ロチゴチンの多形体
本発明は、Ｃｕ−Ｋα照射（１．５４０６０Å）で測定される、少なくとも１つの下記Ｘ線粉末回折ピーク：１２．０４、１３．６８、１７．７２および１９．０１±０．２（°２θ）により特徴付けられる新規ロチゴチンの多形体およびその製造方法に関し、これは、パーキンソン病および他のドーパミン関連障害の治療または軽減用の安定な医薬の製造に有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、パーキンソン病および他のドーパミン関連障害の兆候を治療または軽減する安定な医薬の製造に有用である、ロチゴチンの新規多形体（形態ＩＩ）およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ロチゴチンは、構造式：
【化１】
を有する化合物（−）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル−［２−（２−チエニル）エチル］−アミノ］−１−ナフタレノールの国際一般名（ＩＮＮ）である。
【０００３】
ロチゴチンは、構造的にドーパミンを類似しており、同様の受容体プロファイルを有するが、より高い受容体アフィニティを有する非エルゴリンＤ１／Ｄ２／Ｄ３ドーパミンアゴニストである。
【０００４】
他の非エルゴリンドーパミンアゴニストと対照的に、ロチゴチンは、有意なＤ１活性を有し、より大きな生理作用に寄与し得る。
エルゴリン化合物と対照的に、ロチゴチンは、５ＨＴ２Ｂ受容体に対して非常に低いアフィニティしか有しておらず、かくして、線維症を誘発するリスクが低い。
【０００５】
非ドーパミン作動性受容体に対する作用（例えば、５−ＨＴ１ＡアゴニズムおよびＡ２Ｂアンタゴニズム）は、他の有益な効果、例えば抗運動障害活性、神経保護活性および抗鬱効果に寄与し得る。
【０００６】
ロチゴチンは、パーキンソン病（ＷＯ２００２／０８９７７７に記載されている）、パーキンソンプラス症候群（ＷＯ２００５／０９２３３１に記載されている）、うつ病（ＷＯ２００５／００９４２４に記載されている）およびレストレスレッグス症候群（ＷＯ２００３／０９２６７７に記載されている）を患っている患者の治療用、ならびにドーパミン性ニューロン喪失（Ｏ２００５／０６３２３７に記載されている）の治療または予防用の活性剤として開示されている。
【０００７】
公知のロチゴチン含有医薬組成物は、経皮治療システム（ＴＴＳ）（ＷＯ９９／４９８５２に記載されている）、デポー形態（ＷＯ０２／１５９０３に記載されている）、イオントフォレシスデバイス（ＷＯ２００４／０５００８３に記載されている）および経鼻処方（ＷＯ２００５／０６３２３６に記載されている）を含む。
上記した刊行物は、各々出典明示により本明細書に組み入れる。
【０００８】
ロチゴチンの一の結晶形は既に公知であり、以下、多形体（Ｉ）と表す。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
意外にも、この度、ロチゴチンのさらなる結晶多形（多形体（ＩＩ））が同定され、非常に増強された熱力学的安定性および改善された保存性、ならびにハンドリングプロファイル、例えばフィルタリングプロファイル、流動性、静電気学的挙動等に関して、ニードル状粒子の多形体（Ｉ）よりも利点を有する立方晶形を示すことが見出された。
【００１０】
ロチゴチンは８０年代半ばから知られており、過去１０年にわたってよく研究された市販の薬であったので、第二のロチゴチンの結晶多形の発見は特に驚くべきものである。さらに、第二のロチゴチンの結晶多形の存在を示すものは、処方の開発の間に行われてきた第一の多形体スクリーニングにおいても観察されなかった。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、ロチゴチン（（−）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル−［２−（２−チエニル）エチル］−アミノ］−１−ナフタレノール）の新規多形体（形態ＩＩ）を提供する。
【００１２】
本発明の新規ロチゴチンの多形体は、少なくとも１つの下記特徴を有する：
Ｃｕ−Ｋα照射（１．５４０６０Å）で測定された下記°２θアングル（±０．２）：１２．０４、１３．６８、１７．７２および／または１９．０１での少なくとも１つのピークを含むＸ線粉末回折スペクトル；
下記波数（±３ｃｍ−１）：２２６．２、２９７．０、３６３．９、７３７．３、８４７．３、１０１８．７および／または１３５４．３ｃｍ−１での少なくとも１つのピークを含むラマンスペクトル；
１０℃／分の加熱速度で測定し、９７℃±２℃にＴｏｎｓｅｔを有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）ピーク；
９７℃±２℃の融点。
【００１３】
一の具体例において、新規ロチゴチンの多形体は、Ｃｕ−Ｋα照射（１．５４０６０Å）で測定した、２、３または４つの下記Ｘ線粉末回折ピーク（°２θ）（±０．２）：１２．０４、１３．６８、１７．７２、１９．０１により特徴付けられる。
【００１４】
一の具体例において、本発明の新規ロチゴチンの多形体は、ラマンスペクトルにおいて、波数２９７．０、８４７．３および１０１８．７±３ｃｍ−１でのピークにより特徴付けられる。
【００１５】
本明細書に示される温度は、測定誤差、例えばＤＳＣ法の誤差のために、±２℃の誤差を含む。本明細書に示される°２θアングルは、測定誤差、例えばＸ線粉末回折法の誤差のために、±０．２の誤差を含む。最後に、本明細書に示される波数は、測定誤差、例えばラマン法の誤差のために、±３ｃｍ−１の誤差を含む。
【００１６】
本発明はまた、少なくとも約５％、より好ましくは少なくとも約１０％の上記した新規ロチゴチンの多形体を含むロチゴチン原薬を提供する。
【００１７】
好ましい具体例において、ロチゴチン原薬は、少なくとも約５０％、より好ましくは少なくとも約７０％の上記したロチゴチンの新規多形体（ＩＩ）を含む。最も好ましくは、ロチゴチン原薬中に存在する実質的にすべて、またはすべて（１００％）のロチゴチンは新規多形体（ＩＩ）である。「実質的にすべて」は、好ましくは少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも９０％、さらにより好ましくは少なくとも９５％のロチゴチンが形態（ＩＩ）として存在する形態ＩＩ含有ロチゴチン原薬に言及することを意図する。
【００１８】
本願の内容において、すべてのパーセンテージは、特記しない限り重量パーセントを意味する。
【００１９】
さらに、本発明は、上記したロチゴチンの新規多形体（ＩＩ）および少なくとも１つの医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００２０】
本発明はまた、上記したロチゴチンの新規多形体（ＩＩ）の製造方法であって、多形体（Ｉ）の固体ロチゴチンを少なくとも１０日間４０℃でテンパリングすることを含む方法を提供する。
【００２１】
該テンパリングプロセスにおいて、多形体（Ｉ）のロチゴチンは、乾燥状態であってもスラリー状態であってもよい。スラリー状態である場合、該スラリーは、好ましくは、シクロヘキサンまたはエタノール中に調製される。
【００２２】
本発明の他の好ましい具体例において、上記したロチゴチンの新規多形体（ＩＩ）は、スラリー状態の多形体（Ｉ）のロチゴチンに、テンパリングプロセスまたはエタノール沈殿から得られた多形体（ＩＩ）のロチゴチンの結晶を混ぜることにより、定量的に製造される。
【００２３】
本発明の他の具体例において、上記したロチゴチンの新規多形体（ＩＩ）は、乾燥状態の多形体（Ｉ）のロチゴチンに、４０℃で、多形体（ＩＩ）のロチゴチンの結晶を混ぜることにより定量的に製造される。用いた形態（ＩＩ）のシード結晶は、エタノールスラリー法、エタノール沈殿または他のテンパリングプロセスから得ることができる。
【００２４】
