一般的な感染症への耐性改善用のラクトバシラス・カゼイを含む組成物
一般的な感染症に対する、特に呼吸器系の一般的な感染症に対するタバコ使用者の耐性 を改善するための、及び呼吸器系の一般的な感染症の場合に、個体の細胞性免疫応答を 改善するための、ラクトバシラス・カゼイ株の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般的な感染症への耐性改善用の組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
下気道感染症、上気道感染症及び胃腸炎として定義される一般的な感染症（ＣＩＤ）は、一般住民に固有であり、相当な苦痛の原因となる。
【０００３】
各々のカテゴリにおける種々のタイプの一般的な感染症及び診断に用いられるそれらに主に付随する症状を、下記の表１に要約する。
【０００４】
【表１】
【０００５】
2002年において、普通の感冒は、仕事及び学校に行けない数百万日についての原因であり、米国における２億７０００万回の医師の訪問の原因であり（Greenberg 2002）、Ｆｅｅｎｅｙは、呼吸器系障害及び胃腸炎が、ロンドンにおける全連続休暇の50〜60％についての原因であることを示した（Feeney Aら、1998）。
【０００６】
更に、上気道感染症は、小児及び成人の両方において、不適切な抗生物質の使用の主な理由であり、抗生物質への耐性の拡散の増加をもたらす。最後に、ライノウイルスによって誘導される普通の感冒のような、いくつかの感染症について、抗ウイルス剤が認可されていない（Greenberg 2002）。然るに、一般的な感染症は、公衆衛生の観点から、社会経済学的重要性を伴う大きな関心事である。
【０００７】
ストレスは、免疫系へのその作用が原因で、感染するリスクの増加に作用できる要因の１つである。実際、心理的なストレスが、種々のシグナルの制御不全を引き起こすことによって、免疫応答をダウンレギュレートできることを示している研究がある。
【０００８】
心理的なストレスを受けて免疫系を調節するいくつかの「経路」が証明されている。例えば、自律神経系による一次リンパ節組織及び二次リンパ節組織の直接的な神経支配がある。これらの「経路」は、免疫系の細胞性構成要素と相互作用し、影響を与える生物学的媒介物質を産生することによって機能する（Yang EV & Glaser R. 2000）。したがって、Ｙａｎｇ及びＧｌａｓｅｒは、心理的なストレサーが、細胞性免疫応答を調節する能力を有し、感染性の病原体への個体の感度の増加をもたらすことができると証明した（Yang EV & Glaser R. 2000）。
【０００９】
いくつかの状況及び活動がストレスを生むことができ、そのうち労働活動は特別な関心事である。実際、業務上ストレスの多い状況の感染症への影響は、特にシフトワーカーにおいて行われた研究によって証明されている。流行病学の研究は、普通の感冒、インフルエンザ様疾病及び胃腸炎の発生が、種々の労働スケジュールの従業者間で異なっていることを証明した。シフトワークは、３つの一般的な感染症すべてについて、高い発病率と著しく関連していた（Mohren DCら、2002）。数例の研究は、シフトワークに関連して免疫機能が抑制されることを報告しており、このことにより、感染症への感度が増加することが説明され得る（Curti Rら、1982；Kobayashi Fら、1997）。
【００１０】
一般的な感染症に対して潜在的に活性な製品のうち、プロバイオティクスは、特に成人労働者において、興味深い効果を示している。例えば、ラクトバシラス・ロイテリ（Lactobacillus reuteri）ＡＴＣＣ５５７３０は、呼吸器系又は胃腸の感染症によって引き起こされる病気による短期休暇を減少させること、したがって、労働現場の健康の改善を示している（Tubeliusら、2005）。他の研究では、プロバイオティクスの抗感染性効果が、免疫のパラメータの調節と相関している。成人において、プロバイオティクスの混合物（すなわち、ラクトバシラス・ガセリ（Lactobacillus gasseri）ＰＡ １６／８、ビフィドバクテリウム・ロンガム（Bifidobacterium longum）ＳＰ ０７／３及びビフィドバクテリウム・ビフィダム（Bifidobacterium bifidum）ＭＦ ２０／５）は、普通の感冒感染症の重篤度及び継続期間、並びに付随する発熱の日数を減少させることが報告された。この研究では、疾患の結果の改善が、プロバイオティクスを消費したグループにおいて、細胞傷害性ＣＤ８ Ｔ細胞及びサプレッサーＣＤ８ Ｔ細胞の著しい増加に関連した（De Vreseら、2005）。
【００１１】
ＤＡＮＯＮＥは、ラクトバシラス・カゼイ（Lactobacillus casei）ＤＮ‐１１４ ００１及び特徴的なヨーグルト培養物（ラクトバシラス・ブルガリクス（Lactobacillus burgaricus）及びストレプトコッカス・サーモフィラス（Streptococcus thermophilus））を含むプロバイオティクスの乳飲料であるアクチメル（登録商標）を開発している。
【００１２】
アクチメル（登録商標）の消費は、胃腸の疾患の結果への有益な効果を有すると報告された。デイケアセンターに通う小児において、アクチメル（登録商標）を補給すると、ヨーグルトを補給した対照グループに比べて、急性の下痢の発病率が減少した（Pedoneら、2000）。同様の食事管理で、急性の下痢の継続期間の著しい減少も、小児において見られた（Pedoneら、1999、Agarwalら、2001）。
【００１３】
別の研究（Cobo Sanzら、2006）では、２０週間アクチメルを１日２回摂取した３〜12歳の小児が、いくつかの感染性障害、特に下気道感染症（気管支炎又は肺炎）の継続期間及び発病率を減少させる傾向にあることを示した。
【００１４】
研究は、高齢者の集団においても行われた。胃腸及び呼吸器系の両方の冬季感染症の発病率、継続期間及び付随する発熱に対する３週間のアクチメル（登録商標）の消費の効果が調査された。この研究では、アクチメル（登録商標）の消費は、対照グループと比べて、疾患の継続期間を減少させた（Turchetら、2003）。
【００１５】
