【課題】ロキソプロフェン又はその塩と相互作用性成分との相互作用が抑制された医薬組成物の提供。
【解決手段】ロキソプロフェン又はその塩、及び相互作用性成分を含有する医薬組成物を気密保存可能な包装体で包装した、ロキソプロフェン又はその塩、及び相互作用性成分を含有する医薬製剤。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ロキソプロフェン又はその塩を含有する医薬製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ロキソプロフェンは、非ステロイド性消炎鎮痛剤（ＮＳＡＩＤ）の一種であり、関節リウマチ、変形性関節症、腰痛症、肩関節周囲炎、頸肩腕症候群、歯痛、急性上気道炎、手術後・外傷後・抜歯後等の消炎・鎮痛・解熱に有効なものとして知られており（非特許文献１）、その優れた解熱鎮痛作用から、総合感冒薬や解熱鎮痛剤等への配合も期待される。
【０００３】
一方、これまでに、総合感冒薬、解熱鎮痛剤においては、解熱鎮痛成分のほか、抗ヒスタミン成分、去痰成分、消炎酵素成分、鎮咳成分、中枢神経興奮成分、催眠鎮静成分、抗コリン成分、抗プラスミン成分、生薬成分など多種多様の成分の組み合わせが配合されている。
【０００４】
抗ヒスタミン成分としては、具体的には例えば、クロルフェニラミン又はその塩；クレマスチン又はその塩；カルビノキサミン又はその塩；ジフェニルピラリン又はその塩等が挙げられ、総合感冒薬のほか、鼻炎用内服薬、アレルギー用剤など様々の医薬品に用いられている（非特許文献２〜５）。上記のうち、クロルフェニラミンは、下記式
【０００５】
【化１】

【０００６】
で表される化合物である。また、クレマスチンは、下記式
【０００７】
【化２】

【０００８】
で表される化合物である。また、カルビノキサミンは、下記式
【０００９】
【化３】

【００１０】
で表される化合物である。また、ジフェニルピラリンは、下記式
【００１１】
【化４】

【００１２】
で表される化合物である。
【００１３】
去痰成分としては、具体的には例えば、ブロムヘキシン又はその塩；アンブロキソール又はその塩；グアヤコールスルホン酸又はその塩、グアイフェネシン、クレゾールスルホン酸又はその塩等のフェノール誘導体又はその塩などが挙げられる。
上記のうち、ブロムヘキシンは、下記式
【００１４】
【化５】

【００１５】
で表される化合物であり、気道粘膜の分泌促進による粘液の希釈をはかる粘稠調整作用に基づく去痰作用を有し、スイッチＯＴＣ薬物として認可され、総合感冒薬に用いられるほか、医療用としては、急性・慢性気管支炎や塵肺症等の去痰に用いられている（非特許文献６）。
また、アンブロキソールは、下記式
【００１６】
【化６】

【００１７】
で表される化合物であり、去痰成分である上記ブロムヘキシンの活性代謝物として知られ、粘膜潤滑成分とも呼ばれている。スイッチＯＴＣ薬物として認可され、総合感冒薬にも用いられるほか、医療用としては、急性・慢性気管支炎や塵肺症等の去痰に用いられる（非特許文献７）。
【００１８】
また、グアヤコールスルホン酸又はその塩、グアイフェネシン、クレゾールスルホン酸又はその塩等のフェノール誘導体又はその塩は、気道分泌促進作用等を有する成分である（非特許文献８）。
また、カルボシステイン又はその塩、メチルシステイン又はその塩、エチルシステイン又はその塩などのシステイン誘導体は、痰の粘度の低下作用をもたらす去痰剤である（非特許文献６、９）。
【００１９】
消炎酵素成分としては、具体的には例えば、リゾチーム又はその塩などが挙げられる。これらは、ムコ多糖分解作用や抗炎症作用等を示し、ムコ多糖分解作用による痰や鼻汁の膿粘液の分解や抗炎症作用を期待して、総合感冒薬のほか、鎮咳去痰剤や鼻炎用内服薬等にも用いられる薬物である（非特許文献１０）。
【００２０】
鎮咳成分としては、具体的には例えば、コデイン類；エフェドリン類；デキストロメトルファン又はその塩等が挙げられる。
上記のうち、コデイン類は、咳中枢の機能を抑制することによる鎮咳作用を有する麻薬性鎮咳成分であることが知られている。そして、この作用に基づき、総合感冒薬のほか、鎮咳去痰薬等にも用いられている薬物である（非特許文献１１）。
また、エフェドリン類は、交感神経興奮作用に基づく気管支拡張作用により、鎮咳作用をもたらすことが知られている。そして、鎮咳成分として、総合感冒薬、鎮咳去痰薬に用いられるほか、血管収縮作用による鼻づまりの緩和を目的として鼻炎用内服薬等にも用いられている薬物である（非特許文献１２及び１３）。
また、デキストロメトルファン又はその塩は、中枢性非麻薬性鎮咳成分であり、咳中枢に直接作用し、咳反射を抑制することで鎮咳作用を示すことが知られている。そして、この作用に基づき、総合感冒薬のほか、鎮咳去痰薬にも用いられている薬物である（非特許文献１２）。
【００２１】
中枢神経興奮成分としては、具体的には例えば、カフェインを始めとするキサンチン誘導体が挙げられる。カフェインは中枢興奮作用、強心・利尿作用、胃酸分泌亢進作用、平滑筋弛緩作用等を示し、総合感冒薬のほか、解熱鎮痛剤、鎮咳去痰薬等に用いられる薬物である（非特許文献１４）。また、カフェインと類似の構造を有するテオフィリン、パラキサンチン、テオブロミン、アミノフィリン、ジプロフィリン、プロキシフィリン等の他のキサンチン誘導体も、カフェインと類似の薬理作用を有する。テオフィリンは中枢興奮作用、強心・利尿作用、平滑筋弛緩作用等を示し、鎮咳去痰薬や鎮暈薬等に用いられる薬物である。アミノフィリンはテオフィリンとエチレンジアミンの複塩であり、テオフィリンと同様の作用を示し、ジプロフィリンも、テオフィリンと同様の作用を示す（非特許文献１５）。プロキシフィリンもテオフィリンと同様の作用を示し（非特許文献１６）、パラキサンチンやテオブロミンも同様の作用を示す。
【００２２】
催眠鎮静成分としては、具体的には例えば、ブロムワレリル尿素、アリルイソプロピルアセチル尿素等のイソバレリル尿素誘導体が挙げられる。
上記のうち、ブロムワレリル尿素は、下記式
【００２３】
【化７】

【００２４】
で表される化合物である。
また、アリルイソプロピルアセチル尿素は、下記式
【００２５】
【化８】

【００２６】
で表される化合物である。これらのイソバレリル尿素誘導体はいずれも鎮静作用を有し、解熱鎮痛剤等に配合される成分である（非特許文献１７）。
また、アセトアミノフェン、エテンザミド等のフェノール誘導体又はその塩は、解熱鎮痛作用を有する成分である（非特許文献１８）。
【００２７】
ロキソプロフェンは、その優れた薬理作用から、様々な薬物と組み合せることが検討されており、上述した総合感冒薬に用いられる成分等との組み合わせも種々知られている。
例えば、特許文献１には、（１）クレマスチン類、フェニラミン類、マレイン酸カルビノキサミン、エフェドリン類、コデイン類、塩酸フェニルプロパノールアミン、セラペプターゼ、塩化リゾチーム及び塩酸ブロムヘキシンより選択される１種又は２種以上の薬剤、並びに（２）ロキソプロフェン類を有効成分として含有する医薬組成物が記載され、当該文献には、マレイン酸カルビノキサミン、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン又は塩酸フェニルプロパノールアミンと組み合わせることによる鎮痛作用の増強作用；リン酸ジヒドロコデイン、マレイン酸カルビノキサミン又は塩酸ブロムヘキシンと組み合わせることによる抗炎症作用の増強作用；マレイン酸カルビノキサミン又は塩化リゾチームと組合わせることによる解熱作用の増強作用；フマル酸クレマスチン又はｄ−マレイン酸クロルフェニラミンと組合わせることによる抗ヒスタミン作用の増強作用などが開示されている。
【００２８】
また、特許文献２には、（ａ）ロキソプロフェン類並びに（ｂ）抗アレルギー薬及び抗ヒスタミン薬からなる群から選ばれる少なくとも１種を配合してなる感冒・鼻炎用組成物が記載されており、マレイン酸カルビノキサミン又はマレイン酸クロルフェニラミンと組み合わせることによる鼻閉症状の改善作用が開示されている。
また、特許文献３には、去痰薬、及びロキソプロフェン又はその塩類を配合することを特徴とする風邪用組成物が記載されており、塩酸ブロムヘキシン又はアンブロキソールと組み合わせることによる咳嗽症状に対する効果の増強作用が開示されている。
【００２９】
また、特許文献４には、ロキソプロフェンと、アンブロキソール又はブロムヘキシンから選ばれる１種又は２種以上とを含有する去痰又は気道の杯細胞過形成を抑制するための医薬組成物が記載され、塩酸アンブロキソール又は塩酸ブロムヘキシンと組み合わせることにより杯細胞過形成抑制作用が発現することが開示されている。
また、特許文献５には、ロキソプロフェン並びに、カフェイン類、エフェドリン類及びコデイン類から選ばれる１種又は２種以上を含有する鎮咳又は去痰のための医薬組成物が記載され、リン酸コデイン又は無水カフェインと組み合わせることによる杯細胞過形成抑制作用の発現が開示されている。
また、特許文献６には、ロキソプロフェン並びに、カフェイン類、アリルイソプロピルアセチル尿素、ブロムワレリル尿素、アセトアミノフェン類及びエテンザミドより選ばれる１種又は２種以上を含有する鎮痛・抗炎症・解熱を目的とするための医薬組成物が記載され、エテンザミドと組み合わせることによる鎮痛の増強作用等が開示されている。
また、特許文献７には、ロキソプロフェン起因の胃粘膜障害抑制するために、シクロアルカン誘導体の一種を組み合わせることが開示されている。
また、特許文献１〜６には、ロキソプロフェンと、上述の各種成分を含む固形製剤が開示されている。しかしながら、製剤中において、ロキソプロフェン又はその塩と上述の各種成分との間にこれら化合物の保存安定性等に影響を与えるような相互作用等が生じるか否かについては開示されていない。
特許文献８〜１０には、ロキソプロフェンとシクロアルカン誘導体の一種を含有する液体が充填された軟カプセル剤が開示されている。しかしながら、ロキソプロフェンとシクロアルカン誘導体とが相互作用するか否かは開示されていない。当然のことながら、その解決手段についても全く開示されておらず、さらには、ロキソプロフェンとシクロアルカン誘導体とを含有する固形製剤はこれまで知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００３０】
【特許文献１】特開２０００−１４３５０５号公報
【特許文献２】特開２００１−１９９８８２号公報
【特許文献３】特開２００１−１７２１７５号公報
【特許文献４】特開２００８−１３５４２号公報
【特許文献５】特開２００７−３１４５１７号公報
【特許文献６】特開平１１−１３９９７１号公報
【特許文献７】特開２０１０−８３８８２号公報
【特許文献８】特開２００９−２４２３６０号公報
【特許文献９】特開２００９−２４２３６５号公報
【特許文献１０】特開２００９−２４２３６６号公報
【非特許文献】
【００３１】
【非特許文献１】第１５改正日本薬局方解説書 株式会社廣川書店 第Ｃ−４７９０−４７９５頁
【非特許文献２】ＯＴＣハンドブック ２００８−０９ 株式会社学術情報流通センター 第２３０頁
【非特許文献３】ＯＴＣハンドブック ２００８−０９ 株式会社学術情報流通センター 第２３１頁
【非特許文献４】ＯＴＣハンドブック ２００８−０９ 株式会社学術情報流通センター 第２３２頁
【非特許文献５】ＯＴＣハンドブック ２００８−０９ 株式会社学術情報流通センター 第３６５頁
【非特許文献６】ＯＴＣハンドブック ２００８−０９ 株式会社学術情報流通センター 第２９２頁
【非特許文献７】ＯＴＣハンドブック ２００８−０９ 株式会社学術情報流通センター 第２３５頁
【非特許文献８】ＯＴＣハンドブック ２００８−０９ 株式会社学術情報流通センター 第２９１−２９２頁
【非特許文献９】ＯＴＣハンドブック ２００８−０９ 株式会社学術情報流通センター 第２３４頁
【非特許文献１０】ＯＴＣハンドブック ２００８−０９ 株式会社学術情報流通センター 第２３２頁
【非特許文献１１】ＯＴＣハンドブック ２００８−０９ 株式会社学術情報流通センター 第２８９頁
【非特許文献１２】ＯＴＣハンドブック ２００８−０９ 株式会社学術情報流通センター 第２９０頁
【非特許文献１３】ＯＴＣハンドブック ２００８−０９ 株式会社学術情報流通センター 第３６９頁
【非特許文献１４】ＯＴＣハンドブック ２００８−０９ 株式会社学術情報流通センター 第１９８−１９９頁
【非特許文献１５】ＯＴＣハンドブック ２００８−０９ 株式会社学術情報流通センター 第２９２−２９４頁
【非特許文献１６】ＯＴＣハンドブック ２００８−０９ 株式会社学術情報流通センター 第６８８頁
【非特許文献１７】ＯＴＣハンドブック ２００８−０９ 株式会社学術情報流通センター 第１９９−２００頁
【非特許文献１８】ＯＴＣハンドブック ２００８−０９ 株式会社学術情報流通センター 第１９７頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３２】
本発明者は、ロキソプロフェン又はその塩と、その他の成分とを含有する医薬組成物を開発するため、各種混合物を調製して保存したところ、ロキソプロフェン又はその塩と以下の成分１〜１１のうちいずれかとを混合して保存すると、それらの成分が固体状態であるにも拘わらず、意外にも、混合物の経時的な湿潤、固化、変色等の状態変化が生じ、安定性に問題が生じることを見出した。
【００３３】
１ クロルフェニラミン又はその塩、クレマスチン又はその塩、カルビノキサミン又はその塩、ジフェニルピラリン又はその塩などを包含する、下記一般式（１）
【００３４】
【化９】

【００３５】
［式（１）中、Ｘは単結合又は酸素原子を示し、Ｙはメチン基又は窒素原子を示し、Ｒ¹は水素原子、水酸基又はアルキル基を示し、Ｒ²は置換基を有してもよい環状アミノ基、又は置換基を有してもよいアミノアルキル基を示し、Ｒ³は水素原子又はハロゲン原子を示す。］
で表される化合物又はその塩
２ ブロムヘキシン又はその塩、アンブロキソール又はその塩などを包含する、下記一般式（２）
【００３６】
【化１０】

【００３７】
［式（２）中、Ｒ⁴は水素原子又はメチル基を示し、Ｒ⁵は水素原子又は水酸基を示す。］
で表される化合物又はその塩
３ グアヤコールスルホン酸又はその塩、グアイフェネシン、クレゾールスルホン酸又はその塩、アセトアミノフェン、エテンザミドなどを包含する、下記一般式（３）
【００３８】
【化１１】

【００３９】
［式（３）中、Ｒ⁶は水素原子、アルキル基、カルバモイル基又は置換基を有していてもよいアルコキシ基を示し、Ｒ⁷は水素原子、アシルアミノ基又はスルホ基を示す。なお、式（３）中のフェノール性水酸基はエーテル化されていてもよい。］
で表される化合物又はその塩
４ システイン誘導体
５ リゾチーム又はその塩
６ コデイン類
７ エフェドリン類
８ デキストロメトルファン又はその塩
９ キサンチン誘導体
１０ イソバレリル尿素誘導体
１１ ３−｛４−［トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシルカルボニルオキシ］フェニル｝プロパン酸 モノ塩酸塩、トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸などを包含する下記一般式（４）で表されるシクロアルカン誘導体又はその塩
【００４０】
【化１２】

【００４１】
［式（４）中、Ａは炭素数５〜８のシクロアルキレン基を示し、Ｑはカルボキシアルキルフェニル基又は水素原子を示す。］
【００４２】
従って、本発明の課題は、ロキソプロフェン又はその塩と上記１〜１１から選ばれる成分の１種以上との間の安定性の問題が改善された医薬製剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００４３】
本発明者は、上述の安定性の問題を解決すべく鋭意検討したところ、上記の安定性の原因が、ロキソプロフェン又はその塩と上記１〜１１から選ばれる成分の１種以上（以下、「相互作用性成分」と称することがある。）とが接触することによる相互作用であることが明らかとなった。
そこで、本発明者は、医薬組成物中のロキソプロフェン又はその塩と、上記相互作用性成分との相互作用の抑制技術につき検討したところ、意外にも、ロキソプロフェン又はその塩、及び相互作用性成分を含有する医薬組成物を気密保存することにより、相互作用が抑制されることを見出した。
【００４４】
すなわち、本発明は、次の成分（Ａ）及び（Ｂ）を含有する医薬組成物を気密保存可能な包装体で包装した医薬製剤を提供するものである。
（Ａ）ロキソプロフェン又はその塩、
（Ｂ）次の成分（Ｂ−１）〜（Ｂ−１１）からなる群より選ばれる１種又は２種以上
（Ｂ−１）下記一般式（１）
【００４５】
【化１３】

【００４６】
［式（１）中、Ｘは単結合又は酸素原子を示し、Ｙはメチン基又は窒素原子を示し、Ｒ¹は水素原子、水酸基又はアルキル基を示し、Ｒ²は置換基を有してもよい環状アミノ基、又は置換基を有してもよいアミノアルキル基を示し、Ｒ³は水素原子又はハロゲン原子を示す。］
で表される化合物又はその塩
（Ｂ−２）下記一般式（２）
【００４７】
【化１４】

【００４８】
［式（２）中、Ｒ⁴は水素原子又はメチル基を示し、Ｒ⁵は水素原子又は水酸基を示す。］
で表される化合物又はその塩
（Ｂ−３）下記一般式（３）
【００４９】
【化１５】

【００５０】
［式（３）中、Ｒ⁶は水素原子、アルキル基、カルバモイル基又は置換基を有していてもよいアルコキシ基を示し、Ｒ⁷は水素原子、アシルアミノ基又はスルホ基を示す。なお、式（３）中のフェノール性水酸基はエーテル化されていてもよい。］
で表される化合物又はその塩
（Ｂ−４）システイン誘導体
（Ｂ−５）リゾチーム又はその塩
（Ｂ−６）コデイン類
（Ｂ−７）エフェドリン類
（Ｂ−８）デキストロメトルファン又はその塩
（Ｂ−９）キサンチン誘導体
（Ｂ−１０）イソバレリル尿素誘導体、及び
（Ｂ−１１）下記一般式（４）で表される化合物又はその塩
【００５１】
【化１６】

【００５２】
［式（４）中、Ａは炭素数５〜８のシクロアルキレン基を示し、Ｑはカルボキシアルキルフェニル基又は水素原子を示す。］
【発明の効果】
【００５３】
本発明によれば、ロキソプロフェン又はその塩と上記相互作用性成分との間の相互作用を抑制できる。従って、保存安定性に優れる、ロキソプロフェン又はその塩及び相互作用性成分を含有する医薬組成物を提供することができる。
また、複雑な工程を経ることなく、簡便かつ安価に、ロキソプロフェン又はその塩、及び相互作用性成分を含有する、相互作用が抑制された医薬組成物を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００５４】
本発明は、ロキソプロフェン又はその塩、及び相互作用性成分を含有する医薬組成物を気密保存することを特徴とするものであり、本発明の医薬製剤は、ロキソプロフェン又はその塩、及び相互作用性成分を含有する医薬組成物を気密保存可能な包装体で包装したものである。
【００５５】
まず、本発明の医薬組成物における成分（Ａ）及び成分（Ｂ−１）〜（Ｂ−１１）について説明する。
＜成分（Ａ）＞
本発明において、「ロキソプロフェン又はその塩」には、ロキソプロフェンそのもののほか、ロキソプロフェンの薬学上許容される塩、さらにはロキソプロフェンやその薬学上許容される塩と水やアルコール等との溶媒和物も含まれる。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。本発明において、ロキソプロフェン又はその塩としては、ロキソプロフェンナトリウム水和物（化学名：Monosodium 2-[4-[(2-oxocyclopentyl)methyl]phenyl]propanoate dihydrate）が好ましい。
【００５６】
本発明の医薬組成物におけるロキソプロフェン又はその塩の含有量は特に限定されず、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定すればよい。例えば、１日あたり、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１０〜３００ｍｇ、より好適には３０〜２４０ｍｇ、特に好適には６０〜１８０ｍｇ服用できる量を含有せしめることができる。本発明においては、ロキソプロフェン又はその塩を医薬組成物全質量に対して、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で、０．４〜９０質量％含有するのが好ましく、０．４〜５０質量％含有するのがより好ましく、１．２〜３０質量％含有するのがさらに好ましく、１．２〜２５質量％含有するのが特に好ましい。
【００５７】
＜成分（Ｂ−１）＞
本発明において、一般式（１）
【００５８】
【化１７】