本発明の別の態様において、上記したロチゴチンの新規多形体（ＩＩ）は、Ｄ２受容体アゴニストでの治療に感受的な疾患を患っている患者の治療に用いられる。
【００２５】
本発明の種々の具体例において、上記したロチゴチンの新規多形体（ＩＩ）は、パーキンソン病、パーキンソンプラス症候群、うつ病、線維筋痛またはレストレスレッグス症候群を患っている患者の治療において用いられる。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】図１は、ロチゴチンの新規多形体（ＩＩ）のＸ線粉末回折を示す。
【図２】図２は、新規多形体（ＩＩ）結晶におけるロチゴチン分子のＨ−結合ポリマー（ジグザグ）鎖を示す。
【図３】図３は、多形体（Ｉ）結晶におけるＨ−結合ポリマー（ジグザグ）鎖を示す。
【図４】図４は、ロチゴチンの多形体（Ｉ）のＸ線粉末回折を示す。
【図５】図５は、ロチゴチンの新規多形体（ＩＩ）のラマンスペクトルを示す。
【図６】図６は、ロチゴチンの新規多形体（ＩＩ）および多形体（Ｉ）のラマンスペクトルを重ね合わせたものを示す。
【図７】図７は、ロチゴチンの新規多形体（ＩＩ）のＤＳＣサーモグラムを示す。
【図８】図８は、ロチゴチンの多形体（Ｉ）のＤＳＣサーモグラムを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本発明は、（（−）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル−［２−（２−チエニル）エチル］−アミノ］−１−ナフタレノール）の新規結晶形態に関し、本明細書において形態ＩＩと表す。形態ＩＩは、（（−）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル−［２−（２−チエニル）エチル］−アミノ］−１−ナフタレノール）の結晶格子の構造が、形態Ｉとは異なり、２つの形態は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＤ）パターン、ラマンスペクトルおよび示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムにより区別される。
【００２８】
ロチゴチンの形態Ｉは、約２０．２３±０．２（°２θ）でのピークを含むＸＲＤパターンにより特徴付けられる。
【００２９】
形態ＩＩの特徴付けおよび形態Ｉのものとの区別は、当業者に公知の方法を用いて達成される。特に、形態ＩＩが存在することの立証は、融点、赤外（ＩＲ）スペクトル、固相核磁気共鳴（ＳＳＮＭＲ）またはラマンスペクトルのような方法を用いて行うことができる。示差走査熱量測定（ＤＳＣ）およびＸ線回折（ＸＲＤ）を含む方法もまた、多形体、特に形態Ｉと形態ＩＩの区別に有用である。１またはそれ以上の上記した方法は、ロチゴチンの多形体の同定に用いることができる。
【００３０】
形態Ｉおよび形態ＩＩは、図１および４に示されるように、Ｘ線粉末回折パターンにおいて別個の特徴的なピークを有する。それらの少なくとも１つのピーク、好ましくは多くのピークが、所定の形態のＸ線粉末回折パターンに存在するだろう。
【００３１】
本発明の一の具体例において、形態ＩＩのＸＲＤパターンは、１３．６８±０．２（°２θ）での特徴的なピークを示し、別の具体例において、形態ＩＩのＸＲＤパターンは、１７．７２±０．２（°２θ）で特徴的なピークを示し、さらに別の具体例において、形態ＩＩのＸＲＤパターンは、１９．０１±０．２（°２θ）で特徴的なピークを示す。好ましくは、形態ＩＩのＸＲＤパターンは、１３．６８および１７．７２±０．２（°２θ）での特徴的なピークを示す。より好ましくは、形態ＩＩのＸＲＤパターンは、１３．６８、１７．７２および１９．０１±０．２（°２θ）でのピークを含む。
【００３２】
ロチゴチンの新規多形体（ＩＩ）（（−）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル−［２−（２−チエニル）エチル］−アミノ］−１−ナフタレノール）は、Ｃｕ−Ｋα照射（１．５４０６０Å）で測定した、１２．０４、１２．３２、１２．９７、１３．６８、１７．１３、１７．７２、１９．０１、２０．４０、２０．５２、２１．８４、２１．９６、２２．０１、２２．９１および２２．９６±０．２（°２θ）の１つまたはそれ以上でのピークを含むＸ線粉末回折により特徴付けられる。特に、ロチゴチンの新規多形体（ＩＩ）は、Ｃｕ−Ｋα照射（１．５４０６０Å）（図１）で測定した、少なくとも１つの下記Ｘ線粉末回折ピーク：１２．０４、１３．６８、１７．７２および１９．０１±０．２（°２θ）により特徴付けられる。
【００３３】
新規多形体（ＩＩ）および多形体（Ｉ）間の結晶格子比較（図２および３）は、２つの場合における主な分子内水素結合が同じであることを示している。
【化２】
【００３４】
しかしながら、大きな構造の違いが、チオフェン環の隣接するＣＨ２−ＣＨ２鎖に対するねじれ角に関して見られる。２つの多形体間のこの約１００°の違い（ねじれ角）により、より密度の高い充填となり、結晶対称性が変化する。
【００３５】
結晶格子比較の結果を、下記表にまとめる：
【表１】
【００３６】
これらの結果は、ＥｔＯＨ中の２つの多形体の異なる溶解度により支持されている。ロチゴチンの多形体（Ｉ）の室温でのＥｔＯＨへの溶解度は約５００ｍｇ／ｍＬ（１：２［ｗ／ｗ］）であるが、一方、ロチゴチンの新規多形体（ＩＩ）のＥｔＯＨへの溶解度は約６０〜１００ｍｇ／ｍＬ（０、６−１：１０［ｗ／ｗ］）であり、すなわち、ロチゴチンの新規多形体（ＩＩ）のＥｔＯＨへの溶解度は、ロチゴチンの多形体（Ｉ）のＥｔＯＨへの溶解度よりも少なくとも５倍低い。
【００３７】
ロチゴチンの２つの多形体間の結晶学的相違は、図１および４に示されるように、Ｘ線回折を比較することにより、さらに明らかになる。
【００３８】
ロチゴチンの新規多形体（ＩＩ）はまた、ラマンスペクトル（図５）により特徴付けられる。
【００３９】
さらに、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）データは、ロチゴチンの２つの多形体間の違いを明確にする（図７および８）。基本的には、ロチゴチンの新規多形体（ＩＩ）は、高い融点および高い融解エンタルピーを示し、Ｂｕｒｇｅｒ−Ｒａｍｂｅｒｇｅｒの法則から、形態（ＩＩ）が、形態（Ｉ）よりも、いずれの温度においても熱力学的により安定であると言える。したがって、ロチゴチンの２つの多形体は、単変的に関連することは明らかである。
【００４０】
ロチゴチンの多形体形態ＩＩは、さらに、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）により特徴付けられ、形態Ｉと区別することができる。形態ＩＩのＤＳＣサーモグラムを図７に与える。これは、当業者に公知のＤＳＣ法を用いて取得した。当業者は、形態ＩＩのＤＳＣサーモグラムを得るのに必要な条件を容易に決定することができるだろう。種々の示唆走査熱量計が当業者には入手可能であり、その装置および条件としては、約２５℃〜約２５０℃、特に約３０℃〜約１４０℃の温度を用い、１℃／分、１０℃／分、２０℃／分を含む種々の速度で温度を増加させる、Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ−Ｓｃａｎｎｉｎｇ−Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｅｒ（Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ（ＤＳＣ８２２ｅ））を含む。当業者は、ＤＳＣサーモグラムのピーク位置は、例えば加熱速度および粒子の大きさのような動的因子に応じて変化し得る。
【００４１】
形態ＩＩのＤＳＣサーモグラムは、形態ＩのＤＳＣサーモグラムとは異なり、約９７℃±２℃のＴｏｎｓｅｔを有するピークを含む。形態ＩのＤＳＣサーモグラムは、形態ＩＩのＤＳＣサーモグラムとは異なり、約７７℃±２℃のＴｏｎｓｅｔを有するピークを含む。
