一酸化炭素の治療的供給
少なくとも、置換された、シクロペンタジエニル、インデニル若しくはフルオレニル配位子及び２又はそれ以上のカルボニル配位子を有する遷移金属錯体を用いる、人間及びその他の哺乳動物に対する一酸化炭素の治療的供給のための化合物、薬剤組成物、並びに方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、人間及びその他の哺乳動物に対する一酸化炭素の治療的供給（therapeutic delivery） のための化合物、薬剤組成物、並びに方法に関するものである。それらの組成物及び化合物は、その他、臓器潅流（organ perfusion） に用いられる。特に、本発明は、また、人間及び他の哺乳動物の、体外の及び離隔された器官に対する、一酸化炭素の供給のための方法、化合物、並びに薬剤組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
一酸化炭素（ＣＯ）は、一般的な定義によると、無色、無臭、無味、非腐食性の、空気とほぼ同じ密度を有する気体であって、我々を取り巻く環境において、最も一般的に遭遇する浸透力のある毒物である。曝露の度合いと時間により、ＣＯは、生物に対して、無数の衰弱及び有害な後遺の影響を招来する（参考文献１）。それらの影響のうち、最も即時的な且つ恐らく最も悪評の高いものは、血流中のヘモグロビンとの結合であり、それによって、心臓血管系の酸素運搬能力は急速に低下する。
【０００３】
逆説的には、半世紀以上前には、人間において、少量ずつ絶え間なく形成されることが見出され（参考文献２）、また、ある病態生理学的条件の下においては、この内因性のＣＯの生産がかなり増加する場合があることが見出された（参考文献３〜５）。ヘモグロビン、即ちヘム依存性のたんぱく質が、生体内でのＣＯの産生のための基質として必要とされることの発見（参考文献６、７）、及びヘムオキシナーゼ酵素が、哺乳動物における、そのガス状の分子の発生にとっての重要な経路であるとの判別（参考文献８）は、血管系におけるＣＯの予期せぬ且つ未確認の役割についての初期の調査の基礎となった（参考文献９）。
【０００４】
かかる領域において為された背景的な研究についての議論が、刊行物：ＷＯ ０２／０９２０７５に報告されており、それは、本願発明者のうちの幾人かの業績に源を発している。また、一酸化炭素（ＣＯ）の有益な生理学的効果は、多くの他の刊行物においても認められ、報告されている。それら有益な生理学的効果の結果として、望ましい生理学的なサイトに対して、適当な割合で一酸化炭素の治療的な量を供給することにおいて用いられる方法や化合物を提供する多くの提案や研究を含む文献が存在する。
【０００５】
ＷＯ ２００３／０００１１４（Beth Israel Deaconess Medical Center）は、一酸化炭素−酸素（Ｏ2 ）気体混合物を器官に投与することを含む方法を記述しており、それは、移植処置のための器官のダメージを阻止することを助けている。
【０００６】
同様に、ＷＯ ０３／０９４９３２（Yale University） は、一酸化炭素ガスの発生のための幾つかの方法や各種の傷害の処置のために、患者に対して、かかるガスを後に投与する方法を開示している。
【０００７】
ＷＯ ０２／０７８６８４（Sangstat Medical Corporation）は、一酸化炭素発生化合物として、塩化メチレンを用いることにより、血管系の疾病を処置したり、炎症性及び免疫性の作用を調節するための方法や薬剤組成物を開示している。
【０００８】
ＷＯ ０２／０９２０７５やＷＯ ２００４／０４５５９８は、本願発明者の幾人かによるものであるが、それらは、生体内で若しくは生体外で、生理学的な目標サイトに対してＣＯを治療的に供給するための、一酸化炭素放出化合物（ＣＯＲＭｓ）である金属カルボニルを開示している。それらの刊行物に開示された遷移金属のカルボニル化合物のいくらかは、水に可溶性であり、薬剤組成物を処方するために望ましいものである。シクロペンタジエニル鉄−カルボニル化合物［ＣｐＦｅ（ＣＯ）3 ］ＰＦ6 の如き、それら刊行物に開示の化合物の全てが、水に可溶性であるものではない。この特定の化合物は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に可溶性であり、そして、ＣＯの放出の間、沈殿物を生成する。生体システムにおける沈殿物の生成は、生理学的ターゲット（physiological target）に対するＣＯの放出の前であっても、後であっても、望ましくないものであり、また、生体に対して有毒である場合があり、或いは生理学的サイトに有害な影響をもたらす結果となる場合がある。
【０００９】
ＷＯ ９８／０２９１１５（University of British Columbia）は、高血圧症、狭心症及びうっ血性の心臓疾患を処置するための遷移金属ニトロシル錯体を開示している。この刊行物に開示の化合物は、金属に配位した少なくとも一つのニトロシル配位子の存在を要求している。この文献に例示されているシクロペンタジエニル金属カルボニル化合物は、ＣｐＭ（ＣＯ）2 ＮＯやＣｐ* Ｍ（ＣＯ）2 ＮＯ（但し、Ｍ＝Ｃｒ、Ｍｏ、Ｗ；Ｃｐは、シクロペンタジエニル配位子であり、Ｃｐ* は、ペンタメチルシクロペンタジエニル配位子である）の形態を有している。
【００１０】
ＵＳ ２００４／０１１６４４８（Schmalz, H. -G. et al） は、高度に増殖している細胞、例えば腫瘍細胞によって惹起される疾患の処置のために、鉄カルボニル錯体を使用することを開示している。この活性な化合物は、ブタジエン成分を含んでおり、それは、η4 方法（η4 manner）において、鉄トリカルボニル単位に結合せしめられている。このブタジエン成分は、５員環の環状リングの部分を形成することが出来る。シクロペンタジエニル基の生成及びその後のη5 方法（η5 manner）における遷移金属への配位は、開示されていない。
【００１１】
ＷＯ ０３／０６６０６７（Haas, W. et al）は、疾患の処置及び／又は予防に用いるために、「ＣＯ含有有機金属錯体」を、一つのクラスの化合物として提案している。そのクラス内に入る有機金属遷移金属−カルボニル化合物の一般的な例が、記載されている。それら例の中で、以下の有機金属化合物についての一般式が、示されている：
［（η5−ＣｐＲ）Ｍ（ＣＯ）3］（Ｍ＝Ｍｎ、Ｒｅ）；
［（η5−ＣｐＲ）Ｍ（ＣＯ）2］（Ｍ＝Ｃｏ、Ｒｈ）；
［（η5−ＣｐＲ）Ｍ（ＣＯ）2Ｘ］（Ｍ＝Ｆｅ、Ｒｕ）；
［（η5−ＣｐＲ）Ｍ（ＣＯ）3Ｘ］（Ｍ＝Ｃｒ、Ｍｏ、Ｗ）；
［η5−ＩｎｄＭ（ＣＯ）2Ｘ］（Ｍ＝Ｆｅ、Ｒｕ）；
［η5−ＩｎｄＭ（ＣＯ）3Ｘ］（Ｍ＝Ｃｒ、Ｍｏ、Ｗ）；
［（η5−ＣｐＲ）Ｍ（ＣＯ）2Ｌ］+Ｙ- （Ｍ＝Ｆｅ、Ｒｕ）；及び
［（η5−ＣｐＲ）Ｍ（ＣＯ）3Ｌ］+Ｙ- （Ｃｒ、Ｍｏ、Ｗ）；
但し、Ｃｐは、シクロペンタジエニル配位子であり、Ｉｎｄは、インデニル配位子であり、Ｒは、Ｈ、アルキル、アシル、ホルミル、カルボキシレート、糖、ペプチド又はハライドであり、Ｘは、アルキル、アリール、ハライド、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｏ2ＣＲ’、Ｓ2ＣＮＲ’2、Ｓ2Ｐ（ＯＲ’）2 であり、Ｌは、ＣＯ、オレフィン、アルキン又はＯ、Ｓ、Ｎ若しくはＰの単座２電子供与体であり、そしてＹは、ハライド若しくは弱い配位アニオンである。
【００１２】
カルボキシル誘導体をシクロペンタジエニル環に付けることが、また、生体適合性や溶解度を修飾するために提案されている。以下のＭｎ錯体が、可能な修飾化合物の一例として示されている：
［化６］
但し、Ｒ（Ｘ）は、Ｈ、アルキル、アリール、ホルミル、アシル、カルボキシレート又は縮合したＣ６芳香環（インデニル配位子）であり、そしてＲ’は、Ｈ、アルキル、ペプチド又は糖である。
【００１３】
ＷＯ ０３／０６６０６７（Haas, W. et al）は、上記の化合物の何れの合成についても記述しておらず、また、それらの準備のための手法に関して、如何なる文献の参照も明らかにしていない。更に、この文献には、生体内で、若しくは生体外のＣＯの供給のためのそれらの化合物を使用することを支持する上において、生体テストデータの如き証明が何等為されていないことに注目される。
【００１４】
【特許文献１】ＷＯ ０２／０９２０７５
【特許文献２】ＷＯ ２００３／０００１１４
【特許文献３】ＷＯ ０３／０９４９３２
【特許文献４】ＷＯ ０２／０７８６８４
【特許文献５】ＷＯ ２００４／０４５５９８
【特許文献６】ＷＯ ９８／０２９１１５
【特許文献７】ＵＳ ２００４／０１１６４４８
【特許文献８】ＷＯ ０３／０６６０６７
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
以下に提供されたデータによって例示されている如く、本発明者等は、本発明に従う薬剤組成物や化合物が、生理学的ターゲットに対してＣＯを供給乃至は放出するために用いられ得て、ＣＯ放出の後に水性の生理学的流体に溶解し得る副生成物若しくは生成物を形成することになることを見出し、本発明に到達したのである。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
従って、本発明の第一の態様は、以下の式（Ｉ）又は式（II）にて示される化合物を、活性成分（active ingredient） として含有する、ＣＯ供給のための薬剤組成物を提供することにある：
［ＣｐＭ（ＣＯ）XＬp］+Z（Ｙ-q）z/q ・・・ （Ｉ）
但し、Ｍは、周期表の第６、７、８又は９族から選ばれた遷移金属であり；Ｙは、対アニオンであり；ｑは、Ｙの電荷であって、１、２又は３から選ばれたものであり；ｘは、２、３又は４であり；ｚは、０又は１であり、そしてｘ、ｚ及びｐは、次式：１３−ｇ＝２ｘ−ｚ＋ｐ（ここで、ｇは、周期表におけるＭの族番号であり、且つｇが６のとき、ｐは０若しくは１であり；或いはｇが７、８若しくは９のとき、ｐは０である）を満たし；Ｌは、Ｈ、ハライド、Ｃ1-7 のアルキル、Ｃ6-14のアリール、Ｃ1-7 のアルコキシ、Ｃ6-14のアリールオキシ、Ｃ1-7 のアルキルチオ、Ｃ5-10のアリールチオ、アシロキシ（−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ5） 、アミド（−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ5Ｒ6）、アシルアミド（−ＮＲ5Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6）、アミノカルボニルオキシ（−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ5Ｒ6）及びアミノチオカルボニルチオール（−ＳＣ（＝Ｓ）ＮＲ5Ｒ6）から選ばれた配位子である；
［ＣｐＭ'（ＣＯ）2Ｌ'］+Z（Ｙ-q）z/q ・・・ （II）
但し、Ｍ’は、Ｆｅ又はＲｕであり；Ｙは、対アニオンであり；ｑは、Ｙの電荷であり且つ１、２若しくは３から選ばれたものであり；Ｌ’は、第１のグループ又は第２のグループの何れかから選ばれた配位子であって、
かかる第１のグループは、Ｈ、ハライド、−ＮＯ2 、−ＯＮＯ、−ＯＮＯ2 、−ＯＨ、−ＳＣＮ、−ＮＣＳ、−ＯＣＮ、−ＮＣＯ、Ｃ1-7 のアルキル、Ｃ6-14のアリール、Ｃ1-7 のアルコキシ、Ｃ6-14のアリールオキシ、Ｃ1-7 のアルキルチオ、Ｃ5-10のアリールチオ、アシロキシ（−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ7）、アミド（−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ7Ｒ8 ）、アシルアミド（−ＮＲ7Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8）、アミノカルボニルオキシ（−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ7Ｒ8）、（ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ7）、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ7、−ＳＣ（Ｓ）ＯＲ7 、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲ7 、アミノチオカルボニルチオール（−ＳＣ（＝Ｓ）ＮＲ7Ｒ8）、−ＯＣ（＝Ｓ）Ｒ7、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7）2 、及び−Ｃ（Ｏ）（ＯＲ7）；−Ｏ−ＰＲ7Ｒ8Ｒ9、−Ｏ−ＰＲ73-n（ＯＲ8）n（但し、ｎは１、２若しくは３である）、−Ｏ−ＰＲ7(3-n)（ＮＲ8Ｒ9）n （但し、ｎは１、２若しくは３である）から構成され；
また、前記第２のグループは、ＯＲ7Ｒ8、Ｏ＝ＣＲ7Ｒ8、Ｏ＝Ｃ（ＮＲ7Ｒ8）Ｒ9 、Ｏ＝Ｃ（ＯＲ7）Ｒ8、Ｏ＝ＳＲ7Ｒ8、Ｏ＝Ｓ（Ｏ）Ｒ7Ｒ8、ＳＲ7Ｒ8、Ｓ（Ｏ）Ｒ7Ｒ8、Ｓ＝ＣＲ7Ｒ8、Ｓ＝Ｃ（ＮＲ7Ｒ8）Ｒ9、Ｓ＝Ｃ（ＯＲ7）Ｒ8、ＮＲ7Ｒ8Ｒ9、ＮＣＲ7、Ｎ*（但し、Ｎは、Ｎ*で示される芳香環における芳香族の窒素原子である）、ＰＲ7Ｒ8Ｒ9、ＰＲ7(3-n)（ＯＲ8）n （但し、ｎは、１、２若しくは３である）、ＰＲ7(3-n)（ＮＲ8Ｒ9）n（但し、ｎは、１、２若しくは３である）、Ｏ＝ＰＲ7Ｒ8Ｒ9、Ｏ＝ＰＲ7(3-n)（ＯＲ8）n （但し、ｎは、１、２若しくは３である）、Ｏ＝ＰＲ7(3-n)（ＮＲ8Ｒ9）n （但し、ｎは、１、２若しくは３である）からなるものであり；
Ｒ7 、Ｒ8 及びＲ9 は、水素、任意に置換されたＣ1-7 のアルキル、及び任意に置換されたＣ6-20のアリールから独立して選択されるが、Ｒ7 、Ｒ8 及びＲ9 の何れか二つは、同一のＯ、Ｎ若しくはＳ原子に結合して、そのような原子と共に、５、６若しくは７つの環原子（ring atom ）を有する、任意に置換された複素環を形成することが出来るものであり；Ｌ’が、前記第１のグループからのものであるときには、ｚは０であり、またＬ’が、前記第２のグループからのものであるときには、ｚは１であり；
そして、前記式（Ｉ）及び式（ＩＩ）において、Ｃｐは、
［化７］
から選ばれ（そこで、ｒ、ｓ及びｔは、１、２、３若しくは４から、各々独立して選択される）；また、
Ｒ1 は、−［Ａｌｋ］n −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｑ1 、−［Ａｌｋ］n −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｑ1 、−［Ａｌｋ］n −ＮＲ4 −Ｃ（Ｏ）−Ｑ1 若しくは−［Ａｌｋ］n −Ｃ（Ｏ）−ＮＱ1 Ｑ2 の何れかであり（ここで、ｎは、０若しくは１であり；Ａｌｋは、Ｃ1-28のアルキレン基であり；Ｑ1 及びＱ2 は、Ｈ、任意に置換されたＣ1-22のアルキル基及び任意に置換されたＣ6-25のアリール基から、各々独立して選択される）；
各Ｒ2 は、Ｒ1 、Ｈ、Ｃ1-22のアルキル、Ｃ6-25のアリール、Ｃ1-7 のアルコキシ、Ｃ5-10のアリールオキシ、ハライド、ホルミル、Ｃ1-7 のアルキルアシル及びＣ6-20のアリールアシルから独立して選択され；
Ｒ4 は、Ｈ、Ｃ1-22のアルキル、及びＣ5-25のアリールから選択され；
各Ｒ3 は、Ｈ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ハライド、スルフヒドリル、Ｃ1-22のアルキル、Ｃ6-25のアリール、Ｃ1-7 のアルコキシ、Ｃ5-10のアリールオキシ、ホルミル、Ｃ1-7 のアルキルアシル、Ｃ6-20のアリールアシル、Ｃ1-7 のアルキルチオ、Ｃ5-10のアリールチオ、カルボン酸（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）、エステル（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5 ）、アシロキシ（−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ5）、アミド（−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ5Ｒ6）、 アシルアミド（−ＮＲ5Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6）及びアミノ（−ＮＲ5Ｒ6）から独立して選択され；及び
Ｒ5 及びＲ6 は、Ｈ、Ｃ1-7 のアルキル及びＣ6-20のアリールから、独立して選択される。
【００１７】
本発明の第一の態様に従う薬剤組成物における遷移金属カルボニル化合物は、η5 方法（η5 manner）において、遷移金属の中心に共有結合されたカルボニル配位子とシクロペンタジエニル、インデニル（indenyl ）、若しくはフルオレニル（fluorenyl ）配位子を含んでいる。それら有機金属化合物は、１８電子ルール（18 electron rule）として、当該技術分野においてよく知られていることを、満足している。
【００１８】
配位子の配位から電子の寄与を考慮する前に、本発明の薬剤組成物又は化合物における遷移金属は、既に、その原子価殻において、いくつかの電子を有している。既に存在する電子の数は、周期表における遷移金属の族番号によって与えられる。この明細書においては、周期表の族は、ＩＵＰＡＣ命名法に従い、１〜１８までの番号がつけられている。シクロペンタジエニル、インデニル又はフルオレニル配位子は、η5 方法において、そのπ軌道によって遷移金属に結合しており、金属の原子価殻に５個の電子を与えている。各々のカルボニル配位子は、形式上、遷移金属の原子価殻に対して、２個の電子を供与する。配位子Ｌは、上記の式（Ｉ）に記載されているように、かかる金属に配位され得るものである。Ｌは、Ｉ- の如きアニオン性の配位子を表しており、そして、形式上、かかる金属の原子価殻に１個の電子を与えている。該金属に配位するカルボニル配位子とＬ配位子の総数は、１８電子ルールによって決定される。
【００１９】
もし、遷移金属が電子の偶数、即ち、ｇ＝６若しくは８を有し、そして、該金属に配位した如何なるＬ配位子（一つの電子アニオン性配位子）も存在せず、更に、１８電子ルールを満足するように、周期表における族から選択されるならば、有機金属錯体は、一つの電子を喪失しなければならないために、＋１の正式な電荷を有することとなる。或いはまた、ｇが６であるとき、一つのカルボニル配位子（二つの電子供与体）は、一つのＬ配位子（一つの電子供与体）と置き換えられ得る。そのような化合物においては、有機金属錯体は荷電されていない。
【００２０】
本発明の化合物において、周期表の第６若しくは８族からの遷移金属の酸化状態は、＋２である。しかるに、本発明に従う化合物において、周期表の第７若しくは９族からの遷移金属の酸化状態は、＋１である。
【００２１】
同様な原理が、前記式（II）の化合物に対して適用される。Ｆｅ又はＲｕの酸化状態は＋２である。
【００２２】
遷移金属錯体のシクロペンタジエニル、インデニル又はフルオレニル環に対する置換基の取付けは、分子の電子的性質を微妙に変え得る。それ故に、置換基の特定のタイプのものの導入は、一酸化炭素放出分子（ＣＯＲＭ）から生理学的なターゲット（対象物）に対するＣＯ放出の速度を調節することを許容する。置換基の化学的性質は、水性の生理学的流体におけるＣＯＲＭの溶解度を付加的に増大させるかもしれない。
【００２３】
ＷＯ ０３／０６６０６７（Haas, W. et al）は、有機金属化合物のいくつかの部類が、ＣＯＲＭとして用いられ得ることを示唆している。しかしながら、このＷＯ ０３／０６６０６７は、有機金属化合物のそれらの部類の多くのものに対して、実施可能な開示を含んではいない。更に、この文献は、ＣＯＲＭであるとして、それら分子を支持する如何なるデータも提供しておらず、むしろ、当該分野における熟達者にとって知られていることとして、それら化合物の部類が、潜在的なＣＯＲＭ候補であると考えている。本発明者等は、採用したテスト条件の下で、ＷＯ ０３／０６６０６７において、ＣＯＲＭとしての使用が提案された有機金属化合物のいくつかの部類が、生理学的なターゲットに対して、現実にＣＯを放出しないことを見出した。
【００２４】
驚くべきことに、本発明者等は、本発明に従う化合物が、ＣＯの放出の後、水性の生理学的流体中に沈殿物を生成しないことを見い出したのである。シクロペンタジエニル環上の置換基（Ｒ1 ）の存在が、溶解度を増大させ、及び／又は生じるＣＯＲＭ副生成物を安定化して、それによって、不溶性種への分解を阻止するものと信じられている。生体系内での不溶性副生成物若しくは生成物の形成は、望ましくない生理学的影響を惹起するかもしれないのである。
【００２５】
もし、遷移金属が、周期表の第６又は８族から選択されるならば、１８電子ルールを満足させるために、本発明に従う有機金属化合物は、＋２酸化状態にある遷移金属を有している。Ｌ配位子が何等存在しないようなｐ＝０のとき、化合物は、荷電され、即ち、前記式（Ｉ）においてｚ＝１となる。生成するイオン性化合物は、有機金属カチオンと前記式（Ｉ）においてＹとして表される対アニオンからなるものとなる。
【００２６】
＋２酸化状態（即ち、ｇ＝６又は８）にある遷移金属を有する式（Ｉ）の化合物や式（II）の化合物のＣＯＲＭ副生成物が、＋１酸化状態にある金属を有する化合物のＣＯＲＭ副生成物よりも、水性の生理学的流体中において、より大きな溶解度を有しているであろうことが予測されている。好ましくは、遷移金属の酸化状態は、＋２である。特に、水性の生理学的流体中における溶解度は、遷移金属が＋２酸化状態にあり、且つ＋１（ｚ＝１）の形式上の荷電を有する化合物に対して、より大きくなりそうである。
【００２７】
有機金属錯体が、正規の電荷を有しているとき、それは、対アニオンと結びついている。先の式（Ｉ）及び式（II）において、Ｙにて示される対アニオンは、「ｑ」にて示されるように、１に等しいか、それよりも大きな負の電荷を有している。本発明に従えば、有機金属カチオンの電荷は、＋１を超えることが出来ない（例えば、配位子又は構成要素が第４級の窒素を含んでいない限り）。対アニオンの電荷が−１を超えるときには、化合物全体の電荷をバランスするために、一つの有機金属カチオンよりも多く存在させなければならない。例えば、仮に、対アニオンがサルフェート（ＳＯ42- ）であり、且つカチオンが［ＣｐＦｅ（ＣＯ）3 ］+1であるならば、かかる化合物の式は、［ＣｐＦｅ（ＣＯ）3 ］2 （ＳＯ4 ）として記載され得、また、それは、単一の有機金属カチオンに換算して、先の式（Ｉ）において、［ＣｐＦｅ（ＣＯ）3 ］（ＳＯ4 ）1/2 として表される。
【００２８】
対アニオンは、以下のものから選択されることが望ましい：ハライド（例えば、Ｆ- 、Ｃｌ- 、Ｂｒ- 若しくはＩ- ）；スルホネート（例えば、ＴｓＯ-、ＭｓＯ-、ＴｆＯ- 、ＢｓＯ-）；ボレート（例えば、ＢＦ4-、ＢＰｈ4- ）；ヘキサフルオロホスフェート（ＰＦ6-）；パーハレート（perhalate、例えば、ＣｌＯ4-）；サルフェート（ＳＯ42-）；ホスフェート（ＰＯ43-）； 有機酸のカルボキシレート・アニオン、例えば、２−アセトキシ安息香酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、エデト酸（edetic acid ）、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸及び吉草酸のアニオン；又はアミノ酸のアニオン、例えば、グリシネート等、或いは当業者に公知の他の薬剤的に許容され得るアニオン、例えば、S Berge et al 「Journal of Pharmaceutical Science」 (1977), 66 (1) 1-19 や P Gould「International Journal of Pharmaceutics」 (1986), 33, 201-217に記載されたもの。最も好ましい対アニオンは、有機カルボン酸又はアミノ酸のカルボキシレート・アニオンである。
【００２９】
遷移金属が第６族からのものであるとき、金属は、生成する有機金属化合物が＋１の電荷を有するカチオン性であるように、４つのカルボニル配位子に対して配位され得る。或いはまた、第６族の遷移金属は、それが、３つのカルボニル基とＬにて示されるアニオン性配位子に対して配位されるならば、中性となる。遷移金属が第６族からであるとき、遷移金属が１つのＬ配位子に配位されるように、ｐは、１であり、且つｘは、３であることが好ましい。Ｌは、Ｈ、ハライド、Ｃ1-7 のアルキル、Ｃ6-14のアリール、Ｃ1-7 のアルコキシ、Ｃ6-14のアリールオキシ、Ｃ1-7 のアルキルチオ、Ｃ5-10のアリールチオ、アシロキシ（−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ5）、アミド（−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ5Ｒ6）、 アシルアミド（−ＮＲ5Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6）、アミノカルボニルオキシ（−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ5Ｒ6）及びアミノチオカルボニルチオール（−ＳＣ（＝Ｓ）ＮＲ5Ｒ6）から選ばれる。特に、Ｌは、Ｈ、ハライド、Ｃ1-7 のアルキル、Ｃ6-14のアリール、Ｃ1-7 のアルコキシ及びＣ6-14のアリールオキシから選択される。より好ましくは、Ｌは、Ｈ、ハライド、Ｃ1-7 のアルキル、Ｃ6-14のアリールである。そして、Ｌが、Ｃｌ、Ｂｒ若しくはＩであるときは、最も好ましいのである。
【００３０】
第６〜９族の遷移金属のいくつかは、望ましくない生理学的副作用を惹起し、或いはそれに結びつくかもしれない。好ましくは、遷移金属Ｍは、Ｆｅ、Ｒｕ、Ｍｎ及びＭｏから選択される。ＭがＦｅ及びＭｏのうちの一つである化合物が、最も好ましい。特に、Ｆｅが好ましいのである。
【００３１】
式（II）の化合物において、Ｍ’は、好ましくはＦｅである。Ｌ’はアニオン性（一つの電子供与体）配位子の第１のグループから選択されるか、或いは中性の（二つの電子供与体）配位子の第２のグループから選択される。
【００３２】
かかる第１のグループの配位子の中でも、Ｈ、ハライド、−ＮＯ2 、−ＯＮＯ−、−ＯＮＯ2 、−ＯＨ、Ｃ1-7 のアルキル、Ｃ6-14のアリール、Ｃ1-7 のアルコキシ及びＣ6-14のアリールオキシが、好ましい。かかる第１のグループのより好ましいＬ’は、ハライド、−ＮＯ2 、−ＯＮＯ−、−ＯＮＯ2 、−ＯＨ、Ｃ1-7 のアルキル若しくはＣ6-14のアリールである。最も好ましいものは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及び−ＯＮＯ2 である。
【００３３】