【００５９】
［式（１）中、Ｘは単結合又は酸素原子を示し、Ｙはメチン基又は窒素原子を示し、Ｒ¹は水素原子、水酸基又はアルキル基を示し、Ｒ²は置換基を有してもよい環状アミノ基、又は置換基を有してもよいアミノアルキル基を示し、Ｒ³は水素原子又はハロゲン原子を示す。］
で表される化合物又はその塩には、上記一般式（１）で表される化合物そのもののほか、一般式（１）で表される化合物の薬学上許容される塩も含まれる。一般式（１）で表される化合物又はその塩の具体例としては例えば、一般式（１）で表される化合物、一般式（１）で表される化合物の無機酸塩や有機酸塩（例えば、塩酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ジフェニルジスルホン酸塩、テオクル酸塩、サリチル酸塩、タンニン酸塩、ベシル酸塩、リン酸塩など）等が挙げられる。また、一般式（１）で表される化合物の化学構造中、不斉炭素が存する場合は、種々の光学異性体を有するが、本発明においては、いずれの光学異性体をも含み、単一の光学異性体でもよく、各種光学異性体の混合物でもよい。さらに、一般式（１）で表される化合物又はその塩は溶媒和物の状態にあってもよく、一般式（１）で表される化合物やその塩と水やアルコール等との溶媒和物も「一般式（１）で表される化合物又はその塩」に含まれる。
【００６０】
上記Ｒ¹において、アルキル基としては、直鎖又は分枝鎖の炭素数１〜３のアルキル基が好ましい。具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基が挙げられるが、メチル基が好ましい。
また、上記Ｒ¹としては、水素原子、アルキル基が好ましく、水素原子、メチル基がより好ましい。
【００６１】
上記Ｒ²において、置換基を有してもよい環状アミノ基における「環状アミノ基」とは、環構成原子として窒素原子を少なくとも１個、好適には１又は２個有する５〜７員の脂環式基を意味する。
このような環状アミノ基としては、具体的には例えば、ピロリジニル基、ピラゾリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ホモピペリジニル基、ホモピペラジニル基等が挙げられる。中でも、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基が好ましく、ピペリジニル基、ピペラジニル基がより好ましい。
【００６２】
また、置換基を有してもよい環状アミノ基における「置換基」としては、例えば、アルキルベンゾイル基、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン−１−イル基、カルボキシアルコキシ基、カルボキシル基、カルボキシアルキルフェニル基及び水酸基から選ばれる１種以上の基が置換していてもよいアルキル基等が挙げられる。中でも、アルキル基、カルボキシアルコキシアルキル基、カルボキシアルキルフェニル（ヒドロキシ）アルキル基が好ましい。
上記「置換基」の具体例としては、例えば、メチル基、３−（４−tert−ブチルベンゾイル）プロピル基、３−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン−１−イル）プロピル基、２−（カルボキシメトキシ）エチル基、４−［４−（２−カルボキシプロパン−２−イル）フェニル］−４−ヒドロキシブチル基、３−カルボキシプロピル基等が挙げられる。
【００６３】
上記Ｒ²において、「置換基を有してもよい環状アミノ基」としては、１−メチルピペリジン−４−イル基、４−メチルホモピペラジン−１−イル基、１−［３−（４−tert−ブチルベンゾイル）プロピル］ピペリジン−４−イル基、４−［３−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン−１−イル）プロピル］ピペラジン−１−イル基、４−［２−（カルボキシメトキシ）エチル］ピペラジン−１−イル基、１−｛４−［４−（２−カルボキシプロパン−２−イル）フェニル］−４−ヒドロキシブチル｝ピペリジン−４−イル基、１−（３−カルボキシプロピル）ピペリジン−４−イル基が好ましい。
【００６４】
上記Ｒ²において、置換基を有してもよいアミノアルキル基における「アミノアルキル基」は、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基又は環状アミノ基（当該「環状アミノ基」は、上記した「置換基を有してもよい環状アミノ基」における「環状アミノ基」と同義である。）が置換したアルキル基を意味する。中でも、ジアルキルアミノ基又は環状アミノ基が置換したアルキル基が好ましい。なお、当該環状アミノ基としては、ピロリジニル基が好ましい。
このようなアミノアルキル基としては、具体的には例えば、２−（ジメチルアミノ）エチル基、２−（ピロリジン−２−イル）エチル基、２−［（イソプロピル）（メチル）アミノ］エチル基等が挙げられる。また、置換基を有してもよいアミノアルキル基における「置換基」としては、例えば、水酸基、フェニル基、アルキル基等が挙げられる。
【００６５】
上記Ｒ²において、「置換基を有してもよいアミノアルキル基」としては、２−（ジメチルアミノ）エチル基、２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル基、２−［（メチル）（１−フェニル−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ］エチル基が好ましい。
【００６６】
なお、上記Ｒ²において、「アルキル基」、「アルキルベンゾイル基」、「カルボキシアルキルフェニル基」、「アミノアルキル基」、「モノアルキルアミノ基」、「ジアルキルアミノ基」におけるアルキル基部分としては、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖のアルキル基が好ましく、具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。
また、上記Ｒ²において、「カルボキシアルコキシ基」におけるアルコキシ基部分としては、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖のアルコキシ基が好ましく、具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。
【００６７】
上記Ｒ³において、「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられ、本発明においては、塩素原子が好ましい。また、一般式（１）においてＲ³のフェニル基上の置換位置は特に限定されないが、４位に置換するのが好ましい。
また、Ｘ、Ｙ、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³の組み合わせとしては、以下の（ｉ）〜（ｉｖ）が好ましい。
（ｉ）Ｘが単結合であり、Ｙが窒素原子であり、Ｒ¹が水素原子であり、Ｒ²が置換基を有していてもよいアミノアルキル基であり、Ｒ³がハロゲン原子である組み合わせ
（ｉｉ）Ｘが酸素原子であり、Ｙがメチン基であり、Ｒ¹がアルキル基であり、Ｒ²が置換基を有していてもよいアミノアルキル基であり、Ｒ³がハロゲン原子である組み合わせ
（ｉｉｉ）Ｘが酸素原子であり、Ｙが窒素原子であり、Ｒ¹が水素原子であり、Ｒ²が置換基を有していてもよいアミノアルキル基であり、Ｒ³がハロゲン原子である組み合わせ
（ｉｖ）Ｘが酸素原子であり、Ｙがメチン基であり、Ｒ¹が水素原子であり、Ｒ²が置換基を有していてもよい環状アミノ基であり、Ｒ³が水素原子である組み合わせ
【００６８】
本発明において、一般式（１）で表される化合物又はその塩は、ジアリールメチル構造をその共通骨格として有するものであり、具体的には例えば、エバスチン又はその塩；オキサトミド又はその塩；カルビノキサミンジフェニルジスルホン酸塩、カルビノキサミンマレイン酸塩等のカルビノキサミン又はその塩；クレマスチンフマル酸塩等のクレマスチン又はその塩；ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩、ｄｌ−クロルフェニラミンマレイン酸塩等のクロルフェニラミン又はその塩；ジフェテロール塩酸塩、ジフェテロールリン酸塩等のジフェテロール又はその塩；ジフェニルピラリン塩酸塩、ジフェニルピラリンテオクル酸塩等のジフェニルピラリン又はその塩；ジフェンヒドラミン塩酸塩、ジフェンヒドラミンサリチル酸塩、ジフェンヒドラミンタンニン酸塩等のジフェンヒドラミン又はその塩；セチリジン塩酸塩等のセチリジン又はその塩；フェキソフェナジン又はその塩；ベポタスチンベシル酸塩等のベポタスチン又はその塩；ホモクロルシクリジン塩酸塩等のホモクロルシクリジン又はその塩等が挙げられる。
上記一般式（１）で表される化合物及びその塩、特に上記した化合物及びその塩は公知であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。
【００６９】
本発明の医薬組成物における一般式（１）で表される化合物又はその塩の含有量は特に限定されず、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定すればよい。例えば、１日あたり、一般式（１）で表される化合物又はその塩を０．０１〜４００ｍｇ、より好適には０．０３〜３００ｍｇ、特に好適には０．１〜２００ｍｇ服用できる量を含有せしめることができる。なお、一般式（１）で表される化合物又はその塩として具体的な成分を用いる場合における好適な含有量を以下に例示するが、本発明は何らこれに限定されるものではない。
【００７０】
本発明の医薬組成物において、一般式（１）で表される化合物又はその塩としてエバスチン又はその塩を用いる場合、その含有量は、１日あたり、０．１〜５０ｍｇ服用できる量が好ましく、０．５〜３０ｍｇ服用できる量がより好ましく、１〜２０ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。
本発明の医薬組成物において、一般式（１）で表される化合物又はその塩としてオキサトミド又はその塩を用いる場合、その含有量は、１日あたり、０．３〜２００ｍｇ服用できる量が好ましく、１〜１００ｍｇ服用できる量がより好ましく、６〜６０ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。
本発明の医薬組成物において、一般式（１）で表される化合物又はその塩としてカルビノキサミン又はその塩を用いる場合、その含有量は、１日あたり、０．１〜６０ｍｇ服用できる量が好ましく、０．５〜３０ｍｇ服用できる量がより好ましく、１〜１６ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。
【００７１】
本発明の医薬組成物において、一般式（１）で表される化合物又はその塩としてクレマスチン又はその塩を用いる場合、その含有量は、１日あたり、クレマスチンのフリー体換算で、０．０１〜５ｍｇ服用できる量が好ましく、０．０５〜３ｍｇ服用できる量がより好ましく、０．１〜２ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。なお、クレマスチンフマル酸塩１．３４ｍｇはクレマスチンのフリー体として１ｍｇに相当するものである。
本発明の医薬組成物において、一般式（１）で表される化合物又はその塩としてクロルフェニラミン又はその塩を用いる場合、その含有量は、１日あたり、０．１〜２０ｍｇ服用できる量が好ましく、０．６〜１２ｍｇ服用できる量がより好ましい。なお、クロルフェニラミン又はその塩として、ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩を用いる場合、１日あたり、０．１〜１５ｍｇ服用できる量が好ましく、０．６〜６ｍｇ服用できる量がより好ましく、１〜５ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。ｄｌ−クロルフェニラミンマレイン酸塩を用いる場合は、１日あたり、０．５〜２０ｍｇ服用できる量が好ましく、１〜１２ｍｇ服用できる量がより好ましく、２〜１０ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。
本発明の医薬組成物において、一般式（１）で表される化合物又はその塩としてジフェテロール又はその塩を用いる場合、その含有量は、１日あたり、１〜３００ｍｇ服用できる量が好ましく、５〜１５０ｍｇ服用できる量がより好ましく、１０〜１００ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。
【００７２】
本発明の医薬組成物において、一般式（１）で表される化合物又はその塩としてジフェニルピラリン又はその塩を用いる場合、その含有量は、１日あたり、０．１〜１３．５ｍｇ服用できる量が好ましく、１〜４．５ｍｇ服用できる量がより好ましい。なお、ジフェニルピラリン又はその塩として、ジフェニルピラリン塩酸塩を用いる場合、１日あたり、０．１〜１２ｍｇ服用できる量が好ましく、１〜４ｍｇ服用できる量がより好ましい。ジフェニルピラリンテオクル酸塩を用いる場合は、１日あたり、０．１〜１３．５ｍｇ服用できる量が好ましく、１〜４．５ｍｇ服用できる量がより好ましい。
本発明の医薬組成物において、一般式（１）で表される化合物又はその塩としてジフェンヒドラミン又はその塩を用いる場合、その含有量は、１日あたり、１〜３００ｍｇ服用できる量が好ましく、５〜２００ｍｇ服用できる量がより好ましく、１５〜１５０ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。
本発明の医薬組成物において、一般式（１）で表される化合物又はその塩としてセチリジン又はその塩を用いる場合、その含有量は、１日あたり、０．１〜５０ｍｇ服用できる量が好ましく、０．３〜３０ｍｇ服用できる量がより好ましく、１〜２０ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。
【００７３】
本発明の医薬組成物において、一般式（１）で表される化合物又はその塩としてフェキソフェナジン又はその塩を用いる場合、その含有量は、１日あたり、０．３〜２００ｍｇ服用できる量が好ましく、１〜１００ｍｇ服用できる量がより好ましく、６〜６０ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。
本発明の医薬組成物において、一般式（１）で表される化合物又はその塩としてベポタスチン又はその塩を用いる場合、その含有量は、１日あたり、０．１〜４０ｍｇ服用できる量が好ましく、０．５〜３０ｍｇ服用できる量がより好ましく、２〜２０ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。
本発明の医薬組成物において、一般式（１）で表される化合物又はその塩としてホモクロルシクリジン又はその塩を用いる場合、その含有量は、１日あたり、０．３〜１８０ｍｇ服用できる量が好ましく、１〜９０ｍｇ服用できる量がより好ましく、３〜６０ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。
【００７４】
本発明においては、一般式（１）で表される化合物又はその塩として、「クロルフェニラミン又はその塩」、「クレマスチン又はその塩」、「カルビノキサミン又はその塩」又は「ジフェニルピラリン又はその塩」を用いるのが好ましい。
【００７５】
本発明において、「クロルフェニラミン又はその塩」には、クロルフェニラミンそのもののほか、クロルフェニラミンの薬学上許容される塩も含まれる。
クロルフェニラミンには不斉炭素が存するため、光学異性体を有するが、本発明においては、いずれの光学異性体をも含み、単一の光学異性体でもよく、各種光学異性体の混合物でもよい。これらのうち、本発明においては、ｄ−体、ｄｌ−体が好ましい。当該クロルフェニラミン又はその塩の具体例としては例えば、クロルフェニラミン、クロルフェニラミンマレイン酸塩、ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩、ｄｌ−クロルフェニラミンマレイン酸塩等が挙げられる。本発明においては、ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩、ｄｌ−クロルフェニラミンマレイン酸塩が好ましく、ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩が特に好ましい。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。
【００７６】
本発明の医薬組成物におけるクロルフェニラミン又はその塩の含有量は特に限定されず、上述した１日あたりの服用量に応じて適宜検討して決定すればよいが、クロルフェニラミン又はその塩を医薬組成物全質量に対して０．００４〜１．５質量％含有するのが好ましく、０．０２〜０．８質量％含有するのがより好ましく、０．０４〜０．７質量％含有するのが特に好ましい。
【００７７】
本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩、及びクロルフェニラミン又はその塩の含有比は特に限定されず、上述した各成分の１日あたりの服用量に応じて適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩をロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１質量部に対し、クロルフェニラミン又はその塩を０．０００１〜１．５質量部含有するものが好ましく、０．０００５〜０．７質量部含有するものがより好ましく、０．００１〜０．５質量部含有するものが特に好ましい。
【００７８】
本発明において、「クレマスチン又はその塩」には、クレマスチンそのもののほか、クレマスチンの薬学上許容される塩も含まれる。クレマスチン又はその塩の具体例としては例えば、クレマスチン、クレマスチンフマル酸塩等が挙げられ、本発明においては、クレマスチンフマル酸塩が好ましい。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。
【００７９】
本発明の医薬組成物におけるクレマスチン又はその塩の含有量は特に限定されず、上述した１日あたりの服用量に応じて適宜検討して決定すればよいが、クレマスチン又はその塩を医薬組成物全質量に対してクレマスチンのフリー体換算で０．００８〜０．４質量％含有するのが好ましく、０．０１〜０．２質量％含有するのがより好ましく、０．０１５〜０．１５質量％含有するのが特に好ましい。
【００８０】
本発明の医薬組成物におけるロキソプロフェン又はその塩とクレマスチン又はその塩の含有比は特に限定されず、上述した各成分の１日あたりの服用量に応じて適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩をロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１質量部に対し、クレマスチン又はその塩をクレマスチンのフリー体換算で０．０００６〜０．５質量部含有するものが好ましく、０．００１２〜０．１質量部含有するものがより好ましく、０．００２〜０．０３質量部含有するものがさらに好ましい。
【００８１】
本発明において、「カルビノキサミン又はその塩」には、カルビノキサミンそのもののほか、カルビノキサミンの薬学上許容される塩も含まれる。カルビノキサミン又はその塩の具体例としては例えば、カルビノキサミン、カルビノキサミンマレイン酸塩、カルビノキサミンジフェニルジスルホン酸塩等が挙げられ、本発明においては、カルビノキサミンマレイン酸塩がより好ましい。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。
【００８２】
本発明の医薬組成物におけるカルビノキサミン又はその塩の含有量は特に限定されず、上述した１日あたりの服用量に応じて適宜検討して決定すればよいが、カルビノキサミン又はその塩を医薬組成物全質量に対して０．００４〜４質量％含有するのが好ましく、０．０２〜２質量％含有するのがより好ましく、０．０４〜１質量％含有するのが特に好ましい。
【００８３】
本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩、及びカルビノキサミン又はその塩の含有比は特に限定されず、上述した各成分の１日あたりの服用量に応じて適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩をロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１質量部に対し、カルビノキサミン又はその塩を０．０００３〜６質量部含有するものが好ましく、０．００２〜１質量部含有するものがより好ましく、０．００５〜０．３質量部含有するものがさらに好ましい。
【００８４】
本発明において、「ジフェニルピラリン又はその塩」には、ジフェニルピラリンそのもののほか、ジフェニルピラリンの薬学上許容される塩も含まれる。ジフェニルピラリン又はその塩の具体例としては例えば、ジフェニルピラリン、ジフェニルピラリン塩酸塩、ジフェニルピラリンテオクル酸塩等が挙げられ、本発明においては、ジフェニルピラリン塩酸塩、ジフェニルピラリンテオクル酸塩が好ましく、ジフェニルピラリン塩酸塩が特に好ましい。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。
【００８５】
本発明の医薬組成物におけるジフェニルピラリン又はその塩の含有量は特に限定されず、上述した１日あたりの服用量に応じて適宜検討して決定すればよいが、ジフェニルピラリン又はその塩を医薬組成物全質量に対して０．００４〜１．５質量％含有するのが好ましく、０．００４〜１質量％含有するのがより好ましい。このうち、０．０４〜０．５質量％含有するのが好ましく、０．０４〜０．３質量％含有するのがより好ましく、０．０６〜０．２５質量％含有するのが特に好ましい。
【００８６】
本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩、及びジフェニルピラリン又はその塩の含有比は特に限定されず、上述した各成分の１日あたりの服用量に応じて適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩をロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１質量部に対し、ジフェニルピラリン又はその塩を０．０００１〜３質量部含有するものが好ましく、０．０００５〜２．５質量部含有するものがより好ましく、０．００１〜１質量部含有するものがさらに好ましく、０．００１〜０．３質量部含有するものが特に好ましい。
【００８７】
＜成分（Ｂ−２）＞
本発明において、一般式（２）
【００８８】
【化１８】

【００８９】
［式（２）中、Ｒ⁴は水素原子又はメチル基を示し、Ｒ⁵は水素原子又は水酸基を示す。］
で表される化合物又はその塩には、一般式（２）で表される化合物そのもののほか、一般式（２）で表される化合物の薬学上許容される塩も含まれる。一般式（２）で表される化合物又はその塩の具体例としては例えば、一般式（２）で表される化合物、一般式（２）で表される化合物の塩酸塩等の無機酸塩や有機酸塩が挙げられ、一般式（２）で表される化合物の塩酸塩がより好ましい。
【００９０】
一般式（２）で表される化合物又はその塩としては、
（ａ）ブロムヘキシン（Ｒ⁴がメチル基であり、Ｒ⁵が水素原子である化合物）又はその塩
（ｂ）アンブロキソール（Ｒ⁴が水素原子であり、Ｒ⁵が水酸基である化合物）又はその塩
（ｃ）Ｒ⁴がメチル基であり、Ｒ⁵が水酸基である化合物又はその塩
（ｄ）Ｒ⁴及びＲ⁵が水素原子である化合物又はその塩
が挙げられるが、（ａ）ブロムヘキシン又はその塩、（ｂ）アンブロキソール又はその塩が好ましく、ブロムヘキシン塩酸塩、アンブロキソール塩酸塩が特に好ましい。
【００９１】
また、一般式（２）において、Ｒ⁵が水酸基である場合は、当該置換基のα炭素は不斉中心となり、Ｓ体及びＲ体から選ばれる異性体が存在するが、本発明においては、それらのいずれでもよく、また、それらの混合物であってもよい。なお、これらの化合物は、単独で用いてもよく、二種以上を混合して用いてもよい。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。
【００９２】
本発明の医薬組成物における一般式（２）で表される化合物又はその塩の含有量は特に限定されず、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定すればよい。例えば、一般式（２）で表される化合物又はその塩がブロムヘキシン又はその塩の場合、１日あたり、ブロムヘキシン又はその塩をブロムヘキシン塩酸塩に換算して０．１〜５０ｍｇ、より好適には０．５〜２５ｍｇ、特に好適には１〜１５ｍｇ服用できる量を含有せしめることができる。また、一般式（２）で表される化合物又はその塩がアンブロキソール又はその塩の場合、１日あたり、アンブロキソール又はその塩をアンブロキソール塩酸塩に換算して０．１〜１５０ｍｇ、より好適には０．５〜１００ｍｇ、特に好適には１〜５０ｍｇ服用できる量を含有せしめることができる。
【００９３】
本発明においては、一般式（２）で表される化合物又はその塩を医薬組成物全質量に対して０．００１〜２０質量％含有するのが好ましい。また、一般式（２）で表される化合物又はその塩がブロムヘキシン又はその塩の場合、医薬組成物全質量に対してブロムヘキシン塩酸塩に換算して０．００４〜４質量％含有するのが好ましく、０．０２〜２質量％含有するのがより好ましく、０．０４〜１質量％含有するのが特に好ましい。さらに、一般式（２）で表される化合物又はその塩がアンブロキソール又はその塩の場合、医薬組成物全質量に対してアンブロキソール塩酸塩に換算して０．００４〜１０質量％含有するのが好ましく、０．０２〜７質量％含有するのがより好ましく、０．０４〜５質量％含有するのが特に好ましい。
【００９４】
本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩、及び一般式（２）で表される化合物又はその塩の含有比は特に限定されず、上述した各成分の１日あたりの服用量に応じて適宜検討して決定すればよいが、一般式（２）で表される化合物又はその塩がブロムヘキシン又はその塩である場合、ロキソプロフェン又はその塩をロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１質量部に対し、ブロムヘキシン又はその塩をブロムヘキシン塩酸塩に換算して０．０００１〜１０質量部含有するものが好ましく、０．０００５〜２質量部含有するものがより好ましく、０．００１〜１質量部含有するものが特に好ましい。また、一般式（２）で表される化合物又はその塩がアンブロキソール又はその塩である場合、ロキソプロフェン又はその塩をロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１質量部に対し、アンブロキソール又はその塩をアンブロキソール塩酸塩に換算して０．０００１〜１０質量部含有するものが好ましく、０．０００５〜５質量部含有するものがより好ましく、０．００１〜３質量部含有するものが特に好ましい。
【００９５】
＜成分（Ｂ−３）＞
本発明において、下記一般式（３）
【００９６】
【化１９】

【００９７】
［式（３）中、Ｒ⁶は水素原子、アルキル基、カルバモイル基又は置換基を有していてもよいアルコキシ基を示し、Ｒ⁷は水素原子、アシルアミノ基又はスルホ基を示す。なお、式中のフェノール性水酸基はエーテル化されてもよい。］
で表される化合物又はその塩には、一般式（３）で表される化合物そのもののほか、一般式（３）で表される化合物の薬学上許容される塩も含まれる。当該一般式（３）で表される化合物又はその塩の具体例としては例えば、一般式（３）で表される化合物、一般式（３）で表される化合物のカリウム塩等のアルカリ金属塩が挙げられ、一般式（３）で表される化合物のカリウム塩がより好ましい。
【００９８】
上記Ｒ⁶において、アルキル基としては、直鎖又は分枝鎖の炭素数１〜６のアルキル基が好ましく、具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。本発明においては、メチル基が好ましい。
また、アルコキシ基としては、直鎖又は分枝鎖の炭素数１〜６のアルコキシ基が好ましく、具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。本発明においては、メトキシ基が好ましい。
当該アルコキシ基に置換し得る基としては、水酸基；臭素原子、塩素原子、フッ素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子が挙げられ、これらを１個又は複数個有していてもよい。
上記Ｒ⁷において、アシルアミノ基としては、炭素数２〜６のアシルアミノ基が好ましく、具体例としては、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基等が挙げられる。本発明においては、アセチル基が好ましい。
【００９９】
上記一般式（３）において、フェノール性水酸基がエーテル化された場合としては、例えば、直鎖又は分枝鎖の炭素数１〜３の一価アルコールでフェノール性水酸基がエーテル化されたもの、直鎖又は分枝鎖の炭素数１〜３の多価アルコールでフェノール性水酸基がエーテル化されたもの等が挙げられる。一価アルコールとしては、メタノール、エタノール、プロパノールが挙げられる。また、多価アルコールとしては、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン等が挙げられる。本発明においては、直鎖又は分枝鎖の炭素数１〜３の一価アルコールとして、エタノールでフェノール性水酸基がエーテル化されたものが好ましく、直鎖又は分枝鎖の炭素数１〜３の多価アルコールとして、グリセリンでフェノール性水酸基がエーテル化されたものが好ましい。なお、フェノール性水酸基がエーテル化された場合において、エーテル化反応は特に限定されるものではない。
【０１００】
また、式（３）中のフェノール性水酸基、Ｒ⁶及びＲ⁷の組み合わせとしては、以下の（ｖ）〜（ｉｘ）が好ましい。
（ｖ）フェノール性水酸基が、エーテル化されていないフェノール性水酸基であり、Ｒ⁶が、置換基を有していてもよいアルコキシ基であり、Ｒ⁷が、スルホ基である組み合わせ
（ｖｉ）フェノール性水酸基が、エーテル化されているフェノール性水酸基であり、Ｒ⁶が、置換基を有していてもよいアルコキシ基であり、Ｒ⁷が、水素原子である組み合わせ
（ｖｉｉ）フェノール性水酸基が、エーテル化されていないフェノール性水酸基であり、Ｒ⁶が、アルキル基であり、Ｒ⁷が、スルホ基である組み合わせ
（ｖｉｉｉ）フェノール性水酸基が、エーテル化されていないフェノール性水酸基であり、Ｒ⁶が、水素原子であり、Ｒ⁷が、アシルアミノ基である組み合わせ
（ｉｘ）フェノール性水酸基が、エーテル化されているフェノール性水酸基であり、Ｒ⁶が、カルバモイル基であり、Ｒ⁷が、水素原子である組み合わせ
【０１０１】
本発明の一般式（３）で表される化合物又はその塩としては、２−メトキシフェノール誘導体（グアヤコール誘導体）又はその塩、２−メチルフェノール誘導体（クレゾール誘導体）又はその塩が好適な具体例として挙げられる。
グアヤコール誘導体又はその塩としては、グアイフェネシン（グアヤコールグリセリンエーテル；(２ＲＳ)−３−（２−メトキシフェノキシ）プロパン−１，２−ジオール）又はその塩；グアヤコールスルホン酸、グアヤコールスルホン酸カリウム等のグアヤコールスルホン酸又はその塩が好ましい。また、クレゾール誘導体又はその塩としては、クレゾールスルホン酸（２−メチルフェノールスルホン酸）、クレゾールスルホン酸カリウム等のクレゾールスルホン酸又はその塩が好ましい。
【０１０２】
また、一般式（３）で表される化合物又はその塩としては、アセトアミノフェン（Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド）、エテンザミド（エトキシベンズアミド）も好適な具体例として挙げられる。
本発明において、一般式（３）で表される化合物又はその塩としては、グアヤコール誘導体又はその塩、アセトアミノフェン、エテンザミドが好ましく、グアヤコールスルホン酸又はその塩、グアイフェネシン、アセトアミノフェン、エテンザミドがより好ましく、グアヤコールスルホン酸カリウム、グアイフェネシン、アセトアミノフェン、エテンザミドが特に好ましい。
これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。
【０１０３】
本発明の医薬組成物における一般式（３）で表される化合物又はその塩の含有量は特に限定されず、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定すればよい。例えば、１日あたり、一般式（３）で表される化合物又はその塩を５〜２０００ｍｇ、より好適には１０〜１７００ｍｇ、特に好適には２５〜１５００ｍｇ服用できる量を含有せしめることができる。
【０１０４】
なお、一般式（３）で表される化合物又はその塩として、グアヤコール誘導体又はその塩を用いる場合、１日あたり、グアヤコール誘導体又はその塩を１０〜６００ｍｇ、より好適には２０〜４５０ｍｇ、特に好適には３０〜３００ｍｇ服用できる量を含有せしめるのが好ましい。また、一般式（３）で表される化合物又はその塩として、クレゾール誘導体又はその塩を用いる場合、１日あたり、クレゾール誘導体又はその塩を５〜５５０ｍｇ、より好適には１０〜４００ｍｇ、特に好適には２５〜２７０ｍｇ服用できる量を含有せしめるのが好ましい。一般式（３）で表される化合物又はその塩として、アセトアミノフェンを用いる場合、１日あたり、アセトアミノフェンを１０〜１５００ｍｇ、より好適には５０〜１２００ｍｇ、特に好適には１００〜１０００ｍｇ服用できる量を含有せしめるのが好ましい。一般式（３）で表される化合物又はその塩として、エテンザミドを用いる場合、１日あたり、エテンザミドを５０〜２０００ｍｇ、より好適には１００〜１７００ｍｇ、特に好適には１５０〜１５００ｍｇ服用できる量を含有せしめるのが好ましい。
【０１０５】
本発明においては、一般式（３）で表される化合物又はその塩を医薬組成物全質量に対して０．２〜８５質量％含有するのが好ましい。また、一般式（３）で表される化合物又はその塩がグアヤコール誘導体又はその塩である場合、医薬組成物全質量に対して０．４〜４０質量％含有するのが好ましく、０．８〜３０質量％含有するのがより好ましく、１．２〜２５質量％含有するのが特に好ましい。さらに、一般式（３）で表される化合物又はその塩がクレゾール誘導体又はその塩である場合、医薬組成物全質量に対して０．２〜３５質量％含有するのが好ましく、０．４〜２５質量％含有するのがより好ましく、１〜２０質量％含有するのが特に好ましい。一般式（３）で表される化合物又はその塩がアセトアミノフェンである場合、医薬組成物全質量に対して０．４〜６５質量％含有するのが好ましく、２〜５０質量％含有するのがより好ましく、４〜４５質量％含有するのが特に好ましい。
一般式（３）で表される化合物又はその塩がエテンザミドである場合、医薬組成物全質量に対して２〜８５質量％含有するのが好ましく、４〜７０質量％含有するのがより好ましく、６〜６５質量％含有するのが特に好ましい。
【０１０６】
本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩、及び一般式（３）で表される化合物又はその塩の含有比は特に限定されず、上述した各成分の１日あたりの服用量に応じて適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩をロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１質量部に対し、一般式（３）で表される化合物又はその塩を０．０１５〜２００質量部含有するものが好ましく、０．０４〜６０質量部含有するものがより好ましく、０．１３〜２５質量部含有するものがさらに好ましい。
【０１０７】
＜成分（Ｂ−４）＞
本発明において、「システイン誘導体」としては、下記一般式（５）で表される化合物又はその塩が好ましい。
【０１０８】
【化２０】