【００４２】
ロチゴチンの新規多形体（ＩＩ）は、下記の方法により調製することができる。これらの方法において、「ロチゴチン」は、遊離塩基、すなわち、（−）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル−［２−（２−チエニル）エチル］−アミノ］−１−ナフタレノールを意味する。
【００４３】
ロチゴチンの新規多形体（ＩＩ）は、下記方法により実例的に調製することができる：
（ｉ） 下記を含むテンパリングによるロチゴチンの新規多形体（ＩＩ）の調製：
多形体（Ｉ）のロチゴチンをＡｌｕｔｈｅｎｅバッグに入れる、
バックをシールし、３８〜４０℃で１０日間貯蔵する；
（ｉｉ） 下記を含むエタノールスラリーからのロチゴチンの新規多形体（ＩＩ）の調製：
多形体（Ｉ）のロチゴチンをエタノール中にスラリー化する、
５０〜１５０ｒｐｍで２時間撹拌する、
所望により、多形体（Ｉ）のロチゴチンのエタノールスラリーに、多形体（ＩＩ）のロチゴチンを混ぜ合わせる、
さらに、５０〜１５０ｒｐｍ、室温にて２４時間撹拌する、
スラリーを濾過する、
多形体（ＩＩ）のロチゴチンを重量が一定になるまで乾燥する。
【００４４】
ロチゴチンの結晶形態は、実質的に単一、すなわち、例えば９５％を超える形態ＩＩを含む多形体として調製してもよく、あるいは、形態Ｉまたは他の多形体と組み合わせて結晶化してもよい。ある具体例において、ロチゴチンの結晶形態は、少なくとも５０％の形態ＩＩを含む。ある具体例において、ロチゴチンの結晶形態は、少なくとも７０％の形態ＩＩを含む。ある具体例において、ロチゴチンの結晶形態は、少なくとも８０％の形態ＩＩを含む。さらなる別の具体例において、ロチゴチンの結晶形態は、少なくとも９０％の形態ＩＩを含む。
【００４５】
ロチゴチン多形体（ＩＩ）は、治療活性物質として用いることができる。
【００４６】
新規多形体（ＩＩ）のロチゴチンを、Ｄ１／Ｄ２／Ｄ３ドーパミンアゴニスト、特にＤ２受容体アゴニストでの治療に感受的な疾患を患っている患者の治療に用いる場合、経口または非経口で投与してもよい。一般的には、非経口投与、例えば経皮治療システム（ＴＴＳ）の形態で、注射で、例えばデポー懸濁液の形態で、イオントフォレシスデバイスで、または経鼻処方の形態で投与される。
【００４７】
新規多形体（ＩＩ）のロチゴチンで一般的に治療される疾患は、パーキンソン病、パーキンソンプラス症候群、うつ病、線維筋痛およびレストレスレッグス症候群である。それぞれの用量は、患者の兆候、年齢、性別、体重および重症度、投与方法、投与の回数および間隔、および医薬製剤などに応じて変化するだろう。したがって、用量に関する限定は特にない。
【００４８】
ロチゴチンの新規多形体（ＩＩ）を含有する医薬製剤、例えば経皮治療システム、注射または錠剤等は、当該分野で一般的に知られている方法により調製される。
【００４９】
本発明およびその実施のためのベストモードは、下記の非限定的な実施例においてより詳細に説明するだろう。
【実施例】
【００５０】
［調製］
調製例１
ロチゴチンの多形体（Ｉ）の試料（バッチ１６２０８６５２）を、小さなＡｌｕｔｈｅｎｅ（登録商標）バッグ（２００６製造 Ｂｉｓｃｈｏｆｆ＋Ｋｌｅｉｎ）に入れた。試料をシールし、３８〜４０℃で１０日間貯蔵した。このインキュベーション期間の後、１ｇの試料を２ｇのＥｔＯＨ中に溶解するとすぐに、形態ＩＩの沈殿が生じた。
【００５１】
調製例２
５．２７７ｋｇのロチゴチンの多形体（Ｉ）（バッチＳＰＭ５９０４）を、２０Ｌプラスチックボトルに充填し、５．３ＬのＥｔＯＨでエタノールスラリーとした。スラリーを窒素フラッシュした反応器に移し、プラスチックボトルをさらに８．１ＬのＥｔＯＨで洗浄した。洗浄液を反応器に移し、得られた懸濁液を、７５ｒｐｍ、室温で、２４時間撹拌した。ついで、結晶スラリーを反応器からガラス吸引フィルターを介して取り出した。ついで、反応器を２．６ＬのＥｔＯＨで洗浄し、ついで、洗浄液を用いて得られた濾液を洗浄した。最後に、濾液を４つの重さを量った金属シートに移し、４３時間４０℃で重量が一定になるまで乾燥した。
【００５２】
両方の実施例において、多形体（ＩＩ）のロチゴチンが成功裏に形成したことを、ＤＳＣおよびＸＲＤからの分析データにより確認した。
【００５３】
加えて、多形体（Ｉ）のエタノールスラリーに、多形体（ＩＩ）のロチゴチンのシードを混ぜ合わせた場合の調製例２により、ロチゴチンの多形体（Ｉ）を、定量的にロチゴチンの多形体（ＩＩ）に変換することができた。
【００５４】
［ロチゴチンの多形体（Ｉ）と比較したロチゴチンの新規多形体（ＩＩ）の特徴付け］
単結晶Ｘ線回折
回折に適した単結晶を、ロチゴチン多形体（ＩＩ）（リファレンスバッチ７７６９３９６）のメタノール溶液を急速に蒸発させることにより得た。単結晶Ｘ線回折データ（ＯＸＦＯＲＤ Ｇｅｍｉｎｉ Ｒ Ｕｌｔｒａ，Ｍｏ−Ｋα照射（０．７１０７３Å））は以下の通りである：Ｃ１９Ｈ２５ＮＯＳ，Ｍ＝３１５．４６，斜方晶系Ｐ２１２１２１，ａ＝８．４３１０（１０）Å，ｂ＝１３．６２０（２）Å，ｃ＝１４．８６８（２）Å，α＝β＝γ９０°，Ｖ［Å３］＝１７０７．３，Ｚ＝４，Ｄｃ［ｇ／ｃｍ３］＝１．２２７，λ＝１．５４１７８Å。最終的な相違因子Ｒは４％である。
【００５５】
ロチゴチンの多形体（ＩＩ）の結晶充填の凝集力は、主に、塩基性窒素原子（Ｎ１）およびフェノール酸素（Ｏ１）による水素結合の多重ジグザグ鎖により構築される。
【００５６】
この構造決定により、多形体（ＩＩ）がロチゴチンの真の多形体であることを示し、立体配座の多形が生じていることを示す。
【００５７】
ロチゴチンの多形体（ＩＩ）の構造決定は、下記ピーク：８．８２、１２．０６、１２．３４、１３、１３．７、１４．３２、１７．１８、１７．７６、１９．０４、２０．４４、２２．０６、２３．０２、２４．２６および２７．７６（°２θ）により特徴付けられる理論的な粉末Ｘ線パターン（水銀１．５）をシミュレートすることを可能にする。
【００５８】
実験的Ｘ線粉末回折
Ｘ線分析を、Ｃｕ−Ｋα照射（１．５４０６０Å）を備えたＳＴＯＥ ＳＴＡＤＩ−Ｐ粉末回折システムで行い、これは、ロチゴチンの多形体（ＩＩ）の実験パターンが、シミュレートした粉末パターンと完全に一致することを示した。
【００５９】
本発明の具体例によると、形態Ｉおよび形態ＩＩのＸＲＤパターンは、各々の形態に特異的なピークを含有する。形態ＩＩのＸＲＤパターンは、形態ＩのＸＲＤパターンには存在しないピークを含み、約１７．７２±０．２（°２θ）でのピークを含む。別の具体例において、形態ＩＩのＸＲＤパターンは、形態ＩのＸＲＤパターンとは異なり、約１３．６８±０．２（°２θ）でのピークを含む。別の具体例において、形態ＩＩのＸＲＤパターンは、形態ＩのＸＲＤパターンとは異なり、約１９．０１±０．２（°２θ）でのピークを含む。他の具体例において、形態ＩＩのＸＲＤパターンは形態ＩのＸＲＤパターンとは異なり、約１７．７２±０．２（°２θ）および１９．０１±０．２（°２θ）でのピークを含む。重要には、形態ＩＩのＸＲＤパターンは、約２０．２３±０．２（°２θ）でのピークを有さない。
【００６０】
さらに、結果は、２つのロチゴチン多形体間の違いを明確に示している（図１および４）。ロチゴチンの新規多形体（ＩＩ）の実験Ｘ線回折パターンは、１２．０４、１２．３２、１２．９７、１３．６８、１７．７２、１９．０１、２０．４０、２０．５２、２１．８４、２１．９６、２２．０１、２２．９１および２２．９６の回折角（°２θ）のピークにより特徴付けられるが、一方、多形体（Ｉ）の実験パターンは、１０．８３、１２．６８、１４．６６、１５．３２、１６．６６、１６．６８、２０．２３、２２．６７、２５．１７、２５．４７、２６．２７、２７．７５および２９．５５の回折角（°２θ）のピークにより特徴付けられる。各々のピークは、それぞれ単独または他方と組み合わせて、形体（Ｉ）または形体（ＩＩ）のロチゴチンを特徴付ける基礎として考えることができる。
【００６１】
ラマンスペクトル
