ロキサピン類縁体およびそれらの使用方法
本発明は、新規な化合物およびそれを使用する睡眠を調整する方法に関する。本発明は、ロキサピン類縁体およ睡眠を調整するためのその用途に関する。この化合物は、以下の特徴（ｉ）Ｈ１受容体結合に関する阻害定数（Ｋｉ）が５００ｎＭ未満；（ｉｉ）Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｄ１、Ｄ２、α１およびα２から選択されるオフターゲットに結合するオフターゲットに関するＫｉが、Ｈ１受容体結合に関するＫｉの５倍を超える；（ｉｉｉ）ノンレムピーク時値が、化合物を対象に投与した後、３時間までの１時間毎のノンレム睡眠の５５％を超える；（ｉｖ）ノンレム睡眠における累積全増加分が、最高睡眠定着を作り出す化合物用量に関し、２０分以上；（ｖ）最長睡眠期間が、持続時間として、１３分を超える；などの１以上を有する。
Notice: Undefined index: DEJ in /mnt/www/gzt_disp.php on line 298
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療的に有効な量の式Ｉで表される化合物、またはその医薬的に有効な塩を対象に投与することによる、対象における睡眠を調整する方法であって、
式Ｉは、
【化１】
（式中、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑは、独立して、０、１、２、３、４、５または６の整数であり；
ＸおよびＹは、独立して、存在しない、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＦ３、Ｃ２−Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３−Ｃ６分岐状アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７ヘテロ環式、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
リンカーのＣＨ２基中の任意の水素は、場合によっては、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨ３、Ｃ２−Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３−Ｃ６分岐状アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７ヘテロ環式、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されており；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキルまたはＣ２−Ｃ６分岐状アルキルであり、または
Ｒ９とＲ１０とこれらが結合する炭素とは存在しない、あるいは一緒に結合して、環サイズが３、４、５、６または７原子のスピロ環を形成し、またはＲ１１およびＲ１２は、彼らが結合する炭素と結合して、環サイズが３、４、５、６または７原子のスピロ環を形成し、または２個の異なる炭素原子上の置換基が結合して、３、４、５、６または７の環を形成し；
Ｚは、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アルキル、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−シクロアルキル、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−ヘテロアルキル、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アリール、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＯ−アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＯ−シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＯ−ヘテロアルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＯ−アリール、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＯ−ヘテロアリール、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ−アルキル、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ−シクロアルキル、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ−ヘテロアルキル、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ−アリール、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ−ヘテロアリール、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２Ｈ、Ｓ（Ｏ）ＮＨＣＯ−アルキル、Ｓ（Ｏ）ＮＨＣＯ−アリール、Ｓ（Ｏ）ＮＨＣＯ−ヘテロアリール、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）ＯＨ、
【化２】
から選択され、（ここで、Ｒ１３はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素または低級アルキルである）であり、
さらに該化合物は、以下の特徴
（ｉ）Ｈ１受容体結合に関する阻害定数（Ｋｉ）が５００ｎＭ未満；
（ｉｉ）Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｄ１、Ｄ２、α１およびα２から選択されるオフターゲットに結合するオフターゲットに関するＫｉが、Ｈ１受容体結合に関するＫｉの５倍を超える；
（ｉｉｉ）ノンレムピーク時値が、化合物を対象に投与した後、３時間までの１時間毎のノンレム睡眠の５５％を超える；
（ｉｖ）ノンレム睡眠における累積全増加分が、最高睡眠定着を作り出す化合物用量に関し、２０分以上；
（ｖ）最長睡眠期間が、持続時間として、１３分を超える；
（ｖｉ）対象への化合物の投与の少なくとも２４時間前に得た基線量を使用して調整した場合、治療後の正味最長睡眠期間が、３分またはそれ以上；
（ｖｉｉ）平均睡眠期間が、絶対ピークで５分を超える；
（ｖｉｉｉ）対象への化合物の投与によって、認識しうる量の反跳性不眠を造らない；
（ｉｘ）対象への化合物の投与によって、レム睡眠を認めえるほど阻害しない；および
（ｘ）対象への化合物の投与によって睡眠の正常な効果に対して、自発運動活性を不釣合いに阻害しない、の１以上を有し、
ただし、ＺがＣＯＯＨまたはＣＯＯＲ１３であり、かつＲ６がＨまたはハロゲンの時は、Ｒ１〜Ｒ５およびＲ７〜Ｒ１２は、それぞれ、水素ではなく、さらにｍが０の時は、Ｘは存在しない。
【請求項２】
