオン水１０００ｍＬ）との接触を意味するように使用されている。
【００４２】
本明細書中で使用されるように、別段の指摘のないかぎり、溶出率は、当初安定した剤形内に入っていたレボミルナシプランの剤形が、使用環境内に入ってから、特定の時間内に剤形から放出される分率を定義する。
【００４３】
別段の指摘のないかぎり、本明細書中で使用される「有効量」および「治療上有効な量」という用語は、患者に投与された場合に相応の生物学的応答を惹起するのに充分であるレボミルナシプランの量または数量を意味する。例えば、「有効量」および「治療上有効な量」という用語は、ノルエピネフリン（ＮＥ）およびセロトニン（５−ＨＴ）の再取り込み阻害により治療してよい疾病、身体条件または障害を治療するために患者（例えばヒトまたは他の哺乳動物）に投与された場合に、その疾病、傷害または身体条件の１つ以上の症候のこのような治療をもたらすのに充分であるレボミルナシプラン（またはその剤形中に入っている追加の活性作用物質）の量、または、患者の体内でのＮＥおよび５−ＨＴの再取り込み阻害に充分であるレボミルナシプラン（またはその剤形内に入っている追加の活性作用物質）の量を意味する。精確な治療的用量は、患者の年令、身体条件、体重など、および治療対象の身体条件の性質によって左右され、究極的には主治医の判断に基づく。
【００４４】
例えば、一部の実施形態において、うつ病（例えば大うつ病障害）を治療するための安定した剤形内のレボミルナシプランの治療上有効な投薬量は、実質的に純粋なレボミルナシプランを含む活性成分約１０ｍｇ〜約１５０ｍｇ（例えば活性成分約２０ｍｇ〜約１２０ｍｇ）であることがわかった。一部の実施形態において、剤形は実質的に純粋なレボミルナシプランを含む活性成分を約１５ｍｇ〜約２５ｍｇ（例えば約２０ｍｇ）含む。一部の実施形態において、剤形は、実質的に純粋なレボミルナシプランを含む活性成分を約３５ｍｇ〜４５ｍｇ（例えば約４０ｍｇ）含む。一部の実施形態において、剤形は、実質的に純粋なレボミルナシプランを含む活性成分を約７０ｍｇ〜約９０ｍｇ（例えば約８０ｍｇ）含む。一部の実施形態において、実質的に純粋なレボミルナシプランを含む活性成分を約１００ｍｇ〜約１４０ｍｇ（例えば約１２０ｍｇ）含む。
【００４５】
本明細書で使用される通り、別段の指摘のないかぎり、安定した剤形に言及して使用される「純度」という用語は、その剤形が特定の望ましくない構成成分または不純物（例えば分解生成物など）を含まない（またはそれらが欠如している）度合いを意味する。
【００４６】
「本質的に〜からなる」という用語は、剤形に関連して使用される場合、その剤形が追加の活性薬剤成分を全く含まないものの、追加の不活性構成成分または賦形剤は含んでよいということを意味する。
【００４７】
別段の指摘のないかぎり、本明細書中で使用される「約」および「およそ（〜程度）」という用語は、特定の値について、その値の測定方法または決定方法すなわち測定システムの限界により一部左右されるものである当業者によって決定される許容誤差範囲内を意味するものと理解されるべきである。例えば、「約」は、当該技術分野における実践方法によると、１以内または１超の標準偏差を意味することができる。あるいは、「約」とは、所与の値の最高２０％、好ましくは最高１０％、より好ましくは最高５％、そしてより好ましくはさらに最高１％の範囲を意味し得る。
【００４８】
経口剤形のＸ線粉末回折パターン
一部の好ましい実施形態において、安定した剤形または剤形内に入っている活性成分は結晶構造を有する。一部の好ましい実施形態においては、安定した剤形および安定した剤形内に入っている活性成分が結晶構造を有する。一部の実施形態において、安定した剤形は表１に提供されている１つ以上の特徴的ピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＸＲＤ）を有する。一部の実施形態において、安定した剤形は、レボミルナシプランを含む活性成分を含み、ここでこの活性成分は表１に提供されている１つ以上の特徴的ピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＸＲＤ）を有する。
【００４９】
別段の指摘のないかぎり、本明細書中で使用される「１つ以上のピーク」という語句は、（ｉ）この語句の後に記された全てのピーク値においてＸＲＤピークを有する安定した剤形、（ｉｉ）この語句の後に記されたピーク値の少なくとも１つにおいてＸＲＤピークを有する安定した剤形、ならびに（ｉｉｉ）この語句の後に記されたピーク値の２つ以上（例えば３つ以上、４つ以上、５つ以上、６つ以上さらには７つ以上）においてＸＲＤピークを有する安定した剤形を包含するものとして理解されるべきである。
【００５０】
【表１】
【００５１】
一部の実施形態において、レボミルナシプランの安定した剤形は、表２に提供されている１つ以上の特徴的ピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＸＲＤ）を有する。
【００５２】
【表２】
【００５３】
一部の実施形態において、レボミルナシプランの安定した剤形は、放出調節型剤形（例えば持続放出型剤形）であり、表３に提供されている１つ以上の特徴的ピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＸＲＤ）を有する。
【００５４】
【表３】
【００５５】
一部の実施形態において、本発明は、レボミルナシプランまたはその薬学的に許容される塩を含む安定した剤形において、１２．０、２０．１および２２．５±０．２度２θに特徴的ピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＤ）パターンを含む安定した剤形に関する。一部の実施形態において、ＸＲＤパターンは同様に３２．７±０．２度２θに特徴的ピークを含む。一部の実施形態において、ＸＲＤパターンは同様に、３２．７±０．２度２θに特徴的ピークを含む。一部の実施形態において、ＸＲＤパターンは６．０±０．２度２θにも特徴的ピークを含む。
【００５６】
一部の実施形態において、レボミルナシプランの安定した剤形は、約６．０、約１２．０および約２０．１±０．２度２θに特徴的ピークを含むＸＲＤを有する。一部の実施形態において、安定した剤形は、約６．０、約１２．０および約２２．４±０．２度２θに特徴的ピークを含むＸＲＤを有する。一部の実施形態において、安定した剤形は、約６．０、約１２．０、約２０．１および約２２．４±０．２度２θに特徴的ピークを含むＸＲＤを有する。一部の実施形態において、安定した剤形は、約６．０、約２０．１および約２２．４±０．２度２θに特徴的ピークを含むＸＲＤを有する。一部の実施形態において、安定した剤形は、約１２．０、約２０．１および約２２．４±０．２度２θに特徴的ピークを含むＸＲＤを有する。一部の実施形態において、安定した剤形は、約６．０および約１２．０±０．２度２θに特徴的ピークを含むＸＲＤを有する。一部の実施形態において、安定した剤形は、約６．０および約２０．１±０．２度２θに特徴的ピークを含むＸＲＤを有する。一部の実施形態において、安定した剤形は約６．０および約２２．４±０．２度２θに特徴的ピークを含むＸＲＤを有する。
【００５７】
一部の実施形態において、安定した剤形は、約１２．０および約２０．１±０．２度２θに特徴的ピークを含むＸＲＤを有する。一部の実施形態において、安定した剤形は、約１２．０および約２２．４±０．２度２θに特徴的ピークを含むＸＲＤを有する。一部の実施形態において、安定した剤形は、約２０．１±０．２度２θおよび約２２．４±０．２度２θに特徴的ピークを含むＸＲＤを有する。一部の実施形態において、安定した剤形は、約６．０±０．２度２θ、約１２．０±０．２度２θ、約２０．１±０．２度２θおよび約２２．４±０．２度２θの１つ以上に特徴的ピークを含むＸＲＤを有するレボミルナシプランの結晶形態を含む。
【００５８】
一部の実施形態において、安定した剤形は、実質的に純粋なレボミルナシプランを含む活性成分を含み、ここでこの活性成分は表１に示された特徴的ピークの１つ以上を含んでいる。一部の実施形態において、安定した剤形は、実質的に純粋なレボミルナシプランを含む活性成分を含み、ここでこの安定した剤形は表１または表２に示された特徴的ピークの１つ以上を含む。
【００５９】
安定した剤形の純度
安定した剤形および剤形中の活性成分は、
【化２】
という式（ＩＩ）により表わされる（１Ｓ，５Ｒ）１−フェニル−３−アザビシクロ［３−１−０］ヘキサン−２−オンを驚くほど低い濃度で含むことが発見されている。
【００６０】
一部の実施形態において、安定した剤形は、例えば４０℃および相対湿度７５％で１カ月、２カ月または３カ月の保管期間中保管した後、調和国際会議（ＩＣＨ）指針により定義されている約０．０００１〜約０．２重量％の（１Ｓ，５Ｒ）１−フェニル−３−アザビシクロ［３−１−０］ヘキサン−２−オンを含む。一部の実施形態において、安定した剤形は、例えば４０℃、相対湿度７５％で１カ月、２カ月、または３カ月の保管期間中保管した後、約０．２重量％未満の（１Ｓ，５Ｒ）１−フェニル−３−アザビシクロ［３−１−０］ヘキサン−２−オンを含む。一部の実施形態において、安定した剤形は、例えば４０℃、相対湿度７５％で１カ月、２カ月または３カ月の保管期間中保管した後、約０．０００１〜約０．１重量％の（１Ｓ，５Ｒ）１−フェニル−３−アザビシクロ［３−１−０］ヘキサン−２−オンを含む。
【００６１】
一部の好ましい実施形態において、安定した剤形は、例えば４０℃、相対湿度７５％で１カ月、２カ月、３カ月、４カ月、５カ月または６カ月の保管期間中保管した後、約０．００１〜約０．２重量％、約０．０１〜約０．２重量％、約０．０００１〜約０．１５重量％、約０．００１〜約０．１５重量％、約０．０１〜約０．１５重量％、約０．００１〜約０．１重量％、約０．０１〜約０．１重量％、約０．０１〜約０．０８重量％、さらには約０．００１〜約０．０８重量％の（１Ｓ，５Ｒ）１−フェニル−３−アザビシクロ［３−１−０］ヘキサン−２−オンを含む。一部の実施形態において、安定した剤形は、例えば４０℃、相対湿度７５％で１カ月、２カ月、３カ月、４カ月、５カ月または６カ月の保管期間中保管した後、約０．０１〜約０．０８重量％（例えば約０．００１〜約０．０８重量％）の（１Ｓ，５Ｒ）１−フェニル−３−アザビシクロ［３−１−０］ヘキサン−２−オンを含む。
【００６２】
安定した剤形の調製
レボミルナシプランの安定した剤形は、適切な任意の方法によって調製可能である。一部の好ましい実施形態において、安定した剤形は、レボミルナシプラン、溶媒（例えば５重量％未満、４重量％未満、３重量％未満、２重量％未満、１重量％未満、０．８重量％未満、０．５重量％未満、さらには０．１重量％未満の水を含む溶媒）（例えば２００プルーフエタノールなどの脱水アルコール）および任意には結合剤および付着防止剤または潤滑剤を含む（または本質的にこれからなるまたはこれからなる）溶液と不活性基質または充填剤とを接触させてレボミルナシプラン組成物を形成するステップを含む方法によって調製される。一部の実施形態において、レボミルナシプランの剤形は次に、放出制御剤、溶媒（例えば５重量％未満、４重量％未満、３重量％未満、２重量％未満、１重量％未満、０．８重量％未満、０．５重量％未満さらには０．１重量％未満の水を含む溶媒）（例えば２００プルーフエタノールなどの脱水アルコール）そして任意には可塑剤、付着防止剤または流動促進剤を含む溶液とレボミルナシプラン組成物とを接触させることによってコーティングされて、持続放出型剤形となる。
【００６３】
一部の好ましい実施形態において、安定した剤形は、レボミルナシプラン、溶媒（例えば５重量％未満、４重量％未満、３重量％未満、２重量％未満、１重量％未満、０．８重量％未満、０．５重量％未満、さらには０．１重量％未満の水を含む溶媒）結合剤および付着防止剤または潤滑剤を含む溶液と不活性基質または充填剤とを接触させてレボミルナシプラン組成物を形成するステップを含む方法によって調製される。一部の実施形態において、レボミルナシプランの剤形は次に、放出制御剤、可塑剤、付着防止剤または流動促進剤および溶媒（例えば５重量％未満、４重量％未満、３重量％未満、２重量％未満、１重量％未満、０．８重量％未満、０．５重量％未満さらには０．１重量％未満の水を含む溶媒）を含む溶液とレボミルナシプラン組成物とを接触させることによってコーティングされて、持続放出型剤形となる。
【００６４】
一部の実施形態において、安定した剤形は、レボミルナシプラン、そして任意には結合剤、付着防止剤または潤滑剤および／または溶媒（例えば５重量％未満、４重量％未満、３重量％未満、２重量％未満、１重量％未満、０．８重量％未満、０．５重量％未満、さらには０．１重量％未満の水を含む溶媒）と不活性基質または充填剤とを接触させてレボミルナシプラン組成物（レボミルナシプランコアまたはレボミルナシプランビーズまたは顆粒）を形成するステップを含む方法によって調製される。一部の実施形態において、レボミルナシプランの剤形は次に、放出制御剤、そして任意には可塑剤、付着防止剤または潤滑剤および／または溶媒（例えば５重量％未満、４重量％未満、３重量％未満、２重量％未満、１重量％未満、０．８重量％未満、０．５重量％未満さらには０．１重量％未満の水を含む溶媒）とレボミルナシプラン組成物とを接触させることによってコーティングされて、持続放出型剤形となる。
【００６５】
一部の実施形態において、安定した剤形は、レボミルナシプラン、溶媒（例えば５重量％未満、４重量％未満、３重量％未満、２重量％未満、１重量％未満、０．８重量％未満、０．５重量％未満、さらには０．１重量％未満の水を含む溶媒）および任意には結合剤および付着防止剤（または潤滑剤）を含む溶液と不活性基質または充填剤とを接触させてレボミルナシプラン組成物（例えばレボミルナシプランを含むコア、ビーズまたは顆粒）を形成するステップを含む方法によって調製される。一部の実施形態において、この方法はさらに、放出制御剤、そして任意には可塑剤、付着防止剤または潤滑剤および／または溶媒（例えば５重量％未満、４重量％未満、３重量％未満、２重量％未満、１重量％未満、０．８重量％未満、０．５重量％未満さらには０．１重量％未満の水を含む溶媒）を含むまたは本質的にこれらからなるまたはこれらからなる溶液とレボミルナシプラン組成物とを接触させるステップを含む。
【００６６】
一部の実施形態において、安定した剤形は、レボミルナシプラン、結合剤および付着防止剤または潤滑剤および溶媒（例えば５重量％未満、４重量％未満、３重量％未満、２重量％未満、１重量％未満、０．８重量％未満、０．５重量％未満、さらには０．１重量％未満の水を含む溶媒）を含む溶液と不活性基質または充填剤とを接触させるステップを含む方法によって調製される。一部の実施形態において、接触ステップは本質的にレボミルナシプラン、結合剤、付着防止剤または潤滑剤および溶媒（例えば５重量％未満、４重量％未満、３重量％未満、２重量％未満、１重量％未満、０．８重量％未満、０．５重量％未満さらには０．１重量％未満の水を含む溶媒）からなる薬物層状化溶液で不活性基質を層状化するステップを含む。
【００６７】
一部の好ましい実施形態において、接触ステップ（例えば薬物層状化ステップ）は、ウルスター法（Ｗｕｒｓｔｅｒ ｐｒｏｃｅｓｓ）（例えばウルスター装置内部で）などによって実施される。一部の好ましい実施形態において、コーティングステップは、ウルスター法（例えばウルスター装置内で）などにより実施される。一部の好ましい実施形態において、組合せステップと接触ステップの両方とも、ウルスター法などによって実施される。
【００６８】
活性薬剤成分中のレボミルナシプランおよび２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの他の異性体（例えば（１Ｒ，２Ｓ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド））の相対的百分率を決定するためのプロセスは、任意の適切な方法を用いて、好ましくは逆相高性能液体クロマトグラフ（ＲＰ ＨＰＬＣ）（例えば２２０ｎｍでのＵＶ検出を用いる）によって実施可能である。
【００６９】
安定した剤形の構成成分
安定した剤形は、任意の治療上有効な量のレボミルナシプランを含み得る。一部の実施形態において、安定した剤形は約５〜約２００ｍｇのレボミルナシプランを含む。一部の実施形態において、安定した剤形は約１０〜約１８０ｍｇのレボミルナシプランを含む。一部の実施形態において、安定した剤形は約２０〜約１５０ｍｇのレボミルナシプランを含む。一部の実施形態において、安定した剤形は約２０〜約１２０ｍｇのレボミルナシプランを含む。例えば、安定した剤形は約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１００ｍｇ、１２０ｍｇまたは約２４０ｍｇのレボミルナシプランを含むことができる。この点に関して、安定した剤形は、剤形の他の構成成分との関係において任意の適切な重量百分率のレボミルナシプランを含むことができる。例えば、安定した剤形は、約３５〜約６５重量％（例えば約３５〜約６０重量％、約３５〜約５５重量％、約４０〜約５５重量％または約４０〜約５０重量％）のレボミルナシプランを含むことができる。
【００７０】
レボミルナシプランの安定した剤形は同様に、不活性基質または充填剤も含んでいる。一部の好ましい実施形態において、安定した剤形は、糖例えばスクロース（例えば糖球）を含む不活性基質を含む。他の適切な不活性基質または充填剤としては、例えばイソマルト、リン酸ジカルシウム二水和物、硫酸カルシウム、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、微晶質セルロース、カオリン、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、加水分解デンプン類、アルファー化デンプン、二酸化シリコーン、酸化チタン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、またはその混合物が含まれる。
【００７１】
安定した剤形は、任意の適切な量の不活性基質または充填剤（例えば糖球）を含み得る。一部の実施形態において、安定した剤形は約１５重量％〜約４５重量％の不活性基質または充填剤を含む。一部の実施形態において、安定した剤形は、約２０〜約４０重量％の不活性基質または充填剤を含む。一部の実施形態において、安定した剤形は約２５〜約４０重量％の不活性基質または充填剤を含む。一部の実施形態において、安定した剤形は約３０〜約４０重量％の不活性基質または充填剤を含む。一部の実施形態において、安定した剤形は約３５〜約４０重量％の不活性基質または充填剤を含む。
【００７２】
安定した剤形は、任意の適切なサイズで糖球を含むことができる。一部の実施形態において、安定した剤形は、約２０〜約５０メッシュのサイズを有する糖球を含む。一部の実施形態において、安定した剤形は、約２５〜約４５メッシュ程度のサイズを有する糖球を含む。一部の実施形態において、安定した剤形は約２５〜約４０メッシュのサイズを有する糖球を含む。一部の好ましい実施形態において、安定した剤形は、約３０〜約４０メッシュ程度（例えば約３０〜約３５メッシュ）のサイズを有する糖球を含む。例えば、安定した剤形は約３０〜約４０メッシュのサイズを有する糖球を約３０〜約４０重量％（例えば約３５〜約４０重量％）含んでいてよい。
【００７３】
安定した剤形は同様に、例えばポリビニルピロリドン（例えばＰｏｖｉｄｏｎｅ Ｋ３０）などの結合剤を一部の好ましい実施形態において含んでいる。他の適切な結合剤としては、例えばデンプン、ポリビニルアルコール、アルファー化デンプン、ゼラチン、スクロース、グルコース、デキストロース、ラクトース、ソルビトール、ポリエチレングリコール、ワックス類、天然および合成ゴム類、例えばアカシア、トラガカント、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ｖｅｅｇｕｍおよび合成ポリマー類、例えばアクリル酸およびメタクリル酸コポリマー類、メタクリル酸コポリマー類、メタクリル酸メチル、コポリマー類、メタクリル酸アミノアルキルコポリマー類、ポリアクリル酸／ポリメタクリル酸またはその混合物が含まれる。
【００７４】
安定した剤形は、任意の適切な量の結合剤（例えばＰＶＰ）を含むことができる。一部の実施形態において、安定した剤形は約０．１〜約１５重量％の結合剤を含む。一部の実施形態において、安定した剤形は、約１〜約１２重量％の結合剤を含む。一部の実施形態において、安定した剤形は、約１〜約１０重量％の結合剤を含む。一部の実施形態において、安定した剤形は、約２〜約１０重量％の結合剤を含む。
【００７５】
一部の好ましい実施形態において、安定した剤形は約３〜約１０重量％の結合剤（例えばＰＶＰ）を含む。一部の実施形態において、安定した剤形は約４〜約１０重量％の結合剤を含む。一部の実施形態において、安定した剤形は約２〜約８重量％の結合剤を含む。一部の実施形態において、安定した剤形は約４〜約８重量％の結合剤を含む。一部の実施形態において、安定した剤形は約５〜約７重量％の結合剤を含む。
【００７６】
安定した剤形は同様に、一部の好ましい実施形態において、例えばタルクなどの付着防止剤または潤滑剤も含んでいる。他の適切な付着防止剤または潤滑剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセロール、ポリエチレングリコール、タルク、鉱油、フマル酸ステアリルナトリウムまたはその混合物が含まれる。
【００７７】
安定した剤形は、任意の適切な量の潤滑剤または付着防止剤（例えばタルク）を含むことができる。一部の実施形態において、安定した剤形は、約０．１〜約１５重量％の潤滑剤または付着防止剤を含む。一部の実施形態において、安定した剤形は、約１〜約１２重量％の潤滑剤または付着防止剤を含む。一部の実施形態において、安定した剤形は、約２〜約１０重量％の潤滑剤または付着防止剤を含む。一部の実施形態において、安定した剤形は約３〜約１０重量％の潤滑剤または付着防止剤を含む。一部の実施形態において、安定した剤形は約４重量％〜約１０重量％の潤滑剤または付着防止剤を含む。一部の実施形態において、安定した剤形は約４〜約８重量％の潤滑剤または付着防止剤を含む。一部の実施形態において、安定した剤形は約５〜約８重量％の潤滑剤または付着防止剤を含む。
【００７８】
一部の好ましい実施形態において、安定した剤形は約４〜約７．５重量％の潤滑剤または付着防止剤を含む。一部の好ましい実施形態において、安定した剤形は約５〜約７重量％の潤滑剤または付着防止剤を含む。
【００７９】
一部の実施形態において、安定した剤形は、持続放出（ＳＲ）剤形であり、放出制御剤、ポリマー剤またはコーティングポリマー（例えばエチルセルロース）を含み、これは実質的に剤形からのレボミルナシプランの放出を持続させることに寄与する。他の適切な放出制御剤としては、例えばセルロースおよびセルロース誘導体、ワックス、カルボマー、ポリアルキレンポリオール、ポリカルボフィル、メタクリル酸誘導体、ゼラチン、ゴム、ポリ酸化エチレンおよびポリビニルピロリドン、またはその混合物が含まれる。一部の実施形態において、放出制御剤、ポリマー添加剤またはコーティングポリマーは、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテートおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム；アクリル酸ポリマー類およびコポリマー類（好ましくはアクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチルおよび／またはメタクリル酸エチルから形成されたもの）およびＥｕｄｒａｇｉｔＴＭＬ３０Ｄ−５５およびＬ１００−５５、ＥｕｄｒａｇｉｔＴＭ、ＥｕｄｒａｇｉｔＴＭおよびＥｕｄｒａｇｉｔＴＭＮＥ、ＲＬおよびＲＳを含む、ＥｕｄｒａｇｉｔＴＭ（Ｒｏｈｍ Ｐｈａｒｍａ；Ｗｅｓｔｅｒｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）の商標名の下で市販されている他のメタクリル樹脂；ビニルポリマー類およびコポリマー類、例えばポリビニルピロリドン、酢酸ビニル、酢酸ビニルフタレート、酢酸ビニルクロトン酸コポリマー、およびエチレン−酢酸ビニルコポリマー；酵素分解性ポリマー類、例えばアゾポリマー類、ペクチン、キトサン、アミロースおよびグアーゴム；ゼインおよびシェラックまたはその混合物から選択される。
【００８０】
安定した剤形は、任意の適切な量の放出制御剤、ポリマー剤またはコーティングポリマー（例えばエチルセルロース）を含むことができる。安定した剤形は好ましくは約５〜約１５重量％の放出制御剤、ポリマー剤またはコーティングポリマーを含む。しかしながら、一部の実施形態において、安定した剤形は約２〜約２０重量％の放出制御剤、ポリマー剤またはコーティングポリマーを含む。一部の実施形態において、安定した剤形は、約５〜約１２重量％の放出制御剤、ポリマー剤またはコーティングポリマーを含む。一部の実施形態において、安定した剤形は約８〜約１２重量％の放出制御剤、ポリマー剤またはコーティングポリマーを含む。一部の実施形態において、安定した剤形は約８〜約１１重量％の放出制御剤、ポリマー剤またはコーティングポリマーを含む。一部の実施形態において、安定した剤形は、約８〜約１０重量％の放出制御剤、ポリマー剤またはコーティングポリマーを含む。