ロチゴチンの試料をカバーガラスに置き、ついで、ただ１つの結晶に基づいて、試料を１０ｘおよび５０ｘ-ＷＤでフォーカライズした：Ｒａｍａｎ ＨＪＹ ＡＲＡＭＩＳ，レーザー７８４．９ｎｍ，４ｘ２０秒，ｏｂｊ．１０Ｘ＋５０Ｘ−ＷＤ，ホール ５００μｍ，スリット１００μｍ。４ｘ２０秒、５０ｘ−ＷＤで取得した。
【００６２】
結果を図５および６に示す。図５は、ロチゴチンの多形体（ＩＩ）のスペクトルを示し、一方、図６は、バッチ７７６９３９６（リファレンス多形体（ＩＩ））およびＷＥ１１６６４ＰＳ−７（主に多形体（Ｉ））を重ねたものを示す。この重ね合わせにより、これら２つのバッチのいくつかの異なるピークが強調される。ロチゴチンの新規多形体（ＩＩ）は、２２６．２、２９７．０、３６３．９、７１０．０、７３７．３、７４３．３、７５０．８、８４７．３、８７８．３、１０１８．７、１０７５．６、１０８６．２、１２１４．３、１２５５．１、１２７８．２、１３３０．７、１３５４．３および１４４８．７±３ｃｍ−１から選択される波数（ｃｍ−１）での少なくとも１つのピーク、好ましくは少なくとも２つのピーク、少なくとも３つまたは少なくとも４つのピークを含み、一方、多形体（Ｉ）は、２３８．４、２７７．３、３０７．６、４４５．９、６８２．６、７４７．２、８８２．２、１０２７．２、１０３９．４、１０８１．６および１３２４．３±３ｃｍ−１の波数（ｃｍ−１）で特徴的なピークを示す。ロチゴチンの新規多形体（ＩＩ）（（−）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル−［２−（２−チエニル）エチル］−アミノ］−１−ナフタレノール）は、７１０．０、７３７．３、７４３．３、８４７．３、１０１８．７、１２１４．３、１２７８．２、１３５４．３±３ｃｍ−１の波数（ｃｍ−１）での少なくとも１つのピーク、好ましくは少なくとも２つ、少なくとも３つまたは少なくとも４つのピークを含むラマンスペクトルにより特徴付けられる。特に、ロチゴチンの新規多形体（ＩＩ）は、少なくとも１つの下記ピーク：２２６．２、２９７．０、３６３．９、７３７．３、８４７．３、１０１８．７および１３５４．３±３ｃｍ−１により特徴付けられる。
【００６３】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
多形体（Ｉ）（バッチ１６０８７２６）および多形体（ＩＩ）（バッチ７７６９３９６）のロチゴチンの熱挙動試験を、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣシステムおよびＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（Ｑ−１０００）で行った。分析は、１０℃／分の加熱速度で、３０℃〜１４０℃の範囲の温度での貫通アルミニウムるつぼにおいて行った。
【００６４】
結果を図７および図８にまとめる。新規多形体（ＩＩ）のＤＳＣサーモグラムは、９７±２℃でのＴｏｎｓｅｔおよび９８℃±２℃でのＴｐｅａｋを有する吸熱ピークを示し、一方、多形体（Ｉ）の吸熱ピークの開始は、同条件下で７７±２℃である。両方の多形体に関して、ただ一つだけのシングルピークがサーモグラムで観察され、これは、それぞれ他の多形体が、ＤＳＣ感度において、不純物を含んでいないことを示している。
【００６５】
要するに、ロチゴチンの２つの多形体は、それぞれの融点および溶融エンタルピーにより区別することができる。これら両方について新規多形体（ＩＩ）のほうが高いので、Ｂｕｒｇｅｒ−Ｒａｍｂｅｒｇｅｒ法則を用いることにより、多形体（ＩＩ）が、すべての温度で、多形体（Ｉ）よりも熱力学的により安定であることが示される。したがって、ロチゴチンの２つの多形体は、ほぼ確実に単変的に関連する。
【００６６】
ロチゴチンの新規多形体（ＩＩ）の融点はまた、キャピラリー法（油／水浴中、ルーペを用いて）またはＫｏｆｌｅｒ Ｈｏｔｂｅｎｃｈで測定することもできる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、パーキンソン病および他のドーパミン関連障害の兆候を治療または軽減する安定な医薬の製造に有用である、ロチゴチンの新規多形体（形態ＩＩ）およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ロチゴチンは、構造式：
【化１】
を有する化合物（−）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル−［２−（２−チエニル）エチル］−アミノ］−１−ナフタレノールの国際一般名（ＩＮＮ）である。
【０００３】
ロチゴチンは、構造的にドーパミンを類似しており、同様の受容体プロファイルを有するが、より高い受容体アフィニティを有する非エルゴリンＤ１／Ｄ２／Ｄ３ドーパミンアゴニストである。
【０００４】
他の非エルゴリンドーパミンアゴニストと対照的に、ロチゴチンは、有意なＤ１活性を有し、より大きな生理作用に寄与し得る。
エルゴリン化合物と対照的に、ロチゴチンは、５ＨＴ２Ｂ受容体に対して非常に低いアフィニティしか有しておらず、かくして、線維症を誘発するリスクが低い。
【０００５】
非ドーパミン作動性受容体に対する作用（例えば、５−ＨＴ１ＡアゴニズムおよびＡ２Ｂアンタゴニズム）は、他の有益な効果、例えば抗運動障害活性、神経保護活性および抗鬱効果に寄与し得る。
【０００６】
ロチゴチンは、パーキンソン病（ＷＯ２００２／０８９７７７に記載されている）、パーキンソンプラス症候群（ＷＯ２００５／０９２３３１に記載されている）、うつ病（ＷＯ２００５／００９４２４に記載されている）およびレストレスレッグス症候群（ＷＯ２００３／０９２６７７に記載されている）を患っている患者の治療用、ならびにドーパミン性ニューロン喪失（Ｏ２００５／０６３２３７に記載されている）の治療または予防用の活性剤として開示されている。
【０００７】
公知のロチゴチン含有医薬組成物は、経皮治療システム（ＴＴＳ）（ＷＯ９９／４９８５２に記載されている）、デポー形態（ＷＯ０２／１５９０３に記載されている）、イオントフォレシスデバイス（ＷＯ２００４／０５００８３に記載されている）および経鼻処方（ＷＯ２００５／０６３２３６に記載されている）を含む。
上記した刊行物は、各々出典明示により本明細書に組み入れる。
【０００８】
ロチゴチンの一の結晶形は既に公知であり、以下、多形体（Ｉ）と表す。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
意外にも、この度、ロチゴチンのさらなる結晶多形（多形体（ＩＩ））が同定され、非常に増強された熱力学的安定性および改善された保存性、ならびにハンドリングプロファイル、例えばフィルタリングプロファイル、流動性、静電気学的挙動等に関して、ニードル状粒子の多形体（Ｉ）よりも利点を有する立方晶形を示すことが見出された。
【００１０】
ロチゴチンは８０年代半ばから知られており、過去１０年にわたってよく研究された市販の薬であったので、第二のロチゴチンの結晶多形の発見は特に驚くべきものである。さらに、第二のロチゴチンの結晶多形の存在を示すものは、処方の開発の間に行われてきた第一の多形体スクリーニングにおいても観察されなかった。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、ロチゴチン（（−）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル−［２−（２−チエニル）エチル］−アミノ］−１−ナフタレノール）の新規多形体（形態ＩＩ）を提供する。
【００１２】
本発明の新規ロチゴチンの多形体は、少なくとも１つの下記特徴を有する：
Ｃｕ−Ｋα照射（１．５４０６０Å）で測定された下記°２θアングル（±０．２）：１２．０４、１３．６８、１７．７２および／または１９．０１での少なくとも１つのピークを含むＸ線粉末回折スペクトル；