Ｒ６は、メチル、メトキシメチレン、メトキシまたはヒドロキシである請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１〜Ｒ８の少なくとも１個は、独立して、メチル、メトキシ、メトキシメチレン、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヒドロキシである請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１〜Ｒ８の少なくとも２個は、独立して、メチル、メトキシ、メトキシメチレン、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヒドロキシである請求項１に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ２は、メチル、メトキシ、メトキシメチレン、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヒドロキシである請求項３に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ３は、メチル、メトキシ、メトキシメチレン、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヒドロキシである請求項３に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ７は、メチル、メトキシ、メトキシメチレン、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヒドロキシである請求項３に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ２およびＲ６は、独立して、メチル、メトキシ、メトキシメチレン、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヒドロキシである請求項５に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ３およびＲ６は、独立して、メチル、メトキシ、メトキシメチレン、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヒドロキシである請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ３およびＲ７は、独立して、メチル、メトキシ、メトキシメチレン、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヒドロキシである請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ９、Ｒ１０およびそれらが結合する炭素は、存在しない請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ、メチルである請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合する炭素と一緒に結合して、環サイズが３、４、５、６または７原子のスピロ環を形成する請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
Ｚは、ＣＯＯＨ、テトラゾールおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−アルキルから選択される請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
化合物が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７および８８から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
化合物が、１、１２、１３、４０、６１、６２、６３、７０、７１、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３および８４から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
睡眠調整は、入眠までの時間を減らす、平均睡眠期間長さを延ばす、および最大睡眠期間長さを延することから選択される請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
睡眠調整によって、睡眠障害を治療する請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
睡眠障害は、日周期リズムの異常、不眠、錯眠、睡眠時無呼吸症候群、ナルコレプシーおよび睡眠過剰から選択される請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
式Ｉで表される化合物またはその医薬的に許容しうる塩を、医薬的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物として投与する請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
式Ｉで表される化合物またはその医薬的に許容しうる塩を、１以上の付加的治療とともに共投与する請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
対象はヒトである請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
式Ｉで表される化合物、またはその医薬的に有効な塩。
【化３】
（式中、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑは、独立して、０、１、２、３、４、５または６の整数であり；ＸおよびＹは、独立して、存在しない、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、ＳＯまたはＳＯ２であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ３、Ｃ２−Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３−Ｃ６分岐状アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７ヘテロ環式、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択され；
リンカーのＣＨ２基中の任意の水素は、場合によっては、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ３、Ｃ２−Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３−Ｃ６分岐状アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７ヘテロ環式、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されており；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキルまたはＣ２−Ｃ６分岐状アルキルであり、またはＲ９とＲ１０とこれらが結合する炭素とは存在しない、あるいは一緒に結合して、環サイズが３、４、５、６または７原子のスピロ環を形成し、またはＲ１１およびＲ１２は、彼らが結合する炭素と結合して、環サイズが３、４、５、６または７原子のスピロ環を形成し、または２個の異なる炭素原子上の置換基が結合して、３、４、５、６または７の環を形成し；
Ｚは、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アルキル、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−シクロアルキル、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−ヘテロアルキル、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アリール、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＯ−アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＯ−シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＯ−ヘテロアルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＯ−アリール、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＯ−ヘテロアリール、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ−アルキル、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ−シクロアルキル、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ−ヘテロアルキル、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ−アリール、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ−ヘテロアリール、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２Ｈ、Ｓ（Ｏ）ＮＨＣＯ−アルキル、Ｓ（Ｏ）ＮＨＣＯ−アリール、Ｓ（Ｏ）ＮＨＣＯ−ヘテロアリール、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）ＯＨ、