【０１０９】
［式（５）中、Ｒ⁸は水素原子又はアルキル基を示し、Ｒ⁹は水素原子又はカルボキシアルキル基を示す。］
【０１１０】
上記Ｒ⁸において、アルキル基としては、直鎖又は分枝鎖の炭素数１〜６のアルキル基が好ましく、具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。中でも、メチル基、エチル基が好ましい。
上記Ｒ⁹において、カルボキシアルキル基としては、カルボキシ基が置換した直鎖又は分枝鎖の炭素数１〜６のアルキル基が好ましく、具体例としては、カルボキシメチル基、カルボキシエチル基、カルボキシプロピル基、カルボキシブチル基、カルボキシペンチル基、カルボキシヘキシル基等が挙げられる。本発明においては、カルボキシメチル基が好ましい。
上記一般式（５）において、Ｒ⁸としては水素原子が好ましく、Ｒ⁹としてはカルボキシアルキル基、特にカルボキシメチル基が好ましい。
【０１１１】
上記一般式（５）で表される化合物又はその塩には、一般式（５）で表される化合物そのもののほか、その薬学上許容される塩も含まれる。一般式（５）で表される化合物又はその塩の具体例としては例えば、一般式（５）で表される化合物、一般式（５）で表される化合物の塩酸塩等の無機酸塩や有機酸塩が挙げられ、一般式（５）で表される化合物の塩酸塩がより好ましい。
また、一般式（５）で表される化合物には不斉炭素が存するため、光学異性体を有するが、本発明においては、いずれの光学異性体をも含み、単一の光学異性体でもよく、各種光学異性体の混合物でもよい。これらのうち、本発明においては、一般式（５）に係る基本骨格を構成するシステインの立体配置がＬ型であるのが好ましい。
【０１１２】
なお、上記一般式（５）において、
（１）Ｒ⁸が水素原子であり、Ｒ⁹がカルボキシメチル基であるものは、カルボシステインを意味するものである。
（２）Ｒ⁸がメチル基であり、Ｒ⁹が水素原子であるものは、メチルシステインを意味するものである。
（３）Ｒ⁸がエチル基であり、Ｒ⁹が水素原子であるものは、エチルシステインを意味するものである。
一般式（５）で表される化合物及びその塩、とりわけ上述の化合物及びその塩は公知であり、本発明においては、公知の方法により製造したもののほか、市販のものを用いることができる。
【０１１３】
本発明において、システイン誘導体としては、カルボシステイン又はその塩、メチルシステイン又はその塩及びエチルシステイン又はその塩からなる群より選ばれる１種以上が好ましく、Ｌ−カルボシステイン、Ｌ−メチルシステイン又はその塩及びＬ−エチルシステイン又はその塩からなる群より選ばれる１種以上がより好ましく、Ｌ−カルボシステイン、Ｌ−メチルシステイン塩酸塩及びＬ−エチルシステイン塩酸塩からなる群より選ばれる１種以上がより好ましく、Ｌ−カルボシステインが特に好ましい。
【０１１４】
本発明の医薬組成物におけるシステイン誘導体の含有量は特に限定されず、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定すればよい。例えば、１日あたり、システイン誘導体を５０〜３０００ｍｇ、より好適には１００〜２０００ｍｇ、特に好適には１５０〜１５００ｍｇ服用できる量を含有せしめることができる。本発明においては、システイン誘導体を医薬組成物全質量に対して１〜９０質量％含有するのが好ましく、１〜８０質量％含有するのがより好ましく、１〜７５質量％含有するのがさらに好ましい。このうち、５〜７０質量％含有するのが好ましく、６〜６０質量％含有するのが好ましく、７〜５０質量％含有するのが特に好ましい。
【０１１５】
また、本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩、及びシステイン誘導体の含有比は特に限定されず、上述した各成分の１日あたりの服用量に応じて適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩をロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１質量部に対し、システイン誘導体を０．１〜２５質量部含有するものが好ましく、０．２〜１５質量部含有するものがより好ましく、０．３〜１０質量部含有するものが特に好ましい。
【０１１６】
＜成分（Ｂ−５）＞
本発明において、「リゾチーム又はその塩」には、リゾチームそのもののほか、リゾチームの薬学上許容される塩も含まれる。当該リゾチーム又はその塩の具体例としては例えば、リゾチーム、リゾチーム塩酸塩等が挙げられ、リゾチーム塩酸塩が好ましい。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。
【０１１７】
本発明の医薬組成物におけるリゾチーム又はその塩の含有量は特に限定されず、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定すればよい。例えば、１日あたり、リゾチーム又はその塩をリゾチーム塩酸塩の力価換算で、５〜４５０ｍｇ（力価）、より好適には１０〜３６０ｍｇ（力価）、特に好適には１５〜２７０ｍｇ（力価）服用できる量を含有せしめることができる。なお、リゾチーム又はその塩として、リゾチーム塩酸塩を用いる場合、１日あたり、リゾチーム塩酸塩を５〜４５０ｍｇ（力価）、より好適には１０〜３６０ｍｇ（力価）、特に好適には１５〜２７０ｍｇ（力価）服用できる量を含有せしめるのが好ましい。
本発明においては、リゾチーム又はその塩を医薬組成物全質量に対してリゾチーム塩酸塩の力価換算で、０．２〜３０質量％（力価）含有するのが好ましく、０．４〜２５質量％（力価）含有するのがより好ましく、０．６〜２０質量％（力価）含有するのが特に好ましい。
【０１１８】
本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩、及びリゾチーム又はその塩の含有比は特に限定されず、上述した各成分の１日あたりの服用量に応じて適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩をロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１質量部に対し、リゾチーム又はその塩をリゾチーム塩酸塩の力価換算で、０．０１〜４５質量部（力価）含有するものが好ましく、０．０４〜１２質量部（力価）含有するものがより好ましく、０．０８〜５質量部（力価）含有するものがさらに好ましい。
【０１１９】
＜成分（Ｂ−６）＞
本発明において、「コデイン類」とは、コデイン、ジヒドロコデイン及びこれらの塩並びにこれらの溶媒和物からなる群より選ばれる１種又は２種以上のものを意味する。この群にはコデインやジヒドロコデインそのもののほか、コデインやジヒドロコデインの薬学上許容される塩やこれらの溶媒和物も含まれる。コデイン類の具体例としては例えば、コデイン、ジヒドロコデイン、コデインリン酸塩水和物、ジヒドロコデインリン酸塩等が挙げられ、本発明の医薬組成物を総合感冒薬等として利用した場合の観点から、コデインリン酸塩水和物、ジヒドロコデインリン酸塩がより好ましく、ジヒドロコデインリン酸塩がさらに好ましい。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。
【０１２０】
本発明の医薬組成物におけるコデイン類の含有量は特に限定されず、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定すればよい。例えば、１日あたり、コデイン類を２〜６０ｍｇ、より好適には４〜４８ｍｇ、特に好適には６〜３６ｍｇ服用できる量を含有せしめることができる。なお、コデイン類として、コデインリン酸塩水和物を用いる場合、１日あたり、コデインリン酸塩水和物を４〜６０ｍｇ、より好適には８〜４８ｍｇ、特に好適には１２〜３６ｍｇ服用できる量を含有せしめるのが好ましい。また、ジヒドロコデインリン酸塩を用いる場合は、１日あたり、ジヒドロコデインリン酸塩を２〜３０ｍｇ、より好適には４〜２４ｍｇ、特に好適には６〜２４ｍｇ服用できる量を含有せしめるのが好ましい。
本発明においては、コデイン類を医薬組成物全質量に対して０．０８〜４質量％含有するのが好ましい。また、コデイン類がコデインリン酸塩水和物である場合、医薬組成物全質量に対して０．１５〜４質量％含有するのが好ましく、０．３〜３質量％含有するのがより好ましく、０．５〜２．５質量％含有するのが特に好ましい。さらに、コデイン類がジヒドロコデインリン酸塩である場合、医薬組成物全質量に対して０．０８〜２質量％含有するのが好ましく、０．１６〜１．５質量％含有するのがより好ましく、０．２４〜１．５質量％含有するのが特に好ましい。
【０１２１】
本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩、及びコデイン類の含有比は特に限定されず、上述した各成分の１日あたりの服用量に応じて、適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩を、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１質量部に対し、コデイン類を０．００５〜４質量部含有するものが好ましく、０．０１〜２質量部含有するものがより好ましく、０．０２〜１質量部含有するものが特に好ましい。
【０１２２】
＜成分（Ｂ−７）＞
本発明において、「エフェドリン類」とは、エフェドリン及びエフェドリンの誘導体並びにそれらの塩からなる群より選ばれる１種以上を意味する。ここで、エフェドリンの誘導体としては、ノルエフェドリン（フェニルプロパノールアミン）、メチルエフェドリン等が挙げられる。また、塩としては、薬学上許容される無機酸や有機酸の塩が挙げられ、好適な具体例としては、塩酸塩、硫酸塩、サッカリン塩が挙げられる。また、エフェドリンには２つの不斉炭素が存するため、種々の光学異性体が存するが、本発明においては、いずれの光学異性体をも含み、単一の光学異性体でもよく、各種光学異性体の混合物でもよい。本発明においては、ｌ−体、ｄｌ−体が好ましい。
【０１２３】
本発明において、エフェドリン類の具体例としては例えば、ｌ−メチルエフェドリン塩酸塩、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩、ｌ−メチルエフェドリンサッカリン塩、ｄｌ−メチルエフェドリンサッカリン塩、プソイドエフェドリン塩酸塩、プソイドエフェドリン硫酸塩等が挙げられ、これらを単独で、又は２種以上を組合わせて用いることができる。なお、エフェドリンとプソイドエフェドリンは互いにエナンチオマーの関係にあるものである。これらのうち、本発明においては、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩が好ましい。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。
【０１２４】
また、本発明において「エフェドリン類」としては、これらを成分として含有するマオウ（麻黄）も用いることができる。
マオウは、第十五改正日本薬局方に掲載されているとおり、Ephedra sinica Stapf、Ephedra intermedia Schrenk et C. A. Meyer又はEphedra equisetina Bunge (Ephedraceae) の地上茎を意味する。マオウは必要に応じてその形態を調節することができ、小片、小塊に切断若しくは破砕、又は粉末に粉砕することができる。例えば、マオウの粉末は「マオウ末」という。
また、マオウは、第十五改正日本薬局方 製剤総則等に記載の公知の方法に基づき、適当な大きさとした後に、適当な浸出剤を加えて浸出した液や浸出液を濃縮した液、すなわち「エキス」や「チンキ」等としてもよい。浸出剤としては、メタノール、エタノール及びｎ−ブタノール等の低級一価アルコール；エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール及びグリセリン等の低級多価アルコール；ジエチルエーテル等のエーテル類；アセトン及びエチルメチルケトン等のケトン類；酢酸エチルエステル等のエステル類；ジクロロメタン及びクロロホルム等のハロゲノアルカン類；ベンゼン及びトルエン等の芳香族炭化水素；及び水等が挙げられる。これらは各々単独で用いてもよいし、２種以上を混合して用いてもよい。さらにエキスは乾燥することもできる。
【０１２５】
本発明において、エフェドリン類としてマオウを用いる場合、マオウ末、マオウ流エキス、マオウ軟エキス、マオウ乾燥エキス、マオウエキス等が好ましく、これらを単独で、又は２種以上を組み合わせて用いることができる。さらに、マオウを用いる場合は、マオウを含む漢方処方である、カッコントウ（葛根湯）、ショウセイリュウトウ（小青竜湯）、マオウトウ（麻黄湯）等を用いることもできる。これらは、公知の方法により製造してもよいし、市販品を用いてもよい。
【０１２６】
本発明の医薬組成物におけるエフェドリン類の含有量は特に限定されず、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定すればよい。例えば、１日あたり、エフェドリン類を５〜５００ｍｇ、より好適には１０〜３６０ｍｇ、特に好適には２０〜２４０ｍｇ服用できる量を含有せしめることができる。
なお、エフェドリン類の一部又は全ては、上述のマオウに代替することができる。エフェドリン類としてマオウを用いる場合は、例えば、１日あたり、マオウを０．１〜２５ｇ（原生薬換算量）、より好適には０．２５〜１０ｇ（原生薬換算量）、特に好適には０．４〜４ｇ（原生薬換算量）服用できる量を含有せしめることができる。
本発明においては、エフェドリン類を医薬組成物全質量に対して０．１〜４０質量％含有するのが好ましく、０．５〜２０質量％含有するのがより好ましく、１〜１０質量％含有するのがさらに好ましく、２〜１０質量％含有するのが特に好ましい。また、エフェドリン類としてマオウを用いる場合は、マオウを医薬組成物全質量に対して１〜９８質量％含有するのが好ましく、２〜５０質量％含有するのがより好ましく、４〜２０質量％含有するのが特に好ましい。
【０１２７】
本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩、及びエフェドリン類の含有比は特に限定されず、上述した各成分の１日あたりの服用量に応じて、適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩を、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１質量部に対し、エフェドリン類を、０．００１〜５０質量部含有するものが好ましく、０．００５〜５０質量部含有するものがより好ましく、０．０１５〜５０質量部含有するものがさらに好ましい。このうち、０．０５〜１２質量部含有するものがより好ましく、０．１〜４質量部含有するものが特に好ましい。
【０１２８】
＜成分（Ｂ−８）＞
本発明において、「デキストロメトルファン又はその塩」には、デキストロメトルファンそのもののほか、デキストロメトルファンの薬学上許容される塩、さらにはデキストロメトルファンやデキストロメトルファンの薬学上許容される塩と水やアルコール等との溶媒和物も含まれる。デキストロメトルファン又はその塩の具体例としては例えば、デキストロメトルファン、デキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物、デキストロメトルファンフェノールフタリン塩等が挙げられ、デキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物、デキストロメトルファンフェノールフタリン塩が好ましく、デキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物が特に好ましい。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。
【０１２９】
本発明の医薬組成物におけるデキストロメトルファン又はその塩の含有量は特に限定されず、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定すればよい。例えば、１日あたり、デキストロメトルファン又はその塩を０．１〜２７０ｍｇ、より好適には０．５〜１８０ｍｇ、特に好適には１〜９０ｍｇ服用できる量を含有せしめることができる。なお、デキストロメトルファン又はその塩がデキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物である場合、１日あたり、デキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物を６〜６０ｍｇ、より好適には１５〜６０ｍｇ、特に好適には２０〜６０ｍｇ服用できる量を含有せしめるのが好ましい。また、デキストロメトルファン又はその塩がデキストロメトルファンフェノールフタリン塩である場合、１日あたり、デキストロメトルファンフェノールフタリン塩を９〜９０ｍｇ、より好適には２２〜９０ｍｇ、特に好適には３０〜９０ｍｇ服用できる量を含有せしめるのが好ましい。
本発明においては、デキストロメトルファン又はその塩を医薬組成物全質量に対して０．００４〜２０質量％含有するのが好ましく、０．０２〜１５質量％含有するのがより好ましく、０．０４〜１０質量％含有するのが特に好ましい。
【０１３０】
本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩、及びデキストロメトルファン又はその塩の含有比は特に限定されず、上述した各成分の１日あたりの服用量に応じて、適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩を、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１質量部に対し、デキストロメトルファン又はその塩を、０．０００１〜２０質量部含有するものが好ましく、０．０００５〜１０質量部含有するものがより好ましく、０．００１〜５質量部含有するものが特に好ましい。
【０１３１】
＜成分（Ｂ−９）＞
本発明において、「キサンチン誘導体」としては、下記一般式（６）で表される化合物が好ましい。
【０１３２】
【化２１】

【０１３３】
［式（６）中、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は各々独立して水素原子又はメチル基を示し、Ｒ¹²は水素原子、メチル基、モノヒドロキシプロピル基又はジヒドロキシプロピル基を示す。］
【０１３４】
式（６）中、Ｒ¹²において、モノヒドロキシプロピル基としては、２−ヒドロキシプロピル基が好ましい。また、ジヒドロキシプロピル基としては、２，３−ジヒドロキシプロピル基が好ましい。
【０１３５】
なお、上記一般式（６）において、
（１）Ｒ¹⁰がメチル基であり、Ｒ¹¹がメチル基であり、Ｒ¹²がメチル基であるものは、カフェインを意味するものである。
（２）Ｒ¹⁰がメチル基であり、Ｒ¹¹がメチル基であり、Ｒ¹²が水素原子であるものは、テオフィリンを意味するものである。
（３）Ｒ¹⁰が水素原子であり、Ｒ¹¹がメチル基であり、Ｒ¹²がメチル基であるものは、テオブロミンを意味するものである。
（４）Ｒ¹⁰がメチル基であり、Ｒ¹¹が水素原子であり、Ｒ¹²がメチル基であるものは、パラキサンチンを意味するものである。
（５）Ｒ¹⁰がメチル基であり、Ｒ¹¹がメチル基であり、Ｒ¹²が２−ヒドロキシプロピル基であるものは、プロキシフィリンを意味するものである。
（６）Ｒ¹⁰がメチル基であり、Ｒ¹¹がメチル基であり、Ｒ¹²が２，３−ジヒドロキシプロピル基であるものは、ジプロフィリンを意味するものである。
【０１３６】
一般式（６）の化合物、とりわけ上述の化合物は公知であり、本発明においては、公知の方法により製造したもののほか、市販のものを用いることができる。
上記カフェインやテオフィリンとしては、複塩を形成したもの（安息香酸ナトリウムカフェイン（安息香酸ナトリウムとカフェインの複塩）、アミノフィリン（テオフィリンとエチレンジアミンとの複塩））等を用いることもできる。なお、本発明においては、これらキサンチン誘導体のうち、１種又は２種以上を用いることができる。
【０１３７】
本発明においてキサンチン誘導体としては、本発明の医薬組成物を解熱鎮痛剤や総合感冒薬等として利用した場合の観点から、カフェインが好ましい。当該カフェインとしては、カフェイン水和物、無水カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェイン、クエン酸カフェインが好適な具体例として挙げられ、このうち、カフェイン水和物、無水カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェインが特に好ましい。
【０１３８】
本発明の医薬組成物におけるキサンチン誘導体の含有量は、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定すればよい。例えば、１日あたり、キサンチン誘導体を１０〜１０００ｍｇ、より好適には２０〜８００ｍｇ、さらに好適には３０〜７００ｍｇ、特に好適には４０〜６００ｍｇ服用できる量を含有せしめることができる。キサンチン誘導体として、カフェイン水和物を用いる場合の含有量は、１日あたり、３０〜３００ｍｇが好ましく、無水カフェインを用いる場合の含有量は、１日あたり、３０〜３００ｍｇが好ましく、安息香酸ナトリウムカフェインを用いる場合の含有量は、１日あたり、３０〜３００ｍｇが好ましく、クエン酸カフェインを用いる場合の含有量は、１日あたり、６０〜３００ｍｇが好ましい。本発明においては、キサンチン誘導体を医薬組成物全質量に対して０．４〜６５質量％含有するのが好ましく、０．８〜５０質量％含有するのがより好ましく、１．６〜４０質量％含有するのが特に好ましい。
【０１３９】
また、本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩、及びキサンチン誘導体の配合比は、上述した各成分の１日あたりの服用量に応じて、適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩を、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１質量部に対し、キサンチン誘導体を、０．０３〜１００質量部含有するものが好ましく、０．０８〜２７質量部含有するものがより好ましく、０．２〜１０質量部含有するものがさらに好ましい。
【０１４０】
＜成分（Ｂ−１０）＞
本発明において「イソバレリル尿素誘導体」とは、ブロムワレリル尿素及びアリルイソプロピルアセチル尿素からなる群より選ばれる１種以上を意味する。イソバレリル尿素誘導体には不斉炭素が存するため、種々の光学異性体が存するが、本発明においては、いずれの光学異性体をも含み、単一の光学異性体でもよく、各種光学異性体の混合物でもよい。
【０１４１】
本発明の医薬組成物におけるイソバレリル尿素誘導体の含有量は特に限定されず、服用者の性別、年齢、症状等に応じて適宜検討して決定すればよい。例えば、イソバレリル尿素誘導体がブロムワレリル尿素又はその塩である場合、１日あたり、ブロムワレリル尿素をフリー体換算で１０〜１０００ｍｇ、より好適には３０〜８００ｍｇ、特に好適には６０〜６００ｍｇ服用できる量を含有せしめることができる。また、イソバレリル尿素誘導体がアリルイソプロピルアセチル尿素又はその塩である場合、１日あたり、アリルイソプロピルアセチル尿素をフリー体換算で１〜５００ｍｇ、より好適には１０〜３００ｍｇ、特に好適には２０〜１８０ｍｇ服用できる量を含有せしめることができる。
【０１４２】
本発明においては、イソバレリル尿素誘導体を医薬組成物全質量に対して０．１〜９５質量％含有するのが好ましい。特に、イソバレリル尿素誘導体がブロムワレリル尿素又はその塩である場合、医薬組成物全質量に対してブロムワレリル尿素をフリー体換算で１〜９５質量％含有するのが好ましく、４〜９０質量％含有するのがより好ましく、８〜８０質量％含有するのが特に好ましい。また、イソバレリル尿素誘導体がアリルイソプロピルアセチル尿素又はその塩である場合、医薬組成物全質量に対してアリルイソプロピルアセチル尿素をフリー体換算で０．１〜７０質量％含有するのが好ましく、１〜４０質量％含有するのがより好ましく、２〜２４質量％含有するのが特に好ましい。
【０１４３】
本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩、及びイソバレリル尿素誘導体の含有比は特に限定されず、上述した各成分の１日あたりの服用量に応じて適宜検討して決定すればよいが、イソバレリル尿素誘導体がブロムワレリル尿素又はその塩である場合、ロキソプロフェン又はその塩をロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１質量部に対し、ブロムワレリル尿素又はその塩をフリー体換算で０．０３〜１００質量部含有するものが好ましく、０．１〜３０質量部含有するものがより好ましく、０．３〜１０質量部含有するものが特に好ましい。また、イソバレリル尿素誘導体がアリルイソプロピルアセチル尿素又はその塩である場合、ロキソプロフェン又はその塩をロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１質量部に対し、アリルイソプロピルアセチル尿素又はその塩をフリー体換算で０．００３〜５０質量部含有するものが好ましく、０．０４〜１０質量部含有するものがより好ましく、０．１〜３質量部含有するものが特に好ましい。
【０１４４】
＜成分（Ｂ−１１）＞
本発明において、下記一般式（４）
【０１４５】
【化２２】