【００８１】
安定した剤形は同様に、一部の好ましい実施形態において、例えばクエン酸トリエチルなどの可塑剤も含んでいる。他の適切な可塑剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチン、フタル酸ジメチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチルアセチル、モノステアリン酸グリセロール、ヒマシ油、アセチル化モノグリセリド類またはその混合物が含まれる。
【００８２】
安定した剤形は、任意の適切な量の可塑剤（例えばクエン酸トリエチル）を含むことができる。一部の実施形態において、安定した剤形は約０．１〜約１０重量％の可塑剤を含む。一部の実施形態において、安定した剤形は約０．５〜約８重量％の可塑剤を含む。一部の実施形態において、安定した剤形は、約０．５〜約５重量％の可塑剤を含む。一部の実施形態において、安定した剤形は約１〜約５重量％の可塑剤を含む。一部の実施形態において、安定した剤形は約１〜約３重量％の可塑剤を含む。
【００８３】
さらに、レボミルナシプランの安定した剤形は、一部の実施形態において、可塑剤、顔料、着色剤、安定剤、流動促進剤などの任意の追加の賦形剤または添加剤を含むことができる。
【００８４】
一部の好ましい実施形態において、剤形は、約３０重量％〜約６５重量％（例えば約４０重量％〜約６０重量％、約４５重量％〜約６０重量％さらには約５０重量％〜約６０重量％）のレボミルナシプラン（または少なくとも９８重量％さらには実質的に純粋なレボミルナシプランを含む活性成分）；約２５重量％〜約５５重量％（例えば約３０重量％〜約４５重量％さらには約３０重量％〜約４０重量％）の不活性基質または充填剤；約２重量％〜約１２重量％（例えば約４重量％〜約１０重量％さらには約４重量％〜約８重量％）の結合剤；そして約０．５重量％〜約１０重量％（例えば約１重量％〜約８重量％、約１重量％〜約５重量％さらには約２重量％〜約５重量％）の付着防止剤または潤滑剤を含む。
【００８５】
一部の好ましい実施形態において、剤形は約４５重量％〜約６０重量％のレボミルナシプラン（または少なくとも９８重量％さらには実質的に純粋なレボミルナシプランを含む活性成分）；約３０重量％〜約４５重量％の不活性基質または充填剤；約４重量％〜約１０重量％の結合剤；および約１重量％〜約５重量％の付着防止剤または潤滑剤を含む。
【００８６】
一部の好ましい実施形態において、剤形は約５０重量％〜約６０重量％のレボミルナシプラン（または少なくとも９８重量％さらには実質的に純粋なレボミルナシプランを含む活性成分）；約３０重量％〜約４０重量％の不活性基質または充填剤；約４重量％〜約８重量％の結合剤；および約１重量％〜約５重量％の付着防止剤または潤滑剤を含む。
【００８７】
一部の好ましい実施形態において、安定した剤形は４０〜約５５重量％（例えば約４０〜約５０重量％）のレボミルナシプラン；約３〜約１０重量％（例えば約４〜約８重量％）の結合剤（例えばＰＶＰ）；および約０．１〜約４重量％（例えば約１〜約３重量％）の可塑剤（例えばクエン酸トリエチル）を含む。
【００８８】
一部の好ましい実施形態において、安定した剤形は４０〜約５５重量％（例えば約４０〜約５０重量％）のレボミルナシプラン；約３〜約７重量％（例えば約４〜約７重量％）の付着防止剤または潤滑剤（例えばタルク）；および約０．１〜約４重量％（例えば約１〜約３重量％）の可塑剤（例えばクエン酸トリエチル）を含む。
【００８９】
一部の好ましい実施形態において、安定した剤形は４０〜約５５重量％（例えば約４０〜約５０重量％）のレボミルナシプラン；約３〜約１０重量％（例えば約４〜約８重量％）の結合剤（例えばＰＶＰ）；約３〜約７重量％（例えば約４〜約７重量％）の付着防止剤または潤滑剤（例えばタルク）；および約０．１〜約４重量％（例えば約１〜約３重量％）の可塑剤（例えばクエン酸トリエチル）を含む。
【００９０】
一部の好ましい実施形態において、安定した剤形は４０〜約５５重量％（例えば約４０〜約５０重量％）のレボミルナシプラン；約３〜約１０重量％（例えば約４〜約８重量％）の結合剤（例えばＰＶＰ）；および約５〜約１０．５重量％（例えば約６〜約１０重量％）の放出制御剤（例えばエチルセルロース）を含む。
【００９１】
一部の好ましい実施形態において、安定した剤形は４０〜約５５重量％（例えば約４０〜約５０重量％）のレボミルナシプラン；約３〜約７重量％（例えば約４〜約７重量％）の付着防止剤または潤滑剤（例えばタルク）；および約５〜約１０．５重量％（例えば約６〜約１０重量％）の放出制御剤（例えばエチルセルロース）を含む。
【００９２】
一部の好ましい実施形態において、安定した剤形は４０〜約５５重量％（例えば約４０〜約５０重量％）のレボミルナシプラン；約３〜約１０重量％（例えば約４〜約８重量％）の結合剤（例えばＰＶＰ）；約５〜約１０．５重量％（例えば約６〜約１０重量％）の放出制御剤（例えばエチルセルロース）；および約５〜約１０．５重量％（例えば約６〜約１０重量％）の放出制御剤（例えばエチルセルロース）を含む。
【００９３】
一部の好ましい実施形態において、安定した剤形は４０〜約５５重量％（例えば約４０〜約５０重量％）のレボミルナシプラン；約３〜約７重量％（例えば約４〜約７重量％）の付着防止剤または潤滑剤（例えばタルク）；約５〜約１０．５重量％（例えば約６〜約１０重量％）の放出制御剤（例えばエチルセルロース）；および約５〜約１０．５重量％（例えば約６〜約１０重量％）の放出制御剤（例えばエチルセルロース）を含む。
【００９４】
一部の好ましい実施形態において、安定した剤形は、約３５〜約６０重量％（例えば約３５〜約５５重量％または約４０〜約５５重量％）のレボミルナシプラン；約２０〜約４５重量％（例えば約２０〜約４０重量％、約２５〜約４０重量％または約２５〜３５重量％）の不活性基質または充填剤（例えば糖球）；約１〜約１５重量％（例えば約２〜約１２重量％、約３〜約１０重量％、約３〜約９重量％または約４〜約８重量％）の結合剤（例えばＰＶＰ）；約１〜約１５重量％（例えば約２〜約１２重量％、約３〜約１０重量％、約３〜約９重量％、約４〜約８重量％または約４〜約７重量％）の付着防止剤または潤滑剤（例えばタルク）；約１〜２０重量％（例えば約５〜約１５重量％または約８〜約１２重量％）の放出制御剤（例えばエチルセルロース）；および約０．１〜約１０重量％（例えば約０．１〜約５重量％または約１〜約５重量％または約１〜約３重量％）の可塑剤（例えばクエン酸トリエチル）を含む。
【００９５】
一部の好ましい実施形態において、安定した剤形は、約３５〜約６０重量％（例えば約３５〜約５５重量％または約４０〜約５５重量％）のレボミルナシプラン；約２０〜約４５重量％（例えば約２０〜約４０重量％、約２５〜約４０重量％または約２５〜３５重量％）の不活性基質（例えば糖球）（例えば約３０〜３５メッシュの糖球）；約１〜約１５重量％（例えば約２〜約１２重量％、約３〜約１０重量％、約３〜約９重量％または約４〜約８重量％）のＰＶＰ（例えばＰｏｖｉｄｏｎｅ Ｋ３０）；約１〜約１５重量％（例えば約２〜約１２重量％、約３〜約１０重量％、約３〜約９重量％、約３〜約８重量％、約４〜約８重量％または約４〜約７重量％）のタルク；約１〜２０重量％（例えば約５〜約１５重量％または約８〜約１２重量％）のエチルセルロース；および約０．１〜約１０重量％（例えば約０．１〜約５重量％または約１〜約５重量％または約１〜約３重量％）のクエン酸トリエチルを含む。
【００９６】
一部の好ましい実施形態において、安定した剤形は４０〜約５５重量％（例えば約４０〜約５０重量％）のレボミルナシプラン；約２５〜約４０重量％の糖球（例えば約３０〜３５メッシュの糖球）；約２〜約１０重量％（例えば約４〜約８重量％）のＰＶＰ（例えばＰｏｖｉｄｏｎｅ Ｋ３０）；約２〜約１０重量％（例えば約４〜約８重量％）のタルク；約５〜約１５重量％のエチルセルロース；約０．１〜約５重量％（例えば約１〜約５重量％）のクエン酸トリエチルを含む。
【００９７】
安定した剤形は、所望のｐＫプロファイルを達成するため任意の適切な厚みで放出制御剤によりコーティングされているレボミルナシプランのビーズまたは顆粒（例えば微小顆粒または他の同様のコア）を含むことができる。一部の実施形態において、例えば安定した剤形は、ビーズまたは顆粒（または類似のコア）が入ったカプセルであり、ここでビーズまたは顆粒（または類似のコア）は、任意の所望の平均厚みを有する放出制御剤（および任意には可塑剤、付着防止剤または潤滑剤および／または溶媒）を含むコーティング組成物でコーティングされている。例えば、コーティング組成物は、約１〜約１００ミクロン（例えば約５〜約７５ミクロン、約５〜約６０ミクロン、約５〜約５０ミクロン、約５〜約４０ミクロン、約５〜約３０ミクロン、約１０〜約３０ミクロン、約１５〜約３０ミクロン、約２０〜約３０ミクロン、約２５〜約３５ミクロンさらには約２５〜約３５ミクロン）の平均厚みで、ビーズまたは顆粒（または類似のコア）に対して塗布可能である。
【００９８】
一部の好ましい実施形態において、例えば安定した剤形は、レボミルナシプランのコーティングされたビーズまたは顆粒（または類似のコア）を含み、ここでコーティングは１つ以上の放出制御剤（例えばエチルセルロース）を含み、ビーズまたは顆粒（または類似のコア）上のコーティングの平均厚みは約２０〜約３５ミクロン（例えば約２０〜約３０ミクロン）である。例えば、剤形はビーズ、顆粒または微小顆粒が充填されたカプセルであり得、ここでビーズ、顆粒または微小顆粒（または類似のコア）は、約２０〜約３０ミクロン（例えばおよそ２５ミクロン）の平均厚みでコーティング組成物（例えばエチルセルロースを含む）によりコーティングされている。
【００９９】
一部の実施形態において、安定した剤形は、約４００〜約９００ミクロンの平均直径を有するビーズまたは顆粒（例えばコーティングされたビーズまたは顆粒）の形をしている。一部の実施形態において、安定した剤形は、約５００〜約８００ミクロンの平均直径を有するビーズまたは顆粒（例えばコーティングされたビーズまたは顆粒）の形をしている。一部の実施形態において、安定した剤形は、約６００〜約８００ミクロンの平均直径を有するビーズまたは顆粒（例えばコーティングされたビーズまたは顆粒）の形をしている。一部の実施形態において、安定した剤形は、約６００〜約７５０ミクロンの平均直径を有するビーズまたは顆粒（例えばコーティングされたビーズまたは顆粒）の形をしている。一部の実施形態において、安定した剤形は、約６５０〜約８５０ミクロンの平均直径を有するビーズまたは顆粒（例えばコーティングされたビーズまたは顆粒）の形をしている。一部の実施形態において、安定した剤形は、約１０００ミクロン未満の平均直径を有するビーズまたは顆粒（例えばコーティングされたビーズまたは顆粒）の形をしている。一部の実施形態において、安定した剤形は、約９００ミクロン未満の平均直径を有するビーズまたは顆粒（例えばコーティングされたビーズまたは顆粒）の形をしている。
【０１００】
本発明は同様に、５−ＨＴおよびＮＥの再取り込み阻害によって管理可能である障害、例えば不安障害またはうつ病（例えば大うつ病障害）の治療のための医薬品の製造におけるレボミルナシプランの安定した剤形の使用方法も提供する。
【０１０１】
一部の実施形態において、安定した剤形はカプセル（例えばＨＰＭＣまたはゼラチンカプセル）内に装填される。例えば一部の好ましい実施形態において、安定した剤形はＨＰＭＣカプセル内に装填される。このようなＨＰＭＣカプセルは次に、乾燥剤（例えば約０．０１〜約２グラム、約０．０１〜約１グラムさらには約０．０１〜約０．８グラムの乾燥剤）を伴ってまたは伴わずにボトルまたはキャニスタ内に包装され得る。一部の好ましい実施形態において、安定した剤形はＨＰＭＣカプセル内に収納され、乾燥剤無しで包装される。一部の好ましい実施形態において、安定した剤形はＨＰＭＣカプセル中に収納され、乾燥剤を伴って包装される。一部の実施形態において、安定した剤形は、ゼラチンカプセル内に収納され、乾燥剤無しで包装される。一部の実施形態において、安定した剤形はゼラチンカプセル内に収納され、乾燥剤を伴って包装される。
【０１０２】
安定した剤形の溶出率
レボミルナシプランの安定した剤形は、使用環境内に入った後所望の溶出率を提供することがわかっている。一部の実施形態において、安定した剤形は、使用環境内に入ってから約６時間〜約１６時間後に少なくとも約８０％（例えば少なくとも８０％）の溶出率（例えば単相溶出率（ｓｉｎｇｌｅ ｐｈａｓｅ ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ ｒａｔｅ）を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、使用環境内に入ってから約６時間〜約１２時間後に少なくとも約８０％の溶出率を提供する。
【０１０３】
一部の実施形態において、安定した剤形は、使用環境内に入ってから約２時間後に約６０％未満の溶出率（例えば単相溶出率）を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、使用環境内に入ってから約２時間後に約５５％未満の溶出率（例えば単相溶出率）を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、使用環境内に入ってから約２時間後に約５０％未満の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、使用環境内に入ってから約２時間後に約４５％未満の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、使用環境内に入ってから約２時間後に約４０％未満の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、使用環境内に入ってから約２時間後に約２０％〜約６０％の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、使用環境内に入ってから約２時間後に約２５％〜約５５％の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、使用環境内に入ってから約２時間後に約３０％〜約５０％の溶出率を提供する。
【０１０４】
一部の実施形態において、安定した剤形は、使用環境内に入ってから約４時間後に約９０％未満の溶出率（例えば単相溶出率）を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、使用環境内に入ってから約４時間後に約８０％未満の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、使用環境内に入ってから約４時間後に約７０％未満の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、使用環境内に入ってから約４時間後に約６５％未満の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、使用環境内に入ってから約４時間後に約６０％未満の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、使用環境内に入ってから約４時間後に約４０％〜約８０％の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、使用環境内に入ってから約４時間後に約４５％〜約７５％の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、使用環境内に入ってから約４時間後に約４０％〜約７０％の溶出率を提供する。
【０１０５】
一部の実施形態において、安定した剤形は、使用環境内に入ってから約６時間後に約９０％未満の溶出率（例えば単相溶出率）を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、使用環境内に入ってから約６時間後に約８５％未満の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、使用環境内に入ってから約６時間後に約８０％未満の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、使用環境内に入ってから約６時間後に約７５％未満の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、使用環境内に入ってから約６時間後に約７０％未満の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、使用環境内に入ってから約６時間後に約４０％〜約９５％の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、使用環境内に入ってから約６時間後に約５０％〜約９０％の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、使用環境内に入ってから約６時間後に約６０％〜約８５％の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、使用環境内に入ってから約６時間後に約６０％〜約８０％の溶出率を提供する。
【０１０６】
一部の実施形態において、安定した剤形は、使用環境内に入ってから約８時間後に約９５％未満の溶出率（例えば単相溶出率）を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、使用環境内に入ってから約８時間後に約９０％未満の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、使用環境内に入ってから約８時間後に約８５％未満の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、使用環境内に入ってから約８時間後に約６５％〜約９５％の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、使用環境内に入ってから約８時間後に約６５％〜約９０％の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、使用環境内に入ってから約８時間後に約６５％〜約８５％の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、使用環境内に入ってから約８時間後に約７０％〜約８５％の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、使用環境内に入ってから約８時間後に約７０％〜約８０％の溶出率を提供する。
【０１０７】
一部の実施形態において、安定した剤形は、使用環境内に入ってから約１２時間後に約９５％未満の溶出率（例えば単相溶出率）を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、使用環境内に入ってから約１２時間後に約９０％未満の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、使用環境内に入ってから約１２時間後に約７５％〜約９５％の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、使用環境内に入ってから約１２時間後に約８０％〜約９５％の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、使用環境内に入ってから約１２時間後に約８０％〜約９０％の溶出率を提供する。
【０１０８】
一部の実施形態において、安定した剤形は、温度が約３７℃で７５ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩに付された脱イオン水中に入ってから約６時間〜約１６時間後に、少なくとも約８０％（例えば少なくとも８０％）の溶出率（例えば単相溶出率）を提供する（例えば温度が３７℃で７５ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩに付された１０００ｍＬの脱イオン水中に入った後であり、ここでレボミルナシプランは２２０ｎｍの波長でＵＶ検出器を伴うＨＰＬＣを用いて定量化されている）。一部の実施形態において、安定した剤形は、温度が約３７℃で７５ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩに付された脱イオン水中に入ってから約６時間〜約１２時間後に、少なくとも約８０％の溶出率を提供する。
【０１０９】
一部の実施形態において、安定した剤形は、温度が約３７℃で７５ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩに付された脱イオン水中に入ってから約２時間後に約６０％未満の溶出率（例えば単相溶出率）を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、温度が約３７℃で７５ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩに付された脱イオン水に入ってから約２時間後に約５５％未満の溶出率（例えば単相溶出率）を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、温度が約３７℃で７５ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩに付された脱イオン水中に入ってから約２時間後に約５０％未満の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、温度が約３７℃で７５ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩに付された脱イオン水に入ってから約２時間後に約４５％未満の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、温度が約３７℃で７５ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩに付された脱イオン水中に入ってから約２時間後に約４０％未満の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、温度が約３７℃で７５ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩに付された脱イオン水に入ってから約２時間後に約２０％〜約６０％の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、温度が約３７℃で７５ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩに付された脱イオン水中に入ってから約２時間後に約２５％〜約５５％の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、温度が約３７℃で７５ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩに付された脱イオン水に入ってから約２時間後に約３０％〜約５０％の溶出率を提供する。
【０１１０】
一部の実施形態において、安定した剤形は、温度が約３７℃で７５ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩに付された脱イオン水中に入ってから約４時間後に約９０％未満の溶出率（例えば単相溶出率）を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、温度が約３７℃で７５ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩに付された脱イオン水に入ってから約４時間後に約８０％未満の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、温度が約３７℃で７５ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩに付された脱イオン水中に入ってから約４時間後に約７０％未満の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、温度が約３７℃で７５ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩに付された脱イオン水に入ってから約４時間後に約６５％未満の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、温度が約３７℃で７５ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩに付された脱イオン水中に入ってから約４時間後に約６０％未満の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、温度が約３７℃で７５ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩに付された脱イオン水に入ってから約４時間後に約４０％〜約８０％の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、温度が約３７℃で７５ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩに付された脱イオン水中に入ってから約４時間後に約４５％〜約７５％の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、温度が約３７℃で７５ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩに付された脱イオン水に入ってから約４時間後に約４０％〜約７０％の溶出率を提供する。
