説明

レミフェンタニル塩酸塩の結晶形

本発明は、レミフェンタニル塩酸塩の結晶多形に関する。本発明はまた、レミフェンタニル塩酸塩の多形の製造方法を説明する。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
発明の背景
I. 発明の分野:
本発明は、レミフェンタニル塩酸塩の新規結晶形およびレミフェンタニル塩酸塩の結晶形の製造方法に関する。
【背景技術】
【0002】
II. 発明の背景:
レミフェンタニル(1−ピペリジンプロパン酸,4−(メトキシ−カルボニル)−4−((1−オキソプロピル)フェニルアミノ)−,メチルエステル;CASNo.132875−61−7)は、合成オピオイドである。それは、分子式C2028および以下の構造式:
【化1】

を有する。
【0003】
レミフェンタニルの最も一般的な塩は、レミフェンタニル塩酸塩(CASNo.132539−07−2)である。
【化2】

【0004】
レミフェンタニルなどのN−フェニル−N−(4−ピペリジニル)アミドおよびそれらの製造は、元々米国特許第5,019,583号(その内容を出典明示により本明細書の一部とする)に記載された。米国特許第5,466,700号(その内容を出典明示により本明細書の一部とする)は、麻酔および意識下鎮静を誘導および維持するための米国特許第5,019,583号に記載されたオピオイドの使用を記載している。米国特許出願第10/130,324号(その内容を出典明示により本明細書の一部とする)は、レミフェンタニルを含むフェンタニル誘導体の合成経路を記載している。
【0005】
レミフェンタニルは、商標名 Ultiva(登録商標)(GlaxoSmithKline)で注射または点滴剤として購入できる。その固体医薬形は、静脈投与用に再構成するための凍結乾燥粉末である。現在、レミフェンタニルの結晶形または多形は存在しない−レミフェンタニルは、無定形であるとしか知られていない。加えて、レミフェンタニル塩の結晶形または多形は存在しない。本発明は、レミフェンタニル塩の結晶形およびその製造方法を説明する。
【発明の開示】
【0006】
発明の概要
本発明のある態様は、レミフェンタニル塩酸塩の結晶形を対象とする。
本発明の第2の態様は、レミフェンタニル塩酸塩の結晶形の製造方法を対象とする。
本発明の他の新規の特徴および利点は、下記の考察の際に、または、本発明の実際による学習の際に、当業者にとってより明白になるであろう。
【0007】
図面の簡単な説明
図1は、レミフェンタニル塩酸塩の形態IのpXRDパターンを示す。
図2は、Ultiva(登録商標)サンプル(粉砕/加熱の前)について得られたパターンを、ジグリシン塩酸塩および様々な結晶相のグリシンについての減少した参照パターンと比較して示す。
図3は、Ultiva(登録商標)サンプル(粉砕/加熱の前および後)および結晶性レミフェンタニル塩酸塩形態Iについて、pXRDパターンの比較を示す。
図4は、レミフェンタニル塩酸塩のDSCトレースを示す。
図5は、レミフェンタニル塩酸塩のWVSトレースを示す。
【0008】
発明の詳細な説明
本発明は、レミフェンタニル塩酸塩の結晶形およびレミフェンタニル塩酸塩の結晶形の製造方法を説明する。
【0009】
購入できるレミフェンタニル塩酸塩は、pXRDにより立証される通り、無定形であると見出された。以下の方法を使用して、レミフェンタニル塩酸塩の結晶形を得た。レミフェンタニル塩酸塩の結晶の特徴を、pXRDにより立証した。
【0010】
レミフェンタニル塩酸塩の結晶形は、以下の一般方法に従い製造し得る。