下記波数（±３ｃｍ−１）：２２６．２、２９７．０、３６３．９、７３７．３、８４７．３、１０１８．７および／または１３５４．３ｃｍ−１での少なくとも１つのピークを含むラマンスペクトル；
１０℃／分の加熱速度で測定し、９７℃±２℃にＴｏｎｓｅｔを有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）ピーク；
９７℃±２℃の融点。
【００１３】
一の具体例において、新規ロチゴチンの多形体は、Ｃｕ−Ｋα照射（１．５４０６０Å）で測定した、２、３または４つの下記Ｘ線粉末回折ピーク（°２θ）（±０．２）：１２．０４、１３．６８、１７．７２、１９．０１により特徴付けられる。
【００１４】
一の具体例において、本発明の新規ロチゴチンの多形体は、ラマンスペクトルにおいて、波数２９７．０、８４７．３および１０１８．７±３ｃｍ−１でのピークにより特徴付けられる。
【００１５】
本明細書に示される温度は、測定誤差、例えばＤＳＣ法の誤差のために、±２℃の誤差を含む。本明細書に示される°２θアングルは、測定誤差、例えばＸ線粉末回折法の誤差のために、±０．２の誤差を含む。最後に、本明細書に示される波数は、測定誤差、例えばラマン法の誤差のために、±３ｃｍ−１の誤差を含む。
【００１６】
本発明はまた、少なくとも約５％、より好ましくは少なくとも約１０％の上記した新規ロチゴチンの多形体を含むロチゴチン原薬を提供する。
【００１７】
好ましい具体例において、ロチゴチン原薬は、少なくとも約５０％、より好ましくは少なくとも約７０％の上記したロチゴチンの新規多形体（ＩＩ）を含む。最も好ましくは、ロチゴチン原薬中に存在する実質的にすべて、またはすべて（１００％）のロチゴチンは新規多形体（ＩＩ）である。「実質的にすべて」は、好ましくは少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも９０％、さらにより好ましくは少なくとも９５％のロチゴチンが形態（ＩＩ）として存在する形態ＩＩ含有ロチゴチン原薬に言及することを意図する。
【００１８】
本願の内容において、すべてのパーセンテージは、特記しない限り重量パーセントを意味する。
【００１９】
さらに、本発明は、上記したロチゴチンの新規多形体（ＩＩ）および少なくとも１つの医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００２０】
本発明はまた、上記したロチゴチンの新規多形体（ＩＩ）の製造方法であって、多形体（Ｉ）の固体ロチゴチンを少なくとも１０日間４０℃でテンパリングすることを含む方法を提供する。
【００２１】
該テンパリングプロセスにおいて、多形体（Ｉ）のロチゴチンは、乾燥状態であってもスラリー状態であってもよい。スラリー状態である場合、該スラリーは、好ましくは、シクロヘキサンまたはエタノール中に調製される。
【００２２】
本発明の他の好ましい具体例において、上記したロチゴチンの新規多形体（ＩＩ）は、スラリー状態の多形体（Ｉ）のロチゴチンに、テンパリングプロセスまたはエタノール沈殿から得られた多形体（ＩＩ）のロチゴチンの結晶を混ぜることにより、定量的に製造される。
【００２３】
本発明の他の具体例において、上記したロチゴチンの新規多形体（ＩＩ）は、乾燥状態の多形体（Ｉ）のロチゴチンに、４０℃で、多形体（ＩＩ）のロチゴチンの結晶を混ぜることにより定量的に製造される。用いた形態（ＩＩ）のシード結晶は、エタノールスラリー法、エタノール沈殿または他のテンパリングプロセスから得ることができる。
【００２４】
本発明の別の態様において、上記したロチゴチンの新規多形体（ＩＩ）は、Ｄ２受容体アゴニストでの治療に感受的な疾患を患っている患者の治療に用いられる。
【００２５】
本発明の種々の具体例において、上記したロチゴチンの新規多形体（ＩＩ）は、パーキンソン病、パーキンソンプラス症候群、うつ病、線維筋痛またはレストレスレッグス症候群を患っている患者の治療において用いられる。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】図１は、ロチゴチンの新規多形体（ＩＩ）のＸ線粉末回折を示す。
【図２】図２は、新規多形体（ＩＩ）結晶におけるロチゴチン分子のＨ−結合ポリマー（ジグザグ）鎖を示す。
【図３】図３は、多形体（Ｉ）結晶におけるＨ−結合ポリマー（ジグザグ）鎖を示す。
【図４】図４は、ロチゴチンの多形体（Ｉ）のＸ線粉末回折を示す。
【図５】図５は、ロチゴチンの新規多形体（ＩＩ）のラマンスペクトルを示す。
【図６】図６は、ロチゴチンの新規多形体（ＩＩ）および多形体（Ｉ）のラマンスペクトルを重ね合わせたものを示す。
【図７】図７は、ロチゴチンの新規多形体（ＩＩ）のＤＳＣサーモグラムを示す。
【図８】図８は、ロチゴチンの多形体（Ｉ）のＤＳＣサーモグラムを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本発明は、（（−）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル−［２−（２−チエニル）エチル］−アミノ］−１−ナフタレノール）の新規結晶形態に関し、本明細書において形態ＩＩと表す。形態ＩＩは、（（−）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル−［２−（２−チエニル）エチル］−アミノ］−１−ナフタレノール）の結晶格子の構造が、形態Ｉとは異なり、２つの形態は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＤ）パターン、ラマンスペクトルおよび示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムにより区別される。
【００２８】
ロチゴチンの形態Ｉは、約２０．２３±０．２（°２θ）でのピークを含むＸＲＤパターンにより特徴付けられる。
【００２９】
形態ＩＩの特徴付けおよび形態Ｉのものとの区別は、当業者に公知の方法を用いて達成される。特に、形態ＩＩが存在することの立証は、融点、赤外（ＩＲ）スペクトル、固相核磁気共鳴（ＳＳＮＭＲ）またはラマンスペクトルのような方法を用いて行うことができる。示差走査熱量測定（ＤＳＣ）およびＸ線回折（ＸＲＤ）を含む方法もまた、多形体、特に形態Ｉと形態ＩＩの区別に有用である。１またはそれ以上の上記した方法は、ロチゴチンの多形体の同定に用いることができる。
【００３０】
形態Ｉおよび形態ＩＩは、図１および４に示されるように、Ｘ線粉末回折パターンにおいて別個の特徴的なピークを有する。それらの少なくとも１つのピーク、好ましくは多くのピークが、所定の形態のＸ線粉末回折パターンに存在するだろう。
【００３１】
本発明の一の具体例において、形態ＩＩのＸＲＤパターンは、１３．６８±０．２（°２θ）での特徴的なピークを示し、別の具体例において、形態ＩＩのＸＲＤパターンは、１７．７２±０．２（°２θ）で特徴的なピークを示し、さらに別の具体例において、形態ＩＩのＸＲＤパターンは、１９．０１±０．２（°２θ）で特徴的なピークを示す。好ましくは、形態ＩＩのＸＲＤパターンは、１３．６８および１７．７２±０．２（°２θ）での特徴的なピークを示す。より好ましくは、形態ＩＩのＸＲＤパターンは、１３．６８、１７．７２および１９．０１±０．２（°２θ）でのピークを含む。
【００３２】
ロチゴチンの新規多形体（ＩＩ）（（−）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル−［２−（２−チエニル）エチル］−アミノ］−１−ナフタレノール）は、Ｃｕ−Ｋα照射（１．５４０６０Å）で測定した、１２．０４、１２．３２、１２．９７、１３．６８、１７．１３、１７．７２、１９．０１、２０．４０、２０．５２、２１．８４、２１．９６、２２．０１、２２．９１および２２．９６±０．２（°２θ）の１つまたはそれ以上でのピークを含むＸ線粉末回折により特徴付けられる。特に、ロチゴチンの新規多形体（ＩＩ）は、Ｃｕ−Ｋα照射（１．５４０６０Å）（図１）で測定した、少なくとも１つの下記Ｘ線粉末回折ピーク：１２．０４、１３．６８、１７．７２および１９．０１±０．２（°２θ）により特徴付けられる。