【化４】
から選択され、（ここで、Ｒ１３はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素または低級アルキルである）であり、ただし、ＺがＣＯＯＨまたはＣＯＯＲ１３であり、かつＲ６がＨまたはハロゲンの時は、Ｒ１〜Ｒ５およびＲ７〜Ｒ１２は、それぞれ、水素ではなく、さらにｍが０の時は、Ｘは存在しない。）
【請求項２４】
Ｒ６は、メチル、メトキシメチレン、メトキシまたはヒドロキシである請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１〜Ｒ８の少なくとも１個は水素以外の置換基であり、残りのＲ１〜Ｒ８は水素である請求項２３に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１〜Ｒ８の少なくとも２個は水素以外の置換基であり、残りのＲ１〜Ｒ８は水素である請求項２３に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ２は、メチル、メトキシ、メトキシメチレン、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヒドロキシである請求項２５に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ３は、メチル、メトキシ、メトキシメチレン、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヒドロキシである請求項２５に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ７は、メチル、メトキシ、メトキシメチレン、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヒドロキシである請求項２５に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ２およびＲ６は、独立して、メチル、メトキシ、メトキシメチレン、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヒドロキシである請求項２７に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ３およびＲ６は、独立して、メチル、メトキシ、メトキシメチレン、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヒドロキシである請求項２８に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ３およびＲ７は、独立して、メチル、メトキシ、メトキシメチレン、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヒドロキシである請求項２８に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合する炭素とともに存在しない請求項２３に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ、メチルである請求項２３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合する炭素と一緒に結合して、環サイズが３、４、５、６または７原子のスピロ環を形成する請求項２３に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｚは、ＣＯＯＨ、テトラゾールおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−アルキルから選択される請求項２３に記載の化合物。
【請求項３７】
１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７および８８から化合物。
【請求項３８】
化合物が、１、１２、１３、４０、６１、６２、６３、７０、７１、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３および８４から選択される請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
化合物１の式：
【化５】
で表される化合物、またはその塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグ。
【請求項４０】
化合物１は、溶媒和物である請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
化合物１は、水和物である請求項３９に記載の化合物。
【請求項４２】
化合物１は、医薬的に許容しうる塩である請求項３９に記載の化合物。
【請求項４３】
塩は、酸付加塩である請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
塩は、塩酸塩である請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
化合物は、
【化６】
である請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
化合物は、
【化７】
である請求項４４に記載の化合物。
【請求項４７】
化合物は、プロドラッグである請求項３９に記載の化合物。
【請求項４８】
式：
【化８】
で表される化合物、またはその塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグと、医薬的に許容しうる賦形剤とを含む組成物。
【請求項４９】
化合物は、溶媒和物である請求項４８に記載の組成物。
【請求項５０】
化合物は、水和物である請求項４８に記載の組成物。
【請求項５１】
化合物は、医薬的に許容しうる塩である請求項４８に記載の組成物。
【請求項５２】
塩は、酸付加塩である請求項５１に記載の組成物。
【請求項５３】
塩は、塩酸塩である請求項５１に記載の化合物。
【請求項５４】
組成物は
【化９】
である請求項５３に記載の組成物。
【請求項５５】
組成物は
【化１０】
である請求項５３に記載の医薬組成物。
【請求項５６】
対象における睡眠を調整する方法であって、治療的に効果的な量の化合物
【化１１】
、またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグを、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
【請求項５７】
睡眠調整は、入眠までの時間を減らす、平均睡眠期間長さを延ばす、および最大睡眠期間長さを延することから選択される請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
睡眠調整によって、睡眠障害を治療する請求項５６に記載の方法。
【請求項５９】
睡眠障害は、日周期リズムの異常、不眠、錯眠、睡眠時無呼吸症候群、ナルコレプシーおよび睡眠過剰から選択される請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
化合物、またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグを、医薬的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物として投与する請求項５６に記載の方法。
【請求項６１】
化合物、またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグを、１以上の付加的治療とともに共投与する請求項５６に記載の方法。
【請求項６２】
対象はヒトである請求項５６に記載の方法。
【請求項１】
治療的に有効な量の式Ｉで表される化合物、またはその医薬的に有効な塩を対象に投与することによる、対象における睡眠を調整する方法であって、
式Ｉは、
【化１】