【０１４６】
［式（４）中、Ａは炭素数５〜８のシクロアルキレン基を示し、Ｑはカルボキシアルキルフェニル基又は水素原子を示す。］
で表されるシクロアルカン誘導体又はその塩には、一般式（４）で表される化合物そのもののほか、一般式（４）で表される化合物の薬学上許容される塩も含まれる。一般式（４）で表される化合物又はその塩の具体例としては例えば、一般式（４）で表される化合物、一般式（４）で表される化合物のナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩等の無機酸塩；酒石酸塩、マレイン酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。なお、一般式（４）で表される化合物の化学構造中、不斉炭素原子が存する場合は、種々の光学異性体を有するが、本発明においては、いずれの光学異性体をも含み、単一の光学異性体でもよく、各種光学異性体の混合物でもよい。さらに、一般式（４）で表される化合物又はその塩は、溶媒和物の状態にあってもよく、一般式（４）で表される化合物やその塩と水やアルコール等との溶媒和物も「一般式（４）で表される化合物又はその塩」に含まれる。
一般式（４）中、Ａにおける炭素数５〜８のシクロアルキレン基としては、シクロへキシレン基が好ましい。なお、シクロアルキレン基における結合部位は、特に限定されないが、１，４位が好ましい。
また、Ｑは水素原子又はカルボキシアルキルフェニル基であるが、当該カルボキシアルキルフェニル基におけるアルキル基としては、炭素数１〜４のアルキル基が好ましく、エチル基がより好ましい。
【０１４７】
本発明において、一般式（４）で表される化合物又はその塩としては、３−｛４−［トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシルカルボニルオキシ］フェニル｝プロパン酸の塩酸塩、トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸が好ましい。
一般式（４）で表されるシクロアルカン誘導体又はその塩は、特公昭４７−２３５３５号公報、特公昭５９−１３４７５８号公報、特公昭６０−６３５３号公報等に記載された公知のものであり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。
【０１４８】
本発明の医薬組成物における一般式（４）で表される化合物又はその塩の含有量は特に限定されず、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定すればよい。例えば、１日あたり、一般式（４）で表される化合物又はその塩を１０〜２０００ｍｇ、好適には５０〜１０００ｍｇ、より好適には１００〜８００ｍｇ服用できる量を含有せしめることができる。
本発明の医薬組成物において、一般式（４）で表される化合物又はその塩として３−｛４−［トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシルカルボニルオキシ］−フェニル｝プロパン酸 モノ塩酸塩を用いる場合、その含有量は、１日あたり、１０〜１５００ｍｇ服用できる量が好ましく、５０〜１０００ｍｇ服用できる量がより好ましく、１００〜８００ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。また、一般式（４）で表される化合物又はその塩としてトランス−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸又はその塩を用いる場合、その含有量は、当該化合物のフリー体換算で、１日あたり、５０〜２０００ｍｇ服用できる量が好ましく、７０〜７５０ｍｇ服用できる量がより好ましく、４００〜７５０ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。
【０１４９】
本発明おいては、一般式（４）で表される化合物又はその塩を医薬組成物全質量に対して、０．４〜９０質量％含有するのが好ましく、２〜７０質量％含有するのがより好ましく、３〜６０質量％含有するのがさらに好ましく、４〜５０質量％含有するのが特に好ましい。
【０１５０】
本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩、及一般式（４）で表されるシクロアルカン誘導体又はその塩の含有比は特に限定されず、上述した各成分の１日あたりの服用量に応じて、適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩を、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１質量部に対し、シクロアルカン誘導体又はその塩を、０．０３〜２００質量部含有するものが好ましく、０．２〜４０質量部含有するものがより好ましく、０．５〜２０質量部含有するものがさらに好ましい。
【０１５１】
次に、本発明の医薬製剤について詳細に説明する。
本発明において、「気密保存可能な包装体」とは、通常の取扱いや保存等の状態において、液状又は固形の異物が浸入しないようにし得る包装体を意味し、定形、不定形のいずれのものも用いることができる。当該包装体としては、栓又は蓋をした瓶包装、ＳＰ（Ｓｔｒｉｐ Ｐａｃｋａｇｅ）包装、ＰＴＰ（Ｐｒｅｓｓ Ｔｈｒｏｕｇｈ Ｐａｃｋａｇｅ）包装やスティック包装等が挙げられる。本発明においては、実施例においても明らかなように、後述する本発明の医薬組成物の剤形として好ましい固形製剤を１個又は１投与単位ずつ気密保存可能なＳＰ包装、ＰＴＰ包装やスティック包装や固形製剤を１個若しくは２個以上又は１投与単位若しくは２投与単位以上を気密保存可能な栓又は蓋をした瓶包装が好ましい。以下、本発明に係る医薬組成物を瓶包装、ＳＰ包装、ＰＴＰ包装やスティック包装したものを、瓶包装体、ＳＰ包装体、ＰＴＰ包装体、スティック包装体と称することもある。
【０１５２】
瓶包装に用いられる瓶の材料としては、特に限定されるものではなく、例えば、ガラス、プラスチック（ポリエステル、ポリエチレン、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリプロピレン等）、金属等を挙げることができ、栓や蓋の材料としては、例えば、金属、プラスチック（ポリエチレン、ポリプロピレン等）等を挙げることができる。これらは市販品を用いることができる。瓶包装するに際しては、例えば、本発明に係る固形製剤を、市販の瓶内に適当な数量格納し、次いで、適当な栓や蓋で封をすればよい。なお、瓶は、格納する固形製剤の数量に応じた大きさのものを選択すればよく、瓶の容量としては、通常、１０〜２５０ｍｌであり、１４〜２０６ｍｌが好ましく、２４〜１３４ｍｌがより好ましい。
また、ＳＰ包装、ＰＴＰ包装やスティック包装等の気密保存可能な包装体に用いられる包装材料としては、特に限定されるものではなく、例えば、二軸延伸ポリプロピレン（ＯＰＰ）、二軸延伸ポリエステル（ＰＥＴ）、グルコール変性ＰＥＴ（ＰＥＴ−Ｇ）、二軸延伸ナイロン（ＯＮｙ、ＰＡ）、セロハン、紙、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）、直鎖状低密度ポリエチレン（Ｌ−ＬＤＰＥ）、エチレン−酢酸ビニル共重合体（ＥＶＡ）、無延伸ポリプロピレン（ＣＰＰ、ＩＰＰ）、アイオノマー樹脂（ＩＯ），エチレン−メタクリル酸共重合体（ＥＭＡＡ）、ポリアクリロニトリル（ＰＡＮ）、二軸延伸ポリ塩化ビニリデン（ＰＶＤＣ）、エチレン−ビニルアルコール共重合樹脂（ＥＶＯＨ）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、環状ポリオレフィン（ＣＯＣ）、無延伸ナイロン（ＣＮｙ）、ポリカーボネート（ＰＣ）、ポリスチレン（ＰＳ）、硬質塩化ビニル（ＶＳＣ）等の樹脂やアルミニウム箔（ＡＬ）のような金属箔等が挙げられる。
【０１５３】
ＳＰ包装、ＰＴＰ包装やスティック包装等するに際しては、上記包装材料の１種以上を用いたシートを用いて、公知の方法で製造すればよく、当該包装材料は適宜組合せた多層構造とすることもできる。シートとして、２種以上の包装材料を用いた多層構造とする方法としては、当該包装材料をラミネートして積層シートを製造する方法が挙げられる。積層シートは、押出しラミネート、ドライラミネート、共押出しラミネート、サーマルラミネート、ウェットラミネート、ノンソルベントラミネート、ヒートラミネート等の公知の方法で製造することができる。また、ＳＰ包装、ＰＴＰ包装やスティック包装用のシートは、公知の市販品を用いることもできる。
【０１５４】
上記シートにおいて、１種の包装材料を用いた単層シートとしては、ＰＶＣシートやＣＰＰシート等が挙げられ、また２種以上の包装材料を用いた積層シートとしては、そのシート構成が、例えば、ＰＶＣとＰＶＤＣを積層したもの（ＰＶＣ／ＰＶＤＣ。以下、同様に略する。）、ＰＶＣ／ＰＶＤＣ／ＰＥ／ＰＶＣ、ＰＶＣ／ＰＶＤＣ／ＰＥ／ＰＶＤＣ／ＰＶＣ、ＣＰＰ／ＣＯＣ／ＣＰＰ、ＰＶＣ／ＰＣＴＦＥ、ＣＰＰ／ＰＣＴＦＥ、ＰＶＣ／ＡＬ／ＰＡ、ＰＶＣ／ＡＬ、ＣＰＰ／ＡＬ、ＣＰＰ／ＣＰＰ／ＣＰＰ（左記シートは、ＣＰＰとして、２種以上を用いるものである。）等が挙げられるが、これらのみに限定されるものではない。
【０１５５】
市販の積層シートとしては、例えば、住友ベークライト株式会社製のスミライト（登録商標）ＶＳＳ、スミライトＶＳＬ、スミライトＮＳ、スミライトＦＣＬ、大成化工株式会社製のＴＡＳシリーズ、三菱樹脂株式会社製のＰＴＰ用ビニホイル（登録商標）、ＰＴＰ用スーパーホイル（登録商標）等のシート、日本製箔株式会社製のニッパクアルミ箔、大和化学工業株式会社製のアルミ箔銀無地等のＰＴＰ用アルミ箔等が挙げられるが、これらのみに限定されるものではない。
【０１５６】
ＰＴＰ包装の形態としては、公知の方法で所望数のポケットを成形したシートのポケットに、本発明に係る固形製剤を１個又は１投与単位ずつを格納し、次いで、アルミニウム箔等の金属箔を構成材料とするシートをフタ材として用いて、蓋をすることが好ましい。また、相互作用抑制の点から、ＰＴＰ包装をさらにピロー包装するのが好ましく、ピロー包装する際には、アルミピロー包装するのがより好ましい。
いわゆる「通常のＰＴＰ包装」では、ポケットを成形した樹脂製の単層シート又は積層シートを用いるが、ポケットを成形するシートにもアルミニウム箔を構成材料とするものを用いた、いわゆる「両面アルミＰＴＰ包装」としてもよい。
また、ＳＰ包装やスティック包装の形態としては、樹脂シートを用いて、本発明に係る固形製剤を１個又は１投与単位ずつを包装することもできるし、片面にアルミニウム箔を構成材料とするシートを用いてもよいし、両面にアルミニウム箔を構成材料とするシートを用いた「アルミＳＰ包装」や「アルミスティック包装」としてもよい。また、相互作用抑制の点から、ＳＰ包装やスティック包装をさらにピロー包装するのが好ましく、ピロー包装する際には、アルミピロー包装するのがより好ましい。
なお、本発明の医薬製剤における医薬組成物の包装体に対する占有率（容積率）は、包装体が瓶包装体の場合、通常、２５〜６０％であり、２８〜５５％が好ましく、３０〜５０％がより好ましい。なお、この場合において、占有率とは、瓶の容量に対する医薬組成物の占有率を意味するものであり、瓶に格納した医薬組成物の破損防止のための詰め物や中栓、また後述する乾燥剤は、占有率を算出するに際して考慮されるものではない。
また、包装体がＳＰ包装体、ＰＴＰ包装体、スティック包装体の場合、通常、３０〜９８％であり、４０〜９５％が好ましく、４５〜９３％がより好ましく、５０〜９０％が特に好ましい。
本発明の瓶包装体は、さらに箱等で二次包装等することができ、また、ＰＴＰ包装体、ＳＰ包装体やスティック包装体等は、前述のピロー包装のほか、一定数量をまとめた小包装単位として、缶、ビン、袋等で二次包装等することができる。
【０１５７】
本発明の医薬組成物において、ロキソプロフェン又はその塩、及び相互作用性成分との相互作用抑制の観点で、これらを実質的に互いに接しないように含有せしめることが好ましい。ここで、「実質的に互いに接しないように含有する」とは、医薬組成物中、ロキソプロフェン又はその塩、及び相互作用性成分が相互作用を発現しない程度に接触しないよう含有することを意味し、ロキソプロフェン又はその塩と相互作用性成分が接触しないように含有することが好ましい。
【０１５８】
また、本発明の医薬組成物の剤形は、特に限定されるべきものではないが、服用のしやすさ等の観点から、固形製剤が好ましい。
なお、固形製剤の具体例としては、例えば、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、錠剤、ドライシロップ剤、ゼリー剤、トローチ剤等の経口投与製剤や坐剤等の非経口投与製剤が挙げられるが、経口固形製剤が好ましい。この中でも、錠剤が特に好ましい。
なお、本発明の医薬組成物は、公知の方法により、糖衣やフィルムコーティング等により、被覆されていてもよい。
また、本発明の医薬組成物としての固形製剤の剤形は、瓶包装する固形製剤としてはカプセル剤や錠剤が好ましく、ＰＴＰ包装する固形製剤としてはカプセル剤や錠剤が好ましく、ＳＰ包装やストリップ包装する固形製剤としては、丸剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、錠剤やドライシロップ剤等が好ましい。
【０１５９】
上記固形製剤は、公知の方法により製造、製剤化することができるが、相互作用抑制の観点で、（Ａ）ロキソプロフェン又はその塩そのもの、若しくはロキソプロフェン又はその塩を含有する固形組成物と、（Ｂ）相互作用性成分そのもの、若しくは相互作用性成分を含有する固形組成物とを含有し、これらの固形組成物を構成する成分によって、ロキソプロフェン又はその塩と相互作用性成分とが互いに接しないように配置されているものが具体例として挙げられる。これらの固形組成物の形態は、粉状、粒状、錠剤状のような形態である。
【０１６０】
上記固形製剤のうち、ロキソプロフェン又はその塩と相互作用性成分とが互いに接しないように配置されているものとしての具体的な形態として、以下の（イ）−（チ）等を例示することができ、これらは前述のとおり公知の方法、例えば、第十五改正日本薬局方製剤総則等に記載の公知の方法により、適宜製剤添加物を用いて、製造、製剤化することができる。
【０１６１】
（イ）ロキソプロフェン又はその塩及び相互作用性成分のうちいずれか一方を適当な方法で造粒して粒状物とし、これに他方のロキソプロフェン若しくはその塩又は相互作用性成分を造粒せずに含有せしめて製した散剤や顆粒剤等、並びに当該粒状物を更に適当な方法で被覆した製剤。
（ロ）ロキソプロフェン又はその塩、及び相互作用性成分をそれぞれ適当な方法で別個に造粒して粒状物とし、これらを含有せしめて製した散剤や顆粒剤等、並びに当該粒状物を更に適当な方法で被覆した製剤。
（ハ）上記（イ）又は（ロ）で製した散剤や顆粒剤等をカプセルに充填したカプセル剤。
（ニ）上記（イ）又は（ロ）で製した粒状物等を適当な方法で製錠して得た錠剤。製錠は、圧縮法のほか、適当な方法により一定の形状に成形することでも達成できる。
（ホ）ロキソプロフェン又はその塩、及び相互作用性成分が実質的に互いに接触しないように製した多層錠、並びに当該多層錠を更に適当な方法で被覆した製剤。当該多層錠としては、ロキソプロフェン又はその塩、及び相互作用性成分を、互いに異なる層に位置させたものが好ましく、三層以上の多層錠として、ロキソプロフェン又はその塩を含む層と相互作用性成分を含む層が互いに接しないように位置させたものがより好ましい。なお、ロキソプロフェン又はその塩、及び相互作用性成分として、上記（イ）や（ロ）で製した粒状物を用いることができる。
（ヘ）ロキソプロフェン又はその塩、及び相互作用性成分のいずれか一方を核錠（芯錠、中心錠ともいう）に配置し、ロキソプロフェン又はその塩、及び相互作用性成分が実質的に互いに接触しないように製した有核錠、並びに当該有核錠を更に適当な方法で被覆した製剤。なお、ロキソプロフェン又はその塩、及び相互作用性成分として、上記（イ）や（ロ）で製した粒状物を用いることができる。
（ト）上記（イ）又は（ロ）の粒状物に換えて、ロキソプロフェン又はその塩、及び相互作用性成分のいずれか一方又は両方をα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンやγ−シクロデキストリン等のシクロデキストリン類等で包接した包接化合物を用いた製剤であって、ロキソプロフェン又はその塩、及び相互作用性成分が実質的に互いに接しないように製した製剤。
（チ）ロキソプロフェン又はその塩、及び相互作用性成分のいずれか一方を通常の方法で製した製剤中に含有し、糖衣層やフィルムコーティング層を設けた製剤であって、当該糖衣層やコーティング層に他方を含有し、ロキソプロフェン又はその塩、及び相互作用性成分が実質的に互いに接しないように製した製剤（剤形が錠剤である場合、糖衣錠やフィルムコーティング錠と称される。）。
【０１６２】
上記（イ）及び（ロ）等における粒状物は、押し出し造粒、転動造粒、撹拌造粒、流動層造粒、噴霧乾燥造粒、破砕造粒、溶融造粒等の公知の造粒方法により、適宜製剤添加物を用いて製すればよい。本発明においては、ロキソプロフェン又はその塩を含有する粒状物、及び相互作用性成分を含有する粒状物のいずれもが同一の造粒方法により製されていてもよいし、相異なる造粒方法により製されていてもよい。
【０１６３】
ロキソプロフェン又はその塩を含有する粒状物は、公知の方法に基づき、適当な方法により造粒すれば製することができるが、市販のものを用いることができる。
【０１６４】
市販品としては、例えば、辰巳化学株式会社製のロゼオール（登録商標）細粒１０％（当該細粒は、ロキソプロフェンナトリウム水和物、乳糖水和物、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、二酸化ケイ素、三二酸化鉄を含み、１ｇ中ロキソプロフェンナトリウム水和物を１１３．４ｍｇ（無水物として１００ｍｇ）含有する。）、長生堂製薬株式会社製のロキソプロフェンナトリウム細粒１０％「ＣＨ」（当該細粒は、ロキソプロフェンナトリウム水和物、乳糖水和物、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、二酸化ケイ素、三ニ酸化鉄、ポリソルベート４０を含み、１ｇ中ロキソプロフェンナトリウム水和物を１１３．４ｍｇ（無水物として１００ｍｇ）含有する。）、メディサ新薬株式会社製のケンタン（登録商標）細粒１０％（当該細粒は、ロキソプロフェンナトリウム水和物、軽質無水ケイ酸、三二酸化鉄、ステアリン酸マグネシウム、乳糖水和物、ヒドロキシプロピルセルロース、フマル酸、Ｄ−マンニトールを含み、１ｇ中ロキソプロフェンナトリウム水和物を１１３．４ｍｇ（無水物として１００ｍｇ）含有する。）、株式会社ビオメディクス製のポナペルト（登録商標）細粒１０％（当該細粒は、ロキソプロフェンナトリウム水和物、乳糖水和物、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、三二酸化鉄を含み、１ｇ中ロキソプロフェンナトリウム水和物を１１３．４ｍｇ（無水物として１００ｍｇ）含有する。）、株式会社陽進堂製のリンゲリーズ（登録商標）細粒１０％（当該細粒は、ロキソプロフェンナトリウム水和物、乳糖水和物、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、三二酸化鉄を含み、１ｇ中ロキソプロフェンナトリウム水和物を１１３．４ｍｇ（無水物として１００ｍｇ）含有する。）、第一三共株式会社製のロキソニン（登録商標）細粒１０％（当該細粒は、ロキソプロフェンナトリウム水和物、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、三二酸化鉄、乳糖水和物、ステアリン酸マグネシウムを含み、１ｇ中ロキソプロフェンナトリウム水和物を１１３．４ｍｇ（無水物として１００ｍｇ）含有する。）、日医工株式会社製のロルフェナミン（登録商標）細粒１０％（当該細粒は、ロキソプロフェンナトリウム水和物、乳糖水和物、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、三二酸化鉄を含み、１ｇ中ロキソプロフェンナトリウム水和物を１１３．４ｍｇ（無水物として１００ｍｇ）含有する。）等が挙げられる。なお、左記の１ｇ中にロキソプロフェンナトリウム水和物１１３．４ｍｇ（無水物として１００ｍｇ）含有する細粒は、公知の方法に基づけば、適宜ロキソプロフェンナトリウム水和物の含有量を増減させたものとすることができる。
【０１６５】
本発明の医薬組成物を製するにあたり、用いられうる製剤添加物としては、例えば、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤、着色剤等が挙げられる。
結合剤としては、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カルメロースナトリウム、デキストリン、部分アルファー化デンプン、プルラン、アラビアゴム、カンテン、ゼラチン、トラガント、アルギン酸ナトリウム、ポビドン、ポリビニルアルコール等が挙げられる。なお、上記（イ）及び（ロ）等における粒状物を製する際に溶融造粒を用いる場合は、常温時に固体であって、加熱により溶融又は軟化するような融点（凝固点）が低い結合剤を用いることが好ましい。このような結合剤の融点（凝固点）としては、本発明に係る成分（ロキソプロフェン又はその塩、及び相互作用性成分等）の融点よりも低いものが好ましい。具体的には、融点（凝固点）が３０〜１００℃の結合剤が好ましく、５０〜８０℃のものがより好ましい。このようなものとしては、例えば、マクロゴール類（例えば、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００、マクロゴール２００００等）；油脂類（例えば、牛脂硬化油、硬化油、水素添加植物油、ダイズ硬化油、カルナウバロウ、サラシミツロウ、ミツロウ、モクロウ等）；炭化水素類（例えば、パラフィン、マイクロクリスタリンワックス等）；高級アルコール類（例えば、セチルアルコール、ステアリルアルコール等）；脂肪酸類（例えば、ステアリン酸等）；脂肪酸エステル類（例えば、アセチルグリセリン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、モノステアリン酸グリセリン等）等が挙げられる。
【０１６６】
賦形剤としては、例えば、結晶セルロース、粉末セルロース、乳糖水和物、白糖、ブドウ糖、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、トレハロース、マルチトール、ラクチトール、ソルビトール、コムギデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、無水リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、二酸化ケイ素等が挙げられる。
【０１６７】
崩壊剤としては、例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプピルセルロース、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルスターチ等が挙げられる。
【０１６８】
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、フマル酸ステアリルナトリウム等が挙げられる。
流動化剤としては、例えば、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、酸化チタン等が挙げられる。
着色剤としては、例えば、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、食用青色１号、食用青色２号、食用黄色４号、食用黄色５号、食用緑色３号、食用赤色２号、食用赤色３号、食用赤色１０２号、食用赤色１０４号、食用赤色１０５号、食用赤色１０６号等が挙げられる。
【０１６９】
本発明の医薬組成物としては、次の成分（Ａ）及び（Ｂ）：
（Ａ）ロキソプロフェン又はその塩；
（Ｂ）次の成分（Ｂ−１−１）〜（Ｂ−１１−１）からなる群より選ばれる１種又は２種以上；
（Ｂ−１−１）クロルフェニラミン又はその塩、（Ｂ−１−２）クレマスチン又はその塩、（Ｂ−１−３）カルビノキサミン又はその塩、（Ｂ−１−４）ジフェニルピラリン又はその塩、（Ｂ−２−１）ブロムヘキシン又はその塩、（Ｂ−２−２）アンブロキソール又はその塩、（Ｂ−３−１）グアヤコール誘導体又はその塩、（Ｂ−３−２）クレゾール誘導体又はその塩、（Ｂ−３−３）アセトアミノフェン、（Ｂ−３−４）エテンザミド、（Ｂ−４）システイン誘導体、（Ｂ−５）リゾチーム又はその塩、（Ｂ−６）コデイン類、（Ｂ−７）エフェドリン類、（Ｂ−８）デキストロメトルファン又はその塩、（Ｂ−９−１）カフェイン、（Ｂ−１０−１）ブロムワレリル尿素及びアリルイソプロピルアセチル尿素、（Ｂ−１１−１）３−｛４−［トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシルカルボニルオキシ］フェニル｝プロパン酸 塩酸塩及びトランス−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸からなる群より選ばれる１種以上
を含有する医薬組成物が好ましく、
【０１７０】
次の成分（Ａ）及び（Ｂ）：
（Ａ）ロキソプロフェン又はその塩；
（Ｂ）次の成分（Ｂ−１−１）〜（Ｂ−１１−１−１）からなる群より選ばれる１種又は２種以上；
（Ｂ−１−１）クロルフェニラミン又はその塩、（Ｂ−１−２）クレマスチン又はその塩、（Ｂ−１−３）カルビノキサミン又はその塩、（Ｂ−１−４）ジフェニルピラリン又はその塩、（Ｂ−２−１）ブロムヘキシン又はその塩、（Ｂ−２−２）アンブロキソール又はその塩、（Ｂ−３−１−１）グアイフェネシン又はその塩、（Ｂ−３−１−２）グアヤコールスルホン酸又はその塩、（Ｂ−３−２−１）クレゾールスルホン酸又はその塩、（Ｂ−３−３）アセトアミノフェン、（Ｂ−３−４）エテンザミド、（Ｂ−４）システイン誘導体、（Ｂ−５）リゾチーム又はその塩、（Ｂ−６）コデイン類、（Ｂ−７）エフェドリン類、（Ｂ−８）デキストロメトルファン又はその塩、（Ｂ−９−１）カフェイン、（Ｂ−１０−１−１）ブロムワレリル尿素、（Ｂ−１１−１−１）トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸
を含有する医薬組成物が特に好ましい。
【０１７１】
本発明の医薬組成物の服用経路としては、経口及び経直腸や経膣等の非経口が挙げられ、本発明においては、経口投与製剤が好ましい。また、本発明の医薬組成物は、１日につき１〜４回程度に分けて、食前、食間、食後、就寝前等に服用することができる。
【０１７２】
本発明の医薬組成物には、医薬成分として、ロキソプロフェン又はその塩、相互作用性成分以外の薬物、例えば、解熱鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、ノスカピン類、気管支拡張剤、去痰剤、ビタミン類、抗炎症剤、胃粘膜保護剤、抗コリン剤、生薬類、漢方処方等からなる群より選ばれる１種又は２種以上を含んでいても良い。これら成分は、上記固形製剤中に配合するのが好ましい。
【０１７３】
解熱鎮痛剤としては、例えば、アスピリン、アスピリンアルミニウム、イソプロピルアンチピリン、イブプロフェン、サザピリン、サリチルアミド、サリチル酸ナトリウム、チアラミド塩酸塩、ラクチルフェネチジン等が挙げられる。
【０１７４】
抗ヒスタミン剤としては、例えば、アゼラスチン塩酸塩、アリメマジン酒石酸塩、イソチペンジル塩酸塩、イプロヘプチン塩酸塩、エピナスチン塩酸塩、エメダスチンフマル酸塩、ケトチフェンフマル酸塩、トリプロリジン塩酸塩、トリペレナミン塩酸塩、トンジルアミン塩酸塩、フェネタジン塩酸塩、プロメタジン塩酸塩、プロメタジンメチレン二サリチル酸塩、メキタジン、メトジラジン塩酸塩、メブヒドロリンナパジシル酸塩等が挙げられる。
【０１７５】
鎮咳剤としては、例えば、アロクラミド塩酸塩、エプラジノン塩酸塩、カルベタペンタンクエン酸塩、クロペラスチン塩酸塩、クロペラスチンフェンジゾ酸塩、ジブナートナトリウム、ジメモルファンリン酸塩、チペピジンクエン酸塩、チペピジンヒベンズ酸塩等が挙げられる。
【０１７６】
ノスカピン類としては、例えば、ノスカピン塩酸塩、ノスカピン等が挙げられる。
気管支拡張剤としては、例えば、トリメトキノール塩酸塩、フェニレフリン塩酸塩、メトキシフェナミン塩酸塩等が挙げられる。
【０１７７】
去痰剤としては、例えば、アンモニア・ウイキョウ精、塩化アンモニウム、ｌ−メントール等が挙げられる。
【０１７８】
ビタミン類としては、例えば、ビタミンＢ₁、ビタミンＢ₂、ビタミンＢ₅、ビタミンＢ₆、ビタミンＢ₁₂、ビタミンＣ、ヘスペリジン及びその誘導体並びにそれらの塩類等（例えば、チアミン、チアミン塩化物塩酸塩、チアミン硝化物、ジセチアミン塩酸塩、セトチアミン塩酸塩、フルスルチアミン、フルスルチアミン塩酸塩、オクトチアミン、シコチアミン、チアミンジスルフィド、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン、リボフラビン、リボフラビンリン酸エステル、リボフラビン酪酸エステル、リン酸リボフラビンナトリウム、パンテノール、パンテチン、パントテン酸ナトリウム、ピリドキシン塩酸塩、ピリドキサールリン酸エステル、シアノコバラミン、メコバラミン、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、ヘスペリジン等）が挙げられる。
【０１７９】
抗炎症剤としては、例えば、グリチルリチン酸及びその誘導体並びにそれらの塩類（例えば、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム等）、セアプローゼ、セミアルカリプロティナーゼ、セラペプターゼ、トラネキサム酸、プロクターゼ、プロナーゼ、ブロメライン等が挙げられる。
【０１８０】
胃粘膜保護剤としては、例えば、ゲファルナート、セトラキサート塩酸塩、ソファルコン、テプレノン、メチルメチオニンスルホニウムクロリド等が挙げられる。
【０１８１】
抗コリン薬としては、例えば、オキシフェンサイクリミン塩酸塩、ジサイクロミン塩酸塩、メチキセン塩酸塩、スコポラミン臭化水素酸塩、ダツラエキス、チペピジウム臭化物、メチルアトロピン臭化物、メチルアニソトロピン臭化物、メチルスコポラミン臭化物、メチル−ｌ−ヒヨスチアミン臭化物、メチルベナクチジウム臭化物、ピレンゼピン塩酸塩、ブチルスコポラミン臭化物、ベラドンナアルカロイド、ベラドンナエキス、ベラドンナ総アルカロイド、ヨウ化イソプロパミド、ヨウ化ジフェニルピペリジノメチルジオキソラン、ロートエキス、ロート根、ロート根総アルカロイドクエン酸塩等が挙げられる。
【０１８２】
生薬類としては、例えば、アカメガシワ（赤芽柏）、アセンヤク（阿仙薬）、インヨウカク（淫羊霍）、ウイキョウ(茴香)、エンゴサク（延胡索）、オウゴン（黄岑）、オウセイ（黄精）、オウバク(黄柏)、オウヒ(桜皮)、オウレン(黄連)、オンジ(遠志)、ガジュツ（我朮）、カノコソウ（鹿子草）、カミツレ、カロニン（か楼仁）、キキョウ(桔梗)、キョウニン（杏仁）、クコシ（枸杞子）、クコヨウ（枸杞葉）、ケイガイ（荊芥）、ケイヒ(桂皮)、ケツメイシ（決明子）、ゲンチアナ、ゲンノショウコ（現証拠）、コウブシ（香附子）、ゴオウ(牛黄)、ゴミシ（五味子）、サイシン（細辛）、サンショウ（山椒）、シオン（紫苑）、ジコッピ（地骨皮）、シャクヤク（芍薬）、ジャコウ（麝香）、シャジン(沙参)、シャゼンシ(車前子)、シャゼンソウ(車前草)、獣胆(ユウタン(熊胆)を含む)、ショウキョウ(生姜)、ジリュウ（地竜）、シンイ（辛夷）、セキサン（石蒜）、セネガ、センキュウ（川きゅう）、ゼンコ（前胡）、センブリ（千振）、ソウジュツ(蒼朮)、ソウハクヒ（桑白皮）、ソヨウ（蘇葉）、タイサン（大蒜）、チクセツニンジン(竹節人参)、チョウジ(丁子)、チンピ(陳皮)、トウキ（当帰）、トコン（吐根）、ナンテンジツ（南天実）、ニンジン(人参)、バイモ(貝母)、バクモンドウ（麦門冬）、ハンゲ（半夏）、バンコウカ（番紅花）、ハンピ（反鼻）、ビャクシ（白し）、ビャクジュツ(白朮)、ブクリョウ（茯苓）、ボタンピ（牡丹皮）、ロクジョウ（鹿茸）等の生薬及びこれらの抽出物（エキス、チンキ、乾燥エキス等）等が挙げられる。
【０１８３】
漢方処方としては、例えば、ケイシトウ（桂枝湯）、コウソサン（香蘇散）、サイコケイシトウ（柴胡桂枝湯）、ショウサイコトウ（小柴胡湯）、バクモンドウトウ（麦門冬湯）、ハンゲコウボクトウ（半夏厚朴湯）等が挙げられる。
【０１８４】
また、本発明の医薬組成物は、ロキソプロフェン又はその塩及び相互作用性成分に加えて、さらに酸中和能を有する塩基性化合物を含有するものとすることができる。本発明において「酸中和能を有する塩基性化合物」とは、酸中和能を有する塩基性の化合物を意味するものであり、「酸中和能」は、第十五改正日本薬局方 一般試験法に記載の制酸力試験法に従い試験を行なうことにより判定することができるものである。
【０１８５】
本発明において、酸中和能を有する塩基性化合物としては、例えば、マグネシウム、アルミニウム、カルシウム等のアルカリ土類金属及び／又は土類金属系塩基性無機化合物、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属系塩基性無機化合物、アミン系塩基性無機化合物等の塩基性無機化合物；マグネシウム、アルミニウム、カルシウム等のアルカリ土類金属及び／又は土類金属系塩基性有機化合物、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属系塩基性有機化合物、アミン系塩基性有機化合物等の塩基性有機化合物が挙げられる。
【０１８６】
上記塩基性無機化合物において、アルカリ土類金属及び／又は土類金属系塩基性無機化合物としては、例えば、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物、炭酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、合成ケイ酸アルミニウム・ヒドロキシプロピルスターチ・結晶セルロース、水酸化アルミナマグネシウム、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム・炭酸カルシウム共沈生成物、ベントナイト、ケイ酸カルシウム、炭酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム等のマグネシウム、アルミニウム及びカルシウムから選ばれる金属の無機塩等が挙げられる。
また、アルカリ金属系塩基性無機化合物としては、例えば、乾燥炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム水和物、ピロリン酸四ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素ナトリウム水和物、無水ピロリン酸ナトリウム、無水リン酸一水素ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム等のナトリウム及びカリウムから選ばれる金属の無機塩等が挙げられる。
【０１８７】
本発明において、酸中和能を有する塩基性無機化合物としては、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物、炭酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、合成ケイ酸アルミニウム・ヒドロキシプロピルスターチ・結晶セルロース、水酸化アルミナマグネシウム、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム・炭酸カルシウム共沈生成物、ベントナイト、ケイ酸カルシウム、炭酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、炭酸水素ナトリウムが好ましい。
【０１８８】
また、上記塩基性有機化合物において、アルカリ土類金属及び／又は土類金属系塩基性有機化合物としては、例えば、アルジオキサ、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、スクラルファート水和物、パントテン酸カルシウム等が挙げられる。
また、アルカリ金属系塩基性有機化合物としては、例えば、クエン酸ナトリウム水和物、コハク酸二ナトリウム六水和物、ＤＬ−酒石酸ナトリウム、Ｌ−酒石酸ナトリウム、銅クロロフィリンナトリウム、ポリアクリル酸ナトリウム、５´−リボヌクレオチド二ナトリウム、銅クロロフィリンカリウム等が挙げられる。
また、アミン系塩基性有機化合物としては、例えば、アミノ酢酸、Ｌ−アルギニン、メグルミン等が挙げられる。
【０１８９】
本発明において、酸中和能を有する塩基性有機化合物としては、アルジオキサ、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、スクラルファート水和物が好ましい。
【０１９０】
なお、本発明においては、前記塩基性化合物として、烏賊骨、石決明、ボレイ（牡蠣）等の塩基性化合物を含有する生薬を用いてもよい。
【０１９１】
本発明において、前記酸中和能を有する塩基性化合物の好適な具体例としては、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、無水リン酸水素カルシウム及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群より選ばれる１種以上が挙げられ、特に好ましくは、相互作用抑制の点で、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、無水リン酸水素カルシウム及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群より選ばれる１種以上が挙げられる。
なお、前記塩基性化合物は単独でもよく、２種以上を組み合わせてもよい。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。
【０１９２】
また、前記酸中和能を有する塩基性化合物としては、制酸剤として用いられ得るものが好ましい具体例として挙げられる。制酸剤として用いられ得る酸中和能を有する塩基性化合物としては、具体的には例えば、アミノ酢酸、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、水酸化アルミナマグネシウム、水酸化アルミニウムゲル、乾燥水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムの共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸カルシウム・炭酸マグネシウムの共沈生成物、水酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物、炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、沈降炭酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、烏賊骨、石決明、ボレイ等が挙げられる。制酸剤は、その性質から吸収性制酸剤と局所性制酸剤とに大別されるが、本発明においては、アルカローシス予防の観点で、局所性制酸剤が好ましい。
【０１９３】
本発明の医薬組成物における酸中和能を有する塩基性化合物の含有量は特に限定されず、ロキソプロフェンと相互作用性成分との相互作用の抑制効果等に応じて、適宜検討して決定すればよい。例えば、１日あたり、１〜２００００ｍｇ服用できる量が好ましく、１０〜１００００ｍｇ服用できる量がより好ましく、２０〜５０００ｍｇ服用できる量が特に好ましい。本発明においては、酸中和能を有する塩基性化合物を医薬組成物全質量に対して０．０４〜９９．９質量％含有するのが好ましく、０．４〜９９．９質量％含有するのがより好ましく、０．８〜９９．９質量％含有するのが特に好ましい。
【０１９４】
なお、酸中和能を有する塩基性化合物として、アルジオキサを用いる場合、１日あたり１０〜８００ｍｇ服用できる量が好ましく、３０〜４００ｍｇ服用できる量がより好ましい。
烏賊骨を用いる場合、１日あたり１０〜６０００ｍｇ服用できる量が好ましく、３０〜３０００ｍｇ服用できる量がより好ましい。
乾燥水酸化アルミニウムゲルを用いる場合、１日あたり１０〜６０００ｍｇ服用できる量が好ましく、３０〜３０００ｍｇ服用できる量がより好ましい。
ケイ酸アルミン酸マグネシウムを用いる場合、１日あたり１０〜８０００ｍｇ服用できる量が好ましく、３０〜４０００ｍｇ服用できる量がより好ましい。
ケイ酸カルシウムを用いる場合、１日あたり１〜６００ｍｇ服用できる量が好ましく、３０〜３００ｍｇ服用できる量がより好ましい。
ケイ酸マグネシウムを用いる場合、１日あたり１０〜１２０００ｍｇ服用できる量が好ましく、３０〜６０００ｍｇ服用できる量がより好ましい。
ケイ酸マグネシウムアルミニウムを用いる場合、１日あたり１〜５００ｍｇ服用できる量が好ましく、２０〜２２５ｍｇ服用できる量がより好ましい。
合成ケイ酸アルミニウムを用いる場合、１日あたり１０〜２００００ｍｇ服用できる量が好ましく、３０〜１００００ｍｇ服用できる量がより好ましい。
合成ケイ酸アルミニウム・ヒドロキシプロピルスターチ・結晶セルロースを用いる場合、１日あたり１０〜３５００ｍｇ服用できる量が好ましく、３０〜１８００ｍｇ服用できる量がより好ましい。
【０１９５】
合成ヒドロタルサイトを用いる場合、１日あたり１０〜８０００ｍｇ服用できる量が好ましく、３０〜４０００ｍｇ服用できる量がより好ましい。
酸化マグネシウムを用いる場合、１日あたり１０〜２０００ｍｇ服用できる量が好ましく、３０〜１０００ｍｇ服用できる量がより好ましい。
ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテートを用いる場合、１日あたり１０〜６０００ｍｇ服用できる量が好ましく、３０〜３０００ｍｇ服用できる量がより好ましい。
水酸化アルミナマグネシウムを用いる場合、１日あたり１０〜８０００ｍｇ服用できる量が好ましく、３０〜４０００ｍｇ服用できる量がより好ましい。
水酸化アルミニウムゲルを用いる場合、乾燥水酸化アルミニウムゲル換算で１日あたり１０〜６０００ｍｇ服用できる量が好ましく、３０〜３０００ｍｇ服用できる量がより好ましい。
水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈生成物を用いる場合、１日あたり１０〜４０００ｍｇ服用できる量が好ましく、３０〜２０００ｍｇ服用できる量がより好ましい。
水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲルを用いる場合、１日あたり１０〜６０００ｍｇ服用できる量が好ましく、３０〜３０００ｍｇ服用できる量がより好ましい。
水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム・炭酸カルシウム共沈生成物を用いる場合、１日あたり１０〜８０００ｍｇ服用できる量が好ましく、３０〜４０００ｍｇ服用できる量がより好ましい。
水酸化マグネシウムを用いる場合、１日あたり１０〜５０００ｍｇ服用できる量が好ましく、３０〜２４００ｍｇ服用できる量がより好ましい。
水酸化マグネシウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物を用いる場合、１日あたり１０〜４０００ｍｇ服用できる量が好ましく、３０〜２０００ｍｇ服用できる量がより好ましい。
【０１９６】
スクラルファート水和物を用いる場合、１日あたり１０〜６５００ｍｇ服用できる量が好ましく、３０〜３２５０ｍｇ服用できる量がより好ましい。
石決明を用いる場合、１日あたり１０〜６０００ｍｇ服用できる量が好ましく、３０〜３０００ｍｇ服用できる量がより好ましい。
炭酸水素ナトリウムを用いる場合、１日あたり１０〜１００００ｍｇ服用できる量が好ましく、３０〜５０００ｍｇ服用できる量がより好ましい。
炭酸カルシウムを用いる場合、１日あたり１０〜１５００ｍｇ服用できる量が好ましく、３０〜７００ｍｇ服用できる量がより好ましい。
炭酸マグネシウムを用いる場合、１日あたり１０〜４０００ｍｇ服用できる量が好ましく、３０〜２０００ｍｇ服用できる量がより好ましい。
沈降炭酸カルシウムを用いる場合、１日あたり１０〜６０００ｍｇ服用できる量が好ましく、３０〜３０００ｍｇ服用できる量がより好ましい。
ベントナイトを用いる場合、１日あたり１〜２００ｍｇ服用できる量が好ましく、１０〜１００ｍｇ服用できる量がより好ましい。
ボレイ(牡蠣)を用いる場合、１日あたり１０〜６０００ｍｇ服用できる量が好ましく、３０〜３０００ｍｇ服用できる量がより好ましい。
【０１９７】
無水リン酸水素カルシウムを用いる場合、１日あたり１０〜５０００ｍｇ服用できる量が好ましく、３０〜２４００ｍｇ服用できる量がより好ましい。
メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを用いる場合、１日あたり１０〜８０００ｍｇ服用できる量が好ましく、３０〜４０００ｍｇ服用できる量がより好ましい。
リン酸水素カルシウムを用いる場合、１日あたり１０〜９０００ｍｇ服用できる量が好ましく、３０〜４５００ｍｇ服用できる量がより好ましい。
【０１９８】
本発明の医薬組成物において、医薬組成物中に含まれるロキソプロフェン又はその塩、及び酸中和能を有する塩基性化合物の含有比は特に限定されず、ロキソプロフェンと相互作用性成分の相互作用の抑制効果に応じて適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩を、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１質量部に対し、酸中和能を有する塩基性化合物を０．００３〜２０００質量部含有するものが好ましく、０．０１〜１００質量部含有するものがより好ましく、０．０２〜３０質量部含有するものが特に好ましい。
【０１９９】
本発明の医薬組成物は、さらに乾燥剤存在下で気密保存してもよい。すなわち、本発明の医薬組成物を気密保存下さらに乾燥剤を存在させた医薬製剤としてもよく、また、本発明の医薬組成物を乾燥剤存在下気密保存した医薬製剤としてもよい。
【０２００】
本発明の医薬製剤において、乾燥剤は特に限定されるものではない。当然にその形状も限定されず、例えば、板状や袋状のシート型、円柱状（錠剤型）に成形されたもの等が挙げられ、円柱状のものにペーパーラッピングやフィルムコーティングを施したものでもよい。
【０２０１】
乾燥剤としては、具体的には例えば、シリカゲル、シリカアルミナゲル（アロフェン）、天然ゼオライト、合成ゼオライト（モレキュラーシーブ）、塩化カルシウム、生石灰（酸化カルシウム）、ベントナイトクレイ（モンモリロナイト）、塩化マグネシウム、酸化マグネシウム等が挙げられ、これらと活性炭を混合したものであってもよい。これらのうち、シリカゲル、シリカアルミナゲル（アロフェン）、合成ゼオライト（モレキュラーシーブ）、及び塩化カルシウムからなる群より選ばれる１種以上がより好ましい。
【０２０２】
乾燥剤としては市販品を用いることができ、市販品としては例えば、株式会社東海化学工業所製のシブレット、ＭＳ−タブレット、ＭＳ−セラムＷ、トーカイゲル、デシカイト２５、アルプシート、山仁薬品株式会社製のドライヤーン（登録商標）分包品、ドライヤーン（登録商標）タブレット、ドライヤーン（登録商標）シート、品川化成株式会社製のセカード、アロシート、ゼオシート、株式会社ＯＺＯ化学技研製のＯＺＯ、株式会社アイディ製のアイディシート、アイディパッキング乾燥剤等が挙げられる。
【０２０３】
本発明の医薬製剤において、乾燥剤の含有量は適宜検討して決定すればよいが、本発明に係る医薬組成物中に含まれるロキソプロフェン又はその塩１質量部に対して、０．０５〜３５質量部が好ましく、０．１５〜１７質量部がより好ましい。
また、本発明の医薬組成物１質量部に対しては、０．００１〜１質量部が好ましく、０．００４〜０．４質量部がより好ましい。
【０２０４】
本発明の医薬製剤において、乾燥剤が存在する形態は、特に限定されるものではなく、気密保存可能な包装体で本発明に係る医薬組成物と乾燥剤を併せて包装してもよく、また、気密保存可能な包装体で本発明に係る医薬組成物を包装し、さらに乾燥剤を存在させた形態とすることもできる。
【０２０５】
例えば、本発明の医薬組成物と乾燥剤を瓶内へ格納し、栓又は蓋をした形態とすること等が挙げられる。本発明の医薬組成物と乾燥剤の瓶内への格納方法は、特に限定されるものではなく、いずれをも瓶内へ投入等の適当な手段により配置することで達成できる。本発明の医薬製剤の一態様としては、例えば、乾燥剤（好ましくは、円柱状（錠剤型））を本発明の医薬組成物とともに瓶内に配置し、栓又は蓋をする、或いは瓶蓋の裏側（内キャップ）に乾燥剤を格納するとともに、本発明の医薬組成物を瓶内に格納し、栓又は蓋をする等したものが挙げられる。
【０２０６】
例えば、本発明の医薬組成物を、前述したとおり、ＳＰ包装、ＰＴＰ包装、スティック包装等により一旦包装して気密保存し、次いで包装された医薬組成物と乾燥剤を袋に同封した形態とすること等が挙げられる。より具体的には、ＳＰ包装、ＰＴＰ包装やスティック包装した医薬組成物と、板状や袋状のシート型乾燥剤とを併せてピロー包装する形態等が挙げられる。さらに当該ピロー包装形態のものは箱等に格納されてもよい。ピロー包装に用いられる材料としては、特に限定されず、例えば、ポリプロピレンフィルム、ポリエチレンテレフタレートフィルム、ポリエチレンフィルム等の樹脂フィルムやこれら樹脂フィルムにアルミニウム箔を付着させたものを用いるこができる。
【０２０７】
本発明の医薬組成物は、ＮＳＡＩＤの一種であるロキソプロフェン又はその塩を含有することから、頭痛・歯痛・抜歯後の疼痛・咽頭痛・耳痛・関節痛・神経痛・腰痛・筋肉痛・肩こり痛・打撲痛・骨折痛・ねんざ痛・月経痛（生理痛）・外傷痛の鎮痛、悪寒・発熱時の解熱、かぜの諸症状（のどの痛み、悪寒、発熱、頭痛、関節の痛み、筋肉の痛み）等に効能又は効果を有し、総合感冒薬（かぜ薬）や解熱鎮痛薬として有用である。
また、後記実施例からも明らかなように、各種相互作用性成分は、ロキソプロフェンに起因する消化管障害を抑制・軽減する。従って、消化性潰瘍の罹患者や既往歴のある患者も、ロキソプロフェンに起因する消化管障害の虞なく、ロキソプロフェン又はその塩を服用することができる。
【実施例】
【０２０８】
以下に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではない。
【０２０９】
［試験例１］相互作用の検討（１）
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）５００ｍｇ及びジヒドロコデインリン酸塩（塩野義製薬製：商品名 リン酸ジヒドロコデイン「シオノギ」）６０ｍｇを混合し、ガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、６０℃で１週間保存した（参考例１）。比較対照として、ロキソプロフェンナトリウム水和物単独（対照例１）、ジヒドロコデインリン酸塩単独（対照例２）を同様に６０℃で１週間保存した。保存開始直後、１日後、３日後、１週間後のガラス瓶内の状態を評価し、結果を表１に示した。
【０２１０】
【表１】

