ロスバスタチンまたは医薬として許容されるこの塩の合成のための主要中間体
本発明は、一般的には、有機化学の分野に関し、具体的には、ロスバスタチンの調製における主要中間体である、Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−メチルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（Ｉ）、Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）−５−（ブロモメチル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（ＩＩ）およびＮ−（４−（４−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（ＩＩＩ）の調製に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、ロスバスタチンまたは医薬として許容されるこの塩の調製のための主要中間体として有用な、Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）−５−（ブロモメチル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド、Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドおよびＮ−（４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−メチルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドの調製のための方法に関する。本発明はさらに、上に挙げた化合物が、中間体として使用される方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
（Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）−５−（ブロモメチル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド）、（Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド）およびＮ−（４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−メチルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドは、ロスバスタチンまたは医薬として許容されるこの塩の合成における可能な中間体である。ロスバスタチンカルシウムは、化学名をビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシへプト−６−エン酸］カルシウム塩といい、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−コエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼの阻害剤（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤）として作用する合成脂質低下剤である。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、一般に、「スタチン」と呼ばれる。スタチンは、心血管疾患のリスクがある患者の血流中の低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）粒子濃度を減少させるために使用される、治療上有効な薬である。したがって、ロスバスタチンカルシウムは、高コレステロール血症および混合型脂質異常症の治療に使用される。
【０００３】
ＥＰ ５２１４７１ Ａ１は、ロスバスタチンおよびこれの調製方法を開示し、とりわけ、Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドを、これの適切なエステル誘導体を還元試薬としての水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）で還元することによって、調製するステップを含む方法を開示している。さらに、ＷＯ２００８／０５９５１９ Ａ２も、それの適切なエステルをＤＩＢＡＬ−Ｈを用いて還元することによって得られる中間体としてのＮ−（４−（４−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドを介する、ロスバスタチンの調製を記載している。
【０００４】
国際特許出願ＷＯ２００７／０１７１１７ Ａ１は、中間体としてのＮ−（４−（４−フルオロフェニル）−５−（ブロモメチル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドを介するロスバスタチンの調製を記載している。この中間体は、求核剤の供給源としてのＨＢｒを用いたＮ−（４−（４−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドの求核置換によって調製される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】欧州特許出願公開第５２１４７１号
【特許文献２】国際公開第２００８／０５９５１９号
【特許文献３】国際公開第２００７／０１７１１７号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、ロスバスタチンまたは医薬として許容されるこの塩の調製のために役立つ中間体を提供するために、Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）−５−（ブロモメチル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド、Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドおよびＮ−（４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−メチルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドを調製するための改良された方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要旨）
該目的は、請求項１、９、１３および１５に記載のＮ−（４−（４−フルオロフェニル）−５−（ブロモメチル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド、Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドおよびＮ−（４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−メチルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドの調製のための方法、請求項１１および１７に記載のロスバスタチンまたは医薬として許容されるこの塩の調製のための方法、請求項１８および１９に記載の医薬組成物の調製、ならびに請求項２０に記載のロスバスタチンまたは医薬として許容されるこの塩の調製のためのＮ−（４−（４−フルオロフェニル）−５−（ブロモメチル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド、Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドおよびＮ−（４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−メチルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドの使用それぞれによって解決される。好ましい実施形態は、以下および従属請求項において述べられる。
【０００８】
本発明によれば、驚いたことに、Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）−５−（ブロモメチル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドおよびＮ−（４−（４−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドそれぞれのより効率的で、より取り扱いやすい合成は、強力な、取り扱い困難なおよび／または高価な試薬を必要とせずに、所望の生成物に転換できる適切な出発材料を選択することによって、実施できることが発見された。さらに、調製のための該方法は、これによって、副生成物を少なくして生成物の純度を高め、収率を高める、および／または必要な反応ステップを少なくする有益な反応条件が可能になるので、より効率的である。さらに、本発明による方法は、穏和な反応剤を使用することができ、適用および保管上の必要な注意がより少ないという点、ならびに保護ガス雰囲気および／または無水溶媒などの特別な反応条件の必要性に関する注意がより少ないという点で、より容易な取り扱いにさらに寄与する。さらに、Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−メチルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドを回収する効率的な方法が開示され、この方法は、ロスバスタチン合成方法全体の効率に好適な効果を与える。
【０００９】
結果として、ロスバスタチンまたは医薬として許容されるこの塩の調製に望ましい主要中間体は、著しく改良された方法によって提供される。
【００１０】
それぞれ単独でおよび組み合わさって、本発明の目的を解決することに特に寄与する、本発明の種々の態様、有利な特徴および好ましい実施形態は、以下の項目にまとめられる。
（１）式ＩＩの化合物
【００１１】
【化１】
を調製するための方法であって、
式Ｉの化合物
【００１２】
【化２】
を用意するステップ、
および式Ｉの化合物を臭素化によって式ＩＩの化合物に転換させるステップ
を含む方法。
（２）臭素化が、ラジカル反応によって進行する、項目（１）に記載の方法
（３）前記臭素化が、臭素化剤としてのＮ−ブロモアミド、好ましくはＮ−ブロモアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジブロモベンゼンスルホンアミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ブロモフタルイミド、Ｎ−ブロモグルタルイミド、３−ブロモ−ヒダントインおよび１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインからなる群から選択されるＮ−ブロモアミド、より好ましくはＮ−ブロモスクシンイミドを用いて行われる、項目（１）または（２）に記載の方法。
（４）臭素化剤の初期量が、化合物Ｉに基づく化学量論モル量の約１から約３倍、好ましくは約１．２から約２．５倍、より好ましくは約１．４から約２．２倍、特に約２倍である、項目（３）に記載の方法。
（５）ＨＢｒおよびＰＢｒ３の使用を避ける、項目（１）から（４）のいずれか一項に記載の方法。
（６）臭素化反応が、アセトン、酢酸エチル、炭化水素、芳香族炭化水素およびアセトニトリルまたはそれらの混合物からなる群から選択される有機溶媒中で行われ、好ましくは有機溶媒がアセトニトリルである、項目（１）から（５）のいずれか一項に記載の方法。
（７）臭素化が、紫外線処理下で行われる、項目（１）から（６）に記載の方法。
（８）前記紫外線の波長が、約２００−４００ｎｍ、好ましくは約３１０ｎｍである、項目（７）に記載の方法。
（９）前記紫外放射が、２から１０時間、好ましくは約４時間行われる、項目（７）または（８）に記載の方法。
（１０）臭素化が、０から９０℃の間、好ましくは１０から６５℃の間、より好ましくは１５から３５℃の間、特に１９から２５℃の間の温度で行われる、項目（１）から（９）のいずれか一項に記載の方法。
（１１）ラジカル形成剤（ｒａｄｉｃａｌ ｆｏｒｍｅｒ）が全く適用されない、項目（１）から（１０）のいずれか一項に記載の方法。
（１２）ラジカル形成剤が適用され、ここでラジカル形成剤が、好ましくは有機過酸化物、有機過酸、有機ヒドロペルオキシドまたは有機アゾ化合物であり、より好ましくは、ラジカル形成剤が、過酸化ベンゾイルまたはアゾイソブチロニトリルである、項目（１）から（１０）のいずれか一項に記載の方法。
（１３）ラジカル形成剤の初期量が、化合物Ｉに基づいて約０から０．５化学量論モル量の間、好ましくは、化合物Ｉに基づいて約０から０．０７化学量論モル量の間であり、より好ましくは、ラジカル形成剤が全く適用されない、項目（１２）に記載の方法。
（１４）好ましくは結晶化による、式ＩＩの化合物の精製のステップをさらに含む、項目（１）から（１３）のいずれか一項に記載の方法。
（１５）結晶化が、ＭＴＢＥ／ヘキサン混合物を用いて、好ましくは、ＭＴＢＥとヘキサンの体積比が、２対１、好ましくは１対１、より好ましくは２対３であるＭＴＢＥ／ヘキサン混合物を用いて行われる、項目（１４）に記載の方法。
（１６）式Ｉの化合物
【００１３】
【化３】
を調製するための方法であって、
式Ｉの化合物を得るために、
式ＩＸまたはＩＸ’の化合物を、
【００１４】
【化４】
（式中、Ｐ１およびＰ２はそれぞれ、同一または異なるヒドロキシ保護基を示し、Ｒは、アルキルまたはアリールから選択される。）
式ＸまたはＸ’の化合物
【００１５】
【化５】
（式中、Ｚは、
【００１６】
【化６】
からなる群から選択され、
ならびにここで、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚは、同一でありまたは異なり、任意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ１−Ｃ８アルケニルまたはＣ５−Ｃ６シクロアルケニルまたはアリール、好ましくはフェニルから選択され、Ｘ−は、アニオン、好ましくはハロゲンまたはカルボン酸アニオン、より好ましくは塩化物、臭化物またはトリフルオロアセテートである。）
と反応させるステップを含み、
前記反応において、式ＸまたはＸ’の化合物が、式ＩＸまたはＩＸ’の化合物よりもモル過剰で使用され、および／または反応が、水または他のプロトン性分子の存在下で行われる方法。
（１７）式Ｉの化合物が、式ＸＩまたはＸＩ’
【００１７】
【化７】
（式中、Ｐ１およびＰ２は、上に定義した通りである。）
から選択される化合物とは別の生成物として得られ、
式ＸＩおよびＸＩ’から選択される前記化合物が、続いてロスバスタチンまたはこの塩への転換のために使用され、式Ｉの化合物が、請求項１に記載の方法において、前記化合物をもたらすために使用される、