（式中、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑは、独立して、０、１、２、３、４、５または６の整数であり；
ＸおよびＹは、独立して、存在しない、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＦ３、Ｃ２−Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３−Ｃ６分岐状アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７ヘテロ環式、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
リンカーのＣＨ２基中の任意の水素は、場合によっては、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨ３、Ｃ２−Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３−Ｃ６分岐状アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７ヘテロ環式、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されており；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキルまたはＣ２−Ｃ６分岐状アルキルであり、または
Ｒ９とＲ１０とこれらが結合する炭素とは存在しない、あるいは一緒に結合して、環サイズが３、４、５、６または７原子のスピロ環を形成し、またはＲ１１およびＲ１２は、彼らが結合する炭素と結合して、環サイズが３、４、５、６または７原子のスピロ環を形成し、または２個の異なる炭素原子上の置換基が結合して、３、４、５、６または７の環を形成し；
Ｚは、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アルキル、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−シクロアルキル、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−ヘテロアルキル、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アリール、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＯ−アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＯ−シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＯ−ヘテロアルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＯ−アリール、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＯ−ヘテロアリール、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ−アルキル、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ−シクロアルキル、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ−ヘテロアルキル、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ−アリール、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ−ヘテロアリール、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２Ｈ、Ｓ（Ｏ）ＮＨＣＯ−アルキル、Ｓ（Ｏ）ＮＨＣＯ−アリール、Ｓ（Ｏ）ＮＨＣＯ−ヘテロアリール、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）ＯＨ、
【化２】
から選択され、（ここで、Ｒ１３はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素または低級アルキルである）であり、
さらに該化合物は、以下の特徴
（ｉ）Ｈ１受容体結合に関する阻害定数（Ｋｉ）が５００ｎＭ未満；
（ｉｉ）Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｄ１、Ｄ２、α１およびα２から選択されるオフターゲットに結合するオフターゲットに関するＫｉが、Ｈ１受容体結合に関するＫｉの５倍を超える；
（ｉｉｉ）ノンレムピーク時値が、化合物を対象に投与した後、３時間までの１時間毎のノンレム睡眠の５５％を超える；
（ｉｖ）ノンレム睡眠における累積全増加分が、最高睡眠定着を作り出す化合物用量に関し、２０分以上；
（ｖ）最長睡眠期間が、持続時間として、１３分を超える；
（ｖｉ）対象への化合物の投与の少なくとも２４時間前に得た基線量を使用して調整した場合、治療後の正味最長睡眠期間が、３分またはそれ以上；
（ｖｉｉ）平均睡眠期間が、絶対ピークで５分を超える；
（ｖｉｉｉ）対象への化合物の投与によって、認識しうる量の反跳性不眠を造らない；
（ｉｘ）対象への化合物の投与によって、レム睡眠を認めえるほど阻害しない；および
（ｘ）対象への化合物の投与によって睡眠の正常な効果に対して、自発運動活性を不釣合いに阻害しない、の１以上を有し、
ただし、ＺがＣＯＯＨまたはＣＯＯＲ１３であり、かつＲ６がＨまたはハロゲンの時は、Ｒ１〜Ｒ５およびＲ７〜Ｒ１２は、それぞれ、水素ではなく、さらにｍが０の時は、Ｘは存在しない。
【請求項２】
Ｒ６は、メチル、メトキシメチレン、メトキシまたはヒドロキシである請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１〜Ｒ８の少なくとも１個は、独立して、メチル、メトキシ、メトキシメチレン、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヒドロキシである請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１〜Ｒ８の少なくとも２個は、独立して、メチル、メトキシ、メトキシメチレン、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヒドロキシである請求項１に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ２は、メチル、メトキシ、メトキシメチレン、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヒドロキシである請求項３に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ３は、メチル、メトキシ、メトキシメチレン、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヒドロキシである請求項３に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ７は、メチル、メトキシ、メトキシメチレン、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヒドロキシである請求項３に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ２およびＲ６は、独立して、メチル、メトキシ、メトキシメチレン、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヒドロキシである請求項５に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ３およびＲ６は、独立して、メチル、メトキシ、メトキシメチレン、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヒドロキシである請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ３およびＲ７は、独立して、メチル、メトキシ、メトキシメチレン、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヒドロキシである請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ９、Ｒ１０およびそれらが結合する炭素は、存在しない請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ、メチルである請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合する炭素と一緒に結合して、環サイズが３、４、５、６または７原子のスピロ環を形成する請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