【００３３】
新規多形体（ＩＩ）および多形体（Ｉ）間の結晶格子比較（図２および３）は、２つの場合における主な分子内水素結合が同じであることを示している。
【化２】
【００３４】
しかしながら、大きな構造の違いが、チオフェン環の隣接するＣＨ２−ＣＨ２鎖に対するねじれ角に関して見られる。２つの多形体間のこの約１００°の違い（ねじれ角）により、より密度の高い充填となり、結晶対称性が変化する。
【００３５】
結晶格子比較の結果を、下記表にまとめる：
【表１】
【００３６】
これらの結果は、ＥｔＯＨ中の２つの多形体の異なる溶解度により支持されている。ロチゴチンの多形体（Ｉ）の室温でのＥｔＯＨへの溶解度は約５００ｍｇ／ｍＬ（１：２［ｗ／ｗ］）であるが、一方、ロチゴチンの新規多形体（ＩＩ）のＥｔＯＨへの溶解度は約６０〜１００ｍｇ／ｍＬ（０、６−１：１０［ｗ／ｗ］）であり、すなわち、ロチゴチンの新規多形体（ＩＩ）のＥｔＯＨへの溶解度は、ロチゴチンの多形体（Ｉ）のＥｔＯＨへの溶解度よりも少なくとも５倍低い。
【００３７】
ロチゴチンの２つの多形体間の結晶学的相違は、図１および４に示されるように、Ｘ線回折を比較することにより、さらに明らかになる。
【００３８】
ロチゴチンの新規多形体（ＩＩ）はまた、ラマンスペクトル（図５）により特徴付けられる。
【００３９】
さらに、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）データは、ロチゴチンの２つの多形体間の違いを明確にする（図７および８）。基本的には、ロチゴチンの新規多形体（ＩＩ）は、高い融点および高い融解エンタルピーを示し、Ｂｕｒｇｅｒ−Ｒａｍｂｅｒｇｅｒの法則から、形態（ＩＩ）が、形態（Ｉ）よりも、いずれの温度においても熱力学的により安定であると言える。したがって、ロチゴチンの２つの多形体は、単変的に関連することは明らかである。
【００４０】
ロチゴチンの多形体形態ＩＩは、さらに、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）により特徴付けられ、形態Ｉと区別することができる。形態ＩＩのＤＳＣサーモグラムを図７に与える。これは、当業者に公知のＤＳＣ法を用いて取得した。当業者は、形態ＩＩのＤＳＣサーモグラムを得るのに必要な条件を容易に決定することができるだろう。種々の示唆走査熱量計が当業者には入手可能であり、その装置および条件としては、約２５℃〜約２５０℃、特に約３０℃〜約１４０℃の温度を用い、１℃／分、１０℃／分、２０℃／分を含む種々の速度で温度を増加させる、Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ−Ｓｃａｎｎｉｎｇ−Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｅｒ（Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ（ＤＳＣ８２２ｅ））を含む。当業者は、ＤＳＣサーモグラムのピーク位置は、例えば加熱速度および粒子の大きさのような動的因子に応じて変化し得る。
【００４１】
形態ＩＩのＤＳＣサーモグラムは、形態ＩのＤＳＣサーモグラムとは異なり、約９７℃±２℃のＴｏｎｓｅｔを有するピークを含む。形態ＩのＤＳＣサーモグラムは、形態ＩＩのＤＳＣサーモグラムとは異なり、約７７℃±２℃のＴｏｎｓｅｔを有するピークを含む。
【００４２】
ロチゴチンの新規多形体（ＩＩ）は、下記の方法により調製することができる。これらの方法において、「ロチゴチン」は、遊離塩基、すなわち、（−）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル−［２−（２−チエニル）エチル］−アミノ］−１−ナフタレノールを意味する。
【００４３】
ロチゴチンの新規多形体（ＩＩ）は、下記方法により実例的に調製することができる：
（ｉ） 下記を含むテンパリングによるロチゴチンの新規多形体（ＩＩ）の調製：
多形体（Ｉ）のロチゴチンをＡｌｕｔｈｅｎｅバッグに入れる、
バックをシールし、３８〜４０℃で１０日間貯蔵する；
（ｉｉ） 下記を含むエタノールスラリーからのロチゴチンの新規多形体（ＩＩ）の調製：
多形体（Ｉ）のロチゴチンをエタノール中にスラリー化する、
５０〜１５０ｒｐｍで２時間撹拌する、
所望により、多形体（Ｉ）のロチゴチンのエタノールスラリーに、多形体（ＩＩ）のロチゴチンを混ぜ合わせる、
さらに、５０〜１５０ｒｐｍ、室温にて２４時間撹拌する、
スラリーを濾過する、
多形体（ＩＩ）のロチゴチンを重量が一定になるまで乾燥する。
【００４４】
ロチゴチンの結晶形態は、実質的に単一、すなわち、例えば９５％を超える形態ＩＩを含む多形体として調製してもよく、あるいは、形態Ｉまたは他の多形体と組み合わせて結晶化してもよい。ある具体例において、ロチゴチンの結晶形態は、少なくとも５０％の形態ＩＩを含む。ある具体例において、ロチゴチンの結晶形態は、少なくとも７０％の形態ＩＩを含む。ある具体例において、ロチゴチンの結晶形態は、少なくとも８０％の形態ＩＩを含む。さらなる別の具体例において、ロチゴチンの結晶形態は、少なくとも９０％の形態ＩＩを含む。
【００４５】
ロチゴチン多形体（ＩＩ）は、治療活性物質として用いることができる。
【００４６】
新規多形体（ＩＩ）のロチゴチンを、Ｄ１／Ｄ２／Ｄ３ドーパミンアゴニスト、特にＤ２受容体アゴニストでの治療に感受的な疾患を患っている患者の治療に用いる場合、経口または非経口で投与してもよい。一般的には、非経口投与、例えば経皮治療システム（ＴＴＳ）の形態で、注射で、例えばデポー懸濁液の形態で、イオントフォレシスデバイスで、または経鼻処方の形態で投与される。
【００４７】
新規多形体（ＩＩ）のロチゴチンで一般的に治療される疾患は、パーキンソン病、パーキンソンプラス症候群、うつ病、線維筋痛およびレストレスレッグス症候群である。それぞれの用量は、患者の兆候、年齢、性別、体重および重症度、投与方法、投与の回数および間隔、および医薬製剤などに応じて変化するだろう。したがって、用量に関する限定は特にない。
【００４８】
ロチゴチンの新規多形体（ＩＩ）を含有する医薬製剤、例えば経皮治療システム、注射または錠剤等は、当該分野で一般的に知られている方法により調製される。
【００４９】
本発明およびその実施のためのベストモードは、下記の非限定的な実施例においてより詳細に説明するだろう。
【実施例】
【００５０】
［調製］
調製例１
ロチゴチンの多形体（Ｉ）の試料（バッチ１６２０８６５２）を、小さなＡｌｕｔｈｅｎｅ（登録商標）バッグ（２００６製造 Ｂｉｓｃｈｏｆｆ＋Ｋｌｅｉｎ）に入れた。試料をシールし、３８〜４０℃で１０日間貯蔵した。このインキュベーション期間の後、１ｇの試料を２ｇのＥｔＯＨ中に溶解するとすぐに、形態ＩＩの沈殿が生じた。
【００５１】
調製例２
５．２７７ｋｇのロチゴチンの多形体（Ｉ）（バッチＳＰＭ５９０４）を、２０Ｌプラスチックボトルに充填し、５．３ＬのＥｔＯＨでエタノールスラリーとした。スラリーを窒素フラッシュした反応器に移し、プラスチックボトルをさらに８．１ＬのＥｔＯＨで洗浄した。洗浄液を反応器に移し、得られた懸濁液を、７５ｒｐｍ、室温で、２４時間撹拌した。ついで、結晶スラリーを反応器からガラス吸引フィルターを介して取り出した。ついで、反応器を２．６ＬのＥｔＯＨで洗浄し、ついで、洗浄液を用いて得られた濾液を洗浄した。最後に、濾液を４つの重さを量った金属シートに移し、４３時間４０℃で重量が一定になるまで乾燥した。
【００５２】
両方の実施例において、多形体（ＩＩ）のロチゴチンが成功裏に形成したことを、ＤＳＣおよびＸＲＤからの分析データにより確認した。
【００５３】
加えて、多形体（Ｉ）のエタノールスラリーに、多形体（ＩＩ）のロチゴチンのシードを混ぜ合わせた場合の調製例２により、ロチゴチンの多形体（Ｉ）を、定量的にロチゴチンの多形体（ＩＩ）に変換することができた。