項目（１６）に記載の方法。
【００１８】
このように、式Ｉの化合物は、ロスバスタチンまたはこの塩の調製のためのさらなる合成経路を実施するために、効率的にリサイクルすることができる。
（１８）（ａ）式ＩＸまたはＩＸ’の化合物を、
【００１９】
【化８】
（式中、Ｐ１およびＰ２はそれぞれ、同一または異なるヒドロキシ保護基を示し、Ｒは、アルキルまたはアリールから選択される。）
式ＸまたはＸ’の化合物
【００２０】
【化９】
（式中、Ｚは、次式
【００２１】
【化１０】
からなる群から選択され、
ならびにここで、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚは、同一でありまたは異なり、任意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ１−Ｃ８アルケニルまたはＣ５−Ｃ６シクロアルケニルまたはアリール、好ましくはフェニルから選択され、Ｘ−は、アニオン、好ましくはハロゲンまたはカルボン酸アニオン、より好ましくは塩化物、臭化物またはトリフルオロアセテートである。）
と反応させるステップ、
（ｂ）式Ｉの化合物
【００２２】
【化１１】
および
式ＸＩまたは式ＸＩ’から選択される化合物
【００２３】
【化１２】
（式中、Ｐ１およびＰ２は、上に定義する通りである。）
の反応生成物を得るステップ、
（ｃ）ロスバスタチンまたはこの塩への転換のために、式ＸＩおよび式ＸＩ’から選択される得られた化合物を使用するステップ、および
（ｄ）ロスバスタチンを生成するためのリサイクル方法において、得られた式Ｉの化合物を請求項１に記載の方法において前記化合物をもたらすために、使用するステップ
を含む、ロスバスタチンを調製するための方法。
（１９）ステップ（ｄ）におけるそれぞれの使用の前に、ステップ（ｂ）において得られた反応生成物が、式Ｉの化合物および式ＸＩまたは式ＸＩ’から選択される化合物にそれぞれ分離される、項目（１８）に記載の方法。
【００２４】
項目（１８）および（１９）によって規定されるように、ロスバスタチンまたはこの塩の総収率を向上させるための、有利で、一般的に適用可能なリサイクル方法が提供される。
（２０）式ＩＩＩの化合物
【００２５】
【化１３】
を調製するための方法であって、
式ＩＩの化合物を、
【００２６】
【化１４】
加水分解によって式ＩＩＩの化合物に転換させるステップ
を含む方法。
（２１）加水分解が、無機塩基、好ましくはアルカリまたはアルカリ土類の炭酸塩または炭酸水素塩、より好ましくはＮａＨＣＯ３の存在下で行われる、項目（２０）に記載の方法。
（２２）無機塩基が、飽和水溶液の形で反応混合物に加えられる、項目（２１）に記載の方法。
（２３）無機塩基の初期量が、化合物ＩＩに基づく化学量論モル量の約１から１０倍、好ましくは約３から７倍、より好ましくは５から６倍の間である、項目（２１）−（２２）のいずれか一項に記載の方法。
（２４）式ＩＩＩの化合物
【００２７】
【化１５】
を調製するためのワンポット方法であって、
式Ｉの化合物を、
【００２８】
【化１６】
式ＩＩの非単離化合物
【００２９】
【化１７】
を介する反応によって、式ＩＩＩの化合物に転換させるステップ
を含む方法。
（２５）式Ｉの化合物の式ＩＩの化合物への転換が、項目（１）から（１３）のいずれか一項の方法によって行われる、項目（２４）に記載の方法。
（２６）式ＩＩの化合物の式ＩＩＩの化合物への転換が、項目（２０）から（２３）のいずれか一項に記載の方法によって行われる、項目（２４）または（２５）に記載の方法。
（２７）式Ｉの化合物を式ＩＩの化合物に転換させた後の反応バッチが、項目（６）に定義する通りの溶媒を用いて希釈される、項目（２４）から（２６）のいずれか一項に記載の方法。
（２８）好ましくは結晶化による、式ＩＩＩの化合物の精製のステップをさらに含む、項目（２０）から（２７）のいずれか一項に記載の方法。
（２９）結晶化が、ＭＴＢＥ／ヘキサン混合物を用いて、好ましくは、ＭＴＢＥとヘキサンの体積比が、２対１、好ましくは１対１、より好ましくは２対３であるＭＴＢＥ／ヘキサン混合物を用いて行われる、項目（２８）に記載の方法。
（３０）ａ）項目（１６）に記載の式Ｉの化合物を調製するための方法を実施するステップ、および
ｂ）式Ｉの化合物を、ロスバスタチンまたは医薬として許容されるこの塩を得るためにさらなる合成ステップにかけるステップ
を含む、ロスバスタチンまたは医薬として許容されるロスバスタチンの塩の調製のための方法。
（３１）ａ）項目（１）から（１５）のいずれか一項に記載の式ＩＩの化合物を調製するための方法を実施するステップ、および
ｂ）式ＩＩの化合物を、ロスバスタチンまたは医薬として許容されるこの塩を得るためにさらなる合成ステップにかけるステップ
を含む、ロスバスタチンまたは医薬として許容されるロスバスタチンの塩の調製のための方法。
（３２）ａ）項目（２０）から（２９）のいずれか一項に記載の式ＩＩＩの化合物を調製するための方法を実施するステップ、および
ｂ）式ＩＩＩの化合物を、ロスバスタチンまたは医薬として許容されるこの塩を得るためにさらなる合成ステップにかけるステップ
を含む、ロスバスタチンまたは医薬として許容されるロスバスタチンの塩の調製のための方法。
（３３）ａ）項目（３１）または（３２）に記載の方法に従って、ロスバスタチンまたは医薬として許容されるこの塩を調製するステップ、および
ｂ）こうして調製されたロスバスタチンまたは医薬として許容されるこの塩を、医薬として許容される少なくとも１種の賦形剤と混合するステップ
を含む、活性成分としてのロスバスタチンを含む医薬組成物の調製のための方法。
（３４）ａ）項目（１７）から（１９）のいずれか一項に記載の方法に従って、ロスバスタチンまたは医薬として許容されるこの塩を調製するステップ、
ｂ）こうして調製されたロスバスタチンまたは医薬として許容されるこの塩を、医薬として許容される少なくとも１種の賦形剤と混合するステップ
を含む、活性成分としてのロスバスタチンを含む医薬組成物の調製のための方法。
（３５）ロスバスタチンまたは医薬として許容されるこの塩の調製のための、項目（１）から（１５）のいずれか一項の方法に従って調製される式ＩＩの化合物の使用。
（３６）ロスバスタチンまたは医薬として許容されるこの塩の調製のための、項目（２０）から（２９）のいずれか一項の方法に従って調製される式ＩＩＩの化合物の使用。
（３７）ロスバスタチンまたは医薬として許容されるこの塩の調製のための、項目（１６）から（１９）の方法のいずれか１つに従って調製される式Ｉの化合物の使用。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
（発明の詳細な記述）
これ以降、本発明を、さらに好ましく、さらに有利な実施形態および実施例に言及することによって、より詳細に説明するが、これらの実施形態および実施例は、例示目的で提供されるに過ぎず、それらが本発明の範囲を限定するものと理解されてはならない。
【００３１】
式ＩＩの化合物（Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）−５−（ブロモメチル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド）および式ＩＩＩの化合物（Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド）の調製のための方法を改良するために、有益な反応条件および／またはより少ない必要な反応ステップによって、調製を著しく簡単にしつつ、生成物収率を高め、副生成物を減らすのに特に適している重要な要素を見つけるために、本発明者らによって、広範な試験系列が実施された。
【００３２】
従来から、式ＩＩＩの化合物は、次のスキームに図示する通り、多段階合成手順の後半または最後のステップにおいて、適切な還元剤を用いて、式ＩＶ（式中、Ｒは好ましくはメチルまたはエチル残基を示す。）の適切なエステル誘導体を還元することによって調製された。
【００３３】
【化１８】
しかし、この種の還元は、手順上の著しい欠点を有する。最も一般的には、還元は、還元剤としての水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）によって行われるので、還元は、乾燥／無水条件下で、０℃前後または未満（好ましくは−７０℃まで）の温度で行わねばならない。ＤＩＢＡＬ−Ｈによる還元のさらなる欠点は、複合水素化物ＤＩＢＡＬ−Ｈは、高価で危険な試薬であることである。一般的ではないが、還元は、還元剤としてのＫＢＨ４／ＺｎＣｌ２によって行われ、この還元も、乾燥／無水条件を必要とする。さらに、未反応の出発材料および副生成物の発生という問題が存在し、副生成物は、乾燥／無水条件が用いられなければ、次に続くロバスタチン合成ステップにおいてほとんど除去されず、反応は完了しない。
【００３４】
次いで、従来から、式ＩＩＩの化合物は、次のスキームに示す通り、臭素を導入するためにＨＢｒまたはＰＢｒ３を使用する求核置換反応によって、式ＩＩの化合物に転換された。
【００３５】
【化１９】
前記求核置換反応は、とりわけ、ＨＢｒが非常に腐食性で強力な試薬であり、この代替の反応剤ＰＢｒ３が有毒であり、腐食性のＨＢｒを発生させ、水やアルコールと激しく反応し、これによって取り扱いが困難となるので、著しい欠点を有する。
【００３６】
要するに、式ＩＩＩの化合物の上述した従来の調製、または式ＩＶの化合物を介した式ＩＩの化合物の従来の調製は、取り扱い困難な、危険および／または高価である反応剤を必要とすると言うことができる。さらに、式ＩＩの化合物を得るためには、いくつかの反応ステップが必要であり、従来の方法は、ロスバスタチンのさらなる合成に影響を及ぼす重大な副生成物発生という欠点に見舞われる。
【００３７】
本発明の一態様によれば、ＨＢｒまたはＰＢｒ３を用いて臭素を導入する求核置換反応は使用されないが、式ＩＩの化合物は、次のスキームに示す通り、式Ｉの化合物を臭素化によって式ＩＩの化合物に転換させることによって調製される。
【００３８】
【化２０】
式Ｉの化合物（Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−６−イソプロピルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド）が、出発材料として使用されるので、化合物ＩＩ（Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）−５−（ブロモメチル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド）は、臭素化による１つのステップのみで得ることができる。この反応は、ＵＶ照射および／または必要に応じてラジカル形成剤の使用により助長されるラジカル臭素化反応によって、最も効率的に行うことができる。
【００３９】
上述した臭素化は、特にラジカル反応で進行したときに、求核置換反応を用いる臭素の導入とは著しく異なる（例えば、式ＩＩＩの化合物が、式ＩＩの化合物に転換される場合）。求核置換反応は、例えば、式ＩＩＩの化合物の−ＯＨなどの脱離基を必要とする。それに対して、式Ｉの化合物は、こうした脱離基を必要としない。
【００４０】
本発明の上述した臭素化反応では、好ましくは、Ｎ−ブロモアミドなどの臭素化剤が使用される。有利なことに、Ｎ−ブロモアミドは、反応の間、反応混合物中で一定の低濃度の臭素を提供する。より好ましくは、前記Ｎ−ブロモアミドは、Ｎ−ブロモアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジブロモベンゼンスルホンアミド；Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ブロモフタルイミド、Ｎ−ブロモグルタルイミド、３−ブロモ−ヒダントインおよび１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインなどのＮ−ブロモイミド、からなる群から選択される。Ｎ−ブロモスクシンイミドは、市販品として容易に入手できる経済的な価格であるので、最も好ましい臭素化剤である。有利なことに、前述の臭素化剤は、副生成物が少なくなる穏やかな反応条件を提供する。強力で、取り扱い困難な反応剤であり、このことによって、式ＩＩの化合物の純度および収率に悪影響を及ぼすと思われるＨＢｒおよびＰＢｒ３は、避けることができる。
【００４１】
前記臭素化剤の初期量は、化合物Ｉに基づく化学量論モル量の約０．１から約３倍、好ましくは約０．９から約２．５倍、より好ましくは約１．４から約２．２倍、特に約２倍である。このように、経済的な量の臭素化剤を使用しながら、高収率の化合物ＩＩをもたらす効率的な臭素化が提供される。
【００４２】
上に挙げた臭素化反応は、好ましくはアセトン、酢酸エチル、炭化水素、芳香族炭化水素およびアセトニトリルからなる群から選択される、有機溶媒中で適切に行われる。最も好ましくは、アセトニトリルが、有機溶媒として使用される。前述の有機溶媒は、反応剤の適切な可溶化および有利な反応速度を提供する。さらに、これらの有機溶媒は、芳香族基質の炭化水素側鎖のラジカル臭素化に一般的に使用されている四塩化炭素またはクロロベンゼンよりも、はるかに毒性が低い。
【００４３】
好ましくは、式Ｉの化合物を臭素化剤と反応させて式ＩＩの化合物を与えるステップは、紫外線処理下で実施され、ここでは、前記紫外線の波長は、好ましくは約２００から４００ｎｍ、より好ましくは約３１０ｎｍである。前記紫外放射は、好ましくは２から１０時間、より好ましくは約４時間行われる。
【００４４】
本発明の特に好ましい実施形態では、臭素化反応は、適切な温度で、好ましくは０から９０℃の間、より好ましくは１０から６５℃の間、さらにより好ましくは１５から３５℃の間の温度で、特に１９から２５℃の間の周囲温度で行われる。このように、有益な穏やかな反応条件を設定することができ、このことは、高い反応温度が使用される臭素を導入する求核置換反応と比較して、副生成物の形成を少なくすることにさらに寄与する。より高い収率が得られ、精製が容易になり、ロスバスタチンを得るためのさらなる合成ステップは、重大な副生成物による影響が少なくなる。
【００４５】
驚いたことに、式Ｉの化合物を出発化合物として使用すると、上述したラジカル臭素化は、ラジカル形成剤が全く適用されなくても、比較的短い反応時間内で、高い収率で進行する。ラジカル形成剤が存在しないことは、有利である。なぜなら、ラジカル形成剤は、非常に反応性であり、したがって化合物を取り扱うのは危険であるので、作業の安全性という点で、反応がより安全になるからである。さらに、ラジカル形成剤のためのコストを抑えることができる。したがって、ラジカル形成剤を用いずに臭素化を行うことが好ましい。加えて、ラジカル形成剤が全く使用されなければ、反応の間、不純物はほとんど形成されない。
【００４６】