前記第２のグループの配位子は、Ｏ、Ｓ、Ｎ若しくはＰを通じて配位する。この第２のグループの配位子のリストの各項目において、配位原子は、最初に位置せしめられている。この第２のグループの配位子の特別の例は、以下の通りである：
ＯＨ2 （水）
ＯＨＲ7 、例えば、Ｃ2Ｈ5ＯＨ
ＯＲ7Ｒ8、例えば、テトラヒドロフラン
Ｏ＝ＣＲ7Ｒ8、例えば、（ＣＨ3）2ＣＯ
Ｏ＝Ｃ（ＮＲ7Ｒ8）Ｒ9、例えば、ＣＨ3ＣＯＮ（ＣＨ3）2
Ｏ＝Ｃ（ＯＲ7）Ｒ8、例えば、ＣＨ3ＣＯＯＣＨ3
Ｏ＝ＳＲ7Ｒ8、例えば、ＤＭＳＯ
Ｏ＝Ｓ（Ｏ）Ｒ7Ｒ8、例えば、（ＣＨ3）2ＳＯ2
ＳＨ2
ＨＳＲ7
ＳＲ7Ｒ8
Ｓ（Ｏ）Ｒ7Ｒ8、例えば、Ｓを通じて配位するＤＭＳＯ
Ｓ＝ＣＲ7Ｒ8、例えば、（ＣＨ3）2ＣＳ
Ｓ＝Ｃ（ＮＲ7Ｒ8）Ｒ9、例えば、ＣＨ3Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＣＨ3）2
Ｓ＝Ｃ（ＯＲ7）Ｒ8、例えば、ＣＨ3Ｃ（Ｓ）ＯＣＨ3
ＮＨ3
ＮＨ2Ｒ7
ＮＨＲ7Ｒ8
ＮＲ7Ｒ8Ｒ9
芳香環、例えば、ピリジン、ヒスチジン、若しくはアデミン（ademine） におけ るｓｐ2 Ｎを通じて配位するＮ* 型の配位子
【００３４】
本発明に従う薬剤組成物において、式（Ｉ）或いは式（II）にて示される化合物は、シクロペンタジエニル、インデニル若しくはフルオレニル環についた置換基Ｒ1 において、エステル若しくはアミド基を有している。ここに、選択された化合物が、生態系に対してＣＯを放出することが、そして出発化合物が水性の生理学的流体に可溶性であることが、示されている。本発明者等は、驚くべきことに、シクロペンタジエニル、インデニル若しくはフルオレニル環を、エステル若しくはアミド基に結合させると、ＣＯ放出後に形成される一つ若しくは複数の副生成物に対して、追加的な溶解性及び／又は安定性を与えることを、見出した。
【００３５】
Ｃｐ基に付いたＲ1 置換基は、−［Ａｌｋ］n −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｑ1 若しくは−［Ａｌｋ］n −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｑ1 にて示されるエステル基、又は−［Ａｌｋ］n −ＮＲ4 −Ｃ（Ｏ）−Ｑ1 若しくは−［Ａｌｋ］n −Ｃ（Ｏ）−ＮＱ1 Ｑ2 にて示されるようなアミド基を有している。好ましくは、Ｒ1 は、エステル基−［Ａｌｋ］n −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｑ1 若しくは−［Ａｌｋ］n −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｑ1 である。
【００３６】
本発明の、この態様の具体例において、Ｒ1 は、−［Ａｌｋ］n −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｑ1 単位であり、そこで、該エステル単位は、Ｃｐ基に対して、その「アルコキシ」酸素原子によって、直接的に付いているか、或いは「Ａｌｋ」にて示されるアルキレンスペーサ単位によって付いている。この具体例において、好ましくは、一つのアルキレンスペーサ単位が存在すること、即ちｎが１である。ＣＯ放出後に形成される副生成物若しくは生成物の溶解性は、該エステル基が、その酸素を介して、一つのアルキレンスペーサに、そしてＣｐ基に付いているとき、更に可溶性であり、及び／又は安定であると信じられている。更に、一つのアルキレンスペーサ基によって、Ｃｐ環に付いたエステル基を有する化合物は、合成的により手に入れやすいものである。
【００３７】
この格別の具体例において、アルキレンスペーサ単位「Ａｌｋ」は、Ｃ1-28のアルキレン基である。好ましくは、「Ａｌｋ」は、線状の若しくは分岐した飽和Ｃ1-10のアルキレン基であり、下位（subclass）のアルケニレン、アルキニレン及びシクロアルキレンを除外する。特に、「Ａｌｋ」は、未分岐乃至は線状の飽和Ｃ1-6 のアルキレン基であることが好ましい。更に好ましくは、「Ａｌｋ」は、枝分かれのない且つ置換基のないＣ2-5 のアルキレン基である。
【００３８】
代わりの具体例においては、Ｒ1 は、−［Ａｌｋ］n −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｑ1 であり、そこで、かかるエステル基は、Ｃｐ基に対して、そのカルボニル炭素原子によって、場合によりアルキレンスペーサ単位を介して付けられている。かかるエステル基が、その形態においてＣｐ基に付けられているとき、随意のアルキレンスペーサは、ＣＯＲＭからの副生成物若しくは生成物の溶解度に影響をもたらすものではない。しかしながら、この具体例や先の具体例において、アルキレンスペーサの長さは、ＣＯＲＭ分子のＣＯ放出特性において調節作用を有する可能性があり、また、ＣＯＲＭ副生成物若しくは生成物に関して、安定化作用を有している。ｎが１であるとき、「Ａｌｋ」は、好ましくは、線状の若しくは分岐した飽和Ｃ1-10のアルキレン基であり、下位のアルケニレン、アルキニレン及びシクロアルキレンを除外する。更に好ましくは、「Ａｌｋ」は、線状若しくは分岐していない飽和Ｃ1-6 のアルキレン基であり、更に好ましくは、Ｃ1-5 のアルキレン基である。最も好ましくは、「Ａｌｋ」は、線状の飽和Ｃ1-4 のアルキレン基である。
【００３９】
Ｃｐが、以下の配位子：
［化８］
を表しているとき、Ｒ2 置換基の数は、ｒによって与えられ、そしてそれは、１、２、３若しくは４を取り得る。ｒが１、２若しくは３のとき、Ｒ2 置換基の位置がＲ1 の位置に対して変化することにより、各種の立体異性体が存在する可能性がある。上記で与えられる構造表示は、以下の表に示される、それら可能な立体異性体の全てを包含している。
［化９］
【００４０】
Ｒ3 によって示される置換基は、また、インデニル若しくはフルオレニル配位子の芳香環に或いは環に、直接に付くことが出来る。インデニル配位子にとって、ここで用いられているように、以下の構造における表示（Ｒ3 ）s は、フェニル若しくはアリール環に付いた１、２、３若しくは４個のＲ3 置換基を有するインデニル配位子を含んでいる。
［化１０］
上記の構造的な表示は、Ｒ3 芳香環置換基の各々の可能な数に対する全ての可能な異性体を含んでいる。例えば、二つのＲ3 置換基が存在するときには、上記の構造式は、４，５、４，６、４，７、５，６、５，７及び６，７の異性体を含んでいる。
【００４１】
同様に、標識（Ｒ3 ）s 及び（Ｒ3 ）t は、それぞれ、各々の芳香環のそれぞれに付いた１、２、３若しくは４個のＲ3 置換基を有するフルオレニル配位子を表している。以下の構造的な表示は、また、インデニル配位子について上記したように、全ての可能なＲ3 芳香環置換基異性体を包含している。
［化１１］
【００４２】
芳香環に置換される各Ｒ3 は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ハライド、スルフヒドリル、Ｃ1-22のアルキル、Ｃ6-25のアリール、Ｃ1-7 のアルコキシ、Ｃ5-10のアリールオキシ、ホルミル、Ｃ1-7 のアルキルアシル、Ｃ6-20のアリールアシル、Ｃ1-7 のアルキルチオ、Ｃ5-10のアリールチオ、カルボン酸（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）、エステル（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5 ）、アシロキシ（−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ5 ）、アミド（−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ5Ｒ6）、アシルアミド（−ＮＲ5Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6）及びアミノ（−ＮＲ5Ｒ6）（但し、Ｒ5 及びＲ6 は、独立して、Ｈ、Ｃ1-7 のアルキル及びＣ6-20のアリールから選択される）から選択され得る。好ましくは、Ｒ3 は、Ｈ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ハライド、Ｃ1-22のアルキル、Ｃ6-25のアリール、Ｃ1-7 のアルコキシ、Ｃ5-10のアリールオキシ、及びアミノ（−ＮＲ5Ｒ6）から選択される。より好ましくは、Ｒ3 は、Ｈ、ハライド、Ｃ1-22のアルキル及びＣ6-25のアリールである。特に、Ｒ3 は、Ｈ、メチル、エチル若しくはフェニルである。更に、特に、Ｒ3 は、Ｈである。
【００４３】
Ｒ3 芳香環置換基の数は、Ｃｐ基の特性に依存して、１〜８まで変化し得る。好ましくは、１、２若しくは３個のＲ3 芳香環置換基が存在する。より好ましくは、全体で一つ又は二つのＲ3 芳香環置換基が存在するインデニル若しくはフルオレニル配位子である。
【００４４】
二つ若しくはそれ以上の置換基（Ｒ1 、Ｒ2 又はＲ3 ）は、遷移金属カルボニル錯体のＣｐ基（シクロペンタジエニル、インデニル及びフルオレニル配位子）に付いたとき、その生じた有機金属カルボニル化合物は、キラル中心（chiral centre ）を有している。他に特定されなければ、個々の化合物に対する参照は、（全体若しくは部分的な）ラセミ体やそれらの他の混合物を含む全ての異性体の形態を含んでいる。そのような異性体の調製（例えば、不斉合成や分離（例えば、分別晶出及びクロマトグラフィー手段））のための方法は、当該技術において知られており、或いはここで教示した方法、即ち公知の方法を、知られた手法において適用することによって、容易に手に入れられるものである。
【００４５】
本発明の第一の態様の他の具体例においては、式（Ｉ）若しくは式（II）に示される化合物におけるＣｐは、以下のものであることが好ましい。
［化１２］
シクロペンタジエニル環に付いた置換基が金属錯体に関して有している作用について、有機金属化学の分野において、多くの研究が為されて来ている。その結果として、この分野における科学文献が、置換されたシクロペンタジエニル環を調製するために、多くの合成上の方法論を含んでいる。シクロペンタジエニル環は、一つ若しくは四つのＲ2 置換基を含んでいること、即ち、ｒ＝１若しくは４であることが、好ましい。より好ましくは、ｒ＝１である。シクロペンタジエニル環が、ｒ＝１のときに、単一のＲ2 置換基を有しているならば、そのとき、Ｒ2 は、シクロペンタジエニル環上のＲ1 に関して、２位置若しくは３位置に存在することとなる。しばしば、環に付いた二つの置換基（即ち、１，２若しくは１，３置換基）を有するシクロペンタジエニル化合物は、クロマトグラフィーによって分離されなければならない。
【００４６】
本発明の更に他の具体例においては、前記式（Ｉ）若しくは式（II）におけるＣｐ配位子は、インデニル配位子であることが好ましい。このインデニル配位子は、フェニル環に対して、一方の側で縮合されたシクロペンタジエニル環を有している。未配位のインデニルアニオンは、シクロペンタジエニド（cyclopentadienide ）アニオンの６電子芳香環に比較して、１０電子芳香族系（10 electron aromatic system ）である。インデニル配位子の電子的な特性におけるこの差異は、有機金属錯体の電子的な特性を微妙に変化させ、その配位が、次には、ＣＯ放出の速度に影響するかもしれない。この電子的作用に加えて、追加のアレーン（Arene ）環は、立体的な障害を遮蔽乃至は提供する。それは、インデニル配位子を有するＣＯＲＭの動力学的な安定性を増大せしめる可能性がある。また、当該技術においてよく知られているところであるが、インデニル配位子の結合の様式乃至はハプト数は、配位子のハプト数がη5 からη3 に変化することの出来る環のすべり（ring slippage ）の如く、反応中に変化する可能性がある。結合様式における電荷は、生理学的環境におけるＣＯＲＭの反応の速度を助け、それによって、ＣＯ放出の速度を変えるかもしれない。Ｃｐ基がインデニル配位子である具体例においては、Ｒ1 置換基は、インデニル配位子の５員環のシクロペンタジエニル型のリングに付くこととなる。Ｒ1 は、以下の図に示されるように、インデニル配位子の１、２若しくは３位置に付くことが出来る。
［化１３］
【００４７】
このインデニル環におけるＲ1 の位置は、配位子の調製のために用いられる特定の合成方法に支持される。例えば、Ｒ1 は、インダノンの如き出発物質を用いることによって、インデニル配位子の２位置に導入され得る。最大二つのＲ2 置換基が、インデニル系のシクロペンタジエニル部分に付けられ得る。好ましくは、ｒは、１である。
【００４８】
Ｃｐがシクロペンタジエニル若しくはインデニル配位子である具体例において、５員環若しくはシクロペンタジエニル部分は、一つの置換基（Ｒ1 及びＲ2 ）よりも多く含むことが出来る。２番目の置換基は、配位子上に導入されて、ＣＯＲＭ、ＣＯＲＭ副生成物の溶解性を更に助け得るものであり、或いはＣＯＲＭ化合物によって、ＣＯ放出の速度調整を更に援助し得るものである。
【００４９】
２番目の置換基Ｒ2 は、Ｒ1 に対するグループの何れかから独立して選択され得るものである。Ｒ2 がＲ1 に対する何れかのグループから選択されるとき、Ｒ2 はＲ1 に対して選択された基と同一となるように制限されるものではない。しかしながら、好ましくは、Ｒ2 がＲ1 のためのグループから独立して選択されるべきであるとするならば、Ｒ2 及びＲ1 は同一である。例えば、Ｒ1 が、−ＣＨ2 −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｍｅであるとき、Ｒ2 も、−ＣＨ2 −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｍｅとなる。もし、Ｒ2 が、Ｒ1 のために定義されたグループから選択されないならば、Ｒ2 は、Ｈ、Ｃ1-22のアルキル及びＣ9-25のアリールから選択されることが好ましい。より好ましくは、Ｒ2 は、Ｈ若しくはメチルであり、更に特に好ましくは、Ｈである。
【００５０】
溶解度を増加させることに加えて、Ｃｐ基上の置換基としてのエステル若しくはアミド基の存在は、いくつかの生理学的環境におけるＣＯ放出の速度を増大させ、或いは加速させ得るものと、本発明者等は信じている。エステラーゼの如き、それら環境酵素のいくつかは、本発明の化合物や薬剤組成物におけるエステル若しくはアミド基を加水分解することの出来るものである。エステル若しくはアミド基の加水分解は、カルボキシレート部分の如き求核性の種の形成を惹起することとなり、金属の中心を「攻撃」することが出来、そしてそれによって、ＣＯＲＭ化合物からＣＯの放出のきっかけとなるものである。
【００５１】
本発明者等は、また、Ｒ1 Ｃｐ置換基の長さは、ＣＯＲＭ副生成物若しくは生成物に関して安定化作用を有していると考えている。本発明者等は、エステル若しくはアミド基のカルボニル−酸素原子が配位して、それによって、ＣＯ放出後に遷移金属の中心を安定化することが出来ると考えている。原則的には、配位は、他のすぐ近くの分子の金属の中心に対してであり（分子間の配位）、或いはその同じ分子の金属に対してであり得る（分子内の配位）。特に、エステル若しくはアミド基が、アルキレンスペーサ基によって、Ｃｐ単位に付いているときには、カルボニル−酸素原子は、丸く広がって（"reach round" ）、そして、全体としての配位がキレートを形成するように、分子内の形式において、金属に配位することが出来ると考えられている。
【００５２】
カルボニル酸素原子の分子内配位によって提供され得る安定化作用の代わりに、Ｒ1 置換基の一部を形成するＱ1 及び／又はＱ2 基は、金属の中心に配位することの出来る原子若しくは基を含んでいる。この原子若しくは基は、結合（ligating）原子若しくは基であり得、また、カルボニル酸素原子に代わって、金属に優先的に配位し得るものである。結合原子若しくは基は、金属に対して配位子として配位することの出来る原子若しくは化学的な官能基である。一般的に、この結合原子若しくは基は、電子の非共有電子対を有しており、或いは負電荷を有し、金属に配位することを許容している。
【００５３】
Ｑ1 及び／又はＱ2 の結合原子若しくは基の優先配位は、Ｒ1 の全体の長さが、カルボニル酸素原子にとって、金属の中心に到達して、分子内の形態で配位するには余りにも短過ぎるとき、或いはＱ1 及び／又はＱ2 基の結合部分が、カルボニル酸素原子よりも金属とより強い結合を形成するときに、惹起され得る。
【００５４】
本発明に従う薬剤組成物及び化合物において、Ｑ1 及びＱ2 は、各々独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ1-22のアルキル基及び任意に置換されたＣ6-25のアリール基から、選択される。
【００５５】
本発明の一具体例において、Ｑ1 及び／又はＱ2 は、結合原子若しくは基を含んでおらず、そして、Ｈ、任意に置換されたＣ1-22のアルキル基及び任意に置換されたＣ6-25アリール基（但し、その任意の置換基は、Ｃ1-10のアルキル及びＣ6-14のアリールから選択される）から選択される。好ましくは、Ｑ1 及び／又はＱ2 は、Ｈ、任意に置換されたＣ1-10のアルキル及び任意に置換されたＣ6-14のアリールから選択される。より好ましくは、Ｑ1 及び／又はＱ2 は、Ｈ、Ｃ1-5 のアルキル基、Ｃ6-10のアリール基及びベンジル基から選択される。最も好ましいのは、Ｑ1 及び／又はＱ2 がＨ、Ｃ1-5 のアルキル、ベンジル及びフェニルから選択されるときである。
【００５６】
他の具体例において、Ｑ1 及び／又はＱ2 は、結合原子若しくは基として作用することの出来る基を含有しており、或いは化合物の溶解度を更に増大せしめ得る極性官能基を含有している。Ｑ1 及びＱ2 は、各々独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ1-22のアルキル及び任意に置換されたＣ6-25のアリール基から選択され、そこでは、該任意の置換基は、以下のリストで提供されるものから選択される。好ましくは、Ｑ1 及び／又はＱ2 は、Ｈ、任意に置換されたＣ1-10のアルキル及び任意に置換されたＣ6-14のアリールから選択される。より好ましくは、Ｑ1 及び／又はＱ2 は、Ｈ、Ｃ1-5 のアルキル及びＣ6-10のアリールから選択される。
【００５７】
Ｑ1 及び／又はＱ2 が、任意に置換され得る基であるこの具体例において、その任意の置換基は、α−アミノ酸基、ヒドロキシ、エーテル、エステル、オキソ、アシロキシ、アミノ、アミド及びアシルアミドから選択されることが好ましい。より好ましくは、該任意の置換基は、α−アミノ酸基、ヒドロキシ、エステル及びＣ1-7 のアルキルアミノから選択される。最も好ましいのは、該任意の置換基がヒドロキシであるときである。
【００５８】
Ｒ1 が、−［Ａｌｋ］n −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｑであり、且つｎ＝１である具体例において、Ｑ1 は、Ｈ、置換されたＣ1-22のアルキル及び任意に置換されたＣ6-25のアリール基から選択されることが望ましい。その好ましい置換基としては、先の具体例で挙げられたものと同じものである。より好ましくは、Ｑ1 は、Ｈ、置換Ｃ6-22のアルキル及び任意に置換されたＣ6-14のアリール基から選択される。更に好ましくは、Ｑ1 は、Ｈ及び任意に置換されたＣ6-10のアリール基から選択される。
【００５９】
更に他の具体例において、Ｒ1 は、−［Ａｌｋ］n −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｑ1 であり、そして、ｎは、カルボニル基が直接にＣｐ基のリングに付くように、０である。この具体例において、Ｑ1 は、Ｈ、任意に置換されたＣ1-22のアルキル及び任意に置換されたＣ6-25のアリール基から選択される。好ましくは、Ｑ1 は、Ｈ、Ｃ1-22のアルキル及びＣ6-25のアリールである。より好ましくは、Ｑ1 は、Ｈ若しくはＣ1-5 のアルキルである。最も好ましいのは、Ｑ1 がＨ又はメチルであるときである。
【００６０】
本発明のこの態様の具体例は、上述せるように、本発明の第一の態様の他の具体例と組み合せられ得るものである。
【００６１】
遷移金属の中心に直接に配位したニトロシル配位子を有する有機金属化合物及びそのような化合物を含む薬剤組成物は、本発明から除外される。
【００６２】
本発明の薬剤組成物は、一般に、製薬的に受け入れられ得る賦形剤、担体、緩衝剤、安定剤又は当業者に周知の他の材料を含有している。
【００６３】
そのような材料は、非毒性であるべきものであり、また活性成分の効力を過度に阻害しないものである。担体若しくは他の材料の正確な機能は、投与の経路、例えば、経口の、静脈内の、経皮性の、皮下の、鼻の、吸入の、筋肉内の、腹腔内の若しくは座薬の経路に依存している。
【００６４】
経口投与のための薬剤組成物は、錠剤、カプセル、粉末若しくは液体形態において存在し得る。錠剤は、ゼラチン若しくはアジュバント若しくは徐放性ポリマーの如き固形の担体を含むことが出来る。液状の薬剤組成物は、一般に、水、石油、動物若しくは植物油、鉱油又は合成油の如き液体キャリヤを含んでいる。生理食塩水、デキストロース若しくは他の糖類溶液、エチレングリコール、プロピレングリコール若しくはポリエチレングリコールの如きグリコールが含有せしめられ得る。他の溶媒の製剤的に許容され得る量が、また、含有せしめられ得、特に、組成物中に含有せしめられた所定の金属カルボニル化合物を溶解するために要請されるものである。
【００６５】
静脈、皮膚若しくは皮下注射或いは罹患部位での注射のために、活性成分が一般に発熱物質の存在しない、且つ適当なｐＨ、等張性及び安定性を有する非経口的に受け入れられ得る溶液の形態において存在する。当該技術において適切な技能を有する人であれば、使用するに適切な溶液、例えば、塩化ナトリウム注射、リンゲル注射、乳酸加リンゲル注射の如き等張なビヒクルを調製することは、申し分なく可能である。防腐剤、安定剤、緩衝剤、抗酸化剤及び／又は他の添加剤が必要に応じて含有せしめられる。無針注射のための配達システムが知られており、そして、そのようなシステムでの使用のための組成物が、適宜に調製され得る。
【００６６】
投与は、好ましくは、予防的に有効な量若しくは治療的に有効な量（予防は治療と考えられ得るかもしれないが、そのようなケースがあるかもしれない。）、個体にとって利益を示すに充分な量において行なわれる。投与される実際の量及び投与の割合並びに時間的経過は、処置されているものの性質や重症度に依存する。処置の処方箋、例えば、投薬に関する決定等は、一般の開業医や他の医者の職務の範囲内にあり、そして、一般に、処置されるべき疾病、個々の患者の状態、配達の部位、投与の方法及び開業医に知られている他の要因を考慮に入れることとなる。
【００６７】
上述した技法及びプロトコルの例は、「Remington's Pharmaceutical Sciences」16th edition, Osol, A. (ed), 1980において見出され得るものである。
【００６８】
本発明に従って薬剤組成物を処方するとき、活性成分及び／又は溶媒の毒性が考慮されなければならない。
【００６９】
医薬の利益と毒性との間のバランスが考慮されるべきである。組成物の投薬及び処方は、一般に、提供される医薬の利益が成分の毒性による何等かのリスクに勝るように決定されることとなる。
【００７０】
本発明の第二の態様は、以下の式（III）にて表される化合物である：
［ＣｐＦｅ（ＣＯ）3］+1（Ｙ-q）1/q ・・・ （III）
但し、Ｙは、対アニオンであり；ｑは、Ｙの電荷であって、１、２若しくは３から選択され；及びＣｐが、
［化１４］
から選ばれ（そこで、ｒ、ｓ及びｔは、１、２、３若しくは４から、各々独立して選択される）；そして、
Ｒ1 は、−［Ａｌｋ］n −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｑ1 、−［Ａｌｋ］n −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｑ1 、−［Ａｌｋ］n −ＮＲ4 −Ｃ（Ｏ）−Ｑ1 若しくは−［Ａｌｋ］n −Ｃ（Ｏ）−ＮＱ1 Ｑ2 の何れかであり（ここで、ｎは、０若しくは１であり；Ａｌｋは、Ｃ1-28のアルキレン基であり；Ｑ1 及びＱ2 は、Ｈ、任意に置換されたＣ1-22のアルキル基及び任意に置換されたＣ6-25のアリール基から、各々独立して選択される）；
各Ｒ2 は、Ｒ1 、Ｈ、Ｃ1-22のアルキル、Ｃ6-25のアリール、Ｃ1-7 のアルコキシ、Ｃ5-10のアリールオキシ、ハライド、ホルミル、Ｃ1-7 のアルキルアシル及びＣ6-20のアリールアシルから独立して選択され；
Ｒ4 は、Ｈ、Ｃ1-22のアルキル、及びＣ5-25のアリールから選択され；
各Ｒ3 は、Ｈ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ハライド、スルフヒドリル、Ｃ1-22のアルキル、Ｃ6-25のアリール、Ｃ1-7 のアルコキシ、Ｃ5-10のアリールオキシ、ホルミル、Ｃ1-7 のアルキルアシル、Ｃ6-20のアリールアシル、Ｃ1-7 のアルキルチオ、Ｃ5-10のアリールチオ、カルボン酸（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）、エステル（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5 ）、アシロキシ（−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ5）、アミド（−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ5Ｒ6 ）、アシルアミド（−ＮＲ5Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6）及びアミノ（−ＮＲ5Ｒ6）から独立して選択され；及び
Ｒ5 及びＲ6 は、Ｈ、Ｃ1-7 のアルキル及びＣ6-20のアリールから、独立して選択される。
【００７１】
この本発明の第二の態様において、Ｃｐ基が、インデニル若しくはフルオレニルであるとき、アリール環置換基Ｒ3 は、Ｈ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ハライド、Ｃ1-22のアルキル、Ｃ6-25のアリール、Ｃ1-7 のアルコキシ、Ｃ5-10のアリールオキシ及びアミノ（−ＮＲ5Ｒ6）から選択されることが好ましい。より好ましくは、Ｒ3 は、Ｈ、ハライド、Ｃ1-22のアルキル及びＣ6-25のアリールである。特に、Ｒ3 は、Ｈ、メチル、エチル若しくはフェニルである。更に、特に、Ｒ3 は、Ｈである。
【００７２】
Ｒ3 がＨでないとき、１、２若しくは３個のＲ3 アリール環置換基が存在することが好ましい。全体で１又は２個のＲ3 アリール環置換基が存在するインデニル若しくはフルオレニル配位子であることが、より好ましいのである。
【００７３】