【０１１１】
一部の実施形態において、安定した剤形は、温度が約３７℃で７５ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩに付された脱イオン水中に入ってから約６時間後に約９０％未満の溶出率（例えば単相溶出率）を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、温度が約３７℃で７５ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩに付された脱イオン水に入ってから約６時間後に約８５％未満の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、温度が約３７℃で７５ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩに付された脱イオン水中に入ってから約６時間後に約８０％未満の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、温度が約３７℃で７５ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩに付された脱イオン水に入ってから約６時間後に約７５％未満の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、温度が約３７℃で７５ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩに付された脱イオン水中に入ってから約６時間後に約７０％未満の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、温度が約３７℃で７５ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩに付された脱イオン水に入ってから約６時間後に約４０％〜約９５％の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、温度が約３７℃で７５ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩに付された脱イオン水中に入ってから約６時間後に約５０％〜約９０％の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、温度が約３７℃で７５ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩに付された脱イオン水に入ってから約６時間後に約６０％〜約８５％の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、温度が約３７℃で７５ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩに付された脱イオン水に入ってから約６時間後に約６０％〜約８０％の溶出率を提供する。
【０１１２】
一部の実施形態において、安定した剤形は、温度が約３７℃で７５ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩに付された脱イオン水中に入ってから約８時間後に約９５％未満の溶出率（例えば単相溶出率）を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、温度が約３７℃で７５ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩに付された脱イオン水に入ってから約８時間後に約９０％未満の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、温度が約３７℃で７５ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩに付された脱イオン水中に入ってから約８時間後に約８５％未満の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、温度が約３７℃で７５ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩに付された脱イオン水に入ってから約８時間後に約６５％〜約９５％の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、温度が約３７℃で７５ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩに付された脱イオン水中に入ってから約８時間後に約６５％〜約９０％の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、温度が約３７℃で７５ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩに付された脱イオン水に入ってから約８時間後に約６５％〜約８５％の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、温度が約３７℃で７５ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩに付された脱イオン水中に入ってから約８時間後に約７０％〜約８５％の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、温度が約３７℃で７５ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩに付された脱イオン水に入ってから約８時間後に約７０％〜約８０％の溶出率を提供する。
【０１１３】
一部の実施形態において、安定した剤形は、温度が約３７℃で７５ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩに付された脱イオン水中に入ってから約１２時間後に約９５％未満の溶出率（例えば単相溶出率）を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、温度が約３７℃で７５ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩに付された脱イオン水に入ってから約１２時間後に約９０％未満の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、温度が約３７℃で７５ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩに付された脱イオン水中に入ってから約１２時間後に約７５％〜約９５％の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、温度が約３７℃で７５ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩに付された脱イオン水に入ってから約１２時間後に約８０％〜約９５％の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、温度が約３７℃で７５ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩに付された脱イオン水中に入ってから約１２時間後に約８０％〜約９０％の溶出率を提供する。
【０１１４】
一部の実施形態において、レボミルナシプランの安定した剤形は、４０℃、相対湿度（ＲＨ）７５％で１カ月、２カ月さらには３カ月間剤形を保管した後、論述された溶出率を達成する。
【０１１５】
安定した剤形の薬物動態（ｐＫ）性能
安定した剤形は、使用環境内に入った場合に長時間にわたるレボミルナシプランの持続放出を提供し、ヒトの患者に対して投与した場合に所望のｐＫプロファイルを達成するものと予期されている。一部の実施形態において、安定した剤形は、例えば単回投与の後およそ２４時間にわたり、治療的血漿レベルのレボミルナシプランを提供し得る（すなわちこれを達成するものと予期される）。例えば、一部の実施形態において、安定した剤形は使用環境内に剤形が入ってから約４時間〜約２４時間（例えば約５時間〜約２４時間、さらには約６時間〜約２４時間）の間レボミルナシプランを放出し得る。
【０１１６】
一部の実施形態において、安定した剤形は、患者に投与（例えば単回投与）した後、少なくとも１時間の平均Ｔｍａｘ（最大血漿濃度までの平均時間）を提供し得る。一部の実施形態において、安定した剤形は、患者に投与（例えば単回投与）した後、少なくとも２時間の平均Ｔｍａｘ（最大血漿濃度までの平均時間）を提供し得る。一部の実施形態において、安定した剤形は、患者に投与（例えば単回投与）した後、少なくとも３時間の平均Ｔｍａｘ（最大血漿濃度までの平均時間）を提供し得る。一部の実施形態において、安定した剤形は、少なくとも３．５時間の平均Ｔｍａｘを提供し得る。好ましくは、本発明の安定した剤形は、少なくとも４時間の平均Ｔｍａｘを提供し得る。例えば安定した剤形は、少なくとも４．５時間の平均Ｔｍａｘを提供し得る。
【０１１７】
一部の実施形態において、剤形は少なくとも５時間の平均Ｔｍａｘを提供し得る。一部の実施形態において、剤形は少なくとも５．５時間の平均Ｔｍａｘを提供し得る。一部の実施形態において、剤形は少なくとも６時間の平均Ｔｍａｘを提供し得る。安定した剤形は同様に、約４時間〜約１２時間の平均Ｔｍａｘを提供できる。例えば、安定した剤形は約４時間〜約１０時間の平均Ｔｍａｘを提供できる。一部の実施形態において、安定した剤形は約４．５時間〜約１２時間の平均Ｔｍａｘを提供し得る。一部の実施形態において、剤形は約４．５時間〜約１０時間の平均Ｔｍａｘを提供し得る。一部の実施形態において、剤形は約５時間〜約１２時間の平均Ｔｍａｘを提供し得る。一部の実施形態において、剤形は約５時間〜約１０時間の平均Ｔｍａｘを提供し得る。一部の実施形態において、剤形は約４時間〜約８時間の平均Ｔｍａｘを提供し得る。一部の実施形態において、剤形は約４．５時間〜約８．５時間の平均Ｔｍａｘを提供し得る。一部の実施形態において、剤形は約５時間〜約８時間の平均Ｔｍａｘを提供し得る。一部の実施形態において、剤形は約４時間〜約９時間の平均Ｔｍａｘを提供し得る。
【０１１８】
一部の実施形態において、安定した剤形は約５００〜約２０，０００ｎｇ ｈｒ／ｍＬの平均ＡＵＣ０−∞（経時的レボミルナシプラン血漿濃度）を提供し得る。一部の実施形態において、安定した剤形は約５００〜約１５，０００ｎｇ ｈｒ／ｍＬの平均ＡＵＣ０−∞（経時的レボミルナシプラン血漿濃度）を提供し得る。一部の実施形態において、安定した剤形は約５００〜約１０，０００ｎｇ ｈｒ／ｍＬの平均ＡＵＣ０−∞（経時的レボミルナシプラン血漿濃度）を提供し得る。一部の実施形態において、安定した剤形は約１０００〜約９０００ｎｇの平均ＡＵＣ０−∞（経時的レボミルナシプラン血漿濃度）を提供し得る。一部の実施形態において、安定した剤形は約５００〜約５，０００ｎｇ ｈｒ／ｍＬの平均ＡＵＣ０−∞（経時的レボミルナシプラン血漿濃度）を提供し得る。一部の実施形態において、安定した剤形は約５００〜約２５００ｎｇ ｈｒ／ｍＬの平均ＡＵＣ０−∞（経時的レボミルナシプラン血漿濃度）を提供し得る。一部の実施形態において、剤形は、約５００〜約２２００ｎｇ ｈｒ／ｍＬの平均ＡＵＣ０−∞を提供し得る。一部の実施形態において、剤形は、約７００〜約２５００ｎｇ ｈｒ／ｍＬの平均ＡＵＣ０−∞を提供し得る。
【０１１９】
一部の実施形態において、剤形は約７００〜約２２００ｎｇ ｈｒ／ｍＬの平均ＡＵＣ０−∞を提供し得る。一部の実施形態において、剤形は約８００〜約２２００ｎｇ ｈｒ／ｍＬの平均ＡＵＣ０−∞を提供し得る。一部の実施形態において、剤形は約７００〜約２３００ｎｇ ｈｒ／ｍＬの平均ＡＵＣ０−∞を提供し得る。一部の実施形態において、剤形は約１０００〜約２０００ｎｇ ｈｒ／ｍＬの平均ＡＵＣ０−∞を提供し得る。一部の実施形態において、剤形は、約１０００〜約１８００ｎｇ ｈｒ／ｍＬの平均ＡＵＣ０−∞を提供し得る。一部の実施形態において、剤形は、約１１００〜約１８００ｎｇ ｈｒ／ｍＬの平均ＡＵＣ０−∞を提供し得る。一部の実施形態において、剤形は、約１２００〜約１７００ｎｇ ｈｒ／ｍＬの平均ＡＵＣ０−∞を提供し得る。一部の実施形態において、剤形は、約１３００〜約１７００ｎｇ ｈｒ／ｍＬの平均ＡＵＣ０−∞を提供し得る。一部の実施形態において、剤形は、約１３００〜約１６５０ｎｇ ｈｒ／ｍＬの平均ＡＵＣ０−∞を提供し得る。
【０１２０】
安定した剤形により提供される平均最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）は、剤形の強度を変更することによって（例えば剤形のＴｍａｘに実質的な影響を及ぼすことなく）修正可能である。一部の実施形態において、剤形は、患者に対する投与（例えば単回投与）の後約２００ｎｇ／ｍｌ未満の平均Ｃｍａｘを提供し得る。一部の実施形態において、剤形は、約１８０ｎｇ／ｍｌ未満の平均Ｃｍａｘを提供し得る。一部の実施形態において、剤形は、約１７０ｎｇ／ｍｌ未満の平均Ｃｍａｘを提供し得る。一部の実施形態において、剤形は約１６０ｎｇ／ｍｌ未満の平均Ｃｍａｘを提供し得る。一部の実施形態において、剤形は約１５０ｎｇ／ｍｌ未満の平均Ｃｍａｘを提供し得る。一部の実施形態において、剤形は約１４０ｎｇ／ｍｌ未満の平均Ｃｍａｘを提供し得る。一部の実施形態において、剤形は、約１３０ｎｇ／ｍｌ未満の平均Ｃｍａｘを提供し得る。
【０１２１】
一部の実施形態において、剤形は、約１２０ｎｇ／ｍｌ未満の平均Ｃｍａｘを提供し得る。一部の実施形態において、剤形は約１１０ｎｇ／ｍｌ未満の平均Ｃｍａｘを提供し得る。一部の実施形態において、剤形は、約１００ｎｇ／ｍｌ未満の平均Ｃｍａｘを提供し得る。一部の実施形態において、剤形は約２０〜約２５０ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘを提供し得る。一部の実施形態において、剤形は約２０〜約２００ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘを提供し得る。一部の実施形態において、剤形は約２０〜約１８０ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘを提供し得る。一部の実施形態において、剤形は約３０〜約１４０ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘを提供し得る。一部の実施形態において、剤形は約４０〜約１４０ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘを提供し得る。一部の実施形態において、剤形は約２０〜約１５０ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘを提供し得る。
【０１２２】
安定した剤形は同様に、一部の実施形態において、少なくとも約６時間の平均半減期（Ｔ１／２）を提供することが発見されている。一部の実施形態において、剤形は少なくとも約７時間の平均Ｔ１／２を提供し得る。一部の実施形態において、剤形は少なくとも約８時間の平均Ｔ１／２を提供し得る。一部の実施形態において、剤形は少なくとも約９時間の平均Ｔ１／２を提供し得る。一部の実施形態において、剤形は、少なくとも約１０時間の平均Ｔ１／２を提供し得る。一部の実施形態において、剤形は少なくとも約１１時間の平均Ｔ１／２を提供し得る。
【０１２３】
一部の実施形態において、剤形は、少なくとも約１２時間の平均Ｔ１／２を提供し得る。一部の実施形態において、投薬量は、約６時間〜約２４時間の平均Ｔ１／２を提供し得る。一部の実施形態において、投薬量は、約６時間〜約１８時間の平均Ｔ１／２を提供し得る。一部の実施形態において、投薬量は約７時間〜約１８時間の平均Ｔ１／２を提供し得る。一部の実施形態において、投薬量は約８時間〜約２４時間の平均Ｔ１／２を提供し得る。一部の実施形態において、投薬量は約８時間〜約１８時間の平均Ｔ１／２を提供し得る。
【０１２４】
一部の好ましい実施形態において、安定した剤形は放出調節型剤形であり、約１０００〜約９０００ｎｇ ｈｒ／ｍＬの平均ＡＵＣ０−∞を提供する。
【０１２５】
一部の好ましい実施形態において、安定した剤形は放出調節型剤形であり、約５０〜約３５０ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘを提供する。
【０１２６】
一部の好ましい実施形態において、安定した剤形は放出調節型剤形であり、約５〜１２時間の平均Ｔｍａｘを提供する。
【０１２７】
一部の好ましい実施形態において、安定した剤形は放出調節型剤形であり、約９時間〜約２０時間の平均Ｔ１／２を提供する。
【０１２８】
一部の好ましい実施形態において、安定した剤形は放出調節型剤形であり、約１０００〜約９０００ｎｇ ｈｒ／ｍＬの平均ＡＵＣ０−∞、約５０〜約３５０ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘ、約５〜１２時間の平均Ｔｍａｘおよび約９時間〜約２０時間の平均Ｔ１／２を提供する。
【０１２９】
一部の実施形態において、安定した剤形は約２００ｎｇ／ｍｌ未満の平均Ｃｍａｘ、約２５００ｎｇ ｈｒ／ｍＬ未満の平均ＡＵＣ０−∞および少なくとも約４時間の平均Ｔｍａｘを提供し得る。
【０１３０】
一部の実施形態において、安定した剤形は、約１８０ｎｇ／ｍｌ未満の平均Ｃｍａｘ、約２５００ｎｇ ｈｒ／ｍＬ未満の平均ＡＵＣ０−∞および少なくとも約４時間の平均Ｔｍａｘを提供し得る。
【０１３１】
一部の実施形態において、安定した剤形は、約１６０ｎｇ／ｍｌ未満の平均Ｃｍａｘ、約２５００ｎｇ ｈｒ／ｍＬ未満の平均ＡＵＣ０−∞および少なくとも約４時間の平均Ｔｍａｘを提供し得る。
【０１３２】
一部の実施形態において、安定した剤形は、約１５０ｎｇ／ｍｌ未満の平均Ｃｍａｘ、約２５００ｎｇ ｈｒ／ｍＬ未満の平均ＡＵＣ０−∞および少なくとも約４時間の平均Ｔｍａｘを提供し得る。
【０１３３】
一部の実施形態において、安定した剤形は、約１４０ｎｇ／ｍｌ未満の平均Ｃｍａｘ、約２５００ｎｇ ｈｒ／ｍＬ未満の平均ＡＵＣ０−∞および少なくとも約４時間の平均Ｔｍａｘを提供し得る。
【０１３４】
一部の実施形態において、安定した剤形は、約１４０ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘ、約２２００ｎｇ ｈｒ／ｍＬ未満の平均ＡＵＣ０−∞および少なくとも約４時間の平均Ｔｍａｘを提供し得る。
【０１３５】
一部の実施形態において、安定した剤形は、約１８０ｎｇ／ｍｌ未満の平均Ｃｍａｘ、約２２００ｎｇ ｈｒ／ｍＬ未満の平均ＡＵＣ０−∞および少なくとも約５時間の平均Ｔｍａｘを提供し得る。
【０１３６】
一部の実施形態において、安定した剤形は、約１８０ｎｇ／ｍｌ未満の平均Ｃｍａｘ、約２２００ｎｇ ｈｒ／ｍＬ未満の平均ＡＵＣ０−∞および少なくとも約６時間の平均Ｔｍａｘを提供し得る。
【０１３７】
一部の実施形態において、安定した剤形は、約１０〜約２００ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘ、約５００〜約２５００ｎｇ ｈｒ／ｍＬの平均ＡＵＣ０−∞および約４〜約１０時間の平均Ｔｍａｘを提供し得る。
【０１３８】
一部の実施形態において、安定した剤形は、約２５〜約１７５ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘ、約５００〜約２５００ｎｇ ｈｒ／ｍＬの平均ＡＵＣ０−∞および約４時間〜約１０時間の平均Ｔｍａｘを提供し得る。
【０１３９】
一部の実施形態において、安定した剤形は、約３０〜約１５０ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘ、約５００〜約２５００ｎｇ ｈｒ／ｍＬの平均ＡＵＣ０−∞および約４〜約１０時間の平均Ｔｍａｘを提供し得る。
【０１４０】
一部の実施形態において、安定した剤形は、約３０〜約１２０ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘ、約５００〜約２５００ｎｇ ｈｒ／ｍＬの平均ＡＵＣ０−∞および約４〜約１０時間の平均Ｔｍａｘを提供し得る。
【０１４１】
一部の実施形態において、安定した剤形は、約１０〜約２００ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘ、約６００〜約２２００ｎｇ ｈｒ／ｍＬの平均ＡＵＣ０−∞および約４〜約１０時間の平均Ｔｍａｘを提供し得る。
【０１４２】
一部の実施形態において、安定した剤形は、約１０〜約２００ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘ、約８００〜約２１００ｎｇ ｈｒ／ｍＬの平均ＡＵＣ０−∞および約４〜約１０時間の平均Ｔｍａｘを提供し得る。
【０１４３】
一部の実施形態において、安定した剤形は、約１０〜約２００ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘ、約９００〜約２１００ｎｇ ｈｒ／ｍＬの平均ＡＵＣ０−∞および約４〜約１０時間の平均Ｔｍａｘを提供し得る。
【０１４４】
一部の実施形態において、安定した剤形は、約３０〜約１５０ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘ、約６００〜約２２００ｎｇ ｈｒ／ｍＬの平均ＡＵＣ０−∞および約４〜約１０時間の平均Ｔｍａｘを提供し得る。
【０１４５】
一部の実施形態において、安定した剤形は、約３０〜約１２０ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘ、約６００〜約２２００ｎｇ ｈｒ／ｍＬの平均ＡＵＣ０−∞および約４〜約１０時間の平均Ｔｍａｘを提供し得る。
【０１４６】
一部の実施形態において、安定した剤形は、約１０〜約２００ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘ、約５００〜約２５００ｎｇ ｈｒ／ｍＬの平均ＡＵＣ０−∞および約４〜約８時間の平均Ｔｍａｘを伴う生体内血漿プロファイルを提供し得る。
【０１４７】
一部の実施形態において、安定した剤形は、約１０〜約２００ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘ、約５００〜約２５００ｎｇ ｈｒ／ｍＬの平均ＡＵＣ０−∞および約５〜約８時間の平均Ｔｍａｘを伴う生体内血漿プロファイルを提供し得る。
【０１４８】
一部の実施形態において、安定した剤形は、約２５〜約１７５ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘ、約６００〜約２２００ｎｇ ｈｒ／ｍＬの平均ＡＵＣ０−∞および約４〜約９時間の平均Ｔｍａｘを伴う生体内血漿プロファイルを提供し得る。
【０１４９】
一部の実施形態において、安定した剤形は、約３０〜約１５０ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘ、約８００〜約２１００ｎｇ ｈｒ／ｍＬの平均ＡＵＣ０−∞および約４〜約９時間の平均Ｔｍａｘを伴う生体内血漿プロファイルを提供し得る。
【０１５０】
一部の実施形態において、約１２５ｎｇ／ｍｌ未満の平均Ｃｍａｘ、約１０００〜約２２００ｎｇ ｈｒ／ｍＬの平均ＡＵＣ０−∞および少なくとも約４時間の平均Ｔｍａｘを伴う生体内血漿プロファイルを提供し得る剤形が提供されている。
【０１５１】
安定した剤形を使用する治療方法
本発明は同様に、治療を必要としている患者に対して安定した剤形を投与することによって哺乳動物（例えばヒト）における不安障害またはうつ病（例えば大うつ病性障害（ＭＤＤ））などの５−ＨＴおよびＮＥの再取り込み阻害（例えば２重阻害および／または選択的阻害）により管理可能な疾病、障害または身体条件を治療するための方法も提供する。
【０１５２】
一部の実施形態においては、治療を必要としている患者におけるうつ病（例えば非定型うつ病またはＭＤＤ）、不安神経症（例えば全般的不安障害）またはうつ病や不安神経症に付随する倦怠感を、前記患者に対してレボミルナシプランの安定した剤形を投与することによって治療または予防するための方法が提供されている。一部の実施形態において、治療を必要とする患者における大うつ病性障害（ＭＤＤ）（例えば急性ＭＤＤまたは非定型ＭＤＤ）を、前記患者に対してレボミルナシプランの安定した剤形を投与することによって治療または予防するための方法が提供されている。一部の実施形態において、治療を必要とする患者における未解決の、併発するまたは随伴する倦怠感を伴うＭＤＤを、前記患者に対してレボミルナシプランの安定した剤形を投与することによって治療または予防するための方法が提供されている。