それでもやはり、臭素化反応をさらに促進させたいのであれば、ラジカル形成剤を適用することができる。使用される場合、ラジカル形成剤は、好ましくは有機過酸化物、有機過酸、有機ヒドロペルオキシドまたは有機アゾ化合物である。これらのラジカル化剤（ｒａｄｉｃａｌ ｐｅｒｆｏｒｍｅｒｓ）は、ラジカル反応を促進／補助するのに適している。より好ましくは、ラジカル形成剤は、過酸化ベンゾイルまたはアゾイソブチロニトリルから選択される。なぜならば、これらのラジカル化剤は、市販品として容易に入手でき、安価であるからである。
【００４７】
ラジカル形成剤が、臭素化反応に適用される場合、ラジカル形成剤の初期量が、化合物Ｉに基づいて約０から０．５化学量論モル量の間、好ましくは、化合物Ｉに基づいて約０から０．０７化学量論モル量の間であり、より好ましくは、ラジカル形成剤が全く適用されない。ラジカル形成剤の前述の量は、安定で安全な反応を依然として提供しつつ、反応を有利に促進させる。
【００４８】
一実施形態によれば、式ＩＩの化合物は、好ましくは結晶化によって、単離および精製される。このように、多くの労力、時間および材料を要するカラムクロマトグラフィーと比較して、簡単で有効な精製法が適用される。臭素化反応は、穏やかな条件下で行われるので、副生成物はより少なく、したがって、結晶化は、有利に純粋な生成物を提供するのに十分である。さらに、ＭＴＢＥ／ヘキサン混合物を用いて、詳細には、ＭＴＢＥとヘキサンの体積比が、２対１、好ましくは１対１、より好ましくは２対３であるＭＴＢＥ／ヘキサン混合物を用いて行われる結晶化が、特に有利であることが判明した。
【００４９】
式Ｉの化合物は、標的合成によって得ることができる。または、好ましい実施形態によれば、式Ｉの化合物は、ロスバスタチン中間体の調製における副産物として得られ、ここでは、式Ｉの化合物は、ロスバスタチンの対応する複素環のホスホニウム塩、ホスフィンオキシドまたはホスホネート（式Ｘの化合物）−または、（ホスホニウム塩に関しては）対応するイリドもしくはホスホラン形、または（ホスフィンオキシドまたはホスホネートに関しては）対応するカルバニオン（式Ｘ’の化合物）にそれらが転換された試薬−と、キラルなスタチン側鎖との間のウィティッヒ反応において形成される。実例となる反応系は、下のスキーム１によって表すことができる。
【００５０】
スキーム１では、式ＸおよびＸ’の化合物中のＺは、ホスホニウム塩部分、ホスフィンオキシド部分またはホスホネート部分からなる群から選択される。
【００５１】
【化２１】
ここで、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚは、同一でありまたは異なり、任意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ１−Ｃ８アルケニルまたはＣ５−Ｃ６シクロアルケニルまたはアリール、好ましくはフェニルから選択され、Ｘ−は、アニオン、好ましくはハロゲンまたはカルボン酸アニオン、より好ましくは塩化物、臭化物またはトリフルオロアセテートである。
【００５２】
さらにスキーム１では、Ｐ１およびＰ２は独立に、従来のヒドロキシル保護基を示す。保護基Ｐ１およびＰ２は、例えば、アルキル、分枝アルキル、アシル、シリルまたは類似の基からなる群から独立に選択される、より詳細には、アセトニド、アセチル（Ａｃ）、ピバロイル（Ｐｉｖ）、ｐ−トルエンスルホニル（ＴＯＳ）、β−メトキシエトキシメチルエーテル（ＭＥＭ）、メトキシメチルエーテル（ＭＯＭ）、ｐ−メトキシベンジルエーテル（ＰＭＢ）、メチルチオメチルエーテル、ｔ−ブチル、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、ベンジル（Ｂｎ）、ジフェニルメチルまたはトリフェニルメチル基から選択される、ヒドロキシル基に従来から使用される任意の保護基でもよく、好ましくは、式ＳｉＲ１’Ｒ２’Ｒ３’（式中、Ｒ１’Ｒ２’Ｒ３’は独立に、アルキル（好ましくはＣ１−Ｃ６）またはアリール（好ましくはＣ５−Ｃ１０）から選択される。）によって表すことができる、ＳｉＭｅ３（ＴＭＳ）、ＳｉＭｅ２ｔＢｕ（ＴＢＤＭＳ）、Ｓｉ（ｉ−Ｐｒ）３（ＴＩＰＳ）、ＳｉＰｈ２ｔＢｕ、ＳｉＭｅ２Ｐｈなどのシリル保護基でもよい。
【００５３】
したがって、スキーム１に図示する通り、保護された最終のロスバスタチン中間体は、ロスバスタチンまたはこの塩を得るための最終の合成ステップを進行させるために使用することができる一方で、代替的または追加的に、式Ｉの化合物は、別の（同一または異なる）ロスバスタチン合成経路にリサイクルすることによって利用することができる。
【００５４】
それぞれのさらなる使用の前に、ウィティッヒ反応において得られる反応生成物は、適切で既知の方法によって、式Ｉの化合物および式ＸＩまたは式ＸＩ’から選択される化合物にそれぞれ分離することができる。
【００５５】
【化２２】
有利なことに、また、驚いたことに、式Ｉの化合物は、ウィティッヒ反応が、過剰のホスホニウム塩（またはこのイリドもしくはホスホラン）、ホスフィンオキシド（またはこのカルバニオン）またはホスホネート（またはこのカルバニオン）ウィティッヒ試薬（例えば、化合物ＩＸまたはＩＸ’よりも、適切には５％以上、好ましくは１０％以上、特に１５％以上のモル過剰の化合物ＸまたはＸ’）を用いて、プロトン性溶媒で失活させた後に、より有効に行われたとき、および／またはウィティッヒ反応が、水またはアルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールおよびフェノール）などの他のプロトン性分子の存在下で行われたときに、より十分に形成される。水または他のプロトン性分子の存在は、水の添加によって、またはアルコールなどの一般に既知のプロトン性溶媒種の添加によって達成できるが、代替的には、これは、ウィティッヒ反応に導入される、例えば、未乾燥のもしくは湿ったまたは十分に乾燥していない溶媒（複数可）が、使用される場合、好ましく、十分である。別の効率的な実施形態によれば、式ＩＸの出発化合物は、次の反応スキームに示す通り、適切な溶媒中で、放出される水分子を除去せずに、その水和物形から得ることができ、
【００５６】
【化２３】
次いで、直接的に（すなわち、水を除去せずに）ウィティッヒ反応に導入される。次のこの反応に適した溶媒は、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である。
【００５７】
式Ｉの化合物の提供および利用は、ロスバスタチンの合成方法全体の効率に著しく好適な効果を与える。この分子の複素環部分は、例えば、ＥＰ ５２１４７１に開示されている通り、手間のかかる多くの合成ステップにおいて調製されるので、利用価値のある式Ｉの化合物を回収し、これを式ＩＩまたはＩＩＩの化合物に特異的に転換させることによってこの化合物を利用可能にすることは極めて有利であり、次いで、それらの化合物は、例えば、ウィティッヒ反応を介するロスバスタチン中間体の調製のためのさらなる出発材料に相当するホスホニウム塩、ホスフィンオキシドまたはホスホネートに再び転換させることによって（例えば、上のスキーム１に例示する通りに）、有益にさらに使用することができる。式ＩＩの化合物は、ホスホニウム塩誘導体、ホスフィンオキシドまたはホスホネートに直接転化させることができる（例えば、ＵＳ２００５／０１２４６３９を参照されたい。）。代替的には、式Ｉの化合物は、式ＩＩＩの化合物に転化させることができ、この式ＩＩＩの化合物は、ホスホニウム塩誘導体、ホスフィンオキシドまたはホスホネートに転換させることができる（例えば、ＷＯ２００７／０１７１１７を参照されたい。）。式ＩＩの化合物は、先行技術の方法によって調製することができるが（例えば、ＷＯ２００７／０１７１１７参照）、この方法は、ホスホニウム塩誘導体、ホスフィンオキシドまたはホスホネートに向けた化合物Ｉの回収のために適用することができない。同様に、ＥＰ５２１４７１に開示されている通りの、化合物ＩＩＩの調製のための先行技術の方法は、ホスホニウム塩誘導体、ホスフィンオキシドまたはホスホネートに向けた式Ｉの化合物の回収のために使用することができない。
【００５８】
したがって、式Ｉの化合物の提供は、これ自体が有用であることに加えて、ロスバスタチン合成の総収率の顕著な向上に寄与することができる。
【００５９】
本発明の別の態様によれば、式ＩＩＩの化合物は、次の反応スキームに表す通り、式ＩＩの化合物を加水分解によって式ＩＩＩの化合物に転換させるステップを含む方法によって調製される。
【００６０】
【化２４】
好ましい実施形態によれば、上に挙げた転換は、無機塩基、好ましくはアルカリまたはアルカリ土類の炭酸塩または炭酸水素塩の存在下で行われ、より好ましくは、ＮａＨＣＯ３が、無機塩基として使用される。さらに、前記無機塩基を飽和水溶液の形で反応混合物に加えることが好ましい。
【００６１】
好ましくは、無機塩基の初期量は、化合物ＩＩに基づく化学量論モル量の約１から１０倍、好ましくは約３から７倍、より好ましくは５から６倍の間である。
【００６２】
本発明の別の態様によれば、式ＩＩＩの化合物は、次のスキームに表す通り、式Ｉの化合物を式ＩＩの非単離化合物を介して式ＩＩＩの化合物に転換させる、ワンポット合成によって調製される。
【００６３】
【化２５】
式ＩＩの中間化合物を単離および精製せずに式ＩＩＩの化合物をもたらすことが、実現可能であることが判明した。したがって、方法のステップ数を減少させることができ、この減少によって、全合成経路が、実質的により効率的になる。
【００６４】
好ましくは、前述のワンポット合成は、式Ｉの化合物を本発明による上述した臭素化によって式ＩＩの化合物に転換させること、または／および式ＩＩの化合物を本発明による上述した加水分解によって式ＩＩＩの化合物に転換させることによって行われる。
【００６５】
さらに、式Ｉの化合物の式ＩＩの化合物への転換が行われた後、得られた反応バッチに溶媒を加えて、反応バッチを希釈することが好ましい。式Ｉの化合物の式ＩＩの化合物への転換は、例えば、薄層クロマトグラフィーまたは高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によってモニタリングすることができる。好ましくは、希釈のための前記溶媒は、上に挙げた臭素化反応のために記載した溶媒の群から選択され、より好ましくは、それは、臭素化反応において使用される溶媒と同じ溶媒である。それによって、式ＩＩの化合物の有利な溶解度が得られ、ひいてはこの溶解度によって、高収率をもたらす円滑な加水分解がなされる。
【００６６】
さらなる実施形態では、式ＩＩＩの化合物を調製するための方法は、好ましくは結晶化によって、式ＩＩＩの化合物を精製するステップをさらに含む。このように、多くの労力、時間および材料を要するカラムクロマトグラフィーと比較して、簡単で有効な精製法が適用される。加水分解反応は、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物に完全に転換させるので、結晶化は、有利に純粋な生成物を提供するのに十分である。さらに、ＭＴＢＥ／ヘキサン混合物を用いて、詳細には、ＭＴＢＥとヘキサンの体積比が、２対１、好ましくは１対１、より好ましくは２対３であるＭＴＢＥ／ヘキサン混合物を用いて行われる結晶化が、特に有利であることが判明した。
【００６７】
次いで、当業者に既知のまたは当業者によって容易に考案可能な合成経路によって、ロスバスタチンまたは医薬として許容されるこの塩を得るために、式ＩＩおよび式ＩＩＩの主要中間体化合物は、さらなる合成ステップにかけることができる。次のスキームに示す通り、下記の合成経路を適用することができる。
【００６８】
【化２６】
ロスバスタチンまたは医薬として許容されるこの塩を活性成分として含む医薬組成物を調製するために、まず、ロスバスタチンまたは医薬として許容されるこの塩が、上述した通りの方法によって提供される。
【００６９】
次いで、こうして調製されたロスバスタチンまたは医薬として許容されるこの塩は、医薬として許容される少なくとも１種の適切な賦形剤と適切に混合される。医薬として許容される賦形剤は、結合剤、希釈剤、崩壊剤、安定剤、保存剤、滑沢剤、芳香剤、着香料、甘味料および薬学の技術分野で既知の他の賦形剤からなる群から選択することができる。
【００７０】
好ましくは、賦形剤は、ラクトース、結晶セルロース、セルロース誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース）、ポリアクリレート、炭酸カルシウム、デンプン、コロイド状二酸化ケイ素、デンプングリコール酸ナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび薬学の技術分野で既知の他の賦形剤からなる群から選択することができる。
【００７１】
実験手順
【実施例１】
【００７２】
Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−メチルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（Ｉ）の調製
【００７３】
【化２７】
（（４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ピリミジン−５−イル）メチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（８１４ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中冷却撹拌懸濁液（−４２℃）に、ＴＨＦ中のヘキサメチルジシラザンナトリウム（１．０Ｍ、１．２０ｍｍｏｌの１．２ｍＬ）を加える。反応混合物を、−４２℃で４５分間撹拌し、−８２℃に冷却し、放出される水を除去せずに水和物（２８４ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのテトラヒドロフラン中に溶解することによって得られる（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルバルデヒド（２６６ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液で処理する。３０分の撹拌後、この溶液を、−５３から−５８℃に温め、さらに６時間撹拌する。次いで、この混合物を、１００分で周囲温度に温まるようにして、飽和塩化アンモニウム溶液（４０ｍＬ）を用いて処理する。１０℃で１０分間撹拌した後、水相を、２０ｍＬの水および４０ｍＬの飽和ブライン溶液を用いて処理する。生成物を、ｔ−ＢｕＭｅＯ（５０ｍＬ＋４×３０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、４０℃で減圧下（１１ｍｂａｒ）で濃縮して、白色固体を得る。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝３：１混合物で溶離）によって精製し、１７０ｍｇ（４２％）のＮ−（４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−メチルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（Ｉ）を得る。Ｒｆ（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝３：１）＝０．４２。白色固体ｍ．ｐ．１１３−１１４℃。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、２５℃）：δ＝７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．１４（ｍ，２Ｈ）、３．５５（ｓ，３Ｈ）、３．５１（ｓ，３Ｈ）、３．３１（ｓｅｐｔ，３Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、１．３０（ｄ，３Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、２５℃）：δ＝１７５．３、１６４．６、１６３．８（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４９Ｈｚ）、１５６．７、１３４．７（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝３．４Ｈｚ）、１３１．１（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝８．３Ｈｚ）、１１８．６、１１５．１（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２１．５Ｈｚ）、４２．２、３３．０、３１．８、２１．２、１４．１ｐｐｍ。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ（％）：３３８（ＭＨ＋，１００）。Ｃ１６Ｈ２０ＦＮ３Ｏ２Ｓについての分析計算値：Ｃ ５６．９５、Ｈ ５．９７、Ｎ １２．４５。実測値：Ｃ ５６．９５、Ｈ ５．８５、Ｎ １２．４５。