本発明の第二の態様に従う化合物は、好ましくは、シクロペンタジエニル配位子若しくはインデニル配位子であるＣｐ基を有している：
［化１５］
【００７４】
より好ましくは、Ｃｐは、上に示されるシクロペンタジエニル配位子である。Ｃｐがシクロペンタジエニル配位子であるとき、環は、好ましくは、１若しくは４個のＲ2 置換基を含み、従って、ｒ＝１若しくは４となるが、より好ましくは、ｒ＝１である。
【００７５】
この２番目の置換基Ｒ2 は、Ｒ1 のためのグループの何れかから、独立して選択され得るものである。好ましくは、Ｒ2 が、Ｒ1 のためのグループから、独立して選択されるべきものであるとき、そのようなＲ2 とＲ1 は同一である。もし、Ｒ2 がＲ1 のために定義されたグループから選択されないならば、好ましくは、かかるＲ2 は、Ｈ、Ｃ1-22のアルキル及びＣ9-25のアリールから選択される。最も好ましくは、Ｒ2 は、Ｈ若しくはメチルであり、更に、特に、Ｈである。
【００７６】
本発明の、この態様において、Ｒ1 は、好ましくは、−［Ａｌｋ］n −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｑ1 又は−［Ａｌｋ］n −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｑ1 である。最も好ましいのは、Ｒ1 が、−［Ａｌｋ］n −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｑ1 である。
【００７７】
一つの具体例において、Ｒ1 は、−［Ａｌｋ］n −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｑ1 若しくは−［Ａｌｋ］n −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｑ1 であり、特に、−［Ａｌｋ］n −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｑ1 であり、そして、ｎは０である。この具体例において、Ｑ1 は、好ましくは、Ｈ、任意に置換されたＣ1-10のアルキル及び任意に置換されたＣ6-14のアリールから選択される。特に、この任意の置換基は、Ｃ1-10のアルキル、Ｃ6-14のアリール、α−アミノ酸基、ヒドロキシ、エーテル、エステル、オキソ、アシロキシ、アミノ、アミド及びアシルアミドから選択される。より好ましくは、該任意の置換基は、α−アミノ酸基、ヒドロキシ、エステル及びＣ1-7 のアルキルアミノから選択される。最も好ましいのは、該任意の置換基が、ヒドロキシであるときである。この具体例におけるＱ1 に対する最も好ましい基は、Ｃ1-10のアルキル及びＣ1-10のヒドロキシアルキル、特に、メチル、エチル及びヒドロキシエチルである。
【００７８】
この第二の態様の代わりの具体例においては、Ｒ1 は、−［Ａｌｋ］n −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｑ1 若しくは−［Ａｌｋ］n −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｑ1 であり、特に、−［Ａｌｋ］n −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｑ1 であって、且つｎが１である。「Ａｌｋ」は、好ましくは、線状の若しくは分岐した飽和Ｃ1-10のアルキレン基であって、それは、下位のアルケニレン、アルキニレン及びシクロアルキレンを除外する。更に好ましくは、「Ａｌｋ」は、線状の乃至は分岐していない飽和Ｃ1-6 のアルキレン基であり、又はより好ましくは、Ｃ1-5 のアルキレン基である。最も好ましくは、「Ａｌｋ」が、線状の飽和Ｃ1-4 のアルキレン基であるときであり、更に、特に、Ｃ1 若しくはＣ2 のアルキレンであるときである。好ましくは、Ｑ1 は、Ｈ、任意に置換されたＣ1-10のアルキル及び任意に置換されたＣ6-14のアリールから選択される。より好ましくは、Ｑ1 は、Ｈ、Ｃ1-5 のアルキル基、Ｃ6-10のアリール基及びベンジル基から選択される。最も好ましいのは、Ｑ1 が、Ｈ、Ｃ1-5 のアルキル、ベンジル及びフェニルから選択されるときである。好ましい任意の置換基は、先の具体例についてリストされたものである。対アニオンＹは、本発明の第一の態様のために、前記された対アニオンのリストから選択され得る。好ましくは、対アニオンＹは、Ｙがハライド、ボレート若しくはヘキサフルオロホスフェートであるときのように、−１の電荷ｑを有している。最も好ましいのは、Ｙが、Ｃｌ- 、ＢＦ4- 若しくはＰＦ6- であるときである。
【００７９】
本発明の第三の態様は、本発明に従う薬剤組成物若しくは化合物を投与する工程を含む、ＣＯを哺乳動物に導入する方法である。このＣＯを導入する方法は、急性の肺性の及び慢性の高血圧の如き高血圧症、放射線障害、内毒素ショック、炎症、喘息やリウマチ様関節炎の如き炎症性関連疾病、高酸素症誘引障害、アポトーシス、癌、移植拒絶反応、動脈硬化、虚血後の器官障害、心筋梗塞症、アンギナ、出血性ショック、敗血症、陰茎勃起機能障害及び成人の呼吸困難症候群の処置のためのものである。
【００８０】
ここに提供されたデータは、ＷＯ ０２／０９２０７５及びＷＯ ２００４／０４５５９８において提示された仕事を拡張したものである。それらの文献に提示された仕事に基づいて、本発明の方法は、急性の、肺性の、且つ慢性の高血圧の如き高血圧症、内毒素ショック、炎症、喘息やリウマチ様関節炎の如き炎症性関連疾病、高酸素症誘引障害、癌、移植拒絶反応、動脈硬化、虚血後の器官障害、心筋梗塞症、アンギナ、出血性ショック、敗血症及び成人呼吸困難症候群の治療のためのものであることが望ましい。より好ましくは、高血圧症、内毒素ショック、炎症、喘息やリウマチ様関節炎の如き炎症関連疾病、虚血後の器官障害、心筋梗塞症及び敗血症の治療のための方法である。更により好ましいのは、高血圧症、虚血後の器官障害及び心筋梗塞症の治療のための方法である。
【００８１】
また、本発明のかかる態様は、体外若しくは隔離された器官の処置方法を含むものであって、それは、本発明に従う薬剤組成物に、該器官を接触せしめることからなるものである。金属カルボニルは、役に立つ一酸化炭素（ＣＯ）を生じさせて、虚血後の障害を制限する。本発明の方法において処置される器官は、血液の供給から隔離された器官である。かかる器官は、ドナーの体外に取り出した供与される器官のように、体外に存在するものであり、或いはそれは、患者の体内に存在するという意味において、離隔され得るものであり、また外科手術の目的のために、血液の供給から離隔され得るものである。
【００８２】
例えば、該器官は、循環器官、呼吸器官、泌尿器官、消化器官、生殖器官、神経器官、筋肉若しくは皮膚弁或いは生育可能な細胞を含む人工臓器であり得る。
【００８３】
最も好ましくは、該器官は、心臓、肺、腎臓若しくは肝臓である。金属カルボニルを含む組成物との接触は、かかる器官を、組成物に、例えば浸漬したり或いはポンプで汲んだりして、晒す方法によって達成することが出来る。好ましくは、体に取り付けられた離隔された器官、即ち、バイパスされた器官は、組成物を用いて潅流される。体外に存在する器官は、好ましくは、組成物中に浸漬される。
【００８４】
ＷＯ ０２／０９２０７５やＷＯ ２００４／０４５５９８において、本発明者等の幾人かは、金属カルボニル化合物が、特定の疾病の処置において用いられ得ることを実証した。そして、それを更に展開することによって、本発明は、また、ＣＯを放出するための薬物の製造において、ここで記述されたような金属カルボニル化合物を生理学的ターゲット、特に、哺乳動物に対して用いることを提供して、生理学的作用、例えば、神経伝達若しくは血管拡張を刺激したり、或いは各種の処置のために提供される。その処置の対象としては、急性、肺性及び慢性の高血圧の如き高血圧症、放射線障害、内毒素ショック、炎症、喘息やリウマチ様関節炎の如き炎症性関連疾病、高酸素症誘引障害、アポトーシス、癌、移植拒絶反応、動脈硬化、虚血後の器官障害、心筋梗塞症、アンギナ、出血性ショック、敗血症、陰茎勃起機能障害及び成人の呼吸困難症候群である。そのような薬剤は、経口、静脈内、皮下、鼻、吸入、筋肉、腹腔若しくは座薬の経路によって投与するために適合される。好ましくは、本発明は、有機体に対して、皮膚若しくは粘膜を通じて金属カルボニル若しくはその分解生成物の供給を除外する。
【００８５】
より好ましくは、ここに記述されるような金属カルボニル化合物の使用は、急性、肺性及び慢性の高血圧の如き高血圧症、内毒素ショック、炎症、喘息やリウマチ様関節炎の如き炎症性関連疾病、高酸素症誘引障害、癌、移植拒絶反応、動脈硬化、虚血後の器官障害、心筋梗塞症、アンギナ、出血性ショック、敗血症及び成人の呼吸困難症候群の処置のための薬剤の製造において存在する。更に好ましいのは、高血圧症、内毒素ショック、炎症、喘息やリウマチ様関節炎の如き炎症関連疾病、虚血後の器官障害、心筋梗塞症及び敗血症である。更に好ましいのは、高血圧症、虚血後の器官障害及び心筋梗塞症の治療のための薬剤である。
【００８６】
さらに、本発明は、ここに記述した金属カルボニルを、移植手術のための器官の保存及び／又は輸送の間等、体外で生存している哺乳動物の器官の処置において、例えば、潅流による処置において用いることを提供する。この目的のため、金属カルボニルは、溶解せしめられた形態において存在し、好ましくは、水性溶液において存在する。この生存器官は、心臓、腎臓、肝臓、皮膚若しくは筋肉組織片等の如き、生きている細胞を含む組織であり得る。
【００８７】
本発明の第四の態様は、薬剤溶液を製造するためのキットである。このキットは、個々に記述されている化合物と、製剤的に受け入れられ得る溶媒とからなっている。ここに記述された化合物のいくつかは、溶解時にＣＯを放出する。それ故に、そのようなＣＯＲＭの溶液における貯蔵は、ＣＯＲＭが分解し、或いは不活性となったり、生理学的ターゲットに対してＣＯを放出することが出来なくなったりするために、実用的ではないのである。そのようなＣＯＲＭは、人若しくは哺乳動物の患者に対して投与する前に、本発明に従うキットを用いて、直ちに調製されることが望ましいのである。
【００８８】
定義
ここで用いられている「生理学的流体（physiological fluid ）」なる語は、生理学的システムに対する薬剤投与に適した流体、例えば、水、或いは生理食塩水の如きもの、又は生理学的システムにおいて既に存在している流体、例えば血漿若しくは血液の如きものに、関係乃至は属する（pertain ）。
【００８９】
ここで用いられる「対アニオン（counteranion）」なる語は、有機金属カチオンの電荷にバランスするように存在する、形式上負の電荷を有する原子若しくは基に関係する。かかる語は、ＢＦ4- 、ＰＦ6- 等のような有機金属錯体のための対アニオンとして、当該技術内で適していると考えられるアニオンを含んでいる。かかる対アニオンは、強酸の共役塩基であり得る。強酸の強塩基である対アニオンの例としては、Ｃｌ- 、ＳＯ42- 、Ｆ- 、ＣｌＯ4- 等がある。この対アニオンは、また、ＣＨ3ＣＯＯ- 等の如き弱酸若しくは有機酸の共役塩基であり得る。かかる対アニオンは、ＳＯ42- における如く、一つよりもより多くの電荷を持つことが出来る。
【００９０】
対アニオンは、求核剤として、カチオン性の有機金属錯体に向かって作用するものでないことが好ましい。
【００９１】
頭字語のＯＴｓ、ＯＢｓ、ＯＭｓ及びＯＴｆは、当該技術において、通常知られているように、アニオンであるトシレート（tosylate）、ブロシレート（brosylate ）、メシレート（mesylate）及びトリフレート（triflate）を表している。
【００９２】
アルキレン（Alkylene）
アルキレン：ここで用いられる「アルキレン」なる語は、１〜２０の炭素原子を有する炭化水素化合物（他に特定されない限り）の二つの水素原子を同一の炭素原子から両方を或いは二つの異なる炭素原子から一つずつ取り去ることによって得られた二座の成分に属している。炭化水素化合物は、脂肪族若しくは脂環式であり、そして、飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和であり得る。従って、「アルキレン」の語は、下位分類のアルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン等を、以下で論じるように、含んでいる。
【００９３】
これに関連して、接頭語（例えば、Ｃ1-4 、Ｃ1-7 、Ｃ1-20、Ｃ2-7 、Ｃ3-7 等）は、炭素原子の数若しくは炭素原子の数の範囲を意味している。例えば、ここで用いられている「Ｃ1-4 のアルキレン」の語は、１〜４の炭素数を有するアルキレン基に関係している。アルキレン基のグループの例としては、Ｃ1-4 のアルキレン（「低級アルキレン」）、Ｃ1-7 のアルキレン及びＣ1-20のアルキレンを含んでいる。
【００９４】
線状の飽和Ｃ1-7 のアルキレン基の例は、これに限定されるものではないが、−（ＣＨ2）n−（但し、ｎは１〜７の整数である）を含み、例えば、−ＣＨ2− （メチレン）、−ＣＨ2ＣＨ2−（エチレン）、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2− （プロピレン）、及び−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−（ブチレン）を含んでいる。
【００９５】
枝分かれした飽和Ｃ1-7 のアルキレン基の例としては、これに限定されるものではないが、−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−、 −ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）ＣＨ2−、及び−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）ＣＨ2−を含んでいる。
【００９６】
線状の部分不飽和Ｃ1-7 のアルキレン基の具体例としては、これに限定されるものではないが、−ＣＨ＝ＣＨ−（ビニレン）、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、 −ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、 −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、 −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−、及び−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−を含んでいる。
【００９７】
分岐した部分的不飽和のＣ1-7 のアルキレン基の例としては、これに限定されるものではないが、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ−ＣＨ2−、 及び−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ3）−を含んでいる。
【００９８】
脂環式飽和Ｃ1-7 のアルキレン基の例としては、これに限定されるものではないが、シクロペンチレン（例えば、シクロペント−１，３−イレン）及びシクロヘキシレン（例えば、シクロヘクス−１，４−イレン）を含んでいる。
【００９９】
脂環式部分不飽和Ｃ1-7 のアルキレン基の例としては、これに限定されるものではないが、シクロペンテニレン（例えば、４−シクロペンテン−１，３−イレン）、シクロヘキセニレン（例えば、２−シクロヘキセン−１，４−イレン；３−シクロヘキセン−１，２−イレン；２，５−シクロヘキサジエン−１，４−イレン）を含んでいる。
【０１００】
ここで用いる「飽和」なる語は、如何なる炭素−炭素二重結合若しくは炭素−炭素三重結合も有していない化合物及び／又は基に関係する。それら化合物及び／又は基は、部分的に不飽和若しくは完全に不飽和となっているものである。
【０１０１】
アルキル：ここで用いられる「アルキル」なる語は、１〜２０の炭素原子を有する炭化水素化合物（他に特定されない限り）の炭素原子から一つの水素原子を取り除くことによって得られた一価の成分に関係する。かかる炭化水素化合物は、脂肪族若しくは脂環式のものであり、そして、飽和若しくは不飽和（例えば、部分的不飽和、完全不飽和）であるものである。それ故、「アルキル」の語は、下位分類のアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル等を、以下で論じるように、含んでいる。好ましくは、「アルキル」の語は、単に、下位分類のシクロアルキルのみを含むものである。より好ましくは、「アルキル」は、下位分類のアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル及びシクロアルキニルを含んでいない。
【０１０２】
アルキル基の関係において、接頭語（例えば、Ｃ1-4 、Ｃ1-7 、Ｃ1-20、Ｃ2-7 、Ｃ3-7 等は、炭素原子の数若しくは炭素原子の数の範囲を意味している。例えば、ここで用いた「Ｃ1-4 のアルキル」の語は、１〜４の炭素数を有するアルキル基に関係する。アルキル基のグループの例としては、Ｃ1-4 のアルキル、Ｃ1-7 のアルキル及びＣ1-20のアルキルを含んでいる。最初の接頭語は、他の限定に従って変化することに注意されたい；例えば、不飽和のアルキル基にとっては、最初の接頭語は、少なくとも２でなければならない；環状及び分岐したアルキル基にとっては、最初の接頭語は、少なくとも３でなければならない；等。
【０１０３】
（置換基のない）飽和アルキル基の例としては、これに限定されるものではないが、メチル（Ｃ1 ）、エチル（Ｃ2 ）、プロピル（Ｃ3 ）、ブチル（Ｃ4 ）、ペンチル（Ｃ5 ）、ヘキシル（Ｃ6 ）及びヘプチル（Ｃ7 ）が含まれる。
【０１０４】
（置換基のない）飽和線状アルキル基の例としては、これに限定されるものではないが、メチル（Ｃ1 ）、エチル（Ｃ2 ）、ｎ−プロピル（Ｃ3 ）、ｎ−ブチル（Ｃ4 ）、ｎ−ペンチル（アミル）（Ｃ5 ）、ｎ−ヘキシル（Ｃ6 ）及びｎ−ヘプチル（Ｃ7 ）が含まれる。
【０１０５】
（置換基のない）飽和分岐アルキル基の例としては、イソプロピル（Ｃ3 ）、イソブチル（Ｃ4 ）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ4 ）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ4 ）、イソペンチル（Ｃ5 ）及びネオペンチル（Ｃ5 ）が含まれる。
【０１０６】
アルケニル：ここで用いた「アルケニル」なる語は、一つ若しくはそれ以上の炭素−炭素二重結合を有するアルキル基に関係する。アルケニル基のグループの例としては、Ｃ2-4 アルケニル、Ｃ2-7 アルケニル、Ｃ2-20アルケニルを含んでいる。
【０１０７】
（置換基のない）不飽和アルケニル基の例としては、これに限定されるものではないが、エテニル（ビニル、−ＣＨ＝ＣＨ2−）、１−プロペニル（−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3）、２−プロペニル（アリル、−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ2）、イソプロペニル（１−メチルビニル、 −Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2）、ブテニル（Ｃ4 ）、ペンテニル（Ｃ5 ）及びヘキセニル（Ｃ6 ）を含んでいる。
【０１０８】
アルキニル：ここで用いられる「アルキニル」なる語は、一若しくはそれ以上の炭素−炭素三重結合を有するアルキル基に関係する。アルキニル基のグループの例としては、Ｃ2-4 アルキニル、Ｃ2-7 アルキニル、Ｃ2-20アルキニルを含んでいる。
【０１０９】
（置換基のない）不飽和アルキニル基の例としては、これに限定されるものではないが、エチニル（エチニル、−Ｃ≡ＣＨ）及び２−プロピニル（プロパルギル、 −ＣＨ2−Ｃ≡ＣＨ）を含んでいる。
【０１１０】
シクロアルキル：ここで用いられる「シクロアルキル」なる語は、また、サイクリル（cyclyl）基であるアルキル基に関係する；即ち、炭素環状化合物の炭素環状リングの脂環式リングの原子から、一つの水素原子を取り除くことによって得られた一価の成分であり、炭素環状リングは、飽和若しくは不飽和（例えば、部分飽和、完全飽和）であり得、前記成分は、３〜２０の環原子を含む３〜２０の炭素原子（他に特定がない限り）を有するものである。それ故、「シクロアルキル」の語は、下位分類のシクロアルケニル及びシクロアルキニルを含んでいる。好ましくは、各々の環は、３〜７の環原子を有している。シクロアルキル基のグループの例としては、Ｃ3-20のシクロアルキル、Ｃ3-15のシクロアルキル、Ｃ3-10のシクロアルキル、Ｃ3-7 のシクロアルキルを含んでいる。
【０１１１】
シクロアルキル基の例としては、これに限定されるものではないが、以下のものから誘導されたものを含んでいる：
飽和単環式炭化水素化合物：
シクロプロパン（Ｃ3 ）、シクロブタン（Ｃ4 ）、シクロペンタン（Ｃ5 ）、シクロヘキサン（Ｃ6 ）、シクロヘプタン（Ｃ7 ）、メチルシクロプロパン（Ｃ4 ）、ジメチルシクロプロパン（Ｃ5 ）；
不飽和単環式炭化水素化合物：
シクロプロペン（Ｃ3 ）、シクロブテン（Ｃ4 ）、シクロペンテン（Ｃ5 ）、シクロヘキセン（Ｃ6 ）、メチルシクロプロペン（Ｃ4 ）、ジメチルシクロプロペン（Ｃ5 ）、メチルシクロブテン（Ｃ5 ）；
飽和多環式炭化水素化合物：
ツジャン（Ｃ10）、カラン（Ｃ10）、ピナン（Ｃ10）、ボルナン（Ｃ10）、ノルカラン（Ｃ7 ）、ノルピナン（Ｃ7 ）、ノルボルナン（Ｃ7 ）；
不飽和多環式炭化水素化合物：
カンフェン（Ｃ10）、リモネン（Ｃ10）、ピネン（Ｃ10）
【０１１２】
アリール：ここで用いられる「アリール（aryl）」なる語は、芳香族化合物の芳香環原子から一つの水素原子を取り除くことによって得られた一価の成分に属するものであり、かかる成分は、３〜２０の環原子（他に特定されない限り）を有している。好ましくは、各々の環は、５〜７の環原子を有している。
【０１１３】
これに関連して、接頭語（例えば、Ｃ3-20、Ｃ5-7 、Ｃ5-6 等）は、環原子の数或いは環原子の数の範囲を炭素原子若しくはヘテロ原子の何れかにおいて意味している。例えば、ここで用いた「Ｃ5-6 アリール」の語は、５若しくは６の環原子を有するアリール基に関係する。アリール基のグループの例としては、Ｃ3-20のアリール、Ｃ5-20のアリール、Ｃ5-15のアリール、Ｃ5-12のアリール及びＣ5-10のアリールを含んでいる。
【０１１４】
環原子は、「炭素アリール基」のときには、全て炭素原子となるものである。炭素アリール（carboaryl） 基の例としては、Ｃ3-20炭素アリール、Ｃ5-20炭素アリール、Ｃ5-25炭素アリール、Ｃ5-12炭素アリール及びＣ5-10炭素アリールを含んでいる。
【０１１５】
この炭素アリール基の例としては、これに限定されるものではないが、ベンゼン（即ち、フェニル）（Ｃ6 ）、ナフタレン（Ｃ10）、アズレン（Ｃ10）、アントラセン（Ｃ14）、フェナントレン（Ｃ14）、ナフタセン（Ｃ18）及びピレン（Ｃ16）から誘導されたものが含まれる。
【０１１６】
少なくとも一つが芳香環である融合環を有するアリール基の例としては、これに限定されるものではないが、インダン、例えば２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン（Ｃ9 ）、インデン（Ｃ9 ）、イソインデン（Ｃ9 ）、テトラリン（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（Ｃ10）、アセナフテン（Ｃ12）、フルオレン（Ｃ13）、フェナレン（Ｃ13）、アセフェナントレン（Ｃ15）及びアセアントレン（Ｃ16）から誘導されたグループが含まれる。
【０１１７】
任意の置換基（Optional Substituents）
ここで用いられた「任意に置換された」なる句は、置換されていない若しくは置換された親のグループ（parent group）に関係する。
【０１１８】
他に特定されない限り、ここで用いた「置換された」なる語は、一つ若しくはそれ以上の置換基を有する親グループに関係する。ここでは、「置換基」なる語は、従来からの意味において用いられており、そして、それは、親グループに共有結合で付いているか、或いは適切な時には、縮合した化学的成分に該当する。様々な置換基が良く知られており、各種の親グループにそれを形成したり、導入したりする方法は、また良く知られている。置換基のための定義は、以下のリストにおいて与えられている。
【０１１９】
上記の式（Ｉ）において、グループＱ1 、Ｑ2 及び／又はＲ3 は、以下に列挙された追加的な置換基から選択される１若しくはそれ以上の基で任意に置換され得る化学的な成分に関連する。
【０１２０】
α−アミノ酸基：ここで用いられた「α−アミノ酸基」なる語は、以下に示される構造を有する基に関係する：
［化１６］
これは、次式：ＲＣαＨ（ＮＨ2）ＣＯＯＨのα−アミノ酸に対応している。このα−アミノ酸基は、そのアミノ窒素原子によって、またそのカルボニル炭素原子によって（両者は上記の図に示されているように）、或いはそのカルボキシレート酸素原子によって、任意の置換基として共有結合的に結合している。カルボニル炭素原子若しくはアミノ窒素原子に対する残りの結合は、他のα−アミノ酸基に結合して、ペプチド鎖を形成している。好ましくは、かかるペプチド鎖は、５つのα−アミノ酸基を超えないような長さとされている。
【０１２１】
α−アミノ酸基は、カルボニル炭素原子若しくはカルボキシレート酸素原子によって結合されるならば、アミノ窒素原子に付いた基は、Ｈ、Ｃ1-22のアルキル、Ｃ6-14のアリール、Ｃ1-22のアルコキシカルボニル及びＣ6-14のアリールオキシカルボニルから選択され得る。或いはまた、α−アミノ酸基が、アミノ窒素原子によって結合されているならば、カルボニル炭素原子に結合した基は、Ｈ、Ｃ1-22のアルキル、Ｃ6-14のアリール、Ｃ1-22のアルコキシ及びＣ6-14のアリールオキシから選択される。
【０１２２】
α−アミノ酸の具体例には、天然のアミノ酸及び非天然のアミノ酸の両方が含まれる。天然のアミノ酸は、以下のものを含む：非極性（疎水性）のＲ基を備えたもの：アラニン、Ａｌａ、Ａ；イソロイシン、Ｉｌｅ、Ｉ；ロイシン、Ｌｅｕ、Ｌ；メチオニン、Ｍｅｔ、Ｍ；フェニルアラニン、Ｐｈｅ、Ｆ；プロリン、Ｐｒｏ、Ｐ；トリプトファン、Ｔｒｐ、Ｗ；及びバリン、Ｖａｌ、Ｖ；極性であるが電荷を持たないＲ基を有するもの：アスパラギン、Ａｓｎ、Ｎ；システイン、Ｃｙｓ、Ｃ；グルタミン、Ｇｌｎ、Ｑ；グリシン、Ｇｌｙ、Ｇ；セリン、Ｓｅｒ、Ｓ；スレオニン、Ｔｈｒ、Ｔ；及びチロシン、Ｔｙｒ、Ｙ；（潜在的に）正に帯電したＲ基を有するもの：アルギニン、Ａｒｇ、Ｒ；ヒスチジン、Ｈｉｓ、Ｈ；及びリシン、Ｌｙｓ、Ｋ；及び（潜在的に）負に停電したＲ基を有するもの：アスパラギン酸、Ａｓｐ、Ｄ；グルタミン酸、Ｇｌｕ、Ｅ。