アクチメル（登録商標）は、ストレスを受けた被験者を含むいくつかの集団におけるいくつかの免疫細胞の数又は活性を調節することも示された。アクチメルの消費は、大学の試験のストレスに付された１８〜２３歳の患者において、いくつかの免疫のパラメータ（全リンパ球、ＣＤ５６+細胞、すなわち、ナチュラルキラー＋Ｔ細胞傷害性）を増加させるか、又はその減少を阻害する（Marcosら、2004）。同様に、身体的な活動が、急性又は慢性的な免疫系への影響を有する、高度に訓練されたアスリートのモデルでは、ＮＫ細胞の数の減少が、乳の消費後よりも、アクチメル（登録商標）の消費後に、著しく低かった（Pujolら、2000）。８週間の製品の消費で、中年成人の集団（５１〜５８歳）において行われた他の研究は、アクチメル（登録商標）が、ＮＫ細胞の細胞傷害活性（Parraら、2004a；Parraら、2004b）及び単球の酸化的破裂活性（Parraら、2004b）の両方を増加させることを示した。したがって、それらの結果は、アクチメル（登録商標）が、免疫細胞の部分集合のサイズ又は特定の活性の両方を増加させることによって、細胞性免疫、特に先天性のものを調節できることを示した。
【００１６】
インフルエンザウイルスに感染した仔マウス（Yasuiら、2004）、及びヒトの被験者、喫煙常習者（Morimotoら、2005）、及び健常な被験者（Nagaoら、2000；Takedaら、2007）におけるＮＫ細胞活性の調節は、ラクトバシラス・カゼイ株Ｓｈｉｒｏｔａについても報告されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
本発明者らは、今回、一般的な感染症に対する成人の耐性へのアクチメル（登録商標）の効果を、特にストレスの多い状況で働いており、免疫能力のある６５歳未満の成人において調査した。下記の実験の部分において示されるように、本発明者らは、アクチメル（登録商標）の消費の効果が、非喫煙者においてよりも、タバコ使用者においてより大きいことを示した。更に、本発明者らは、一般住民において、アクチメル（登録商標）の規則的な摂取が、ＣＩＤの場合に、ＮＫ細胞及び好中球性白血球の両方が作用するために、より強い免疫応答をもたらすことを示している。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
それゆえ、本発明は、一般的な感染症、特に呼吸器系の一般的な感染症に対する、タバコ使用者、特に喫煙者の耐性を改善するための組成物の製造のための、ラクトバシラス・カゼイ株の使用に関する。それは、呼吸器系の一般的な感染症、例えば鼻咽頭炎又は咽頭炎の場合に、個体の細胞性免疫応答、特にＮＫ細胞の応答及び/又は好中球性白血球を改善するための組成物の製造のための、ラクトバシラス・カゼイ株の使用に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】
【発明を実施するための形態】
【００２０】
好ましくは、前記組成物は、６５歳未満の患者に投与されることを意図される。
【００２１】
本発明の好ましい実施態様によれば、前記ラクトバシラス・カゼイ株は、ラクトバシラス・カゼイ亜種パラカゼイ（Lactobacillus casei ssp. paracasei）株、好ましくは、例えばＥＰ０７９４７０７又はＥＰ１２８３７１４に記載される整理番号Ｉ‐１５１８の下でＣＮＣＭに寄託された株である。
【００２２】
有利には、前記組成物は、少なくとも１×１０5ｃ．ｆ．ｕ．／ミリリットルの前記ラクトバシラス・カゼイ株、より好ましくは、少なくとも１×１０7ｃ．ｆ．ｕ．／ミリリットルの前記ラクトバシラス・カゼイ株を含む。該株は、ラクトバシラス属、ラクトコッカス属、ストレプトコッカス属及びビフィドバクテリウム属から選択される１以上の他の乳酸菌とともに用いることができ、好ましい乳酸菌は、ラクトバシラス・ヘルベチクス（Lactobacillus herveticus）、ラクトバシラス・デルブルエッキ亜種ブルガリクス（Lactobacillus delbrueckii subspecies bulgaricus）、ラクトバシラス・ラムノサス（Lactobacillus rhamnosus）、ラクトバシラス・アシドフィラス（Lactobacillus acidophilus）、ラクトコッカス・ラクティス（Lactococcus lactis）、ストレプトコッカス・サーモフィラス（Streptococcus thermophilus）、ビフィドバクテリウム・ロンガム（Bifidobacterium longum）及び／又はビフィドバクテリウム・ブレベ（Bifidobacterium breve）を含む群から選択されるものである。特に好ましい実施態様では、前記ラクトバシラス・カゼイ株は、ラクトバシラス・ブルガリクス及び／又はストレプトコッカス・サーモフィラスのバクテリアとともに用いられる。
【００２３】
前記組成物は、特に食物又は食品サプリメントの形態にあることができる。好ましくは、前記組成物は、発酵乳組成物である。
【００２４】
本発明は、一般的な感染症に対する耐性を改善させるためのラクトバシラス・カゼイを含む組成物の特性を説明する実施例について言及する以下の更なる記載によって更に説明される。
【実施例】
【００２５】
実施例１：材料及び方法
１．１：研究された集団
人口統計学：
研究の集団の特徴は、下記の表２及び表３に要約される。
【００２６】
【表２】
【００２７】
【表３】
【００２８】
除外及び早期の研究の離脱
ＩＴＴの集団において、合計で３８名の被験者（４％）は、研究の終了前に離脱した。一方で、ＰＰ集団に含まれた全ての被験者は、（規定によって）研究を完了した。
【００２９】
【表４】
【００３０】
１．２．研究用製品の素性
製品の特徴
この研究中に与えられた製品は、新規な乳製品のファミリーに属する。本研究は、活性製品としてアクチメル（登録商標）を用いることによって行われた。
表５は、活性製品及び対照製品の組成を提供する。
二重盲目の方法を維持するために、活性製品及び対照製品の外観、包装及び風味は同一とした。
活性製品（アクチメル（登録商標））は、加糖され、着香された発酵乳飲料である。
対照製品は、加糖され、着香された非発酵酸性乳飲料である。
【００３１】
【表５】
【００３２】
１．３．研究計画
研究計画の記載
研究は、１施設で行われ、活動のタイプによる層化でランダム化され、二重盲目で、２つの対比グループ：「アクチメル（登録商標）製品」対「対照製品」によって制御された。
図１は、研究工程の時間調整（*：「血液の生物学的パラメータ」についてのサブグループの参加に依存する）を示す。
【００３３】
スクリーニングフェーズ（Ｖ１〜Ｖ２）の後に、実験フェーズを、２つの部：製品消費フェーズ（Ｖ２〜Ｖ５：１２週間）と、製品を消費しない追跡（follow-up）フェーズ（Ｖ５〜Ｖ６：４週間）とに分ける。
各被験者について、合計の研究期間は、４．５か月（２週間の食事制限、１２週間の製品消費、４週間の追跡）であった。
【００３４】
評価基準