【実施例２】
【００７４】
【化２８】
Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−６−イソプロピルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（１１２．５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１当量）およびＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）（１２６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、２．１当量）を、２ｍＬのアセトニトリルに溶解させた。混合物を、波長λ＝３１０ｎｍの光を用いて、周囲温度（約２０℃）で４時間照射した。次いで、水（１０ｍＬ）を加えて、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を１０ｍＬのブラインを用いて洗浄し、得られた溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、１３８．６ｍｇの粗製Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）−５−（ブロモメチル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（ＩＩ）を得た。この粗製物は、１Ｈ−ＮＭＲ積分によって決定された通り、９３％のＮ−（４−（４−フルオロフェニル）−５−（ブロモメチル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（ＩＩ）を含有していた。この生成物を、ＭＴＢＥ／ヘキサン混合物からの結晶化によってさらに精製し、純粋な材料を得ることができる。
【実施例３】
【００７５】
【化２９】
Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−６−イソプロピルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（１１２．５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１当量）およびＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）（１１８．７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、２当量）を、２ｍＬのアセトニトリルに溶解させた。混合物を、波長λ＝３１０ｎｍの光を用いて、周囲温度（約２０℃）で４時間照射した。得られた黄色溶液を、１ｍＬのアセトニトリルを用いて希釈した。２ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えた後、得られた混合物を、還流下で４時間さらに撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）を加えて、この混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を１０ｍＬのブラインを用いて洗浄し、得られた溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、１１０．８ｍｇ（９５％）の粗製Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（ＩＩＩ）を得た。この粗製物は、１Ｈ−ＮＭＲ積分によって決定された通り、７７％のＮ−（４−（４−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（ＩＩＩ）を含有していた。この生成物を、ＭＴＢＥ／ヘキサン混合物からの結晶化によってさらに精製し、Ｔｍ＝１４０−１４１℃の純粋な材料（ＨＰＬＣ面積％＝９９．６）を得ることができる。
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、ロスバスタチンまたは医薬として許容されるこの塩の調製のための主要中間体として有用な、Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）−５−（ブロモメチル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド、Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドおよびＮ−（４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−メチルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドの調製のための方法に関する。本発明はさらに、上に挙げた化合物が、中間体として使用される方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
（Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）−５−（ブロモメチル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド）、（Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド）およびＮ−（４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−メチルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドは、ロスバスタチンまたは医薬として許容されるこの塩の合成における可能な中間体である。ロスバスタチンカルシウムは、化学名をビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシへプト−６−エン酸］カルシウム塩といい、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−コエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼの阻害剤（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤）として作用する合成脂質低下剤である。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、一般に、「スタチン」と呼ばれる。スタチンは、心血管疾患のリスクがある患者の血流中の低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）粒子濃度を減少させるために使用される、治療上有効な薬である。したがって、ロスバスタチンカルシウムは、高コレステロール血症および混合型脂質異常症の治療に使用される。
【０００３】
ＥＰ ５２１４７１ Ａ１は、ロスバスタチンおよびこれの調製方法を開示し、とりわけ、Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドを、これの適切なエステル誘導体を還元試薬としての水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）で還元することによって、調製するステップを含む方法を開示している。さらに、ＷＯ２００８／０５９５１９ Ａ２も、それの適切なエステルをＤＩＢＡＬ−Ｈを用いて還元することによって得られる中間体としてのＮ−（４−（４−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドを介する、ロスバスタチンの調製を記載している。
【０００４】
国際特許出願ＷＯ２００７／０１７１１７ Ａ１は、中間体としてのＮ−（４−（４−フルオロフェニル）−５−（ブロモメチル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドを介するロスバスタチンの調製を記載している。この中間体は、求核剤の供給源としてのＨＢｒを用いたＮ−（４−（４−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドの求核置換によって調製される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】欧州特許出願公開第５２１４７１号
【特許文献２】国際公開第２００８／０５９５１９号
【特許文献３】国際公開第２００７／０１７１１７号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、ロスバスタチンまたは医薬として許容されるこの塩の調製のために役立つ中間体を提供するために、Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）−５−（ブロモメチル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド、Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドおよびＮ−（４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−メチルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドを調製するための改良された方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要旨）
該目的は、請求項１、９、１３および１５に記載のＮ−（４−（４−フルオロフェニル）−５−（ブロモメチル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド、Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドおよびＮ−（４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−メチルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドの調製のための方法、請求項１１および１７に記載のロスバスタチンまたは医薬として許容されるこの塩の調製のための方法、請求項１８および１９に記載の医薬組成物の調製、ならびに請求項２０に記載のロスバスタチンまたは医薬として許容されるこの塩の調製のためのＮ−（４−（４−フルオロフェニル）−５−（ブロモメチル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド、Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドおよびＮ−（４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−メチルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドの使用それぞれによって解決される。好ましい実施形態は、以下および従属請求項において述べられる。
【０００８】
本発明によれば、驚いたことに、Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）−５−（ブロモメチル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドおよびＮ−（４−（４−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドそれぞれのより効率的で、より取り扱いやすい合成は、強力な、取り扱い困難なおよび／または高価な試薬を必要とせずに、所望の生成物に転換できる適切な出発材料を選択することによって、実施できることが発見された。さらに、調製のための該方法は、これによって、副生成物を少なくして生成物の純度を高め、収率を高める、および／または必要な反応ステップを少なくする有益な反応条件が可能になるので、より効率的である。さらに、本発明による方法は、穏和な反応剤を使用することができ、適用および保管上の必要な注意がより少ないという点、ならびに保護ガス雰囲気および／または無水溶媒などの特別な反応条件の必要性に関する注意がより少ないという点で、より容易な取り扱いにさらに寄与する。さらに、Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−メチルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドを回収する効率的な方法が開示され、この方法は、ロスバスタチン合成方法全体の効率に好適な効果を与える。
【０００９】
結果として、ロスバスタチンまたは医薬として許容されるこの塩の調製に望ましい主要中間体は、著しく改良された方法によって提供される。
【００１０】
それぞれ単独でおよび組み合わさって、本発明の目的を解決することに特に寄与する、本発明の種々の態様、有利な特徴および好ましい実施形態は、以下の項目にまとめられる。