【０１５３】
一部の実施形態において、患者に剤形を投与することによって治療を必要とする患者におけるＭＤＤの再発を治療または予防するために、レボミルナシプランの安定した剤形が使用される。一部の実施形態において、安定した剤形は、患者に剤形を投与することによって治療を必要とする患者における倦怠感（例えばＭＤＤまたは他の形態のうつ病に付随する倦怠感）を治療または予防するために使用される。一部の実施形態において、安定した剤形は、患者に剤形を投与することによって治療を必要とする患者における性的機能不全（例えば勃起不全）を治療または予防するために使用される。一部の実施形態において、安定した剤形は、患者に剤形を投与することによって治療を必要とする患者におけるうつ病（例えばＭＤＤ）に付随する疼痛を治療または予防するために使用される。
【０１５４】
一部の実施形態において、本発明の安定した剤形は、患者に安定した剤形を投与することによって治療を必要とする患者におけるうつ病（例えばＭＤＤ）に付随する（またはそれと併発する）うつ状態、気分変調、傾眠、認識機能障害、睡眠障害および／または高脂血症を治療または予防するために使用される。
【０１５５】
一部の実施形態においては、治療を必要とする患者において、神経因性疼痛（例えば糖尿病性多発神経障害性疼痛（ＤＰＮＰ））を治療または予防するための方法において、患者に対してレボミルナシプランの安定した剤形を有効量投与するステップを含む方法が提供されている。
【０１５６】
レボミルナシプランの安定した剤形を投与することを通して、薬物血漿濃度対時間の平坦化されたプロファイルを得、それにより一日多数回の投薬で得ることのできるものよりも密な血漿療法範囲の制御を提供するための方法が提供されている。換言すると、レボミルナシプランの従来の即時放出型調合物での一日多数回の投薬により誘発される血漿薬物レベルにおける急なピークおよびトラフを除去するための方法が提供されている。本質的には、レボミルナシプランの血漿レベルは、本発明の安定した剤形を投与した後数時間にわたり上昇し、その後下降し始め、およそ２４時間の残りの時間中ピーク血漿レベルからの実質的に線形の持続的な減少を長々と続け、全期間中少なくともレボミルナシプランの閾値治療レベルを維持する。
【０１５７】
以下の実施例は単に本発明を例示しているにすぎず、当業者には本開示を読んだ上で本発明により包含される多くの変形形態および等価物が明白となるため、いかなる形であれ本発明の範囲を限定するものとしてみなされてはならない。
【実施例】
【０１５８】
実施例１：レボミルナシプラン剤形の調製
糖球（およそ３０〜３５メッシュ）を予熱しウルスタープロセスを介して約３．５時間にわたり薬物層溶液で予熱済み糖球を層状化して薬物装填済みビーズを形成することにより、レボミルナシプランビーズを調製した。薬物層溶液は、レボミルナシプラン、Ｐｏｖｉｄｏｎｅ Ｋ３０、タルクおよび脱水アルコールを含んでいた。流動床内で約３０分間薬物装填済みビーズを乾燥させ、篩過して、表４に示されている構成成分の濃度をおおよそ含む即時放出型レボミルナシプランビーズ（およそ５４０ｍｇ／ｇ）を生成した。
【０１５９】
【表４】
【０１６０】
次に、レボミルナシプランビーズを予熱し、ウルスタープロセスを介して分散溶液でコーティングした。分散溶液は、エチルセルロースＮ２２、クエン酸トリエチル、タルクおよび脱水アルコールを含んでいた。コーティングされたビーズを流動床内で入念に硬化させ、篩分けしてレボミルナシプランの持続放出型ビーズ（およそ４６０ｍｇ／ｇ）を生成してからカプセル内に充填した。持続放出型レボミルナシプランビーズは、おおよそ表５に示された構成成分濃度を含んでいた。
【０１６１】
【表５】
【０１６２】
実施例２：実施例１で調製された剤形の安定性
２つの異なるタイプのカプセル（すなわち硬質ゼラチンカプセルおよびＨＰＭＣカプセル）内の剤形を４０℃、相対湿度（ＲＨ）７５％で３カ月間保管した後、実施例１で調製したレボミルナシプランの剤形の安定性を査定した。
【０１６３】
表６は、３カ月の保管後にレボミルナシプランの安定した剤形の硬質ゼラチンカプセル内に見出された不純物のおおよその濃度を示す。
【０１６４】
【表６】
【０１６５】
表７は、レボミルナシプランの安定した剤形のＨＰＭＣカプセル内に見出された不純物のおおよその濃度を示す。
【０１６６】
【表７】
【０１６７】
実施例３：実施例１で調製された剤形の溶出率
実施例１で調製されたレボミルナシプランの安定した剤形の溶出率を、７５ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩを用いて３７℃の脱イオン水１０００ｍＬで評価した。レボミルナシプランの定量化は、２２０ｎｍの波長でＵＶ検出器を伴うＨＰＬＣを用いて判定した。
【０１６８】
実施例１で調製した（乾燥剤を全く含まないＨＰＭＣカプセル内に装填された）安定した剤形の溶出プロファイルを、図１および表８に示す。
【０１６９】
実施例１で調製した安定した剤形の溶出プロファイルを同様に、４０℃および相対湿度（ＲＨ）７５％で１、２および３カ月間剤形を保管した後にも判定し、この場合剤形は表８および図１〜５で示す通り、（１グラムの乾燥剤を含むかまたは乾燥剤を全く含まない）ＨＰＭＣカプセル内に装填した。
【０１７０】
詳細には、図１は、保管を全くしていないレボミルナシプランの安定した剤形についての溶出率を示しており、ここで剤形は乾燥剤を全く含まないＨＰＭＣカプセル内に装填されている。図２は、４０℃、７５％ＲＨで１カ月保管した後のレボミルナシプランの安定した剤形についての溶出率を示しており、ここでも剤形は、乾燥剤を全く含まないＨＰＭＣカプセル内に装填されている。図３は、４０℃、７５％ＲＨで２カ月保管した後のレボミルナシプランの安定した剤形についての溶出率を示しており、ここでも剤形は乾燥剤を全く含まないＨＰＭＣカプセル内に装填されている。図４は、４０℃、７５％ＲＨで３カ月保管した後のレボミルナシプランの安定した剤形についての溶出率を示しており、ここでも剤形は、乾燥剤を全く含まないＨＰＭＣカプセル内に装填されている。図５は、４０℃、７５％ＲＨで３カ月保管した後のレボミルナシプランの安定した剤形についての溶出率を示しており、ここで剤形は乾燥剤を１グラム含むＨＰＭＣカプセル内に装填されている。
【０１７１】
【表８】
【０１７２】
実施例４− 実質的に純粋なレボミルナシプランを含む活性成分のＸ線粉末回折（ＸＲＤ）分析
塩酸レボミルナシプランを少なくとも９８重量％含む活性成分の試料を深いアルミニウムホルダー上に装填し、広角ベンチトップＸ線回折計（Ｄ８型、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｉｎｃ．，Ｍａｄｉｓｏｎ ＷＩ）内でＣｕＫα放射（４０ｋＶ×４０ｍＡ）に曝露した。計器を０．０５°２θの増分でステップ走査モードで作動させた。角度範囲は５〜４０°２θであり、走査速度は０．１５°２θ／分であった。市販のソフトウェアを用いてデータ収集および分析を実施した。
【０１７３】
図６のＸＲＤパターンについてのピーク位置を表１に示す。
【０１７４】
【表９】
【０１７５】
実施例５− 実施例１で調製した即時放出型レボミルナシプランビーズのＸ線粉末回折（ＸＲＤ）分析
実施例１で調製したＩＲ（即時放出型）レボミルナシプランビーズを深いアルミニウムホルダー上に装填し、広角ベンチトップＸ線回折計（Ｄ８型、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｉｎｃ．，Ｍａｄｉｓｏｎ ＷＩ）内でＣｕＫα放射（４０ｋＶ×４０ｍＡ）に曝露した。計器を０．０５°２θの増分でステップ走査モードで作動させた。角度範囲は５〜４０°２θであり、走査速度は０．１５°２θ／分であった。市販のソフトウェアを用いてデータ収集および分析を実施した。
【０１７６】
図７のＸＲＤパターンについてのピーク位置を表２に示す。
【０１７７】
【表１０】
【０１７８】
実施例６− 実施例１で調製した持続放出型剤形のＸ線粉末回折（ＸＲＤ）分析
実施例１で調製した少量の持続放出型剤形を深いアルミニウムホルダー上に装填し、広角ベンチトップＸ線回折計（Ｄ８型、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｉｎｃ．，Ｍａｄｉｓｏｎ ＷＩ）内でＣｕＫα放射（４０ｋＶ×４０ｍＡ）に曝露した。計器を０．０５°２θの増分でステップ走査モードで作動させた。角度範囲は５〜４０°２θであり、走査速度は０．１５°２θ／分であった。市販のソフトウェア（具体的には、ＤＩＦＦＲＡＣｐｌｕｓ ＸＲＤ Ｃｏｍｍａｎｄｅｒ，Ｂｒｕｋｅｒ−ＡＸＳ ＧｍｂＨ；およびＪＡＤＥ，Ｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｄａｔａ，Ｉｎｃ．）を用いてデータ収集および分析を実施した。
【０１７９】
レボミルナシプランの安定した剤形についてのＸＲＤパターンを図７に示す。図８のＸＲＤパターンについてのピーク位置は表３に提供されている。
【０１８０】
【表１１】
【０１８１】
実施例７− ヒトの患者に対するレボミルナシプランの安定した剤形の投与（理論上の予測）
５０ｍｇのレボミルナシプランが入ったカプセルの形でヒトの患者に対して本発明のレボミルナシプランの安定した剤形を投与することができる。カプセルには、約７．５重量％のエチルセルロース（ＥＣ）（「剤形１」）、約１０重量％のＥＣ（「剤形２」）および約１２．５重量％ＥＣ（「剤形３」）でコーティングされた微小顆粒が入り得る。
【０１８２】
剤形１〜３は、少なくとも約１０時間の絶食期間後に患者に投与することができる。投与前および投与後複数の時点（例えば３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、１０時間、１２時間、２４時間、４８時間および７２時間後）に各患者から血液試料を収集することができる。各患者からの血漿試料を、ＬＣ／ＭＳ−ＭＳ検出と連動させた有効オンライン抽出方法（乱流クロマトグラフィ）を用いて、レボミルナシプランの定量化について各患者を査定することができる。
【０１８３】
安定した剤形を経口投与することにより、表９に剤形１〜３のいずれかについて実質的に示されている通りの薬物動態（ｐＫ）パラメータが生成されることが予期される。一部の好ましい実施形態において、安定した剤形は、実質的に剤形２について示されている通りのｐＫパラメータを生成する。これらのｐＫパラメータは、幾何平均（幾何学的ＣＶ％）および［範囲］としても表現されている。
【０１８４】
【表１２】
【０１８５】
単回経口投与後（投薬から最高２４時間後）に得られうる平均レボミルナシプラン血漿濃度対時間プロファイルは、図９（幾何平均として表わされた対数−線形スケール）に示されている。
【０１８６】
本発明について、その例示的実施形態を参考にして描写し記述してきたが、このような参照は本発明に対する限定を意味せず、このような限定が暗示されることは一切ない。本発明は、本開示の利益を受ける関連技術分野の当業者が思いつく形態および機能面の多数の修正、改変および等価物の可能性を含むものである。
【０１８７】
描写したおよび記述した本発明の実施形態は、単なる一例にすぎず、本発明の範囲を完全に網羅するものではない。したがって、本発明は添付クレームの精神および範囲によってのみ制限され、あらゆる面で等価物を認知するものである。
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１０年１月１４日出願の米国仮特許出願第６１／２９４，８９８号に対する３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．１１９（ｅ）に基づく優先権；およびそれ自体２００９年１１月６日出願の米国仮特許出願第６１／２５８，６５２号に対する３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．１１９（ｅ）に基づく優先権を主張している２０１０年１１月８日出願の米国特許出願第１２／９４１，２９３号に対する３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．１２０に基づく優先権を主張するものである。
【０００２】
本発明は、レボミルナシプランまたはその薬学的に許容される塩の安定した投薬調合物に関する。これらの剤形の調製用プロセスおよびこれらの剤形の使用方法も同様に記載されている。
【背景技術】
【０００３】
レボミルナシプランは、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの国際一般名である。これは、５−ＨＴ再取り込み阻害よりもＮＥ再取り込み阻害に対して大きな選択性を有する非常に強力な選択的ノルエピネフリン（ＮＥ）およびセロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害薬である。詳細には、レボミルナシプランは、ＮＥ：５−ＨＴについておよそ１．５：１という阻害選択性比を有する。したがって、レボミルナシプランは、ノルエピネフリン−セロトニン再取り込み阻害薬（ＮＳＲＩ）とみなされており、これはＮＥに対してよりも５−ＨＴに対して同等以上の阻害選択性を有するセロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）とは薬理学的に全く異なる。
【０００４】
レボミルナシプランの調合物については先行技術において一般的に論述されているものの、レボミルナシプランの安定した剤形を調製する上で問題点に直面してきた。これらの問題点は、少なくとも一部には、ある種の反応条件に対するレボミルナシプランの感応性および一般的に使用される一部の賦形剤とのその反応性に起因して発生していた。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、改善された純度と安定性を有するレボミルナシプランの改善された調合物に対するニーズが現在ひき続き存在している。さらに、安定性が改善した調合物は、患者における望ましくない不利な事象（例えば吐き気、嘔吐および胃出血）の発生率低下と結びつけられる望ましい薬物動態プロファイルを達成しなければならない。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
現在、使用環境に入った時点で所望されるレボミルナシプラン放出を達成しかつ意外なほど高い安定性を有する改良型レボミルナシプラン調合物が、発見されている。これらの改良型レボミルナシプラン調合物が本明細書中で記述されている。
【０００７】
本発明は新規のレボミルナシプラン剤形、ならびにこれらの剤形の調製方法および剤形の使用方法に関する。
【０００８】
一部の実施形態において、本発明は、レボミルナシプランまたはその薬学的に許容される塩を含む安定した剤形に関する。
【０００９】
一部の実施形態において、本発明は、実質的に純粋なレボミルナシプランまたはその薬学的に許容される塩を含む活性成分を含むまたは本質的にこの活性成分からなる安定した剤形に関する。
【００１０】
一部の実施形態において、本発明は、少なくとも約９８重量％（例えば少なくとも９８重量％）のレボミルナシプランまたはその薬学的に許容される塩を含む活性成分を含むまたは本質的にこの活性成分からなる安定した剤形に関する。
【００１１】
一部の実施形態において、本発明は、剤形が１２．０、２０．１および２２．５±０．２度２θに特徴的ピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＤ）パターンを含む、レボミルナシプランまたはその薬学的に許容される塩を含む安定した剤形に関する。一部の実施形態において、ＸＲＤパターンは同様に３２．７±０．２度２θに特徴的ピークを含む。一部の実施形態において、ＸＲＤパターンは同様に３２．７±０．２度２θに特徴的ピークを含む。一部の実施形態において、ＸＲＤパターンは同様に６．０±０．２度２θに特徴的ピークを含む。
【００１２】
一部の実施形態において、本発明は、レボミルナシプランまたはその薬学的に許容される塩を含む安定した剤形において、６．０、１２．０および２０．１±０．２度２θに特徴的ピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＤ）パターンを含む安定した剤形に関する。一部の実施形態において、ＸＲＤパターンは同様に２２．５±０．２度θに特徴的ピークを含む。
【００１３】
一部の実施形態において、本発明は、レボミルナシプランまたはその薬学的に許容される塩および約０．００１重量％〜約０．５重量％の（１Ｓ，５Ｒ）１−フェニル−３−アザビシクロ［３−１−０］ヘキサン−２−オンを含む安定した剤形に関する。
【００１４】
一部の実施形態において、本発明は、レボミルナシプランまたはその薬学的に許容される塩および約０．００１％重量％〜約０．２重量％の（１Ｓ，５Ｒ）１−フェニル−３−アザビシクロ［３−１−０］ヘキサン−２−オンを含む安定した剤形に関する。
【００１５】
一部の実施形態において、安定した剤形は、実質的に純粋なレボミルナシプランまたはその薬学的に許容される塩を含む約４５重量％〜約６０重量％の活性成分を含む。
【００１６】
一部の実施形態において、安定した剤形は、実質的に純粋なレボミルナシプランまたはその薬学的に許容される塩を含む約４５重量％〜約６０重量％の活性成分と、約４重量％〜約１０重量％の結合剤を含む。
【００１７】
一部の実施形態において、安定した剤形は、実質的に純粋なレボミルナシプランまたはその薬学的に許容される塩を含む約４５重量％〜約６０重量％の活性成分と、約３０重量％〜約４５重量％の不活性基質または充填剤と、約４重量％〜約１０重量％の結合剤とを含む。
【００１８】
一部の実施形態において、安定した剤形は、実質的に純粋なレボミルナシプランまたはその薬学的に許容される塩を含む約４５重量％〜約６０重量％の活性成分と、約３０重量％〜約４５重量％の不活性基質または充填剤と、約４重量％〜約１０重量％の結合剤と、約１重量％〜約５重量％の付着防止剤または潤滑剤とを含む。
【００１９】
一部の実施形態において、安定した剤形は、約５０重量％〜約６０重量％のレボミルナシプランまたはその薬学的に許容される塩と、約３０重量％〜約４０重量％の不活性基質または充填剤と、約４重量％〜約８重量％の結合剤と、約１重量％〜約５重量％の付着防止剤または潤滑剤とを含む。
【００２０】
一部の実施形態において、安定した剤形は、約４０重量％〜約５５重量％のレボミルナシプランまたはその薬学的に許容される塩と、約５重量％〜約１５重量％の放出制御剤と、約２５重量％〜約４０重量％の不活性基質と、約３重量％〜約１０重量％の結合剤と、約３重量％〜約１０重量％の付着防止剤と、約０．１重量％〜約５重量％の可塑剤とを含む。
【００２１】
一部の実施形態において、安定した剤形は、使用環境内に入ってから約６時間〜約１６時間後に少なくとも約８０％の溶出率を提供する。
【００２２】
一部の実施形態において、本発明は、約１０ｍｇ〜約２００ｍｇのレボミルナシプランを含む活性成分を含む安定した経口剤形において、１２．０、２０．１および２２．５±０．２度２θに特徴的ピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＤ）パターンを含む、安定した経口剤形に関する。
【００２３】
一部の実施形態において、本発明は、約１０ｍｇ〜約２００ｍｇのレボミルナシプランと約０．０００１重量％〜約０．５重量％（例えば約０．０００１重量％〜約０．２重量％さらには約０．０００１重量％〜約０．１重量％）の（１Ｓ，５Ｒ）１−フェニル−３−アザビシクロ［３−１−０］ヘキサン−２−オンを含む経口剤形に関する。
【００２４】
一部の実施形態において、本発明は、約１０ｍｇ〜約２００ｍｇのレボミルナシプランと約０．０００１重量％〜約０．５重量％（例えば約０．０００１重量％〜約０．２重量％さらには約０．０００１重量％〜約０．１重量％）の（１Ｓ，５Ｒ）１−フェニル−３−アザビシクロ［３−１−０］ヘキサン−２−オンを含む経口剤形において、剤形が、１２．０、２０．１および２２．５±０．２度２θに特徴的ピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＤ）パターンを含む経口剤形に関する。
【００２５】
一部の実施形態において、剤形は、使用環境内に入ってから約６時間〜約１６時間後に少なくとも約８０％の溶出率を提供する。
【００２６】
一部の実施形態において、本発明は、レボミルナシプランまたはその薬学的に許容される塩と放出制御剤を含む安定した剤形において、使用環境内に入った後レボミルナシプランまたはその薬学的に許容される塩の放出を持続する安定した剤形に関する。
【００２７】
一部の実施形態において、本発明は、約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、約８０ｍｇまたは約１２０ｍｇのレボミルナシプランまたはその薬学的に許容される塩を含む安定した剤形に関する。
【００２８】
一部の実施形態において、本発明は、治療を要する患者に対してレボミルナシプランまたはその薬学的に許容される塩の安定した剤形を投与するステップを含む、大うつ病障害の治療方法に関する。
【００２９】
一部の実施形態において、本発明は、治療を要する患者に対してレボミルナシプランまたはその薬学的に許容される塩の安定した剤形を投与するステップを含む、倦怠感を同時に伴う大うつ病障害の治療方法に関する。
【００３０】
一部の実施形態において、本発明は、不活性基質をレボミルナシプランまたはその薬学的に許容される塩および脱水アルコールと接触させるステップを含む、安定した剤形の調製方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】本発明の一実施形態に係るレボミルナシプランの安定した剤形についての溶出率を示す。
【図２】４０℃および相対湿度（ＲＨ）７５％で１カ月の保管後の本発明の一実施形態に係るレボミルナシプランの安定した剤形についての溶出率を示す。
【図３】４０℃および７５％ＲＨで２カ月の保管後の本発明の一実施形態に係るレボミルナシプランの安定した剤形についての溶出率を示す。
【図４】４０℃および７５％ＲＨで３カ月の保管後の本発明の一実施形態に係るレボミルナシプランの安定した剤形についての溶出率を示す。
【図５】４０℃および７５％ＲＨで３カ月の保管後の、１グラムの乾燥剤を含む本発明の一実施形態に係るレボミルナシプランの安定した剤形についての溶出率を示す。
【図６】実質的に純粋なレボミルナシプランを含む活性薬剤成分についてのＸ線粉末回折パターン（ＸＲＤ）を示す。
【図７】本発明の一実施形態に係るレボミルナシプランの安定した即時放出型剤形のＸＲＤを示す。
【図８】本発明の一実施形態に係るレボミルナシプランの安定した持続放出型剤形のＸＲＤを示す。
【図９】ヒトの患者に対するレボミルナシプランの安定した剤形の単回投与を介して達成され得る時間に対するレボミルナシプランの平均血漿濃度を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
レボミルナシプランの新規の安定した剤形、これらの剤形を使用した治療方法およびこれらの剤形の調製方法が、本明細書中で提供されている。レボミルナシプランの剤形は、使用環境に入った時点で所望の溶出プロファイルを達成し、驚くほど高い安定性を有することが発見された。
【００３３】
定義
本明細書中で使用される「レボミルナシプラン」という用語は、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドおよびその薬学的に許容される塩に関する。この用語は２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの他の異性体（例えば（１Ｒ，２Ｓ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの分解生成物（例えば（１Ｓ，５Ｒ）−１−フェニル−３−アザビシクロ［３−１−０］ヘキサン−２−オン）を含まない。「薬学的に許容される塩」という用語は、患者が生理学的に耐容するレボミルナシプランのあらゆる塩（例えば塩酸レボミルナシプラン）を意味する。レボミルナシプランの構造式を以下に示す：
【化１】
【００３４】
「実質的に純粋なレボミルナシプラン」という用語は、本明細書中で、少なくとも９８重量％のレボミルナシプランを意味するように使用されている。例えば、実質的に純粋なレボミルナシプランを含む活性薬剤成分（すなわち活性成分）には、少なくとも９８重量％（例えば約９８．５重量％）のレボミルナシプランおよび多くとも２重量％の全ての組合わされた他の構成成分（例えば２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの他の異性体および／または（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの分解生成物）が含まれる。
【００３５】
「安定した」という用語は、本明細書中で使用される場合、剤形が実質的に純粋なレボミルナシプランを含む活性成分を含んでいることを意味する。
【００３６】