メチル3−(4−アニリノ−4−カルボメトキシ−ピペリジノ)プロピオネートを、溶媒に溶解する。酢酸、アセトン、アセトニトリル、ベンゼン、1−ブタノール、2−ブタノール、2−ブタノン、t−ブチルアルコール、四塩化炭素、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、1,2−ジクロロエタン、ジエチルエーテル、ジエチレングリコール、ジグリム(diglyme)、ジメチルエーテル、DMF、DMSO、ジオキサン、エタノール、酢酸エチル、エチレングリコール、グリセリン、グリム(glyme)、ヘプタン、HMPA、HMPT、ヘキサン、メタノール、MTBE、ニトロメタン、ペンタン、石油エーテル、1−プロパノール2−プロパノール、ピリジン、THF、水、o−キシレン、m−キシレンおよびp−キシレンを含む任意の溶媒を使用できる。好ましくは、アセトニトリルおよびクロロホルムを溶媒として使用する。
【0011】
一旦メチル3−(4−アニリノ−4−カルボメトキシ−ピペリジノ)プロピオネートを溶媒に溶解したら、アシル供給源を添加する。好ましくは、塩化プロピオニルなどの塩化アシルを、アシル供給源として使用する。溶液を撹拌および加熱する。溶液を加熱する温度は、使用する溶媒次第であり得、約−25℃ないし約250℃の範囲にあり得る。好ましくは、溶液を約40℃ないし80℃、より好ましくは約50℃ないし約70℃、最も好ましくは約60℃の温度に加熱する。得られる溶液を冷却し、レミフェンタニル塩酸塩を晶出させる。結晶を分離し、分析する。必要であれば、結晶を再結晶できる。再結晶溶媒は、第1の結晶化溶媒と同じであっても異なってもよい。
【実施例】
【0012】
特定の非限定的な方法の例を、次に単なる例示目的としてのみ示す。
塩化プロピオニル(0.03mL)を、アセトニトリル(10mL)中のメチル3−(4−アニリノ−4−カルボメトキシ−ピペリジノ)プロピオネート(1.5g)の撹拌溶液に添加した。溶液を室温で1時間撹拌した。さらなる塩化プロピオニル(0.47mL)を添加し、溶液をさらに1時間撹拌した。溶液を60℃に2時間加熱し、次いで、室温で約48時間撹拌した。沈殿が生じ、溶媒を濾過し、固体をエタノールで洗浄した。この沈殿は、レミフェンタニル塩酸塩であると判定された。アセトニトリルおよびエタノールを含有する母液中で結晶化が起こった。溶媒を濾過し、固体をエタノールで洗浄した。この固体は、結晶性レミフェンタニル塩酸塩であると見出された。この固体をイソプロパノールから再結晶し、99.19%純粋なレミフェンタニル塩酸塩を得た。結晶をpXRDにより特徴解析した。
【0013】
母液から回収したレミフェンタニル塩酸塩を、重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで真空で濃縮し、黄色油状物を得た。油状物をアセトニトリル(10mL)に溶解し、それに塩化プロピオニル(0.3mL)を添加した。溶液を60℃に終夜加熱し、室温に冷却し、次いで濾過し、白色粉末を得、それをアセトニトリルで洗浄した。
【0014】
母液を真空下で濃縮し、第2の油状物を得た。第2の油状物をイソプロパノール(10mL)に溶解し、それに濃塩酸(1mL)を添加した。得られる溶液を真空下で乾燥し、明茶色の固体を得た。十分なイソプロパノールを添加して固体を分散させ、次いで、濾過し、白色固体を得た。この白色固体もレミフェンタニル塩酸塩であると判明し、その結晶構造をpXRDにより特徴解析した。
【0015】
実験の情報
結晶化実験
低速蒸発実験のために、小型バイアル中で各溶媒/溶媒系をレミフェンタニル塩酸塩で飽和/近飽和させ、窒素パージしたデジケーター中、室温で静置した。結晶成長に続き、固体の物質を、いくつかの場合では、フリットディスク(fritted disc)漏斗を使用して残りの溶媒から濾過した。
【0016】
特定の溶媒をレミフェンタニル塩酸塩で飽和/近飽和させ、次いで溶媒を十分な窒素パージ下で蒸発させることにより、急速蒸発実験を実施した。
【0017】
「高温」と記載される実験は、以下の通りに完了した。各溶媒のアリコートを、高温で、レミフェンタニル塩酸塩により飽和/近飽和させた。次いで、溶液を典型的には氷浴中で冷却した。結晶成長に続き、固体の物質を、フリットディスク漏斗を使用して残りの溶媒から濾過した。
【0018】
