ロテプレドノールエタボネート水性懸濁液剤
沈降粒子が容易に容器から剥離し、かつ沈降粒子の容器への固着およびブロック形成が抑制された、再分散性が向上したロテプレドノールエタボネートを含有する水性懸濁液剤を提供する。さらに、水性懸濁液剤中に含有されるロテプレドノールエタボネートの再分散性を向上させる方法を提供する。
ロテプレドノールエタボネートと、ソルビン酸またはその塩ならびにパラオキシ安息香酸エステルからなる群より選択される少なくとも１種に、さらに非イオン性界面活性剤を含有してなるロテプレドノールエタボネート含有水性懸濁液剤を調製する。
ロテプレドノールエタボネートと、ソルビン酸またはその塩ならびにパラオキシ安息香酸エステルからなる群より選択される少なくとも１種に、さらに非イオン性界面活性剤を含有してなるロテプレドノールエタボネート含有水性懸濁液剤を調製する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ロテプレドノールエタボネートと、ソルビン酸またはその塩ならびにパラオキシ安息香酸エステルからなる群より選択される少なくとも１種を含有してなる水性懸濁液剤、および、水性懸濁液剤中に含有されるロテプレドノールエタボネートの再分散性を向上させる方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ロテプレドノールエタボネート（以下、ＬＥと記載することがある。）は抗炎症作用を有するステロイド剤である。ＬＥは水に難溶性の結晶性物質であるため、水性液剤とするには懸濁液剤の形態をとることになる。
【０００３】
水性懸濁液剤は、長期間保存により、薬物粒子が凝集したり、容器の壁面などに付着または吸着したり、沈降粒子の二次粒子形成（ブロック形成）などにより再分散が困難となる。
【０００４】
そこで、再分散性を改善した水性懸濁液剤として、液剤の表面張力が低下をはじめる濃度から表面張力の低下が停止する濃度範囲内の水溶性高分子と難溶性薬物を含有する水性懸濁液剤（特許文献１参照）、イオン性高分子および金属イオンを配合し粘度を１００ｃＰ以下とする難溶性薬物の水性懸濁型点眼剤（特許文献２参照）、難溶性薬物、ポリビニルピロリドンおよび水可溶アニオン性高分子を含有する水性懸濁液剤（特許文献３参照）、懸濁化剤としてＤ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、キシリトール、プロピレングリコールおよびクエン酸塩、およびそれらの混合物からなる群から選ばれる懸濁化剤を含む難溶性薬物の水性懸濁点眼剤（特許文献４参照）等が報告されている。
【０００５】
一方、ＬＥ含有水性懸濁液剤としては、ＬＥ、非イオン性高分子、非イオン性界面活性剤および非イオン性等張化剤を含有する組成物（特許文献５参照）、ＬＥおよび炭素数２〜７の脂肪族アミノ酸を含有する水性懸濁液剤（特許文献６参照）、ＬＥおよび結晶セルロース・カルメロースナトリウムを含有する点鼻用水性懸濁液（特許文献７参照）等が報告されている。
【０００６】
【特許文献１】特開平１１−２９４６３号公報
【特許文献２】特開平８−２９５６２２号公報
【特許文献３】国際公開第０２／１５８７８号パンフレット
【特許文献４】特開平１０−３６２５３号公報
【特許文献５】米国特許第５５４０９３０号明細書
【特許文献６】特開平１０−３１６５７２号公報
【特許文献７】特開平１０−２５９１３２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、ＬＥと、ソルビン酸またはその塩ならびにパラオキシ安息香酸エステルからなる群より選択される少なくとも１種を含有してなる水性懸濁液剤を提供する。本発明は、さらに、水性懸濁液剤中に含有されるＬＥの再分散性を向上させる方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者は、上記目的を達成すべく鋭意検討を行った結果、ＬＥを含有する水性懸濁液剤にソルビン酸またはその塩ならびにパラオキシ安息香酸エステルからなる群より選択される少なくとも１種を配合することにより、沈降したＬＥ粒子の容器への固着およびブロック形成が抑制され、再分散性が向上することを見出し、この知見に基づいてさらに研究を進めて本発明を完成するに至った。
【０００９】
すなわち本発明は、
（１）ロテプレドノールエタボネートと、ソルビン酸またはその塩ならびにパラオキシ安息香酸エステルからなる群より選択される少なくとも１種を含有してなる水性懸濁液剤、
（２）さらに非イオン性界面活性剤を含有する上記（１）記載の水性懸濁液剤、
（３）点眼剤である上記（１）または（２）記載の水性懸濁液剤、
（４）点鼻剤である上記（１）または（２）記載の水性懸濁液剤、
（５）点耳剤である上記（１）または（２）記載の水性懸濁液剤、および
（６）ロテプレドノールエタボネートを含有する水性懸濁液剤に、ソルビン酸またはその塩ならびにパラオキシ安息香酸エステルからなる群より選択される少なくとも１種を配合することを特徴とする、ロテプレドノールエタボネートの再分散性を向上させる方法に関するものである。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、ＬＥを含有する水性懸濁液剤に、ソルビン酸またはその塩ならびにパラオキシ安息香酸エステルからなる群より選択される少なくとも１種を配合することにより、沈降したＬＥ粒子の容器への固着およびブロック形成が抑制され、再分散性が向上したＬＥ含有水性懸濁液剤を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