（１）式ＩＩの化合物
【００１１】
【化１】
を調製するための方法であって、
式Ｉの化合物
【００１２】
【化２】
を用意するステップ、
および式Ｉの化合物を臭素化によって式ＩＩの化合物に転換させるステップ
を含む方法。
（２）臭素化が、ラジカル反応によって進行する、項目（１）に記載の方法
（３）前記臭素化が、臭素化剤としてのＮ−ブロモアミド、好ましくはＮ−ブロモアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジブロモベンゼンスルホンアミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ブロモフタルイミド、Ｎ−ブロモグルタルイミド、３−ブロモ−ヒダントインおよび１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインからなる群から選択されるＮ−ブロモアミド、より好ましくはＮ−ブロモスクシンイミドを用いて行われる、項目（１）または（２）に記載の方法。
（４）臭素化剤の初期量が、化合物Ｉに基づく化学量論モル量の約１から約３倍、好ましくは約１．２から約２．５倍、より好ましくは約１．４から約２．２倍、特に約２倍である、項目（３）に記載の方法。
（５）ＨＢｒおよびＰＢｒ３の使用を避ける、項目（１）から（４）のいずれか一項に記載の方法。
（６）臭素化反応が、アセトン、酢酸エチル、炭化水素、芳香族炭化水素およびアセトニトリルまたはそれらの混合物からなる群から選択される有機溶媒中で行われ、好ましくは有機溶媒がアセトニトリルである、項目（１）から（５）のいずれか一項に記載の方法。
（７）臭素化が、紫外線処理下で行われる、項目（１）から（６）に記載の方法。
（８）前記紫外線の波長が、約２００−４００ｎｍ、好ましくは約３１０ｎｍである、項目（７）に記載の方法。
（９）前記紫外放射が、２から１０時間、好ましくは約４時間行われる、項目（７）または（８）に記載の方法。
（１０）臭素化が、０から９０℃の間、好ましくは１０から６５℃の間、より好ましくは１５から３５℃の間、特に１９から２５℃の間の温度で行われる、項目（１）から（９）のいずれか一項に記載の方法。
（１１）ラジカル形成剤（ｒａｄｉｃａｌ ｆｏｒｍｅｒ）が全く適用されない、項目（１）から（１０）のいずれか一項に記載の方法。
（１２）ラジカル形成剤が適用され、ここでラジカル形成剤が、好ましくは有機過酸化物、有機過酸、有機ヒドロペルオキシドまたは有機アゾ化合物であり、より好ましくは、ラジカル形成剤が、過酸化ベンゾイルまたはアゾイソブチロニトリルである、項目（１）から（１０）のいずれか一項に記載の方法。
（１３）ラジカル形成剤の初期量が、化合物Ｉに基づいて約０から０．５化学量論モル量の間、好ましくは、化合物Ｉに基づいて約０から０．０７化学量論モル量の間であり、より好ましくは、ラジカル形成剤が全く適用されない、項目（１２）に記載の方法。
（１４）好ましくは結晶化による、式ＩＩの化合物の精製のステップをさらに含む、項目（１）から（１３）のいずれか一項に記載の方法。
（１５）結晶化が、ＭＴＢＥ／ヘキサン混合物を用いて、好ましくは、ＭＴＢＥとヘキサンの体積比が、２対１、好ましくは１対１、より好ましくは２対３であるＭＴＢＥ／ヘキサン混合物を用いて行われる、項目（１４）に記載の方法。
（１６）式Ｉの化合物
【００１３】
【化３】
を調製するための方法であって、
式Ｉの化合物を得るために、
式ＩＸまたはＩＸ’の化合物を、
【００１４】
【化４】
（式中、Ｐ１およびＰ２はそれぞれ、同一または異なるヒドロキシ保護基を示し、Ｒは、アルキルまたはアリールから選択される。）
式ＸまたはＸ’の化合物
【００１５】
【化５】
（式中、Ｚは、
【００１６】
【化６】
からなる群から選択され、
ならびにここで、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚは、同一でありまたは異なり、任意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ１−Ｃ８アルケニルまたはＣ５−Ｃ６シクロアルケニルまたはアリール、好ましくはフェニルから選択され、Ｘ−は、アニオン、好ましくはハロゲンまたはカルボン酸アニオン、より好ましくは塩化物、臭化物またはトリフルオロアセテートである。）
と反応させるステップを含み、
前記反応において、式ＸまたはＸ’の化合物が、式ＩＸまたはＩＸ’の化合物よりもモル過剰で使用され、および／または反応が、水または他のプロトン性分子の存在下で行われる方法。
（１７）式Ｉの化合物が、式ＸＩまたはＸＩ’
【００１７】
【化７】
（式中、Ｐ１およびＰ２は、上に定義した通りである。）
から選択される化合物とは別の生成物として得られ、
式ＸＩおよびＸＩ’から選択される前記化合物が、続いてロスバスタチンまたはこの塩への転換のために使用され、式Ｉの化合物が、請求項１に記載の方法において、前記化合物をもたらすために使用される、
項目（１６）に記載の方法。
【００１８】
このように、式Ｉの化合物は、ロスバスタチンまたはこの塩の調製のためのさらなる合成経路を実施するために、効率的にリサイクルすることができる。
（１８）（ａ）式ＩＸまたはＩＸ’の化合物を、
【００１９】
【化８】
（式中、Ｐ１およびＰ２はそれぞれ、同一または異なるヒドロキシ保護基を示し、Ｒは、アルキルまたはアリールから選択される。）
式ＸまたはＸ’の化合物
【００２０】
【化９】
（式中、Ｚは、次式
【００２１】
【化１０】
からなる群から選択され、
ならびにここで、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚは、同一でありまたは異なり、任意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ１−Ｃ８アルケニルまたはＣ５−Ｃ６シクロアルケニルまたはアリール、好ましくはフェニルから選択され、Ｘ−は、アニオン、好ましくはハロゲンまたはカルボン酸アニオン、より好ましくは塩化物、臭化物またはトリフルオロアセテートである。）
と反応させるステップ、
（ｂ）式Ｉの化合物
【００２２】
【化１１】
および
式ＸＩまたは式ＸＩ’から選択される化合物
【００２３】
【化１２】
（式中、Ｐ１およびＰ２は、上に定義する通りである。）
の反応生成物を得るステップ、
（ｃ）ロスバスタチンまたはこの塩への転換のために、式ＸＩおよび式ＸＩ’から選択される得られた化合物を使用するステップ、および
（ｄ）ロスバスタチンを生成するためのリサイクル方法において、得られた式Ｉの化合物を請求項１に記載の方法において前記化合物をもたらすために、使用するステップ
を含む、ロスバスタチンを調製するための方法。
（１９）ステップ（ｄ）におけるそれぞれの使用の前に、ステップ（ｂ）において得られた反応生成物が、式Ｉの化合物および式ＸＩまたは式ＸＩ’から選択される化合物にそれぞれ分離される、項目（１８）に記載の方法。
【００２４】
項目（１８）および（１９）によって規定されるように、ロスバスタチンまたはこの塩の総収率を向上させるための、有利で、一般的に適用可能なリサイクル方法が提供される。
（２０）式ＩＩＩの化合物
【００２５】
【化１３】
を調製するための方法であって、
式ＩＩの化合物を、
【００２６】
【化１４】
加水分解によって式ＩＩＩの化合物に転換させるステップ
を含む方法。
（２１）加水分解が、無機塩基、好ましくはアルカリまたはアルカリ土類の炭酸塩または炭酸水素塩、より好ましくはＮａＨＣＯ３の存在下で行われる、項目（２０）に記載の方法。
（２２）無機塩基が、飽和水溶液の形で反応混合物に加えられる、項目（２１）に記載の方法。
（２３）無機塩基の初期量が、化合物ＩＩに基づく化学量論モル量の約１から１０倍、好ましくは約３から７倍、より好ましくは５から６倍の間である、項目（２１）−（２２）のいずれか一項に記載の方法。
（２４）式ＩＩＩの化合物
【００２７】
【化１５】
を調製するためのワンポット方法であって、
式Ｉの化合物を、
【００２８】
【化１６】
式ＩＩの非単離化合物
【００２９】
【化１７】
を介する反応によって、式ＩＩＩの化合物に転換させるステップ
を含む方法。
（２５）式Ｉの化合物の式ＩＩの化合物への転換が、項目（１）から（１３）のいずれか一項の方法によって行われる、項目（２４）に記載の方法。
（２６）式ＩＩの化合物の式ＩＩＩの化合物への転換が、項目（２０）から（２３）のいずれか一項に記載の方法によって行われる、項目（２４）または（２５）に記載の方法。
（２７）式Ｉの化合物を式ＩＩの化合物に転換させた後の反応バッチが、項目（６）に定義する通りの溶媒を用いて希釈される、項目（２４）から（２６）のいずれか一項に記載の方法。
（２８）好ましくは結晶化による、式ＩＩＩの化合物の精製のステップをさらに含む、項目（２０）から（２７）のいずれか一項に記載の方法。
（２９）結晶化が、ＭＴＢＥ／ヘキサン混合物を用いて、好ましくは、ＭＴＢＥとヘキサンの体積比が、２対１、好ましくは１対１、より好ましくは２対３であるＭＴＢＥ／ヘキサン混合物を用いて行われる、項目（２８）に記載の方法。
（３０）ａ）項目（１６）に記載の式Ｉの化合物を調製するための方法を実施するステップ、および
ｂ）式Ｉの化合物を、ロスバスタチンまたは医薬として許容されるこの塩を得るためにさらなる合成ステップにかけるステップ
を含む、ロスバスタチンまたは医薬として許容されるロスバスタチンの塩の調製のための方法。
（３１）ａ）項目（１）から（１５）のいずれか一項に記載の式ＩＩの化合物を調製するための方法を実施するステップ、および
ｂ）式ＩＩの化合物を、ロスバスタチンまたは医薬として許容されるこの塩を得るためにさらなる合成ステップにかけるステップ
を含む、ロスバスタチンまたは医薬として許容されるロスバスタチンの塩の調製のための方法。
（３２）ａ）項目（２０）から（２９）のいずれか一項に記載の式ＩＩＩの化合物を調製するための方法を実施するステップ、および
ｂ）式ＩＩＩの化合物を、ロスバスタチンまたは医薬として許容されるこの塩を得るためにさらなる合成ステップにかけるステップ
を含む、ロスバスタチンまたは医薬として許容されるロスバスタチンの塩の調製のための方法。
（３３）ａ）項目（３１）または（３２）に記載の方法に従って、ロスバスタチンまたは医薬として許容されるこの塩を調製するステップ、および
ｂ）こうして調製されたロスバスタチンまたは医薬として許容されるこの塩を、医薬として許容される少なくとも１種の賦形剤と混合するステップ
を含む、活性成分としてのロスバスタチンを含む医薬組成物の調製のための方法。
（３４）ａ）項目（１７）から（１９）のいずれか一項に記載の方法に従って、ロスバスタチンまたは医薬として許容されるこの塩を調製するステップ、
ｂ）こうして調製されたロスバスタチンまたは医薬として許容されるこの塩を、医薬として許容される少なくとも１種の賦形剤と混合するステップ
を含む、活性成分としてのロスバスタチンを含む医薬組成物の調製のための方法。
（３５）ロスバスタチンまたは医薬として許容されるこの塩の調製のための、項目（１）から（１５）のいずれか一項の方法に従って調製される式ＩＩの化合物の使用。
（３６）ロスバスタチンまたは医薬として許容されるこの塩の調製のための、項目（２０）から（２９）のいずれか一項の方法に従って調製される式ＩＩＩの化合物の使用。
（３７）ロスバスタチンまたは医薬として許容されるこの塩の調製のための、項目（１６）から（１９）の方法のいずれか１つに従って調製される式Ｉの化合物の使用。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
（発明の詳細な記述）
これ以降、本発明を、さらに好ましく、さらに有利な実施形態および実施例に言及することによって、より詳細に説明するが、これらの実施形態および実施例は、例示目的で提供されるに過ぎず、それらが本発明の範囲を限定するものと理解されてはならない。
【００３１】
式ＩＩの化合物（Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）−５−（ブロモメチル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド）および式ＩＩＩの化合物（Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド）の調製のための方法を改良するために、有益な反応条件および／またはより少ない必要な反応ステップによって、調製を著しく簡単にしつつ、生成物収率を高め、副生成物を減らすのに特に適している重要な要素を見つけるために、本発明者らによって、広範な試験系列が実施された。
【００３２】
従来から、式ＩＩＩの化合物は、次のスキームに図示する通り、多段階合成手順の後半または最後のステップにおいて、適切な還元剤を用いて、式ＩＶ（式中、Ｒは好ましくはメチルまたはエチル残基を示す。）の適切なエステル誘導体を還元することによって調製された。
【００３３】
【化１８】
しかし、この種の還元は、手順上の著しい欠点を有する。最も一般的には、還元は、還元剤としての水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）によって行われるので、還元は、乾燥／無水条件下で、０℃前後または未満（好ましくは−７０℃まで）の温度で行わねばならない。ＤＩＢＡＬ−Ｈによる還元のさらなる欠点は、複合水素化物ＤＩＢＡＬ−Ｈは、高価で危険な試薬であることである。一般的ではないが、還元は、還元剤としてのＫＢＨ４／ＺｎＣｌ２によって行われ、この還元も、乾燥／無水条件を必要とする。さらに、未反応の出発材料および副生成物の発生という問題が存在し、副生成物は、乾燥／無水条件が用いられなければ、次に続くロバスタチン合成ステップにおいてほとんど除去されず、反応は完了しない。
【００３４】
次いで、従来から、式ＩＩＩの化合物は、次のスキームに示す通り、臭素を導入するためにＨＢｒまたはＰＢｒ３を使用する求核置換反応によって、式ＩＩの化合物に転換された。
【００３５】
【化１９】
前記求核置換反応は、とりわけ、ＨＢｒが非常に腐食性で強力な試薬であり、この代替の反応剤ＰＢｒ３が有毒であり、腐食性のＨＢｒを発生させ、水やアルコールと激しく反応し、これによって取り扱いが困難となるので、著しい欠点を有する。
【００３６】
要するに、式ＩＩＩの化合物の上述した従来の調製、または式ＩＶの化合物を介した式ＩＩの化合物の従来の調製は、取り扱い困難な、危険および／または高価である反応剤を必要とすると言うことができる。さらに、式ＩＩの化合物を得るためには、いくつかの反応ステップが必要であり、従来の方法は、ロスバスタチンのさらなる合成に影響を及ぼす重大な副生成物発生という欠点に見舞われる。
【００３７】
本発明の一態様によれば、ＨＢｒまたはＰＢｒ３を用いて臭素を導入する求核置換反応は使用されないが、式ＩＩの化合物は、次のスキームに示す通り、式Ｉの化合物を臭素化によって式ＩＩの化合物に転換させることによって調製される。
【００３８】
【化２０】