【０２１１】
表１から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とジヒドロコデインリン酸塩の混合物を保存すると、混合物は固化し、さらに変色した（参考例１）。一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物、ジヒドロコデインリン酸塩を各々単独で保存したものには変化は生じなかった（対照例１及び２）。このことから、混合物の状態変化は、ロキソプロフェンとコデイン類が相互作用を生じた結果であることが判明した。
【０２１２】
［試験例２］相互作用の検討（２）
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）２０４．３ｇ及びジヒドロコデインリン酸塩（塩野義製薬製：商品名 リン酸ジヒドロコデイン「シオノギ」）２．０４３ｇを混合し、混合物を調製した。次いで、得られた混合物のうち０．５ｇをガラス瓶（２Ｋ規格瓶）に入れ、４０℃で１９日間保存した（比較例１）。
一方、前述の混合物のうち０．５ｇを、予めポケット部分を成形した樹脂シート（住友ベークライト製：商品名 スミライトＶＳＳ−１２０２）のポケット部分に入れ、次いでＰＴＰ用アルミ箔（大和化学工業製：商品名 アルミ箔銀無地）で蓋をしてＰＴＰ包装し、４０℃で１９日間保存した（実施例１）。
また、樹脂シートをスミライトＶＳＳ−１２０２からスミライトＶＳＬ−４６０３に換え、実施例１と同様に、４０℃で１９日間保存した（実施例２）。
さらに、実施例１と同様のＰＴＰ包装を、アルミラミネート袋（生産日本社製：商品名 ラミジップＡＬシリーズ）でアルミピロー包装して、４０℃で１９日間保存した（実施例３）。
また、実施例１と同様のＰＴＰ包装と合成ゼオライト（新越化成工業製：商品名 ＭＳ−Ｗ１５０６）１ｇを一緒にアルミラミネート袋（生産日本社製：商品名 ラミジップＡＬシリーズ）でアルミピロー包装して、４０℃で１９日間保存した（実施例４）。
比較例１、実施例１及び実施例２について、保存開始時、１日後、２日後、６日後、及び１９日後の混合物の状態を評価した。また、実施例３及び４については、１９日間の保存後、ピロー包装を開封して、混合物の状態を評価した。結果を表２に示した。
【０２１３】
【表２】