以下、本発明についてさらに詳細に説明する。
本発明の水性懸濁液剤中のＬＥ濃度は、炎症の治療上効果のある濃度であればよく、下限濃度が通常約０．０１ｗ／ｖ％、好ましくは約０．０５ｗ／ｖ％、さらに好ましくは約０．１ｗ／ｖ％で、上限濃度が通常約２．０ｗ／ｖ％、好ましくは約１．５ｗ／ｖ％、さらに好ましくは約１．０ｗ／ｖ％である。
【００１２】
本発明で使用されるソルビン酸またはその塩としては、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、ソルビン酸ナトリウムなどが挙げられる。好ましくはソルビン酸カリウムである。本発明の水性懸濁液剤中のソルビン酸またはその塩の濃度は特に限定するものではないが、下限が通常約０．００１ｗ／ｖ％、好ましくは約０．００５ｗ／ｖ％で、上限が通常約５．０ｗ／ｖ％、好ましくは約１．０ｗ／ｖ％である。
【００１３】
本発明で使用されるパラオキシ安息香酸エステルとしては、低級アルキル基でエステル化されたものが好ましく、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸イソプロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸イソブチルなどが挙げられる。本発明の水性懸濁液剤中のパラオキシ安息香酸エステルの濃度は特に限定するものではないが、下限が通常約０．００１ｗ／ｖ％、好ましくは約０．０１ｗ／ｖ％で、上限が通常約１．０ｗ／ｖ％、好ましくは約０．１ｗ／ｖ％である。
【００１４】
上記ソルビン酸またはその塩ならびにパラオキシ安息香酸エステルは単独で使用してもよく、また、２種以上を適宜組み合わせて使用してもよい。
【００１５】
本発明の水性懸濁液剤を製造するためには、非イオン性界面活性剤が用いられる。使用される非イオン性界面活性剤としては、チロキサポール、ポリソルベート８０、ポリプロピレングリコール・エチレンオキシドブロック重合体などが挙げられる。好ましくはチロキサポールである。本発明の水性懸濁液剤中の非イオン性界面活性剤の濃度は特に限定するものではないが、下限が通常約０．０１ｗ／ｖ％、好ましくは約０．０５ｗ／ｖ％で、上限が通常約５．０ｗ／ｖ％、好ましくは約１．０ｗ／ｖ％である。
【００１６】
本発明の水性懸濁液剤には、例えば等張化剤（塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン、マンニトール、ソルビトール、プロピレングリコール、ホウ酸など）、緩衝剤（リン酸緩衝液、酢酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、炭酸緩衝液、クエン酸緩衝液、トリス緩衝液、グルタミン酸、ε−アミノカプロン酸、酢酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ砂など）、保存剤（クロロブタノール、ベンジルアルコール、デヒドロ酢酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ホウ酸、ホウ砂など）、水溶性高分子（ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンなど）、安定化剤（亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、アスコルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン、ホウ酸、ホウ砂など）、ｐＨ調整剤（塩酸、水酸化ナトリウム、リン酸、酢酸など）、清涼化剤（カンフル、メントールなど）などを適宜添加してもよい。
【００１７】
これら添加剤の添加量は、添加する添加剤の種類、用途などによって異なるが、添加剤の目的を達成し得る濃度を添加すればよく、例えば、等張化剤は、通常、浸透圧が約２２９〜約３４３ｍＯｓｍとなるよう、約０．５〜約５．０ｗ／ｖ％程度添加する。また、緩衝剤は約０．０１〜約２．０ｗ／ｖ％程度、水溶性高分子は約０．０００１〜約２．０ｗ／ｖ％程度、安定化剤は約０．００１〜約１．０ｗ／ｖ％程度添加する。ｐＨ調整剤は適宜添加し、ｐＨが通常約４．０〜約９．０、好ましくは約５．０〜約８．０に調整される。保存剤は、約０．００１〜約３．０ｗ／ｖ％程度添加する。
【００１８】
また、本発明の水性懸濁液剤には、本発明の目的に反しない限り、ＬＥ以外の医薬成分、例えば緑内障治療剤、ステロイド性または非ステロイド性抗炎症剤、抗菌剤、血管収縮剤、抗アレルギー剤、抗ヒスタミン剤、抗ウイルス剤などを配合して製剤してもよい。
【００１９】
本発明の水性懸濁液剤は、再分散性が優れているため、医薬（例えば、アレルギー、炎症の予防・治療剤）、動物薬などとして、ヒトおよびヒト以外の哺乳動物（例、ラット、マウス、モルモット、サル、イヌ、ウシ、ブタなど）に用いられる。また、本発明の水性懸濁液剤は、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、注射剤、内服液剤、リニメント剤およびローション剤などとして好適に利用できるが、特に点眼剤、点鼻剤および点耳剤が好ましい。例えば、本発明の水性懸濁液剤を結膜炎、眼瞼炎、角膜炎、強膜炎、虹彩炎、虹彩毛様体炎、ぶどう膜炎、術後炎症、アレルギー性結膜炎、トラコーマなどの眼における各種炎症に対し、ＬＥを０．５ｗ／ｖ％含有する点眼剤として成人に用いる場合、１回１〜２滴、１日３〜５回点眼すればよい。