式Ｉの化合物（Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−６−イソプロピルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド）が、出発材料として使用されるので、化合物ＩＩ（Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）−５−（ブロモメチル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド）は、臭素化による１つのステップのみで得ることができる。この反応は、ＵＶ照射および／または必要に応じてラジカル形成剤の使用により助長されるラジカル臭素化反応によって、最も効率的に行うことができる。
【００３９】
上述した臭素化は、特にラジカル反応で進行したときに、求核置換反応を用いる臭素の導入とは著しく異なる（例えば、式ＩＩＩの化合物が、式ＩＩの化合物に転換される場合）。求核置換反応は、例えば、式ＩＩＩの化合物の−ＯＨなどの脱離基を必要とする。それに対して、式Ｉの化合物は、こうした脱離基を必要としない。
【００４０】
本発明の上述した臭素化反応では、好ましくは、Ｎ−ブロモアミドなどの臭素化剤が使用される。有利なことに、Ｎ−ブロモアミドは、反応の間、反応混合物中で一定の低濃度の臭素を提供する。より好ましくは、前記Ｎ−ブロモアミドは、Ｎ−ブロモアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジブロモベンゼンスルホンアミド；Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ブロモフタルイミド、Ｎ−ブロモグルタルイミド、３−ブロモ−ヒダントインおよび１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインなどのＮ−ブロモイミド、からなる群から選択される。Ｎ−ブロモスクシンイミドは、市販品として容易に入手できる経済的な価格であるので、最も好ましい臭素化剤である。有利なことに、前述の臭素化剤は、副生成物が少なくなる穏やかな反応条件を提供する。強力で、取り扱い困難な反応剤であり、このことによって、式ＩＩの化合物の純度および収率に悪影響を及ぼすと思われるＨＢｒおよびＰＢｒ３は、避けることができる。
【００４１】
前記臭素化剤の初期量は、化合物Ｉに基づく化学量論モル量の約０．１から約３倍、好ましくは約０．９から約２．５倍、より好ましくは約１．４から約２．２倍、特に約２倍である。このように、経済的な量の臭素化剤を使用しながら、高収率の化合物ＩＩをもたらす効率的な臭素化が提供される。
【００４２】
上に挙げた臭素化反応は、好ましくはアセトン、酢酸エチル、炭化水素、芳香族炭化水素およびアセトニトリルからなる群から選択される、有機溶媒中で適切に行われる。最も好ましくは、アセトニトリルが、有機溶媒として使用される。前述の有機溶媒は、反応剤の適切な可溶化および有利な反応速度を提供する。さらに、これらの有機溶媒は、芳香族基質の炭化水素側鎖のラジカル臭素化に一般的に使用されている四塩化炭素またはクロロベンゼンよりも、はるかに毒性が低い。
【００４３】
好ましくは、式Ｉの化合物を臭素化剤と反応させて式ＩＩの化合物を与えるステップは、紫外線処理下で実施され、ここでは、前記紫外線の波長は、好ましくは約２００から４００ｎｍ、より好ましくは約３１０ｎｍである。前記紫外放射は、好ましくは２から１０時間、より好ましくは約４時間行われる。
【００４４】
本発明の特に好ましい実施形態では、臭素化反応は、適切な温度で、好ましくは０から９０℃の間、より好ましくは１０から６５℃の間、さらにより好ましくは１５から３５℃の間の温度で、特に１９から２５℃の間の周囲温度で行われる。このように、有益な穏やかな反応条件を設定することができ、このことは、高い反応温度が使用される臭素を導入する求核置換反応と比較して、副生成物の形成を少なくすることにさらに寄与する。より高い収率が得られ、精製が容易になり、ロスバスタチンを得るためのさらなる合成ステップは、重大な副生成物による影響が少なくなる。
【００４５】
驚いたことに、式Ｉの化合物を出発化合物として使用すると、上述したラジカル臭素化は、ラジカル形成剤が全く適用されなくても、比較的短い反応時間内で、高い収率で進行する。ラジカル形成剤が存在しないことは、有利である。なぜなら、ラジカル形成剤は、非常に反応性であり、したがって化合物を取り扱うのは危険であるので、作業の安全性という点で、反応がより安全になるからである。さらに、ラジカル形成剤のためのコストを抑えることができる。したがって、ラジカル形成剤を用いずに臭素化を行うことが好ましい。加えて、ラジカル形成剤が全く使用されなければ、反応の間、不純物はほとんど形成されない。
【００４６】
それでもやはり、臭素化反応をさらに促進させたいのであれば、ラジカル形成剤を適用することができる。使用される場合、ラジカル形成剤は、好ましくは有機過酸化物、有機過酸、有機ヒドロペルオキシドまたは有機アゾ化合物である。これらのラジカル化剤（ｒａｄｉｃａｌ ｐｅｒｆｏｒｍｅｒｓ）は、ラジカル反応を促進／補助するのに適している。より好ましくは、ラジカル形成剤は、過酸化ベンゾイルまたはアゾイソブチロニトリルから選択される。なぜならば、これらのラジカル化剤は、市販品として容易に入手でき、安価であるからである。
【００４７】
ラジカル形成剤が、臭素化反応に適用される場合、ラジカル形成剤の初期量が、化合物Ｉに基づいて約０から０．５化学量論モル量の間、好ましくは、化合物Ｉに基づいて約０から０．０７化学量論モル量の間であり、より好ましくは、ラジカル形成剤が全く適用されない。ラジカル形成剤の前述の量は、安定で安全な反応を依然として提供しつつ、反応を有利に促進させる。
【００４８】
一実施形態によれば、式ＩＩの化合物は、好ましくは結晶化によって、単離および精製される。このように、多くの労力、時間および材料を要するカラムクロマトグラフィーと比較して、簡単で有効な精製法が適用される。臭素化反応は、穏やかな条件下で行われるので、副生成物はより少なく、したがって、結晶化は、有利に純粋な生成物を提供するのに十分である。さらに、ＭＴＢＥ／ヘキサン混合物を用いて、詳細には、ＭＴＢＥとヘキサンの体積比が、２対１、好ましくは１対１、より好ましくは２対３であるＭＴＢＥ／ヘキサン混合物を用いて行われる結晶化が、特に有利であることが判明した。
【００４９】
式Ｉの化合物は、標的合成によって得ることができる。または、好ましい実施形態によれば、式Ｉの化合物は、ロスバスタチン中間体の調製における副産物として得られ、ここでは、式Ｉの化合物は、ロスバスタチンの対応する複素環のホスホニウム塩、ホスフィンオキシドまたはホスホネート（式Ｘの化合物）−または、（ホスホニウム塩に関しては）対応するイリドもしくはホスホラン形、または（ホスフィンオキシドまたはホスホネートに関しては）対応するカルバニオン（式Ｘ’の化合物）にそれらが転換された試薬−と、キラルなスタチン側鎖との間のウィティッヒ反応において形成される。実例となる反応系は、下のスキーム１によって表すことができる。
【００５０】
スキーム１では、式ＸおよびＸ’の化合物中のＺは、ホスホニウム塩部分、ホスフィンオキシド部分またはホスホネート部分からなる群から選択される。
【００５１】
【化２１】
ここで、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚは、同一でありまたは異なり、任意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ１−Ｃ８アルケニルまたはＣ５−Ｃ６シクロアルケニルまたはアリール、好ましくはフェニルから選択され、Ｘ−は、アニオン、好ましくはハロゲンまたはカルボン酸アニオン、より好ましくは塩化物、臭化物またはトリフルオロアセテートである。
【００５２】
さらにスキーム１では、Ｐ１およびＰ２は独立に、従来のヒドロキシル保護基を示す。保護基Ｐ１およびＰ２は、例えば、アルキル、分枝アルキル、アシル、シリルまたは類似の基からなる群から独立に選択される、より詳細には、アセトニド、アセチル（Ａｃ）、ピバロイル（Ｐｉｖ）、ｐ−トルエンスルホニル（ＴＯＳ）、β−メトキシエトキシメチルエーテル（ＭＥＭ）、メトキシメチルエーテル（ＭＯＭ）、ｐ−メトキシベンジルエーテル（ＰＭＢ）、メチルチオメチルエーテル、ｔ−ブチル、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、ベンジル（Ｂｎ）、ジフェニルメチルまたはトリフェニルメチル基から選択される、ヒドロキシル基に従来から使用される任意の保護基でもよく、好ましくは、式ＳｉＲ１’Ｒ２’Ｒ３’（式中、Ｒ１’Ｒ２’Ｒ３’は独立に、アルキル（好ましくはＣ１−Ｃ６）またはアリール（好ましくはＣ５−Ｃ１０）から選択される。）によって表すことができる、ＳｉＭｅ３（ＴＭＳ）、ＳｉＭｅ２ｔＢｕ（ＴＢＤＭＳ）、Ｓｉ（ｉ−Ｐｒ）３（ＴＩＰＳ）、ＳｉＰｈ２ｔＢｕ、ＳｉＭｅ２Ｐｈなどのシリル保護基でもよい。
【００５３】
したがって、スキーム１に図示する通り、保護された最終のロスバスタチン中間体は、ロスバスタチンまたはこの塩を得るための最終の合成ステップを進行させるために使用することができる一方で、代替的または追加的に、式Ｉの化合物は、別の（同一または異なる）ロスバスタチン合成経路にリサイクルすることによって利用することができる。
【００５４】
それぞれのさらなる使用の前に、ウィティッヒ反応において得られる反応生成物は、適切で既知の方法によって、式Ｉの化合物および式ＸＩまたは式ＸＩ’から選択される化合物にそれぞれ分離することができる。
【００５５】
【化２２】
有利なことに、また、驚いたことに、式Ｉの化合物は、ウィティッヒ反応が、過剰のホスホニウム塩（またはこのイリドもしくはホスホラン）、ホスフィンオキシド（またはこのカルバニオン）またはホスホネート（またはこのカルバニオン）ウィティッヒ試薬（例えば、化合物ＩＸまたはＩＸ’よりも、適切には５％以上、好ましくは１０％以上、特に１５％以上のモル過剰の化合物ＸまたはＸ’）を用いて、プロトン性溶媒で失活させた後に、より有効に行われたとき、および／またはウィティッヒ反応が、水またはアルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールおよびフェノール）などの他のプロトン性分子の存在下で行われたときに、より十分に形成される。水または他のプロトン性分子の存在は、水の添加によって、またはアルコールなどの一般に既知のプロトン性溶媒種の添加によって達成できるが、代替的には、これは、ウィティッヒ反応に導入される、例えば、未乾燥のもしくは湿ったまたは十分に乾燥していない溶媒（複数可）が、使用される場合、好ましく、十分である。別の効率的な実施形態によれば、式ＩＸの出発化合物は、次の反応スキームに示す通り、適切な溶媒中で、放出される水分子を除去せずに、その水和物形から得ることができ、
【００５６】
【化２３】
次いで、直接的に（すなわち、水を除去せずに）ウィティッヒ反応に導入される。次のこの反応に適した溶媒は、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である。
【００５７】
式Ｉの化合物の提供および利用は、ロスバスタチンの合成方法全体の効率に著しく好適な効果を与える。この分子の複素環部分は、例えば、ＥＰ ５２１４７１に開示されている通り、手間のかかる多くの合成ステップにおいて調製されるので、利用価値のある式Ｉの化合物を回収し、これを式ＩＩまたはＩＩＩの化合物に特異的に転換させることによってこの化合物を利用可能にすることは極めて有利であり、次いで、それらの化合物は、例えば、ウィティッヒ反応を介するロスバスタチン中間体の調製のためのさらなる出発材料に相当するホスホニウム塩、ホスフィンオキシドまたはホスホネートに再び転換させることによって（例えば、上のスキーム１に例示する通りに）、有益にさらに使用することができる。式ＩＩの化合物は、ホスホニウム塩誘導体、ホスフィンオキシドまたはホスホネートに直接転化させることができる（例えば、ＵＳ２００５／０１２４６３９を参照されたい。）。代替的には、式Ｉの化合物は、式ＩＩＩの化合物に転化させることができ、この式ＩＩＩの化合物は、ホスホニウム塩誘導体、ホスフィンオキシドまたはホスホネートに転換させることができる（例えば、ＷＯ２００７／０１７１１７を参照されたい。）。式ＩＩの化合物は、先行技術の方法によって調製することができるが（例えば、ＷＯ２００７／０１７１１７参照）、この方法は、ホスホニウム塩誘導体、ホスフィンオキシドまたはホスホネートに向けた化合物Ｉの回収のために適用することができない。同様に、ＥＰ５２１４７１に開示されている通りの、化合物ＩＩＩの調製のための先行技術の方法は、ホスホニウム塩誘導体、ホスフィンオキシドまたはホスホネートに向けた式Ｉの化合物の回収のために使用することができない。
【００５８】
したがって、式Ｉの化合物の提供は、これ自体が有用であることに加えて、ロスバスタチン合成の総収率の顕著な向上に寄与することができる。
【００５９】
本発明の別の態様によれば、式ＩＩＩの化合物は、次の反応スキームに表す通り、式ＩＩの化合物を加水分解によって式ＩＩＩの化合物に転換させるステップを含む方法によって調製される。
【００６０】
【化２４】
好ましい実施形態によれば、上に挙げた転換は、無機塩基、好ましくはアルカリまたはアルカリ土類の炭酸塩または炭酸水素塩の存在下で行われ、より好ましくは、ＮａＨＣＯ３が、無機塩基として使用される。さらに、前記無機塩基を飽和水溶液の形で反応混合物に加えることが好ましい。
【００６１】
好ましくは、無機塩基の初期量は、化合物ＩＩに基づく化学量論モル量の約１から１０倍、好ましくは約３から７倍、より好ましくは５から６倍の間である。
【００６２】
本発明の別の態様によれば、式ＩＩＩの化合物は、次のスキームに表す通り、式Ｉの化合物を式ＩＩの非単離化合物を介して式ＩＩＩの化合物に転換させる、ワンポット合成によって調製される。
【００６３】
【化２５】
式ＩＩの中間化合物を単離および精製せずに式ＩＩＩの化合物をもたらすことが、実現可能であることが判明した。したがって、方法のステップ数を減少させることができ、この減少によって、全合成経路が、実質的により効率的になる。
【００６４】
好ましくは、前述のワンポット合成は、式Ｉの化合物を本発明による上述した臭素化によって式ＩＩの化合物に転換させること、または／および式ＩＩの化合物を本発明による上述した加水分解によって式ＩＩＩの化合物に転換させることによって行われる。
【００６５】
さらに、式Ｉの化合物の式ＩＩの化合物への転換が行われた後、得られた反応バッチに溶媒を加えて、反応バッチを希釈することが好ましい。式Ｉの化合物の式ＩＩの化合物への転換は、例えば、薄層クロマトグラフィーまたは高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によってモニタリングすることができる。好ましくは、希釈のための前記溶媒は、上に挙げた臭素化反応のために記載した溶媒の群から選択され、より好ましくは、それは、臭素化反応において使用される溶媒と同じ溶媒である。それによって、式ＩＩの化合物の有利な溶解度が得られ、ひいてはこの溶解度によって、高収率をもたらす円滑な加水分解がなされる。