【０２１４】
表２から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とジヒドロコデインリン酸塩を混合しただけで保存したものは、相互作用が生じた結果、保存開始６日後には、混合物は湿潤した（比較例１）。
一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物とジヒドロコデインリン酸塩を混合して気密保存したものについては、開始時と同じ状態が保たれた。
この結果、ロキソプロフェン又はその塩と、コデイン類とを気密保存することにより、相互作用を抑制できることが判明した（実施例１〜４）。
【０２１５】
［製造例１］ＰＴＰ包装体（１）
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）６８．１ｇ、２９．２ｇのマクロゴール６０００（日本油脂製：商品名 マクロゴール６０００Ｐ）及びトウモロコシデンプン（日澱化学製：商品名 トウモロコシデンプンＳＴ−Ｃ）２４．３ｇを６５℃湯浴上のガラスビーカー中にて撹拌し、次いで冷却した後、１８号篩で篩過して、造粒物を得た。得られた造粒物にジヒドロコデインリン酸塩（塩野義製薬製：商品名 リン酸ジヒドロコデイン「シオノギ」）８ｇ、カルメロースカルシウム（五徳薬品製：商品名 ＥＣＧ５０５）８１ｇ、乳糖水和物（ＤＭＶ製：商品名 乳糖２００Ｍ）５９１．３ｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学工業製：商品名 ステアリン酸マグネシウム（植物性））８．１ｇを混合した後、直径８．５ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所製：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）を用いて打錠し、１錠の質量が２７０ｍｇの錠剤を得た。次いで、得られた錠剤を、予めポケット部分を成形した樹脂シート（住友ベークライト製：商品名 スミライトＶＳＳ−１２０２）のポケット部分に入れ、次いでＰＴＰ用アルミ箔（大和化学工業製：商品名 アルミ箔銀無地）で蓋をしてＰＴＰ包装し、ＰＴＰ包装体を得た。
【０２１６】
［製造例２］ＰＴＰ包装体（２）
マクロゴール６０００を硬化油（川研ファインケミカル製：商品名 Ｋ−３ワックス−２００）に換える以外は、製造例１と同様にして、ＰＴＰ包装体を得た。
【０２１７】
［製造例３］ＰＴＰ包装体（３）
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）６８．１ｇ、２９．２ｇのマクロゴール６０００（日本油脂製：商品名 マクロゴール６０００Ｐ）及びトウモロコシデンプン（日澱化学製：商品名 トウモロコシデンプンＳＴ−Ｃ）２４．３ｇを６５℃湯浴上のガラスビーカー中にて撹拌し、次いで冷却した後、１８号篩で篩過して、造粒物を得た。得られた造粒物にジヒドロコデインリン酸塩（塩野義製薬製：商品名 リン酸ジヒドロコデイン「シオノギ」）８ｇ、カルメロースカルシウム（五徳薬品製：商品名 ＥＣＧ５０５）８１ｇ、乳糖水和物（ＤＭＶ製：商品名 乳糖２００Ｍ）２９５．７ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製：商品名 セオラスＰＨ−１０１）２９５．６ｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学工業製：商品名 ステアリン酸マグネシウム（植物性））８．１ｇを混合した後、直径８．５ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所製：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）を用いて打錠し、１錠の質量が２７０ｍｇの錠剤を得た。次いで、製造例２と同様にして、ＰＴＰ包装体を得た。
【０２１８】
［製造例４］ＰＴＰ包装体（４）
ジヒドロコデインリン酸塩（塩野義製薬製：商品名 リン酸ジヒドロコデイン「シオノギ」）８ｇ、３．４ｇのマクロゴール６０００（日本油脂製：商品名 マクロゴール６０００Ｐ）及びトウモロコシデンプン（日澱化学製：商品名 トウモロコシデンプンＳＴ−Ｃ）２．９ｇを６５℃湯浴上のガラスビーカー中にて撹拌し、次いで冷却した後、１８号篩で篩過して、造粒物を得た。得られた造粒物に、ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）６８．１ｇ、カルメロースカルシウム（五徳薬品製：商品名 ＥＣＧ５０５）８１ｇ、乳糖水和物（ＤＭＶ製：商品名 乳糖２００Ｍ）６３８．５ｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学工業製：商品名 ステアリン酸マグネシウム（植物性））８．１ｇを混合した後、直径８．５ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所製：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）を用いて打錠し、１錠の質量が２７０ｍｇの錠剤を得た。次いで、製造例２と同様にして、ＰＴＰ包装体を得た。
【０２１９】
［製造例５］ＰＴＰ包装体（５）
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）６８．１ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製：商品名 ＨＰＣ−Ｌ）２４．３ｇ、カルメロースカルシウム（五徳薬品製：商品名 ＥＣＧ５０５）８１ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製：商品名 セオラスＰＨ−１０１）６２０．５ｇを高速攪拌造粒機（パウレック製：ＶＧ−０５型）に投入して混合後、精製水３２８．８ｇを添加して練合した。この造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業製：ＦＬＯ−５型）に投入して乾燥後、整粒機（岡田精工製：ＮＤ−１０型）を用いて整粒した。この整粒物７９３．９ｇ、ジヒドロコデインリン酸塩（塩野義製薬製：商品名 リン酸ジヒドロコデイン「シオノギ」）８ｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学工業製：商品名 ステアリン酸マグネシウム（植物性））８．１ｇを混合機（コトブキ製：ＰＭ５０型）に投入して混合した後、直径８．５ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所製：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）を用いて打錠し、１錠の質量が２７０ｍｇの錠剤を得た。次いで、製造例２と同様にして、ＰＴＰ包装体を得た。
【０２２０】
［製造例６］ＰＴＰ包装体（６）
ジヒドロコデインリン酸塩（塩野義製薬製：商品名 リン酸ジヒドロコデイン「シオノギ」）８ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製：商品名 ＨＰＣ−Ｌ）２４．３ｇ、カルメロースカルシウム（五徳薬品製：商品名 ＥＣＧ５０５）８１ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製：商品名 セオラスＰＨ−１０１）６２０．５ｇを高速攪拌造粒機（パウレック製：ＶＧ−０５型）に投入して混合後、精製水３２８．８ｇを添加して練合した。この造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業製：ＦＬＯ−５型）に投入して乾燥後、整粒機（岡田精工製：ＮＤ−１０型）を用いて整粒した。この整粒物７３３．８ｇ、ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）６８．１ｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学工業製：商品名 ステアリン酸マグネシウム（植物性））８．１ｇを混合機（コトブキ製：ＰＭ５０型）に投入して混合した後、直径８．５ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所製：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）を用いて打錠し、１錠の質量が２７０ｍｇの錠剤を得た。次いで、製造例２と同様にして、ＰＴＰ包装体を得た。
【０２２１】
［製造例７］ＰＴＰ包装体（７）
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）６８．１ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製：商品名 ＨＰＣ−Ｌ）１２．１ｇ、カルメロースカルシウム（五徳薬品製：商品名 ＥＣＧ５０５）４０．５ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製：商品名 セオラスＰＨ−１０１）２８０．２ｇを高速攪拌造粒機（パウレック製：ＶＧ−０５型）に投入して混合後、精製水１６４．３ｇを添加して練合した。この造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業製：ＦＬＯ−５型）に投入して乾燥後、整粒機（岡田精工製：ＮＤ−１０型）を用いて整粒した（整粒物Ａ）。また、ジヒドロコデインリン酸塩（塩野義製薬製：商品名 リン酸ジヒドロコデイン「シオノギ」）８ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製：商品名 ＨＰＣ−Ｌ）１２．１ｇ、カルメロースカルシウム（五徳薬品製：商品名 ＥＣＧ５０５）４０．５ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製：商品名 セオラスＰＨ−１０１）３４０．３ｇを高速攪拌造粒機（パウレック製：ＶＧ−０５型）に投入して混合後、精製水１６４．３ｇを添加して練合した。この造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業製：ＦＬＯ−５型）に投入して乾燥後、整粒機（岡田精工製：ＮＤ−１０型）を用いて整粒した（整粒物Ｂ）。整粒物Ａ ４００ｇ、整粒物Ｂ ４００ｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学工業製：商品名 ステアリン酸マグネシウム（植物性））８ｇを混合機（コトブキ製：ＰＭ５０型）に投入して混合した後、直径８．５ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所製：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）を用いて打錠し、１錠の質量が２７０ｍｇの錠剤を得た。次いで、製造例２と同様にして、ＰＴＰ包装体を得た。
【０２２２】
［試験例３］ロキソプロフェン誘発消化管障害抑制作用（１）
Ｗｉｓｔａｒ系ラット（Ｓｔｄ：Ｗｉｓｔａｒ／ＳＴ、雄、８週齢、体重１８８．９〜２２７．９ｇ）を用い、１群６匹として試験を実施した。ラットは、試験開始前日（１６時間以上）より絶食とした。水の摂取は試験開始前１時間までは自由摂取とし、以後絶水とした。
被験薬物として、ジヒドロコデインリン酸塩（ＤＰ）を０．５％メチルセルロース（ＭＣ）溶液に懸濁し、所定量（８、２４、７２ｍｇ／５ｍＬ／ｋｇ）経口投与した。
なお、対照群には溶媒（０．５％ＭＣ）のみをそれぞれ同容量（５ｍＬ／ｋｇ）経口投与した。
被験薬物投与１時間後に、ロキソプロフェンナトリウム水和物１２０ｍｇ／２ｍＬ生理食塩水／ｋｇを各群のラットに経口投与し、胃粘膜障害を誘発した。ロキソプロフェンナトリウム水和物の投与５時間後、ラットを頚椎脱臼により安楽死させ、噴門部を結紮し胃を摘出した。幽門部から胃内に１％ホルマリン溶液１０ｍＬを注入し、幽門部を結紮後、胃全体を同ホルマリン溶液中に約２０分間浸漬して軽度に固定した。
胃粘膜障害の程度の評価は、胃を大弯に沿って切開した後、実体顕微鏡下にて腺胃部に発生した個々の損傷（びらん）の長さ（ｍｍ）を測定することにより行い、ラット１匹当たりの損傷の総和を潰瘍指数として算出した。次式に従い、被験薬物における潰瘍抑制率（％）を算出し、結果を表３に示した。
潰瘍抑制率（％）＝｛１−（被験薬物の潰瘍指数／対照群の潰瘍指数）｝×１００
【０２２３】
【表３】

【０２２４】
表３から明らかなように、ジヒドロコデインリン酸塩はロキソプロフェンに起因する胃粘膜障害を軽減した。
【０２２５】
［試験例４］相互作用の検討（３）
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）５８４ｍｇ及びｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩（金剛化学製：商品名 Ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン）１０ｍｇを混合し、ガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、６０℃で１週間保存した（参考例２）。比較対照として、ロキソプロフェンナトリウム水和物単独（対照例３）、ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩単独（対照例４）を同様に６０℃で１週間保存した。保存開始直後、１日後、３日後、１週間後のガラス瓶内の状態を評価し、結果を表４に示した。
【０２２６】
【表４】

【０２２７】
表４から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とクロルフェニラミンマレイン酸塩の混合物を保存すると、混合物は湿潤・固化し、さらに変色した（参考例２）。一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物、クロルフェニラミンマレイン酸塩を各々単独で保存したものには変化は生じなかった（対照例３及び４）。このことから、混合物の状態変化は、ロキソプロフェンナトリウム水和物とクロルフェニラミンマレイン酸塩が相互作用を生じた結果であることが判明した。
【０２２８】
［試験例５］相互作用の検討（４）
ジヒドロコデインリン酸塩２．０４３ｇをｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩（金剛化学製：商品名 Ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン）３．５ｇに換えた以外は、試験例２の比較例１と同様にして得た混合物のうち０．５ｇをガラス瓶（２Ｋ規格瓶）に入れ、４０℃で１９日間保存した（比較例２）。
また、ロキソプロフェンナトリウム水和物とｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩との前述の混合物のうち０．５ｇを、実施例３と同様に、ＰＴＰ包装した上でアルミピロー包装したもの（実施例５）、実施例４と同様に、ＰＴＰ包装と合成ゼオライト（新越化成工業製：商品名 ＭＳ−Ｗ１５０６）１ｇを一緒にアルミピロー包装したもの(実施例６)を、４０℃で１９日間保存した。
比較例２については、保存開始時、１日後、２日後、６日後、及び１９日後の混合物の状態を評価した。また、実施例５及び６については、１９日間の保存後に、ピロー包装を開封して、混合物の状態を評価した。結果を表５に示した。
【０２２９】
【表５】

【０２３０】
表５から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とクロルフェニラミンマレイン酸塩を混合しだけで保存したものは相互作用が生じた結果、保存開始６日後には、混合物は湿潤した（比較例２）。
一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物とクロルフェニラミンマレイン酸塩を混合して気密保存したものについては、開始時と同じ状態が保たれた。
この結果、ロキソプロフェン又はその塩と、クロルフェニラミンを含む一般式（１）で表される化合物又はその塩とを気密保存することにより、相互作用を抑制できることが判明した（実施例５及び６）。
【０２３１】
［製造例８］ＰＴＰ包装体（８）
ジヒドロコデインリン酸塩８ｇをｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩（金剛化学製：商品名 Ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン）１．２ｇに換えて、トウモロコシデンプンを３１．１ｇに換える以外は、製造例２と同様にして、ＰＴＰ包装体を得た。
【０２３２】
［製造例９］ＰＴＰ包装体（９）
マクロゴール６０００を硬化油（川研ファインケミカル製：商品名 Ｋ−３ワックス−２００）に換える以外は製造例８と同様にして、ＰＴＰ包装体を得た。
【０２３３】
［試験例６］ロキソプロフェン誘発消化管障害抑制作用（２）
被験薬物として、ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩（ＣＭ）を０．５％メチルセルロース（ＭＣ）溶液に懸濁したものを用い、所定量（５、４０ｍｇ／５ｍＬ／ｋｇ）を経口投与することにより、試験例３と同様に試験を実施し、被験薬物投与における潰瘍抑制率（％）を算出し、結果を表６に示した。
【０２３４】
【表６】

【０２３５】
表６から明らかなように、クロルフェニラミンマレイン酸塩はロキソプロフェンに起因する胃粘膜障害を軽減した。
【０２３６】
［試験例７］相互作用の検討（５）
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）３８１ｍｇ及びクレマスチンフマル酸塩（ダイト製：商品名 クレマスチンフマル酸塩）２．５ｍｇを混合し、ガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、６０℃で１週間保存した（参考例３）。比較対照として、ロキソプロフェンナトリウム水和物単独（対照例５）、クレマスチンフマル酸塩単独（対照例６）を同様に６０℃で１週間保存した。保存開始直後、１日後、３日後、１週間後のガラス瓶内の状態を評価し、結果を表７に示した。
【０２３７】
【表７】

【０２３８】
表７から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とクレマスチンフマル酸塩の混合物を保存すると、混合物は湿潤し、さらに変色した（参考例３）。一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物、クレマスチンフマル酸塩を各々単独で保存したものには変化は生じなかった（対照例５及び６）。このことから、混合物の状態変化は、ロキソプロフェンナトリウム水和物とクレマスチンフマル酸塩が相互作用を生じた結果であることが判明した。
【０２３９】
［試験例８］相互作用の検討（６）
ジヒドロコデインリン酸塩２．０４３ｇをクレマスチンフマル酸塩（ダイト製：商品名 クレマスチンフマル酸塩）１．３４ｇに換えた以外は、試験例２の比較例１と同様にして得た混合物のうち０．５ｇをガラス瓶（２Ｋ規格瓶）に入れ、４０℃で１９日間保存した（比較例３）。
また、ロキソプロフェンナトリウム水和物とクレマスチンフマル酸塩との前述の混合物のうち０．５ｇを、実施例１と同様に、ＰＴＰ包装したもの（実施例７）、実施例２と同様に、ＰＴＰ包装したもの（実施例８）を４０℃で１９日間保存した。
また、ロキソプロフェンナトリウム水和物とクレマスチンフマル酸塩との前述の混合物のうち０．５ｇを、実施例３と同様に、ＰＴＰ包装した上でアルミピロー包装したもの（実施例９）、実施例４と同様に、ＰＴＰ包装と合成ゼオライト（新越化成工業製：商品名 ＭＳ−Ｗ１５０６）１ｇを一緒にアルミピロー包装したもの(実施例１０)を、４０℃で１９日間保存した。
比較例３、実施例７及び実施例８について、保存開始時、１日後、２日後、６日後、及び１９日後の混合物の状態を評価した。また、実施例９及び実施例１０については、１９日間の保存後、ピロー包装を開封して、混合物の状態を評価した。結果を表８に示した。
【０２４０】
【表８】

【０２４１】
表８から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とクレマスチンフマル酸塩を混合しただけで保存したものは、相互作用が生じた結果、保存開始６日後には、混合物は湿潤した（比較例３）。
一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物とクレマスチンフマル酸塩を混合して気密保存したものについては、開始時と同じ状態が保たれた。
この結果、ロキソプロフェン又はその塩と、クレマスチンを含む一般式（１）で表される化合物又はその塩とを気密保存することにより、相互作用を抑制できることが判明した（実施例７〜１０）。
【０２４２】
［製造例１０］ＰＴＰ包装体（１０）
ジヒドロコデインリン酸塩８ｇをクレマスチンフマル酸塩（ダイト製：商品名 クレマスチンフマル酸塩）０．５ｇに換えて、トウモロコシデンプンを３１．８ｇに換える以外は、製造例２と同様にして、ＰＴＰ包装体を得た。
【０２４３】
［製造例１１］ＰＴＰ包装体（１１）
マクロゴール６０００を硬化油（川研ファインケミカル製：商品名 Ｋ−３ワックス−２００）に換える以外は製造例１０と同様にして、ＰＴＰ包装体を得た。
【０２４４】
［試験例９］ロキソプロフェン誘発消化管障害抑制作用（３）
被験薬物として、クレマスチンフマル酸塩（ＣＦ）を０．５％メチルセルロース（ＭＣ）溶液に懸濁したものを用い、所定量（１ｍｇ／５ｍＬ／ｋｇ）を経口投与することにより、試験例３と同様に試験を実施し、被験薬物投与における潰瘍抑制率（％）を算出し、結果を表９に示した。
【０２４５】
【表９】

【０２４６】
表９から明らかなように、クレマスチンフマル酸塩はロキソプロフェンに起因する胃粘膜障害を軽減した。
【０２４７】
［試験例１０］鎮痛試験
５〜６週齢のＷｉｓｔａｒ系雄性ラット（体重１０２．７〜１２０．５ｇ）の右後肢足の疼痛閾値を測定し、「炎症惹起前疼痛閾値」とした。
炎症惹起前疼痛閾値の測定後、右後肢足蹠に２０％酵母液を１００μＬ皮下投与して炎症を惹起した。炎症惹起３時間後に疼痛閾値を測定し、「薬物投与前疼痛閾値」とした。 薬物投与前疼痛閾値の測定直後に被験薬物を経口投与し、当該薬物投与の１時間後を測定ポイントとして疼痛閾値を測定し、「薬物投与後疼痛閾値」とした。
なお、疼痛閾値は、ランダルセリット式鎮痛効果測定装置（ＭＫ−２０１Ｄ：室町機械（株）製）を用いて測定した。以下の群構成（群（い）〜群（ほ））の各被験薬物を投与した。
【０２４８】
群（い）：ロキソプロフェンナトリウム水和物 単独投与群（以下、「ＬＸ単独」と表記する。）
ロキソプロフェンナトリウム水和物を０．１ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、０．５％メチルセルロース溶液に溶解又は懸濁させて投与した。
群（ろ）：クレマスチンフマル酸塩３ｍｇ／ｋｇ 単独投与群（以下、「ＣＦ単独（３ｍｇ／ｋｇ）」と表記する。）
クレマスチンフマル酸塩を３ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、０．５％メチルセルロース溶液に溶解又は懸濁させて投与した。
群（は）：ロキソプロフェンナトリウム水和物とクレマスチンフマル酸塩３ｍｇ／ｋｇの２成分併用投与群（以下、「ＬＸ＋ＣＦ（３ｍｇ／ｋｇ）」と表記する。）
ロキソプロフェンナトリウム水和物を０．１ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、クレマスチンフマル酸塩を３ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、０．５％メチルセルロース溶液に溶解又は懸濁させて、同時に投与した。
【０２４９】
群（に）：クレマスチンフマル酸塩３０ｍｇ／ｋｇ 単独投与群（以下、「ＣＦ単独（３０ｍｇ／ｋｇ）」と表記する。）
クレマスチンフマル酸塩を３０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、０．５％メチルセルロース溶液に溶解又は懸濁させて投与した。
群（ほ）：ロキソプロフェンナトリウム水和物とクレマスチンフマル酸塩３０ｍｇ／ｋｇの２成分併用投与群（以下、「ＬＸ＋ＣＦ（３０ｍｇ／ｋｇ）」と表記する。）
ロキソプロフェンナトリウム水和物を０．１ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、クレマスチンフマル酸塩を３０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、０．５％メチルセルロース溶液に溶解又は懸濁させて、同時に投与した。上記試験にて得られた疼痛閾値から、以下の式に従い、疼痛改善率を算出した。
【０２５０】
疼痛改善率（％）＝（薬物投与後疼痛閾値−薬物投与前疼痛閾値）／（炎症惹起前疼痛閾値−薬物投与前疼痛閾値）×１００
なお、被験薬物投与群それぞれ各群につき、４匹のラットを使用した。
結果を表１０に示した。なお、疼痛改善率は、各群当りの平均値±標準誤差で表示した。
【０２５１】
【表１０】

【０２５２】
表１０から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とクレマスチンフマル酸塩の組み合わせは、優れた鎮痛作用を有することが明らかとなった（群（は）の疼痛改善率：約４１％、群（ほ）の疼痛改善率：約６８％）。
したがって、ロキソプロフェンナトリウム水和物とクレマスチンフマル酸塩の組み合わせは、優れた鎮痛作用を示し、クレマスチンはロキソプロフェンの鎮痛作用を増強させることが明らかとなった。
【０２５３】
［試験例１１］相互作用の検討（７）
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）４８２．３ｍｇ及びカルビノキサミンマレイン酸塩（金剛化学製：商品名 マレイン酸カルビノキサミン）１７．７ｍｇを混合し、ガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、６０℃で１週間保存した（参考例４）。比較対照として、ロキソプロフェンナトリウム水和物単独（対照例７）、カルビノキサミンマレイン酸塩単独（対照例８）を同様に６０℃で１週間保存した。保存開始直後、１日後、２日後、１週間後のガラス瓶内の状態を評価し、結果を表１１に示した。
【０２５４】
【表１１】

【０２５５】
表１１から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とカルビノキサミンマレイン酸塩の混合物を保存すると、混合物は固化し、さらに変色した（参考例４）。一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物、カルビノキサミンマレイン酸塩を各々単独で保存したものには変化は生じなかった（対照例７及び８）。このことから、混合物の状態変化は、ロキソプロフェンナトリウム水和物とカルビノキサミンマレイン酸塩が相互作用を生じた結果であることが判明した。
【０２５６】
［製造例１２］ＰＴＰ包装体（１２）
ジヒドロコデインリン酸塩８ｇをカルビノキサミンマレイン酸塩（金剛化学製：商品名 マレイン酸カルビノキサミン）２．５ｇに換えて、トウモロコシデンプンを２９．８ｇに換える以外は、製造例２と同様にして、ＰＴＰ包装体を得た。
【０２５７】
［製造例１３］ＰＴＰ包装体（１３）
マクロゴール６０００を硬化油（川研ファインケミカル製：商品名 Ｋ−３ワックス−２００）に換える以外は製造例１２と同様にして、ＰＴＰ包装体を得た。
【０２５８】
［試験例１２］ロキソプロフェン誘発消化管障害抑制作用（４）
被験薬物として、カルビノキサミンマレイン酸塩（ＣＡＭ）を０．５％メチルセルロース（ＭＣ）溶液に懸濁したものを用い、所定量（０．７５、７５ｍｇ／５ｍＬ／ｋｇ）を経口投与することにより、試験例３と同様に試験を実施し、被験薬物投与における潰瘍抑制率（％）を算出し、結果を表１２に示した。
【０２５９】
【表１２】

【０２６０】
表１２から明らかなように、カルビノキサミンマレイン酸塩はロキソプロフェンに起因する胃粘膜障害を軽減した。
【０２６１】
［試験例１３］相互作用の検討（７）
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）４９０．４ｍｇ及びジフェニルピラリン塩酸塩（金剛化学製：商品名 塩酸ジフェニルピラリン）９．６ｍｇを混合し、ガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、６０℃で１週間保存した（参考例５）。比較対照として、ロキソプロフェンナトリウム水和物単独（対照例９）、ジフェニルピラリン塩酸塩単独（対照例１０）を同様に６０℃で１週間保存した。保存開始直後、１日後、３日後、１週間後のガラス瓶内の状態を評価し、結果を表１３に示した。
【０２６２】
【表１３】

【０２６３】
表１３から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とジフェニルピラリン塩酸塩の混合物を保存すると、混合物は湿潤し、さらに変色した（参考例５）。一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物、ジフェニルピラリン塩酸塩を各々単独で保存したものには変化は生じなかった（対照例９及び１０）。このことから、混合物の状態変化は、ロキソプロフェンナトリウム水和物とジフェニルピラリン塩酸塩が相互作用を生じた結果であることが判明した。
【０２６４】
［製造例１４］ＰＴＰ包装体（１４）
ジヒドロコデインリン酸塩８ｇをジフェニルピラリン塩酸塩（金剛化学製：商品名 塩酸ジフェニルピラリン）１．３ｇに換えて、トウモロコシデンプンを３１ｇに換える以外は、製造例２と同様にして、ＰＴＰ包装体を得る。
【０２６５】
［製造例１５］ＰＴＰ包装体（１５）
マクロゴール６０００を硬化油（川研ファインケミカル製：商品名 Ｋ−３ワックス−２００）に換える以外は製造例１４と同様にして、ＰＴＰ包装体を得る。
【０２６６】
［試験例１４］ロキソプロフェン誘発消化管障害抑制作用（５）
被験薬物として、ジフェニルピラリン塩酸塩（ＰＰ）を０．５％メチルセルロース（ＭＣ）溶液に懸濁したものを用い、所定量（３、１０ｍｇ／５ｍＬ／ｋｇ）を経口投与することにより、試験例３と同様に試験を実施し、被験薬物投与における潰瘍抑制率（％）を算出し、結果を表１４に示した。
【０２６７】
【表１４】