「脱水アルコール」および「脱水溶媒」という用語は、本明細書において米国薬局方中のその定義の通り、９９．５体積％以下の水に対応する０．８重量％以下の水を含むアルコールまたは溶媒を意味するものと定義される。「脱水溶媒（ｄｅｈｙｄｒａｔｅｄ ｓｏｌｖｅｎｔ）」という用語は、本明細書において、「実質的に純粋な溶媒」、「無水溶媒（ａｎｈｙｄｒｏｕｓ ｓｏｌｖｅｎｔ）」および「純溶媒（ａｂｓｏｌｕｔｅ ｓｏｌｖｅｎｔ）」という用語と同義的に使用されている。同様にして、「脱水アルコール（ｄｅｈｙｄｒａｔｅｄ ａｌｃｏｈｏｌ）」という用語は、「実質的に純粋なアルコール」、「無水アルコール（ａｎｈｙｄｒｏｕｓ ａｌｃｏｈｏｌ）」および「純アルコール（ａｂｓｏｌｕｔｅ ａｌｃｏｈｏｌ）」と同義的に使用されている。
【００３７】
本明細書中で使用される「治療する」という用語は、ノルエピネフリン（ＮＥ）およびセロトニン（５−ＨＴ）の再取り込み阻害により治療してよい患者の疾病、障害または身体条件の少なくとも１つの疾候を緩和、軽減、遅延、削減、逆転、改善または予防することを意味する。「治療する」という用語は、ノルエピネフリン（ＮＥ）およびセロトニン（５−ＨＴ）の再取り込み阻害により治療してよい患者の疾病、疾病または身体条件の開始（すなわち疾病、障害または身体条件の臨床的徴候に先立つ期間）を阻むこと、遅延させることかつ／またはそれらの発達または悪化の危険性を低減させることも意味し得る。
【００３８】
「剤形」という用語は、別段の指摘のないかぎり、本明細書において、ヒトの患者に対する経口投与に適したあらゆるレボミルナシプラン調合物を意味する。例えば、「剤形」という用語は、あらゆる経口剤形またはあらゆる固形経口剤形、例えばカプセル内に装填するのに適した組成物（例えば、ビーズ、顆粒、微小顆粒など）、錠剤、ジェルキャップ、カプレット、トローチ剤または粉剤を包含する。一部の実施形態において、剤形は、カプセル内への装填に適した剤形（例えばビーズ、顆粒、微小顆粒など）である。一部の実施形態において、剤形は、即時放出型剤形（例えば即時放出型固形剤形、即時放出型経口剤形または即時放出型固形経口剤形）である。
【００３９】
一部の実施形態において、剤形は、放出調節型（例えば持続放出、遅延放出および／または徐放型）組成物でコーティングされた即時放出型組成物である。一部の実施形態において、剤形は、持続放出型剤形（例えば持続放出型固形剤形、持続放出型経口剤形、または持続放出型固形経口剤形）である。一部の実施形態において、剤形はカプセル（例えばビーズ、顆粒または微小顆粒が充填されたカプセル）である。一部の実施形態において、剤形は錠剤である。一部の実施形態において、剤形は一日一回の固形経口剤形である。一部の実施形態において、剤形は一日一回のカプセルである。
【００４０】
「持続放出」という用語は、本明細書では、別段の指摘のないかぎり、投与直後以外の時点で、例えばレボミルナシプランの従来の瞬間放出および即時放出型剤形からの薬物放出時間を上回る長時間にわたりレボミルナシプラン（そして任意には中に含まれている追加の活性作用物質）を放出する剤形を意味するように使用されている。
【００４１】
「使用環境内に入る」という用語は、本明細書では、別段の指摘のないかぎり、レボミルナシプランの安定した剤形と、それが投与される患者の胃液または腸液、胃液または腸液をシミュレートするように意図された流体または温度が約３７℃でかつ７５ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩに付された脱イオン水（例えば温度が約３７℃でかつ７５ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩに付された脱イオン水１０００ｍＬ）との接触を意味するように使用されている。
【００４２】
本明細書中で使用されるように、別段の指摘のないかぎり、溶出率は、当初安定した剤形内に入っていたレボミルナシプランの剤形が、使用環境内に入ってから、特定の時間内に剤形から放出される分率を定義する。
【００４３】
別段の指摘のないかぎり、本明細書中で使用される「有効量」および「治療上有効な量」という用語は、患者に投与された場合に相応の生物学的応答を惹起するのに充分であるレボミルナシプランの量または数量を意味する。例えば、「有効量」および「治療上有効な量」という用語は、ノルエピネフリン（ＮＥ）およびセロトニン（５−ＨＴ）の再取り込み阻害により治療してよい疾病、身体条件または障害を治療するために患者（例えばヒトまたは他の哺乳動物）に投与された場合に、その疾病、傷害または身体条件の１つ以上の症候のこのような治療をもたらすのに充分であるレボミルナシプラン（またはその剤形中に入っている追加の活性作用物質）の量、または、患者の体内でのＮＥおよび５−ＨＴの再取り込み阻害に充分であるレボミルナシプラン（またはその剤形内に入っている追加の活性作用物質）の量を意味する。精確な治療的用量は、患者の年令、身体条件、体重など、および治療対象の身体条件の性質によって左右され、究極的には主治医の判断に基づく。
【００４４】
例えば、一部の実施形態において、うつ病（例えば大うつ病障害）を治療するための安定した剤形内のレボミルナシプランの治療上有効な投薬量は、実質的に純粋なレボミルナシプランを含む活性成分約１０ｍｇ〜約１５０ｍｇ（例えば活性成分約２０ｍｇ〜約１２０ｍｇ）であることがわかった。一部の実施形態において、剤形は実質的に純粋なレボミルナシプランを含む活性成分を約１５ｍｇ〜約２５ｍｇ（例えば約２０ｍｇ）含む。一部の実施形態において、剤形は、実質的に純粋なレボミルナシプランを含む活性成分を約３５ｍｇ〜４５ｍｇ（例えば約４０ｍｇ）含む。一部の実施形態において、剤形は、実質的に純粋なレボミルナシプランを含む活性成分を約７０ｍｇ〜約９０ｍｇ（例えば約８０ｍｇ）含む。一部の実施形態において、実質的に純粋なレボミルナシプランを含む活性成分を約１００ｍｇ〜約１４０ｍｇ（例えば約１２０ｍｇ）含む。
【００４５】
本明細書で使用される通り、別段の指摘のないかぎり、安定した剤形に言及して使用される「純度」という用語は、その剤形が特定の望ましくない構成成分または不純物（例えば分解生成物など）を含まない（またはそれらが欠如している）度合いを意味する。
【００４６】
「本質的に〜からなる」という用語は、剤形に関連して使用される場合、その剤形が追加の活性薬剤成分を全く含まないものの、追加の不活性構成成分または賦形剤は含んでよいということを意味する。
【００４７】
別段の指摘のないかぎり、本明細書中で使用される「約」および「およそ（〜程度）」という用語は、特定の値について、その値の測定方法または決定方法すなわち測定システムの限界により一部左右されるものである当業者によって決定される許容誤差範囲内を意味するものと理解されるべきである。例えば、「約」は、当該技術分野における実践方法によると、１以内または１超の標準偏差を意味することができる。あるいは、「約」とは、所与の値の最高２０％、好ましくは最高１０％、より好ましくは最高５％、そしてより好ましくはさらに最高１％の範囲を意味し得る。
【００４８】
経口剤形のＸ線粉末回折パターン
一部の好ましい実施形態において、安定した剤形または剤形内に入っている活性成分は結晶構造を有する。一部の好ましい実施形態においては、安定した剤形および安定した剤形内に入っている活性成分が結晶構造を有する。一部の実施形態において、安定した剤形は表１に提供されている１つ以上の特徴的ピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＸＲＤ）を有する。一部の実施形態において、安定した剤形は、レボミルナシプランを含む活性成分を含み、ここでこの活性成分は表１に提供されている１つ以上の特徴的ピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＸＲＤ）を有する。
【００４９】
別段の指摘のないかぎり、本明細書中で使用される「１つ以上のピーク」という語句は、（ｉ）この語句の後に記された全てのピーク値においてＸＲＤピークを有する安定した剤形、（ｉｉ）この語句の後に記されたピーク値の少なくとも１つにおいてＸＲＤピークを有する安定した剤形、ならびに（ｉｉｉ）この語句の後に記されたピーク値の２つ以上（例えば３つ以上、４つ以上、５つ以上、６つ以上さらには７つ以上）においてＸＲＤピークを有する安定した剤形を包含するものとして理解されるべきである。
【００５０】
【表１】
【００５１】
一部の実施形態において、レボミルナシプランの安定した剤形は、表２に提供されている１つ以上の特徴的ピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＸＲＤ）を有する。
【００５２】
【表２】
【００５３】
一部の実施形態において、レボミルナシプランの安定した剤形は、放出調節型剤形（例えば持続放出型剤形）であり、表３に提供されている１つ以上の特徴的ピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＸＲＤ）を有する。
【００５４】
【表３】
【００５５】
一部の実施形態において、本発明は、レボミルナシプランまたはその薬学的に許容される塩を含む安定した剤形において、１２．０、２０．１および２２．５±０．２度２θに特徴的ピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＤ）パターンを含む安定した剤形に関する。一部の実施形態において、ＸＲＤパターンは同様に３２．７±０．２度２θに特徴的ピークを含む。一部の実施形態において、ＸＲＤパターンは同様に、３２．７±０．２度２θに特徴的ピークを含む。一部の実施形態において、ＸＲＤパターンは６．０±０．２度２θにも特徴的ピークを含む。
【００５６】
一部の実施形態において、レボミルナシプランの安定した剤形は、約６．０、約１２．０および約２０．１±０．２度２θに特徴的ピークを含むＸＲＤを有する。一部の実施形態において、安定した剤形は、約６．０、約１２．０および約２２．４±０．２度２θに特徴的ピークを含むＸＲＤを有する。一部の実施形態において、安定した剤形は、約６．０、約１２．０、約２０．１および約２２．４±０．２度２θに特徴的ピークを含むＸＲＤを有する。一部の実施形態において、安定した剤形は、約６．０、約２０．１および約２２．４±０．２度２θに特徴的ピークを含むＸＲＤを有する。一部の実施形態において、安定した剤形は、約１２．０、約２０．１および約２２．４±０．２度２θに特徴的ピークを含むＸＲＤを有する。一部の実施形態において、安定した剤形は、約６．０および約１２．０±０．２度２θに特徴的ピークを含むＸＲＤを有する。一部の実施形態において、安定した剤形は、約６．０および約２０．１±０．２度２θに特徴的ピークを含むＸＲＤを有する。一部の実施形態において、安定した剤形は約６．０および約２２．４±０．２度２θに特徴的ピークを含むＸＲＤを有する。
【００５７】
一部の実施形態において、安定した剤形は、約１２．０および約２０．１±０．２度２θに特徴的ピークを含むＸＲＤを有する。一部の実施形態において、安定した剤形は、約１２．０および約２２．４±０．２度２θに特徴的ピークを含むＸＲＤを有する。一部の実施形態において、安定した剤形は、約２０．１±０．２度２θおよび約２２．４±０．２度２θに特徴的ピークを含むＸＲＤを有する。一部の実施形態において、安定した剤形は、約６．０±０．２度２θ、約１２．０±０．２度２θ、約２０．１±０．２度２θおよび約２２．４±０．２度２θの１つ以上に特徴的ピークを含むＸＲＤを有するレボミルナシプランの結晶形態を含む。
【００５８】
一部の実施形態において、安定した剤形は、実質的に純粋なレボミルナシプランを含む活性成分を含み、ここでこの活性成分は表１に示された特徴的ピークの１つ以上を含んでいる。一部の実施形態において、安定した剤形は、実質的に純粋なレボミルナシプランを含む活性成分を含み、ここでこの安定した剤形は表１または表２に示された特徴的ピークの１つ以上を含む。
【００５９】
安定した剤形の純度
安定した剤形および剤形中の活性成分は、
【化２】
という式（ＩＩ）により表わされる（１Ｓ，５Ｒ）１−フェニル−３−アザビシクロ［３−１−０］ヘキサン−２−オンを驚くほど低い濃度で含むことが発見されている。
【００６０】
一部の実施形態において、安定した剤形は、例えば４０℃および相対湿度７５％で１カ月、２カ月または３カ月の保管期間中保管した後、調和国際会議（ＩＣＨ）指針により定義されている約０．０００１〜約０．２重量％の（１Ｓ，５Ｒ）１−フェニル−３−アザビシクロ［３−１−０］ヘキサン−２−オンを含む。一部の実施形態において、安定した剤形は、例えば４０℃、相対湿度７５％で１カ月、２カ月、または３カ月の保管期間中保管した後、約０．２重量％未満の（１Ｓ，５Ｒ）１−フェニル−３−アザビシクロ［３−１−０］ヘキサン−２−オンを含む。一部の実施形態において、安定した剤形は、例えば４０℃、相対湿度７５％で１カ月、２カ月または３カ月の保管期間中保管した後、約０．０００１〜約０．１重量％の（１Ｓ，５Ｒ）１−フェニル−３−アザビシクロ［３−１−０］ヘキサン−２−オンを含む。
【００６１】
一部の好ましい実施形態において、安定した剤形は、例えば４０℃、相対湿度７５％で１カ月、２カ月、３カ月、４カ月、５カ月または６カ月の保管期間中保管した後、約０．００１〜約０．２重量％、約０．０１〜約０．２重量％、約０．０００１〜約０．１５重量％、約０．００１〜約０．１５重量％、約０．０１〜約０．１５重量％、約０．００１〜約０．１重量％、約０．０１〜約０．１重量％、約０．０１〜約０．０８重量％、さらには約０．００１〜約０．０８重量％の（１Ｓ，５Ｒ）１−フェニル−３−アザビシクロ［３−１−０］ヘキサン−２−オンを含む。一部の実施形態において、安定した剤形は、例えば４０℃、相対湿度７５％で１カ月、２カ月、３カ月、４カ月、５カ月または６カ月の保管期間中保管した後、約０．０１〜約０．０８重量％（例えば約０．００１〜約０．０８重量％）の（１Ｓ，５Ｒ）１−フェニル−３−アザビシクロ［３−１−０］ヘキサン−２−オンを含む。
【００６２】
安定した剤形の調製
レボミルナシプランの安定した剤形は、適切な任意の方法によって調製可能である。一部の好ましい実施形態において、安定した剤形は、レボミルナシプラン、溶媒（例えば５重量％未満、４重量％未満、３重量％未満、２重量％未満、１重量％未満、０．８重量％未満、０．５重量％未満、さらには０．１重量％未満の水を含む溶媒）（例えば２００プルーフエタノールなどの脱水アルコール）および任意には結合剤および付着防止剤または潤滑剤を含む（または本質的にこれからなるまたはこれからなる）溶液と不活性基質または充填剤とを接触させてレボミルナシプラン組成物を形成するステップを含む方法によって調製される。一部の実施形態において、レボミルナシプランの剤形は次に、放出制御剤、溶媒（例えば５重量％未満、４重量％未満、３重量％未満、２重量％未満、１重量％未満、０．８重量％未満、０．５重量％未満さらには０．１重量％未満の水を含む溶媒）（例えば２００プルーフエタノールなどの脱水アルコール）そして任意には可塑剤、付着防止剤または流動促進剤を含む溶液とレボミルナシプラン組成物とを接触させることによってコーティングされて、持続放出型剤形となる。
【００６３】
一部の好ましい実施形態において、安定した剤形は、レボミルナシプラン、溶媒（例えば５重量％未満、４重量％未満、３重量％未満、２重量％未満、１重量％未満、０．８重量％未満、０．５重量％未満、さらには０．１重量％未満の水を含む溶媒）結合剤および付着防止剤または潤滑剤を含む溶液と不活性基質または充填剤とを接触させてレボミルナシプラン組成物を形成するステップを含む方法によって調製される。一部の実施形態において、レボミルナシプランの剤形は次に、放出制御剤、可塑剤、付着防止剤または流動促進剤および溶媒（例えば５重量％未満、４重量％未満、３重量％未満、２重量％未満、１重量％未満、０．８重量％未満、０．５重量％未満さらには０．１重量％未満の水を含む溶媒）を含む溶液とレボミルナシプラン組成物とを接触させることによってコーティングされて、持続放出型剤形となる。
【００６４】
一部の実施形態において、安定した剤形は、レボミルナシプラン、そして任意には結合剤、付着防止剤または潤滑剤および／または溶媒（例えば５重量％未満、４重量％未満、３重量％未満、２重量％未満、１重量％未満、０．８重量％未満、０．５重量％未満、さらには０．１重量％未満の水を含む溶媒）と不活性基質または充填剤とを接触させてレボミルナシプラン組成物（レボミルナシプランコアまたはレボミルナシプランビーズまたは顆粒）を形成するステップを含む方法によって調製される。一部の実施形態において、レボミルナシプランの剤形は次に、放出制御剤、そして任意には可塑剤、付着防止剤または潤滑剤および／または溶媒（例えば５重量％未満、４重量％未満、３重量％未満、２重量％未満、１重量％未満、０．８重量％未満、０．５重量％未満さらには０．１重量％未満の水を含む溶媒）とレボミルナシプラン組成物とを接触させることによってコーティングされて、持続放出型剤形となる。
【００６５】
一部の実施形態において、安定した剤形は、レボミルナシプラン、溶媒（例えば５重量％未満、４重量％未満、３重量％未満、２重量％未満、１重量％未満、０．８重量％未満、０．５重量％未満、さらには０．１重量％未満の水を含む溶媒）および任意には結合剤および付着防止剤（または潤滑剤）を含む溶液と不活性基質または充填剤とを接触させてレボミルナシプラン組成物（例えばレボミルナシプランを含むコア、ビーズまたは顆粒）を形成するステップを含む方法によって調製される。一部の実施形態において、この方法はさらに、放出制御剤、そして任意には可塑剤、付着防止剤または潤滑剤および／または溶媒（例えば５重量％未満、４重量％未満、３重量％未満、２重量％未満、１重量％未満、０．８重量％未満、０．５重量％未満さらには０．１重量％未満の水を含む溶媒）を含むまたは本質的にこれらからなるまたはこれらからなる溶液とレボミルナシプラン組成物とを接触させるステップを含む。
【００６６】
一部の実施形態において、安定した剤形は、レボミルナシプラン、結合剤および付着防止剤または潤滑剤および溶媒（例えば５重量％未満、４重量％未満、３重量％未満、２重量％未満、１重量％未満、０．８重量％未満、０．５重量％未満、さらには０．１重量％未満の水を含む溶媒）を含む溶液と不活性基質または充填剤とを接触させるステップを含む方法によって調製される。一部の実施形態において、接触ステップは本質的にレボミルナシプラン、結合剤、付着防止剤または潤滑剤および溶媒（例えば５重量％未満、４重量％未満、３重量％未満、２重量％未満、１重量％未満、０．８重量％未満、０．５重量％未満さらには０．１重量％未満の水を含む溶媒）からなる薬物層状化溶液で不活性基質を層状化するステップを含む。
【００６７】
一部の好ましい実施形態において、接触ステップ（例えば薬物層状化ステップ）は、ウルスター法（Ｗｕｒｓｔｅｒ ｐｒｏｃｅｓｓ）（例えばウルスター装置内部で）などによって実施される。一部の好ましい実施形態において、コーティングステップは、ウルスター法（例えばウルスター装置内で）などにより実施される。一部の好ましい実施形態において、組合せステップと接触ステップの両方とも、ウルスター法などによって実施される。
【００６８】
活性薬剤成分中のレボミルナシプランおよび２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの他の異性体（例えば（１Ｒ，２Ｓ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド））の相対的百分率を決定するためのプロセスは、任意の適切な方法を用いて、好ましくは逆相高性能液体クロマトグラフ（ＲＰ ＨＰＬＣ）（例えば２２０ｎｍでのＵＶ検出を用いる）によって実施可能である。
【００６９】
安定した剤形の構成成分
安定した剤形は、任意の治療上有効な量のレボミルナシプランを含み得る。一部の実施形態において、安定した剤形は約５〜約２００ｍｇのレボミルナシプランを含む。一部の実施形態において、安定した剤形は約１０〜約１８０ｍｇのレボミルナシプランを含む。一部の実施形態において、安定した剤形は約２０〜約１５０ｍｇのレボミルナシプランを含む。一部の実施形態において、安定した剤形は約２０〜約１２０ｍｇのレボミルナシプランを含む。例えば、安定した剤形は約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１００ｍｇ、１２０ｍｇまたは約２４０ｍｇのレボミルナシプランを含むことができる。この点に関して、安定した剤形は、剤形の他の構成成分との関係において任意の適切な重量百分率のレボミルナシプランを含むことができる。例えば、安定した剤形は、約３５〜約６５重量％（例えば約３５〜約６０重量％、約３５〜約５５重量％、約４０〜約５５重量％または約４０〜約５０重量％）のレボミルナシプランを含むことができる。
【００７０】
レボミルナシプランの安定した剤形は同様に、不活性基質または充填剤も含んでいる。一部の好ましい実施形態において、安定した剤形は、糖例えばスクロース（例えば糖球）を含む不活性基質を含む。他の適切な不活性基質または充填剤としては、例えばイソマルト、リン酸ジカルシウム二水和物、硫酸カルシウム、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、微晶質セルロース、カオリン、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、加水分解デンプン類、アルファー化デンプン、二酸化シリコーン、酸化チタン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、またはその混合物が含まれる。
【００７１】
安定した剤形は、任意の適切な量の不活性基質または充填剤（例えば糖球）を含み得る。一部の実施形態において、安定した剤形は約１５重量％〜約４５重量％の不活性基質または充填剤を含む。一部の実施形態において、安定した剤形は、約２０〜約４０重量％の不活性基質または充填剤を含む。一部の実施形態において、安定した剤形は約２５〜約４０重量％の不活性基質または充填剤を含む。一部の実施形態において、安定した剤形は約３０〜約４０重量％の不活性基質または充填剤を含む。一部の実施形態において、安定した剤形は約３５〜約４０重量％の不活性基質または充填剤を含む。
【００７２】
安定した剤形は、任意の適切なサイズで糖球を含むことができる。一部の実施形態において、安定した剤形は、約２０〜約５０メッシュのサイズを有する糖球を含む。一部の実施形態において、安定した剤形は、約２５〜約４５メッシュ程度のサイズを有する糖球を含む。一部の実施形態において、安定した剤形は約２５〜約４０メッシュのサイズを有する糖球を含む。一部の好ましい実施形態において、安定した剤形は、約３０〜約４０メッシュ程度（例えば約３０〜約３５メッシュ）のサイズを有する糖球を含む。例えば、安定した剤形は約３０〜約４０メッシュのサイズを有する糖球を約３０〜約４０重量％（例えば約３５〜約４０重量％）含んでいてよい。
【００７３】
安定した剤形は同様に、例えばポリビニルピロリドン（例えばＰｏｖｉｄｏｎｅ Ｋ３０）などの結合剤を一部の好ましい実施形態において含んでいる。他の適切な結合剤としては、例えばデンプン、ポリビニルアルコール、アルファー化デンプン、ゼラチン、スクロース、グルコース、デキストロース、ラクトース、ソルビトール、ポリエチレングリコール、ワックス類、天然および合成ゴム類、例えばアカシア、トラガカント、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ｖｅｅｇｕｍおよび合成ポリマー類、例えばアクリル酸およびメタクリル酸コポリマー類、メタクリル酸コポリマー類、メタクリル酸メチル、コポリマー類、メタクリル酸アミノアルキルコポリマー類、ポリアクリル酸／ポリメタクリル酸またはその混合物が含まれる。
【００７４】
安定した剤形は、任意の適切な量の結合剤（例えばＰＶＰ）を含むことができる。一部の実施形態において、安定した剤形は約０．１〜約１５重量％の結合剤を含む。一部の実施形態において、安定した剤形は、約１〜約１２重量％の結合剤を含む。一部の実施形態において、安定した剤形は、約１〜約１０重量％の結合剤を含む。一部の実施形態において、安定した剤形は、約２〜約１０重量％の結合剤を含む。
【００７５】
一部の好ましい実施形態において、安定した剤形は約３〜約１０重量％の結合剤（例えばＰＶＰ）を含む。一部の実施形態において、安定した剤形は約４〜約１０重量％の結合剤を含む。一部の実施形態において、安定した剤形は約２〜約８重量％の結合剤を含む。一部の実施形態において、安定した剤形は約４〜約８重量％の結合剤を含む。一部の実施形態において、安定した剤形は約５〜約７重量％の結合剤を含む。
【００７６】
安定した剤形は同様に、一部の好ましい実施形態において、例えばタルクなどの付着防止剤または潤滑剤も含んでいる。他の適切な付着防止剤または潤滑剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセロール、ポリエチレングリコール、タルク、鉱油、フマル酸ステアリルナトリウムまたはその混合物が含まれる。
【００７７】