2種の溶媒を用いる実験は、2種の溶媒の混合物を使用して、または、レミフェンタニル塩酸塩を一方の溶媒に溶解/懸濁し、次いで、レミフェンタニル塩酸塩が完全に溶解したと観察されるまで他方の溶媒に添加することにより、達成した。時折、フリットディスク漏斗を使用して固体の物質を残りの溶媒から濾過した。
【0019】
スラリー実験
小型バイアル(10mL)中、レミフェンタニル塩酸塩(48mg)をイソプロピルアルコール(0.5mL)中で、磁気スターラーバー/プレートを使用してスラリー化した。スラリーをpXRDにより定期的に分析し、結晶形における変化が起こったか否かを判定した。
【0020】
無定形の製造
バイアル(10mL)中、レミフェンタニル塩酸塩(20mg)の一部を、MQ水(2.0mL)に溶解した。次いで、溶液を24/40濃縮フラスコ中に濾過し、ドライアイス/アセトン軟氷(slush)浴を使用して凍結させた。次いで、Savant - Freeze Dryer w/ SpeedVac System - SS22 を使用して、調製したサンプルを凍結乾燥した。
【0021】
結晶化/スラリー/無定形の製造結果
レミフェンタニル塩酸塩をいくつかの異なる溶媒系から結晶化し、イソプロピルアルコール中で23日間スラリー化し、凍結乾燥した。これらの結晶化実験から単離した固体の物質を、少なくとも1つの分析技法により特徴解析した。
【0022】
DSC
TA Instruments Q100−示差走査熱量計を使用した。サンプルを気密性のアルミニウムパンに量り入れ、ピンホール蓋で密封した。サンプルを5℃/分の速度で25℃から225℃まで加熱した(断りの無い限り)。
結晶性レミフェンタニル塩酸塩サンプルのDSCトレースは、約200℃で大きい吸熱転移を示した−図4に示す通り。
【0023】
pXRD
Siemens D500 X-ray Diffractometer を使用した。各サンプルをスパチュラの縁で均一に砕き、石英のゼロ−バックグラウンドのホルダーに入れた。以下の装置のパラメーターを利用した:スキャン幅−2.0ないし40.0度2θ、一段階のサイズ−0.02度2θ、一段階当たりのスキャン時間−1.0秒(Ultiva(登録商標)サンプルには2.0秒)、放射源−銅Ka(1.5406Å)、X線管の電力−40kV/30mA(Ultiva(登録商標)サンプルには45kV/40mA)。
【0024】
単結晶X線回折(SCXRD)
2種のレミフェンタニル塩酸塩のサンプルを使用して、レミフェンタニル塩酸塩の2つの単結晶X線回折構造を得た。粉末X線回折パターンをこれらの単結晶構造からシミュレートし、Materials Data ソフトウエアパッケージ J-Powd & Jade を使用して実験的パターンと比較した。
【0025】
X線粉末回折(pXRD)および単結晶X線回折(SCXRD)の結果
2種の単結晶X線構造をこの研究の一部として解明した。これらの構造からシミュレートされるパターンは、レミフェンタニル塩酸塩形態Iと称するレミフェンタニル塩酸塩の単結晶形に相当する(図1参照)。下表は、形態Iのピーク値を明らかにする:
【表1】

【0026】
少なくとも5個のアスタリスクで示す前述のピーク(+/−0.2度2θ)を有する結晶性のレミフェンタニル塩酸塩の形態が、本発明の好ましい実施態様である。より好ましいのは、少なくとも8個のアスタリスクで示す前述のピーク(+/−0.2度2θ)を有する形態である。さらにより好ましいのは、少なくとも12個のアスタリスクで示す前述のピーク(+/−0.2度2θ)を有する形態である。最も好ましくは、これらの形態は、全てのアスタリスクで示す前述のピーク(+/−0.2度2θ)を有する。
【0027】
レミフェンタニル塩酸塩サンプルは、全て同様の実験的pXRDパターンをもたらした。これらの実験的パターンは、全て単結晶X線構造から得られたシミュレーションされたパターンに合理的に類似している。換言すれば、特徴解析されたサンプルは、全て、支配的に1つの結晶形、即ち、レミフェンタニル塩酸塩形態Iからなる(図1参照)。