【００２０】
本発明の水性懸濁液剤は、自体公知の調製法、例えば、第１４改正日本薬局方、製剤総則の液剤、懸濁剤あるいは点眼剤に記載された方法で製造することができる。
【実施例】
【００２１】
以下に、実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、これらは単なる例示であり、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
【００２２】
［試験例１］再分散性試験
（試験方法）
下記表１に示すＬＥ含有水性懸濁液を常法に従って調製し、５ｍＬずつポリプロピレン（ＰＰ）容器に充填した（ｎ＝４）。正立状態で４℃、１週間保存し、ＬＥ粒子を沈降させた。その後、容器を反転し、４０℃、７５％ＲＨ条件下で１週間保存し、ＬＥを容器に付着させた。４℃、１週間および４０℃、１週間保存した後、容器を２０回振盪し、容器への固着物および沈降物剥離後の凝集物（ブロック）の有無を目視で観察した。また、正立状態で４℃、２週間保存したＬＥ含有水性懸濁液について、沈降物が容器から剥離するのに要した振盪回数を測定した。
【００２３】
【表１】
【００２４】
（試験結果）
試験結果を下記表２に示した。
【００２５】
【表２】
【００２６】
上記試験結果が示すように、ソルビン酸カリウムを含まないＬＥ含有水性懸濁液（S-0）は、ＬＥ沈降粒子の容器への固着およびブロックが観察された。これに対し、ソルビン酸カリウムを含有するＬＥ含有水性懸濁液（S-1, S-2, S-3）は、沈降したＬＥ粒子の容器への固着および剥離後のブロックの出現頻度が低下した。また、４℃、２週間保存後のソルビン酸カリウムを含有するＬＥ含有水性懸濁液（S-1, S-2, S-3）では、沈降物が容器から剥離するのに要する振盪回数が減少した。
この結果は、ＬＥを含有する水性懸濁液にソルビン酸塩を配合することにより、沈降したＬＥ粒子の容器への固着および剥離後のブロック形成が抑制され、かつ沈降したＬＥ粒子が容易に容器から剥離し、再分散性が向上したことを示す。
【００２７】
［試験例２］再分散性試験
（試験方法）
下記表３に示すＬＥ含有水性懸濁液を常法に従って調製し、５ｍＬずつポリプロピレン（ＰＰ）容器に充填した（ｎ＝８）。正立状態で４℃、１週間保存し、ＬＥ粒子を沈降させた。その後、容器を反転し、４０℃、７５％ＲＨ条件下で１週間保存し、ＬＥを容器底面に付着させた。４℃、１週間および４０℃、１週間保存した後、容器を振盪し、沈降物が容器から剥離するのに要した振盪回数を測定した。
【００２８】
【表３】
【００２９】
（試験結果）
試験結果を下記表４に示した。
【００３０】
【表４】
【００３１】
上記試験結果が示すように、沈降物が容器から剥離するのに要した振盪回数は、ソルビン酸カリウムおよびパラオキシ安息香酸エステルを含まないＬＥ含有水性懸濁液（P-0）は１９回であったのに対し、ソルビン酸カリウムを含有するＬＥ含有水性懸濁液（P-1）では１３回、パラオキシ安息香酸エステルを含有するＬＥ含有水性懸濁液（P-2）では５回と減少した。
この結果は、ＬＥを含有する水性懸濁液にソルビン酸塩またはパラオキシ安息香酸エステルを配合することにより、沈降したＬＥ粒子が容易に容器から剥離し、再分散性が向上したことを示す。
【００３２】
［製剤実施例１］水性懸濁点眼剤
ロテプレドノールエタボネート ０．５ｇ
ソルビン酸カリウム ０．２ｇ
チロキサポール ０．２ｇ
ε−アミノカプロン酸 ０．２ｇ
塩化ナトリウム ０．７５ｇ
エデト酸ナトリウム ０．０１ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．００５ｇ
塩酸 適量
滅菌精製水 全量１００ｍＬ
ｐＨ ５．５
上記処方に従い、滅菌精製水約８０ｍＬにソルビン酸カリウム、チロキサポール、ε−アミノカプロン酸、塩化ナトリウム、エデト酸ナトリウムおよび塩化ベンザルコニウムを加えて溶解した。ロテプレドノールエタボネートを加え、ホモジナイザーにより均一に懸濁させ、塩酸を加えてｐＨを５．５に調整した。滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、ロテプレドノールエタボネート含有水性懸濁点眼剤を調製した。
【００３３】
［製剤実施例２］水性懸濁点眼剤
ロテプレドノールエタボネート ０．５ｇ
パラオキシ安息香酸メチル ０．０２６ｇ
パラオキシ安息香酸プロピル ０．０１４ｇ
チロキサポール ０．２ｇ
ε−アミノカプロン酸 ０．２ｇ
濃グリセリン ２．６ｇ
エデト酸ナトリウム ０．０１ｇ
塩酸 適量
滅菌精製水 全量１００ｍＬ
ｐＨ ５．５
上記処方に従い、滅菌精製水約８０ｍＬにパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、チロキサポール、ε−アミノカプロン酸、濃グリセリンおよびエデト酸ナトリウムを加えて溶解した。ロテプレドノールエタボネートを加え、ホモジナイザーにより均一に懸濁させ、塩酸を加えてｐＨを５．５に調整した。滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、ロテプレドノールエタボネート含有水性懸濁点眼剤を調製した。
【００３４】
［製剤実施例３］水性懸濁点眼剤
ロテプレドノールエタボネート ０．５ｇ
パラオキシ安息香酸メチル ０．０２６ｇ
パラオキシ安息香酸プロピル ０．０１４ｇ