研究の一次評価基準は、１２週間の製品消費期間中に被験者によって報告された全てのＣＩＤの数であった。この研究では、ＣＩＤは３つの主な感染症のカテゴリとして規定した：
・上気道感染症（ＵＲＴＩ）：鼻咽頭炎、咽頭炎、副鼻腔炎、耳炎
・下気道感染症（ＬＲＴＩ）：気管支炎、肺炎など
・胃腸管の感染症（ＧＩＴＩ）。
【００３５】
一次評価変数
一次：
研究製品消費の１２週間に報告された全てのＣＩＤの数のグループ間での比較。
二次：
‐４週間の追跡中及び全研究フェーズ［消費フェーズ＋追跡］中に報告された全てのＣＩＤの数のグループ間での比較
‐１２週間の研究製品消費中、４週間の追跡中及び全研究フェーズ［消費フェーズ＋追跡］中の、ＵＲＴＩ又はＬＲＴＩ又はＧＩＴＩ又は各タイプのＣＩＤの数のグループ間での比較
‐１２週間の研究製品消費中、４週間の追跡中及び全研究フェーズ［消費フェーズ＋追跡］中に、少なくとも１つのＣＩＤ（任意のタイプ）、又は１つのＵＲＴＩ若しくはＬＲＴＩ若しくはＧＩＴＩ、又は１つのタイプのＣＩＤ（例えば：鼻咽頭炎又は咽頭炎）を罹患する被験者の数のグループ間での比較。
‐１２週間の研究製品消費中、４週間の追跡中及び全研究フェーズ［消費フェーズ＋フォローアップ］中の、及びＣＩＤ（任意のタイプ）、又はＵＲＴＩ若しくはＬＲＴＩ若しくはＧＩＴＩ、又は各タイプのＣＩＤの場合の、各グループにおいての数回の計画された訪問でのヘモグラムの進展のグループ間の比較。
‐１２週間の研究製品消費中の、４週間の追跡中及び全研究フェーズ［消費フェーズ＋追跡］中の、全てのＣＩＤ（任意のタイプ）、又はＵＲＴＩ若しくはＬＲＴＩ若しくはＧＩＴＩ、又は各タイプのＣＩＤ中の発熱の日数のグループ間の比較。
‐１２週間の研究製品消費中、４週間の追跡中及び全研究フェーズ［消費フェーズ＋追跡］中の、全てのＣＩＤ（任意のタイプ）、又はＵＲＴＩ若しくはＬＲＴＩ若しくはＧＩＴＩ、又は各タイプのＣＩＤの場合の（被験者の一部について）数回の計画された訪問及び補足的な訪問における、免疫系の血液のパラメータの各グループの進展のグループ間の比較。
【００３６】
１．４．統計的方法
統計及び分析の計画
統計的分析計画を査読（Blind Review）の前に立案した。
統計的分析は、欧州医薬評価局（ICH Topic E9‐step 4‐5 February 1998）の推奨を組み込んだ。
【００３７】
サンプルサイズの決定
サンプルサイズの決定を一次結果（製品消費の３か月以内に起こる累積ＣＩＤ数）に基づいて行った。種々の感染症の併発（例えば上気道感染症及び胃腸炎）の複数の事象は、たとえそれらが同一の感染性症状の発現において生じたとしても、別々に計上して加算した。
【００３８】
所与の時間内でのシフトワーカーの間の一般的な感染症の正確な発生率は、季節状況によって大いに変動し得るため、容易に予測できなかった。しかしながら、対照グループにおいて、平均１．５の事象数が観察できると推定した。アクチメル（登録商標）グループ（例えば期待された平均事象数がアクチメル（登録商標）のランダム化されたグループにおいて１．２７５であった）において、１５％の相対的減少を予測した。感染症の累積事象数の分布は、過分散ポワソン分布であると推定した；いくらかの過分散が予測された。なぜなら、被験者において事象の発生が独立でないからである。
【００３９】
対照グループにおいて３か月間で１．５の予測される事象の割合で、かつ中程度の過分散（１．１のスケールパラメータ）を推定して５％のαレベルでのポワソン回帰両側検定を用いて、３か月の研究に残っているそれぞれの部門の約４５０名の被験者が、少なくとも８０％の検出力で１５％の減少率を検出することが必要であると予測した。５％の被験者のドロップアウト率を推定し、したがって、それぞれの部門に約５００名の被験者を含むことが必要であった。したがって、合計で１０００名の被験者をランダム化した。
【００４０】
実施例２：臨床結果
２．１：喫煙者亜集団における全てのＣＩＤの数
表６に示されるように、アクチメル（登録商標）グループに有益な、研究製品消費フェーズ中の全てのＣＩＤの数への、統計的に有意な製品の効果が、喫煙者亜集団においてみられたが（アクチメル（登録商標）について、平均＝０．６ 対 対照について０．８；ＩＴＴ集団についてｐ＝０．０３３）、この効果は、非喫煙者集団においては観察されなかった（ＩＴＴ集団についてｐ＝０．６８７）（表７）。
【００４１】
【表６】
【００４２】
【表７】
【００４３】
２．２：製品消費フェーズ中のＣＩＤの発生
【００４４】
【表８】
【００４５】
実施例３：生物学的結果
全ての生物学的データについて下記に示される結果は、共分散解析から来る。より正確には、統計的解析は、（ＩＣＨの推奨に従って）ベースライン値に調整されたベースラインからの変化である。顕著な変化を：各被験者について計算したＣＩＤについての生物学的値‐ベースラインにおける生物学的値として表し、統計モデルを入手可能なデータに適用する。更に、ベースラインの記載は、ＣＩＤを伴うＩＴＴ集団全体についての情報を提供する。
【００４６】
３．１．ナチュラルキラー細胞：ＮＫ細胞ＣＤ１６＋／５６＋／３‐は、ＣＩＤの場合に、ベースラインから変化する（パラメータ＝ＮＫ細胞ＣＤ１６＋／５６＋／３‐の絶対数）
臨床的に重要で、統計的に有意により高いＮＫ細胞ＣＤ１６＋／５６＋／３‐の絶対数は、ＩＴＴ集団において、全てのＣＩＤ（ベースラインからの変化＝アクチメル（登録商標）について＋45.048細胞／μｌ 対 対照について‐14.500細胞／μｌ；ｐ＜０．００１）、ＵＲＴＩ（ｐ＝０．０１６）、ＬＲＴＩ（ｐ＝０．００９）、鼻咽頭炎（ｐ＝０．０１１）及び咽頭炎（ｐ＝０．０３２）について、ＣＩＤの場合の製品消費フェーズ中のアクチメル（登録商標）グループにおいて見られた（表９）。
【００４７】
【表９】
【００４８】
本発明者らは：
・ＣＩＤの場合のアクチメル（登録商標）グループにおいて、ＩＴＴ集団において製品消費フェーズ（ベースラインからの変化＝アクチメル（登録商標）について＋１．９５％ 対 対照について＋０．０８％；ｐ＝０．００７、ベースライン値について＝アクチメル（登録商標）について１０．３５＋／‐４．６７ 対 対照について９．５６＋／‐４．２９）中に全てのＣＩＤについて、及び全研究フェーズ（ｐ＝０．００８）中にＬＲＴＩについて、臨床的に重要で統計的により高いＮＫ細胞ＣＤ１６＋／５６＋／３‐のパーセンテージ、
【００４９】
・ＣＩＤの場合のアクチメル（登録商標）グループにおいて、ＩＴＴ集団において製品消費フェーズ（基礎活性についてｐ＝０．０４７；ＩＬ‐２で刺激された活性についてｐ＝０．０１３）中に咽頭炎について、統計的に有意により高い溶菌活性
も観察した（データは示さず）。
【００５０】