Ｚは、ＣＯＯＨ、テトラゾールおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−アルキルから選択される請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
化合物が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７および８８から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
化合物が、１、１２、１３、４０、６１、６２、６３、７０、７１、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３および８４から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
睡眠調整は、入眠までの時間を減らす、平均睡眠期間長さを延ばす、および最大睡眠期間長さを延することから選択される請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
睡眠調整によって、睡眠障害を治療する請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
睡眠障害は、日周期リズムの異常、不眠、錯眠、睡眠時無呼吸症候群、ナルコレプシーおよび睡眠過剰から選択される請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
式Ｉで表される化合物またはその医薬的に許容しうる塩を、医薬的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物として投与する請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
式Ｉで表される化合物またはその医薬的に許容しうる塩を、１以上の付加的治療とともに共投与する請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
対象はヒトである請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
式Ｉで表される化合物、またはその医薬的に有効な塩。
【化３】
（式中、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑは、独立して、０、１、２、３、４、５または６の整数であり；ＸおよびＹは、独立して、存在しない、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、ＳＯまたはＳＯ２であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ３、Ｃ２−Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３−Ｃ６分岐状アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７ヘテロ環式、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択され；
リンカーのＣＨ２基中の任意の水素は、場合によっては、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ３、Ｃ２−Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３−Ｃ６分岐状アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７ヘテロ環式、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されており；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキルまたはＣ２−Ｃ６分岐状アルキルであり、またはＲ９とＲ１０とこれらが結合する炭素とは存在しない、あるいは一緒に結合して、環サイズが３、４、５、６または７原子のスピロ環を形成し、またはＲ１１およびＲ１２は、彼らが結合する炭素と結合して、環サイズが３、４、５、６または７原子のスピロ環を形成し、または２個の異なる炭素原子上の置換基が結合して、３、４、５、６または７の環を形成し；
Ｚは、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アルキル、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−シクロアルキル、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−ヘテロアルキル、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アリール、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＯ−アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＯ−シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＯ−ヘテロアルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＯ−アリール、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＯ−ヘテロアリール、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ−アルキル、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ−シクロアルキル、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ−ヘテロアルキル、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ−アリール、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ−ヘテロアリール、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２Ｈ、Ｓ（Ｏ）ＮＨＣＯ−アルキル、Ｓ（Ｏ）ＮＨＣＯ−アリール、Ｓ（Ｏ）ＮＨＣＯ−ヘテロアリール、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）ＯＨ、
【化４】
から選択され、（ここで、Ｒ１３はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素または低級アルキルである）であり、ただし、ＺがＣＯＯＨまたはＣＯＯＲ１３であり、かつＲ６がＨまたはハロゲンの時は、Ｒ１〜Ｒ５およびＲ７〜Ｒ１２は、それぞれ、水素ではなく、さらにｍが０の時は、Ｘは存在しない。）
【請求項２４】