チロキサポール ０．３ｇ
クロロブタノール ０．３ｇ
ε−アミノカプロン酸 ０．２ｇ
濃グリセリン ２．６ｇ
ポリビニルピロリドンＫ−３０ ０．６ｇ
エデト酸ナトリウム ０．０１ｇ
塩酸 適量
滅菌精製水 全量１００ｍＬ
ｐＨ ５．５
上記処方に従い、滅菌精製水約８０ｍＬにパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、チロキサポール、クロロブタノール、ε−アミノカプロン酸、濃グリセリン、ポリビニルピロリドンＫ−３０およびエデト酸ナトリウムを加えて溶解した。ロテプレドノールエタボネートを加え、ホモジナイザーにより均一に懸濁させ、塩酸を加えてｐＨを５．５に調整した。滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、ロテプレドノールエタボネート含有水性懸濁点眼剤を調製した。
【００３５】
［製剤実施例４］水性懸濁点眼剤
ロテプレドノールエタボネート ０．５ｇ
パラオキシ安息香酸メチル ０．０２６ｇ
パラオキシ安息香酸プロピル ０．０１４ｇ
チロキサポール ０．３ｇ
クロロブタノール ０．３ｇ
ε−アミノカプロン酸 ０．１ｇ
濃グリセリン ２．６ｇ
エデト酸ナトリウム ０．０１ｇ
塩酸 適量
滅菌精製水 全量１００ｍＬ
ｐＨ ５．５
上記処方に従い、滅菌精製水約８０ｍＬにパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、チロキサポール、クロロブタノール、ε−アミノカプロン酸、濃グリセリンおよびエデト酸ナトリウムを加えて溶解した。ロテプレドノールエタボネートを加え、ホモジナイザーにより均一に懸濁させ、塩酸を加えてｐＨを５．５に調整した。滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、ロテプレドノールエタボネート含有水性懸濁点眼剤を調製した。
【００３６】
［製剤実施例５］水性懸濁点鼻剤
ロテプレドノールエタボネート ０．５ｇ
ソルビン酸カリウム ０．２ｇ
チロキサポール ０．２ｇ
ε−アミノカプロン酸 ０．２ｇ
ホウ酸 １．５ｇ
エデト酸ナトリウム ０．０１ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．００５ｇ
塩酸 適量
滅菌精製水 全量１００ｍＬ
ｐＨ ５．５
上記処方に従い、滅菌精製水約８０ｍＬにソルビン酸カリウム、チロキサポール、ε−アミノカプロン酸、ホウ酸、エデト酸ナトリウムおよび塩化ベンザルコニウムを加えて溶解した。ロテプレドノールエタボネートを加え、ホモジナイザーにより均一に懸濁させ、塩酸を加えてｐＨを５．５に調整した。滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、ロテプレドノールエタボネート含有水性懸濁点鼻剤を調製した。
【００３７】
［製剤実施例６］水性懸濁点耳剤
ロテプレドノールエタボネート ０．５ｇ
パラオキシ安息香酸メチル ０．０２６ｇ
パラオキシ安息香酸プロピル ０．０１４ｇ
チロキサポール ０．３ｇ
クロロブタノール ０．３ｇ
ε−アミノカプロン酸 ０．２ｇ
濃グリセリン ２．６ｇ
エデト酸ナトリウム ０．０１ｇ
塩酸 適量
滅菌精製水 全量１００ｍＬ
ｐＨ ５．５
上記処方に従い、滅菌精製水約８０ｍＬにパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、チロキサポール、クロロブタノール、ε−アミノカプロン酸、濃グリセリンおよびエデト酸ナトリウムを加えて溶解した。ロテプレドノールエタボネートを加え、ホモジナイザーにより均一に懸濁させ、塩酸を加えてｐＨを５．５に調整した。滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、ロテプレドノールエタボネート含有水性懸濁点耳剤を調製した。
【産業上の利用可能性】
【００３８】
本発明により、ロテプレドノールエタボネートを含有する水性懸濁液剤に、ソルビン酸またはその塩ならびにパラオキシ安息香酸エステルからなる群より選択される少なくとも１種を配合することにより、沈降したＬＥ粒子の容器への固着およびブロック形成が抑制され、再分散性が向上したロテプレドノールエタボネート含有水性懸濁液剤を提供することができる。本発明の水性懸濁液剤は、再分散性が良好であるので、優れた点眼剤、点鼻剤および点耳剤として利用できる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ロテプレドノールエタボネートと、ソルビン酸またはその塩ならびにパラオキシ安息香酸エステルからなる群より選択される少なくとも１種を含有してなる水性懸濁液剤、および、水性懸濁液剤中に含有されるロテプレドノールエタボネートの再分散性を向上させる方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ロテプレドノールエタボネート（以下、ＬＥと記載することがある。）は抗炎症作用を有するステロイド剤である。ＬＥは水に難溶性の結晶性物質であるため、水性液剤とするには懸濁液剤の形態をとることになる。
【０００３】
水性懸濁液剤は、長期間保存により、薬物粒子が凝集したり、容器の壁面などに付着または吸着したり、沈降粒子の二次粒子形成（ブロック形成）などにより再分散が困難となる。
【０００４】