【０１２３】
α−アミノ酸基の例としては、これに限定されるものではないが、−Ｏ−ＣＯ−ＣＨＭｅＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3 ）3 があり、それは、Ｂｏｃで保護されたアラニン、α−アミノ酸基である。
【０１２４】
ハロ（Halo）：−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、及び−Ｉ
ヒドロキシ：−ＯＨ
ニトロ：−ＮＯ2
シアノ（ニトリル、カーボニトリル）：−ＣＮ
エーテル：−ＯＲ、但し、Ｒは、エーテル置換基であり、例えば、Ｃ1-7 のアルキル基（また、以下で論じられるＣ1-7 のアルコキシ基として関連する）、又はＣ5-20のアリール基（また、Ｃ5-20のアリールオキシ基として関連させられる）である。好ましくは、Ｃ1-7 のアルキル基である。
【０１２５】
アルコキシ：−ＯＲ、但し、Ｒは、アルキル基であり、例えば、Ｃ1-7 のアルキル基である。Ｃ1-7 のアルコキシ基の例としては、これに限定されるものではないが、−ＯＭｅ（メトキシ）、−ＯＥｔ（エトキシ）、−Ｏ（ｎＰｒ）（ｎ−プロポキシ）、−Ｏ（ｉＰｒ）（イソプロポキシ）、−Ｏ（ｎＢｕ）（ｎ−ブトキシ）、−Ｏ（ｓＢｕ）（ｓｅｃ−ブトキシ）、−Ｏ（ｉＢｕ）（イソブトキシ）及び−Ｏ（ｔＢｕ）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）である。
オキソ（ケト、−オン）：＝Ｏ
チオン（Thione）（チオケトン）：＝Ｓ
イミノ（イミン）：＝ＮＲ5 、但し、Ｒ5 は、イミノ置換基であり、例えば、水素、Ｃ1-7 のアルキル基若しくはＣ5-20のアリール基であり、好ましくは、水素若しくはＣ1-7 のアルキル基である。エステル基の例としては、これに限定されるものではないが、＝ＮＨ、＝ＮＭｅ、＝ＮＥｔ、及び＝ＮＰｈが含まれる。
【０１２６】
ホルミル（carbaldehyde、carboxaldehyde）：−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ
アシル（ケト）：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5 、但し、Ｒ5 は、アシル置換基であり、例えば、Ｃ1-7 のアルキル基（また、Ｃ1-7 アルキルアシル若しくはＣ1-7 のアルカノイルとして関連付けられる。）、又はＣ5-20のアリール基（また、Ｃ5-20のアリールアシルとして関連付けられる。）であり、好ましくは、Ｃ1-7 のアルキル基である。アシル基の具体例としては、これに限定されるものではないが、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3 （アセチル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2 ＣＨ3 （プロピオニル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ3 ）3 （ｔ−ブチリル）及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈ（ベンゾイル、フェノン）が含まれる。
カルボキシ（カルボン酸）：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ
チオカルボキシ（チオカルボン酸）：−Ｃ（＝Ｓ）ＳＨ
チオールカルボキシ（チオールカルボン酸）：−Ｃ（＝Ｏ）ＳＨ
チオンカルボキシ（チオンカルボン酸）：−Ｃ（＝Ｓ）ＯＨ
イミド酸：−Ｃ（＝ＮＨ）ＯＨ
ヒドロキサム酸：−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＯＨ
エステル（カルボキシレート、カルボン酸エステル、オキシカルボニル）：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5 、但し、Ｒ5 は、エステル置換基であり、例えば、Ｃ1-7 のアルキル基又はＣ5-20のアリール基であり、好ましくは、Ｃ1-7 のアルキル基である。エステル基の例としては、これに限定されるものではないが、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）3 、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｈが含まれる。
アシロキシ（逆エステル）：−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ5 、但し、Ｒ5 は、アシロキシ置換基であり、例えば、Ｃ1-7 のアルキル基又はＣ5-20のアリール基であり、好ましくは、Ｃ1-7 のアルキル基である。アシロキシ基の具体例としては、これに限定されるものではないが、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ3 （アセトキシ）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈ及び−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ2Ｐｈが含まれる。
オキシカルボイルオキシ：−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ5 、但し、Ｒ5 は、エステル置換基であり、例えば、Ｃ1-7 のアルキル基又はＣ5-20のアリール基であり、好ましくは、Ｃ1-7 のアルキル基である。エステル基の例としては、これに限定されるものではないが、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ3、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）3 及び−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＰｈが含まれる。
【０１２７】
アミノ：−ＮＲ5 Ｒ6 、但し、Ｒ5 及びＲ6 は、それぞれ、独立して、アミノ置換基であり、例えば、水素、Ｃ1-7 のアルキル基（また、Ｃ1-7 のアルキルアミノ若しくはジ−Ｃ1-7 のアルキルアミノとして関連付けられる。）、又は、Ｃ5-20のアリール基であり、好ましくは、Ｈ、若しくはＣ1-5 のアルキル基であり、或いは、「環状」アミノ基の場合において、Ｒ5 及びＲ6 は、窒素原子に共にくっ付いて、４〜８の環原子を有する複素環を形成する。アミノ基は第１級（−ＮＨ2）、第２級（−ＮＨＲ5）若しくは第３級（−ＮＨＲ5Ｒ6）であり得、そして、カチオン形態においては、第４級（−+ＮＲ5Ｒ6Ｒ7）となり得る。アミノ基の具体例としては、これに限定されるものではないが、−ＮＨ2 、−ＮＨＣＨ3 、−ＮＨＣ（ＣＨ3）2 、−Ｎ（ＣＨ3）2 、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2 及び−ＮＨＰｈが含まれる。環状のアミノ基の具体例としては、これに限定されるものではないが、アジリジノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルフォリノ及びチオモルフォリノが含まれる。
アミド（カルバモイル、カルバミル、アミノカルボニル、カルボキシアミド）：−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、但し、Ｒ5 及びＲ6 は、独立して、アミノ置換基であり、アミノ基として定義されている。アミノ基の具体例としては、これに限定されるものではないが、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2 、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ3 、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2 、 −Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ3 及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2 があり、同様に、アミド基におけるＲ5 及びＲ6 は、共に、窒素原子に結合して、複素環構造を形成し、例えば、ピペリジノカルボニル、モルフォリノカルボニル、チオモルフォリノカルボニル及びピペラジノカルボニルがある。
チオアミド（チオカルバミル）：−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ5Ｒ6、但し、Ｒ5 及びＲ6 は、アミノ基として定義されているように、独立して、アミノ置換基である。
アシルアミド（アシルアミノ）：−ＮＲ5Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6、但し、Ｒ5 は、アミド置換基であり、例えば、Ｈ、Ｃ1-7 のアルキル基、又はＣ5-20のアリール基であり、好ましくは、水素若しくはＣ1-7 のアルキル基であり、また、Ｒ6 は、アシル置換基であり、例えば、Ｃ1-7 のアルキル基、Ｃ3-20の複素環基又はＣ5-20のアリール基であり、好ましくは、水素若しくはＣ1-7 のアルキル基である。アシルアミド基の具体例としては、これに限定されるものではないが、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ3 、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3 及び −ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｐｈが含まれる。Ｒ5 及びＲ6 は、共に、環状構造を形成することも出来、例えば、以下に示されるように、スクシンイミジル、マレイミジル及びフタルイミジルがある。
［化１７］
アミノカルボニルオキシ：−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、但し、Ｒ5 及びＲ6 は、アミノ基として定義されたように、独立して、アミノ置換基である。アミノカルボニルオキシ基の具体例としては、これに限定されるものではないが、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2 、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＭｅ2 、及び−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＥｔ2 が含まれる。
アミノチオカルボニルチオール：−ＳＣ（＝Ｓ）ＮＲ5Ｒ6、但し、Ｒ5 及びＲ6 は、アミノ基として定義されたように、独立して、アミノ置換基である。アミノカルボニルオキシ基の具体例としては、これに限定されるものではないが、−ＳＣ（＝Ｓ）ＮＨ2 、−ＳＣ（＝Ｓ）ＮＨＭｅ、及び−ＳＣ（＝Ｓ）ＮＭｅ2 が含まれる。
ウレイド：−Ｎ（Ｒ5 ）ＣＯＮＲ6Ｒ7、但し、Ｒ6 及びＲ7 は、アミノ基として定義されているように、独立して、アミノ置換基であり、そして、Ｒ5 はウレイド置換基であって、例えば、水素、Ｃ1-7 のアルキル基、若しくはＣ5-20のアリール基であり、好ましくは、水素、若しくはＣ1-7 のアルキル基である。
グアニジノ：−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2
イミノ：＝ＮＲ、但し、Ｒは、イミノ置換基であり、例えば、水素、Ｃ1-7 のアルキル基、若しくはＣ5-20のアリール基であり、好ましくは、Ｈ若しくはＣ1-7 のアルキル基である。イミノ基の具体例としては、これに限定されるものではないが、＝ＮＨ、＝ＮＭｅ、及び＝ＮＥｔが含まれる。
アミジン（アミジノ）：−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲ2 、但し、各Ｒは、アミジン置換基であり、例えば、水素、Ｃ1-7 のアルキル基、又はＣ5-20のアリール基であり、好ましくは、Ｈ若しくはＣ1-7 のアルキル基である。
スルフヒドリル（チオール、メルカプト）：−ＳＨ
チオエーテル（サルファイド）：−ＳＲ、但し、Ｒは、チオエーテル置換基であり、例えば、Ｃ1-7 のアルキル基（また、Ｃ1-7 のアルキルチオ基として関連付けられる。）又はＣ5-20のアリール基であり、好ましくは、Ｃ1-7 のアルキル基である。Ｃ1-7 のアルキルチオ基の具体例としては、これに限定されるものではないが、−ＳＣＨ3 及び−ＳＣＨ2ＣＨ3 が含まれる。
スルフィン（スルフィニル、スルホキシド）：−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、但し、Ｒは、スルフィン置換基であり、例えば、Ｃ1-7 のアルキル基、若しくはＣ5-20のアリール基であり、好ましくは、Ｃ1-7 のアルキル基である。
スルホン（スルホニル）：−Ｓ（＝Ｏ）2 Ｒ、但し、Ｒは、スルホン置換基であり、例えば、Ｃ1-7 のアルキル基、若しくはＣ5-20のアリール基であり、好ましくは、Ｃ1-7 のアルキル基である。スルホン基の具体例としては、これに限定されるものではないが、−Ｓ（＝Ｏ）2ＣＨ3（メタンスルホニル、メシル）、−Ｓ（＝Ｏ）2ＣＦ3（トリフリル）、−Ｓ（＝Ｏ）2ＣＨ2ＣＨ3 （エシル）、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｃ4Ｆ9 （ノナフリル）、−Ｓ（＝Ｏ）2ＣＨ2ＣＦ3 （トレシル）、−Ｓ（＝Ｏ）2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2（タウリル）、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｐｈ（フェニルスルホニル、ベシル）、 ４−メチルフェニルスルホニル（トシル）、４−ブロモフェニルスルホニル（ブロシル）及び４−ニトロフェニル（ノシル）が含まれる。
スルフィン酸（スルフィノ）：−Ｓ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＳＯ2Ｈ
スルホン酸（スルホ）：−Ｓ（＝Ｏ）2ＯＨ、−ＳＯ3Ｈ
スルフィネート（スルフィン酸エステル）：−Ｓ（＝Ｏ）ＯＲ；但し、Ｒは、スルフィネート置換基であり、例えば、Ｃ1-7 のアルキル基、若しくはＣ5-20のアリール基であり、好ましくは、Ｃ1-7 のアルキル基である。
スルホネート（スルホン酸エステル）：−Ｓ（＝Ｏ）2ＯＲ、 但し、Ｒは、スルホネート置換基であり、例えば、Ｃ1-7 のアルキル基、若しくはＣ5-20のアリール基であり、好ましくは、Ｃ1-7 のアルキル基である。
スルフィニルオキシ：−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒ、但し、Ｒは、スルフィニルオキシ置換基であり、例えば、Ｃ1-7 のアルキル基、又はＣ5-20のアリール基であり、好ましくは、Ｃ1-7 のアルキル基である。
スルホニルオキシ：−ＯＳ（＝Ｏ）2 Ｒ、但し、Ｒは、スルホニルオキシ置換基であり、Ｃ1-7 のアルキル基、若しくはＣ5-20のアリール基であり、好ましくは、Ｃ1-7 のアルキル基である。
サルフェート：−ＯＳ（＝Ｏ）2 ＯＲ；但し、Ｒは、サルフェート置換基であり、例えば、Ｃ1-7 のアルキル基、若しくはＣ5-20のアリール基であり、好ましくは、Ｃ1-7 のアルキル基である。
スルファミル（スルファモイル；スルフィン酸アミド；スルフィンアミド）：−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、但し、Ｒ5 及びＲ6 は、アミノ基として定義したように、独立して、アミノ置換基である。
スルホンアミド（スルフィナモイル；スルホン酸アミド；スルホンアミド）：−Ｓ（＝Ｏ）2 ＮＲ5Ｒ6、但し、Ｒ5 及びＲ6 は、アミノ基として定義したように、独立して、アミノ置換基である。
スルファミノ：−ＮＲ5Ｓ（＝Ｏ）2ＯＨ、但し、Ｒ5 は、アミノ基として定義したように、アミノ置換基である。
スルホンアミノ：−ＮＲ5Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ、但し、Ｒ5 は、アミノ基として定義したように、アミノ置換基であり、そしてＲは、スルホンアミノ置換基であって、例えば、Ｃ1-7 のアルキル基、若しくはＣ5-20のアリール基であり、好ましくは、Ｃ1-7 のアルキル基である。
スルフィンアミノ：−ＮＲ5Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、 但し、Ｒ5 は、アミノ基として定義したように、アミノ置換基であり、そして、Ｒは、スルフィンアミノ置換基であって、例えば、Ｃ1-7 のアルキル基、若しくはＣ5-20のアリール基であり、好ましくは、Ｃ1-7 のアルキル基である。
ホスホ：−Ｐ（＝Ｏ）2
ホスフィニル（ホスフィンオキサイド）：−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ2 、但し、Ｒは、ホスフィニル置換基であり、例えば、Ｃ1-7 のアルキル基、若しくはＣ5-20のアリール基であり、好ましくは、Ｃ1-7 のアルキル基である。
ホスホン酸（ホスホノ）：−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）2
ホスホネート（ホスホノエステル）：−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）2 、但し、Ｒは、ホスホネート置換基であって、例えば、−Ｈ、Ｃ1-7 のアルキル基、若しくはＣ5-20のアリール基である。
リン酸（ホスホノオキシ）：−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）2
ホスフェート（ホスホノオキシエステル）：−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ）2 、但し、Ｒは、ホスフェート置換基であり、例えば、−Ｈ、Ｃ1-7 のアルキル基、若しくはＣ5-20のアリール基である。
亜リン酸：−ＯＰＨ（＝Ｏ）（ＯＨ）
ホスファイト：−ＯＰ（ＯＲ）2 、但し、Ｒは、ホスファイト置換基であり、例えば、−Ｈ、Ｃ1-7 のアルキル基、若しくはＣ5-20のアリール基である。
ホスホルアミダイト：−ＯＰ（ＯＲ5）−ＮＲ62 、但し、Ｒ5 及びＲ6 は、ホスホルアミダイトの置換基であり、例えば、−Ｈ、Ｃ1-7 のアルキル基、若しくはＣ5-20のアリール基である。
ホスホルアミデート：−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ5）−ＮＲ62 、但し、Ｒ5 及びＲ6 は、ホスホルアミデート置換基であり、例えば、−Ｈ、 Ｃ1-7 のアルキル基、若しくはＣ5-20のアリール基である。
シロキシ（シリルエーテル）：−ＯＳｉＲ3 、但し、ＳｉＲ3 は、先に論じたように、シリル基である。
【０１２８】
異性体（Isomers）
一つ若しくはそれ以上の特定の幾何学的、光学的、鏡像異性体的、ジアステレオ異性体的、立体異性体的、若しくは互変異性体的形態において存在し得る化合物があり、それらは、ここでは、まとめて、「異性体」（乃至は「同質異性形態」）として、関連付けられる。互変異性形態について、以下に論じられるようなことを除いて、構造（乃至は構成）異性体（即ち、空間における原子の位置によるよりも、むしろ、原子間の結合において異なる異性体）は、ここで用いられる「異性体」の語から特に除外されることに、注意されたい。例えば、メトキシ基−ＯＣＨ3 に対する参照は、その構造的異性体であるヒドロキシメチル基−ＣＨ2 ＯＨに対する参照として、解釈されるべきではないのである。
【０１２９】
上記の除外は、互変異性形態のもの、例えば、ケト−、エノール−、及びエノレート−形態に対して、例えば、以下の互変異性の対：ケト／エノール（以下に図示される）、イミン／エナミン（enamine ）、アミド／イミノアルコール、アミジン（amidine ）／アミジン（amidine ）、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エネチオール（enethiol）、Ｎ−ニトロソ／ヒドロキシアゾ、及びニトロ／アシ−ニトロ（aci-nitro ）におけるようなものには、関係しない。
［化１８］
一つ又はそれ以上の同位体置換を有する化合物が、特に、「同位体」の語に含まれることに注意されたい。例えば、Ｈは、 1Ｈ、 2Ｈ（Ｄ）、及び 3Ｈ（Ｔ）を含む所定の同位体形態において、存在し得るものである。
【０１３０】
他に特定されない限り、特定の化合物への参照は、「全若しくは部分」ラセミ体及びそれの他の混合物を含むそのような異性体形態の全てを含んでいる。
【０１３１】
塩（Salts）
活性化合物の対応する塩、例えば、製薬的に受け入れられ得る塩を準備したり、精製したり、及び／又は取り扱ったりすることは、都合の良いことであり、或いは、望ましいことである。製薬的に受け入れられ得る塩の例としては、Berge et al., 1977,「Pharmaceutically Acceptable Salts, 」J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19 において議論されている。
【０１３２】
例えば、化合物が、アニオン性であったり、或いは酸性基（例えば、−ＣＯＯＨは、−ＣＯＯ- となる。）の如く、アニオン性となり得る官能基を有しているならば、塩は、適当なカチオンにて形成される。適当な無機のカチオンの例としては、これに限定されるものではないが、Ｎａ+ やＫ+ の如きアルカリ金属イオン、Ｃａ2+ やＭｇ2+ の如きアルカリ土類カチオン及びＡｌ+3 の如き他のカチオンが含まれる。 適当な有機カチオンの例としては、これに限定されるものではないが、アンモニウムイオン（即ち、ＮＨ4+ ） 及び置換されたアンモニウムイオン （例えば、ＮＨ3Ｒ+ 、ＮＨ2Ｒ2+ 、ＮＨＲ3+ 、ＮＲ4+ ）が含まれる。
【０１３３】
他に特定されない限り、特定の化合物に対する参照は、また、その塩形態のものを含んでいる。
【０１３４】
ソルベート（Solvates）
活性化合物の対応するソルベートを製造し、精製し、及び／又は取り扱うことが便利であり、或いは望ましいものであり得る。「ソルベート」の語は、ここでは、通常の意味において用いられ、溶質（例えば、活性化合物、活性化合物の塩）と溶媒との複合物として参照される。溶媒が水であるときには、ソルベートは、好都合には、水和物として参照され得る。他に特定されない限り、特定の化合物に対する参照は、また、そのソルベート形態のものを含んでいる。
【０１３５】
この出願を通じて、医療処置への参照は、人及び獣医学的処置の両方を含むことが意図され、従って、薬剤組成物に対する参照は、人若しくは獣医学的処置における使用のための組成物を含むことが意図されている。
【実施例】
【０１３６】
本発明の具体例及び実験データ
遷移金属カルボニル錯体から遊離したＣＯの検出
金属カルボニル錯体からのＣＯの遊離が、カルボモノオキシミオグロビン（ＭｂＣＯ）へのデオキシミオグロビン（ｄｅｏｘｙ−Ｍｂ）の転化を測定することによって、分光光度法的に評価された。ＭｂＣＯは、５００〜６００ｎｍの間に特徴のある吸収スペクトルを有しており、遊離したＣＯの量を定量するために、５４０ｎｍでの変化が用いられる。ミオグロビン溶液が、公知の濃度及びｐＨで作られたホスフェート緩衝液に該タンパク質を公知の濃度で溶解せしめることによって、新たに調製された。亜ジチオン酸ナトリウム（０．１％）が添加されて、各々の読み取りに先立って、ミオグロビンがデオキシ−Ｍｂに添加せしめられた。全てのスペクトルが、ヘリオス（Helios）α分光光度計を用いて、測定された。
【０１３７】
細胞毒性
細胞毒性は、１０、５０若しくは１００μＭの各化合物を用いて、２４時間の間インキュベートされたＲＡＷ２６４．７マクロファージにおいて測定された。細胞生存能力におけるロスが、コントロールの百分率として、Alamar Blue 及びＬＤＨ放出アッセイを用いて測定された。表２（図２Ａ、図２Ｂ）において、* は、１００μＭで検出された毒性を示し、**は、５０μＭで検出された毒性を示し、*** は、１０μＭで検出された毒性を示している；Ｖは、細胞が生きていることを示し、そして、何等の毒性も１００μＭで検出されないことを示している。
【０１３８】
抗炎症作用
抗炎症作用は、リポ多糖（ＬＰＳ）（１μｇ／ｍｌ）の存在下若しくは不存在下において、各化合物の１０、５０若しくは１００μＭを用いて、２４時間の間、インキュベートされたＲＡＷ２６４．７マクロファージにおいて測定された。ニトリルが炎症の指示薬として用いられた。表２（図２Ａ、図２Ｂ）において、* は、１００μＭで検出された炎症の減少を示し、**は、５０μＭで検出された炎症の減少を示し、*** は、１０μＭで検出された炎症の減少を示している；「無」は、炎症に関して、化合物の何等の影響も存在しなかったことを示している。表２（図２Ａ、図２Ｂ）において、Ｎ．Ｄ．は、測定されなかったことを示している。
【０１３９】
Ｃ5Ｈ5ＣＯＯＭｅの調製
ＬｉＣｐの溶液が、アルゴン雰囲気下、−７８℃で、乾燥ＴＨＦの２８０ｍｌにおける、２０．６５ｍｌ（０．２５ｍｏｌ）の新たに分留されたシクロペンタジエンに対して、１５６．３ｍｌ（０．２５ｍｏｌ）のｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中、１．６Ｍ）を添加することにより、調製された。完全に添加した後、系が室温までゆっくり暖められるようにして、それから、更なる時間の間、攪拌された。この期間中に、多量の白色沈殿物が形成された。
【０１４０】
これに続いて、系は、再び−７８℃（このポイントで沈殿物は再溶解を始める）に冷却され、そして、クロロギ酸メチルの１９．３ｍｌ（０．２５ｍｏｌ）が、一滴ずつ（滴状に）添加された。これにより、白色の沈殿物が完全に消失することとなり、後に、黄色／オレンジ色に着色された溶液が形成された。室温まで暖め、そして更なる時間撹拌した後、白色の沈殿物が生じた（ＬｉＣｌ）。
【０１４１】
５００ｍｌの水が添加され、そして２層に分離された。水層が、１００ｍｌのエーテルにて２回洗浄され、そしてそれから、その合わせた有機抽出物が、２５０ｍｌの水の５回と飽和食塩水の１回で洗浄された。次いで、それは、乾燥され（ＭｇＳＯ4、０℃、４５分）、そして溶媒が、ロータリ・エバポレータで取り除かれて、黄色のオイルを得た。この黄色のオイルは、更なる精製を施すことなく、用いられる。
【０１４２】
Ｃ5Ｈ5ＣＯＯＭｅとＦｅ（ＣＯ）5 との反応（参考文献１０）