安定した剤形は、任意の適切な量の潤滑剤または付着防止剤（例えばタルク）を含むことができる。一部の実施形態において、安定した剤形は、約０．１〜約１５重量％の潤滑剤または付着防止剤を含む。一部の実施形態において、安定した剤形は、約１〜約１２重量％の潤滑剤または付着防止剤を含む。一部の実施形態において、安定した剤形は、約２〜約１０重量％の潤滑剤または付着防止剤を含む。一部の実施形態において、安定した剤形は約３〜約１０重量％の潤滑剤または付着防止剤を含む。一部の実施形態において、安定した剤形は約４重量％〜約１０重量％の潤滑剤または付着防止剤を含む。一部の実施形態において、安定した剤形は約４〜約８重量％の潤滑剤または付着防止剤を含む。一部の実施形態において、安定した剤形は約５〜約８重量％の潤滑剤または付着防止剤を含む。
【００７８】
一部の好ましい実施形態において、安定した剤形は約４〜約７．５重量％の潤滑剤または付着防止剤を含む。一部の好ましい実施形態において、安定した剤形は約５〜約７重量％の潤滑剤または付着防止剤を含む。
【００７９】
一部の実施形態において、安定した剤形は、持続放出（ＳＲ）剤形であり、放出制御剤、ポリマー剤またはコーティングポリマー（例えばエチルセルロース）を含み、これは実質的に剤形からのレボミルナシプランの放出を持続させることに寄与する。他の適切な放出制御剤としては、例えばセルロースおよびセルロース誘導体、ワックス、カルボマー、ポリアルキレンポリオール、ポリカルボフィル、メタクリル酸誘導体、ゼラチン、ゴム、ポリ酸化エチレンおよびポリビニルピロリドン、またはその混合物が含まれる。一部の実施形態において、放出制御剤、ポリマー添加剤またはコーティングポリマーは、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテートおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム；アクリル酸ポリマー類およびコポリマー類（好ましくはアクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチルおよび／またはメタクリル酸エチルから形成されたもの）およびＥｕｄｒａｇｉｔＴＭＬ３０Ｄ−５５およびＬ１００−５５、ＥｕｄｒａｇｉｔＴＭ、ＥｕｄｒａｇｉｔＴＭおよびＥｕｄｒａｇｉｔＴＭＮＥ、ＲＬおよびＲＳを含む、ＥｕｄｒａｇｉｔＴＭ（Ｒｏｈｍ Ｐｈａｒｍａ；Ｗｅｓｔｅｒｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）の商標名の下で市販されている他のメタクリル樹脂；ビニルポリマー類およびコポリマー類、例えばポリビニルピロリドン、酢酸ビニル、酢酸ビニルフタレート、酢酸ビニルクロトン酸コポリマー、およびエチレン−酢酸ビニルコポリマー；酵素分解性ポリマー類、例えばアゾポリマー類、ペクチン、キトサン、アミロースおよびグアーゴム；ゼインおよびシェラックまたはその混合物から選択される。
【００８０】
安定した剤形は、任意の適切な量の放出制御剤、ポリマー剤またはコーティングポリマー（例えばエチルセルロース）を含むことができる。安定した剤形は好ましくは約５〜約１５重量％の放出制御剤、ポリマー剤またはコーティングポリマーを含む。しかしながら、一部の実施形態において、安定した剤形は約２〜約２０重量％の放出制御剤、ポリマー剤またはコーティングポリマーを含む。一部の実施形態において、安定した剤形は、約５〜約１２重量％の放出制御剤、ポリマー剤またはコーティングポリマーを含む。一部の実施形態において、安定した剤形は約８〜約１２重量％の放出制御剤、ポリマー剤またはコーティングポリマーを含む。一部の実施形態において、安定した剤形は約８〜約１１重量％の放出制御剤、ポリマー剤またはコーティングポリマーを含む。一部の実施形態において、安定した剤形は、約８〜約１０重量％の放出制御剤、ポリマー剤またはコーティングポリマーを含む。
【００８１】
安定した剤形は同様に、一部の好ましい実施形態において、例えばクエン酸トリエチルなどの可塑剤も含んでいる。他の適切な可塑剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチン、フタル酸ジメチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチルアセチル、モノステアリン酸グリセロール、ヒマシ油、アセチル化モノグリセリド類またはその混合物が含まれる。
【００８２】
安定した剤形は、任意の適切な量の可塑剤（例えばクエン酸トリエチル）を含むことができる。一部の実施形態において、安定した剤形は約０．１〜約１０重量％の可塑剤を含む。一部の実施形態において、安定した剤形は約０．５〜約８重量％の可塑剤を含む。一部の実施形態において、安定した剤形は、約０．５〜約５重量％の可塑剤を含む。一部の実施形態において、安定した剤形は約１〜約５重量％の可塑剤を含む。一部の実施形態において、安定した剤形は約１〜約３重量％の可塑剤を含む。
【００８３】
さらに、レボミルナシプランの安定した剤形は、一部の実施形態において、可塑剤、顔料、着色剤、安定剤、流動促進剤などの任意の追加の賦形剤または添加剤を含むことができる。
【００８４】
一部の好ましい実施形態において、剤形は、約３０重量％〜約６５重量％（例えば約４０重量％〜約６０重量％、約４５重量％〜約６０重量％さらには約５０重量％〜約６０重量％）のレボミルナシプラン（または少なくとも９８重量％さらには実質的に純粋なレボミルナシプランを含む活性成分）；約２５重量％〜約５５重量％（例えば約３０重量％〜約４５重量％さらには約３０重量％〜約４０重量％）の不活性基質または充填剤；約２重量％〜約１２重量％（例えば約４重量％〜約１０重量％さらには約４重量％〜約８重量％）の結合剤；そして約０．５重量％〜約１０重量％（例えば約１重量％〜約８重量％、約１重量％〜約５重量％さらには約２重量％〜約５重量％）の付着防止剤または潤滑剤を含む。
【００８５】
一部の好ましい実施形態において、剤形は約４５重量％〜約６０重量％のレボミルナシプラン（または少なくとも９８重量％さらには実質的に純粋なレボミルナシプランを含む活性成分）；約３０重量％〜約４５重量％の不活性基質または充填剤；約４重量％〜約１０重量％の結合剤；および約１重量％〜約５重量％の付着防止剤または潤滑剤を含む。
【００８６】
一部の好ましい実施形態において、剤形は約５０重量％〜約６０重量％のレボミルナシプラン（または少なくとも９８重量％さらには実質的に純粋なレボミルナシプランを含む活性成分）；約３０重量％〜約４０重量％の不活性基質または充填剤；約４重量％〜約８重量％の結合剤；および約１重量％〜約５重量％の付着防止剤または潤滑剤を含む。
【００８７】
一部の好ましい実施形態において、安定した剤形は４０〜約５５重量％（例えば約４０〜約５０重量％）のレボミルナシプラン；約３〜約１０重量％（例えば約４〜約８重量％）の結合剤（例えばＰＶＰ）；および約０．１〜約４重量％（例えば約１〜約３重量％）の可塑剤（例えばクエン酸トリエチル）を含む。
【００８８】
一部の好ましい実施形態において、安定した剤形は４０〜約５５重量％（例えば約４０〜約５０重量％）のレボミルナシプラン；約３〜約７重量％（例えば約４〜約７重量％）の付着防止剤または潤滑剤（例えばタルク）；および約０．１〜約４重量％（例えば約１〜約３重量％）の可塑剤（例えばクエン酸トリエチル）を含む。
【００８９】
一部の好ましい実施形態において、安定した剤形は４０〜約５５重量％（例えば約４０〜約５０重量％）のレボミルナシプラン；約３〜約１０重量％（例えば約４〜約８重量％）の結合剤（例えばＰＶＰ）；約３〜約７重量％（例えば約４〜約７重量％）の付着防止剤または潤滑剤（例えばタルク）；および約０．１〜約４重量％（例えば約１〜約３重量％）の可塑剤（例えばクエン酸トリエチル）を含む。
【００９０】
一部の好ましい実施形態において、安定した剤形は４０〜約５５重量％（例えば約４０〜約５０重量％）のレボミルナシプラン；約３〜約１０重量％（例えば約４〜約８重量％）の結合剤（例えばＰＶＰ）；および約５〜約１０．５重量％（例えば約６〜約１０重量％）の放出制御剤（例えばエチルセルロース）を含む。
【００９１】
一部の好ましい実施形態において、安定した剤形は４０〜約５５重量％（例えば約４０〜約５０重量％）のレボミルナシプラン；約３〜約７重量％（例えば約４〜約７重量％）の付着防止剤または潤滑剤（例えばタルク）；および約５〜約１０．５重量％（例えば約６〜約１０重量％）の放出制御剤（例えばエチルセルロース）を含む。
【００９２】
一部の好ましい実施形態において、安定した剤形は４０〜約５５重量％（例えば約４０〜約５０重量％）のレボミルナシプラン；約３〜約１０重量％（例えば約４〜約８重量％）の結合剤（例えばＰＶＰ）；約５〜約１０．５重量％（例えば約６〜約１０重量％）の放出制御剤（例えばエチルセルロース）；および約５〜約１０．５重量％（例えば約６〜約１０重量％）の放出制御剤（例えばエチルセルロース）を含む。
【００９３】
一部の好ましい実施形態において、安定した剤形は４０〜約５５重量％（例えば約４０〜約５０重量％）のレボミルナシプラン；約３〜約７重量％（例えば約４〜約７重量％）の付着防止剤または潤滑剤（例えばタルク）；約５〜約１０．５重量％（例えば約６〜約１０重量％）の放出制御剤（例えばエチルセルロース）；および約５〜約１０．５重量％（例えば約６〜約１０重量％）の放出制御剤（例えばエチルセルロース）を含む。
【００９４】
一部の好ましい実施形態において、安定した剤形は、約３５〜約６０重量％（例えば約３５〜約５５重量％または約４０〜約５５重量％）のレボミルナシプラン；約２０〜約４５重量％（例えば約２０〜約４０重量％、約２５〜約４０重量％または約２５〜３５重量％）の不活性基質または充填剤（例えば糖球）；約１〜約１５重量％（例えば約２〜約１２重量％、約３〜約１０重量％、約３〜約９重量％または約４〜約８重量％）の結合剤（例えばＰＶＰ）；約１〜約１５重量％（例えば約２〜約１２重量％、約３〜約１０重量％、約３〜約９重量％、約４〜約８重量％または約４〜約７重量％）の付着防止剤または潤滑剤（例えばタルク）；約１〜２０重量％（例えば約５〜約１５重量％または約８〜約１２重量％）の放出制御剤（例えばエチルセルロース）；および約０．１〜約１０重量％（例えば約０．１〜約５重量％または約１〜約５重量％または約１〜約３重量％）の可塑剤（例えばクエン酸トリエチル）を含む。
【００９５】
一部の好ましい実施形態において、安定した剤形は、約３５〜約６０重量％（例えば約３５〜約５５重量％または約４０〜約５５重量％）のレボミルナシプラン；約２０〜約４５重量％（例えば約２０〜約４０重量％、約２５〜約４０重量％または約２５〜３５重量％）の不活性基質（例えば糖球）（例えば約３０〜３５メッシュの糖球）；約１〜約１５重量％（例えば約２〜約１２重量％、約３〜約１０重量％、約３〜約９重量％または約４〜約８重量％）のＰＶＰ（例えばＰｏｖｉｄｏｎｅ Ｋ３０）；約１〜約１５重量％（例えば約２〜約１２重量％、約３〜約１０重量％、約３〜約９重量％、約３〜約８重量％、約４〜約８重量％または約４〜約７重量％）のタルク；約１〜２０重量％（例えば約５〜約１５重量％または約８〜約１２重量％）のエチルセルロース；および約０．１〜約１０重量％（例えば約０．１〜約５重量％または約１〜約５重量％または約１〜約３重量％）のクエン酸トリエチルを含む。
【００９６】
一部の好ましい実施形態において、安定した剤形は４０〜約５５重量％（例えば約４０〜約５０重量％）のレボミルナシプラン；約２５〜約４０重量％の糖球（例えば約３０〜３５メッシュの糖球）；約２〜約１０重量％（例えば約４〜約８重量％）のＰＶＰ（例えばＰｏｖｉｄｏｎｅ Ｋ３０）；約２〜約１０重量％（例えば約４〜約８重量％）のタルク；約５〜約１５重量％のエチルセルロース；約０．１〜約５重量％（例えば約１〜約５重量％）のクエン酸トリエチルを含む。
【００９７】
安定した剤形は、所望のｐＫプロファイルを達成するため任意の適切な厚みで放出制御剤によりコーティングされているレボミルナシプランのビーズまたは顆粒（例えば微小顆粒または他の同様のコア）を含むことができる。一部の実施形態において、例えば安定した剤形は、ビーズまたは顆粒（または類似のコア）が入ったカプセルであり、ここでビーズまたは顆粒（または類似のコア）は、任意の所望の平均厚みを有する放出制御剤（および任意には可塑剤、付着防止剤または潤滑剤および／または溶媒）を含むコーティング組成物でコーティングされている。例えば、コーティング組成物は、約１〜約１００ミクロン（例えば約５〜約７５ミクロン、約５〜約６０ミクロン、約５〜約５０ミクロン、約５〜約４０ミクロン、約５〜約３０ミクロン、約１０〜約３０ミクロン、約１５〜約３０ミクロン、約２０〜約３０ミクロン、約２５〜約３５ミクロンさらには約２５〜約３５ミクロン）の平均厚みで、ビーズまたは顆粒（または類似のコア）に対して塗布可能である。
【００９８】
一部の好ましい実施形態において、例えば安定した剤形は、レボミルナシプランのコーティングされたビーズまたは顆粒（または類似のコア）を含み、ここでコーティングは１つ以上の放出制御剤（例えばエチルセルロース）を含み、ビーズまたは顆粒（または類似のコア）上のコーティングの平均厚みは約２０〜約３５ミクロン（例えば約２０〜約３０ミクロン）である。例えば、剤形はビーズ、顆粒または微小顆粒が充填されたカプセルであり得、ここでビーズ、顆粒または微小顆粒（または類似のコア）は、約２０〜約３０ミクロン（例えばおよそ２５ミクロン）の平均厚みでコーティング組成物（例えばエチルセルロースを含む）によりコーティングされている。
【００９９】
一部の実施形態において、安定した剤形は、約４００〜約９００ミクロンの平均直径を有するビーズまたは顆粒（例えばコーティングされたビーズまたは顆粒）の形をしている。一部の実施形態において、安定した剤形は、約５００〜約８００ミクロンの平均直径を有するビーズまたは顆粒（例えばコーティングされたビーズまたは顆粒）の形をしている。一部の実施形態において、安定した剤形は、約６００〜約８００ミクロンの平均直径を有するビーズまたは顆粒（例えばコーティングされたビーズまたは顆粒）の形をしている。一部の実施形態において、安定した剤形は、約６００〜約７５０ミクロンの平均直径を有するビーズまたは顆粒（例えばコーティングされたビーズまたは顆粒）の形をしている。一部の実施形態において、安定した剤形は、約６５０〜約８５０ミクロンの平均直径を有するビーズまたは顆粒（例えばコーティングされたビーズまたは顆粒）の形をしている。一部の実施形態において、安定した剤形は、約１０００ミクロン未満の平均直径を有するビーズまたは顆粒（例えばコーティングされたビーズまたは顆粒）の形をしている。一部の実施形態において、安定した剤形は、約９００ミクロン未満の平均直径を有するビーズまたは顆粒（例えばコーティングされたビーズまたは顆粒）の形をしている。
【０１００】
本発明は同様に、５−ＨＴおよびＮＥの再取り込み阻害によって管理可能である障害、例えば不安障害またはうつ病（例えば大うつ病障害）の治療のための医薬品の製造におけるレボミルナシプランの安定した剤形の使用方法も提供する。
【０１０１】
一部の実施形態において、安定した剤形はカプセル（例えばＨＰＭＣまたはゼラチンカプセル）内に装填される。例えば一部の好ましい実施形態において、安定した剤形はＨＰＭＣカプセル内に装填される。このようなＨＰＭＣカプセルは次に、乾燥剤（例えば約０．０１〜約２グラム、約０．０１〜約１グラムさらには約０．０１〜約０．８グラムの乾燥剤）を伴ってまたは伴わずにボトルまたはキャニスタ内に包装され得る。一部の好ましい実施形態において、安定した剤形はＨＰＭＣカプセル内に収納され、乾燥剤無しで包装される。一部の好ましい実施形態において、安定した剤形はＨＰＭＣカプセル中に収納され、乾燥剤を伴って包装される。一部の実施形態において、安定した剤形は、ゼラチンカプセル内に収納され、乾燥剤無しで包装される。一部の実施形態において、安定した剤形はゼラチンカプセル内に収納され、乾燥剤を伴って包装される。
【０１０２】
安定した剤形の溶出率
レボミルナシプランの安定した剤形は、使用環境内に入った後所望の溶出率を提供することがわかっている。一部の実施形態において、安定した剤形は、使用環境内に入ってから約６時間〜約１６時間後に少なくとも約８０％（例えば少なくとも８０％）の溶出率（例えば単相溶出率（ｓｉｎｇｌｅ ｐｈａｓｅ ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ ｒａｔｅ）を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、使用環境内に入ってから約６時間〜約１２時間後に少なくとも約８０％の溶出率を提供する。
【０１０３】
一部の実施形態において、安定した剤形は、使用環境内に入ってから約２時間後に約６０％未満の溶出率（例えば単相溶出率）を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、使用環境内に入ってから約２時間後に約５５％未満の溶出率（例えば単相溶出率）を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、使用環境内に入ってから約２時間後に約５０％未満の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、使用環境内に入ってから約２時間後に約４５％未満の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、使用環境内に入ってから約２時間後に約４０％未満の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、使用環境内に入ってから約２時間後に約２０％〜約６０％の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、使用環境内に入ってから約２時間後に約２５％〜約５５％の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、使用環境内に入ってから約２時間後に約３０％〜約５０％の溶出率を提供する。
【０１０４】
一部の実施形態において、安定した剤形は、使用環境内に入ってから約４時間後に約９０％未満の溶出率（例えば単相溶出率）を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、使用環境内に入ってから約４時間後に約８０％未満の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、使用環境内に入ってから約４時間後に約７０％未満の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、使用環境内に入ってから約４時間後に約６５％未満の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、使用環境内に入ってから約４時間後に約６０％未満の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、使用環境内に入ってから約４時間後に約４０％〜約８０％の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、使用環境内に入ってから約４時間後に約４５％〜約７５％の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、使用環境内に入ってから約４時間後に約４０％〜約７０％の溶出率を提供する。
【０１０５】
一部の実施形態において、安定した剤形は、使用環境内に入ってから約６時間後に約９０％未満の溶出率（例えば単相溶出率）を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、使用環境内に入ってから約６時間後に約８５％未満の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、使用環境内に入ってから約６時間後に約８０％未満の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、使用環境内に入ってから約６時間後に約７５％未満の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、使用環境内に入ってから約６時間後に約７０％未満の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、使用環境内に入ってから約６時間後に約４０％〜約９５％の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、使用環境内に入ってから約６時間後に約５０％〜約９０％の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、使用環境内に入ってから約６時間後に約６０％〜約８５％の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、使用環境内に入ってから約６時間後に約６０％〜約８０％の溶出率を提供する。
【０１０６】
一部の実施形態において、安定した剤形は、使用環境内に入ってから約８時間後に約９５％未満の溶出率（例えば単相溶出率）を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、使用環境内に入ってから約８時間後に約９０％未満の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、使用環境内に入ってから約８時間後に約８５％未満の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、使用環境内に入ってから約８時間後に約６５％〜約９５％の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、使用環境内に入ってから約８時間後に約６５％〜約９０％の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、使用環境内に入ってから約８時間後に約６５％〜約８５％の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、使用環境内に入ってから約８時間後に約７０％〜約８５％の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、使用環境内に入ってから約８時間後に約７０％〜約８０％の溶出率を提供する。
【０１０７】
一部の実施形態において、安定した剤形は、使用環境内に入ってから約１２時間後に約９５％未満の溶出率（例えば単相溶出率）を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、使用環境内に入ってから約１２時間後に約９０％未満の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、使用環境内に入ってから約１２時間後に約７５％〜約９５％の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、使用環境内に入ってから約１２時間後に約８０％〜約９５％の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、使用環境内に入ってから約１２時間後に約８０％〜約９０％の溶出率を提供する。
【０１０８】
一部の実施形態において、安定した剤形は、温度が約３７℃で７５ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩに付された脱イオン水中に入ってから約６時間〜約１６時間後に、少なくとも約８０％（例えば少なくとも８０％）の溶出率（例えば単相溶出率）を提供する（例えば温度が３７℃で７５ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩに付された１０００ｍＬの脱イオン水中に入った後であり、ここでレボミルナシプランは２２０ｎｍの波長でＵＶ検出器を伴うＨＰＬＣを用いて定量化されている）。一部の実施形態において、安定した剤形は、温度が約３７℃で７５ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩに付された脱イオン水中に入ってから約６時間〜約１２時間後に、少なくとも約８０％の溶出率を提供する。
【０１０９】