【0028】
Ultiva(登録商標)サンプル(粉砕/加熱の前)は、結晶性グリシン(恐らく複数の相)およびジグリシン(diglycine)塩酸塩の存在と合致するピーク/反射を含むpXRDパターンを示した(図2参照)。
【0029】
Ultiva(登録商標)サンプルをpXRDプレート上で軽く粉砕かつ/または加熱した後、さらなるピーク/反射を観察した。これらの新たに観察された反射の多くは、レミフェンタニル塩酸塩形態Iの存在に関連すると考えられる(図3参照)。図3は、粉砕/加熱に曝された Ultiva(登録商標)および結晶性レミフェンタニル塩酸塩のパターンが、元の Ultiva(登録商標)パターンには存在しない数個の共通のピーク(点線で示す)を有することを示す。
【0030】
凍結乾燥により調製したレミフェンタニル塩酸塩(無定形調製物)は、無定形物質(鮮明なピーク反射はない)のものと合致するpXRDパターンを示した。
【0031】
イソプロピルアルコール中でスラリー化したレミフェンタニル塩酸塩は、23日間の期間中に形態Iと同じpXRDパターンを示し、従って、サンプルの結晶形は変化しないままであった。
【0032】
WVS実験
VTI SGA-100 Water Vapor Sorption Balance を使用した。第2のレミフェンタニル塩酸塩サンプルの一部をプラチナパン中に量り入れ、サンプルチャンバー中に封入した。3つの連続的な吸着/脱吸着等温線を、等温条件25℃で得た。
【0033】
第2のレミフェンタニル塩酸塩サンプルを数回の連続的吸着/脱吸着サイクル(10−98%RH)に付した。サンプルは、吸着サイクルのいずれでも、有意な量の水を吸着しなかった(質量で<0.1%)。加えて、WVS実験に続く、第2のレミフェンタニル塩酸塩サンプルのpXRDパターンは、変化しないままであった−図5参照。
【0034】
光学/高温ステージ顕微鏡
INSTEC STC200 高温ステージを備えた Olympus BX61 顕微鏡を、記載された分析のために利用した。Sony 3CCD Color Video Camera を使用してサンプルを調べた。
【0035】
少量の各サンプルをガラススライドに散乱させ、高温ステージに置いた。倍率200xの顕微鏡下で観察しながら、サンプルを毎分5℃の速度で室温から225℃に加熱した。
【0036】
第1のレミフェンタニル塩酸塩サンプルは、結晶性(複屈折)物質の小さいブロック状/錠剤状の塊(chunk)からなり、190℃より高い温度で融解する前に、強烈な変化を示さなかった。
【図面の簡単な説明】
【0037】
【図1】図1は、レミフェンタニル塩酸塩形態IのpXRDパターンを示す。
【図2】図2は、Ultiva(登録商標)サンプル(粉砕/加熱の前)について得られたパターンを、ジグリシン塩酸塩および様々な結晶相のグリシンについての減少した参照パターンと比較して示す。
【図3】図3は、Ultiva(登録商標)サンプル(粉砕/加熱の前および後)および結晶性レミフェンタニル塩酸塩形態Iについて、pXRDパターンの比較を示す。
【図4】図4は、レミフェンタニル塩酸塩のDSCトレースを示す。
【図5】図5は、レミフェンタニル塩酸塩のWVSトレースを示す。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
以下のピーク:7.54、10.42、10.92、11.76、12.54、12.90、13.68、17.04、19.84、20.08、20.82、22.48、22.76、24.12、25.22、26.76および27.56+/−0.2度の2θの少なくとも5個を有するX線回折パターンを特徴とする、レミフェンタニル塩酸塩の結晶形。
【請求項2】
以下のピーク:7.54、10.42、10.92、11.76、12.54、12.90、13.68、17.04、19.84、20.08、20.82、22.48、22.76、24.12、25.22、26.76および27.56+/−0.2度の2θの少なくとも8個を有するX線回折パターンを特徴とする、請求項1に記載のレミフェンタニル塩酸塩の結晶形。