上記の反応から得られた生成物が、２０時間の間、アルゴン下で、ヘプタン／ジグリム（１０：１）の１１０ｍｌ中の２０ｍｌ（０．１５ｍｏｌ）のＦｅ（ＣＯ）5 と共に、還流せしめられた。これに続いて、系が、一晩中、−１８℃に冷却され、そして生じた紫色の沈殿物が、焼結物（sinter）上に集められた。それは、冷ペンタンで２回洗浄された。
【０１４３】
沈殿物は、生成物［Ｆｅ（Ｃｐ−ＣＯＯＭｅ）（ＣＯ）2］2を与え、それは、シリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより、ガソリンで溶出して、未反応のＦｅ（ＣＯ）5 を除去し、そしてそれから、ガソリン／エーテル（１：１）で生成物を溶出することによって、精製され得る。約２．５〜３ｇの［Ｆｅ（Ｃｐ−ＣＯＯＭｅ）（ＣＯ）2］2が、かかる方法を用いて、得られた。
【０１４４】
それに代わり得るものとして、かかる未精製の［Ｆｅ（Ｃｐ−ＣＯＯＭｅ）（ＣＯ）2 ］2 生成物は、ＤＣＭ／ヘキサンからの再結晶（高真空下での数時間におよぶ、溶媒及び未反応Ｆｅ（ＣＯ）5 の痕跡量の除去）によって、精製され得る。この方法は、より高い収率を与え、約４ｇの生成物が、この方法において得られた。
【０１４５】
Ｃ5Ｈ5ＣＯＯＭｅとＦｅ2（ＣＯ）9との反応（参考文献１１）
［Ｆｅ（Ｃｐ−ＣＯＯＭｅ）（ＣＯ）2］2の合成のための代わりの方法は、Ｆｅ2 （ＣＯ）9 との反応を含んでいる。
【０１４６】
上記の反応から調製されたＣ5Ｈ5ＣＯＯＭｅは、２４時間の間、アルゴン下で、脱酸素されたヘプタン（アルゴンパージ）の２００ｍｌ中のＦｅ2（ＣＯ）9の２０ｇ（５５．０ｍｍｏｌ）と共に、還流させられた。この還流の後、それは、一晩中、−１８℃に冷却され、そして、紫色の結晶質の沈殿物が生じ、焼結体（sinter）上に集められて、ペンタンにて数回洗浄された。ヘプタンの上澄みが再循環されることにより、収率が増大せしめられ得る。収率は、一般に、４．５〜６ｇ（Ｆｅ2（ＣＯ）9に基づき、１７．４〜２３．２％）の間で変化した。このルートの利点は、再結晶操作が、何等必要とされないことである。
【０１４７】
［Ｆｅ（Ｃｐ−ＣＯＯＭｅ）（ＣＯ）2］2についての分析データ
Ｉ．Ｒ．（ＣＨ2Ｃｌ2）νmax ＝２０１０．１３，１９７３．１５ｃｍ-1（末端ＣＯ）、１７９３．２３ｃｍ-1（橋かけ（bridging）ＣＯ）、１７１８．２６ｃｍ-1（Ｃ＝Ｏ）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6 −アセトン）δ＝３．９０（３Ｈ）、５．１７（２Ｈ）、５．４５（２Ｈ）。
【０１４８】
［Ｆｅ（Ｃｐ−ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）（ＣＯ）2］2の調製
１．０１３ｇ（２．１６ｍｍｏｌ）の［Ｆｅ（Ｃｐ−ＣＯＯＭｅ）（ＣＯ）2］2と１５ｍｇ（０．３７５ｍｍｏｌ）のＮａＨ（鉱油中６０％分散）が、アルゴン下で、一晩中、５５℃で、１８ｍｌのエチレングリコール中において撹拌された。
【０１４９】
これに続いて、ＤＣＭと脱酸素水が添加され、そして、２つの層が分離された。水性層がＤＣＭで洗浄され、そして合わせたＤＣＭ抽出物が、脱酸素水で３回及び飽和食塩水で１回洗浄された。それから、それは乾燥され（ＭｇＳＯ4 ）、そして、ロータリ・エバポレータで、溶媒の除去が行なわれた。生じた固体は、エーテルで、数回洗浄された。
【０１５０】
１．００１ｇの濃紫色の固体が、８７．５％の収率で生じた。その試料が、ＤＣＭ／ヘキサンから再結晶されると、収率は、約６２％に低下する。
【０１５１】
［Ｆｅ（Ｃｐ−ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）（ＣＯ）2］2についての分析データ
Ｉ．Ｒ．（ＣＨ2Ｃｌ2）νmax ＝２０１２．１３，１９７５．１５ｃｍ-1（末端ＣＯ）、１７８５．２３ｃｍ-1（橋かけＣＯ）、１７１８．２６ｃｍ-1（Ｃ＝Ｏ）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）δ＝３．９７（２Ｈ）、４．４５（２Ｈ）、５．０３（２Ｈ）、５．３５（ＤＣＭピークによって不鮮明化）（２Ｈ）。
【０１５２】
［Ｆｅ（Ｃｐ−ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）（ＣＯ）3］［ＰＦ6 ］｛ＣＯＲＭ−３３７｝の調製（参考文献１２）
５００ｍｇ（０．９４３ｍｍｏｌ）の［Ｆｅ（Ｃｐ−ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）（ＣＯ）2］2 と、６１５ｍｇ（１．８６ｍｍｏｌ、０．９８５当量）のフェロシニウム・ヘキサフルオロホスフェートが、ＣＯ雰囲気下、シュレンクチューブ（Schlenk tube）内に配置された。ＣＯ飽和ＤＣＭ／ＴＨＦ混合物（２：１）の７０ｍｌが添加され、そして、溶液中に断続的にＣＯのバブリングを行いながら、暗いところで、２．５〜３日間、系が撹拌された。
【０１５３】
この後、やや黄色の沈殿物が形成され始め、そして、沈殿は、エーテルの添加（１５０ｍｌ）によって完結された。１０分間の撹拌の後、精製物は、焼結体上に集められ、エーテルで複数回洗浄され、更に真空下で乾燥せしめられた。
【０１５４】
淡い黄色の固体が、４８５ｍｇ得られた。収率は、５９．７％であった。
【０１５５】
［Ｆｅ（Ｃｐ−ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）（ＣＯ）3］［ＰＦ6 ］についての分析データ
Ｉ．Ｒ．（固体）νmax ＝２１３４．４、２１０２．１、２０７７．６ｃｍ-1（ＣＯ）、１７１９．６ｃｍ-1（Ｃ＝Ｏ）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6 −アセトン）δ＝３．８９（２Ｈ）、４．４０（２Ｈ）、６．２０（２Ｈ）、６．７７（２Ｈ）。
【０１５６】
ヨード酢酸メチル（Methyl Iodoacetate）の調製
[化１９]
以下の手順は、修正された文献の方法（参考文献１４）に基づくものである。ブロモ酢酸メチル（２０．００ｇ、１２．４０ｍＬ、１３０．７４ｍｍｏｌ）とヨウ化ナトリウム（２５．１０ｇ、１６７．３４ｍｍｏｌ、１．２８当量）の混合物が、室温で、１５時間撹拌され、そしてそれから２時間、５０℃に加熱された。そして、その反応混合物は、周囲温度にまで冷却され、濾過されて、臭化ナトリウムが除去され、そして固形物がジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄された。ろ液が減圧下で濃縮され、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈され、そしてその有機層が、水（２×５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄され、乾燥され（無水硫酸ナトリウム）、そして蒸発させられることにより、ヨード酢酸メチル（１８．６９ｇ、９３．４６ｍｍｏｌ、７２％）が、濃赤色のオイルとして得られた。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）δ３．７３（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ3 ）、３．６８（２Ｈ、ｓ、ＩＣＨ2 ）。
【０１５７】
３−ヨードプロピオン酸メチルの調製
[化２０]
上記の修正フィンケルスタイン（Finkelstein ）手順（参考文献１４）を用いて、３−ヨードプロピオン酸メチル（２３．１０ｇ、１０７．９４ｍｍｏｌ、９０％）が、３−ブロモプロピオン酸メチル（２０．００ｇ、１１９．７５ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（２２．９８ｇ、１５３．２８ｍｍｏｌ、１．２８当量）から、アセトン（８０ｍＬ）中において製造され、オレンジ色のオイルとして得られた。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）δ３．７１（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ3 ）、３．３１（２Ｈ、ｓ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、ＩＣＨ2 ）、２．９７（２Ｈ、ｓ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、ＣＨ2ＣＯ2）。
【０１５８】
メチル・シクロペンタ−１，３−ジエニルアセテート（Methyl Cyclopenta-1,3-dienylacetate）及びメチル・シクロペンタ−１，４−ジエニルアセテートの調製
［化２１］
上記の化合物は、修正された文献方法（参考文献１５、１６）を用いて調製された。ヨード酢酸メチル（１８．５０ｇ、９２．５１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）の溶液が、テトラヒドロフランにおけるソジウム・シクロペンタジエニド（sodium cyclopentadienide）の２．０Ｍ溶液（４６．２６ｍＬ、９２．５１ｍｍｏｌ）に、窒素下で、−７８℃にて、１５分を超えて、１滴ずつ添加された。その生じた反応混合物は、更に３時間の間、−７８℃で撹拌され、そしてそれから、室温まで暖められ、濾過され、そしてその生じた固体が、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）で洗浄された。合わされた有機質のものは、真空下で濃縮された。粗製オイルは、イソヘキサン中の１０％の酢酸エチルを用いて、シリカ上でのフラッシュ・クロマトグラフィによって精製され、メチル３−シクロペンタ−１，３−ジエニルアセテート（１−アルキルＣｐ）とメチル３−シクロペンタ−１，４−ジエニルアセテート（２−アルキルＣｐ）（２．３７ｇ、１７．３１ｍｍｏｌ、１９％）を、黄色液体として、約１：１の割合において生じた。
【０１５９】
1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）δ６．５３（１Ｈ、ｍ、シクロペンタジエンＣＨ）、６．４６（２Ｈ、ｍ、シクロペンタジエンＣＨ）、６．３７（２Ｈ、ｍ、シクロペンタジエンＣＨ）、６．２３（１Ｈ、ｍ、シクロペンタジエンＣＨ）、３．７２（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ3 ）、３．７１（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ3 ）、３．４７（２Ｈ、ｍ、アルキルＣＨ2 ）、３．４４（２Ｈ、ｍ、アルキルＣＨ2 ）、３．０４（２Ｈ、ｍ、シクロアルキルＣＨ2 ）、３．０２（２Ｈ、ｍ、シクロアルキルＣＨ2 ）。
【０１６０】
メチル３−シクロペンタ−１，３−ジエニルプロピオネート及びメチル３−シクロペンタ−１，４−ジエニルプロピオネートの調製
［化２２］
上記の化合物は、修正された文献方法（参考文献１６）を用いて、調製された。テトラヒドロフラン中のソジウム・シクロペンタジエニドの２．０Ｍ溶液（１０５．１０ｍＬ、２１０．２８ｍｍｏｌ）が、窒素下に、−７８℃で、無水ジエチルエーテル（２８０ｍＬ）と無水テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中における３−ヨードプロピオン酸メチル（４５．００ｇ、２１０．２８ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、１５分以上、１滴ずつ添加された。生じた反応混合物は、−７８℃で、２時間の間撹拌され、そして、さらに１５時間の間、−２０℃で保持された。生じた赤色の懸濁液が、１Ｍの塩化アンモニウム溶液（８００ｍＬ）を用いて反応が停止せしめられ、そしてその有機相が、ジメチルエーテル（５×４００ｍＬ）で抽出された。有機相の合わせた物が、１Ｍの塩化アンモニウム溶液（２×５００ｍＬ）で洗浄され、そして乾燥され（無水硫酸ナトリウム）、濾過され、更に真空下で濃縮された。この粗製オイルは、イソヘキサン中の５％酢酸エチルを用いた、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィにて精製され、メチル３−シクロペンタ−１，３−ジエニルプロピオネート（１−アルキルＣｐ）及びメチル３−シクロペンタ−１，４−ジエニルプロピオネート（２−アルキルＣｐ）（１４．７２ｇ、９６．７２ｍｍｏｌ、４６％）を、黄色の液体として、１．２：１の割合において生成した。
主たる異性体（１−アルキルＣｐ）： 1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）δ６．４０（１Ｈ、ｍ、Ｃｐ−Ｈ３、ｘｂと重なり合い）、６．２５（１Ｈ、ｍ、Ｃｐ−Ｈ４）、６．０２（１Ｈ、ｍ、Ｃｐ−Ｈ２）、３．６６（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ3 ）、２．９３（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．７及び１．９Ｈｚ、Ｃｐ−Ｈ５）、２．７１（２Ｈ、ｍ、ＣＨ2 ＣＯ2 、ｘｂとの重なり合い）、２．５５（２Ｈ、ｍ、ＣｐＣＨ2 、ｘｂとの重なり合い）；副の異性体（２−アルキルＣｐ）： 1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）δ６．４０（１Ｈ、ｍ、Ｃｐ−Ｈ３、ｘａと重なり合い）、６．３９（１Ｈ、ｍ、Ｃｐ−Ｈ４、ｘａと重なり合い）、６．１６（１Ｈ、ｍ、Ｃｐ−Ｈ１）、３．６６（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ3 ）、２．８８（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．９及び１．５Ｈｚ、Ｃｐ−Ｈ５）、２．７１（２Ｈ、ｍ、ＣＨ2ＣＯ2、ｘａと重なり合い）、２．５５（２Ｈ、ｍ、ＣｐＣＨ2 、ｘａと重なり合い）。
【０１６１】
［Ｆｅ（Ｃ5Ｈ4ＣＨ2ＣＯ2Ｍｅ）（ＣＯ）2］2の調製
［化２３］
脱ガスされたヘプタン（５５ｍＬ）中のメチル３−シクロペンタ−１，３−ジエニルアセテート（１−アルキルＣｐ）と、メチル３−シクロペンタ−１，４−ジエニルアセテート（２−アルキルＣｐ）（２．００ｇ、１４．５９ｍｍｏｌ）の混合物が、窒素下、室温で二鉄ノナカルボニル（diiron nonacarbonyl ：５．３１ｇ、１４．５９ｍｍｏｌ）に添加された。生じた反応混合物は、加熱されて、１１０℃で還流され、そして１８時間の間撹拌され、それから周囲温度に冷却された。その間、栗色様の結晶が沈殿するのが確認された。溶液は、更に、１時間の間、冷凍機内において冷却され、そして、その溶液は、焼結体漏斗を通じて濾過された。集められた結晶は、脱ガスされたヘキサン（４×５０ｍＬ）にて充分に洗浄され、そしてその溶媒は、真空中で濃縮されて、栗色様の結晶として、鉄サンドイッチ錯体（２．６７ｇ、５．３６ｍｍｏｌ、３０％）を生じた。
ＩＲ（固体）νmax ｃｍ-1１９７９（ｓ、末端ＣＯ）、１９４６（ｓ、末端ＣＯ）、１７５９（ｓ、橋かけＣ＝Ｏ）、１７３７（ｓ、エステルＣ＝Ｏ）； 1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ2Ｃｌ2、室温）δ４．７６（４Ｈ、ｓ、４×シクロペンタジエンＣＨ）、４．６９（４Ｈ、ｓ、４×シクロペンタジエンＣＨ）、３．７４（６Ｈ、ｓ、２×ＯＣＨ3 ）、３．５６（４Ｈ、ｓ、２×アルキルＣＨ2 ）；13Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤ2Ｃｌ2、−３０℃）δ２７２．５（２×橋かけＣ＝Ｏ）、２１０．３（２×末端ＣＯ）、１７１．２（２×エステルＣ＝Ｏ）、９８．０（２×４級シクロペンタジエンＣ）、８９．７（４×シクロペンタジエンＣＨ）、８９．４（４×シクロペンタジエンＣＨ）、５２．５（２×ＯＣＨ3）、３２．４（２×アルキルＣＨ2）。
【０１６２】
［Ｆｅ（Ｃ5Ｈ4ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｍｅ）（ＣＯ）2］2の調製
［化２４］
上記の鉄サンドイッチ化合物の手順を用いて、［Ｆｅ（Ｃ5Ｈ4ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｍｅ）（ＣＯ）2］2（１２．７５ｇ、２４．２０ｍｍｏｌ、５０％）が、メチル３−シクロペンタ−１，３−ジエニルプロピオネート及びメチル３−シクロペンタ−１，４−ジエニルプロピオネート（１．２：１、１４．５０ｇ、９５．９６ｍｍｏｌ）の混合物と二鉄ノナカルボニル（３４．９０ｇ、９５．９６ｍｍｏｌ）とから、脱ガスされたヘプタン（３５０ｍＬ）中において、栗色様の結晶として調製された。
【０１６３】
ＩＲ（固体）νmax ｃｍ-1１９７６（ｓ、末端ＣＯ）、１９３７（ｓ、末端ＣＯ）、１７８８（ｓ、橋かけＣ＝Ｏ）、１７１５（ｓ、エステルＣ＝Ｏ）； 1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ2Ｃｌ2、室温）δ４．６７（４Ｈ、ｓ、４×シクロペンタジエンＣＨ）、４．５６（４Ｈ、ｓ、４×シクロペンタジエンＣＨ）、３．７１（６Ｈ、ｓ、２×ＯＣＨ3 ）、２．８０（４Ｈ、ｓ、２×アルキルＣＨ2 ）、２．６６（４Ｈ、ｓ、２×アルキルＣＨ2 ）； 1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ2Ｃｌ2、−３０℃）δ４．６７（４Ｈ、ｓ、４×シクロペンタジエンＣＨ）、４．５７（４Ｈ、ｓ、４×シクロペンタジエンＣＨ）、３．６７（６Ｈ、ｓ、２×ＯＣＨ3 ）、２．７６（４Ｈ、ｓ、２×アルキルＣＨ2 ）、２．６８（４Ｈ、ｓ、２×アルキルＣＨ2 ）； 1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ2Ｃｌ2、−５０℃）δ４．５８（８Ｈ、ｓ、８×シクロペンタジエンＣＨ）、３．６５（６Ｈ、ｓ、２×ＯＣＨ3 ）、２．６８（８Ｈ、ｓ、４×アルキルＣＨ2 ）；13Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤ2Ｃｌ2、室温）δ１７２．７（２×エステルＣ＝Ｏ）、１０５．６（２×４級シクロペンタジエンＣ）、８８．３（４×シクロペンタジエンＣＨ）、８７．４（４×シクロペンタジエンＣＨ）、５１．５（２×ＯＣＨ3 ）、３４．３（２×アルキルＣＨ2 ）、２２．５（２×アルキルＣＨ2 ）；13Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤ2Ｃｌ2、−３０℃）δ２７２．９（２×橋かけＣ＝Ｏ）、２１０．８（２×末端ＣＯ）、１７３．１（２×エステルＣ＝Ｏ）、１０５．２（２×４級シクロペンタジエンＣ）、８７．９（４×シクロペンタジエンＣＨ）、８７．０（４×シクロペンタジエンＣＨ）、５２．１（２×ＯＣＨ3 ）、３４．３（２×アルキルＣＨ2 ）、２２．５（２×アルキルＣＨ2 ）。
【０１６４】
トリカルボニル［メチル−２−（シクロペンタジエニル）エタノエート］鉄テトラフルオロボレート［Ｆｅ（Ｃ5Ｈ4ＣＨ2ＣＯ2Ｍｅ）（ＣＯ）3］ＢＦ4 ＣＯＲＭ−３５１の調製
［化２５］
以下の手順は、修正された文献方法（参考文献１２）に基づくものである。フェロシニウム・テトラフルオロボレート（２７４ｍｇ、１．００４ｍｍｏｌ、２当量）が、窒素下において、鉄サンドイッチ化合物［Ｆｅ（Ｃ5Ｈ4ＣＨ2ＣＯ2Ｍｅ）（ＣＯ）2］2（２５０ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）に添加された。脱ガスされた二塩化メタン／テトラヒドロフラン（３３ｍＬ；２：１）の無水混合物が添加され、そして、一酸化炭素が、それから１５分間の間、生じた反応混合物中にバブリングされた。その反応混合物は、それから、一酸化炭素雰囲気下で撹拌され、また、かかる反応混合物を通じての一酸化炭素のバブリングが、１８時間後及び２４時間後に１０分間、行なわれた。全体として、かかる反応混合物は、３６時間の間、一酸化炭素雰囲気下で撹拌され、その後反応フラスコが、窒素でフラッシュされた。それから、反応混合物は、真空中で濃縮され、そして得られた黒色の固体が、脱ガスされたジエチルエーテル（５×２０ｍＬ）で洗浄され、その後生成物が、脱ガスされた二塩化メタン（５×２０ｍＬ）で抽出された。有機相を合わせたものが、真空中で濃縮されて、オレンジ色の固体を与え、それは、更に、脱ガスされた二塩化メタン（２０ｍＬ）で洗浄された。得られた黄色の固体が、アセトン（２０ｍＬ）に溶解され、濾過され、そして溶媒が真空中で除去されて、表題の化合物を、黄色固体（６６．４ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ、３６％）として生じた。
【０１６５】
ＩＲ（固体）νmax ｃｍ-1２１２１（ｓ、末端ＣＯ）、２０６５（ｓ、末端ＣＯ）、１７３７（ｓ、エステルＣＯ）； 1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ3ＣＯＣＤ3、室温、低濃度試料）δ６．２５（２Ｈ、ｔ、２×シクロペンタジエンＣＨ）、６．０８（２Ｈ、ｔ、２×シクロペンタジエンＣＨ）、３．８７（２Ｈ、ｓ、アルキルＣＨ2 ）、３．７７（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ3 ）； 1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ3ＣＯＣＤ3、室温、高濃度試料）δ６．２２（２Ｈ、ｓ、２×シクロペンタジエンＣＨ）、６．０６（２Ｈ、ｓ、２×シクロペンタジエンＣＨ）、３．８６（２Ｈ、ｓ、アルキルＣＨ2 ）、３．７７（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ3 ）；13Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤ3ＣＯＣＤ3、−３０℃）δ２０４．７（３×末端ＣＯ）、１７０．９（エステルＣ＝Ｏ）、１０６．４（４級シクロペンタジエンＣ）、９２．９（２×シクロペンタジエンＣＨ）、８９．７（２×シクロペンタジエンＣＨ）、５３．４（ＯＣＨ3）、３２．１（アルキルＣＨ2）。
【０１６６】
トリカルボニル［メチル−３−（シクロペンタジエニル）プロパノエート］鉄テトラフルオロボレート［Ｆｅ（Ｃ5Ｈ4ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｍｅ）（ＣＯ）3］ＢＦ4 ＣＯＲＭ−３５２の調製
［化２６］
フェロシニウム酸化手順（参考文献１２）を用いて、［Ｆｅ（Ｃ5Ｈ4ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2 Ｍｅ）（ＣＯ）3］ＢＦ4（９５．０ｍｇ、０２５１ｍｍｏｌ、１５％）が、鉄サンドイッチ化合物［Ｆｅ（Ｃ5Ｈ4ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｍｅ）（ＣＯ）2］2 （９００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）とフェロシニウム・テトラフルオロボレート（９３３ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ、２当量）とから、一酸化炭素雰囲気下、３６時間で、黄色の固体として調製された。
【０１６７】
ＩＲ（固体）νmax ｃｍ-1２０５９（ｓ、末端ＣＯ）、２００９（ｓ、末端ＣＯ）、１７３５（ｓ、エステルＣＯ）； 1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＣＯＣＤ3、室温、低濃度試料）δ６．１５（２Ｈ、ｔ、２×シクロペンタジエンＣＨ）、６．０７（２Ｈ、ｔ、２×シクロペンタジエンＣＨ）、３．６７（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ3 ）、２．９４（２Ｈ、ｔ、アルキルＣＨ2 ）、２．８０（２Ｈ、ｔ、アルキルＣＨ2 、シグナルは ＣＤ3ＣＯＣＤ3 ＮＭＲ溶媒においてＨ2Ｏ シグナルと重なり合う）； 1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ3ＣＯＣＤ3、室温、高濃度試料）δ６．１３（２Ｈ、ｓ、２×シクロペンタジエンＣＨ）、６．０５（２Ｈ、ｓ、２×シクロペンタジエンＣＨ）、３．６７（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ3 ）、２．９３（２Ｈ、ｔ、アルキルＣＨ2 ）、２．８２（２Ｈ、ｔ、アルキルＣＨ2 、シグナルはＣＤ3ＣＯＣＤ3 ＮＭＲ溶媒におけるＨ2Ｏ シグナルと重なり合う）；13Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤ3ＣＯＣＤ3、−３０℃）δ２０３．７（３×末端ＣＯ）、１７２．１（エステルＣ＝Ｏ）、１１４．１（４級シクロペンタジエンＣ）、８９．４（２×シクロペンタジエンＣＨ）、８８．８（２×シクロペンタジエンＣＨ）、５１．４（ＯＣＨ3）、３２．８（アルキルＣＨ2）、２２．２（アルキルＣＨ2）。
【０１６８】
［Ｆｅ（Ｃ5Ｈ4ＣＯ2Ｍｅ）（ＣＯ）3］［ＦｅＣｌ4］ ＣＯＲＭ−３５７の調製
４００ｍｇ（０．８５１ｍｍｏｌ）の［Ｆｅ（Ｃ5Ｈ4−ＣＯＯＭｅ）（ＣＯ）2］2が、アルゴンの下で、２０ｍｌのベンゼンに溶解させられた。そして、ＳＯ2Ｃｌ2のベンゼン溶液が、撹拌しつつ、一滴ずつ添加された。これにより、黄色の沈殿物が、直ちに形成されることとなった。反応が、ＩＲ分光法によって追跡され、そして、二量体出発物質が最早存在しなくなったときに、添加が停止された。生じた沈殿物は、焼結体上に集められ、そしてそれから、ベンゼンと少量の冷二塩化メタン（ＤＣＭ）で洗浄された。そして、それは、ＤＣＭから再結晶させられた（即ち、試料が沸騰ＤＣＭに溶解せしめられ、そして−１８℃に一晩冷却された）。生じた黄色の結晶が分離され、ジエチルエーテルで洗浄され、そして真空下で乾燥せしめられた。
【０１６９】
１０１ｍｇ（０．２１９ｍｍｏｌ）の生成物が得られた。Ｍr ＝４６０．６６。収率２６％。Ｘ線品質の結晶が、ＭｅＣＮ／ジエチルエーテル／ペンタンの希薄溶液から、−１８℃で得られた。
【０１７０】
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＮ ）：δ（ｐｐｍ）常磁性の対イオンによりｖ．ｂｒｏａｄ
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＮ ）：δ（ｐｐｍ）６０．６（ＣＨ3 ）、９１．３（イプソ（ipso）Ｃｐ）、９７．２（Ｃｐ）、９９．８（Ｃｐ）、１６１．７（Ｃ＝Ｏ）、２０２．７（ＣＯ）
17Ｏ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＮ ）：δ（ｐｐｍ）３９９．２（ＣＯ）