そこで、再分散性を改善した水性懸濁液剤として、液剤の表面張力が低下をはじめる濃度から表面張力の低下が停止する濃度範囲内の水溶性高分子と難溶性薬物を含有する水性懸濁液剤（特許文献１参照）、イオン性高分子および金属イオンを配合し粘度を１００ｃＰ以下とする難溶性薬物の水性懸濁型点眼剤（特許文献２参照）、難溶性薬物、ポリビニルピロリドンおよび水可溶アニオン性高分子を含有する水性懸濁液剤（特許文献３参照）、懸濁化剤としてＤ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、キシリトール、プロピレングリコールおよびクエン酸塩、およびそれらの混合物からなる群から選ばれる懸濁化剤を含む難溶性薬物の水性懸濁点眼剤（特許文献４参照）等が報告されている。
【０００５】
一方、ＬＥ含有水性懸濁液剤としては、ＬＥ、非イオン性高分子、非イオン性界面活性剤および非イオン性等張化剤を含有する組成物（特許文献５参照）、ＬＥおよび炭素数２〜７の脂肪族アミノ酸を含有する水性懸濁液剤（特許文献６参照）、ＬＥおよび結晶セルロース・カルメロースナトリウムを含有する点鼻用水性懸濁液（特許文献７参照）等が報告されている。
【０００６】
【特許文献１】特開平１１−２９４６３号公報
【特許文献２】特開平８−２９５６２２号公報
【特許文献３】国際公開第０２／１５８７８号パンフレット
【特許文献４】特開平１０−３６２５３号公報
【特許文献５】米国特許第５５４０９３０号明細書
【特許文献６】特開平１０−３１６５７２号公報
【特許文献７】特開平１０−２５９１３２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、ＬＥと、ソルビン酸またはその塩ならびにパラオキシ安息香酸エステルからなる群より選択される少なくとも１種を含有してなる水性懸濁液剤を提供する。本発明は、さらに、水性懸濁液剤中に含有されるＬＥの再分散性を向上させる方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者は、上記目的を達成すべく鋭意検討を行った結果、ＬＥを含有する水性懸濁液剤にソルビン酸またはその塩ならびにパラオキシ安息香酸エステルからなる群より選択される少なくとも１種を配合することにより、沈降したＬＥ粒子の容器への固着およびブロック形成が抑制され、再分散性が向上することを見出し、この知見に基づいてさらに研究を進めて本発明を完成するに至った。
【０００９】
すなわち本発明は、
（１）ロテプレドノールエタボネートと、ソルビン酸またはその塩ならびにパラオキシ安息香酸エステルからなる群より選択される少なくとも１種を含有してなる水性懸濁液剤、
（２）さらに非イオン性界面活性剤を含有する上記（１）記載の水性懸濁液剤、
（３）点眼剤である上記（１）または（２）記載の水性懸濁液剤、
（４）点鼻剤である上記（１）または（２）記載の水性懸濁液剤、
（５）点耳剤である上記（１）または（２）記載の水性懸濁液剤、および
（６）ロテプレドノールエタボネートを含有する水性懸濁液剤に、ソルビン酸またはその塩ならびにパラオキシ安息香酸エステルからなる群より選択される少なくとも１種を配合することを特徴とする、ロテプレドノールエタボネートの再分散性を向上させる方法に関するものである。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、ＬＥを含有する水性懸濁液剤に、ソルビン酸またはその塩ならびにパラオキシ安息香酸エステルからなる群より選択される少なくとも１種を配合することにより、沈降したＬＥ粒子の容器への固着およびブロック形成が抑制され、再分散性が向上したＬＥ含有水性懸濁液剤を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
以下、本発明についてさらに詳細に説明する。
本発明の水性懸濁液剤中のＬＥ濃度は、炎症の治療上効果のある濃度であればよく、下限濃度が通常約０．０１ｗ／ｖ％、好ましくは約０．０５ｗ／ｖ％、さらに好ましくは約０．１ｗ／ｖ％で、上限濃度が通常約２．０ｗ／ｖ％、好ましくは約１．５ｗ／ｖ％、さらに好ましくは約１．０ｗ／ｖ％である。
【００１２】
本発明で使用されるソルビン酸またはその塩としては、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、ソルビン酸ナトリウムなどが挙げられる。好ましくはソルビン酸カリウムである。本発明の水性懸濁液剤中のソルビン酸またはその塩の濃度は特に限定するものではないが、下限が通常約０．００１ｗ／ｖ％、好ましくは約０．００５ｗ／ｖ％で、上限が通常約５．０ｗ／ｖ％、好ましくは約１．０ｗ／ｖ％である。
【００１３】
本発明で使用されるパラオキシ安息香酸エステルとしては、低級アルキル基でエステル化されたものが好ましく、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸イソプロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸イソブチルなどが挙げられる。本発明の水性懸濁液剤中のパラオキシ安息香酸エステルの濃度は特に限定するものではないが、下限が通常約０．００１ｗ／ｖ％、好ましくは約０．０１ｗ／ｖ％で、上限が通常約１．０ｗ／ｖ％、好ましくは約０．１ｗ／ｖ％である。
【００１４】
上記ソルビン酸またはその塩ならびにパラオキシ安息香酸エステルは単独で使用してもよく、また、２種以上を適宜組み合わせて使用してもよい。
【００１５】