それゆえ、ＮＫ細胞（ＣＤ１６＋／５６＋／３‐）の絶対数は、グループ間で統計的に異なり、ＣＩＤの場合にベースラインからの変化によりアクチメル（登録商標）グループでより高くなっているようである。これは、全てのＣＩＤ、ＵＲＴＩ及びＬＲＴＩ、並びに鼻咽頭炎及び咽頭炎について、製品消費フェーズ中に見られた。全ての結果は、ＣＩＤ中に回収されたサンプルだけが考慮されるときに観察された（全て有意なＰを有する）。
【００５１】
３．２．ＣＩＤの場合の製品消費フェーズ中の白血球及び好中球のベースラインからの変化
臨床的に重要で、統計的に有意により高い白血球の絶対数は、ＩＴＴ集団において、ＣＩＤの場合に、全てのＣＩＤ（ｐ＝０．０３４）及び鼻咽頭炎（ｐ＝０．００２）について、製品消費フェーズ中のアクチメル（登録商標）グループ［ベースラインからの変化＝アクチメル（登録商標）について＋1248細胞／μｌ 対 対照について＋165細胞／μｌ］において見られた。
【００５２】
【表１０】
【００５３】
本発明者らは、ＣＩＤの場合に、全てのＣＩＤについて全研究フェーズ（ｐ＝０．０３７）中の、及びＩＴＴ集団において、鼻咽頭炎について製品消費フェーズ（ｐ＝０．００２）中の、臨床的に重要で、統計的に有意により高い好中球の絶対数 対 アクチメル（登録商標）グループ［アクチメル（登録商標）について＋１０５０細胞／μｌ 対 対照について＋２１０細胞／μｌ］におけるベースラインも観察した。鼻咽頭炎の場合、平均変化値は、それぞれ３７４０及び３８００のベースライン値について、アクチメル（登録商標）グループにおいて＋１２７９細胞／μｌ及び対照グループにおいて‐２３１細胞／μｌであった（表１１）。
【００５４】
臨床的に重要で、統計的に有意により高い好中球のパーセンテージは、ＣＩＤの場合に、全てのＣＩＤについて全研究フェーズ（ｐ＝０．０３８）中の、及びＩＴＴ集団において、鼻咽頭炎（ｐ＝０．０１７）について製品消費フェーズ中のアクチメル（登録商標）グループ［ベースラインからの変化＝アクチメル（登録商標）について＋５．３％ 対 対照について＋１．５％］において見られた（表１２）。前記白血球数の変動は、ヘモグラム解析において他のどの細胞の部分集合も著しく変更されなかったことから、したがって、好中球数の変更に起因する。
【００５５】
【表１１】
【００５６】
【表１２】
【００５７】
結論
喫煙者のような呼吸器系感染症に対して感受性が高い亜集団において、アクチメル（登録商標）は全てのＣＩＤの数を減少させた。全体的な研究集団において、統計的に有意な差（表８）も、研究製品消費フェーズ中（ＩＴＴ集団及びＰＰ集団の両方において）のＣＩＤの発生に、アクチメル（登録商標）に有利に観察された。
【００５８】
ＣＩＤの場合、アクチメル（登録商標）の消費は、感染症の最初の発生までの時間も増加させ、付随する発熱の累積期間を減少させた（発熱については全研究フェーズ中のみ）。
【００５９】
これらの臨床効果は、アクチメル（登録商標）が血液の白血球数、好中球数及びＮＫ細胞数を著しく増加させたために、いくつかの免疫細胞のサブセットへのアクチメル（登録商標）の効果に関連する。
【００６０】
免疫パラメータへのアクチメル（登録商標）の効果は、ＣＩＤの場合に臨床結果を改善するその観察された能力と一致しており、このことは、アクチメル（登録商標）の作用機序を更に調査するための興味深い基礎となる結果を構成し得る。
【００６１】
【表１３】
【００６２】
【表１４】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般的な感染症への耐性改善用の組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
下気道感染症、上気道感染症及び胃腸炎として定義される一般的な感染症（ＣＩＤ）は、一般住民に固有であり、相当な苦痛の原因となる。
【０００３】
各々のカテゴリにおける種々のタイプの一般的な感染症及び診断に用いられるそれらに主に付随する症状を、下記の表１に要約する。
【０００４】
【表１】
【０００５】
2002年において、普通の感冒は、仕事及び学校に行けない数百万日についての原因であり、米国における２億７０００万回の医師の訪問の原因であり（Greenberg 2002）、Ｆｅｅｎｅｙは、呼吸器系障害及び胃腸炎が、ロンドンにおける全連続休暇の50〜60％についての原因であることを示した（Feeney Aら、1998）。
【０００６】
更に、上気道感染症は、小児及び成人の両方において、不適切な抗生物質の使用の主な理由であり、抗生物質への耐性の拡散の増加をもたらす。最後に、ライノウイルスによって誘導される普通の感冒のような、いくつかの感染症について、抗ウイルス剤が認可されていない（Greenberg 2002）。然るに、一般的な感染症は、公衆衛生の観点から、社会経済学的重要性を伴う大きな関心事である。
【０００７】
ストレスは、免疫系へのその作用が原因で、感染するリスクの増加に作用できる要因の１つである。実際、心理的なストレスが、種々のシグナルの制御不全を引き起こすことによって、免疫応答をダウンレギュレートできることを示している研究がある。
【０００８】
心理的なストレスを受けて免疫系を調節するいくつかの「経路」が証明されている。例えば、自律神経系による一次リンパ節組織及び二次リンパ節組織の直接的な神経支配がある。これらの「経路」は、免疫系の細胞性構成要素と相互作用し、影響を与える生物学的媒介物質を産生することによって機能する（Yang EV & Glaser R. 2000）。したがって、Ｙａｎｇ及びＧｌａｓｅｒは、心理的なストレサーが、細胞性免疫応答を調節する能力を有し、感染性の病原体への個体の感度の増加をもたらすことができると証明した（Yang EV & Glaser R. 2000）。
【０００９】
いくつかの状況及び活動がストレスを生むことができ、そのうち労働活動は特別な関心事である。実際、業務上ストレスの多い状況の感染症への影響は、特にシフトワーカーにおいて行われた研究によって証明されている。流行病学の研究は、普通の感冒、インフルエンザ様疾病及び胃腸炎の発生が、種々の労働スケジュールの従業者間で異なっていることを証明した。シフトワークは、３つの一般的な感染症すべてについて、高い発病率と著しく関連していた（Mohren DCら、2002）。数例の研究は、シフトワークに関連して免疫機能が抑制されることを報告しており、このことにより、感染症への感度が増加することが説明され得る（Curti Rら、1982；Kobayashi Fら、1997）。
【００１０】