ＩＲ（ＭｅＣＮ）ν（ｃｍ-1）：２１３２（ｓ）、２０８９（ｖｓ）、１７４５（ｍ）
質量分析（ｍ／ｚ）：２６３（Ｍ+ ）、２３５（Ｍ+ −ＣＯ）、２０７（Ｍ+ −２ＣＯ）
元素分析：Ｆｅ2Ｃ10Ｈ7Ｏ5Ｃｌ4 実測（found ）（calc：計算）Ｃ：２６．１４（２６．０７）、Ｈ：１．６２（１．５３）、Ｃｌ：３０．８０（３０．７８）
【０１７１】
[｛ＭｅＣ5Ｈ3（ＣＯＯＨ）｝Ｍｎ（ＣＯ）3]（二つの異性体の混合物）の調製
ＣＯＲＭ−３５９は、二つの異性体の殆ど等しい量における混合物である：
［化２７］
この公知の化合物は、参考文献１９及び２０に報告されている。［Ｍｎ（Ｃｐ−Ｍｅ）（ＣＯ）3 ］（１．５０ｇ、６．８８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液が、−７８℃に冷却された。ＢｕＬｉの１．５当量（６．４５ｍｌ、１０．３２ｍｍｏｌ、ヘキサンの１．６Ｍ溶液）が、それから、撹拌下に添加された。撹拌が、−７８℃で、１０分間続行され、それから反応が室温にまで暖められることで許容された。
【０１７２】
そして、溶液が、大過剰のドライアイス上に注がれて、何等の固体ＣＯ2 が残らなくなるまで、反応が許容された。次いで、ジエチルエーテルが添加され、そして、反応生成物が水中に注がれた。その洗浄水は捨てられ、そして有機相に対して、１Ｍ ＮａＯＨ（ａｑ）にて３回の抽出が行なわれた。それから、その塩基性の水性抽出物を合わせて、ジエチルエーテルで２回洗浄を行ない、そして、１０％ＨＣｌ（ａｑ）で酸性化した。その後、ジエチルエーテルが添加されて、沈殿した生成物を溶解せしめ、そして２相が分離された。有機相が、それから、水にて２回の洗浄が行なわれ、そして、最終的に、飽和食塩水で洗浄された後、ＭｇＳＯ4 上で乾燥せしめられた。溶媒の除去により、黄色／褐色の固体が５１２ｍｇ（１．９５ｍｍｏｌ）生じた。粗収率２８％。
【０１７３】
この試料が、ヘキサンから再結晶せしめられて、１８４ｍｇ（０．７０２ｍｍｏｌ）の黄色の固体が生じた。Ｍr ＝２６２．１０。再結晶収率１０％（全ての試料が再結晶されたものではないが）。
【０１７４】
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）：δ（ｐｐｍ）２．０５（ｓ、３Ｈ Ｍｅ、異性体１、相対強度１．３５）２．２９（ｓ、３Ｈ Ｍｅ、異性体２、相対強度１．０）、４．７９（ブロード、Ｃｐ、３Ｈ）、５．３８（ブロード、Ｃｐ、２Ｈ）、５．４９（ｄＪ＝９．２Ｈｚ、Ｃｐ １Ｈ）。
【０１７５】
ブロードスペクトルにより、制限された割当てのみ可能。Ｃｐプロトンのための、異性体間で可能な分化なし。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）：δ（ｐｐｍ）１３．４（Ｍｅ両異性体）、８０．４、８０．８（Ｃｐ Ｃ−ＣＯ2Ｈ 、２異性体）、８１．８、８４．１，８４．７，８７．２、８７．７、８８．２（Ｃｐ Ｃ−Ｈ、２異性体、異性体あたり３Ｃ）１０３．５、１０８．４（Ｃｐ Ｃ−Ｍｅ、２異性体）、１７１．８（Ｃ＝Ｏブロード、２異性体）、２２３．３（ＣＯ、２異性体）
17Ｏ ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）：δ（ｐｐｍ）３７８．０（ＣＯ異性体１）、３７９．１（ＣＯ異性体２）
55Ｍｎ ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）：得ることが出来ない
ＩＲ（ＣＨ2Ｃｌ2）ν（ｃｍ-1）：２０３１（ｓ）、１９４８（ｖｓ）、１７２７（ｗ ）、１９６１（ｗ）
質量分析（ｍ／ｚ）：２６１（Ｍ- 即ち −Ｈ+）
元素分析：ＭｎＣ10Ｈ7Ｏ5 実測(計算)Ｃ：４７．３１（４５．８３）、Ｈ：３．２４（２．６９）
【０１７６】
［Ｍｏ（Ｃ5Ｈ4ＣＯ2Ｍｅ）（ＣＯ）3Ｉ］ ＣＯＲＭ−３６１の調製
この化合物［Ｍｏ（Ｃ5Ｈ4ＣＯ2Ｍｅ）（ＣＯ）3Ｉ］は、文献方法（参考文献１７）を用いて調製された。
【０１７７】
［Ｆｅ（Ｃ5Ｈ4−ＣＯ2Ｍｅ）（ＣＯ）2（ＮＯ3）］ ＣＯＲＭ−３８０の調製
［Ｆｅ（Ｃ5Ｈ4−ＣＯ2Ｍｅ）（ＣＯ）2］2 の３００ｍｇ（０．６３８ｍｍｏｌ）と、ＡｇＮＯ3 の２２８ｍｇ（１．３４ｍｍｏｌ）とが、アルゴン下、３０℃で、１５ｍｌのアセトン中において、共に撹拌された。反応が、ＩＲ分光法によって監視され、そして、１．５時間の後、反応が完了したことを示した。その溶液が、セライトにより濾過され、そしてそれから、溶媒がロータリ・エバポレータで除去されることにより、赤色のオイル状の残渣を得た。シリカゲルカラムが、石油エーテル（４０／６０）において準備された。化合物が、僅かなＤＣＭの溶液として導入された。石油エーテルを用いた溶出は、何等のバンド移動も惹起することはなかった。石油エーテル／ジエチルエーテル（１：１）を用いた溶出は、極めて少量の黄色のバンドを生じた。生成物は、ジエチルエーテルを用いて、明るい赤色バンドとして溶出された。ロータリ・エバポレータによる溶媒の除去、石油エーテルによる洗浄及び真空下での乾燥にて、目的とする固体生成物を与えた。
【０１７８】
７８ｍｇの明るい赤色の固体が得られた（０．２６３ｍｍｏｌ）。Ｍr ＝２９７．００。収率２１％。Ｘ線品質の結晶が、ジエチルエーテル溶液から、−１８℃で得られた。
【０１７９】
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）：δ（ｐｐｍ）３．９３（ｓ、ＣＨ3 ）、５．２１（ｓ、Ｃｐ ２Ｈ）、５．７８（ｓ、Ｃｐ ２Ｈ）
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）：δ（ｐｐｍ）５３．０（Ｍｅ）、８２．７（Ｃｐ）、８３．９（Ｃｐイプソ）、９１．５（Ｃｐ）、１６４．０（Ｃ＝Ｏ）、２０９．０（ＣＯ）
17Ｏ ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）：δ（ｐｐｍ）３９３．７（ＣＯ）
ＩＲ（ＣＨ2Ｃｌ2）ν（ｃｍ-1）：２０７６（ｓ）、２０３６（ｓ）
質量分析（ｍ／ｚ）：何等の関連するピークもＥＩ+において見られなかった
元素分析：ＦｅＣ9Ｈ7ＮＯ7 実測（計算）Ｃ：３５．７３（３６．４０）、Ｈ：２．４４（２．３８）、Ｎ：４．６６（４．７２）
【０１８０】
［Ｆｅ（Ｃ5Ｈ4−ＣＯ2Ｍｅ）（ＣＯ）2 Ｂｒ］ ＣＯＲＭ−３８２の調製
［Ｆｅ（Ｃ5Ｈ4−ＣＯ2Ｍｅ）（ＣＯ）2］2 の４００ｍｇ（０．８５１ｍｍｏｌ）が、アルゴン下、ＤＣＭの２０ｍｌに溶解せしめられた。それから、５ｍｌのＤＣＭ中におけるＢｒ2 の１５０ｍｇ（０．９３６ｍｍｏｌ）の溶液が、撹拌下に、一滴ずつ添加された。完全に添加された後、撹拌が、更に３０分間続けられた。その時間の後、反応が、ＩＲ分光法によって完結していることが示された。
【０１８１】
反応溶液は、それから、分離漏斗に移され、そして、更なるＤＣＭが添加された。次いで、脱酸素されたＮａ2Ｓ2Ｏ3 （ａｑ）にて３回洗浄され、そして、脱酸素水で１回洗浄された。次いで、それは乾燥され（ＭｇＳＯ4 ）、ろ過され、更に、溶媒がロータリ・エバポレータで除去されて、赤色−褐色の固体を生じた。シリカゲルカラムが、石油エーテル（４０／６０）において準備された。生成物は、僅かなＤＣＭ溶液として導入された。カラムは最初に石油エーテルで溶出されたが、これは、何等のバンドの移動も惹起させるものではなかった。極性が、ジエチルエーテルを用いることにより増大せしめられ、そして生成物は、最終的に、石油エーテル／ジエチルエーテル（２：３）を用いて、濃赤色バンドとして溶出された。溶媒の除去により、生成物は、濃赤色の固体として生じ、それは真空下で乾燥せしめられた。
【０１８２】
得られた生成物２６８ｍｇ（０．８５１ｍｍｏｌ）。Ｍr ＝３１４．９０。収率５０％。Ｘ線品質結晶は、ジエチルエーテル溶液から、−１８℃で成長させられた。
【０１８３】
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）：δ（ｐｐｍ）３．９０（ｓ、Ｍｅ ３Ｈ）、５．１９（ｓ、Ｃｐ ２Ｈ）、５．７０（ｓ、Ｃｐ ２Ｈ）
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）：δ（ｐｐｍ）５２．７（Ｍｅ）、８３．２（Ｃｐ）、８４．０（Ｃｐイプソ）、９０．８（Ｃｐ）、１６４．３（Ｃ＝Ｏ）、２１０．８（ＣＯ）
17Ｏ ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）：δ（ｐｐｍ）３８５．７（ＣＯ）
ＩＲ（ＣＨ2Ｃｌ2）ν（ｃｍ-1）：２０６０（ｓ）、２０１８（ｓ）
質量分析（ｍ／ｚ）：３１４（Ｍ+）、２８６（Ｍ+ − ＣＯ）、２５８（Ｍ+ −２ＣＯ ）
元素分析：ＦｅＣ9Ｈ7Ｏ4Ｂｒ 実測（計算）Ｃ：３４．６８（３４．３３）、Ｈ：２．１４（２．２４）、Ｂｒ：２５．１６（２５．３７）
【０１８４】
［Ｆｅ（Ｃ5Ｈ4−ＣＯ2Ｍｅ）（ＣＯ）2 Ｃｌ］ ＣＯＲＭ−３８４の調製
［Ｆｅ（Ｃ5Ｈ4−ＣＯ2Ｍｅ）（ＣＯ）2］2 の５００ｍｇ（１．０６ｍｍｏｌ）が、乾燥ＴＨＦの１４ｍｌに、アルゴン下で溶解せしめられた。それから、５ｍｌの乾燥ＴＨＦにおけるＳＯＣｌ2 の１２７ｍｇ（１．０６ｍｍｏｌ）の溶液が、撹拌しつつ、１滴ずつ添加された。完全に添加した後、撹拌が更に２５分間続けられた。この後で、ＩＲは、まだいくらかの出発物質が存在していることを示した。この故に、ＳＯＣｌ2 の希薄ＴＨＦ溶液が準備され、そしてその一部分が添加され、反応液が５分間撹拌され、そしてＩＲスペクトルが、反応が完結するするまで記録された。これに続いて、溶媒がロータリ・エバポレータで除去され、そして残渣がシリカゲルで処理された。最初に、石油エーテルで調製され、それからクロロホルムで溶出され、最終的に、生成物は、ジエチルエーテルを用いて赤色バンドとして溶出せしめられた。溶媒がロータリ・エバポレータで除去され、そしてそれから、生成物はジエチルエーテル／石油エーテルから再結晶せしめられた。赤色の結晶質の固体が２５２ｍｇ（０．９３２ｍｍｏｌ）得られた。Ｍr ＝２７０．４５。収率４４％。Ｘ線品質結晶は、より希薄なジエチルエーテル溶液から、−１８℃で成長せしめられた。
【０１８５】
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）：δ（ｐｐｍ）３．９３（ｓ、Ｍｅ ３Ｈ）、５．１８（ｓ、Ｃｐ ２Ｈ）、５．７０（ｓ、Ｃｐ ２Ｈ）
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）：δ（ｐｐｍ）５２．７（Ｍｅ）、８３．０（Ｃｐ）、８４．５（Ｃｐイプソ）、９１．６（Ｃｐ）、１６４．４（Ｃ＝Ｏ）、２１０．５（ＣＯ）
17Ｏ ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）：δ（ｐｐｍ）３８６．４（ＣＯ）
ＩＲ（ＣＨ2Ｃｌ2）ν（ｃｍ-1）：２０６４（ｓ）、２０２２（ｓ）
質量分析（ｍ／ｚ）：２７０（Ｍ+）、２４２（Ｍ+ − ＣＯ）、２１４（Ｍ+ −２ＣＯ ）
元素分析：ＦｅＣ9Ｈ7Ｏ4Ｃｌ 実測（計算）Ｃ：３９．７７（３９．９７）、Ｈ：２．３４（２．６１）、Ｃｌ：１２．９４（１３．１１）
【０１８６】
［Ｆｅ（Ｃ5Ｈ4−ＣＯ2Ｍｅ）（ＣＯ）2Ｉ］ ＣＯＲＭ−３９１の調製
［Ｆｅ（Ｃ5Ｈ4−ＣＯ2Ｍｅ）（ＣＯ）2］2 の８００ｍｇ（１．７０ｍｍｏｌ）が、アルゴン下、４０ｍｌのＤＣＭに溶解せしめられた。それから、２０ｍｌのＤＣＭにおける４９７ｍｇ（１．９６ｍｍｏｌ）のＩ2 の溶液が、撹拌しつつ、１滴ずつ添加された。完全に添加した後、撹拌が更に３時間の間続けられ、その後に、反応は、ＩＲ分光法によって完結したことが示された。その反応溶液は、それから分離漏斗に移され、更にＤＣＭが添加された。次いで、それは、脱酸素Ｎａ2Ｓ2Ｏ3 （ａｑ）の３回と、脱酸素水で１回、洗浄された。それから、乾燥され（ＭｇＳＯ4 ）、ろ過され、そして溶媒がロータリ・エバポレータで除去されて、黒色の固体が生じた。これを真空下で乾燥した。得られた生成物１．０３ｇ。Ｍr ＝３６１．９０。収率８４％。Ｘ線品質の結晶が、ジエチルエーテル溶液から、−１８℃で得られた。
【０１８７】
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）：δ（ｐｐｍ）３．９０（ｓ、Ｍｅ ３Ｈ）、５．１３（ｓ、Ｃｐ ２Ｈ）、５．７２（ｓ、Ｃｐ ２Ｈ）
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）：δ（ｐｐｍ）５２．６（Ｍｅ）、８３．７（Ｃｐ）、８９．９（Ｃｐ）、１６４．２（Ｃ＝Ｏ）、２１２．０（ＣＯ）
17Ｏ ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）：δ（ｐｐｍ）３８４．９（ＣＯ）
ＩＲ（ＣＨ2Ｃｌ2）ν（ｃｍ-1）：２０５０（ｓ）、２０１０（ｓ）
質量分析（ｍ／ｚ）：３６２（Ｍ+）、３３４（Ｍ+ − ＣＯ）、３０６（Ｍ+ −２ＣＯ ）
元素分析：ＦｅＣ9Ｈ7Ｏ4Ｉ 実測（計算）Ｃ：２９．８６（２９．８７）、Ｈ：１．７１（１．９５）、Ｉ：３５．０６（３５．０７）
この化合物は、参考文献１８に報告されている。
【０１８８】
［参考文献１］Piantadosi CA. Toxicity of carbon monoxide: hemoglobins vs. histotoxic mechanisms. In: Carbon monoxide. (Edited by Penney DG). 1996; Chapter 8.
［参考文献２］Sjostrand T. Endogenous formation of carbon monoxide in man under normal and pathological conditions. Scan J Clin Lab Invest1949 ; 1: 201-14.
［参考文献３］Coburn RF, Blakemore WS, Forster RE. Endogenous carbon monoxide production in man. J Clin Invest 1963 ; 42 : 1172-8.
［参考文献４］Coburn RF, Williams WJ, Forster RE. Effect of erythrocyte destruction on carbon monoxide production in man. J Clin Invest 1964; 43: 1098-103.
［参考文献５］Coburn RF, Williams WJ, Kahn SB. Endogenous carbon monoxide production in patients with hemolytic anemia. J Clin Invest 1966 ; 45: 460-8.
［参考文献６］Sjostrand T. The formation of carbon monoxide by in vitro decomposition of haemoglobin in bile pigments. Acta Physiol Scand 1952 ; 26: 328-33.
［参考文献７］Coburn RF, Williams WJ, White P, Kahn SB. The production of carbon monoxide from hemoglobin in vivo. J Clin Invest 1967 ; 46: 346-56.
［参考文献８］Tenhunen R, Marver HS, Schmid R. Microsomal heme oxygenase. Characterization of the enzyme. J Biol. Chem. 1969 ; 244: 6388-94.
［参考文献９］Scharf SM, Permutt S, Bromberger-Barnea B. Effects of hypoxic and CO hypoxia on isolated hearts. J Appl Physiol 1975 ; 39: 752-8.
［参考文献１０］G. L. Grunewald and D. P. Davis. J. Org. Chem., 1978, 43, 3074.
［参考文献１１］N. J. Coville, M. S. Loonat, D. White and L. Carlton, Organometallics, 1992, 11, 1082.
［参考文献１２］D. Catheline and D. Astruc, Organometallics, 1984, 3, 1094-1100.
［参考文献１３］H. H. Hammud and G. M. Moran, J. Organomet. Chem., 1986, 307, 255.
［参考文献１４］E. S. Hand, S. C. Johnson and D. C. Baker, J. Org. Chem., 1997, 62, 1348-1355.
［参考文献１５］P. -H. Yeh, Z. Pang and R. F. Johnston, J. Organomet. Chem., 1996, 509, 123-129.
［参考文献１６］R. A. L. Gendron, D. J. Berg and T. Barclay, Can. J. Chem., 2002, 80, 1285-1292.
［参考文献１７］A. Chaloyard, N. el Murr, Inorg. Chem., 1980, 18, 3217.
［参考文献１８］N. J. Coville, M. S. Loonat, D. White and L. Carlton, Organometallics, 1992, 11, 1082.
［参考文献１９］P. Hublau, C. Sergheraert, L. Ballester and M. Dautrevaux, Eur. J. Med. Chem., 1983, 18, 131.
［参考文献２０］M. Le Plouzennec, F. Le Moigne and R. Dabard, J. Organomet. Chem., 1977, 132, 409.
【図面の簡単な説明】
【０１８９】
【図１】いくつかの実例化合物のためのＣＯ放出データ及び溶解性データを提示する表であって、それら化合物は、ＷＯ ０３／０６６０６７における生理学的システムに対して、ＣＯ放出物として好適であるとして提案されているものである。
【図２Ａ】本発明に従ういくつかの化合物についての溶解性、ＣＯ放出、細胞毒性及び抗炎症性作用のデータを提示する表であり、そしてまた、二つの比較化合物（ＣＯＲＭ−３５８及びＣＯＲＭ−３６０）のデータである。
【図２Ｂ】図２Ａに示される表の続きである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、人間及びその他の哺乳動物に対する一酸化炭素の治療的供給（therapeutic delivery） のための化合物、薬剤組成物、並びに方法に関するものである。それらの組成物及び化合物は、その他、臓器潅流（organ perfusion） に用いられる。特に、本発明は、また、人間及び他の哺乳動物の、体外の及び離隔された器官に対する、一酸化炭素の供給のための方法、化合物、並びに薬剤組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
一酸化炭素（ＣＯ）は、一般的な定義によると、無色、無臭、無味、非腐食性の、空気とほぼ同じ密度を有する気体であって、我々を取り巻く環境において、最も一般的に遭遇する浸透力のある毒物である。曝露の度合いと時間により、ＣＯは、生物に対して、無数の衰弱及び有害な後遺の影響を招来する（参考文献１）。それらの影響のうち、最も即時的な且つ恐らく最も悪評の高いものは、血流中のヘモグロビンとの結合であり、それによって、心臓血管系の酸素運搬能力は急速に低下する。
【０００３】
逆説的には、半世紀以上前には、人間において、少量ずつ絶え間なく形成されることが見出され（参考文献２）、また、ある病態生理学的条件の下においては、この内因性のＣＯの生産がかなり増加する場合があることが見出された（参考文献３〜５）。ヘモグロビン、即ちヘム依存性のたんぱく質が、生体内でのＣＯの産生のための基質として必要とされることの発見（参考文献６、７）、及びヘムオキシナーゼ酵素が、哺乳動物における、そのガス状の分子の発生にとっての重要な経路であるとの判別（参考文献８）は、血管系におけるＣＯの予期せぬ且つ未確認の役割についての初期の調査の基礎となった（参考文献９）。
【０００４】
かかる領域において為された背景的な研究についての議論が、刊行物：ＷＯ ０２／０９２０７５に報告されており、それは、本願発明者のうちの幾人かの業績に源を発している。また、一酸化炭素（ＣＯ）の有益な生理学的効果は、多くの他の刊行物においても認められ、報告されている。それら有益な生理学的効果の結果として、望ましい生理学的なサイトに対して、適当な割合で一酸化炭素の治療的な量を供給することにおいて用いられる方法や化合物を提供する多くの提案や研究を含む文献が存在する。
【０００５】
ＷＯ ２００３／０００１１４（Beth Israel Deaconess Medical Center）は、一酸化炭素−酸素（Ｏ2 ）気体混合物を器官に投与することを含む方法を記述しており、それは、移植処置のための器官のダメージを阻止することを助けている。
【０００６】
同様に、ＷＯ ０３／０９４９３２（Yale University） は、一酸化炭素ガスの発生のための幾つかの方法や各種の傷害の処置のために、患者に対して、かかるガスを後に投与する方法を開示している。
【０００７】
ＷＯ ０２／０７８６８４（Sangstat Medical Corporation）は、一酸化炭素発生化合物として、塩化メチレンを用いることにより、血管系の疾病を処置したり、炎症性及び免疫性の作用を調節するための方法や薬剤組成物を開示している。
【０００８】
ＷＯ ０２／０９２０７５やＷＯ ２００４／０４５５９８は、本願発明者の幾人かによるものであるが、それらは、生体内で若しくは生体外で、生理学的な目標サイトに対してＣＯを治療的に供給するための、一酸化炭素放出化合物（ＣＯＲＭｓ）である金属カルボニルを開示している。それらの刊行物に開示された遷移金属のカルボニル化合物のいくらかは、水に可溶性であり、薬剤組成物を処方するために望ましいものである。シクロペンタジエニル鉄−カルボニル化合物［ＣｐＦｅ（ＣＯ）3 ］ＰＦ6 の如き、それら刊行物に開示の化合物の全てが、水に可溶性であるものではない。この特定の化合物は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に可溶性であり、そして、ＣＯの放出の間、沈殿物を生成する。生体システムにおける沈殿物の生成は、生理学的ターゲット（physiological target）に対するＣＯの放出の前であっても、後であっても、望ましくないものであり、また、生体に対して有毒である場合があり、或いは生理学的サイトに有害な影響をもたらす結果となる場合がある。
【０００９】
ＷＯ ９８／０２９１１５（University of British Columbia）は、高血圧症、狭心症及びうっ血性の心臓疾患を処置するための遷移金属ニトロシル錯体を開示している。この刊行物に開示の化合物は、金属に配位した少なくとも一つのニトロシル配位子の存在を要求している。この文献に例示されているシクロペンタジエニル金属カルボニル化合物は、ＣｐＭ（ＣＯ）2 ＮＯやＣｐ* Ｍ（ＣＯ）2 ＮＯ（但し、Ｍ＝Ｃｒ、Ｍｏ、Ｗ；Ｃｐは、シクロペンタジエニル配位子であり、Ｃｐ* は、ペンタメチルシクロペンタジエニル配位子である）の形態を有している。
【００１０】
ＵＳ ２００４／０１１６４４８（Schmalz, H. -G. et al） は、高度に増殖している細胞、例えば腫瘍細胞によって惹起される疾患の処置のために、鉄カルボニル錯体を使用することを開示している。この活性な化合物は、ブタジエン成分を含んでおり、それは、η4 方法（η4 manner）において、鉄トリカルボニル単位に結合せしめられている。このブタジエン成分は、５員環の環状リングの部分を形成することが出来る。シクロペンタジエニル基の生成及びその後のη5 方法（η5 manner）における遷移金属への配位は、開示されていない。
【００１１】
ＷＯ ０３／０６６０６７（Haas, W. et al）は、疾患の処置及び／又は予防に用いるために、「ＣＯ含有有機金属錯体」を、一つのクラスの化合物として提案している。そのクラス内に入る有機金属遷移金属−カルボニル化合物の一般的な例が、記載されている。それら例の中で、以下の有機金属化合物についての一般式が、示されている：
［（η5−ＣｐＲ）Ｍ（ＣＯ）3］（Ｍ＝Ｍｎ、Ｒｅ）；
［（η5−ＣｐＲ）Ｍ（ＣＯ）2］（Ｍ＝Ｃｏ、Ｒｈ）；
［（η5−ＣｐＲ）Ｍ（ＣＯ）2Ｘ］（Ｍ＝Ｆｅ、Ｒｕ）；
［（η5−ＣｐＲ）Ｍ（ＣＯ）3Ｘ］（Ｍ＝Ｃｒ、Ｍｏ、Ｗ）；
［η5−ＩｎｄＭ（ＣＯ）2Ｘ］（Ｍ＝Ｆｅ、Ｒｕ）；
［η5−ＩｎｄＭ（ＣＯ）3Ｘ］（Ｍ＝Ｃｒ、Ｍｏ、Ｗ）；
［（η5−ＣｐＲ）Ｍ（ＣＯ）2Ｌ］+Ｙ- （Ｍ＝Ｆｅ、Ｒｕ）；及び
［（η5−ＣｐＲ）Ｍ（ＣＯ）3Ｌ］+Ｙ- （Ｃｒ、Ｍｏ、Ｗ）；
但し、Ｃｐは、シクロペンタジエニル配位子であり、Ｉｎｄは、インデニル配位子であり、Ｒは、Ｈ、アルキル、アシル、ホルミル、カルボキシレート、糖、ペプチド又はハライドであり、Ｘは、アルキル、アリール、ハライド、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｏ2ＣＲ’、Ｓ2ＣＮＲ’2、Ｓ2Ｐ（ＯＲ’）2 であり、Ｌは、ＣＯ、オレフィン、アルキン又はＯ、Ｓ、Ｎ若しくはＰの単座２電子供与体であり、そしてＹは、ハライド若しくは弱い配位アニオンである。
【００１２】
カルボキシル誘導体をシクロペンタジエニル環に付けることが、また、生体適合性や溶解度を修飾するために提案されている。以下のＭｎ錯体が、可能な修飾化合物の一例として示されている：
［化６］
但し、Ｒ（Ｘ）は、Ｈ、アルキル、アリール、ホルミル、アシル、カルボキシレート又は縮合したＣ６芳香環（インデニル配位子）であり、そしてＲ’は、Ｈ、アルキル、ペプチド又は糖である。
【００１３】
ＷＯ ０３／０６６０６７（Haas, W. et al）は、上記の化合物の何れの合成についても記述しておらず、また、それらの準備のための手法に関して、如何なる文献の参照も明らかにしていない。更に、この文献には、生体内で、若しくは生体外のＣＯの供給のためのそれらの化合物を使用することを支持する上において、生体テストデータの如き証明が何等為されていないことに注目される。
【００１４】
【特許文献１】ＷＯ ０２／０９２０７５
【特許文献２】ＷＯ ２００３／０００１１４
【特許文献３】ＷＯ ０３／０９４９３２
【特許文献４】ＷＯ ０２／０７８６８４
【特許文献５】ＷＯ ２００４／０４５５９８
【特許文献６】ＷＯ ９８／０２９１１５
【特許文献７】ＵＳ ２００４／０１１６４４８
【特許文献８】ＷＯ ０３／０６６０６７