Ｒ６は、メチル、メトキシメチレン、メトキシまたはヒドロキシである請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１〜Ｒ８の少なくとも１個は水素以外の置換基であり、残りのＲ１〜Ｒ８は水素である請求項２３に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１〜Ｒ８の少なくとも２個は水素以外の置換基であり、残りのＲ１〜Ｒ８は水素である請求項２３に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ２は、メチル、メトキシ、メトキシメチレン、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヒドロキシである請求項２５に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ３は、メチル、メトキシ、メトキシメチレン、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヒドロキシである請求項２５に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ７は、メチル、メトキシ、メトキシメチレン、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヒドロキシである請求項２５に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ２およびＲ６は、独立して、メチル、メトキシ、メトキシメチレン、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヒドロキシである請求項２７に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ３およびＲ６は、独立して、メチル、メトキシ、メトキシメチレン、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヒドロキシである請求項２８に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ３およびＲ７は、独立して、メチル、メトキシ、メトキシメチレン、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヒドロキシである請求項２８に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合する炭素とともに存在しない請求項２３に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ、メチルである請求項２３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合する炭素と一緒に結合して、環サイズが３、４、５、６または７原子のスピロ環を形成する請求項２３に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｚは、ＣＯＯＨ、テトラゾールおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−アルキルから選択される請求項２３に記載の化合物。
【請求項３７】
１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７および８８から化合物。
【請求項３８】
化合物が、１、１２、１３、４０、６１、６２、６３、７０、７１、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３および８４から選択される請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
化合物１の式：
【化５】
で表される化合物、またはその塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグ。
【請求項４０】
化合物１は、溶媒和物である請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
化合物１は、水和物である請求項３９に記載の化合物。
【請求項４２】
化合物１は、医薬的に許容しうる塩である請求項３９に記載の化合物。
【請求項４３】
塩は、酸付加塩である請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
塩は、塩酸塩である請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
化合物は、
【化６】
である請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
化合物は、
【化７】
である請求項４４に記載の化合物。
【請求項４７】
化合物は、プロドラッグである請求項３９に記載の化合物。
【請求項４８】
式：
【化８】
で表される化合物、またはその塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグと、医薬的に許容しうる賦形剤とを含む組成物。
【請求項４９】
化合物は、溶媒和物である請求項４８に記載の組成物。
【請求項５０】
化合物は、水和物である請求項４８に記載の組成物。
【請求項５１】
化合物は、医薬的に許容しうる塩である請求項４８に記載の組成物。
【請求項５２】
塩は、酸付加塩である請求項５１に記載の組成物。
【請求項５３】
塩は、塩酸塩である請求項５１に記載の化合物。
【請求項５４】
組成物は
【化９】
である請求項５３に記載の組成物。
【請求項５５】
組成物は
【化１０】
である請求項５３に記載の医薬組成物。
【請求項５６】
対象における睡眠を調整する方法であって、治療的に効果的な量の化合物
【化１１】
、またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグを、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
【請求項５７】
睡眠調整は、入眠までの時間を減らす、平均睡眠期間長さを延ばす、および最大睡眠期間長さを延することから選択される請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
睡眠調整によって、睡眠障害を治療する請求項５６に記載の方法。
【請求項５９】
睡眠障害は、日周期リズムの異常、不眠、錯眠、睡眠時無呼吸症候群、ナルコレプシーおよび睡眠過剰から選択される請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
化合物、またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグを、医薬的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物として投与する請求項５６に記載の方法。
【請求項６１】
化合物、またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグを、１以上の付加的治療とともに共投与する請求項５６に記載の方法。
【請求項６２】
対象はヒトである請求項５６に記載の方法。
【公表番号】特表２００８−５１３５１０（Ｐ２００８−５１３５１０Ａ）
【公表日】平成２０年５月１日（２００８．５．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５３２６７０（Ｐ２００７−５３２６７０）
【出願日】平成１７年９月２１日（２００５．９．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０３４０１５
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０３４４１４
【国際公開日】平成１８年３月３０日（２００６．３．３０）
【出願人】（５０６３５４３４２）ヒプニオン， インコーポレイテッド (2)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年５月１日（２００８．５．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年９月２１日（２００５．９．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０３４０１５
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０３４４１４
【国際公開日】平成１８年３月３０日（２００６．３．３０）
【出願人】（５０６３５４３４２）ヒプニオン， インコーポレイテッド (2)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]