一般的な感染症に対して潜在的に活性な製品のうち、プロバイオティクスは、特に成人労働者において、興味深い効果を示している。例えば、ラクトバシラス・ロイテリ（Lactobacillus reuteri）ＡＴＣＣ５５７３０は、呼吸器系又は胃腸の感染症によって引き起こされる病気による短期休暇を減少させること、したがって、労働現場の健康の改善を示している（Tubeliusら、2005）。他の研究では、プロバイオティクスの抗感染性効果が、免疫のパラメータの調節と相関している。成人において、プロバイオティクスの混合物（すなわち、ラクトバシラス・ガセリ（Lactobacillus gasseri）ＰＡ １６／８、ビフィドバクテリウム・ロンガム（Bifidobacterium longum）ＳＰ ０７／３及びビフィドバクテリウム・ビフィダム（Bifidobacterium bifidum）ＭＦ ２０／５）は、普通の感冒感染症の重篤度及び継続期間、並びに付随する発熱の日数を減少させることが報告された。この研究では、疾患の結果の改善が、プロバイオティクスを消費したグループにおいて、細胞傷害性ＣＤ８ Ｔ細胞及びサプレッサーＣＤ８ Ｔ細胞の著しい増加に関連した（De Vreseら、2005）。
【００１１】
ＤＡＮＯＮＥは、ラクトバシラス・カゼイ（Lactobacillus casei）ＤＮ‐１１４ ００１及び特徴的なヨーグルト培養物（ラクトバシラス・ブルガリクス（Lactobacillus burgaricus）及びストレプトコッカス・サーモフィラス（Streptococcus thermophilus））を含むプロバイオティクスの乳飲料であるアクチメル（登録商標）を開発している。
【００１２】
アクチメル（登録商標）の消費は、胃腸の疾患の結果への有益な効果を有すると報告された。デイケアセンターに通う小児において、アクチメル（登録商標）を補給すると、ヨーグルトを補給した対照グループに比べて、急性の下痢の発病率が減少した（Pedoneら、2000）。同様の食事管理で、急性の下痢の継続期間の著しい減少も、小児において見られた（Pedoneら、1999、Agarwalら、2001）。
【００１３】
別の研究（Cobo Sanzら、2006）では、２０週間アクチメルを１日２回摂取した３〜12歳の小児が、いくつかの感染性障害、特に下気道感染症（気管支炎又は肺炎）の継続期間及び発病率を減少させる傾向にあることを示した。
【００１４】
研究は、高齢者の集団においても行われた。胃腸及び呼吸器系の両方の冬季感染症の発病率、継続期間及び付随する発熱に対する３週間のアクチメル（登録商標）の消費の効果が調査された。この研究では、アクチメル（登録商標）の消費は、対照グループと比べて、疾患の継続期間を減少させた（Turchetら、2003）。
【００１５】
アクチメル（登録商標）は、ストレスを受けた被験者を含むいくつかの集団におけるいくつかの免疫細胞の数又は活性を調節することも示された。アクチメルの消費は、大学の試験のストレスに付された１８〜２３歳の患者において、いくつかの免疫のパラメータ（全リンパ球、ＣＤ５６+細胞、すなわち、ナチュラルキラー＋Ｔ細胞傷害性）を増加させるか、又はその減少を阻害する（Marcosら、2004）。同様に、身体的な活動が、急性又は慢性的な免疫系への影響を有する、高度に訓練されたアスリートのモデルでは、ＮＫ細胞の数の減少が、乳の消費後よりも、アクチメル（登録商標）の消費後に、著しく低かった（Pujolら、2000）。８週間の製品の消費で、中年成人の集団（５１〜５８歳）において行われた他の研究は、アクチメル（登録商標）が、ＮＫ細胞の細胞傷害活性（Parraら、2004a；Parraら、2004b）及び単球の酸化的破裂活性（Parraら、2004b）の両方を増加させることを示した。したがって、それらの結果は、アクチメル（登録商標）が、免疫細胞の部分集合のサイズ又は特定の活性の両方を増加させることによって、細胞性免疫、特に先天性のものを調節できることを示した。
【００１６】
インフルエンザウイルスに感染した仔マウス（Yasuiら、2004）、及びヒトの被験者、喫煙常習者（Morimotoら、2005）、及び健常な被験者（Nagaoら、2000；Takedaら、2007）におけるＮＫ細胞活性の調節は、ラクトバシラス・カゼイ株Ｓｈｉｒｏｔａについても報告されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
本発明者らは、今回、一般的な感染症に対する成人の耐性へのアクチメル（登録商標）の効果を、特にストレスの多い状況で働いており、免疫能力のある６５歳未満の成人において調査した。下記の実験の部分において示されるように、本発明者らは、アクチメル（登録商標）の消費の効果が、非喫煙者においてよりも、タバコ使用者においてより大きいことを示した。更に、本発明者らは、一般住民において、アクチメル（登録商標）の規則的な摂取が、ＣＩＤの場合に、ＮＫ細胞及び好中球性白血球の両方が作用するために、より強い免疫応答をもたらすことを示している。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
それゆえ、本発明は、一般的な感染症、特に呼吸器系の一般的な感染症に対する、タバコ使用者、特に喫煙者の耐性を改善するための組成物の製造のための、ラクトバシラス・カゼイ株の使用に関する。それは、呼吸器系の一般的な感染症、例えば鼻咽頭炎又は咽頭炎の場合に、個体の細胞性免疫応答、特にＮＫ細胞の応答及び/又は好中球性白血球を改善するための組成物の製造のための、ラクトバシラス・カゼイ株の使用に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】
【発明を実施するための形態】
【００２０】
好ましくは、前記組成物は、６５歳未満の患者に投与されることを意図される。
【００２１】
本発明の好ましい実施態様によれば、前記ラクトバシラス・カゼイ株は、ラクトバシラス・カゼイ亜種パラカゼイ（Lactobacillus casei ssp. paracasei）株、好ましくは、例えばＥＰ０７９４７０７又はＥＰ１２８３７１４に記載される整理番号Ｉ‐１５１８の下でＣＮＣＭに寄託された株である。
【００２２】