一部の実施形態において、安定した剤形は、温度が約３７℃で７５ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩに付された脱イオン水中に入ってから約２時間後に約６０％未満の溶出率（例えば単相溶出率）を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、温度が約３７℃で７５ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩに付された脱イオン水に入ってから約２時間後に約５５％未満の溶出率（例えば単相溶出率）を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、温度が約３７℃で７５ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩに付された脱イオン水中に入ってから約２時間後に約５０％未満の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、温度が約３７℃で７５ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩに付された脱イオン水に入ってから約２時間後に約４５％未満の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、温度が約３７℃で７５ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩに付された脱イオン水中に入ってから約２時間後に約４０％未満の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、温度が約３７℃で７５ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩに付された脱イオン水に入ってから約２時間後に約２０％〜約６０％の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、温度が約３７℃で７５ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩに付された脱イオン水中に入ってから約２時間後に約２５％〜約５５％の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、温度が約３７℃で７５ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩに付された脱イオン水に入ってから約２時間後に約３０％〜約５０％の溶出率を提供する。
【０１１０】
一部の実施形態において、安定した剤形は、温度が約３７℃で７５ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩに付された脱イオン水中に入ってから約４時間後に約９０％未満の溶出率（例えば単相溶出率）を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、温度が約３７℃で７５ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩに付された脱イオン水に入ってから約４時間後に約８０％未満の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、温度が約３７℃で７５ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩに付された脱イオン水中に入ってから約４時間後に約７０％未満の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、温度が約３７℃で７５ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩに付された脱イオン水に入ってから約４時間後に約６５％未満の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、温度が約３７℃で７５ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩに付された脱イオン水中に入ってから約４時間後に約６０％未満の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、温度が約３７℃で７５ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩに付された脱イオン水に入ってから約４時間後に約４０％〜約８０％の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、温度が約３７℃で７５ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩに付された脱イオン水中に入ってから約４時間後に約４５％〜約７５％の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、温度が約３７℃で７５ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩに付された脱イオン水に入ってから約４時間後に約４０％〜約７０％の溶出率を提供する。
【０１１１】
一部の実施形態において、安定した剤形は、温度が約３７℃で７５ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩに付された脱イオン水中に入ってから約６時間後に約９０％未満の溶出率（例えば単相溶出率）を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、温度が約３７℃で７５ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩに付された脱イオン水に入ってから約６時間後に約８５％未満の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、温度が約３７℃で７５ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩに付された脱イオン水中に入ってから約６時間後に約８０％未満の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、温度が約３７℃で７５ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩに付された脱イオン水に入ってから約６時間後に約７５％未満の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、温度が約３７℃で７５ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩに付された脱イオン水中に入ってから約６時間後に約７０％未満の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、温度が約３７℃で７５ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩに付された脱イオン水に入ってから約６時間後に約４０％〜約９５％の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、温度が約３７℃で７５ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩに付された脱イオン水中に入ってから約６時間後に約５０％〜約９０％の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、温度が約３７℃で７５ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩに付された脱イオン水に入ってから約６時間後に約６０％〜約８５％の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、温度が約３７℃で７５ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩに付された脱イオン水に入ってから約６時間後に約６０％〜約８０％の溶出率を提供する。
【０１１２】
一部の実施形態において、安定した剤形は、温度が約３７℃で７５ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩに付された脱イオン水中に入ってから約８時間後に約９５％未満の溶出率（例えば単相溶出率）を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、温度が約３７℃で７５ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩに付された脱イオン水に入ってから約８時間後に約９０％未満の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、温度が約３７℃で７５ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩに付された脱イオン水中に入ってから約８時間後に約８５％未満の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、温度が約３７℃で７５ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩに付された脱イオン水に入ってから約８時間後に約６５％〜約９５％の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、温度が約３７℃で７５ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩに付された脱イオン水中に入ってから約８時間後に約６５％〜約９０％の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、温度が約３７℃で７５ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩに付された脱イオン水に入ってから約８時間後に約６５％〜約８５％の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、温度が約３７℃で７５ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩに付された脱イオン水中に入ってから約８時間後に約７０％〜約８５％の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、温度が約３７℃で７５ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩに付された脱イオン水に入ってから約８時間後に約７０％〜約８０％の溶出率を提供する。
【０１１３】
一部の実施形態において、安定した剤形は、温度が約３７℃で７５ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩに付された脱イオン水中に入ってから約１２時間後に約９５％未満の溶出率（例えば単相溶出率）を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、温度が約３７℃で７５ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩに付された脱イオン水に入ってから約１２時間後に約９０％未満の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、温度が約３７℃で７５ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩに付された脱イオン水中に入ってから約１２時間後に約７５％〜約９５％の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、温度が約３７℃で７５ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩに付された脱イオン水に入ってから約１２時間後に約８０％〜約９５％の溶出率を提供する。一部の実施形態において、安定した剤形は、温度が約３７℃で７５ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩに付された脱イオン水中に入ってから約１２時間後に約８０％〜約９０％の溶出率を提供する。
【０１１４】
一部の実施形態において、レボミルナシプランの安定した剤形は、４０℃、相対湿度（ＲＨ）７５％で１カ月、２カ月さらには３カ月間剤形を保管した後、論述された溶出率を達成する。
【０１１５】
安定した剤形の薬物動態（ｐＫ）性能
安定した剤形は、使用環境内に入った場合に長時間にわたるレボミルナシプランの持続放出を提供し、ヒトの患者に対して投与した場合に所望のｐＫプロファイルを達成するものと予期されている。一部の実施形態において、安定した剤形は、例えば単回投与の後およそ２４時間にわたり、治療的血漿レベルのレボミルナシプランを提供し得る（すなわちこれを達成するものと予期される）。例えば、一部の実施形態において、安定した剤形は使用環境内に剤形が入ってから約４時間〜約２４時間（例えば約５時間〜約２４時間、さらには約６時間〜約２４時間）の間レボミルナシプランを放出し得る。
【０１１６】
一部の実施形態において、安定した剤形は、患者に投与（例えば単回投与）した後、少なくとも１時間の平均Ｔｍａｘ（最大血漿濃度までの平均時間）を提供し得る。一部の実施形態において、安定した剤形は、患者に投与（例えば単回投与）した後、少なくとも２時間の平均Ｔｍａｘ（最大血漿濃度までの平均時間）を提供し得る。一部の実施形態において、安定した剤形は、患者に投与（例えば単回投与）した後、少なくとも３時間の平均Ｔｍａｘ（最大血漿濃度までの平均時間）を提供し得る。一部の実施形態において、安定した剤形は、少なくとも３．５時間の平均Ｔｍａｘを提供し得る。好ましくは、本発明の安定した剤形は、少なくとも４時間の平均Ｔｍａｘを提供し得る。例えば安定した剤形は、少なくとも４．５時間の平均Ｔｍａｘを提供し得る。
【０１１７】
一部の実施形態において、剤形は少なくとも５時間の平均Ｔｍａｘを提供し得る。一部の実施形態において、剤形は少なくとも５．５時間の平均Ｔｍａｘを提供し得る。一部の実施形態において、剤形は少なくとも６時間の平均Ｔｍａｘを提供し得る。安定した剤形は同様に、約４時間〜約１２時間の平均Ｔｍａｘを提供できる。例えば、安定した剤形は約４時間〜約１０時間の平均Ｔｍａｘを提供できる。一部の実施形態において、安定した剤形は約４．５時間〜約１２時間の平均Ｔｍａｘを提供し得る。一部の実施形態において、剤形は約４．５時間〜約１０時間の平均Ｔｍａｘを提供し得る。一部の実施形態において、剤形は約５時間〜約１２時間の平均Ｔｍａｘを提供し得る。一部の実施形態において、剤形は約５時間〜約１０時間の平均Ｔｍａｘを提供し得る。一部の実施形態において、剤形は約４時間〜約８時間の平均Ｔｍａｘを提供し得る。一部の実施形態において、剤形は約４．５時間〜約８．５時間の平均Ｔｍａｘを提供し得る。一部の実施形態において、剤形は約５時間〜約８時間の平均Ｔｍａｘを提供し得る。一部の実施形態において、剤形は約４時間〜約９時間の平均Ｔｍａｘを提供し得る。
【０１１８】
一部の実施形態において、安定した剤形は約５００〜約２０，０００ｎｇ ｈｒ／ｍＬの平均ＡＵＣ０−∞（経時的レボミルナシプラン血漿濃度）を提供し得る。一部の実施形態において、安定した剤形は約５００〜約１５，０００ｎｇ ｈｒ／ｍＬの平均ＡＵＣ０−∞（経時的レボミルナシプラン血漿濃度）を提供し得る。一部の実施形態において、安定した剤形は約５００〜約１０，０００ｎｇ ｈｒ／ｍＬの平均ＡＵＣ０−∞（経時的レボミルナシプラン血漿濃度）を提供し得る。一部の実施形態において、安定した剤形は約１０００〜約９０００ｎｇの平均ＡＵＣ０−∞（経時的レボミルナシプラン血漿濃度）を提供し得る。一部の実施形態において、安定した剤形は約５００〜約５，０００ｎｇ ｈｒ／ｍＬの平均ＡＵＣ０−∞（経時的レボミルナシプラン血漿濃度）を提供し得る。一部の実施形態において、安定した剤形は約５００〜約２５００ｎｇ ｈｒ／ｍＬの平均ＡＵＣ０−∞（経時的レボミルナシプラン血漿濃度）を提供し得る。一部の実施形態において、剤形は、約５００〜約２２００ｎｇ ｈｒ／ｍＬの平均ＡＵＣ０−∞を提供し得る。一部の実施形態において、剤形は、約７００〜約２５００ｎｇ ｈｒ／ｍＬの平均ＡＵＣ０−∞を提供し得る。
【０１１９】
一部の実施形態において、剤形は約７００〜約２２００ｎｇ ｈｒ／ｍＬの平均ＡＵＣ０−∞を提供し得る。一部の実施形態において、剤形は約８００〜約２２００ｎｇ ｈｒ／ｍＬの平均ＡＵＣ０−∞を提供し得る。一部の実施形態において、剤形は約７００〜約２３００ｎｇ ｈｒ／ｍＬの平均ＡＵＣ０−∞を提供し得る。一部の実施形態において、剤形は約１０００〜約２０００ｎｇ ｈｒ／ｍＬの平均ＡＵＣ０−∞を提供し得る。一部の実施形態において、剤形は、約１０００〜約１８００ｎｇ ｈｒ／ｍＬの平均ＡＵＣ０−∞を提供し得る。一部の実施形態において、剤形は、約１１００〜約１８００ｎｇ ｈｒ／ｍＬの平均ＡＵＣ０−∞を提供し得る。一部の実施形態において、剤形は、約１２００〜約１７００ｎｇ ｈｒ／ｍＬの平均ＡＵＣ０−∞を提供し得る。一部の実施形態において、剤形は、約１３００〜約１７００ｎｇ ｈｒ／ｍＬの平均ＡＵＣ０−∞を提供し得る。一部の実施形態において、剤形は、約１３００〜約１６５０ｎｇ ｈｒ／ｍＬの平均ＡＵＣ０−∞を提供し得る。
【０１２０】
安定した剤形により提供される平均最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）は、剤形の強度を変更することによって（例えば剤形のＴｍａｘに実質的な影響を及ぼすことなく）修正可能である。一部の実施形態において、剤形は、患者に対する投与（例えば単回投与）の後約２００ｎｇ／ｍｌ未満の平均Ｃｍａｘを提供し得る。一部の実施形態において、剤形は、約１８０ｎｇ／ｍｌ未満の平均Ｃｍａｘを提供し得る。一部の実施形態において、剤形は、約１７０ｎｇ／ｍｌ未満の平均Ｃｍａｘを提供し得る。一部の実施形態において、剤形は約１６０ｎｇ／ｍｌ未満の平均Ｃｍａｘを提供し得る。一部の実施形態において、剤形は約１５０ｎｇ／ｍｌ未満の平均Ｃｍａｘを提供し得る。一部の実施形態において、剤形は約１４０ｎｇ／ｍｌ未満の平均Ｃｍａｘを提供し得る。一部の実施形態において、剤形は、約１３０ｎｇ／ｍｌ未満の平均Ｃｍａｘを提供し得る。
【０１２１】
一部の実施形態において、剤形は、約１２０ｎｇ／ｍｌ未満の平均Ｃｍａｘを提供し得る。一部の実施形態において、剤形は約１１０ｎｇ／ｍｌ未満の平均Ｃｍａｘを提供し得る。一部の実施形態において、剤形は、約１００ｎｇ／ｍｌ未満の平均Ｃｍａｘを提供し得る。一部の実施形態において、剤形は約２０〜約２５０ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘを提供し得る。一部の実施形態において、剤形は約２０〜約２００ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘを提供し得る。一部の実施形態において、剤形は約２０〜約１８０ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘを提供し得る。一部の実施形態において、剤形は約３０〜約１４０ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘを提供し得る。一部の実施形態において、剤形は約４０〜約１４０ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘを提供し得る。一部の実施形態において、剤形は約２０〜約１５０ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘを提供し得る。
【０１２２】
安定した剤形は同様に、一部の実施形態において、少なくとも約６時間の平均半減期（Ｔ１／２）を提供することが発見されている。一部の実施形態において、剤形は少なくとも約７時間の平均Ｔ１／２を提供し得る。一部の実施形態において、剤形は少なくとも約８時間の平均Ｔ１／２を提供し得る。一部の実施形態において、剤形は少なくとも約９時間の平均Ｔ１／２を提供し得る。一部の実施形態において、剤形は、少なくとも約１０時間の平均Ｔ１／２を提供し得る。一部の実施形態において、剤形は少なくとも約１１時間の平均Ｔ１／２を提供し得る。
【０１２３】
一部の実施形態において、剤形は、少なくとも約１２時間の平均Ｔ１／２を提供し得る。一部の実施形態において、投薬量は、約６時間〜約２４時間の平均Ｔ１／２を提供し得る。一部の実施形態において、投薬量は、約６時間〜約１８時間の平均Ｔ１／２を提供し得る。一部の実施形態において、投薬量は約７時間〜約１８時間の平均Ｔ１／２を提供し得る。一部の実施形態において、投薬量は約８時間〜約２４時間の平均Ｔ１／２を提供し得る。一部の実施形態において、投薬量は約８時間〜約１８時間の平均Ｔ１／２を提供し得る。
【０１２４】
一部の好ましい実施形態において、安定した剤形は放出調節型剤形であり、約１０００〜約９０００ｎｇ ｈｒ／ｍＬの平均ＡＵＣ０−∞を提供する。
【０１２５】
一部の好ましい実施形態において、安定した剤形は放出調節型剤形であり、約５０〜約３５０ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘを提供する。
【０１２６】
一部の好ましい実施形態において、安定した剤形は放出調節型剤形であり、約５〜１２時間の平均Ｔｍａｘを提供する。
【０１２７】
一部の好ましい実施形態において、安定した剤形は放出調節型剤形であり、約９時間〜約２０時間の平均Ｔ１／２を提供する。
【０１２８】
一部の好ましい実施形態において、安定した剤形は放出調節型剤形であり、約１０００〜約９０００ｎｇ ｈｒ／ｍＬの平均ＡＵＣ０−∞、約５０〜約３５０ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘ、約５〜１２時間の平均Ｔｍａｘおよび約９時間〜約２０時間の平均Ｔ１／２を提供する。
【０１２９】
一部の実施形態において、安定した剤形は約２００ｎｇ／ｍｌ未満の平均Ｃｍａｘ、約２５００ｎｇ ｈｒ／ｍＬ未満の平均ＡＵＣ０−∞および少なくとも約４時間の平均Ｔｍａｘを提供し得る。
【０１３０】
一部の実施形態において、安定した剤形は、約１８０ｎｇ／ｍｌ未満の平均Ｃｍａｘ、約２５００ｎｇ ｈｒ／ｍＬ未満の平均ＡＵＣ０−∞および少なくとも約４時間の平均Ｔｍａｘを提供し得る。
【０１３１】
一部の実施形態において、安定した剤形は、約１６０ｎｇ／ｍｌ未満の平均Ｃｍａｘ、約２５００ｎｇ ｈｒ／ｍＬ未満の平均ＡＵＣ０−∞および少なくとも約４時間の平均Ｔｍａｘを提供し得る。
【０１３２】
一部の実施形態において、安定した剤形は、約１５０ｎｇ／ｍｌ未満の平均Ｃｍａｘ、約２５００ｎｇ ｈｒ／ｍＬ未満の平均ＡＵＣ０−∞および少なくとも約４時間の平均Ｔｍａｘを提供し得る。
【０１３３】
一部の実施形態において、安定した剤形は、約１４０ｎｇ／ｍｌ未満の平均Ｃｍａｘ、約２５００ｎｇ ｈｒ／ｍＬ未満の平均ＡＵＣ０−∞および少なくとも約４時間の平均Ｔｍａｘを提供し得る。
【０１３４】
一部の実施形態において、安定した剤形は、約１４０ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘ、約２２００ｎｇ ｈｒ／ｍＬ未満の平均ＡＵＣ０−∞および少なくとも約４時間の平均Ｔｍａｘを提供し得る。
【０１３５】
一部の実施形態において、安定した剤形は、約１８０ｎｇ／ｍｌ未満の平均Ｃｍａｘ、約２２００ｎｇ ｈｒ／ｍＬ未満の平均ＡＵＣ０−∞および少なくとも約５時間の平均Ｔｍａｘを提供し得る。
【０１３６】
一部の実施形態において、安定した剤形は、約１８０ｎｇ／ｍｌ未満の平均Ｃｍａｘ、約２２００ｎｇ ｈｒ／ｍＬ未満の平均ＡＵＣ０−∞および少なくとも約６時間の平均Ｔｍａｘを提供し得る。
【０１３７】
一部の実施形態において、安定した剤形は、約１０〜約２００ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘ、約５００〜約２５００ｎｇ ｈｒ／ｍＬの平均ＡＵＣ０−∞および約４〜約１０時間の平均Ｔｍａｘを提供し得る。
【０１３８】
一部の実施形態において、安定した剤形は、約２５〜約１７５ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘ、約５００〜約２５００ｎｇ ｈｒ／ｍＬの平均ＡＵＣ０−∞および約４時間〜約１０時間の平均Ｔｍａｘを提供し得る。
【０１３９】
一部の実施形態において、安定した剤形は、約３０〜約１５０ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘ、約５００〜約２５００ｎｇ ｈｒ／ｍＬの平均ＡＵＣ０−∞および約４〜約１０時間の平均Ｔｍａｘを提供し得る。
【０１４０】
一部の実施形態において、安定した剤形は、約３０〜約１２０ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘ、約５００〜約２５００ｎｇ ｈｒ／ｍＬの平均ＡＵＣ０−∞および約４〜約１０時間の平均Ｔｍａｘを提供し得る。
【０１４１】
一部の実施形態において、安定した剤形は、約１０〜約２００ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘ、約６００〜約２２００ｎｇ ｈｒ／ｍＬの平均ＡＵＣ０−∞および約４〜約１０時間の平均Ｔｍａｘを提供し得る。
【０１４２】
一部の実施形態において、安定した剤形は、約１０〜約２００ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘ、約８００〜約２１００ｎｇ ｈｒ／ｍＬの平均ＡＵＣ０−∞および約４〜約１０時間の平均Ｔｍａｘを提供し得る。
【０１４３】
一部の実施形態において、安定した剤形は、約１０〜約２００ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘ、約９００〜約２１００ｎｇ ｈｒ／ｍＬの平均ＡＵＣ０−∞および約４〜約１０時間の平均Ｔｍａｘを提供し得る。
【０１４４】