【請求項3】
以下のピーク:7.54、10.42、10.92、11.76、12.54、12.90、13.68、17.04、19.84、20.08、20.82、22.48、22.76、24.12、25.22、26.76および27.56+/−0.2度の2θの少なくとも12個を有するX線回折パターンを特徴とする、請求項1に記載のレミフェンタニル塩酸塩の結晶形。
【請求項4】
以下のピーク:7.54、10.42、10.92、11.76、12.54、12.90、13.68、17.04、19.84、20.08、20.82、22.48、22.76、24.12、25.22、26.76および27.56+/−0.2度の2θを有するX線回折パターンを特徴とする、請求項1に記載のレミフェンタニル塩酸塩の結晶形。
【請求項5】
実質的に図1に示すX線回折パターンを特徴とする、請求項1に記載のレミフェンタニル塩酸塩の結晶形。
【請求項6】
閉じたパンにおいて5℃/分の加熱速度で得られる、約200℃で大きい吸熱転移を示す示差走査熱量サーモグラムを特徴とする、請求項1に記載のレミフェンタニル塩酸塩の結晶形。
【請求項7】
約7.5、11.7、12.9、13.7、19.8、20.8、25.2および27.6+/−0.2度の2θにピークを有するX線回折パターンを特徴とする、レミフェンタニル塩酸塩の結晶形。
【請求項8】
少なくとも1種のレミフェンタニル塩酸塩の結晶形の製造方法であって、a)溶媒中で塩化アシルおよびメチル3−(4−アニリノ−4−カルボメトキシ−ピペリジノ)プロピオネートを合わせること;b)得られる溶液を加熱すること;およびc)溶液を冷却し、母液からレミフェンタニル塩酸塩を結晶化させること、を含む方法。
【請求項9】
塩化アシルが塩化プロピオニルである、請求項8に記載の方法。
【請求項10】
溶媒がアセトニトリルである、請求項8に記載の方法。
【請求項11】
加熱前に溶液を室温で撹拌する、請求項8に記載の方法。
【請求項12】
d)レミフェンタニル塩酸塩を第2の溶媒から再結晶することをさらに含む、請求項8に記載の方法。
【請求項13】
第2の溶媒がイソプロパノールである、請求項12に記載の方法。
【請求項14】
レミフェンタニル塩酸塩が少なくとも約99%純粋である、請求項12に記載の方法。
【請求項15】
さらなるレミフェンタニル塩酸塩を母液から回収することをさらに含む、請求項8に記載の方法。

【図1】
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【図2】
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【図3】
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【図4】
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【図5】
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【公表番号】特表2009−525329(P2009−525329A)
【公表日】平成21年7月9日(2009.7.9)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2008−553255(P2008−553255)
【出願日】平成19年1月19日(2007.1.19)
【国際出願番号】PCT/US2007/001554
【国際公開番号】WO2007/092143
【国際公開日】平成19年8月16日(2007.8.16)
【出願人】(595181003)マリンクロッド・インコーポレイテッド (203)
【氏名又は名称原語表記】Mallinckrodt INC.
【Fターム(参考)】