【００５４】
［ロチゴチンの多形体（Ｉ）と比較したロチゴチンの新規多形体（ＩＩ）の特徴付け］
単結晶Ｘ線回折
回折に適した単結晶を、ロチゴチン多形体（ＩＩ）（リファレンスバッチ７７６９３９６）のメタノール溶液を急速に蒸発させることにより得た。単結晶Ｘ線回折データ（ＯＸＦＯＲＤ Ｇｅｍｉｎｉ Ｒ Ｕｌｔｒａ，Ｍｏ−Ｋα照射（０．７１０７３Å））は以下の通りである：Ｃ１９Ｈ２５ＮＯＳ，Ｍ＝３１５．４６，斜方晶系Ｐ２１２１２１，ａ＝８．４３１０（１０）Å，ｂ＝１３．６２０（２）Å，ｃ＝１４．８６８（２）Å，α＝β＝γ９０°，Ｖ［Å３］＝１７０７．３，Ｚ＝４，Ｄｃ［ｇ／ｃｍ３］＝１．２２７，λ＝１．５４１７８Å。最終的な相違因子Ｒは４％である。
【００５５】
ロチゴチンの多形体（ＩＩ）の結晶充填の凝集力は、主に、塩基性窒素原子（Ｎ１）およびフェノール酸素（Ｏ１）による水素結合の多重ジグザグ鎖により構築される。
【００５６】
この構造決定により、多形体（ＩＩ）がロチゴチンの真の多形体であることを示し、立体配座の多形が生じていることを示す。
【００５７】
ロチゴチンの多形体（ＩＩ）の構造決定は、下記ピーク：８．８２、１２．０６、１２．３４、１３、１３．７、１４．３２、１７．１８、１７．７６、１９．０４、２０．４４、２２．０６、２３．０２、２４．２６および２７．７６（°２θ）により特徴付けられる理論的な粉末Ｘ線パターン（水銀１．５）をシミュレートすることを可能にする。
【００５８】
実験的Ｘ線粉末回折
Ｘ線分析を、Ｃｕ−Ｋα照射（１．５４０６０Å）を備えたＳＴＯＥ ＳＴＡＤＩ−Ｐ粉末回折システムで行い、これは、ロチゴチンの多形体（ＩＩ）の実験パターンが、シミュレートした粉末パターンと完全に一致することを示した。
【００５９】
本発明の具体例によると、形態Ｉおよび形態ＩＩのＸＲＤパターンは、各々の形態に特異的なピークを含有する。形態ＩＩのＸＲＤパターンは、形態ＩのＸＲＤパターンには存在しないピークを含み、約１７．７２±０．２（°２θ）でのピークを含む。別の具体例において、形態ＩＩのＸＲＤパターンは、形態ＩのＸＲＤパターンとは異なり、約１３．６８±０．２（°２θ）でのピークを含む。別の具体例において、形態ＩＩのＸＲＤパターンは、形態ＩのＸＲＤパターンとは異なり、約１９．０１±０．２（°２θ）でのピークを含む。他の具体例において、形態ＩＩのＸＲＤパターンは形態ＩのＸＲＤパターンとは異なり、約１７．７２±０．２（°２θ）および１９．０１±０．２（°２θ）でのピークを含む。重要には、形態ＩＩのＸＲＤパターンは、約２０．２３±０．２（°２θ）でのピークを有さない。
【００６０】
さらに、結果は、２つのロチゴチン多形体間の違いを明確に示している（図１および４）。ロチゴチンの新規多形体（ＩＩ）の実験Ｘ線回折パターンは、１２．０４、１２．３２、１２．９７、１３．６８、１７．７２、１９．０１、２０．４０、２０．５２、２１．８４、２１．９６、２２．０１、２２．９１および２２．９６の回折角（°２θ）のピークにより特徴付けられるが、一方、多形体（Ｉ）の実験パターンは、１０．８３、１２．６８、１４．６６、１５．３２、１６．６６、１６．６８、２０．２３、２２．６７、２５．１７、２５．４７、２６．２７、２７．７５および２９．５５の回折角（°２θ）のピークにより特徴付けられる。各々のピークは、それぞれ単独または他方と組み合わせて、形体（Ｉ）または形体（ＩＩ）のロチゴチンを特徴付ける基礎として考えることができる。
【００６１】
ラマンスペクトル
ロチゴチンの試料をカバーガラスに置き、ついで、ただ１つの結晶に基づいて、試料を１０ｘおよび５０ｘ-ＷＤでフォーカライズした：Ｒａｍａｎ ＨＪＹ ＡＲＡＭＩＳ，レーザー７８４．９ｎｍ，４ｘ２０秒，ｏｂｊ．１０Ｘ＋５０Ｘ−ＷＤ，ホール ５００μｍ，スリット１００μｍ。４ｘ２０秒、５０ｘ−ＷＤで取得した。
【００６２】
結果を図５および６に示す。図５は、ロチゴチンの多形体（ＩＩ）のスペクトルを示し、一方、図６は、バッチ７７６９３９６（リファレンス多形体（ＩＩ））およびＷＥ１１６６４ＰＳ−７（主に多形体（Ｉ））を重ねたものを示す。この重ね合わせにより、これら２つのバッチのいくつかの異なるピークが強調される。ロチゴチンの新規多形体（ＩＩ）は、２２６．２、２９７．０、３６３．９、７１０．０、７３７．３、７４３．３、７５０．８、８４７．３、８７８．３、１０１８．７、１０７５．６、１０８６．２、１２１４．３、１２５５．１、１２７８．２、１３３０．７、１３５４．３および１４４８．７±３ｃｍ−１から選択される波数（ｃｍ−１）での少なくとも１つのピーク、好ましくは少なくとも２つのピーク、少なくとも３つまたは少なくとも４つのピークを含み、一方、多形体（Ｉ）は、２３８．４、２７７．３、３０７．６、４４５．９、６８２．６、７４７．２、８８２．２、１０２７．２、１０３９．４、１０８１．６および１３２４．３±３ｃｍ−１の波数（ｃｍ−１）で特徴的なピークを示す。ロチゴチンの新規多形体（ＩＩ）（（−）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル−［２−（２−チエニル）エチル］−アミノ］−１−ナフタレノール）は、７１０．０、７３７．３、７４３．３、８４７．３、１０１８．７、１２１４．３、１２７８．２、１３５４．３±３ｃｍ−１の波数（ｃｍ−１）での少なくとも１つのピーク、好ましくは少なくとも２つ、少なくとも３つまたは少なくとも４つのピークを含むラマンスペクトルにより特徴付けられる。特に、ロチゴチンの新規多形体（ＩＩ）は、少なくとも１つの下記ピーク：２２６．２、２９７．０、３６３．９、７３７．３、８４７．３、１０１８．７および１３５４．３±３ｃｍ−１により特徴付けられる。
【００６３】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
多形体（Ｉ）（バッチ１６０８７２６）および多形体（ＩＩ）（バッチ７７６９３９６）のロチゴチンの熱挙動試験を、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣシステムおよびＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（Ｑ−１０００）で行った。分析は、１０℃／分の加熱速度で、３０℃〜１４０℃の範囲の温度での貫通アルミニウムるつぼにおいて行った。
【００６４】
結果を図７および図８にまとめる。新規多形体（ＩＩ）のＤＳＣサーモグラムは、９７±２℃でのＴｏｎｓｅｔおよび９８℃±２℃でのＴｐｅａｋを有する吸熱ピークを示し、一方、多形体（Ｉ）の吸熱ピークの開始は、同条件下で７７±２℃である。両方の多形体に関して、ただ一つだけのシングルピークがサーモグラムで観察され、これは、それぞれ他の多形体が、ＤＳＣ感度において、不純物を含んでいないことを示している。
【００６５】
要するに、ロチゴチンの２つの多形体は、それぞれの融点および溶融エンタルピーにより区別することができる。これら両方について新規多形体（ＩＩ）のほうが高いので、Ｂｕｒｇｅｒ−Ｒａｍｂｅｒｇｅｒ法則を用いることにより、多形体（ＩＩ）が、すべての温度で、多形体（Ｉ）よりも熱力学的により安定であることが示される。したがって、ロチゴチンの２つの多形体は、ほぼ確実に単変的に関連する。
【００６６】
ロチゴチンの新規多形体（ＩＩ）の融点はまた、キャピラリー法（油／水浴中、ルーペを用いて）またはＫｏｆｌｅｒ Ｈｏｔｂｅｎｃｈで測定することもできる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ロチゴチン（（−）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル−［２−（２−チエニル）エチル］−アミノ］−１−ナフタレノール）の多形体（ＩＩ）。
【請求項２】
下記°２θアングル（±０．２）：１２．０４、１３．６８、１７．７２、１９．０１での少なくとも１つのピークを含むＸ線粉末回折スペクトル；