【０２６８】
表１４から明らかなように、ジフェニルピラリン塩酸塩はロキソプロフェンに起因する胃粘膜障害を軽減した。
【０２６９】
［試験例１５］相互作用の検討（９）
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）１７０ｍｇ及びブロムヘキシン塩酸塩（山洋化学製：商品名 ブロムヘキシン塩酸塩）１０ｍｇを混合し、ガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、６０℃で１週間保存した（参考例６）。比較対照として、ロキソプロフェンナトリウム水和物単独（対照例１１）、ブロムヘキシン塩酸塩単独（対照例１２）を同様に６０℃で１週間保存した。保存開始直後、１日後、２日後、１週間後のガラス瓶内の状態を評価し、結果を表１５に示した。
【０２７０】
【表１５】

【０２７１】
表１５から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とブロムヘキシン塩酸塩の混合物を保存すると、混合物は固化し、さらに変色した（参考例６）。一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物、ブロムヘキシン塩酸塩を各々単独で保存したものには変化は生じなかった（対照例１１及び１２）。このことから、混合物の状態変化は、ロキソプロフェンナトリウム水和物とブロムヘキシン塩酸塩が相互作用を生じた結果であることが判明した。
【０２７２】
［製造例１６］ＰＴＰ包装体（１６）
ジヒドロコデインリン酸塩８ｇをブロムヘキシン塩酸塩（山洋化学製：商品名 ブロムヘキシン塩酸塩）４ｇに換えて、トウモロコシデンプンを２８．３ｇに換える以外は、製造例２と同様にして、ＰＴＰ包装体を得る。
【０２７３】
［製造例１７］ＰＴＰ包装体（１７）
マクロゴール６０００を硬化油（川研ファインケミカル製：商品名 Ｋ−３ワックス−２００）に換える以外は製造例１６と同様にして、ＰＴＰ包装体を得る。
【０２７４】
［試験例１６］相互作用の検討（１０）
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）５００ｍｇ及びアンブロキソール塩酸塩（静岡カフェイン工業所製：商品名 塩酸アンブロキソール）５００ｍｇを混合し、ガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、６０℃で１週間保存した（参考例７）。比較対照として、ロキソプロフェンナトリウム水和物単独（対照例１３）、アンブロキソール塩酸塩単独（対照例１４）を同様に６０℃で１週間保存した。保存開始直後、１日後、３日後、１週間後のガラス瓶内の状態を評価し、結果を表１６に示した。
【０２７５】
【表１６】

【０２７６】
表１６から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とアンブロキソール塩酸塩の混合物を保存すると、混合物は固化し、さらに変色した（参考例７）。一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物、アンブロキソール塩酸塩を各々単独で保存したものには変化は生じなかった（対照例１３及び１４）。このことから、混合物の状態変化は、ロキソプロフェンナトリウム水和物とアンブロキソール塩酸塩が相互作用を生じた結果であることが判明した。
【０２７７】
［製造例１８］ＰＴＰ包装体（１８）
ジヒドロコデインリン酸塩８ｇをアンブロキソール塩酸塩（静岡カフェイン工業所製：商品名 塩酸アンブロキソール）１５ｇに換えて、マクロゴール６０００を２５．７ｇに、トウモロコシデンプンを２０．８ｇに換える以外は、製造例２と同様にして、ＰＴＰ包装体を得る。
【０２７８】
［製造例１９］ＰＴＰ包装体（１９）
マクロゴール６０００を硬化油（川研ファインケミカル製：商品名 Ｋ−３ワックス−２００）に換える以外は製造例１８と同様にして、ＰＴＰ包装体を得る。
【０２７９】
［試験例１７］相互作用の検討（１１）
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）２２４．９ｍｇ及びグアヤコールスルホン酸カリウム（米沢浜理薬品工業製：商品名 グアヤコールスルホン酸カリウム）２７５．１ｍｇを混合し、ガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、６０℃で１週間保存した（参考例８）。比較対照として、ロキソプロフェンナトリウム水和物単独（対照例１５）、グアヤコールスルホン酸カリウム単独（対照例１６）を同様に６０℃で１週間保存した。保存開始直後、１日後、３日後、１週間後のガラス瓶内の状態を評価し、結果を表１７に示した。
【０２８０】
【表１７】

【０２８１】
表１７から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とグアヤコールスルホン酸カリウムの混合物を保存すると、混合物は湿潤した（参考例８）。一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物、グアヤコールスルホン酸カリウムを各々単独で保存したものには変化は生じなかった（対照例１５及び１６）。このことから、混合物の状態変化は、ロキソプロフェンナトリウム水和物とグアヤコールスルホン酸カリウムが相互作用を生じた結果であることが判明した。
【０２８２】
［試験例１８］相互作用の検討（１２）
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）３４７．１ｍｇ及びリゾチーム塩酸塩（エーザイ製：商品名 塩化リゾチーム）１５２．９ｍｇを混合し、ガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、６０℃で１週間保存した（参考例９）。比較対照として、ロキソプロフェンナトリウム水和物単独（対照例１７）、リゾチーム塩酸塩単独（対照例１８）を同様に６０℃で１週間保存した。保存開始直後、１日後、３日後、１週間後のガラス瓶内の状態を評価し、結果を表１８に示した。
【０２８３】
【表１８】

【０２８４】
表１８から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とリゾチーム塩酸塩の混合物を保存すると、混合物は湿潤し、さらに固化した（参考例９）。一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物、リゾチーム塩酸塩を各々単独で保存したものには変化は生じなかった（対照例１７及び１８）。このことから、混合物の状態変化は、ロキソプロフェンナトリウム水和物とリゾチーム塩酸塩が相互作用を生じた結果であることが判明した。
【０２８５】
［製造例２０］ＰＴＰ包装体（２０）
ジヒドロコデインリン酸塩８ｇをリゾチーム塩酸塩（エーザイ製：商品名 塩化リゾチーム）３０ｇに換えて、マクロゴール６０００を１８．２ｇに、トウモロコシデンプンを１３．３ｇに換える以外は、製造例２と同様にして、ＰＴＰ包装体を得る。
【０２８６】
［製造例２１］ＰＴＰ包装体（２１）
マクロゴール６０００を硬化油（川研ファインケミカル製：商品名 Ｋ−３ワックス−２００）に換える以外は製造例２０と同様にして、ＰＴＰ包装体を得る。
【０２８７】
［試験例１９］相互作用の検討（１３）
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）５００ｍｇ及びｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩（アルプス薬品工業製：商品名 日本薬局方 ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン末）１５０ｍｇを混合し、ガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、６０℃で１週間保存した（参考例１０）。比較対照として、ロキソプロフェンナトリウム水和物単独（対照例１９）、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩単独（対照例２０）を同様に６０℃で１週間保存した。保存開始直後、１日後、３日後、１週間後のガラス瓶内の状態を評価し、結果を表１９に示した。
【０２８８】
【表１９】

【０２８９】
表１９から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩の混合物を保存すると、混合物は湿潤し、さらに変色した（参考例１０）。一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩を各々単独で保存したものには変化は生じなかった（対照例１９及び２０）。このことから、混合物の状態変化は、ロキソプロフェンナトリウム水和物とｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩が相互作用を生じた結果であることが判明した。
【０２９０】
［試験例２０］相互作用の検討（１４）
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）２０４．３ｇ及びｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩（アルプス薬品工業製：商品名 日本薬局方 ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン末）２０．４３ｇを混合し、混合物を調製した。次いで、得られた混合物のうち０．５ｇをガラス瓶（２Ｋ規格瓶）に入れ、４０℃で１９日間保存した（比較例４）。
一方、前述の混合物のうち０．５ｇをアルミラミネート袋（生産日本社製：商品名 ラミジップＡＬシリーズ）でアルミピロー包装して、４０℃で１９日間保存した（実施例１１）。
比較例４について、保存開始時、１日後、２日後、６日後、及び１９日後の混合物の状態を評価した。また、実施例１１については、１９日間の保存後、ピロー包装を開封して、混合物の状態を評価した。結果を表２０に示した。
【０２９１】
【表２０】

【０２９２】
表２０から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とメチルエフェドリン塩酸塩を混合しただけで保存したものは、相互作用が生じた結果、保存開始１日後には、混合物は固化した（比較例４）。
一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物とメチルエフェドリン塩酸塩を混合して気密保存したものについては、開始時と同じ状態が保たれた。
この結果、ロキソプロフェン又はその塩と、メチルエフェドリン塩酸塩とを気密保存することにより、相互作用を抑制できることが判明した（実施例１１）。
【０２９３】
［製造例２２］ＰＴＰ包装体（２２）
ジヒドロコデインリン酸塩８ｇをｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩（アルプス薬品工業製：商品名 日本薬局方 ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン末）２０ｇに換えて、マクロゴール６０００を２３．２ｇに、トウモロコシデンプンを１８．３ｇに換える以外は、製造例２と同様にして、ＰＴＰ包装体を得る。
【０２９４】
［製造例２３］ＰＴＰ包装体（２３）
マクロゴール６０００を硬化油（川研ファインケミカル製：商品名 Ｋ−３ワックス−２００）に換える以外は製造例２２と同様にして、ＰＴＰ包装体を得る。
【０２９５】
［試験例２１］ロキソプロフェン誘発消化管障害抑制作用（６）
被験薬物として、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩（ＭＥ）を０．５％メチルセルロース（ＭＣ）溶液に懸濁したものを用い、所定量（２０、６０、１８０ｍｇ／５ｍＬ／ｋｇ）を経口投与することにより、試験例３と同様に試験を実施し、被験薬物投与における潰瘍抑制率（％）を算出し、結果を表２１に示した。
【０２９６】
【表２１】

【０２９７】
表２１から明らかなように、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩はロキソプロフェンに起因する胃粘膜障害を軽減した。
【０２９８】
［試験例２２］相互作用の検討（１５）
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）４０４．９ｍｇ及びデキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物（第一ファインケミカル製：商品名 デキストロメトルファン ＨＢＲ）９５．１ｍｇを混合し、ガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、６０℃で１週間保存した（参考例１１）。比較対照として、ロキソプロフェンナトリウム水和物単独（対照例２１）、デキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物単独（対照例２２）を同様に６０℃で１週間保存した。保存開始直後、１日後、３日後、１週間後のガラス瓶内の状態を評価し、結果を表２２に示した。
【０２９９】
【表２２】

【０３００】
表２２から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とデキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物の混合物を保存すると、混合物は湿潤した（参考例１１）。一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物、デキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物を各々単独で保存したものには変化は生じなかった（対照例２１及び２２）。このことから、混合物の状態変化は、ロキソプロフェンナトリウム水和物とデキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物が相互作用を生じた結果であることが判明した。
【０３０１】
［製造例２４］ＰＴＰ包装体（２４）
ジヒドロコデインリン酸塩８ｇをデキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物（第一ファインケミカル製：商品名 デキストロメトルファン ＨＢＲ）１６ｇに換えて、マクロゴール６０００を２５．２ｇに、トウモロコシデンプンを２０．３ｇに換える以外は、製造例２と同様にして、ＰＴＰ包装体を得る。
【０３０２】
［製造例２５］ＰＴＰ包装体（２５）
マクロゴール６０００を硬化油（川研ファインケミカル製：商品名 Ｋ−３ワックス−２００）に換える以外は製造例２４と同様にして、ＰＴＰ包装体を得る。
【０３０３】
［試験例２３］相互作用の検討（１６）
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）２２４．９ｍｇ及びグアイフェネシン（アルプス薬品製：商品名 グアイフェネシン）２２４．９ｍｇを混合し、ガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、６０℃で１週間保存した（参考例１２）。比較対照として、ロキソプロフェンナトリウム水和物単独（対照例２３）、グアイフェネシン単独（対照例２４）を同様に６０℃で１週間保存した。保存開始直後、１日後、３日後、１週間後のガラス瓶内の状態を評価し、結果を表２３に示した。
【０３０４】
【表２３】

【０３０５】
表２３から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とグアイフェネシンの混合物を保存すると、混合物は透明液体に変化した（参考例１２）。一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物、グアイフェネシンを各々単独で保存したものには変化は生じなかった（対照例２３及び２４）。このことから、混合物の状態変化は、ロキソプロフェンナトリウム水和物とグアイフェネシンが相互作用を生じた結果であることが判明した。
【０３０６】
［製造例２６］ＰＴＰ包装体（２６）
ジヒドロコデインリン酸塩８ｇをグアイフェネシン（アルプス薬品製：商品名 グアイフェネシン）８３ｇに換えて、マクロゴール６０００を２９２ｇに、トウモロコシデンプンを２４３ｇに、乳糖水和物を３４．８ｇに換える以外は、製造例２と同様にして、ＰＴＰ包装体を得る。
【０３０７】
［製造例２７］ＰＴＰ包装体（２７）
マクロゴール６０００を硬化油（川研ファインケミカル製：商品名 Ｋ−３ワックス−２００）に換える以外は製造例２６と同様にして、ＰＴＰ包装体を得る。
【０３０８】
［試験例２４］相互作用の検討（１７）
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）２０２．６ｍｇ及び安息香酸ナトリウムカフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名 安息香酸ナトリウムカフェイン）２９７．４ｍｇを混合し、ガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、６０℃で１週間保存した（参考例１３）。保存開始直後、１日後、３日後、１週間後のガラス瓶内の状態を評価し、結果を表２４に示した。
【０３０９】
【表２４】

【０３１０】
表２４から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物と安息香酸ナトリウムカフェインの混合物を保存すると、保存開始１日後には、混合物は固化し、相互作用が生じることが判明した。
【０３１１】
［製造例２８］ＰＴＰ包装体（２８）
ジヒドロコデインリン酸塩８ｇを安息香酸ナトリウムカフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名 安息香酸ナトリウムカフェイン）１００ｇに換えて、マクロゴール６０００を２９２ｇに、トウモロコシデンプンを２４３ｇに、乳糖水和物を１７．８ｇに換える以外は、製造例２と同様にして、ＰＴＰ包装体を得る。
【０３１２】
［製造例２９］ＰＴＰ包装体（２９）
マクロゴール６０００を硬化油（川研ファインケミカル製：商品名 Ｋ−３ワックス−２００）に換える以外は製造例２８と同様にして、ＰＴＰ包装体を得る。
【０３１３】
［試験例２５］相互作用の検討（１８）
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）２０４．３ｇ及び無水カフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名 無水カフェイン）２５０ｇを混合し、混合物を調製した。次いで、得られた混合物のうち０．５ｇをガラス瓶（２Ｋ規格瓶）に入れ、４０℃、７５％ＲＨで６日間保存した（比較例５）。
一方、前述の混合物のうち０．５ｇを予めポケット部分を成形した樹脂シート（住友ベークライト製：商品名 スミライトＶＳＬ−４６０３）のポケット部分に入れ、次いでＰＴＰ用アルミ箔（大和化学工業製：商品名 アルミ箔銀無地）で蓋をしてＰＴＰ包装し、４０℃で１９日間保存した（実施例１２）。
比較例５及び実施例１２について、保存開始直後、１日後、２日後及び６日後の混合物の状態を評価した。結果を表２５に示した。
【０３１４】
【表２５】

【０３１５】
表２５から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物と無水カフェインを混合しただけで保存したものは、相互作用が生じた結果、保存開始６日後には、混合物は湿潤した（比較例５）。
一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物と無水カフェインを混合して気密保存したものについては、開始時と同じ状態が保たれた。
この結果、ロキソプロフェン又はその塩と、無水カフェインとを気密保存することにより、相互作用を抑制できることが判明した（実施例１２）。
【０３１６】
［試験例２６］相互作用の検討（１９）
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）１２７ｍｇ及びブロムワレリル尿素（八代製薬製：商品名 日本薬局方 ブロモバレリル尿素Ｐ）３７３ｍｇを混合し、ガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、６０℃で１週間保存した（参考例１４）。保存開始直後、１日後、３日後、１週間後のガラス瓶内の状態を評価し、結果を表２６に示した。
【０３１７】
【表２６】

【０３１８】
表２６から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とブロムワレリル尿素の混合物を保存すると、保存開始１日後には、混合物は固化し、相互作用が生じることが判明した。
この結果、ロキソプロフェン又はその塩と、イソバレリル尿素誘導体とを実質的に接触させないと相互作用を抑制することができることが判明した。
【０３１９】
［製造例３０］ＰＴＰ包装体（３０）
ジヒドロコデインリン酸塩８ｇをブロムワレリル尿素（八代製薬製：商品名 日本薬局方 ブロモバレリル尿素Ｐ）６７ｇに換えて、マクロゴール６０００を２３３．６ｇに、トウモロコシデンプンを１９４．４ｇに、乳糖水和物を１５７．８ｇに換える以外は、製造例２と同様にして、ＰＴＰ包装体を得る。
【０３２０】
［製造例３１］ＰＴＰ包装体（３１）
マクロゴール６０００を硬化油（川研ファインケミカル製：商品名 Ｋ−３ワックス−２００）に換える以外は製造例３０と同様にして、ＰＴＰ包装体を得る。
【０３２１】
［試験例２７］相互作用の検討（２０）
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）２０４．３ｍｇ及びカルボシステイン（妙中鉱業製：商品名 カルボシステイン）１５００ｍｇを混合し、ガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、６０℃で１週間保存した（参考例１５）。保存開始直後、１日後、３日後、１週間後のガラス瓶内の状態を評価し、結果を表２７に示した。
【０３２２】
【表２７】

【０３２３】
表２７から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とカルボシステインの混合物を保存すると、保存開始１日後には、混合物は固化し、相互作用が生じることが判明した。
【０３２４】
［試験例２８］相互作用の検討（２１）
ジヒドロコデインリン酸塩８ｇをカルボシステイン（妙中鉱業製：商品名 カルボシステイン）１００ｇに換えて、ロキソプロフェンナトリウム水和物とカルボシステインとを混合（比較例６）し、５０℃で２８日間保存し、保存開始直後、１日後、３日後、７日後、１４日後、２８日後に評価した以外は、試験例２と同様に試験を実施した。結果を表２８に示した。
【０３２５】
【表２８】

【０３２６】
表２８から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とカルボシステインを混合しだけで保存したものは相互作用が生じた結果、保存開始１日後には、混合物は固化し、７日後には変色して固化した（比較例６）。
【０３２７】
［製造例３２］ＰＴＰ包装体（３２）
ジヒドロコデインリン酸塩８ｇをカルボシステイン（妙中鉱業製：商品名 カルボシステイン）１００ｇに換えて、マクロゴール６０００を２９２ｇに、トウモロコシデンプンを２４３ｇに、乳糖水和物を１７．８ｇに換える以外は、製造例２と同様にして、ＰＴＰ包装体を得る。
【０３２８】
［製造例３３］ＰＴＰ包装体（３３）
マクロゴール６０００を硬化油（川研ファインケミカル製：商品名 Ｋ−３ワックス−２００）に換える以外は製造例３２と同様にして、ＰＴＰ包装体を得る。
【０３２９】
［試験例２９］相互作用の検討（２２）
ジヒドロコデインリン酸塩８ｇをアセトアミノフェン（不二化学薬品製：商品名 アセトアミノフェン）１００ｇに換えて、ロキソプロフェンナトリウム水和物とアセトアミノフェンとを混合（比較例７）し、５０℃で２８日間保存し、保存開始直後、１日後、３日後、７日後、１４日後、２８日後に評価した以外は、試験例２と同様に試験を実施した。結果を表２９に示した。
【０３３０】
【表２９】

【０３３１】
表２９から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とアセトアミノフェンを混合しだけで保存したものは相互作用が生じた結果、保存開始７日後には、混合物は湿潤し、１４日後には極めて強く湿潤した（比較例７）。
【０３３２】
［製造例３４］ＰＴＰ包装体（３４）
ジヒドロコデインリン酸塩８ｇをアセトアミノフェン（不二化学薬品製：商品名 アセトアミノフェン）１００ｇに換えて、マクロゴール６０００を２９２ｇに、トウモロコシデンプンを２４３ｇに、乳糖水和物を１７．８ｇに換える以外は、製造例２と同様にして、ＰＴＰ包装体を得る。
【０３３３】
［製造例３５］ＰＴＰ包装体（３５）
マクロゴール６０００を硬化油（川研ファインケミカル製：商品名 Ｋ−３ワックス−２００）に換える以外は製造例３４と同様にして、ＰＴＰ包装体を得る。
【０３３４】
［試験例３０］相互作用の検討（２３）
ジヒドロコデインリン酸塩８ｇをエテンザミド（エーピーアイコーポレーション製：商品名 エテンザミド）１００ｇに換えて、ロキソプロフェンナトリウム水和物とエテンザミドとを混合（比較例８）し、５０℃で２８日間保存し、保存開始直後、１日後、３日後、７日後、１４日後、２８日後に評価した以外は、試験例２と同様に試験を実施した。結果を表３０に示した。
【０３３５】
【表３０】

【０３３６】
表３０から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とエテンザミドを混合しだけで保存したものは相互作用が生じた結果、保存開始１４日後には、混合物は湿潤した（比較例８）。
【０３３７】
［製造例３６］ＰＴＰ包装体（３６）
ジヒドロコデインリン酸塩８ｇをエテンザミド（エーピーアイコーポレーション製：商品名 エテンザミド）１００ｇに換えて、マクロゴール６０００を２９２ｇに、トウモロコシデンプンを２４３ｇに、乳糖水和物を１７．８ｇに換える以外は、製造例２と同様にして、ＰＴＰ包装体を得る。
【０３３８】
［製造例３７］ＰＴＰ包装体（３７）
マクロゴール６０００を硬化油（川研ファインケミカル製：商品名 Ｋ−３ワックス−２００）に換える以外は製造例３６と同様にして、ＰＴＰ包装体を得る。
【０３３９】
［試験例３１］相互作用の検討（２４）
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）０．５ｇ及び３−｛４−［トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシルカルボニルオキシ］フェニル｝プロパン酸 モノ塩酸塩（第一三共プロファーマ製：商品名 日本薬局方 セトラキサート塩酸塩）０．５ｇを混合し、ガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ（比較例９）、６０℃で保存した。保存開始直後、１日後、３日後、及び１週間後の混合物の状態を評価し、結果を表３１に示した。
【０３４０】
【表３１】

【０３４１】
表３１から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物と３−｛４−［トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシルカルボニルオキシ］−フェニル｝プロパン酸 モノ塩酸塩を混合しただけで保存したものは、相互作用が生じた結果、混合物は保存開始１日後には変色し、固化状態に変化した。
【０３４２】
［製造例３８］ロキソプロフェンナトリウム水和物と相互作用性成分とを含む顆粒剤を含有するＳＰ包装体（総合感冒薬）
３包（１日量）中に以下の成分を含有する顆粒剤を、製造例２に記載の方法に準じて、ＳＰ包装体を製造する。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 ２０４．３ｍｇ
クレマスチンフマル酸塩 １．３４ｍｇ（クレマスチンとして１ｍｇ）
ブロムヘキシン塩酸塩 １２ｍｇ
ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩 ６０ｍｇ
ジヒドロコデインリン酸塩 ２４ｍｇ
チアミン硝化物 ２５ｍｇ
リボフラビン １２ｍｇ
アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ ９６ｍｇ
エリスリトール ９７３．５ｍｇ
トレハロース ５９０．２ｍｇ
結晶セルロース ３００ｍｇ
プルラン １８４ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム ４０ｍｇ
アスパルテーム ８２ｍｇ
【０３４３】
［試験例３２］相互作用の検討（２５）
ロキソプロフェンナトリウム水和物と相互作用性成分を含有する固形製剤の保存安定性について検討した。
先ず、９錠（１日量）中に以下の成分を含有する錠剤を、製造例５に記載の方法に準じて製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 ２０４．３ｍｇ
ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩 ３．５ｍｇ
ジヒドロコデインリン酸塩 ２４ｍｇ
ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩 ６０ｍｇ
無水カフェイン ４０ｍｇ
グアイフェネシン ２５０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ５０ｍｇ
カルメロースカルシウム ２００ｍｇ
結晶セルロース ４５０ｍｇ
乳糖水和物 １０００ｍｇ
ケイ酸カルシウム １００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ４８．２ｍｇ
次いで、上記の１錠あたりの質量が２７０ｍｇの錠剤５錠をガラス瓶（２Ｋ規格瓶）に入れ、４０℃７５％ＲＨで１ヵ月保存した（比較例１０）。
一方、上記の錠剤５錠を、予めポケット部分を成形した樹脂シート（住友ベークライト製：商品名 スミライトＶＳＬ−４６０３）のポケット部分に入れ、次いでＰＴＰ用アルミ箔（大和化学工業製：商品名 アルミ箔銀無地）で蓋をしてＰＴＰ包装し、４０℃７５％ＲＨで１ヵ月保存した（実施例１３）。
また、上記の錠剤５錠をガラス瓶（２Ｋ規格瓶）に入れ、金属製の蓋をした後に、４０℃７５％ＲＨで１ヵ月保存した（実施例１４）。
さらに、上記の錠剤５錠及び合成ゼオライト（信越化成工業製：商品名 ＭＳ−Ｗ１５０６）１ｇをガラス瓶（２Ｋ規格瓶）に入れ、金属製の蓋をした後に、４０℃７５％ＲＨで１ヵ月保存した（実施例１５）。
また、上記の錠剤５錠をアルミラミネート袋（生産日本社製：商品名 ラミジップＡＬシリーズ）でアルミピロー包装して、４０℃７５％ＲＨで１ヵ月保存した（実施例１６）。
比較例１０、実施例１３〜１６について、保存開始時、２週間後及び１ヵ月後の錠剤の状態を評価した。評価は、保存開始時、２週間後及び１ヶ月保存後の各々錠剤の錠径及び錠厚を測定し、さらに増加率（％）の平均値を算出した。結果（錠剤５錠当たりの錠径及び錠厚の増加率の平均値）を表３２に示した。
【０３４４】
【表３２】