【００６６】
さらなる実施形態では、式ＩＩＩの化合物を調製するための方法は、好ましくは結晶化によって、式ＩＩＩの化合物を精製するステップをさらに含む。このように、多くの労力、時間および材料を要するカラムクロマトグラフィーと比較して、簡単で有効な精製法が適用される。加水分解反応は、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物に完全に転換させるので、結晶化は、有利に純粋な生成物を提供するのに十分である。さらに、ＭＴＢＥ／ヘキサン混合物を用いて、詳細には、ＭＴＢＥとヘキサンの体積比が、２対１、好ましくは１対１、より好ましくは２対３であるＭＴＢＥ／ヘキサン混合物を用いて行われる結晶化が、特に有利であることが判明した。
【００６７】
次いで、当業者に既知のまたは当業者によって容易に考案可能な合成経路によって、ロスバスタチンまたは医薬として許容されるこの塩を得るために、式ＩＩおよび式ＩＩＩの主要中間体化合物は、さらなる合成ステップにかけることができる。次のスキームに示す通り、下記の合成経路を適用することができる。
【００６８】
【化２６】
ロスバスタチンまたは医薬として許容されるこの塩を活性成分として含む医薬組成物を調製するために、まず、ロスバスタチンまたは医薬として許容されるこの塩が、上述した通りの方法によって提供される。
【００６９】
次いで、こうして調製されたロスバスタチンまたは医薬として許容されるこの塩は、医薬として許容される少なくとも１種の適切な賦形剤と適切に混合される。医薬として許容される賦形剤は、結合剤、希釈剤、崩壊剤、安定剤、保存剤、滑沢剤、芳香剤、着香料、甘味料および薬学の技術分野で既知の他の賦形剤からなる群から選択することができる。
【００７０】
好ましくは、賦形剤は、ラクトース、結晶セルロース、セルロース誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース）、ポリアクリレート、炭酸カルシウム、デンプン、コロイド状二酸化ケイ素、デンプングリコール酸ナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび薬学の技術分野で既知の他の賦形剤からなる群から選択することができる。
【００７１】
実験手順
【実施例１】
【００７２】
Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−メチルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（Ｉ）の調製
【００７３】
【化２７】
（（４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ピリミジン−５−イル）メチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（８１４ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中冷却撹拌懸濁液（−４２℃）に、ＴＨＦ中のヘキサメチルジシラザンナトリウム（１．０Ｍ、１．２０ｍｍｏｌの１．２ｍＬ）を加える。反応混合物を、−４２℃で４５分間撹拌し、−８２℃に冷却し、放出される水を除去せずに水和物（２８４ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのテトラヒドロフラン中に溶解することによって得られる（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルバルデヒド（２６６ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液で処理する。３０分の撹拌後、この溶液を、−５３から−５８℃に温め、さらに６時間撹拌する。次いで、この混合物を、１００分で周囲温度に温まるようにして、飽和塩化アンモニウム溶液（４０ｍＬ）を用いて処理する。１０℃で１０分間撹拌した後、水相を、２０ｍＬの水および４０ｍＬの飽和ブライン溶液を用いて処理する。生成物を、ｔ−ＢｕＭｅＯ（５０ｍＬ＋４×３０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、４０℃で減圧下（１１ｍｂａｒ）で濃縮して、白色固体を得る。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝３：１混合物で溶離）によって精製し、１７０ｍｇ（４２％）のＮ−（４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−メチルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（Ｉ）を得る。Ｒｆ（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝３：１）＝０．４２。白色固体ｍ．ｐ．１１３−１１４℃。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、２５℃）：δ＝７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．１４（ｍ，２Ｈ）、３．５５（ｓ，３Ｈ）、３．５１（ｓ，３Ｈ）、３．３１（ｓｅｐｔ，３Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、１．３０（ｄ，３Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、２５℃）：δ＝１７５．３、１６４．６、１６３．８（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４９Ｈｚ）、１５６．７、１３４．７（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝３．４Ｈｚ）、１３１．１（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝８．３Ｈｚ）、１１８．６、１１５．１（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２１．５Ｈｚ）、４２．２、３３．０、３１．８、２１．２、１４．１ｐｐｍ。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ（％）：３３８（ＭＨ＋，１００）。Ｃ１６Ｈ２０ＦＮ３Ｏ２Ｓについての分析計算値：Ｃ ５６．９５、Ｈ ５．９７、Ｎ １２．４５。実測値：Ｃ ５６．９５、Ｈ ５．８５、Ｎ １２．４５。
【実施例２】
【００７４】
【化２８】
Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−６−イソプロピルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（１１２．５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１当量）およびＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）（１２６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、２．１当量）を、２ｍＬのアセトニトリルに溶解させた。混合物を、波長λ＝３１０ｎｍの光を用いて、周囲温度（約２０℃）で４時間照射した。次いで、水（１０ｍＬ）を加えて、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を１０ｍＬのブラインを用いて洗浄し、得られた溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、１３８．６ｍｇの粗製Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）−５−（ブロモメチル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（ＩＩ）を得た。この粗製物は、１Ｈ−ＮＭＲ積分によって決定された通り、９３％のＮ−（４−（４−フルオロフェニル）−５−（ブロモメチル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（ＩＩ）を含有していた。この生成物を、ＭＴＢＥ／ヘキサン混合物からの結晶化によってさらに精製し、純粋な材料を得ることができる。
【実施例３】
【００７５】
【化２９】
Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−６−イソプロピルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（１１２．５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１当量）およびＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）（１１８．７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、２当量）を、２ｍＬのアセトニトリルに溶解させた。混合物を、波長λ＝３１０ｎｍの光を用いて、周囲温度（約２０℃）で４時間照射した。得られた黄色溶液を、１ｍＬのアセトニトリルを用いて希釈した。２ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えた後、得られた混合物を、還流下で４時間さらに撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）を加えて、この混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を１０ｍＬのブラインを用いて洗浄し、得られた溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、１１０．８ｍｇ（９５％）の粗製Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（ＩＩＩ）を得た。この粗製物は、１Ｈ−ＮＭＲ積分によって決定された通り、７７％のＮ−（４−（４−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（ＩＩＩ）を含有していた。この生成物を、ＭＴＢＥ／ヘキサン混合物からの結晶化によってさらに精製し、Ｔｍ＝１４０−１４１℃の純粋な材料（ＨＰＬＣ面積％＝９９．６）を得ることができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩの化合物
【化１】
を調製するための方法であって、
式Ｉの化合物
【化２】
を用意するステップ、
および式Ｉの化合物を臭素化によって式ＩＩの化合物に転換させるステップ
を含む方法。
【請求項２】
前記臭素化が、臭素化剤としてのＮ−ブロモアミド、好ましくはＮ−ブロモアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジブロモベンゼンスルホンアミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ブロモフタルイミド、Ｎ−ブロモグルタルイミド、３−ブロモ−ヒダントインおよび１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインからなる群から選択されるＮ−ブロモアミド、より好ましくはＮ−ブロモスクシンイミドを用いて行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
臭素化剤の初期量が、化合物Ｉに基づく化学量論モル量の約１から約３倍、好ましくは約１．２から約２．５倍、より好ましくは約１．４から約２．２倍、特に約２倍である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
臭素化反応が、アセトン、酢酸エチル、炭化水素、芳香族炭化水素およびアセトニトリルまたはそれらの混合物からなる群から選択される有機溶媒中で行われ、好ましくは有機溶媒がアセトニトリルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
ＨＢｒおよびＰＢｒ３の使用を避ける、請求項１から４に記載の方法。
【請求項６】
前記紫外線の波長が、約２００から４００ｎｍ、好ましくは約３１０ｎｍである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
臭素化が、０から９０℃の間、好ましくは１０から６５℃の間、より好ましくは１５から３５℃の間、特に１９から２５℃の間の温度で行われる、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
好ましくは結晶化による、より好ましくはＭＴＢＥ／ヘキサン混合物を用いて行われる結晶化による、式ＩＩの化合物の精製のステップをさらに含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
式Ｉの化合物
【化３】
を調製するための方法であって、
式Ｉの化合物を得るために、
式ＩＸまたはＩＸ’の化合物を、
【化４】
（式中、Ｐ１およびＰ２はそれぞれ、同一または異なるヒドロキシ保護基を示し、ならびにＲは、アルキルまたはアリールから選択される。）
式ＸまたはＸ’の化合物
【化５】
（式中、Ｚは、
【化６】
からなる群から選択され、
ならびにここで、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚは、同一でありまたは異なり、および任意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ１−Ｃ８アルケニルまたはＣ５−Ｃ６シクロアルケニルまたはアリール、好ましくはフェニルから選択され、ならびにＸ−は、アニオン、好ましくはハロゲンまたはカルボン酸アニオン、より好ましくは塩化物、臭化物またはトリフルオロアセテートである。）
と反応させるステップを含み、
前記反応において、式ＸまたはＸ’の化合物が、式ＩＸまたはＩＸ’の化合物よりもモル過剰で使用され、および／または反応が、水または他のプロトン性分子の存在下で行われる方法。
【請求項１０】
式Ｉの化合物が、式ＸＩまたはＸＩ’
【化７】
（式中、Ｐ１およびＰ２は、請求項９に定義した通りである。）
から選択される化合物とは別の生成物として得られ、
式ＸＩおよびＸＩ’から選択される得られた化合物が、続いてロスバスタチンまたはこの塩に転換されるために使用され、ならびに式Ｉの化合物が、請求項１に記載の方法において、前記化合物をもたらすために使用される、