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
以下に提供されたデータによって例示されている如く、本発明者等は、本発明に従う薬剤組成物や化合物が、生理学的ターゲットに対してＣＯを供給乃至は放出するために用いられ得て、ＣＯ放出の後に水性の生理学的流体に溶解し得る副生成物若しくは生成物を形成することになることを見出し、本発明に到達したのである。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
従って、本発明の第一の態様は、以下の式（Ｉ）又は式（II）にて示される化合物を、活性成分（active ingredient） として含有する、ＣＯ供給のための薬剤組成物を提供することにある：
［ＣｐＭ（ＣＯ）XＬp］+Z（Ｙ-q）z/q ・・・ （Ｉ）
但し、Ｍは、周期表の第６、７、８又は９族から選ばれた遷移金属であり；Ｙは、対アニオンであり；ｑは、Ｙの電荷であって、１、２又は３から選ばれたものであり；ｘは、２、３又は４であり；ｚは、０又は１であり、そしてｘ、ｚ及びｐは、次式：１３−ｇ＝２ｘ−ｚ＋ｐ（ここで、ｇは、周期表におけるＭの族番号であり、且つｇが６のとき、ｐは０若しくは１であり；或いはｇが７、８若しくは９のとき、ｐは０である）を満たし；Ｌは、Ｈ、ハライド、Ｃ1-7 のアルキル、Ｃ6-14のアリール、Ｃ1-7 のアルコキシ、Ｃ6-14のアリールオキシ、Ｃ1-7 のアルキルチオ、Ｃ5-10のアリールチオ、アシロキシ（−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ5） 、アミド（−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ5Ｒ6）、アシルアミド（−ＮＲ5Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6）、アミノカルボニルオキシ（−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ5Ｒ6）及びアミノチオカルボニルチオール（−ＳＣ（＝Ｓ）ＮＲ5Ｒ6）から選ばれた配位子である；
［ＣｐＭ'（ＣＯ）2Ｌ'］+Z（Ｙ-q）z/q ・・・ （II）
但し、Ｍ’は、Ｆｅ又はＲｕであり；Ｙは、対アニオンであり；ｑは、Ｙの電荷であり且つ１、２若しくは３から選ばれたものであり；Ｌ’は、第１のグループ又は第２のグループの何れかから選ばれた配位子であって、
かかる第１のグループは、Ｈ、ハライド、−ＮＯ2 、−ＯＮＯ、−ＯＮＯ2 、−ＯＨ、−ＳＣＮ、−ＮＣＳ、−ＯＣＮ、−ＮＣＯ、Ｃ1-7 のアルキル、Ｃ6-14のアリール、Ｃ1-7 のアルコキシ、Ｃ6-14のアリールオキシ、Ｃ1-7 のアルキルチオ、Ｃ5-10のアリールチオ、アシロキシ（−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ7）、アミド（−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ7Ｒ8 ）、アシルアミド（−ＮＲ7Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8）、アミノカルボニルオキシ（−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ7Ｒ8）、（ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ7）、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ7、−ＳＣ（Ｓ）ＯＲ7 、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲ7 、アミノチオカルボニルチオール（−ＳＣ（＝Ｓ）ＮＲ7Ｒ8）、−ＯＣ（＝Ｓ）Ｒ7、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7）2 、及び−Ｃ（Ｏ）（ＯＲ7）；−Ｏ−ＰＲ7Ｒ8Ｒ9、−Ｏ−ＰＲ73-n（ＯＲ8）n（但し、ｎは１、２若しくは３である）、−Ｏ−ＰＲ7(3-n)（ＮＲ8Ｒ9）n （但し、ｎは１、２若しくは３である）から構成され；
また、前記第２のグループは、ＯＲ7Ｒ8、Ｏ＝ＣＲ7Ｒ8、Ｏ＝Ｃ（ＮＲ7Ｒ8）Ｒ9 、Ｏ＝Ｃ（ＯＲ7）Ｒ8、Ｏ＝ＳＲ7Ｒ8、Ｏ＝Ｓ（Ｏ）Ｒ7Ｒ8、ＳＲ7Ｒ8、Ｓ（Ｏ）Ｒ7Ｒ8、Ｓ＝ＣＲ7Ｒ8、Ｓ＝Ｃ（ＮＲ7Ｒ8）Ｒ9、Ｓ＝Ｃ（ＯＲ7）Ｒ8、ＮＲ7Ｒ8Ｒ9、ＮＣＲ7、Ｎ*（但し、Ｎは、Ｎ*で示される芳香環における芳香族の窒素原子である）、ＰＲ7Ｒ8Ｒ9、ＰＲ7(3-n)（ＯＲ8）n （但し、ｎは、１、２若しくは３である）、ＰＲ7(3-n)（ＮＲ8Ｒ9）n（但し、ｎは、１、２若しくは３である）、Ｏ＝ＰＲ7Ｒ8Ｒ9、Ｏ＝ＰＲ7(3-n)（ＯＲ8）n （但し、ｎは、１、２若しくは３である）、Ｏ＝ＰＲ7(3-n)（ＮＲ8Ｒ9）n （但し、ｎは、１、２若しくは３である）からなるものであり；
Ｒ7 、Ｒ8 及びＲ9 は、水素、任意に置換されたＣ1-7 のアルキル、及び任意に置換されたＣ6-20のアリールから独立して選択されるが、Ｒ7 、Ｒ8 及びＲ9 の何れか二つは、同一のＯ、Ｎ若しくはＳ原子に結合して、そのような原子と共に、５、６若しくは７つの環原子（ring atom ）を有する、任意に置換された複素環を形成することが出来るものであり；Ｌ’が、前記第１のグループからのものであるときには、ｚは０であり、またＬ’が、前記第２のグループからのものであるときには、ｚは１であり；
そして、前記式（Ｉ）及び式（ＩＩ）において、Ｃｐは、
［化７］
から選ばれ（そこで、ｒ、ｓ及びｔは、１、２、３若しくは４から、各々独立して選択される）；また、
Ｒ1 は、−［Ａｌｋ］n −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｑ1 、−［Ａｌｋ］n −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｑ1 、−［Ａｌｋ］n −ＮＲ4 −Ｃ（Ｏ）−Ｑ1 若しくは−［Ａｌｋ］n −Ｃ（Ｏ）−ＮＱ1 Ｑ2 の何れかであり（ここで、ｎは、０若しくは１であり；Ａｌｋは、Ｃ1-28のアルキレン基であり；Ｑ1 及びＱ2 は、Ｈ、任意に置換されたＣ1-22のアルキル基及び任意に置換されたＣ6-25のアリール基から、各々独立して選択される）；
各Ｒ2 は、Ｒ1 、Ｈ、Ｃ1-22のアルキル、Ｃ6-25のアリール、Ｃ1-7 のアルコキシ、Ｃ5-10のアリールオキシ、ハライド、ホルミル、Ｃ1-7 のアルキルアシル及びＣ6-20のアリールアシルから独立して選択され；
Ｒ4 は、Ｈ、Ｃ1-22のアルキル、及びＣ5-25のアリールから選択され；
各Ｒ3 は、Ｈ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ハライド、スルフヒドリル、Ｃ1-22のアルキル、Ｃ6-25のアリール、Ｃ1-7 のアルコキシ、Ｃ5-10のアリールオキシ、ホルミル、Ｃ1-7 のアルキルアシル、Ｃ6-20のアリールアシル、Ｃ1-7 のアルキルチオ、Ｃ5-10のアリールチオ、カルボン酸（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）、エステル（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5 ）、アシロキシ（−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ5）、アミド（−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ5Ｒ6）、 アシルアミド（−ＮＲ5Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6）及びアミノ（−ＮＲ5Ｒ6）から独立して選択され；及び
Ｒ5 及びＲ6 は、Ｈ、Ｃ1-7 のアルキル及びＣ6-20のアリールから、独立して選択される。
【００１７】
本発明の第一の態様に従う薬剤組成物における遷移金属カルボニル化合物は、η5 方法（η5 manner）において、遷移金属の中心に共有結合されたカルボニル配位子とシクロペンタジエニル、インデニル（indenyl ）、若しくはフルオレニル（fluorenyl ）配位子を含んでいる。それら有機金属化合物は、１８電子ルール（18 electron rule）として、当該技術分野においてよく知られていることを、満足している。
【００１８】
配位子の配位から電子の寄与を考慮する前に、本発明の薬剤組成物又は化合物における遷移金属は、既に、その原子価殻において、いくつかの電子を有している。既に存在する電子の数は、周期表における遷移金属の族番号によって与えられる。この明細書においては、周期表の族は、ＩＵＰＡＣ命名法に従い、１〜１８までの番号がつけられている。シクロペンタジエニル、インデニル又はフルオレニル配位子は、η5 方法において、そのπ軌道によって遷移金属に結合しており、金属の原子価殻に５個の電子を与えている。各々のカルボニル配位子は、形式上、遷移金属の原子価殻に対して、２個の電子を供与する。配位子Ｌは、上記の式（Ｉ）に記載されているように、かかる金属に配位され得るものである。Ｌは、Ｉ- の如きアニオン性の配位子を表しており、そして、形式上、かかる金属の原子価殻に１個の電子を与えている。該金属に配位するカルボニル配位子とＬ配位子の総数は、１８電子ルールによって決定される。
【００１９】
もし、遷移金属が電子の偶数、即ち、ｇ＝６若しくは８を有し、そして、該金属に配位した如何なるＬ配位子（一つの電子アニオン性配位子）も存在せず、更に、１８電子ルールを満足するように、周期表における族から選択されるならば、有機金属錯体は、一つの電子を喪失しなければならないために、＋１の正式な電荷を有することとなる。或いはまた、ｇが６であるとき、一つのカルボニル配位子（二つの電子供与体）は、一つのＬ配位子（一つの電子供与体）と置き換えられ得る。そのような化合物においては、有機金属錯体は荷電されていない。
【００２０】
本発明の化合物において、周期表の第６若しくは８族からの遷移金属の酸化状態は、＋２である。しかるに、本発明に従う化合物において、周期表の第７若しくは９族からの遷移金属の酸化状態は、＋１である。
【００２１】
同様な原理が、前記式（II）の化合物に対して適用される。Ｆｅ又はＲｕの酸化状態は＋２である。
【００２２】
遷移金属錯体のシクロペンタジエニル、インデニル又はフルオレニル環に対する置換基の取付けは、分子の電子的性質を微妙に変え得る。それ故に、置換基の特定のタイプのものの導入は、一酸化炭素放出分子（ＣＯＲＭ）から生理学的なターゲット（対象物）に対するＣＯ放出の速度を調節することを許容する。置換基の化学的性質は、水性の生理学的流体におけるＣＯＲＭの溶解度を付加的に増大させるかもしれない。
【００２３】
ＷＯ ０３／０６６０６７（Haas, W. et al）は、有機金属化合物のいくつかの部類が、ＣＯＲＭとして用いられ得ることを示唆している。しかしながら、このＷＯ ０３／０６６０６７は、有機金属化合物のそれらの部類の多くのものに対して、実施可能な開示を含んではいない。更に、この文献は、ＣＯＲＭであるとして、それら分子を支持する如何なるデータも提供しておらず、むしろ、当該分野における熟達者にとって知られていることとして、それら化合物の部類が、潜在的なＣＯＲＭ候補であると考えている。本発明者等は、採用したテスト条件の下で、ＷＯ ０３／０６６０６７において、ＣＯＲＭとしての使用が提案された有機金属化合物のいくつかの部類が、生理学的なターゲットに対して、現実にＣＯを放出しないことを見出した。
【００２４】
驚くべきことに、本発明者等は、本発明に従う化合物が、ＣＯの放出の後、水性の生理学的流体中に沈殿物を生成しないことを見い出したのである。シクロペンタジエニル環上の置換基（Ｒ1 ）の存在が、溶解度を増大させ、及び／又は生じるＣＯＲＭ副生成物を安定化して、それによって、不溶性種への分解を阻止するものと信じられている。生体系内での不溶性副生成物若しくは生成物の形成は、望ましくない生理学的影響を惹起するかもしれないのである。
【００２５】
もし、遷移金属が、周期表の第６又は８族から選択されるならば、１８電子ルールを満足させるために、本発明に従う有機金属化合物は、＋２酸化状態にある遷移金属を有している。Ｌ配位子が何等存在しないようなｐ＝０のとき、化合物は、荷電され、即ち、前記式（Ｉ）においてｚ＝１となる。生成するイオン性化合物は、有機金属カチオンと前記式（Ｉ）においてＹとして表される対アニオンからなるものとなる。
【００２６】
＋２酸化状態（即ち、ｇ＝６又は８）にある遷移金属を有する式（Ｉ）の化合物や式（II）の化合物のＣＯＲＭ副生成物が、＋１酸化状態にある金属を有する化合物のＣＯＲＭ副生成物よりも、水性の生理学的流体中において、より大きな溶解度を有しているであろうことが予測されている。好ましくは、遷移金属の酸化状態は、＋２である。特に、水性の生理学的流体中における溶解度は、遷移金属が＋２酸化状態にあり、且つ＋１（ｚ＝１）の形式上の荷電を有する化合物に対して、より大きくなりそうである。
【００２７】
有機金属錯体が、正規の電荷を有しているとき、それは、対アニオンと結びついている。先の式（Ｉ）及び式（II）において、Ｙにて示される対アニオンは、「ｑ」にて示されるように、１に等しいか、それよりも大きな負の電荷を有している。本発明に従えば、有機金属カチオンの電荷は、＋１を超えることが出来ない（例えば、配位子又は構成要素が第４級の窒素を含んでいない限り）。対アニオンの電荷が−１を超えるときには、化合物全体の電荷をバランスするために、一つの有機金属カチオンよりも多く存在させなければならない。例えば、仮に、対アニオンがサルフェート（ＳＯ42- ）であり、且つカチオンが［ＣｐＦｅ（ＣＯ）3 ］+1であるならば、かかる化合物の式は、［ＣｐＦｅ（ＣＯ）3 ］2 （ＳＯ4 ）として記載され得、また、それは、単一の有機金属カチオンに換算して、先の式（Ｉ）において、［ＣｐＦｅ（ＣＯ）3 ］（ＳＯ4 ）1/2 として表される。
【００２８】
対アニオンは、以下のものから選択されることが望ましい：ハライド（例えば、Ｆ- 、Ｃｌ- 、Ｂｒ- 若しくはＩ- ）；スルホネート（例えば、ＴｓＯ-、ＭｓＯ-、ＴｆＯ- 、ＢｓＯ-）；ボレート（例えば、ＢＦ4-、ＢＰｈ4- ）；ヘキサフルオロホスフェート（ＰＦ6-）；パーハレート（perhalate、例えば、ＣｌＯ4-）；サルフェート（ＳＯ42-）；ホスフェート（ＰＯ43-）； 有機酸のカルボキシレート・アニオン、例えば、２−アセトキシ安息香酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、エデト酸（edetic acid ）、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸及び吉草酸のアニオン；又はアミノ酸のアニオン、例えば、グリシネート等、或いは当業者に公知の他の薬剤的に許容され得るアニオン、例えば、S Berge et al 「Journal of Pharmaceutical Science」 (1977), 66 (1) 1-19 や P Gould「International Journal of Pharmaceutics」 (1986), 33, 201-217に記載されたもの。最も好ましい対アニオンは、有機カルボン酸又はアミノ酸のカルボキシレート・アニオンである。
【００２９】
遷移金属が第６族からのものであるとき、金属は、生成する有機金属化合物が＋１の電荷を有するカチオン性であるように、４つのカルボニル配位子に対して配位され得る。或いはまた、第６族の遷移金属は、それが、３つのカルボニル基とＬにて示されるアニオン性配位子に対して配位されるならば、中性となる。遷移金属が第６族からであるとき、遷移金属が１つのＬ配位子に配位されるように、ｐは、１であり、且つｘは、３であることが好ましい。Ｌは、Ｈ、ハライド、Ｃ1-7 のアルキル、Ｃ6-14のアリール、Ｃ1-7 のアルコキシ、Ｃ6-14のアリールオキシ、Ｃ1-7 のアルキルチオ、Ｃ5-10のアリールチオ、アシロキシ（−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ5）、アミド（−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ5Ｒ6）、 アシルアミド（−ＮＲ5Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6）、アミノカルボニルオキシ（−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ5Ｒ6）及びアミノチオカルボニルチオール（−ＳＣ（＝Ｓ）ＮＲ5Ｒ6）から選ばれる。特に、Ｌは、Ｈ、ハライド、Ｃ1-7 のアルキル、Ｃ6-14のアリール、Ｃ1-7 のアルコキシ及びＣ6-14のアリールオキシから選択される。より好ましくは、Ｌは、Ｈ、ハライド、Ｃ1-7 のアルキル、Ｃ6-14のアリールである。そして、Ｌが、Ｃｌ、Ｂｒ若しくはＩであるときは、最も好ましいのである。
【００３０】
第６〜９族の遷移金属のいくつかは、望ましくない生理学的副作用を惹起し、或いはそれに結びつくかもしれない。好ましくは、遷移金属Ｍは、Ｆｅ、Ｒｕ、Ｍｎ及びＭｏから選択される。ＭがＦｅ及びＭｏのうちの一つである化合物が、最も好ましい。特に、Ｆｅが好ましいのである。
【００３１】
式（II）の化合物において、Ｍ’は、好ましくはＦｅである。Ｌ’はアニオン性（一つの電子供与体）配位子の第１のグループから選択されるか、或いは中性の（二つの電子供与体）配位子の第２のグループから選択される。
【００３２】
かかる第１のグループの配位子の中でも、Ｈ、ハライド、−ＮＯ2 、−ＯＮＯ−、−ＯＮＯ2 、−ＯＨ、Ｃ1-7 のアルキル、Ｃ6-14のアリール、Ｃ1-7 のアルコキシ及びＣ6-14のアリールオキシが、好ましい。かかる第１のグループのより好ましいＬ’は、ハライド、−ＮＯ2 、−ＯＮＯ−、−ＯＮＯ2 、−ＯＨ、Ｃ1-7 のアルキル若しくはＣ6-14のアリールである。最も好ましいものは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及び−ＯＮＯ2 である。
【００３３】
前記第２のグループの配位子は、Ｏ、Ｓ、Ｎ若しくはＰを通じて配位する。この第２のグループの配位子のリストの各項目において、配位原子は、最初に位置せしめられている。この第２のグループの配位子の特別の例は、以下の通りである：
ＯＨ2 （水）
ＯＨＲ7 、例えば、Ｃ2Ｈ5ＯＨ
ＯＲ7Ｒ8、例えば、テトラヒドロフラン
Ｏ＝ＣＲ7Ｒ8、例えば、（ＣＨ3）2ＣＯ
Ｏ＝Ｃ（ＮＲ7Ｒ8）Ｒ9、例えば、ＣＨ3ＣＯＮ（ＣＨ3）2
Ｏ＝Ｃ（ＯＲ7）Ｒ8、例えば、ＣＨ3ＣＯＯＣＨ3
Ｏ＝ＳＲ7Ｒ8、例えば、ＤＭＳＯ
Ｏ＝Ｓ（Ｏ）Ｒ7Ｒ8、例えば、（ＣＨ3）2ＳＯ2
ＳＨ2
ＨＳＲ7
ＳＲ7Ｒ8
Ｓ（Ｏ）Ｒ7Ｒ8、例えば、Ｓを通じて配位するＤＭＳＯ
Ｓ＝ＣＲ7Ｒ8、例えば、（ＣＨ3）2ＣＳ
Ｓ＝Ｃ（ＮＲ7Ｒ8）Ｒ9、例えば、ＣＨ3Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＣＨ3）2
Ｓ＝Ｃ（ＯＲ7）Ｒ8、例えば、ＣＨ3Ｃ（Ｓ）ＯＣＨ3
ＮＨ3
ＮＨ2Ｒ7
ＮＨＲ7Ｒ8
ＮＲ7Ｒ8Ｒ9
芳香環、例えば、ピリジン、ヒスチジン、若しくはアデミン（ademine） におけ るｓｐ2 Ｎを通じて配位するＮ* 型の配位子
【００３４】
本発明に従う薬剤組成物において、式（Ｉ）或いは式（II）にて示される化合物は、シクロペンタジエニル、インデニル若しくはフルオレニル環についた置換基Ｒ1 において、エステル若しくはアミド基を有している。ここに、選択された化合物が、生態系に対してＣＯを放出することが、そして出発化合物が水性の生理学的流体に可溶性であることが、示されている。本発明者等は、驚くべきことに、シクロペンタジエニル、インデニル若しくはフルオレニル環を、エステル若しくはアミド基に結合させると、ＣＯ放出後に形成される一つ若しくは複数の副生成物に対して、追加的な溶解性及び／又は安定性を与えることを、見出した。
【００３５】
Ｃｐ基に付いたＲ1 置換基は、−［Ａｌｋ］n −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｑ1 若しくは−［Ａｌｋ］n −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｑ1 にて示されるエステル基、又は−［Ａｌｋ］n −ＮＲ4 −Ｃ（Ｏ）−Ｑ1 若しくは−［Ａｌｋ］n −Ｃ（Ｏ）−ＮＱ1 Ｑ2 にて示されるようなアミド基を有している。好ましくは、Ｒ1 は、エステル基−［Ａｌｋ］n −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｑ1 若しくは−［Ａｌｋ］n −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｑ1 である。
【００３６】
本発明の、この態様の具体例において、Ｒ1 は、−［Ａｌｋ］n −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｑ1 単位であり、そこで、該エステル単位は、Ｃｐ基に対して、その「アルコキシ」酸素原子によって、直接的に付いているか、或いは「Ａｌｋ」にて示されるアルキレンスペーサ単位によって付いている。この具体例において、好ましくは、一つのアルキレンスペーサ単位が存在すること、即ちｎが１である。ＣＯ放出後に形成される副生成物若しくは生成物の溶解性は、該エステル基が、その酸素を介して、一つのアルキレンスペーサに、そしてＣｐ基に付いているとき、更に可溶性であり、及び／又は安定であると信じられている。更に、一つのアルキレンスペーサ基によって、Ｃｐ環に付いたエステル基を有する化合物は、合成的により手に入れやすいものである。
【００３７】
この格別の具体例において、アルキレンスペーサ単位「Ａｌｋ」は、Ｃ1-28のアルキレン基である。好ましくは、「Ａｌｋ」は、線状の若しくは分岐した飽和Ｃ1-10のアルキレン基であり、下位（subclass）のアルケニレン、アルキニレン及びシクロアルキレンを除外する。特に、「Ａｌｋ」は、未分岐乃至は線状の飽和Ｃ1-6 のアルキレン基であることが好ましい。更に好ましくは、「Ａｌｋ」は、枝分かれのない且つ置換基のないＣ2-5 のアルキレン基である。
【００３８】
代わりの具体例においては、Ｒ1 は、−［Ａｌｋ］n −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｑ1 であり、そこで、かかるエステル基は、Ｃｐ基に対して、そのカルボニル炭素原子によって、場合によりアルキレンスペーサ単位を介して付けられている。かかるエステル基が、その形態においてＣｐ基に付けられているとき、随意のアルキレンスペーサは、ＣＯＲＭからの副生成物若しくは生成物の溶解度に影響をもたらすものではない。しかしながら、この具体例や先の具体例において、アルキレンスペーサの長さは、ＣＯＲＭ分子のＣＯ放出特性において調節作用を有する可能性があり、また、ＣＯＲＭ副生成物若しくは生成物に関して、安定化作用を有している。ｎが１であるとき、「Ａｌｋ」は、好ましくは、線状の若しくは分岐した飽和Ｃ1-10のアルキレン基であり、下位のアルケニレン、アルキニレン及びシクロアルキレンを除外する。更に好ましくは、「Ａｌｋ」は、線状若しくは分岐していない飽和Ｃ1-6 のアルキレン基であり、更に好ましくは、Ｃ1-5 のアルキレン基である。最も好ましくは、「Ａｌｋ」は、線状の飽和Ｃ1-4 のアルキレン基である。
【００３９】
Ｃｐが、以下の配位子：
［化８］
を表しているとき、Ｒ2 置換基の数は、ｒによって与えられ、そしてそれは、１、２、３若しくは４を取り得る。ｒが１、２若しくは３のとき、Ｒ2 置換基の位置がＲ1 の位置に対して変化することにより、各種の立体異性体が存在する可能性がある。上記で与えられる構造表示は、以下の表に示される、それら可能な立体異性体の全てを包含している。
［化９］
【００４０】
Ｒ3 によって示される置換基は、また、インデニル若しくはフルオレニル配位子の芳香環に或いは環に、直接に付くことが出来る。インデニル配位子にとって、ここで用いられているように、以下の構造における表示（Ｒ3 ）s は、フェニル若しくはアリール環に付いた１、２、３若しくは４個のＲ3 置換基を有するインデニル配位子を含んでいる。
［化１０］
上記の構造的な表示は、Ｒ3 芳香環置換基の各々の可能な数に対する全ての可能な異性体を含んでいる。例えば、二つのＲ3 置換基が存在するときには、上記の構造式は、４，５、４，６、４，７、５，６、５，７及び６，７の異性体を含んでいる。
【００４１】
同様に、標識（Ｒ3 ）s 及び（Ｒ3 ）t は、それぞれ、各々の芳香環のそれぞれに付いた１、２、３若しくは４個のＲ3 置換基を有するフルオレニル配位子を表している。以下の構造的な表示は、また、インデニル配位子について上記したように、全ての可能なＲ3 芳香環置換基異性体を包含している。
［化１１］
【００４２】
芳香環に置換される各Ｒ3 は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ハライド、スルフヒドリル、Ｃ1-22のアルキル、Ｃ6-25のアリール、Ｃ1-7 のアルコキシ、Ｃ5-10のアリールオキシ、ホルミル、Ｃ1-7 のアルキルアシル、Ｃ6-20のアリールアシル、Ｃ1-7 のアルキルチオ、Ｃ5-10のアリールチオ、カルボン酸（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）、エステル（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5 ）、アシロキシ（−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ5 ）、アミド（−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ5Ｒ6）、アシルアミド（−ＮＲ5Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6）及びアミノ（−ＮＲ5Ｒ6）（但し、Ｒ5 及びＲ6 は、独立して、Ｈ、Ｃ1-7 のアルキル及びＣ6-20のアリールから選択される）から選択され得る。好ましくは、Ｒ3 は、Ｈ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ハライド、Ｃ1-22のアルキル、Ｃ6-25のアリール、Ｃ1-7 のアルコキシ、Ｃ5-10のアリールオキシ、及びアミノ（−ＮＲ5Ｒ6）から選択される。より好ましくは、Ｒ3 は、Ｈ、ハライド、Ｃ1-22のアルキル及びＣ6-25のアリールである。特に、Ｒ3 は、Ｈ、メチル、エチル若しくはフェニルである。更に、特に、Ｒ3 は、Ｈである。
【００４３】