有利には、前記組成物は、少なくとも１×１０5ｃ．ｆ．ｕ．／ミリリットルの前記ラクトバシラス・カゼイ株、より好ましくは、少なくとも１×１０7ｃ．ｆ．ｕ．／ミリリットルの前記ラクトバシラス・カゼイ株を含む。該株は、ラクトバシラス属、ラクトコッカス属、ストレプトコッカス属及びビフィドバクテリウム属から選択される１以上の他の乳酸菌とともに用いることができ、好ましい乳酸菌は、ラクトバシラス・ヘルベチクス（Lactobacillus herveticus）、ラクトバシラス・デルブルエッキ亜種ブルガリクス（Lactobacillus delbrueckii subspecies bulgaricus）、ラクトバシラス・ラムノサス（Lactobacillus rhamnosus）、ラクトバシラス・アシドフィラス（Lactobacillus acidophilus）、ラクトコッカス・ラクティス（Lactococcus lactis）、ストレプトコッカス・サーモフィラス（Streptococcus thermophilus）、ビフィドバクテリウム・ロンガム（Bifidobacterium longum）及び／又はビフィドバクテリウム・ブレベ（Bifidobacterium breve）を含む群から選択されるものである。特に好ましい実施態様では、前記ラクトバシラス・カゼイ株は、ラクトバシラス・ブルガリクス及び／又はストレプトコッカス・サーモフィラスのバクテリアとともに用いられる。
【００２３】
前記組成物は、特に食物又は食品サプリメントの形態にあることができる。好ましくは、前記組成物は、発酵乳組成物である。
【００２４】
本発明は、一般的な感染症に対する耐性を改善させるためのラクトバシラス・カゼイを含む組成物の特性を説明する実施例について言及する以下の更なる記載によって更に説明される。
【実施例】
【００２５】
実施例１：材料及び方法
１．１：研究された集団
人口統計学：
研究の集団の特徴は、下記の表２及び表３に要約される。
【００２６】
【表２】
【００２７】
【表３】
【００２８】
除外及び早期の研究の離脱
ＩＴＴの集団において、合計で３８名の被験者（４％）は、研究の終了前に離脱した。一方で、ＰＰ集団に含まれた全ての被験者は、（規定によって）研究を完了した。
【００２９】
【表４】
【００３０】
１．２．研究用製品の素性
製品の特徴
この研究中に与えられた製品は、新規な乳製品のファミリーに属する。本研究は、活性製品としてアクチメル（登録商標）を用いることによって行われた。
表５は、活性製品及び対照製品の組成を提供する。
二重盲目の方法を維持するために、活性製品及び対照製品の外観、包装及び風味は同一とした。
活性製品（アクチメル（登録商標））は、加糖され、着香された発酵乳飲料である。
対照製品は、加糖され、着香された非発酵酸性乳飲料である。
【００３１】
【表５】
【００３２】
１．３．研究計画
研究計画の記載
研究は、１施設で行われ、活動のタイプによる層化でランダム化され、二重盲目で、２つの対比グループ：「アクチメル（登録商標）製品」対「対照製品」によって制御された。
図１は、研究工程の時間調整（*：「血液の生物学的パラメータ」についてのサブグループの参加に依存する）を示す。
【００３３】
スクリーニングフェーズ（Ｖ１〜Ｖ２）の後に、実験フェーズを、２つの部：製品消費フェーズ（Ｖ２〜Ｖ５：１２週間）と、製品を消費しない追跡（follow-up）フェーズ（Ｖ５〜Ｖ６：４週間）とに分ける。
各被験者について、合計の研究期間は、４．５か月（２週間の食事制限、１２週間の製品消費、４週間の追跡）であった。
【００３４】
評価基準
研究の一次評価基準は、１２週間の製品消費期間中に被験者によって報告された全てのＣＩＤの数であった。この研究では、ＣＩＤは３つの主な感染症のカテゴリとして規定した：
・上気道感染症（ＵＲＴＩ）：鼻咽頭炎、咽頭炎、副鼻腔炎、耳炎
・下気道感染症（ＬＲＴＩ）：気管支炎、肺炎など
・胃腸管の感染症（ＧＩＴＩ）。
【００３５】
一次評価変数
一次：
研究製品消費の１２週間に報告された全てのＣＩＤの数のグループ間での比較。
二次：
‐４週間の追跡中及び全研究フェーズ［消費フェーズ＋追跡］中に報告された全てのＣＩＤの数のグループ間での比較
‐１２週間の研究製品消費中、４週間の追跡中及び全研究フェーズ［消費フェーズ＋追跡］中の、ＵＲＴＩ又はＬＲＴＩ又はＧＩＴＩ又は各タイプのＣＩＤの数のグループ間での比較
‐１２週間の研究製品消費中、４週間の追跡中及び全研究フェーズ［消費フェーズ＋追跡］中に、少なくとも１つのＣＩＤ（任意のタイプ）、又は１つのＵＲＴＩ若しくはＬＲＴＩ若しくはＧＩＴＩ、又は１つのタイプのＣＩＤ（例えば：鼻咽頭炎又は咽頭炎）を罹患する被験者の数のグループ間での比較。
‐１２週間の研究製品消費中、４週間の追跡中及び全研究フェーズ［消費フェーズ＋フォローアップ］中の、及びＣＩＤ（任意のタイプ）、又はＵＲＴＩ若しくはＬＲＴＩ若しくはＧＩＴＩ、又は各タイプのＣＩＤの場合の、各グループにおいての数回の計画された訪問でのヘモグラムの進展のグループ間の比較。
‐１２週間の研究製品消費中の、４週間の追跡中及び全研究フェーズ［消費フェーズ＋追跡］中の、全てのＣＩＤ（任意のタイプ）、又はＵＲＴＩ若しくはＬＲＴＩ若しくはＧＩＴＩ、又は各タイプのＣＩＤ中の発熱の日数のグループ間の比較。
‐１２週間の研究製品消費中、４週間の追跡中及び全研究フェーズ［消費フェーズ＋追跡］中の、全てのＣＩＤ（任意のタイプ）、又はＵＲＴＩ若しくはＬＲＴＩ若しくはＧＩＴＩ、又は各タイプのＣＩＤの場合の（被験者の一部について）数回の計画された訪問及び補足的な訪問における、免疫系の血液のパラメータの各グループの進展のグループ間の比較。
【００３６】
１．４．統計的方法
統計及び分析の計画
統計的分析計画を査読（Blind Review）の前に立案した。
統計的分析は、欧州医薬評価局（ICH Topic E9‐step 4‐5 February 1998）の推奨を組み込んだ。
【００３７】
サンプルサイズの決定
サンプルサイズの決定を一次結果（製品消費の３か月以内に起こる累積ＣＩＤ数）に基づいて行った。種々の感染症の併発（例えば上気道感染症及び胃腸炎）の複数の事象は、たとえそれらが同一の感染性症状の発現において生じたとしても、別々に計上して加算した。
【００３８】
所与の時間内でのシフトワーカーの間の一般的な感染症の正確な発生率は、季節状況によって大いに変動し得るため、容易に予測できなかった。しかしながら、対照グループにおいて、平均１．５の事象数が観察できると推定した。アクチメル（登録商標）グループ（例えば期待された平均事象数がアクチメル（登録商標）のランダム化されたグループにおいて１．２７５であった）において、１５％の相対的減少を予測した。感染症の累積事象数の分布は、過分散ポワソン分布であると推定した；いくらかの過分散が予測された。なぜなら、被験者において事象の発生が独立でないからである。
【００３９】
対照グループにおいて３か月間で１．５の予測される事象の割合で、かつ中程度の過分散（１．１のスケールパラメータ）を推定して５％のαレベルでのポワソン回帰両側検定を用いて、３か月の研究に残っているそれぞれの部門の約４５０名の被験者が、少なくとも８０％の検出力で１５％の減少率を検出することが必要であると予測した。５％の被験者のドロップアウト率を推定し、したがって、それぞれの部門に約５００名の被験者を含むことが必要であった。したがって、合計で１０００名の被験者をランダム化した。