請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
（ａ）式ＩＸまたはＩＸ’の化合物を、
【化８】
（式中、Ｐ１およびＰ２はそれぞれ、同一または異なるヒドロキシ保護基を示し、ならびにＲは、アルキルまたはアリールから選択される。）
式ＸまたはＸ’の化合物
【化９】
（式中、Ｚは、
【化１０】
からなる群から選択され、
ならびにここで、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚは、同一でありまたは異なり、および任意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ１−Ｃ８アルケニルまたはＣ５−Ｃ６シクロアルケニルまたはアリール、好ましくはフェニルから選択され、ならびにＸ−は、アニオン、好ましくはハロゲンまたはカルボン酸アニオン、より好ましくは塩化物、臭化物またはトリフルオロアセテートである。）
と反応させるステップ、
（ｂ）式Ｉの化合物
【化１１】
および
式ＸＩまたはＸＩ’から選択される化合物
【化１２】
（式中、Ｐ１およびＰ２は、上に定義する通りである。）
の反応生成物を得るステップ、
（ｃ）ロスバスタチンまたはこの塩への転換のために、式ＸＩおよびＸＩ’から選択される得られた化合物を使用するステップ、および
（ｄ）ロスバスタチンを生成するためのリサイクル方法において、得られた式Ｉの化合物を請求項１に記載の方法において前記化合物をもたらすために、使用するステップ
を含む、ロスバスタチンを調製するための方法。
【請求項１２】
ステップ（ｄ）におけるそれぞれの使用の前に、ステップ（ｂ）において得られた反応生成物が、式Ｉの化合物および式ＸＩまたはＸＩ’から選択される化合物にそれぞれ分離される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
式ＩＩＩの化合物
【化１３】
を調製するための方法であって、
式ＩＩの化合物を、
【化１４】
加水分解によって式ＩＩＩの化合物に転換させるステップ
を含む方法。
【請求項１４】
加水分解が、無機塩基、好ましくはアルカリまたはアルカリ土類炭酸塩または炭酸水素塩、より好ましくはＮａＨＣＯ３の存在下で行われる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
式ＩＩＩの化合物
【化１５】
を調製するためのワンポットの方法であって、
式Ｉの化合物を、
【化１６】
式ＩＩの非単離化合物
【化１７】
を介する反応によって、式ＩＩＩの化合物に転換させるステップ
を含む方法。
【請求項１６】
好ましくは結晶化によって、より好ましくはＭＴＢＥ／ヘキサン混合物を用いて行われる結晶化によって、式ＩＩＩの化合物を精製するステップをさらに含む、請求項１３から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
ａ）請求項９に記載の式Ｉの化合物を調製するための方法を実施するステップ、請求項１から８のいずれか一項に記載の式ＩＩの化合物を調製するための方法を実施するステップ、または請求項１３から１６のいずれか一項に記載の式ＩＩＩの化合物を調製するための方法を実施するステップ、および
ｂ）式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物をそれぞれ、ロスバスタチンまたは医薬として許容されるこの塩を得るためにさらなる合成ステップにかけるステップ
を含む、ロスバスタチンまたは医薬として許容されるロスバスタチンの塩の調製のための方法。
【請求項１８】
ａ）請求項１７に記載の方法に従って、ロスバスタチンまたは医薬として許容されるこの塩を調製するステップ、および
ｂ）こうして調製されたロスバスタチンまたは医薬として許容されるこの塩を、医薬として許容される少なくとも１種の賦形剤と混合するステップ
を含む、活性成分としてのロスバスタチンを含む医薬組成物の調製のための方法。
【請求項１９】
ａ）請求項１０から１２のいずれか一項に記載の方法に従って、ロスバスタチンまたは医薬として許容されるこの塩を調製するステップ、および
ｂ）こうして調製されたロスバスタチンまたは医薬として許容されるこの塩を、医薬として許容される少なくとも１種の賦形剤と混合するステップ
を含む、活性成分としてのロスバスタチンを含む医薬組成物の調製のための方法。
【請求項２０】
ロスバスタチンまたは医薬として許容されるこの塩の調製のための、請求項９、請求項１から８のいずれか一項または請求項１３から１６のいずれか一項の方法に従って調製される式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物の使用。
【請求項１】
式ＩＩの化合物
【化１】
を調製するための方法であって、
式Ｉの化合物
【化２】
を用意するステップ、
および式Ｉの化合物を臭素化によって式ＩＩの化合物に転換させるステップ
を含む方法。
【請求項２】
前記臭素化が、臭素化剤としてのＮ−ブロモアミド、好ましくはＮ−ブロモアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジブロモベンゼンスルホンアミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ブロモフタルイミド、Ｎ−ブロモグルタルイミド、３−ブロモ−ヒダントインおよび１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインからなる群から選択されるＮ−ブロモアミド、より好ましくはＮ−ブロモスクシンイミドを用いて行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
臭素化剤の初期量が、化合物Ｉに基づく化学量論モル量の約１から約３倍、好ましくは約１．２から約２．５倍、より好ましくは約１．４から約２．２倍、特に約２倍である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
臭素化反応が、アセトン、酢酸エチル、炭化水素、芳香族炭化水素およびアセトニトリルまたはそれらの混合物からなる群から選択される有機溶媒中で行われ、好ましくは有機溶媒がアセトニトリルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
ＨＢｒおよびＰＢｒ３の使用を避ける、請求項１から４に記載の方法。
【請求項６】
前記紫外線の波長が、約２００から４００ｎｍ、好ましくは約３１０ｎｍである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
臭素化が、０から９０℃の間、好ましくは１０から６５℃の間、より好ましくは１５から３５℃の間、特に１９から２５℃の間の温度で行われる、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
好ましくは結晶化による、より好ましくはＭＴＢＥ／ヘキサン混合物を用いて行われる結晶化による、式ＩＩの化合物の精製のステップをさらに含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
式Ｉの化合物
【化３】
を調製するための方法であって、
式Ｉの化合物を得るために、
式ＩＸまたはＩＸ’の化合物を、
【化４】
（式中、Ｐ１およびＰ２はそれぞれ、同一または異なるヒドロキシ保護基を示し、ならびにＲは、アルキルまたはアリールから選択される。）
式ＸまたはＸ’の化合物
【化５】
（式中、Ｚは、
【化６】
からなる群から選択され、
ならびにここで、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚは、同一でありまたは異なり、および任意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ１−Ｃ８アルケニルまたはＣ５−Ｃ６シクロアルケニルまたはアリール、好ましくはフェニルから選択され、ならびにＸ−は、アニオン、好ましくはハロゲンまたはカルボン酸アニオン、より好ましくは塩化物、臭化物またはトリフルオロアセテートである。）
と反応させるステップを含み、
前記反応において、式ＸまたはＸ’の化合物が、式ＩＸまたはＩＸ’の化合物よりもモル過剰で使用され、および／または反応が、水または他のプロトン性分子の存在下で行われる方法。
【請求項１０】
式Ｉの化合物が、式ＸＩまたはＸＩ’
【化７】
（式中、Ｐ１およびＰ２は、請求項９に定義した通りである。）
から選択される化合物とは別の生成物として得られ、
式ＸＩおよびＸＩ’から選択される得られた化合物が、続いてロスバスタチンまたはこの塩に転換されるために使用され、ならびに式Ｉの化合物が、請求項１に記載の方法において、前記化合物をもたらすために使用される、
請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
（ａ）式ＩＸまたはＩＸ’の化合物を、
【化８】
（式中、Ｐ１およびＰ２はそれぞれ、同一または異なるヒドロキシ保護基を示し、ならびにＲは、アルキルまたはアリールから選択される。）
式ＸまたはＸ’の化合物
【化９】
（式中、Ｚは、
【化１０】
からなる群から選択され、
ならびにここで、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚは、同一でありまたは異なり、および任意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ１−Ｃ８アルケニルまたはＣ５−Ｃ６シクロアルケニルまたはアリール、好ましくはフェニルから選択され、ならびにＸ−は、アニオン、好ましくはハロゲンまたはカルボン酸アニオン、より好ましくは塩化物、臭化物またはトリフルオロアセテートである。）
と反応させるステップ、
（ｂ）式Ｉの化合物
【化１１】
および
式ＸＩまたはＸＩ’から選択される化合物
【化１２】
（式中、Ｐ１およびＰ２は、上に定義する通りである。）
の反応生成物を得るステップ、
（ｃ）ロスバスタチンまたはこの塩への転換のために、式ＸＩおよびＸＩ’から選択される得られた化合物を使用するステップ、および
（ｄ）ロスバスタチンを生成するためのリサイクル方法において、得られた式Ｉの化合物を請求項１に記載の方法において前記化合物をもたらすために、使用するステップ
を含む、ロスバスタチンを調製するための方法。
【請求項１２】
ステップ（ｄ）におけるそれぞれの使用の前に、ステップ（ｂ）において得られた反応生成物が、式Ｉの化合物および式ＸＩまたはＸＩ’から選択される化合物にそれぞれ分離される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
式ＩＩＩの化合物
【化１３】
を調製するための方法であって、
式ＩＩの化合物を、
【化１４】
加水分解によって式ＩＩＩの化合物に転換させるステップ
を含む方法。
【請求項１４】
加水分解が、無機塩基、好ましくはアルカリまたはアルカリ土類炭酸塩または炭酸水素塩、より好ましくはＮａＨＣＯ３の存在下で行われる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
式ＩＩＩの化合物
【化１５】
を調製するためのワンポットの方法であって、
式Ｉの化合物を、
【化１６】
式ＩＩの非単離化合物
【化１７】
を介する反応によって、式ＩＩＩの化合物に転換させるステップ
を含む方法。
【請求項１６】
好ましくは結晶化によって、より好ましくはＭＴＢＥ／ヘキサン混合物を用いて行われる結晶化によって、式ＩＩＩの化合物を精製するステップをさらに含む、請求項１３から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
ａ）請求項９に記載の式Ｉの化合物を調製するための方法を実施するステップ、請求項１から８のいずれか一項に記載の式ＩＩの化合物を調製するための方法を実施するステップ、または請求項１３から１６のいずれか一項に記載の式ＩＩＩの化合物を調製するための方法を実施するステップ、および
ｂ）式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物をそれぞれ、ロスバスタチンまたは医薬として許容されるこの塩を得るためにさらなる合成ステップにかけるステップ
を含む、ロスバスタチンまたは医薬として許容されるロスバスタチンの塩の調製のための方法。
【請求項１８】
ａ）請求項１７に記載の方法に従って、ロスバスタチンまたは医薬として許容されるこの塩を調製するステップ、および
ｂ）こうして調製されたロスバスタチンまたは医薬として許容されるこの塩を、医薬として許容される少なくとも１種の賦形剤と混合するステップ
を含む、活性成分としてのロスバスタチンを含む医薬組成物の調製のための方法。
【請求項１９】
ａ）請求項１０から１２のいずれか一項に記載の方法に従って、ロスバスタチンまたは医薬として許容されるこの塩を調製するステップ、および
ｂ）こうして調製されたロスバスタチンまたは医薬として許容されるこの塩を、医薬として許容される少なくとも１種の賦形剤と混合するステップ
を含む、活性成分としてのロスバスタチンを含む医薬組成物の調製のための方法。
【請求項２０】
ロスバスタチンまたは医薬として許容されるこの塩の調製のための、請求項９、請求項１から８のいずれか一項または請求項１３から１６のいずれか一項の方法に従って調製される式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物の使用。
【公表番号】特表２０１２−５１６８３９（Ｐ２０１２−５１６８３９Ａ）
【公表日】平成２４年７月２６日（２０１２．７．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５４６８６５（Ｐ２０１１−５４６８６５）
【出願日】平成２２年２月１日（２０１０．２．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５１１６３
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０８６４３８
【国際公開日】平成２２年８月５日（２０１０．８．５）
【出願人】（５０４３５９２９３）レツク・フアーマシユーテイカルズ・デー・デー (60)
【公表日】平成２４年７月２６日（２０１２．７．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年２月１日（２０１０．２．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５１１６３
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０８６４３８
【国際公開日】平成２２年８月５日（２０１０．８．５）
【出願人】（５０４３５９２９３）レツク・フアーマシユーテイカルズ・デー・デー (60)
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