本発明の水性懸濁液剤を製造するためには、非イオン性界面活性剤が用いられる。使用される非イオン性界面活性剤としては、チロキサポール、ポリソルベート８０、ポリプロピレングリコール・エチレンオキシドブロック重合体などが挙げられる。好ましくはチロキサポールである。本発明の水性懸濁液剤中の非イオン性界面活性剤の濃度は特に限定するものではないが、下限が通常約０．０１ｗ／ｖ％、好ましくは約０．０５ｗ／ｖ％で、上限が通常約５．０ｗ／ｖ％、好ましくは約１．０ｗ／ｖ％である。
【００１６】
本発明の水性懸濁液剤には、例えば等張化剤（塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン、マンニトール、ソルビトール、プロピレングリコール、ホウ酸など）、緩衝剤（リン酸緩衝液、酢酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、炭酸緩衝液、クエン酸緩衝液、トリス緩衝液、グルタミン酸、ε−アミノカプロン酸、酢酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ砂など）、保存剤（クロロブタノール、ベンジルアルコール、デヒドロ酢酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ホウ酸、ホウ砂など）、水溶性高分子（ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンなど）、安定化剤（亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、アスコルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン、ホウ酸、ホウ砂など）、ｐＨ調整剤（塩酸、水酸化ナトリウム、リン酸、酢酸など）、清涼化剤（カンフル、メントールなど）などを適宜添加してもよい。
【００１７】
これら添加剤の添加量は、添加する添加剤の種類、用途などによって異なるが、添加剤の目的を達成し得る濃度を添加すればよく、例えば、等張化剤は、通常、浸透圧が約２２９〜約３４３ｍＯｓｍとなるよう、約０．５〜約５．０ｗ／ｖ％程度添加する。また、緩衝剤は約０．０１〜約２．０ｗ／ｖ％程度、水溶性高分子は約０．０００１〜約２．０ｗ／ｖ％程度、安定化剤は約０．００１〜約１．０ｗ／ｖ％程度添加する。ｐＨ調整剤は適宜添加し、ｐＨが通常約４．０〜約９．０、好ましくは約５．０〜約８．０に調整される。保存剤は、約０．００１〜約３．０ｗ／ｖ％程度添加する。
【００１８】
また、本発明の水性懸濁液剤には、本発明の目的に反しない限り、ＬＥ以外の医薬成分、例えば緑内障治療剤、ステロイド性または非ステロイド性抗炎症剤、抗菌剤、血管収縮剤、抗アレルギー剤、抗ヒスタミン剤、抗ウイルス剤などを配合して製剤してもよい。
【００１９】
本発明の水性懸濁液剤は、再分散性が優れているため、医薬（例えば、アレルギー、炎症の予防・治療剤）、動物薬などとして、ヒトおよびヒト以外の哺乳動物（例、ラット、マウス、モルモット、サル、イヌ、ウシ、ブタなど）に用いられる。また、本発明の水性懸濁液剤は、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、注射剤、内服液剤、リニメント剤およびローション剤などとして好適に利用できるが、特に点眼剤、点鼻剤および点耳剤が好ましい。例えば、本発明の水性懸濁液剤を結膜炎、眼瞼炎、角膜炎、強膜炎、虹彩炎、虹彩毛様体炎、ぶどう膜炎、術後炎症、アレルギー性結膜炎、トラコーマなどの眼における各種炎症に対し、ＬＥを０．５ｗ／ｖ％含有する点眼剤として成人に用いる場合、１回１〜２滴、１日３〜５回点眼すればよい。
【００２０】
本発明の水性懸濁液剤は、自体公知の調製法、例えば、第１４改正日本薬局方、製剤総則の液剤、懸濁剤あるいは点眼剤に記載された方法で製造することができる。
【実施例】
【００２１】
以下に、実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、これらは単なる例示であり、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
【００２２】
［試験例１］再分散性試験
（試験方法）
下記表１に示すＬＥ含有水性懸濁液を常法に従って調製し、５ｍＬずつポリプロピレン（ＰＰ）容器に充填した（ｎ＝４）。正立状態で４℃、１週間保存し、ＬＥ粒子を沈降させた。その後、容器を反転し、４０℃、７５％ＲＨ条件下で１週間保存し、ＬＥを容器に付着させた。４℃、１週間および４０℃、１週間保存した後、容器を２０回振盪し、容器への固着物および沈降物剥離後の凝集物（ブロック）の有無を目視で観察した。また、正立状態で４℃、２週間保存したＬＥ含有水性懸濁液について、沈降物が容器から剥離するのに要した振盪回数を測定した。
【００２３】
【表１】
【００２４】
（試験結果）
試験結果を下記表２に示した。
【００２５】
【表２】
【００２６】
上記試験結果が示すように、ソルビン酸カリウムを含まないＬＥ含有水性懸濁液（S-0）は、ＬＥ沈降粒子の容器への固着およびブロックが観察された。これに対し、ソルビン酸カリウムを含有するＬＥ含有水性懸濁液（S-1, S-2, S-3）は、沈降したＬＥ粒子の容器への固着および剥離後のブロックの出現頻度が低下した。また、４℃、２週間保存後のソルビン酸カリウムを含有するＬＥ含有水性懸濁液（S-1, S-2, S-3）では、沈降物が容器から剥離するのに要する振盪回数が減少した。