【００４０】
実施例２：臨床結果
２．１：喫煙者亜集団における全てのＣＩＤの数
表６に示されるように、アクチメル（登録商標）グループに有益な、研究製品消費フェーズ中の全てのＣＩＤの数への、統計的に有意な製品の効果が、喫煙者亜集団においてみられたが（アクチメル（登録商標）について、平均＝０．６ 対 対照について０．８；ＩＴＴ集団についてｐ＝０．０３３）、この効果は、非喫煙者集団においては観察されなかった（ＩＴＴ集団についてｐ＝０．６８７）（表７）。
【００４１】
【表６】
【００４２】
【表７】
【００４３】
２．２：製品消費フェーズ中のＣＩＤの発生
【００４４】
【表８】
【００４５】
実施例３：生物学的結果
全ての生物学的データについて下記に示される結果は、共分散解析から来る。より正確には、統計的解析は、（ＩＣＨの推奨に従って）ベースライン値に調整されたベースラインからの変化である。顕著な変化を：各被験者について計算したＣＩＤについての生物学的値‐ベースラインにおける生物学的値として表し、統計モデルを入手可能なデータに適用する。更に、ベースラインの記載は、ＣＩＤを伴うＩＴＴ集団全体についての情報を提供する。
【００４６】
３．１．ナチュラルキラー細胞：ＮＫ細胞ＣＤ１６＋／５６＋／３‐は、ＣＩＤの場合に、ベースラインから変化する（パラメータ＝ＮＫ細胞ＣＤ１６＋／５６＋／３‐の絶対数）
臨床的に重要で、統計的に有意により高いＮＫ細胞ＣＤ１６＋／５６＋／３‐の絶対数は、ＩＴＴ集団において、全てのＣＩＤ（ベースラインからの変化＝アクチメル（登録商標）について＋45.048細胞／μｌ 対 対照について‐14.500細胞／μｌ；ｐ＜０．００１）、ＵＲＴＩ（ｐ＝０．０１６）、ＬＲＴＩ（ｐ＝０．００９）、鼻咽頭炎（ｐ＝０．０１１）及び咽頭炎（ｐ＝０．０３２）について、ＣＩＤの場合の製品消費フェーズ中のアクチメル（登録商標）グループにおいて見られた（表９）。
【００４７】
【表９】
【００４８】
本発明者らは：
・ＣＩＤの場合のアクチメル（登録商標）グループにおいて、ＩＴＴ集団において製品消費フェーズ（ベースラインからの変化＝アクチメル（登録商標）について＋１．９５％ 対 対照について＋０．０８％；ｐ＝０．００７、ベースライン値について＝アクチメル（登録商標）について１０．３５＋／‐４．６７ 対 対照について９．５６＋／‐４．２９）中に全てのＣＩＤについて、及び全研究フェーズ（ｐ＝０．００８）中にＬＲＴＩについて、臨床的に重要で統計的により高いＮＫ細胞ＣＤ１６＋／５６＋／３‐のパーセンテージ、
【００４９】
・ＣＩＤの場合のアクチメル（登録商標）グループにおいて、ＩＴＴ集団において製品消費フェーズ（基礎活性についてｐ＝０．０４７；ＩＬ‐２で刺激された活性についてｐ＝０．０１３）中に咽頭炎について、統計的に有意により高い溶菌活性
も観察した（データは示さず）。
【００５０】
それゆえ、ＮＫ細胞（ＣＤ１６＋／５６＋／３‐）の絶対数は、グループ間で統計的に異なり、ＣＩＤの場合にベースラインからの変化によりアクチメル（登録商標）グループでより高くなっているようである。これは、全てのＣＩＤ、ＵＲＴＩ及びＬＲＴＩ、並びに鼻咽頭炎及び咽頭炎について、製品消費フェーズ中に見られた。全ての結果は、ＣＩＤ中に回収されたサンプルだけが考慮されるときに観察された（全て有意なＰを有する）。
【００５１】
３．２．ＣＩＤの場合の製品消費フェーズ中の白血球及び好中球のベースラインからの変化
臨床的に重要で、統計的に有意により高い白血球の絶対数は、ＩＴＴ集団において、ＣＩＤの場合に、全てのＣＩＤ（ｐ＝０．０３４）及び鼻咽頭炎（ｐ＝０．００２）について、製品消費フェーズ中のアクチメル（登録商標）グループ［ベースラインからの変化＝アクチメル（登録商標）について＋1248細胞／μｌ 対 対照について＋165細胞／μｌ］において見られた。
【００５２】
【表１０】
【００５３】
本発明者らは、ＣＩＤの場合に、全てのＣＩＤについて全研究フェーズ（ｐ＝０．０３７）中の、及びＩＴＴ集団において、鼻咽頭炎について製品消費フェーズ（ｐ＝０．００２）中の、臨床的に重要で、統計的に有意により高い好中球の絶対数 対 アクチメル（登録商標）グループ［アクチメル（登録商標）について＋１０５０細胞／μｌ 対 対照について＋２１０細胞／μｌ］におけるベースラインも観察した。鼻咽頭炎の場合、平均変化値は、それぞれ３７４０及び３８００のベースライン値について、アクチメル（登録商標）グループにおいて＋１２７９細胞／μｌ及び対照グループにおいて‐２３１細胞／μｌであった（表１１）。
【００５４】
臨床的に重要で、統計的に有意により高い好中球のパーセンテージは、ＣＩＤの場合に、全てのＣＩＤについて全研究フェーズ（ｐ＝０．０３８）中の、及びＩＴＴ集団において、鼻咽頭炎（ｐ＝０．０１７）について製品消費フェーズ中のアクチメル（登録商標）グループ［ベースラインからの変化＝アクチメル（登録商標）について＋５．３％ 対 対照について＋１．５％］において見られた（表１２）。前記白血球数の変動は、ヘモグラム解析において他のどの細胞の部分集合も著しく変更されなかったことから、したがって、好中球数の変更に起因する。
【００５５】
【表１１】
【００５６】
【表１２】
【００５７】
結論
喫煙者のような呼吸器系感染症に対して感受性が高い亜集団において、アクチメル（登録商標）は全てのＣＩＤの数を減少させた。全体的な研究集団において、統計的に有意な差（表８）も、研究製品消費フェーズ中（ＩＴＴ集団及びＰＰ集団の両方において）のＣＩＤの発生に、アクチメル（登録商標）に有利に観察された。
【００５８】
ＣＩＤの場合、アクチメル（登録商標）の消費は、感染症の最初の発生までの時間も増加させ、付随する発熱の累積期間を減少させた（発熱については全研究フェーズ中のみ）。
【００５９】
これらの臨床効果は、アクチメル（登録商標）が血液の白血球数、好中球数及びＮＫ細胞数を著しく増加させたために、いくつかの免疫細胞のサブセットへのアクチメル（登録商標）の効果に関連する。
【００６０】
免疫パラメータへのアクチメル（登録商標）の効果は、ＣＩＤの場合に臨床結果を改善するその観察された能力と一致しており、このことは、アクチメル（登録商標）の作用機序を更に調査するための興味深い基礎となる結果を構成し得る。
【００６１】
【表１３】
【００６２】
【表１４】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