【０３４５】
表３２から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物と相互作用性成分を含有する錠剤を単に保存したものは、相互作用が生じた結果、錠径及び錠厚が増加し、錠剤に膨張が生じた（比較例１０）。
一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物と相互作用性成分を含有する錠剤を気密保存したものについては、錠径及び錠厚の変化が少なく、錠剤の膨張が抑制された。
以上の試験結果から、ロキソプロフェン又はその塩と相互作用性成分を含有する固形製剤を気密保存すると、固形製剤の経時的な膨張が抑制された、安定性に優れたものであることが判明した（実施例１３〜１６）。
【０３４６】
［製造例３９］ＰＴＰ包装体（３８）
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）６８．１ｇ、２９．２ｇのマクロゴール６０００（日本油脂製：商品名 マクロゴール６０００Ｐ）及びトウモロコシデンプン（日澱化学製：商品名 トウモロコシデンプンＳＴ−Ｃ）２４．３ｇを６５℃湯浴上のガラスビーカー中にて撹拌し、次いで冷却した後、１８号篩で篩過して、造粒物を得た。得られた造粒物にジヒドロコデインリン酸塩（塩野義製薬製：商品名 リン酸ジヒドロコデイン「シオノギ」）８ｇ、カルメロースカルシウム（五徳薬品製：商品名 ＥＣＧ５０５）８１ｇ、乳糖水和物（ＤＭＶ製：商品名 乳糖２００Ｍ）５２４．６ｇ、水酸化マグネシウム（協和化学工業製：商品名 キョーワスイマグ）６６．７ｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学工業製：商品名 ステアリン酸マグネシウム（植物性））８．１ｇを混合した後、直径８．５ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所製：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）を用いて打錠し、１錠の質量が２７０ｍｇの錠剤を得た。次いで、得られた錠剤を、予めポケット部分を成形した樹脂シート（住友ベークライト製：商品名 スミライトＶＳＳ−１２０２）のポケット部分に入れ、次いでＰＴＰ用アルミ箔（大和化学工業製：商品名 アルミ箔銀無地）で蓋をしてＰＴＰ包装し、ＰＴＰ包装体を得た。
【０３４７】
［製造例４０］ＰＴＰ包装体（３９）
９錠中に以下の成分・分量を有する錠剤を含有するＰＴＰ包装体を、製造例３９と同様の方法により製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 ２０４．３ｍｇ
ジヒドロコデインリン酸塩 ２４ｍｇ
マクロゴール６０００ ８７．６ｍｇ
トウモロコシデンプン ７２．９ｍｇ
カルメロースカルシウム ２４３ｍｇ
乳糖水和物 １５７３．９ｍｇ
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（富士化学工業製：商品名 ノイシリンＵＦＬ２） ２００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２４．３ｍｇ
【０３４８】
［製造例４１］ＰＴＰ包装体（４０）
９錠中に以下の成分・分量を有する錠剤を含有するＰＴＰ包装体を、製造例３９と同様の方法により製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 ２０４．３ｍｇ
ジヒドロコデインリン酸塩 ２４ｍｇ
硬化油（川研ファインケミカル製：商品名 Ｋ−３ワックス−２００） ８７．６ｍｇ
トウモロコシデンプン ７２．９ｍｇ
カルメロースカルシウム ２４３ｍｇ
乳糖水和物 １５７３．９ｍｇ
無水リン酸水素カルシウム（協和化学工業製：商品名 無水リン酸水素カルシウム ＧＳ−Ｈ） ２００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２４．３ｍｇ
【０３４９】
［製造例４２］ＰＴＰ包装体（４１）
９錠中に以下の成分・分量を有する錠剤を含有するＰＴＰ包装体を、製造例３９と同様の方法により製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 ２０４．３ｍｇ
ジヒドロコデインリン酸塩 ２４ｍｇ
マクロゴール６０００ ８７．６ｍｇ
トウモロコシデンプン ７２．９ｍｇ
カルメロースカルシウム ２４３ｍｇ
乳糖水和物 １５７３．９ｍｇ
沈降炭酸カルシウム（三共精粉製：商品名 沈降炭酸ＣＡ） ２００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２４．３ｍｇ
【０３５０】
［製造例４３］ＰＴＰ包装体（４２）
９錠中に以下の成分・分量を有する錠剤を含有するＰＴＰ包装体を、製造例４１と同様の方法により製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 ２０４．３ｍｇ
ジヒドロコデインリン酸塩 ２４ｍｇ
硬化油 ８７．６ｍｇ
トウモロコシデンプン ７２．９ｍｇ
カルメロースカルシウム ２４３ｍｇ
乳糖水和物 １５７３．９ｍｇ
酸化マグネシウム（富田製薬製：商品名 重質酸化マグネシウム） ２００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２４．３ｍｇ
【０３５１】
［製造例４４］ＰＴＰ包装体（４３）
９錠中に以下の成分・分量を有する錠剤を含有するＰＴＰ包装体を、製造例３９と同様の方法により製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 ２０４．３ｍｇ
ジヒドロコデインリン酸塩 ２４ｍｇ
マクロゴール６０００ ８７．６ｍｇ
トウモロコシデンプン ７２．９ｍｇ
カルメロースカルシウム ２４３ｍｇ
乳糖水和物 １５７３．９ｍｇ
酸化マグネシウム（富田製薬製：商品名 重質酸化マグネシウム） ２００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２４．３ｍｇ
【０３５２】
［製造例４５］ＰＴＰ包装体（４４）
９錠中に以下の成分・分量を有する錠剤を含有するＰＴＰ包装体を、製造例３９と同様の方法により製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 ２０４．３ｍｇ
ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩（金剛化学製：商品名 Ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン） ３．５ｍｇ
マクロゴール６０００ ８７．６ｍｇ
トウモロコシデンプン ７２．９ｍｇ
カルメロースカルシウム ２４３ｍｇ
乳糖水和物 １５９４．４ｍｇ
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（富士化学工業製：商品名 ノイシリンＵＦＬ２） ２００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２４．３ｍｇ
【０３５３】
［製造例４６］ＰＴＰ包装体（４５）
９錠中に以下の成分・分量を有する錠剤を含有するＰＴＰ包装体を、製造例４１と同様の方法により製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 ２０４．３ｍｇ
ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩（金剛化学製：商品名 Ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン） ３．５ｍｇ
硬化油 ８７．６ｍｇ
トウモロコシデンプン ７２．９ｍｇ
カルメロースカルシウム ２４３ｍｇ
乳糖水和物 １５９４．４ｍｇ
酸化マグネシウム（富田製薬製：商品名 重質酸化マグネシウム） ２００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２４．３ｍｇ
【０３５４】
［製造例４７］ＰＴＰ包装体（４６）
９錠（１日量）中に以下の成分を含有する錠剤を含有するＰＴＰ包装体を、製造例４１と同様の方法により製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 ２０４．３ｍｇ
クレマスチンフマル酸塩（ダイト製：商品名 クレマスチンフマル酸塩） １．３４ｍｇ
硬化油 ８７．６ｍｇ
トウモロコシデンプン ７２．９ｍｇ
カルメロースカルシウム ２４３ｍｇ
乳糖水和物 １５９６．６ｍｇ
無水リン酸水素カルシウム（協和化学工業製：商品名 無水リン酸水素カルシウム ＧＳ−Ｈ） ２００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２４．３ｍｇ
【０３５５】
［製造例４８］ＰＴＰ包装体（４７）
９錠（１日量）中に以下の成分を含有する錠剤を含有するＰＴＰ包装体を、製造例３９と同様の方法により製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 ２０４．３ｍｇ
カルビノキサミンマレイン酸塩（金剛化学製：商品名 マレイン酸カルビノキサミン） ７．５ｍｇ
マクロゴール６０００ ８７．６ｍｇ
トウモロコシデンプン ７２．９ｍｇ
カルメロースカルシウム ２４３ｍｇ
乳糖水和物 １５９０．４ｍｇ
無水リン酸水素カルシウム（協和化学工業製：商品名 無水リン酸水素カルシウム ＧＳ−Ｈ） ２００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２４．３ｍｇ
【０３５６】
［製造例４９］ＰＴＰ包装体（４８）
９錠（１日量）中に以下の成分を含有する錠剤を含有するＰＴＰ包装体を、製造例４１と同様の方法により製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 ２０４．３ｍｇ
カルビノキサミンマレイン酸塩（金剛化学製：商品名 マレイン酸カルビノキサミン） ７．５ｍｇ
硬化油 ８７．６ｍｇ
トウモロコシデンプン ７２．９ｍｇ
カルメロースカルシウム ２４３ｍｇ
乳糖水和物 １５９０．４ｍｇ
沈降炭酸カルシウム（三共精粉製：商品名 沈降炭酸ＣＡ） ２００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２４．３ｍｇ
【０３５７】
［製造例５０］ＰＴＰ包装体（４９）
９錠（１日量）中に以下の成分を含有する錠剤を含有するＰＴＰ包装体を、製造例３９と同様の方法により製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 ２０４．３ｍｇ
カルビノキサミンマレイン酸塩（金剛化学製：商品名 マレイン酸カルビノキサミン） ７．５ｍｇ
マクロゴール６０００ ８７．６ｍｇ
トウモロコシデンプン ７２．９ｍｇ
カルメロースカルシウム ２４３ｍｇ
乳糖水和物 １５９０．４ｍｇ
酸化マグネシウム（富田製薬製：商品名 重質酸化マグネシウム） ２００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２４．３ｍｇ
【０３５８】
［製造例５１］ＰＴＰ包装体（５０）
９錠（１日量）中に以下の成分を含有する錠剤を含有するＰＴＰ包装体を、製造例３９と同様の方法により製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 ２０４．３ｍｇ
ジフェニルピラリン塩酸塩（金剛化学製：商品名 塩酸ジフェニルピラリン）４ｍｇ
マクロゴール６０００ ８７．６ｍｇ
トウモロコシデンプン ７２．９ｍｇ
カルメロースカルシウム ２４３ｍｇ
乳糖水和物 １５９３．９ｍｇ
無水リン酸水素カルシウム（協和化学工業製：商品名 無水リン酸水素カルシウム ＧＳ−Ｈ） ２００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２４．３ｍｇ
【０３５９】
［製造例５２］ＰＴＰ包装体（５１）
９錠（１日量）中に以下の成分を含有する錠剤を含有するＰＴＰ包装体を、製造例４１と同様の方法により製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 ２０４．３ｍｇ
ジフェニルピラリン塩酸塩（金剛化学製：商品名 塩酸ジフェニルピラリン）４ｍｇ
硬化油 ８７．６ｍｇ
トウモロコシデンプン ７２．９ｍｇ
カルメロースカルシウム ２４３ｍｇ
乳糖水和物 １５９３．９ｍｇ
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（富士化学工業製：商品名 ノイシリンＵＦＬ２） ２００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２４．３ｍｇ
【０３６０】
［製造例５３］ＰＴＰ包装体（５２）
９錠（１日量）中に以下の成分を含有する錠剤を含有するＰＴＰ包装体を、製造例３９と同様の方法により製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 ２０４．３ｍｇ
ブロムヘキシン塩酸塩（山洋化学製：商品名 ブロムヘキシン塩酸塩）１２ｍｇ
マクロゴール６０００ ８７．６ｍｇ
トウモロコシデンプン ７２．９ｍｇ
カルメロースカルシウム ２４３ｍｇ
乳糖水和物 １５８５．９ｍｇ
無水リン酸水素カルシウム（協和化学工業製：商品名 無水リン酸水素カルシウム ＧＳ−Ｈ） ２００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２４．３ｍｇ
【０３６１】
［製造例５４］ＰＴＰ包装体（５３）
９錠（１日量）中に以下の成分を含有する錠剤を含有するＰＴＰ包装体を、製造例４１と同様の方法により製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 ２０４．３ｍｇ
ブロムヘキシン塩酸塩（山洋化学製：商品名 ブロムヘキシン塩酸塩）１２ｍｇ
硬化油 ８７．６ｍｇ
トウモロコシデンプン ７２．９ｍｇ
カルメロースカルシウム ２４３ｍｇ
乳糖水和物 １５８５．９ｍｇ
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（富士化学工業製：商品名 ノイシリンＵＦＬ２） ２００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２４．３ｍｇ
【０３６２】
［製造例５５］ＰＴＰ包装体（５４）
９錠（１日量）中に以下の成分を含有する錠剤を含有するＰＴＰ包装体を、製造例４１と同様の方法により製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 ２０４．３ｍｇ
ブロムヘキシン塩酸塩（山洋化学製：商品名 ブロムヘキシン塩酸塩）１２ｍｇ
硬化油 ８７．６ｍｇ
トウモロコシデンプン ７２．９ｍｇ
カルメロースカルシウム ２４３ｍｇ
乳糖水和物 １５８５．９ｍｇ
沈降炭酸カルシウム（三共精粉製：商品名 沈降炭酸ＣＡ） ２００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２４．３ｍｇ
【０３６３】
［製造例５６］ＰＴＰ包装体（５５）
９錠（１日量）中に以下の成分を含有する錠剤を含有するＰＴＰ包装体を、製造例３９と同様の方法により製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 ２０４．３ｍｇ
アンブロキソール塩酸塩（静岡カフェイン工業所製：商品名 塩酸アンブロキソール）４５ｍｇ
マクロゴール６０００ ８７．６ｍｇ
トウモロコシデンプン ７２．９ｍｇ
カルメロースカルシウム ２４３ｍｇ
乳糖水和物 １５５２．９ｍｇ
無水リン酸水素カルシウム（協和化学工業製：商品名 無水リン酸水素カルシウム
ステアリン酸マグネシウム ２４．３ｍｇ
【０３６４】
［製造例５７］ＰＴＰ包装体（５６）
９錠（１日量）中に以下の成分を含有する錠剤を含有するＰＴＰ包装体を、製造例４１と同様の方法により製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 ２０４．３ｍｇ
アンブロキソール塩酸塩（静岡カフェイン工業所製：商品名 塩酸アンブロキソール）４５ｍｇ
硬化油 ８７．６ｍｇ
トウモロコシデンプン ７２．９ｍｇ
カルメロースカルシウム ２４３ｍｇ
乳糖水和物 １５５２．９ｍｇ
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（富士化学工業製：商品名 ノイシリンＵＦＬ２） ２００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２４．３ｍｇ
【０３６５】
［製造例５８］ＰＴＰ包装体（５７）
９錠（１日量）中に以下の成分を含有する錠剤を含有するＰＴＰ包装体を、製造例３９と同様の方法により製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 ２０４．３ｍｇ
アンブロキソール塩酸塩（静岡カフェイン工業所製：商品名 塩酸アンブロキソール）４５ｍｇ
マクロゴール６０００ ８７．６ｍｇ
トウモロコシデンプン ７２．９ｍｇ
カルメロースカルシウム ２４３ｍｇ
乳糖水和物 １５５２．９ｍｇ
沈降炭酸カルシウム（三共精粉製：商品名 沈降炭酸ＣＡ） ２００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２４．３ｍｇ
【０３６６】
［製造例５９］ＰＴＰ包装体（５８）
９錠（１日量）中に以下の成分を含有する錠剤を含有するＰＴＰ包装体を、製造例３９と同様の方法により製造する。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 ２０４．３ｍｇ
グアヤコールスルホン酸カリウム（米沢浜理薬品工業製：商品名 グアヤコールスルホン酸カリウム）２５０ｍｇ
マクロゴール６０００ ８７．６ｍｇ
トウモロコシデンプン ７２．９ｍｇ
カルメロースカルシウム ２４３ｍｇ
乳糖水和物 １３４７．９ｍｇ
水酸化マグネシウム（協和化学工業製：商品名 キョーワスイマグ） ２００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２４．３ｍｇ
【０３６７】
［製造例６０］ＰＴＰ包装体（５９）
９錠（１日量）中に以下の成分を含有する錠剤を含有するＰＴＰ包装体を、製造例４１と同様の方法により製造する。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 ２０４．３ｍｇ
グアヤコールスルホン酸カリウム（米沢浜理薬品工業製：商品名 グアヤコールスルホン酸カリウム）２５０ｍｇ
硬化油 ８７．６ｍｇ
トウモロコシデンプン ７２．９ｍｇ
カルメロースカルシウム ２４３ｍｇ
乳糖水和物 １３４７．９ｍｇ
ケイ酸アルミン酸マグネシウム（富田製薬製：商品名 ケイ酸アルミン酸マグネシウム） ２００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２４．３ｍｇ
【０３６８】
［製造例６１］ＰＴＰ包装体（６０）
９錠（１日量）中に以下の成分を含有する錠剤を含有するＰＴＰ包装体を、製造例３９と同様の方法により製造する。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 ２０４．３ｍｇ
安息香酸ナトリウムカフェイン（静岡カフェイン製：商品名 安息香酸ナトリウムカフェイン）３００ｍｇ
マクロゴール６０００ ８７．６ｍｇ
トウモロコシデンプン ７２．９ｍｇ
カルメロースカルシウム ２４３ｍｇ
乳糖水和物 １２９７．９ｍｇ
無水リン酸水素カルシウム（協和化学工業製：商品名 無水リン酸水素カルシウム ＧＳ−Ｈ） ２００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２４．３ｍｇ
【０３６９】
［製造例６２］ＰＴＰ包装体（６１）
９錠（１日量）中に以下の成分を含有する錠剤を含有するＰＴＰ包装体を、製造例４１と同様の方法により製造する。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 ２０４．３ｍｇ
ブロムワレリル尿素（八代製薬製：商品名 日本薬局方 ブロモバレリル尿素Ｐ）６００ｍｇ
硬化油 ８７．６ｍｇ
トウモロコシデンプン ７２．９ｍｇ
カルメロースカルシウム ２４３ｍｇ
乳糖水和物 ９９７．９ｍｇ
酸化マグネシウム（富田製薬製：商品名 重質酸化マグネシウム） ２００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２４．３ｍｇ
【０３７０】
［製造例６３］ＰＴＰ包装体（６２）
９錠（１日量）中に以下の成分を含有する錠剤を含有するＰＴＰ包装体を、製造例３９と同様の方法により製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 ２０４．３ｍｇ
アセトアミノフェン（不二化学薬品製：商品名 アセトアミノフェン）９００ｍｇ
マクロゴール６０００ ８７．６ｍｇ
トウモロコシデンプン ７２．９ｍｇ
カルメロースカルシウム ２４３ｍｇ
乳糖水和物 ６９７．９ｍｇ
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（富士化学工業製：商品名 ノイシリンＵＦＬ２） ２００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２４．３ｍｇ
【０３７１】
［製造例６４］ＰＴＰ包装体（６３）
９錠（１日量）中に以下の成分を含有する錠剤を含有するＰＴＰ包装体を、製造例４１と同様の方法により製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 ２０４．３ｍｇ
エテンザミド（エーピーアイコーポレーション製：商品名 エテンザミド）１０００ｍｇ
硬化油 ８７．６ｍｇ
トウモロコシデンプン ７２．９ｍｇ
カルメロースカルシウム ２４３ｍｇ
乳糖水和物 ５９７．９ｍｇ
沈降炭酸カルシウム（三共精粉製：商品名 沈降炭酸ＣＡ） ２００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２４．３ｍｇ
【０３７２】
［製造例６５］瓶包装体（１）
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）３４０．５ｇ、ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩（金剛化学製：商品名 Ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン）５．８ｇ、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩（アルプス薬品工業製：商品名 日本薬局方 ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン末）１００．０ｇ、グアイフェネシン（アルプス薬品工業製：商品名 日本薬局方 グアイフェネシン）４１６．７ｇ、無水カフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名 無水カフェイン）６６．７ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製：商品名 ＨＰＣ−Ｌ）１２１．５ｇ、カルメロースカルシウム（五徳薬品製：商品名 ＥＣＧ５０５）４０５ｇ、乳糖水和物（ＤＭＶ製：商品名 乳糖２００Ｍ）４９４．３ｇ、及び結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製：商品名 セオラスＰＨ−１０１）１９１７．０ｇを高速攪拌造粒機（パウレック製：ＶＧ−２５型）に投入して混合後、精製水２３０ｇを添加して練合し、造粒物を得た。この造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業製：ＦＬＯ−５型）に投入して乾燥後、整粒機（岡田精工製：ＮＤ−１０型）を用いて整粒した。この整粒物３８６７．５ｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学工業製：商品名 ステアリン酸マグネシウム（植物性））１８２．５ｇを混合機（コトブキ製：ＰＭ５０型）に投入して混合した後、直径８．５ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所製：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）を用いて打錠し、１錠の質量が２７０ｍｇの錠剤を得た。得られた錠剤５０錠をガラス瓶（２Ｋ規格瓶）に入れ、金属性の蓋をして、包装体における錠剤の占有率が約３３％の瓶包装体を得た。
【０３７３】
［製造例６６］瓶包装体（２）
製造例６５で得た錠剤９０錠をガラス瓶（４Ｋ規格瓶）に入れ、金属性の蓋をして、包装体における錠剤の占有率が約３８％の瓶包装体を得た。
【０３７４】
［製造例６７］瓶包装体（３）
製造例６５で得た錠剤１１０錠をガラス瓶（５Ｋ規格瓶）に入れ、金属性の蓋をして、包装体における錠剤の占有率が約３７％の瓶包装体を得た。
【０３７５】
［製造例６８］瓶包装体（４）
試験例３１で得た錠剤３５錠をガラス瓶（２Ｋ規格瓶）に入れ、金属性の蓋をして、包装体における錠剤の占有率が約３３％の瓶包装体を得た。
【０３７６】
［製造例６９］瓶包装体（５）
製造例６５で得た錠剤６０錠をガラス瓶（４Ｋ規格瓶）に入れ、金属性の蓋をして、包装体における錠剤の占有率が約３７％の瓶包装体を得た。
【０３７７】
［製造例７０］瓶包装体（６）
製造例６５で得た錠剤８０錠をガラス瓶（４Ｋ規格瓶）に入れ、金属性の蓋をして、包装体における錠剤の占有率が約３５％の瓶包装体を得た。
【産業上の利用可能性】
【０３７８】
本発明によれば、ロキソプロフェン又はその塩と相互作用性成分との相互作用を抑制できる。従って、保存安定性が優れた、ロキソプロフェン又はその塩、及び相互作用性成分を含む医薬組成物を提供することができる。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の成分（Ａ）及び（Ｂ）を含有する固形製剤を気密保存可能な包装体で包装した医薬製剤。
（Ａ）ロキソプロフェン又はその塩、
（Ｂ）次の成分（Ｂ−１）〜（Ｂ−１１）からなる群より選ばれる１種又は２種以上
（Ｂ−１）下記一般式（１）
【化１】

［式（１）中、Ｘは単結合又は酸素原子を示し、Ｙはメチン基又は窒素原子を示し、Ｒ¹は水素原子、水酸基又はアルキル基を示し、Ｒ²は置換基を有してもよい環状アミノ基、又は置換基を有してもよいアミノアルキル基を示し、Ｒ³は水素原子又はハロゲン原子を示す。］
で表される化合物又はその塩
（Ｂ−２）下記一般式（２）
【化２】

［式（２）中、Ｒ⁴は水素原子又はメチル基を示し、Ｒ⁵は水素原子又は水酸基を示す。］
で表される化合物又はその塩
（Ｂ−３）下記一般式（３）
【化３】

［式（３）中、Ｒ⁶は水素原子、アルキル基、カルバモイル基又は置換基を有していてもよいアルコキシ基を示し、Ｒ⁷は水素原子、アシルアミノ基又はスルホ基を示す。なお、式（３）中のフェノール性水酸基はエーテル化されていてもよい。］
で表される化合物又はその塩
（Ｂ−４）システイン誘導体
（Ｂ−５）リゾチーム又はその塩
（Ｂ−６）コデイン類
（Ｂ−７）エフェドリン類
（Ｂ−８）デキストロメトルファン又はその塩
（Ｂ−９）キサンチン誘導体
（Ｂ−１０）イソバレリル尿素誘導体、及び
（Ｂ−１１）下記一般式（４）で表される化合物又はその塩
【化４】

［式（４）中、Ａは、炭素数５〜８のシクロアルキレン基を示し、Ｑは、カルボキシアルキルフェニル基又は水素原子を示す。］
【請求項２】
固形製剤が錠剤である請求項１記載の医薬製剤。
【請求項３】
ロキソプロフェン又はその塩が、ロキソプロフェンナトリウム水和物である請求項１又は２記載の医薬製剤。
【請求項４】
ロキソプロフェンナトリウム水和物を、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で、１０〜３００ｍｇを１日量として含有する請求項３記載の医薬製剤。
【請求項５】
気密保存可能な包装体が栓又は蓋をした瓶包装、ＰＴＰ包装、ＳＰ包装又はスティック包装である請求項１〜４記載のいずれか１項記載の医薬製剤。

【公開番号】特開２０１２−９７００２（Ｐ２０１２−９７００２Ａ）
【公開日】平成２４年５月２４日（２０１２．５．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−２４３５１２（Ｐ２０１０−２４３５１２）
【出願日】平成２２年１０月２９日（２０１０．１０．２９）
【出願人】（０００１６３００６）興和株式会社 (618)
【Ｆターム（参考）】