この結果は、ＬＥを含有する水性懸濁液にソルビン酸塩を配合することにより、沈降したＬＥ粒子の容器への固着および剥離後のブロック形成が抑制され、かつ沈降したＬＥ粒子が容易に容器から剥離し、再分散性が向上したことを示す。
【００２７】
［試験例２］再分散性試験
（試験方法）
下記表３に示すＬＥ含有水性懸濁液を常法に従って調製し、５ｍＬずつポリプロピレン（ＰＰ）容器に充填した（ｎ＝８）。正立状態で４℃、１週間保存し、ＬＥ粒子を沈降させた。その後、容器を反転し、４０℃、７５％ＲＨ条件下で１週間保存し、ＬＥを容器底面に付着させた。４℃、１週間および４０℃、１週間保存した後、容器を振盪し、沈降物が容器から剥離するのに要した振盪回数を測定した。
【００２８】
【表３】
【００２９】
（試験結果）
試験結果を下記表４に示した。
【００３０】
【表４】
【００３１】
上記試験結果が示すように、沈降物が容器から剥離するのに要した振盪回数は、ソルビン酸カリウムおよびパラオキシ安息香酸エステルを含まないＬＥ含有水性懸濁液（P-0）は１９回であったのに対し、ソルビン酸カリウムを含有するＬＥ含有水性懸濁液（P-1）では１３回、パラオキシ安息香酸エステルを含有するＬＥ含有水性懸濁液（P-2）では５回と減少した。
この結果は、ＬＥを含有する水性懸濁液にソルビン酸塩またはパラオキシ安息香酸エステルを配合することにより、沈降したＬＥ粒子が容易に容器から剥離し、再分散性が向上したことを示す。
【００３２】
［製剤実施例１］水性懸濁点眼剤
ロテプレドノールエタボネート ０．５ｇ
ソルビン酸カリウム ０．２ｇ
チロキサポール ０．２ｇ
ε−アミノカプロン酸 ０．２ｇ
塩化ナトリウム ０．７５ｇ
エデト酸ナトリウム ０．０１ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．００５ｇ
塩酸 適量
滅菌精製水 全量１００ｍＬ
ｐＨ ５．５
上記処方に従い、滅菌精製水約８０ｍＬにソルビン酸カリウム、チロキサポール、ε−アミノカプロン酸、塩化ナトリウム、エデト酸ナトリウムおよび塩化ベンザルコニウムを加えて溶解した。ロテプレドノールエタボネートを加え、ホモジナイザーにより均一に懸濁させ、塩酸を加えてｐＨを５．５に調整した。滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、ロテプレドノールエタボネート含有水性懸濁点眼剤を調製した。
【００３３】
［製剤実施例２］水性懸濁点眼剤
ロテプレドノールエタボネート ０．５ｇ
パラオキシ安息香酸メチル ０．０２６ｇ
パラオキシ安息香酸プロピル ０．０１４ｇ
チロキサポール ０．２ｇ
ε−アミノカプロン酸 ０．２ｇ
濃グリセリン ２．６ｇ
エデト酸ナトリウム ０．０１ｇ
塩酸 適量
滅菌精製水 全量１００ｍＬ
ｐＨ ５．５
上記処方に従い、滅菌精製水約８０ｍＬにパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、チロキサポール、ε−アミノカプロン酸、濃グリセリンおよびエデト酸ナトリウムを加えて溶解した。ロテプレドノールエタボネートを加え、ホモジナイザーにより均一に懸濁させ、塩酸を加えてｐＨを５．５に調整した。滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、ロテプレドノールエタボネート含有水性懸濁点眼剤を調製した。
【００３４】
［製剤実施例３］水性懸濁点眼剤
ロテプレドノールエタボネート ０．５ｇ
パラオキシ安息香酸メチル ０．０２６ｇ
パラオキシ安息香酸プロピル ０．０１４ｇ
チロキサポール ０．３ｇ
クロロブタノール ０．３ｇ
ε−アミノカプロン酸 ０．２ｇ
濃グリセリン ２．６ｇ
ポリビニルピロリドンＫ−３０ ０．６ｇ
エデト酸ナトリウム ０．０１ｇ
塩酸 適量
滅菌精製水 全量１００ｍＬ
ｐＨ ５．５
上記処方に従い、滅菌精製水約８０ｍＬにパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、チロキサポール、クロロブタノール、ε−アミノカプロン酸、濃グリセリン、ポリビニルピロリドンＫ−３０およびエデト酸ナトリウムを加えて溶解した。ロテプレドノールエタボネートを加え、ホモジナイザーにより均一に懸濁させ、塩酸を加えてｐＨを５．５に調整した。滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、ロテプレドノールエタボネート含有水性懸濁点眼剤を調製した。
【００３５】
［製剤実施例４］水性懸濁点眼剤
ロテプレドノールエタボネート ０．５ｇ
パラオキシ安息香酸メチル ０．０２６ｇ
パラオキシ安息香酸プロピル ０．０１４ｇ
チロキサポール ０．３ｇ
クロロブタノール ０．３ｇ
ε−アミノカプロン酸 ０．１ｇ
濃グリセリン ２．６ｇ
エデト酸ナトリウム ０．０１ｇ
塩酸 適量
滅菌精製水 全量１００ｍＬ
ｐＨ ５．５
上記処方に従い、滅菌精製水約８０ｍＬにパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、チロキサポール、クロロブタノール、ε−アミノカプロン酸、濃グリセリンおよびエデト酸ナトリウムを加えて溶解した。ロテプレドノールエタボネートを加え、ホモジナイザーにより均一に懸濁させ、塩酸を加えてｐＨを５．５に調整した。滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、ロテプレドノールエタボネート含有水性懸濁点眼剤を調製した。