一部の実施形態において、安定した剤形は、約３０〜約１５０ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘ、約６００〜約２２００ｎｇ ｈｒ／ｍＬの平均ＡＵＣ０−∞および約４〜約１０時間の平均Ｔｍａｘを提供し得る。
【０１４５】
一部の実施形態において、安定した剤形は、約３０〜約１２０ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘ、約６００〜約２２００ｎｇ ｈｒ／ｍＬの平均ＡＵＣ０−∞および約４〜約１０時間の平均Ｔｍａｘを提供し得る。
【０１４６】
一部の実施形態において、安定した剤形は、約１０〜約２００ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘ、約５００〜約２５００ｎｇ ｈｒ／ｍＬの平均ＡＵＣ０−∞および約４〜約８時間の平均Ｔｍａｘを伴う生体内血漿プロファイルを提供し得る。
【０１４７】
一部の実施形態において、安定した剤形は、約１０〜約２００ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘ、約５００〜約２５００ｎｇ ｈｒ／ｍＬの平均ＡＵＣ０−∞および約５〜約８時間の平均Ｔｍａｘを伴う生体内血漿プロファイルを提供し得る。
【０１４８】
一部の実施形態において、安定した剤形は、約２５〜約１７５ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘ、約６００〜約２２００ｎｇ ｈｒ／ｍＬの平均ＡＵＣ０−∞および約４〜約９時間の平均Ｔｍａｘを伴う生体内血漿プロファイルを提供し得る。
【０１４９】
一部の実施形態において、安定した剤形は、約３０〜約１５０ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘ、約８００〜約２１００ｎｇ ｈｒ／ｍＬの平均ＡＵＣ０−∞および約４〜約９時間の平均Ｔｍａｘを伴う生体内血漿プロファイルを提供し得る。
【０１５０】
一部の実施形態において、約１２５ｎｇ／ｍｌ未満の平均Ｃｍａｘ、約１０００〜約２２００ｎｇ ｈｒ／ｍＬの平均ＡＵＣ０−∞および少なくとも約４時間の平均Ｔｍａｘを伴う生体内血漿プロファイルを提供し得る剤形が提供されている。
【０１５１】
安定した剤形を使用する治療方法
本発明は同様に、治療を必要としている患者に対して安定した剤形を投与することによって哺乳動物（例えばヒト）における不安障害またはうつ病（例えば大うつ病性障害（ＭＤＤ））などの５−ＨＴおよびＮＥの再取り込み阻害（例えば２重阻害および／または選択的阻害）により管理可能な疾病、障害または身体条件を治療するための方法も提供する。
【０１５２】
一部の実施形態においては、治療を必要としている患者におけるうつ病（例えば非定型うつ病またはＭＤＤ）、不安神経症（例えば全般的不安障害）またはうつ病や不安神経症に付随する倦怠感を、前記患者に対してレボミルナシプランの安定した剤形を投与することによって治療または予防するための方法が提供されている。一部の実施形態において、治療を必要とする患者における大うつ病性障害（ＭＤＤ）（例えば急性ＭＤＤまたは非定型ＭＤＤ）を、前記患者に対してレボミルナシプランの安定した剤形を投与することによって治療または予防するための方法が提供されている。一部の実施形態において、治療を必要とする患者における未解決の、併発するまたは随伴する倦怠感を伴うＭＤＤを、前記患者に対してレボミルナシプランの安定した剤形を投与することによって治療または予防するための方法が提供されている。
【０１５３】
一部の実施形態において、患者に剤形を投与することによって治療を必要とする患者におけるＭＤＤの再発を治療または予防するために、レボミルナシプランの安定した剤形が使用される。一部の実施形態において、安定した剤形は、患者に剤形を投与することによって治療を必要とする患者における倦怠感（例えばＭＤＤまたは他の形態のうつ病に付随する倦怠感）を治療または予防するために使用される。一部の実施形態において、安定した剤形は、患者に剤形を投与することによって治療を必要とする患者における性的機能不全（例えば勃起不全）を治療または予防するために使用される。一部の実施形態において、安定した剤形は、患者に剤形を投与することによって治療を必要とする患者におけるうつ病（例えばＭＤＤ）に付随する疼痛を治療または予防するために使用される。
【０１５４】
一部の実施形態において、本発明の安定した剤形は、患者に安定した剤形を投与することによって治療を必要とする患者におけるうつ病（例えばＭＤＤ）に付随する（またはそれと併発する）うつ状態、気分変調、傾眠、認識機能障害、睡眠障害および／または高脂血症を治療または予防するために使用される。
【０１５５】
一部の実施形態においては、治療を必要とする患者において、神経因性疼痛（例えば糖尿病性多発神経障害性疼痛（ＤＰＮＰ））を治療または予防するための方法において、患者に対してレボミルナシプランの安定した剤形を有効量投与するステップを含む方法が提供されている。
【０１５６】
レボミルナシプランの安定した剤形を投与することを通して、薬物血漿濃度対時間の平坦化されたプロファイルを得、それにより一日多数回の投薬で得ることのできるものよりも密な血漿療法範囲の制御を提供するための方法が提供されている。換言すると、レボミルナシプランの従来の即時放出型調合物での一日多数回の投薬により誘発される血漿薬物レベルにおける急なピークおよびトラフを除去するための方法が提供されている。本質的には、レボミルナシプランの血漿レベルは、本発明の安定した剤形を投与した後数時間にわたり上昇し、その後下降し始め、およそ２４時間の残りの時間中ピーク血漿レベルからの実質的に線形の持続的な減少を長々と続け、全期間中少なくともレボミルナシプランの閾値治療レベルを維持する。
【０１５７】
以下の実施例は単に本発明を例示しているにすぎず、当業者には本開示を読んだ上で本発明により包含される多くの変形形態および等価物が明白となるため、いかなる形であれ本発明の範囲を限定するものとしてみなされてはならない。
【実施例】
【０１５８】
実施例１：レボミルナシプラン剤形の調製
糖球（およそ３０〜３５メッシュ）を予熱しウルスタープロセスを介して約３．５時間にわたり薬物層溶液で予熱済み糖球を層状化して薬物装填済みビーズを形成することにより、レボミルナシプランビーズを調製した。薬物層溶液は、レボミルナシプラン、Ｐｏｖｉｄｏｎｅ Ｋ３０、タルクおよび脱水アルコールを含んでいた。流動床内で約３０分間薬物装填済みビーズを乾燥させ、篩過して、表４に示されている構成成分の濃度をおおよそ含む即時放出型レボミルナシプランビーズ（およそ５４０ｍｇ／ｇ）を生成した。
【０１５９】
【表４】
【０１６０】
次に、レボミルナシプランビーズを予熱し、ウルスタープロセスを介して分散溶液でコーティングした。分散溶液は、エチルセルロースＮ２２、クエン酸トリエチル、タルクおよび脱水アルコールを含んでいた。コーティングされたビーズを流動床内で入念に硬化させ、篩分けしてレボミルナシプランの持続放出型ビーズ（およそ４６０ｍｇ／ｇ）を生成してからカプセル内に充填した。持続放出型レボミルナシプランビーズは、おおよそ表５に示された構成成分濃度を含んでいた。
【０１６１】
【表５】
【０１６２】
実施例２：実施例１で調製された剤形の安定性
２つの異なるタイプのカプセル（すなわち硬質ゼラチンカプセルおよびＨＰＭＣカプセル）内の剤形を４０℃、相対湿度（ＲＨ）７５％で３カ月間保管した後、実施例１で調製したレボミルナシプランの剤形の安定性を査定した。
【０１６３】
表６は、３カ月の保管後にレボミルナシプランの安定した剤形の硬質ゼラチンカプセル内に見出された不純物のおおよその濃度を示す。
【０１６４】
【表６】
【０１６５】
表７は、レボミルナシプランの安定した剤形のＨＰＭＣカプセル内に見出された不純物のおおよその濃度を示す。
【０１６６】
【表７】
【０１６７】
実施例３：実施例１で調製された剤形の溶出率
実施例１で調製されたレボミルナシプランの安定した剤形の溶出率を、７５ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩを用いて３７℃の脱イオン水１０００ｍＬで評価した。レボミルナシプランの定量化は、２２０ｎｍの波長でＵＶ検出器を伴うＨＰＬＣを用いて判定した。
【０１６８】
実施例１で調製した（乾燥剤を全く含まないＨＰＭＣカプセル内に装填された）安定した剤形の溶出プロファイルを、図１および表８に示す。
【０１６９】
実施例１で調製した安定した剤形の溶出プロファイルを同様に、４０℃および相対湿度（ＲＨ）７５％で１、２および３カ月間剤形を保管した後にも判定し、この場合剤形は表８および図１〜５で示す通り、（１グラムの乾燥剤を含むかまたは乾燥剤を全く含まない）ＨＰＭＣカプセル内に装填した。
【０１７０】
詳細には、図１は、保管を全くしていないレボミルナシプランの安定した剤形についての溶出率を示しており、ここで剤形は乾燥剤を全く含まないＨＰＭＣカプセル内に装填されている。図２は、４０℃、７５％ＲＨで１カ月保管した後のレボミルナシプランの安定した剤形についての溶出率を示しており、ここでも剤形は、乾燥剤を全く含まないＨＰＭＣカプセル内に装填されている。図３は、４０℃、７５％ＲＨで２カ月保管した後のレボミルナシプランの安定した剤形についての溶出率を示しており、ここでも剤形は乾燥剤を全く含まないＨＰＭＣカプセル内に装填されている。図４は、４０℃、７５％ＲＨで３カ月保管した後のレボミルナシプランの安定した剤形についての溶出率を示しており、ここでも剤形は、乾燥剤を全く含まないＨＰＭＣカプセル内に装填されている。図５は、４０℃、７５％ＲＨで３カ月保管した後のレボミルナシプランの安定した剤形についての溶出率を示しており、ここで剤形は乾燥剤を１グラム含むＨＰＭＣカプセル内に装填されている。
【０１７１】
【表８】
【０１７２】
実施例４− 実質的に純粋なレボミルナシプランを含む活性成分のＸ線粉末回折（ＸＲＤ）分析
塩酸レボミルナシプランを少なくとも９８重量％含む活性成分の試料を深いアルミニウムホルダー上に装填し、広角ベンチトップＸ線回折計（Ｄ８型、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｉｎｃ．，Ｍａｄｉｓｏｎ ＷＩ）内でＣｕＫα放射（４０ｋＶ×４０ｍＡ）に曝露した。計器を０．０５°２θの増分でステップ走査モードで作動させた。角度範囲は５〜４０°２θであり、走査速度は０．１５°２θ／分であった。市販のソフトウェアを用いてデータ収集および分析を実施した。
【０１７３】
図６のＸＲＤパターンについてのピーク位置を表１に示す。
【０１７４】
【表９】
【０１７５】
実施例５− 実施例１で調製した即時放出型レボミルナシプランビーズのＸ線粉末回折（ＸＲＤ）分析
実施例１で調製したＩＲ（即時放出型）レボミルナシプランビーズを深いアルミニウムホルダー上に装填し、広角ベンチトップＸ線回折計（Ｄ８型、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｉｎｃ．，Ｍａｄｉｓｏｎ ＷＩ）内でＣｕＫα放射（４０ｋＶ×４０ｍＡ）に曝露した。計器を０．０５°２θの増分でステップ走査モードで作動させた。角度範囲は５〜４０°２θであり、走査速度は０．１５°２θ／分であった。市販のソフトウェアを用いてデータ収集および分析を実施した。
【０１７６】
図７のＸＲＤパターンについてのピーク位置を表２に示す。
【０１７７】
【表１０】
【０１７８】
実施例６− 実施例１で調製した持続放出型剤形のＸ線粉末回折（ＸＲＤ）分析
実施例１で調製した少量の持続放出型剤形を深いアルミニウムホルダー上に装填し、広角ベンチトップＸ線回折計（Ｄ８型、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｉｎｃ．，Ｍａｄｉｓｏｎ ＷＩ）内でＣｕＫα放射（４０ｋＶ×４０ｍＡ）に曝露した。計器を０．０５°２θの増分でステップ走査モードで作動させた。角度範囲は５〜４０°２θであり、走査速度は０．１５°２θ／分であった。市販のソフトウェア（具体的には、ＤＩＦＦＲＡＣｐｌｕｓ ＸＲＤ Ｃｏｍｍａｎｄｅｒ，Ｂｒｕｋｅｒ−ＡＸＳ ＧｍｂＨ；およびＪＡＤＥ，Ｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｄａｔａ，Ｉｎｃ．）を用いてデータ収集および分析を実施した。
【０１７９】
レボミルナシプランの安定した剤形についてのＸＲＤパターンを図７に示す。図８のＸＲＤパターンについてのピーク位置は表３に提供されている。
【０１８０】
【表１１】
【０１８１】
実施例７− ヒトの患者に対するレボミルナシプランの安定した剤形の投与（理論上の予測）
５０ｍｇのレボミルナシプランが入ったカプセルの形でヒトの患者に対して本発明のレボミルナシプランの安定した剤形を投与することができる。カプセルには、約７．５重量％のエチルセルロース（ＥＣ）（「剤形１」）、約１０重量％のＥＣ（「剤形２」）および約１２．５重量％ＥＣ（「剤形３」）でコーティングされた微小顆粒が入り得る。
【０１８２】
剤形１〜３は、少なくとも約１０時間の絶食期間後に患者に投与することができる。投与前および投与後複数の時点（例えば３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、１０時間、１２時間、２４時間、４８時間および７２時間後）に各患者から血液試料を収集することができる。各患者からの血漿試料を、ＬＣ／ＭＳ−ＭＳ検出と連動させた有効オンライン抽出方法（乱流クロマトグラフィ）を用いて、レボミルナシプランの定量化について各患者を査定することができる。
【０１８３】
安定した剤形を経口投与することにより、表９に剤形１〜３のいずれかについて実質的に示されている通りの薬物動態（ｐＫ）パラメータが生成されることが予期される。一部の好ましい実施形態において、安定した剤形は、実質的に剤形２について示されている通りのｐＫパラメータを生成する。これらのｐＫパラメータは、幾何平均（幾何学的ＣＶ％）および［範囲］としても表現されている。
【０１８４】
【表１２】
【０１８５】
単回経口投与後（投薬から最高２４時間後）に得られうる平均レボミルナシプラン血漿濃度対時間プロファイルは、図９（幾何平均として表わされた対数−線形スケール）に示されている。
【０１８６】
本発明について、その例示的実施形態を参考にして描写し記述してきたが、このような参照は本発明に対する限定を意味せず、このような限定が暗示されることは一切ない。本発明は、本開示の利益を受ける関連技術分野の当業者が思いつく形態および機能面の多数の修正、改変および等価物の可能性を含むものである。
【０１８７】
描写したおよび記述した本発明の実施形態は、単なる一例にすぎず、本発明の範囲を完全に網羅するものではない。したがって、本発明は添付クレームの精神および範囲によってのみ制限され、あらゆる面で等価物を認知するものである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
レボミルナシプランまたはその薬学的に許容される塩を含む安定した剤形。
【請求項２】
少なくとも９８重量％のレボミルナシプランまたはその薬学的に許容される塩を含む活性成分を含む安定した剤形。
【請求項３】
１２．０、２０．１および２２．５±０．２度２θに特徴的ピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＤ）パターンを含む、請求項２に記載の安定した剤形。
【請求項４】
ＸＲＤパターンがさらに３２．７±０．２度２θに特徴的ピークを含む、請求項３に記載の安定した剤形。
【請求項５】
ＸＲＤパターンがさらに６．０±０．２度２θに特徴的ピークを含む、請求項３に記載の安定した剤形。
【請求項６】
６．０、１２．０および２０．１±０．２度２θに特徴的ピークを含むＸＲＤパターンを含む、請求項２に記載の安定した剤形。
【請求項７】
剤形が、約０．００１重量％〜約０．５重量％の（１Ｓ，５Ｒ）１−フェニル−３−アザビシクロ［３−１−０］ヘキサン−２−オンを含む、請求項２に記載の安定した剤形。
【請求項８】
剤形が、約０．００１％重量％〜約０．２重量％の（１Ｓ，５Ｒ）１−フェニル−３−アザビシクロ［３−１−０］ヘキサン−２−オンを含む、請求項２に記載の安定した剤形。
【請求項９】
剤形が、約４５重量％〜約６０重量％の活性成分と、約３０重量％〜約４５重量％の不活性基質または充填剤とを含む、請求項２に記載の安定した剤形。
【請求項１０】
剤形が、約４５重量％〜約６０重量％の活性成分と、約３０重量％〜約４５重量％の不活性基質または充填剤と、約４重量％〜約１０重量％の結合剤と、約１重量％〜約５重量％の付着防止剤または潤滑剤とを含む、請求項２に記載の安定した剤形。
【請求項１１】
剤形が、約５０重量％〜約６０重量％の活性成分と、約３０重量％〜約４０重量％の不活性基質または充填剤と、約４重量％〜約８重量％の結合剤と、約１重量％〜約５重量％の付着防止剤または潤滑剤とを含む、請求項２に記載の安定した剤形。
【請求項１２】
剤形が、即時放出型経口剤形である、請求項９に記載の安定した剤形。
【請求項１３】
剤形が、約４０重量％〜約５５重量％のレボミルナシプランまたはその薬学的に許容される塩と、約５重量％〜約１５重量％の放出制御剤と、約２５重量％〜約４０重量％の不活性基質と、約３重量％〜約１０重量％の結合剤と、約３重量％〜約１０重量％の付着防止剤と、約０．１重量％〜約５重量％の可塑剤とを含む、請求項２に記載の安定した剤形。
【請求項１４】
剤形が、放出調節型経口剤形である、請求項１３に記載の安定した剤形。
【請求項１５】
剤形が、使用環境内に入ってから約６時間〜約１６時間後に少なくとも約８０％の溶出率を提供する、請求項２に記載の剤形。
【請求項１６】
実質的に純粋なレボミルナシプランまたはその薬学的に許容される塩を含む活性成分と、約０．０１重量％〜約０．２重量％の（１Ｓ，５Ｒ）１−フェニル−３−アザビシクロ［３−１−０］ヘキサン−２−オンとを含む安定した剤形において、１２．０、２０．１および２２．５±０．２度２θに特徴的ピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＤ）パターンを含む、安定した剤形。
【請求項１７】
約４５重量％〜約６０重量％の活性成分と、約４重量％〜約１０重量％の結合剤を含む、請求項１６に記載の安定した剤形。
【請求項１８】
治療を要する患者に対して請求項１に記載の安定した剤形を投与するステップを含む、大うつ病性障害の治療方法。
【請求項１９】
治療を要する患者に対して請求項２に記載の安定した剤形を投与するステップを含む、大うつ病性障害の治療方法。
【請求項２０】
治療を要する患者に対して請求項１６に記載の安定した剤形を投与するステップを含む、大うつ病性障害の治療方法。
【請求項２１】
不活性基質をレボミルナシプランまたはその薬学的に許容される塩および脱水アルコールと接触させるステップを含む、請求項１に記載の安定した剤形の調製方法。
【請求項２２】
不活性基質をレボミルナシプランまたはその薬学的に許容される塩および脱水アルコールと接触させるステップを含む、請求項２に記載の安定した剤形の調製方法。
【請求項２３】
不活性基質をレボミルナシプランまたはその薬学的に許容される塩および脱水アルコールと接触させるステップを含む、請求項１６に記載の安定した剤形の調製方法。
【請求項１】
レボミルナシプランまたはその薬学的に許容される塩を含む安定した剤形。
【請求項２】
少なくとも９８重量％のレボミルナシプランまたはその薬学的に許容される塩を含む活性成分を含む安定した剤形。
【請求項３】
１２．０、２０．１および２２．５±０．２度２θに特徴的ピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＤ）パターンを含む、請求項２に記載の安定した剤形。
【請求項４】
ＸＲＤパターンがさらに３２．７±０．２度２θに特徴的ピークを含む、請求項３に記載の安定した剤形。
【請求項５】
ＸＲＤパターンがさらに６．０±０．２度２θに特徴的ピークを含む、請求項３に記載の安定した剤形。
【請求項６】
６．０、１２．０および２０．１±０．２度２θに特徴的ピークを含むＸＲＤパターンを含む、請求項２に記載の安定した剤形。
【請求項７】
剤形が、約０．００１重量％〜約０．５重量％の（１Ｓ，５Ｒ）１−フェニル−３−アザビシクロ［３−１−０］ヘキサン−２−オンを含む、請求項２に記載の安定した剤形。
【請求項８】
剤形が、約０．００１％重量％〜約０．２重量％の（１Ｓ，５Ｒ）１−フェニル−３−アザビシクロ［３−１−０］ヘキサン−２−オンを含む、請求項２に記載の安定した剤形。
【請求項９】
剤形が、約４５重量％〜約６０重量％の活性成分と、約３０重量％〜約４５重量％の不活性基質または充填剤とを含む、請求項２に記載の安定した剤形。
【請求項１０】
剤形が、約４５重量％〜約６０重量％の活性成分と、約３０重量％〜約４５重量％の不活性基質または充填剤と、約４重量％〜約１０重量％の結合剤と、約１重量％〜約５重量％の付着防止剤または潤滑剤とを含む、請求項２に記載の安定した剤形。
【請求項１１】
剤形が、約５０重量％〜約６０重量％の活性成分と、約３０重量％〜約４０重量％の不活性基質または充填剤と、約４重量％〜約８重量％の結合剤と、約１重量％〜約５重量％の付着防止剤または潤滑剤とを含む、請求項２に記載の安定した剤形。
【請求項１２】
剤形が、即時放出型経口剤形である、請求項９に記載の安定した剤形。
【請求項１３】
剤形が、約４０重量％〜約５５重量％のレボミルナシプランまたはその薬学的に許容される塩と、約５重量％〜約１５重量％の放出制御剤と、約２５重量％〜約４０重量％の不活性基質と、約３重量％〜約１０重量％の結合剤と、約３重量％〜約１０重量％の付着防止剤と、約０．１重量％〜約５重量％の可塑剤とを含む、請求項２に記載の安定した剤形。
【請求項１４】
剤形が、放出調節型経口剤形である、請求項１３に記載の安定した剤形。
【請求項１５】
剤形が、使用環境内に入ってから約６時間〜約１６時間後に少なくとも約８０％の溶出率を提供する、請求項２に記載の剤形。
【請求項１６】
実質的に純粋なレボミルナシプランまたはその薬学的に許容される塩を含む活性成分と、約０．０１重量％〜約０．２重量％の（１Ｓ，５Ｒ）１−フェニル−３−アザビシクロ［３−１−０］ヘキサン−２−オンとを含む安定した剤形において、１２．０、２０．１および２２．５±０．２度２θに特徴的ピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＤ）パターンを含む、安定した剤形。
【請求項１７】
約４５重量％〜約６０重量％の活性成分と、約４重量％〜約１０重量％の結合剤を含む、請求項１６に記載の安定した剤形。
【請求項１８】
治療を要する患者に対して請求項１に記載の安定した剤形を投与するステップを含む、大うつ病性障害の治療方法。
【請求項１９】
治療を要する患者に対して請求項２に記載の安定した剤形を投与するステップを含む、大うつ病性障害の治療方法。
【請求項２０】
治療を要する患者に対して請求項１６に記載の安定した剤形を投与するステップを含む、大うつ病性障害の治療方法。
【請求項２１】
不活性基質をレボミルナシプランまたはその薬学的に許容される塩および脱水アルコールと接触させるステップを含む、請求項１に記載の安定した剤形の調製方法。
【請求項２２】
不活性基質をレボミルナシプランまたはその薬学的に許容される塩および脱水アルコールと接触させるステップを含む、請求項２に記載の安定した剤形の調製方法。
【請求項２３】
不活性基質をレボミルナシプランまたはその薬学的に許容される塩および脱水アルコールと接触させるステップを含む、請求項１６に記載の安定した剤形の調製方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【公表番号】特表２０１３−５１７２９０（Ｐ２０１３−５１７２９０Ａ）
【公表日】平成２５年５月１６日（２０１３．５．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５４９１１７（Ｐ２０１２−５４９１１７）
【出願日】平成２３年１月１４日（２０１１．１．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０２１３１５
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０８８３３１
【国際公開日】平成２３年７月２１日（２０１１．７．２１）
【出願人】（５０４２４９１４５）
【氏名又は名称原語表記】ＰＩＥＲＲＥ ＦＡＢＲＥ ＭＥＤＩＣＡＭＥＮＴ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年５月１６日（２０１３．５．１６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年１月１４日（２０１１．１．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０２１３１５
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０８８３３１
【国際公開日】平成２３年７月２１日（２０１１．７．２１）
【出願人】（５０４２４９１４５）
【氏名又は名称原語表記】ＰＩＥＲＲＥ ＦＡＢＲＥ ＭＥＤＩＣＡＭＥＮＴ
【Ｆターム（参考）】
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