タバコ喫煙者における呼吸器系の一般的な感染症の治療又は予防のための組成物の製造のための、ラクトバシラス・カゼイ株の使用。
【請求項２】
前記タバコ喫煙者が６５歳未満である請求項１に記載の使用。
【請求項３】
呼吸器系の一般的な感染症を罹患する個体のナチュラルキラー細胞の応答を刺激するための組成物の製造のための、ラクトバシラス・カゼイ株の使用。
【請求項４】
前記個体が６５歳未満である請求項３に記載の使用。
【請求項５】
前記呼吸器系の一般的な感染症が、鼻咽頭炎又は咽頭炎である請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６】
前記ラクトバシラス・カゼイ株が、ラクトバシラス・カゼイ亜種パラカゼイ株である請求項１〜５のいずれか１項の使用。
【請求項７】
前記ラクトバシラス・パラカゼイ株が、寄託番号Ｉ‐１５１８の下でＣＮＣＭに寄託された株である請求項６の使用。
【請求項８】
前記組成物が、ミリリットル当たり少なくとも１×１０5ｃ．ｆ．ｕ．の前記ラクトバシラス・カゼイ株を含む請求項１〜７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項９】
前記組成物が、ミリリットル当たり少なくとも１×１０7ｃ．ｆ．ｕ．の前記ラクトバシラス・カゼイ株を含む請求項１〜７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１０】
組成物が、ラクトバシラス属、ラクトコッカス属、ストレプトコッカス属及びビフィドバクテリウム属から選択される少なくとも１つのバクテリアを更に含む請求項１〜９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１１】
前記組成物が、ラクトバシラス・ブルガリクス及び/又はストレプトコッカス・サーモフィラスのバクテリアを含む請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
前記組成物が、食品の形態にある請求項１〜１１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１３】
前記組成物が、発酵乳組成物である請求項１〜１２のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１】
タバコ喫煙者における呼吸器系の一般的な感染症の治療又は予防のための組成物の製造のための、ラクトバシラス・カゼイ株の使用。
【請求項２】
前記タバコ喫煙者が６５歳未満である請求項１に記載の使用。
【請求項３】
呼吸器系の一般的な感染症を罹患する個体のナチュラルキラー細胞の応答を刺激するための組成物の製造のための、ラクトバシラス・カゼイ株の使用。
【請求項４】
前記個体が６５歳未満である請求項３に記載の使用。
【請求項５】
前記呼吸器系の一般的な感染症が、鼻咽頭炎又は咽頭炎である請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６】
前記ラクトバシラス・カゼイ株が、ラクトバシラス・カゼイ亜種パラカゼイ株である請求項１〜５のいずれか１項の使用。
【請求項７】
前記ラクトバシラス・パラカゼイ株が、寄託番号Ｉ‐１５１８の下でＣＮＣＭに寄託された株である請求項６の使用。
【請求項８】
前記組成物が、ミリリットル当たり少なくとも１×１０5ｃ．ｆ．ｕ．の前記ラクトバシラス・カゼイ株を含む請求項１〜７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項９】
前記組成物が、ミリリットル当たり少なくとも１×１０7ｃ．ｆ．ｕ．の前記ラクトバシラス・カゼイ株を含む請求項１〜７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１０】
組成物が、ラクトバシラス属、ラクトコッカス属、ストレプトコッカス属及びビフィドバクテリウム属から選択される少なくとも１つのバクテリアを更に含む請求項１〜９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１１】
前記組成物が、ラクトバシラス・ブルガリクス及び/又はストレプトコッカス・サーモフィラスのバクテリアを含む請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
前記組成物が、食品の形態にある請求項１〜１１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１３】
前記組成物が、発酵乳組成物である請求項１〜１２のいずれか１項に記載の使用。
【図１】
【公表番号】特表２０１１−５３０５７８（Ｐ２０１１−５３０５７８Ａ）
【公表日】平成２３年１２月２２日（２０１１．１２．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５２２５６６（Ｐ２０１１−５２２５６６）
【出願日】平成２１年８月１２日（２００９．８．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００９／００６８４０
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０１８４６１
【国際公開日】平成２２年２月１８日（２０１０．２．１８）
【出願人】（５０７３９４５０３）
【氏名又は名称原語表記】ＣＯＭＰＡＧＮＩＥ ＧＥＲＶＡＩＳ ＤＡＮＯＮＥ
【住所又は居所原語表記】１７，Ｂｄ Ｈａｕｓｓｍａｎｎ，Ｆ−７５００９ Ｐａｒｉｓ，ＦＲＡＮＣＥ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年１２月２２日（２０１１．１２．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年８月１２日（２００９．８．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００９／００６８４０
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０１８４６１
【国際公開日】平成２２年２月１８日（２０１０．２．１８）
【出願人】（５０７３９４５０３）
【氏名又は名称原語表記】ＣＯＭＰＡＧＮＩＥ ＧＥＲＶＡＩＳ ＤＡＮＯＮＥ
【住所又は居所原語表記】１７，Ｂｄ Ｈａｕｓｓｍａｎｎ，Ｆ−７５００９ Ｐａｒｉｓ，ＦＲＡＮＣＥ
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]