【００３６】
［製剤実施例５］水性懸濁点鼻剤
ロテプレドノールエタボネート ０．５ｇ
ソルビン酸カリウム ０．２ｇ
チロキサポール ０．２ｇ
ε−アミノカプロン酸 ０．２ｇ
ホウ酸 １．５ｇ
エデト酸ナトリウム ０．０１ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．００５ｇ
塩酸 適量
滅菌精製水 全量１００ｍＬ
ｐＨ ５．５
上記処方に従い、滅菌精製水約８０ｍＬにソルビン酸カリウム、チロキサポール、ε−アミノカプロン酸、ホウ酸、エデト酸ナトリウムおよび塩化ベンザルコニウムを加えて溶解した。ロテプレドノールエタボネートを加え、ホモジナイザーにより均一に懸濁させ、塩酸を加えてｐＨを５．５に調整した。滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、ロテプレドノールエタボネート含有水性懸濁点鼻剤を調製した。
【００３７】
［製剤実施例６］水性懸濁点耳剤
ロテプレドノールエタボネート ０．５ｇ
パラオキシ安息香酸メチル ０．０２６ｇ
パラオキシ安息香酸プロピル ０．０１４ｇ
チロキサポール ０．３ｇ
クロロブタノール ０．３ｇ
ε−アミノカプロン酸 ０．２ｇ
濃グリセリン ２．６ｇ
エデト酸ナトリウム ０．０１ｇ
塩酸 適量
滅菌精製水 全量１００ｍＬ
ｐＨ ５．５
上記処方に従い、滅菌精製水約８０ｍＬにパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、チロキサポール、クロロブタノール、ε−アミノカプロン酸、濃グリセリンおよびエデト酸ナトリウムを加えて溶解した。ロテプレドノールエタボネートを加え、ホモジナイザーにより均一に懸濁させ、塩酸を加えてｐＨを５．５に調整した。滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、ロテプレドノールエタボネート含有水性懸濁点耳剤を調製した。
【産業上の利用可能性】
【００３８】
本発明により、ロテプレドノールエタボネートを含有する水性懸濁液剤に、ソルビン酸またはその塩ならびにパラオキシ安息香酸エステルからなる群より選択される少なくとも１種を配合することにより、沈降したＬＥ粒子の容器への固着およびブロック形成が抑制され、再分散性が向上したロテプレドノールエタボネート含有水性懸濁液剤を提供することができる。本発明の水性懸濁液剤は、再分散性が良好であるので、優れた点眼剤、点鼻剤および点耳剤として利用できる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ロテプレドノールエタボネートと、ソルビン酸またはその塩ならびにパラオキシ安息香酸エステルからなる群より選択される少なくとも１種を含有してなる水性懸濁液剤。
【請求項２】
さらに非イオン性界面活性剤を含有する請求項１記載の水性懸濁液剤。
【請求項３】
点眼剤である請求項１または２記載の水性懸濁液剤。
【請求項４】
点鼻剤である請求項１または２記載の水性懸濁液剤。
【請求項５】
点耳剤である請求項１または２記載の水性懸濁液剤。
【請求項６】
ロテプレドノールエタボネートを含有する水性懸濁液剤に、ソルビン酸またはその塩ならびにパラオキシ安息香酸エステルからなる群より選択される少なくとも１種を配合することを特徴とする、ロテプレドノールエタボネートの再分散性を向上させる方法。
【請求項１】
ロテプレドノールエタボネートと、ソルビン酸またはその塩ならびにパラオキシ安息香酸エステルからなる群より選択される少なくとも１種を含有してなる水性懸濁液剤。
【請求項２】
さらに非イオン性界面活性剤を含有する請求項１記載の水性懸濁液剤。
【請求項３】
点眼剤である請求項１または２記載の水性懸濁液剤。
【請求項４】
点鼻剤である請求項１または２記載の水性懸濁液剤。
【請求項５】
点耳剤である請求項１または２記載の水性懸濁液剤。
【請求項６】
ロテプレドノールエタボネートを含有する水性懸濁液剤に、ソルビン酸またはその塩ならびにパラオキシ安息香酸エステルからなる群より選択される少なくとも１種を配合することを特徴とする、ロテプレドノールエタボネートの再分散性を向上させる方法。
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０５３７０８
【国際公開日】平成１７年６月１６日（２００５．６．１６）
【発行日】平成１９年６月２８日（２００７．６．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−５１５９２４（Ｐ２００５−５１５９２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／０１７７６２
【国際出願日】平成１６年１１月３０日（２００４．１１．３０）
【出願人】（０００１９９１７５）千寿製薬株式会社 (46)
【Ｆターム（参考）】
【国際公開日】平成１７年６月１６日（２００５．６．１６）
【発行日】平成１９年６月２８日（２００７．６．２８）
【国際特許分類】
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／０１７７６２
【国際出願日】平成１６年１１月３０日（２００４．１１．３０）
【出願人】（０００１９９１７５）千寿製薬株式会社 (46)
【Ｆターム（参考）】
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