下記波数（±３ｃｍ−１）：２２６．２、２９７．０、３６３．９、７３７．３、８４７．３、１０１８．７、１３５４．３ｃｍ−１での少なくとも１つのピークを含むラマンスペクトル；
１０℃／分の加熱速度で測定し、９７℃±２℃にＴｏｎｓｅｔを有するＤＳＣピーク；
９７℃±２℃の融点；
の少なくとも１つを有するロチゴチンの多形体。
【請求項３】
下記Ｘ線粉末回折ピーク（°２θ）（±０．２）：１２．０４、１３．６８、１７．７２、１９．０１の２、３または４つにより特徴付けられる、請求項２記載のロチゴチンの多形体。
【請求項４】
実質的に図１に示されるＸ線粉末回折スペクトルを有するロチゴチンの多形体。
【請求項５】
少なくとも５％、より好ましくは少なくとも１０％の請求項１〜４いずれか１項記載のロチゴチンの多形体を含むロチゴチン原薬。
【請求項６】
少なくとも５０％、より好ましくは少なくとも９０％の請求項１〜４いずれか１項記載のロチゴチンの多形体を含むロチゴチン原薬。
【請求項７】
実質的にすべてのロチゴチンが請求項１〜４いずれか１項記載の多形体であるロチゴチン原薬。
【請求項８】
治療活性物質として用いるための請求項１〜７いずれか１項記載の結晶多形。
【請求項９】
請求項５〜７いずれか１項記載のロチゴチン原薬および少なくとも１つ医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１０】
ロチゴチン原薬が、少なくとも５％の請求項１〜４いずれか１項記載のロチゴチンの多形体を含む、請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１１】
経皮治療システムの形態である、請求項９または１０記載の医薬組成物。
【請求項１２】
Ｄ２受容体アゴニストでの治療に感受的な疾患を患っている患者の治療において用いるための、請求項１〜４いずれか１項記載のロチゴチンの多形体。
【請求項１３】
パーキンソン病、パーキンソンプラス症候群、うつ病、線維筋痛およびレストレスレッグス症候群から選択される、Ｄ２受容体アゴニストでの治療に感受的な疾患を患っている患者の治療において用いるための、請求項１〜４いずれか１項記載のロチゴチンの多形体。
【請求項１４】
Ｄ２受容体アゴニストでの治療に感受的な疾患を患っている患者の治療用の医薬の製造における、請求項１〜４いずれか１項記載のロチゴチンの多形体の使用。
【請求項１５】
Ｄ２受容体アゴニストでの治療に感受的な疾患が、パーキンソン病、パーキンソンプラス症候群、うつ病、線維筋痛およびレストレスレッグス症候群から選択される、請求項１３記載の使用。
【請求項１】
ロチゴチン（（−）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル−［２−（２−チエニル）エチル］−アミノ］−１−ナフタレノール）の多形体（ＩＩ）。
【請求項２】
下記°２θアングル（±０．２）：１２．０４、１３．６８、１７．７２、１９．０１での少なくとも１つのピークを含むＸ線粉末回折スペクトル；
下記波数（±３ｃｍ−１）：２２６．２、２９７．０、３６３．９、７３７．３、８４７．３、１０１８．７、１３５４．３ｃｍ−１での少なくとも１つのピークを含むラマンスペクトル；
１０℃／分の加熱速度で測定し、９７℃±２℃にＴｏｎｓｅｔを有するＤＳＣピーク；
９７℃±２℃の融点；
の少なくとも１つを有するロチゴチンの多形体。
【請求項３】
下記Ｘ線粉末回折ピーク（°２θ）（±０．２）：１２．０４、１３．６８、１７．７２、１９．０１の２、３または４つにより特徴付けられる、請求項２記載のロチゴチンの多形体。
【請求項４】
実質的に図１に示されるＸ線粉末回折スペクトルを有するロチゴチンの多形体。
【請求項５】
少なくとも５％、より好ましくは少なくとも１０％の請求項１〜４いずれか１項記載のロチゴチンの多形体を含むロチゴチン原薬。
【請求項６】
少なくとも５０％、より好ましくは少なくとも９０％の請求項１〜４いずれか１項記載のロチゴチンの多形体を含むロチゴチン原薬。
【請求項７】
実質的にすべてのロチゴチンが請求項１〜４いずれか１項記載の多形体であるロチゴチン原薬。
【請求項８】
治療活性物質として用いるための請求項１〜７いずれか１項記載の結晶多形。
【請求項９】
請求項５〜７いずれか１項記載のロチゴチン原薬および少なくとも１つ医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１０】
ロチゴチン原薬が、少なくとも５％の請求項１〜４いずれか１項記載のロチゴチンの多形体を含む、請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１１】
経皮治療システムの形態である、請求項９または１０記載の医薬組成物。
【請求項１２】
Ｄ２受容体アゴニストでの治療に感受的な疾患を患っている患者の治療において用いるための、請求項１〜４いずれか１項記載のロチゴチンの多形体。
【請求項１３】
パーキンソン病、パーキンソンプラス症候群、うつ病、線維筋痛およびレストレスレッグス症候群から選択される、Ｄ２受容体アゴニストでの治療に感受的な疾患を患っている患者の治療において用いるための、請求項１〜４いずれか１項記載のロチゴチンの多形体。
【請求項１４】
Ｄ２受容体アゴニストでの治療に感受的な疾患を患っている患者の治療用の医薬の製造における、請求項１〜４いずれか１項記載のロチゴチンの多形体の使用。
【請求項１５】
Ｄ２受容体アゴニストでの治療に感受的な疾患が、パーキンソン病、パーキンソンプラス症候群、うつ病、線維筋痛およびレストレスレッグス症候群から選択される、請求項１３記載の使用。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図６ａ】
【図６ｂ】
【図６ｃ】
【図７】
【図８】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図６ａ】
【図６ｂ】
【図６ｃ】
【図７】
【図８】
【公表番号】特表２０１１−５０４９０２（Ｐ２０１１−５０４９０２Ａ）
【公表日】平成２３年２月１７日（２０１１．２．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５３５３５２（Ｐ２０１０−５３５３５２）
【出願日】平成２０年１１月２５日（２００８．１１．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０６６１３７
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０６８５２０
【国際公開日】平成２１年６月４日（２００９．６．４）
【出願人】（５１０１５０１６７）ユセベ・ファルマ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング (3)
【氏名又は名称原語表記】ＵＣＢ ＰＨＡＲＭＡ ＧＭＢＨ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年２月１７日（２０１１．２．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１１月２５日（２００８．１１．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０６６１３７
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０６８５２０
【国際公開日】平成２１年６月４日（２００９．６．４）
【出願人】（５１０１５０１６７）ユセベ・ファルマ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング (3)
【氏名又は名称原語表記】ＵＣＢ ＰＨＡＲＭＡ ＧＭＢＨ
【Ｆターム（参考）】
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