Ｒ3 芳香環置換基の数は、Ｃｐ基の特性に依存して、１〜８まで変化し得る。好ましくは、１、２若しくは３個のＲ3 芳香環置換基が存在する。より好ましくは、全体で一つ又は二つのＲ3 芳香環置換基が存在するインデニル若しくはフルオレニル配位子である。
【００４４】
二つ若しくはそれ以上の置換基（Ｒ1 、Ｒ2 又はＲ3 ）は、遷移金属カルボニル錯体のＣｐ基（シクロペンタジエニル、インデニル及びフルオレニル配位子）に付いたとき、その生じた有機金属カルボニル化合物は、キラル中心（chiral centre ）を有している。他に特定されなければ、個々の化合物に対する参照は、（全体若しくは部分的な）ラセミ体やそれらの他の混合物を含む全ての異性体の形態を含んでいる。そのような異性体の調製（例えば、不斉合成や分離（例えば、分別晶出及びクロマトグラフィー手段））のための方法は、当該技術において知られており、或いはここで教示した方法、即ち公知の方法を、知られた手法において適用することによって、容易に手に入れられるものである。
【００４５】
本発明の第一の態様の他の具体例においては、式（Ｉ）若しくは式（II）に示される化合物におけるＣｐは、以下のものであることが好ましい。
［化１２］
シクロペンタジエニル環に付いた置換基が金属錯体に関して有している作用について、有機金属化学の分野において、多くの研究が為されて来ている。その結果として、この分野における科学文献が、置換されたシクロペンタジエニル環を調製するために、多くの合成上の方法論を含んでいる。シクロペンタジエニル環は、一つ若しくは四つのＲ2 置換基を含んでいること、即ち、ｒ＝１若しくは４であることが、好ましい。より好ましくは、ｒ＝１である。シクロペンタジエニル環が、ｒ＝１のときに、単一のＲ2 置換基を有しているならば、そのとき、Ｒ2 は、シクロペンタジエニル環上のＲ1 に関して、２位置若しくは３位置に存在することとなる。しばしば、環に付いた二つの置換基（即ち、１，２若しくは１，３置換基）を有するシクロペンタジエニル化合物は、クロマトグラフィーによって分離されなければならない。
【００４６】
本発明の更に他の具体例においては、前記式（Ｉ）若しくは式（II）におけるＣｐ配位子は、インデニル配位子であることが好ましい。このインデニル配位子は、フェニル環に対して、一方の側で縮合されたシクロペンタジエニル環を有している。未配位のインデニルアニオンは、シクロペンタジエニド（cyclopentadienide ）アニオンの６電子芳香環に比較して、１０電子芳香族系（10 electron aromatic system ）である。インデニル配位子の電子的な特性におけるこの差異は、有機金属錯体の電子的な特性を微妙に変化させ、その配位が、次には、ＣＯ放出の速度に影響するかもしれない。この電子的作用に加えて、追加のアレーン（Arene ）環は、立体的な障害を遮蔽乃至は提供する。それは、インデニル配位子を有するＣＯＲＭの動力学的な安定性を増大せしめる可能性がある。また、当該技術においてよく知られているところであるが、インデニル配位子の結合の様式乃至はハプト数は、配位子のハプト数がη5 からη3 に変化することの出来る環のすべり（ring slippage ）の如く、反応中に変化する可能性がある。結合様式における電荷は、生理学的環境におけるＣＯＲＭの反応の速度を助け、それによって、ＣＯ放出の速度を変えるかもしれない。Ｃｐ基がインデニル配位子である具体例においては、Ｒ1 置換基は、インデニル配位子の５員環のシクロペンタジエニル型のリングに付くこととなる。Ｒ1 は、以下の図に示されるように、インデニル配位子の１、２若しくは３位置に付くことが出来る。
［化１３］
【００４７】
このインデニル環におけるＲ1 の位置は、配位子の調製のために用いられる特定の合成方法に支持される。例えば、Ｒ1 は、インダノンの如き出発物質を用いることによって、インデニル配位子の２位置に導入され得る。最大二つのＲ2 置換基が、インデニル系のシクロペンタジエニル部分に付けられ得る。好ましくは、ｒは、１である。
【００４８】
Ｃｐがシクロペンタジエニル若しくはインデニル配位子である具体例において、５員環若しくはシクロペンタジエニル部分は、一つの置換基（Ｒ1 及びＲ2 ）よりも多く含むことが出来る。２番目の置換基は、配位子上に導入されて、ＣＯＲＭ、ＣＯＲＭ副生成物の溶解性を更に助け得るものであり、或いはＣＯＲＭ化合物によって、ＣＯ放出の速度調整を更に援助し得るものである。
【００４９】
２番目の置換基Ｒ2 は、Ｒ1 に対するグループの何れかから独立して選択され得るものである。Ｒ2 がＲ1 に対する何れかのグループから選択されるとき、Ｒ2 はＲ1 に対して選択された基と同一となるように制限されるものではない。しかしながら、好ましくは、Ｒ2 がＲ1 のためのグループから独立して選択されるべきであるとするならば、Ｒ2 及びＲ1 は同一である。例えば、Ｒ1 が、−ＣＨ2 −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｍｅであるとき、Ｒ2 も、−ＣＨ2 −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｍｅとなる。もし、Ｒ2 が、Ｒ1 のために定義されたグループから選択されないならば、Ｒ2 は、Ｈ、Ｃ1-22のアルキル及びＣ9-25のアリールから選択されることが好ましい。より好ましくは、Ｒ2 は、Ｈ若しくはメチルであり、更に特に好ましくは、Ｈである。
【００５０】
溶解度を増加させることに加えて、Ｃｐ基上の置換基としてのエステル若しくはアミド基の存在は、いくつかの生理学的環境におけるＣＯ放出の速度を増大させ、或いは加速させ得るものと、本発明者等は信じている。エステラーゼの如き、それら環境酵素のいくつかは、本発明の化合物や薬剤組成物におけるエステル若しくはアミド基を加水分解することの出来るものである。エステル若しくはアミド基の加水分解は、カルボキシレート部分の如き求核性の種の形成を惹起することとなり、金属の中心を「攻撃」することが出来、そしてそれによって、ＣＯＲＭ化合物からＣＯの放出のきっかけとなるものである。
【００５１】
本発明者等は、また、Ｒ1 Ｃｐ置換基の長さは、ＣＯＲＭ副生成物若しくは生成物に関して安定化作用を有していると考えている。本発明者等は、エステル若しくはアミド基のカルボニル−酸素原子が配位して、それによって、ＣＯ放出後に遷移金属の中心を安定化することが出来ると考えている。原則的には、配位は、他のすぐ近くの分子の金属の中心に対してであり（分子間の配位）、或いはその同じ分子の金属に対してであり得る（分子内の配位）。特に、エステル若しくはアミド基が、アルキレンスペーサ基によって、Ｃｐ単位に付いているときには、カルボニル−酸素原子は、丸く広がって（"reach round" ）、そして、全体としての配位がキレートを形成するように、分子内の形式において、金属に配位することが出来ると考えられている。
【００５２】
カルボニル酸素原子の分子内配位によって提供され得る安定化作用の代わりに、Ｒ1 置換基の一部を形成するＱ1 及び／又はＱ2 基は、金属の中心に配位することの出来る原子若しくは基を含んでいる。この原子若しくは基は、結合（ligating）原子若しくは基であり得、また、カルボニル酸素原子に代わって、金属に優先的に配位し得るものである。結合原子若しくは基は、金属に対して配位子として配位することの出来る原子若しくは化学的な官能基である。一般的に、この結合原子若しくは基は、電子の非共有電子対を有しており、或いは負電荷を有し、金属に配位することを許容している。
【００５３】
Ｑ1 及び／又はＱ2 の結合原子若しくは基の優先配位は、Ｒ1 の全体の長さが、カルボニル酸素原子にとって、金属の中心に到達して、分子内の形態で配位するには余りにも短過ぎるとき、或いはＱ1 及び／又はＱ2 基の結合部分が、カルボニル酸素原子よりも金属とより強い結合を形成するときに、惹起され得る。
【００５４】
本発明に従う薬剤組成物及び化合物において、Ｑ1 及びＱ2 は、各々独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ1-22のアルキル基及び任意に置換されたＣ6-25のアリール基から、選択される。
【００５５】
本発明の一具体例において、Ｑ1 及び／又はＱ2 は、結合原子若しくは基を含んでおらず、そして、Ｈ、任意に置換されたＣ1-22のアルキル基及び任意に置換されたＣ6-25アリール基（但し、その任意の置換基は、Ｃ1-10のアルキル及びＣ6-14のアリールから選択される）から選択される。好ましくは、Ｑ1 及び／又はＱ2 は、Ｈ、任意に置換されたＣ1-10のアルキル及び任意に置換されたＣ6-14のアリールから選択される。より好ましくは、Ｑ1 及び／又はＱ2 は、Ｈ、Ｃ1-5 のアルキル基、Ｃ6-10のアリール基及びベンジル基から選択される。最も好ましいのは、Ｑ1 及び／又はＱ2 がＨ、Ｃ1-5 のアルキル、ベンジル及びフェニルから選択されるときである。
【００５６】
他の具体例において、Ｑ1 及び／又はＱ2 は、結合原子若しくは基として作用することの出来る基を含有しており、或いは化合物の溶解度を更に増大せしめ得る極性官能基を含有している。Ｑ1 及びＱ2 は、各々独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ1-22のアルキル及び任意に置換されたＣ6-25のアリール基から選択され、そこでは、該任意の置換基は、以下のリストで提供されるものから選択される。好ましくは、Ｑ1 及び／又はＱ2 は、Ｈ、任意に置換されたＣ1-10のアルキル及び任意に置換されたＣ6-14のアリールから選択される。より好ましくは、Ｑ1 及び／又はＱ2 は、Ｈ、Ｃ1-5 のアルキル及びＣ6-10のアリールから選択される。
【００５７】
Ｑ1 及び／又はＱ2 が、任意に置換され得る基であるこの具体例において、その任意の置換基は、α−アミノ酸基、ヒドロキシ、エーテル、エステル、オキソ、アシロキシ、アミノ、アミド及びアシルアミドから選択されることが好ましい。より好ましくは、該任意の置換基は、α−アミノ酸基、ヒドロキシ、エステル及びＣ1-7 のアルキルアミノから選択される。最も好ましいのは、該任意の置換基がヒドロキシであるときである。
【００５８】
Ｒ1 が、−［Ａｌｋ］n −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｑであり、且つｎ＝１である具体例において、Ｑ1 は、Ｈ、置換されたＣ1-22のアルキル及び任意に置換されたＣ6-25のアリール基から選択されることが望ましい。その好ましい置換基としては、先の具体例で挙げられたものと同じものである。より好ましくは、Ｑ1 は、Ｈ、置換Ｃ6-22のアルキル及び任意に置換されたＣ6-14のアリール基から選択される。更に好ましくは、Ｑ1 は、Ｈ及び任意に置換されたＣ6-10のアリール基から選択される。
【００５９】
更に他の具体例において、Ｒ1 は、−［Ａｌｋ］n −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｑ1 であり、そして、ｎは、カルボニル基が直接にＣｐ基のリングに付くように、０である。この具体例において、Ｑ1 は、Ｈ、任意に置換されたＣ1-22のアルキル及び任意に置換されたＣ6-25のアリール基から選択される。好ましくは、Ｑ1 は、Ｈ、Ｃ1-22のアルキル及びＣ6-25のアリールである。より好ましくは、Ｑ1 は、Ｈ若しくはＣ1-5 のアルキルである。最も好ましいのは、Ｑ1 がＨ又はメチルであるときである。
【００６０】
本発明のこの態様の具体例は、上述せるように、本発明の第一の態様の他の具体例と組み合せられ得るものである。
【００６１】
遷移金属の中心に直接に配位したニトロシル配位子を有する有機金属化合物及びそのような化合物を含む薬剤組成物は、本発明から除外される。
【００６２】
本発明の薬剤組成物は、一般に、製薬的に受け入れられ得る賦形剤、担体、緩衝剤、安定剤又は当業者に周知の他の材料を含有している。
【００６３】
そのような材料は、非毒性であるべきものであり、また活性成分の効力を過度に阻害しないものである。担体若しくは他の材料の正確な機能は、投与の経路、例えば、経口の、静脈内の、経皮性の、皮下の、鼻の、吸入の、筋肉内の、腹腔内の若しくは座薬の経路に依存している。
【００６４】
経口投与のための薬剤組成物は、錠剤、カプセル、粉末若しくは液体形態において存在し得る。錠剤は、ゼラチン若しくはアジュバント若しくは徐放性ポリマーの如き固形の担体を含むことが出来る。液状の薬剤組成物は、一般に、水、石油、動物若しくは植物油、鉱油又は合成油の如き液体キャリヤを含んでいる。生理食塩水、デキストロース若しくは他の糖類溶液、エチレングリコール、プロピレングリコール若しくはポリエチレングリコールの如きグリコールが含有せしめられ得る。他の溶媒の製剤的に許容され得る量が、また、含有せしめられ得、特に、組成物中に含有せしめられた所定の金属カルボニル化合物を溶解するために要請されるものである。
【００６５】
静脈、皮膚若しくは皮下注射或いは罹患部位での注射のために、活性成分が一般に発熱物質の存在しない、且つ適当なｐＨ、等張性及び安定性を有する非経口的に受け入れられ得る溶液の形態において存在する。当該技術において適切な技能を有する人であれば、使用するに適切な溶液、例えば、塩化ナトリウム注射、リンゲル注射、乳酸加リンゲル注射の如き等張なビヒクルを調製することは、申し分なく可能である。防腐剤、安定剤、緩衝剤、抗酸化剤及び／又は他の添加剤が必要に応じて含有せしめられる。無針注射のための配達システムが知られており、そして、そのようなシステムでの使用のための組成物が、適宜に調製され得る。
【００６６】
投与は、好ましくは、予防的に有効な量若しくは治療的に有効な量（予防は治療と考えられ得るかもしれないが、そのようなケースがあるかもしれない。）、個体にとって利益を示すに充分な量において行なわれる。投与される実際の量及び投与の割合並びに時間的経過は、処置されているものの性質や重症度に依存する。処置の処方箋、例えば、投薬に関する決定等は、一般の開業医や他の医者の職務の範囲内にあり、そして、一般に、処置されるべき疾病、個々の患者の状態、配達の部位、投与の方法及び開業医に知られている他の要因を考慮に入れることとなる。
【００６７】
上述した技法及びプロトコルの例は、「Remington's Pharmaceutical Sciences」16th edition, Osol, A. (ed), 1980において見出され得るものである。
【００６８】
本発明に従って薬剤組成物を処方するとき、活性成分及び／又は溶媒の毒性が考慮されなければならない。
【００６９】
医薬の利益と毒性との間のバランスが考慮されるべきである。組成物の投薬及び処方は、一般に、提供される医薬の利益が成分の毒性による何等かのリスクに勝るように決定されることとなる。
【００７０】
本発明の第二の態様は、以下の式（III）にて表される化合物である：
［ＣｐＦｅ（ＣＯ）3］+1（Ｙ-q）1/q ・・・ （III）
但し、Ｙは、対アニオンであり；ｑは、Ｙの電荷であって、１、２若しくは３から選択され；及びＣｐが、
［化１４］
から選ばれ（そこで、ｒ、ｓ及びｔは、１、２、３若しくは４から、各々独立して選択される）；そして、
Ｒ1 は、−［Ａｌｋ］n −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｑ1 、−［Ａｌｋ］n −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｑ1 、−［Ａｌｋ］n −ＮＲ4 −Ｃ（Ｏ）−Ｑ1 若しくは−［Ａｌｋ］n −Ｃ（Ｏ）−ＮＱ1 Ｑ2 の何れかであり（ここで、ｎは、０若しくは１であり；Ａｌｋは、Ｃ1-28のアルキレン基であり；Ｑ1 及びＱ2 は、Ｈ、任意に置換されたＣ1-22のアルキル基及び任意に置換されたＣ6-25のアリール基から、各々独立して選択される）；
各Ｒ2 は、Ｒ1 、Ｈ、Ｃ1-22のアルキル、Ｃ6-25のアリール、Ｃ1-7 のアルコキシ、Ｃ5-10のアリールオキシ、ハライド、ホルミル、Ｃ1-7 のアルキルアシル及びＣ6-20のアリールアシルから独立して選択され；
Ｒ4 は、Ｈ、Ｃ1-22のアルキル、及びＣ5-25のアリールから選択され；
各Ｒ3 は、Ｈ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ハライド、スルフヒドリル、Ｃ1-22のアルキル、Ｃ6-25のアリール、Ｃ1-7 のアルコキシ、Ｃ5-10のアリールオキシ、ホルミル、Ｃ1-7 のアルキルアシル、Ｃ6-20のアリールアシル、Ｃ1-7 のアルキルチオ、Ｃ5-10のアリールチオ、カルボン酸（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）、エステル（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5 ）、アシロキシ（−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ5）、アミド（−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ5Ｒ6 ）、アシルアミド（−ＮＲ5Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6）及びアミノ（−ＮＲ5Ｒ6）から独立して選択され；及び
Ｒ5 及びＲ6 は、Ｈ、Ｃ1-7 のアルキル及びＣ6-20のアリールから、独立して選択される。
【００７１】
この本発明の第二の態様において、Ｃｐ基が、インデニル若しくはフルオレニルであるとき、アリール環置換基Ｒ3 は、Ｈ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ハライド、Ｃ1-22のアルキル、Ｃ6-25のアリール、Ｃ1-7 のアルコキシ、Ｃ5-10のアリールオキシ及びアミノ（−ＮＲ5Ｒ6）から選択されることが好ましい。より好ましくは、Ｒ3 は、Ｈ、ハライド、Ｃ1-22のアルキル及びＣ6-25のアリールである。特に、Ｒ3 は、Ｈ、メチル、エチル若しくはフェニルである。更に、特に、Ｒ3 は、Ｈである。
【００７２】
Ｒ3 がＨでないとき、１、２若しくは３個のＲ3 アリール環置換基が存在することが好ましい。全体で１又は２個のＲ3 アリール環置換基が存在するインデニル若しくはフルオレニル配位子であることが、より好ましいのである。
【００７３】
本発明の第二の態様に従う化合物は、好ましくは、シクロペンタジエニル配位子若しくはインデニル配位子であるＣｐ基を有している：
［化１５］
【００７４】
より好ましくは、Ｃｐは、上に示されるシクロペンタジエニル配位子である。Ｃｐがシクロペンタジエニル配位子であるとき、環は、好ましくは、１若しくは４個のＲ2 置換基を含み、従って、ｒ＝１若しくは４となるが、より好ましくは、ｒ＝１である。
【００７５】
この２番目の置換基Ｒ2 は、Ｒ1 のためのグループの何れかから、独立して選択され得るものである。好ましくは、Ｒ2 が、Ｒ1 のためのグループから、独立して選択されるべきものであるとき、そのようなＲ2 とＲ1 は同一である。もし、Ｒ2 がＲ1 のために定義されたグループから選択されないならば、好ましくは、かかるＲ2 は、Ｈ、Ｃ1-22のアルキル及びＣ9-25のアリールから選択される。最も好ましくは、Ｒ2 は、Ｈ若しくはメチルであり、更に、特に、Ｈである。
【００７６】
本発明の、この態様において、Ｒ1 は、好ましくは、−［Ａｌｋ］n −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｑ1 又は−［Ａｌｋ］n −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｑ1 である。最も好ましいのは、Ｒ1 が、−［Ａｌｋ］n −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｑ1 である。
【００７７】
一つの具体例において、Ｒ1 は、−［Ａｌｋ］n −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｑ1 若しくは−［Ａｌｋ］n −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｑ1 であり、特に、−［Ａｌｋ］n −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｑ1 であり、そして、ｎは０である。この具体例において、Ｑ1 は、好ましくは、Ｈ、任意に置換されたＣ1-10のアルキル及び任意に置換されたＣ6-14のアリールから選択される。特に、この任意の置換基は、Ｃ1-10のアルキル、Ｃ6-14のアリール、α−アミノ酸基、ヒドロキシ、エーテル、エステル、オキソ、アシロキシ、アミノ、アミド及びアシルアミドから選択される。より好ましくは、該任意の置換基は、α−アミノ酸基、ヒドロキシ、エステル及びＣ1-7 のアルキルアミノから選択される。最も好ましいのは、該任意の置換基が、ヒドロキシであるときである。この具体例におけるＱ1 に対する最も好ましい基は、Ｃ1-10のアルキル及びＣ1-10のヒドロキシアルキル、特に、メチル、エチル及びヒドロキシエチルである。
【００７８】
この第二の態様の代わりの具体例においては、Ｒ1 は、−［Ａｌｋ］n −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｑ1 若しくは−［Ａｌｋ］n −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｑ1 であり、特に、−［Ａｌｋ］n −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｑ1 であって、且つｎが１である。「Ａｌｋ」は、好ましくは、線状の若しくは分岐した飽和Ｃ1-10のアルキレン基であって、それは、下位のアルケニレン、アルキニレン及びシクロアルキレンを除外する。更に好ましくは、「Ａｌｋ」は、線状の乃至は分岐していない飽和Ｃ1-6 のアルキレン基であり、又はより好ましくは、Ｃ1-5 のアルキレン基である。最も好ましくは、「Ａｌｋ」が、線状の飽和Ｃ1-4 のアルキレン基であるときであり、更に、特に、Ｃ1 若しくはＣ2 のアルキレンであるときである。好ましくは、Ｑ1 は、Ｈ、任意に置換されたＣ1-10のアルキル及び任意に置換されたＣ6-14のアリールから選択される。より好ましくは、Ｑ1 は、Ｈ、Ｃ1-5 のアルキル基、Ｃ6-10のアリール基及びベンジル基から選択される。最も好ましいのは、Ｑ1 が、Ｈ、Ｃ1-5 のアルキル、ベンジル及びフェニルから選択されるときである。好ましい任意の置換基は、先の具体例についてリストされたものである。対アニオンＹは、本発明の第一の態様のために、前記された対アニオンのリストから選択され得る。好ましくは、対アニオンＹは、Ｙがハライド、ボレート若しくはヘキサフルオロホスフェートであるときのように、−１の電荷ｑを有している。最も好ましいのは、Ｙが、Ｃｌ- 、ＢＦ4- 若しくはＰＦ6- であるときである。
【００７９】
本発明の第三の態様は、本発明に従う薬剤組成物若しくは化合物を投与する工程を含む、ＣＯを哺乳動物に導入する方法である。このＣＯを導入する方法は、急性の肺性の及び慢性の高血圧の如き高血圧症、放射線障害、内毒素ショック、炎症、喘息やリウマチ様関節炎の如き炎症性関連疾病、高酸素症誘引障害、アポトーシス、癌、移植拒絶反応、動脈硬化、虚血後の器官障害、心筋梗塞症、アンギナ、出血性ショック、敗血症、陰茎勃起機能障害及び成人の呼吸困難症候群の処置のためのものである。
【００８０】
ここに提供されたデータは、ＷＯ ０２／０９２０７５及びＷＯ ２００４／０４５５９８において提示された仕事を拡張したものである。それらの文献に提示された仕事に基づいて、本発明の方法は、急性の、肺性の、且つ慢性の高血圧の如き高血圧症、内毒素ショック、炎症、喘息やリウマチ様関節炎の如き炎症性関連疾病、高酸素症誘引障害、癌、移植拒絶反応、動脈硬化、虚血後の器官障害、心筋梗塞症、アンギナ、出血性ショック、敗血症及び成人呼吸困難症候群の治療のためのものであることが望ましい。より好ましくは、高血圧症、内毒素ショック、炎症、喘息やリウマチ様関節炎の如き炎症関連疾病、虚血後の器官障害、心筋梗塞症及び敗血症の治療のための方法である。更により好ましいのは、高血圧症、虚血後の器官障害及び心筋梗塞症の治療のための方法である。
【００８１】
また、本発明のかかる態様は、体外若しくは隔離された器官の処置方法を含むものであって、それは、本発明に従う薬剤組成物に、該器官を接触せしめることからなるものである。金属カルボニルは、役に立つ一酸化炭素（ＣＯ）を生じさせて、虚血後の障害を制限する。本発明の方法において処置される器官は、血液の供給から隔離された器官である。かかる器官は、ドナーの体外に取り出した供与される器官のように、体外に存在するものであり、或いはそれは、患者の体内に存在するという意味において、離隔され得るものであり、また外科手術の目的のために、血液の供給から離隔され得るものである。
【００８２】
例えば、該器官は、循環器官、呼吸器官、泌尿器官、消化器官、生殖器官、神経器官、筋肉若しくは皮膚弁或いは生育可能な細胞を含む人工臓器であり得る。
【００８３】
最も好ましくは、該器官は、心臓、肺、腎臓若しくは肝臓である。金属カルボニルを含む組成物との接触は、かかる器官を、組成物に、例えば浸漬したり或いはポンプで汲んだりして、晒す方法によって達成することが出来る。好ましくは、体に取り付けられた離隔された器官、即ち、バイパスされた器官は、組成物を用いて潅流される。体外に存在する器官は、好ましくは、組成物中に浸漬される。
【００８４】
ＷＯ ０２／０９２０７５やＷＯ ２００４／０４５５９８において、本発明者等の幾人かは、金属カルボニル化合物が、特定の疾病の処置において用いられ得ることを実証した。そして、それを更に展開することによって、本発明は、また、ＣＯを放出するための薬物の製造において、ここで記述されたような金属カルボニル化合物を生理学的ターゲット、特に、哺乳動物に対して用いることを提供して、生理学的作用、例えば、神経伝達若しくは血管拡張を刺激したり、或いは各種の処置のために提供される。その処置の対象としては、急性、肺性及び慢性の高血圧の如き高血圧症、放射線障害、内毒素ショック、炎症、喘息やリウマチ様関節炎の如き炎症性関連疾病、高酸素症誘引障害、アポトーシス、癌、移植拒絶反応、動脈硬化、虚血後の器官障害、心筋梗塞症、アンギナ、出血性ショック、敗血症、陰茎勃起機能障害及び成人の呼吸困難症候群である。そのような薬剤は、経口、静脈内、皮下、鼻、吸入、筋肉、腹腔若しくは座薬の経路によって投与するために適合される。好ましくは、本発明は、有機体に対して、皮膚若しくは粘膜を通じて金属カルボニル若しくはその分解生成物の供給を除外する。
【００８５】
より好ましくは、ここに記述されるような金属カルボニル化合物の使用は、急性、肺性及び慢性の高血圧の如き高血圧症、内毒素ショック、炎症、喘息やリウマチ様関節炎の如き炎症性関連疾病、高酸素症誘引障害、癌、移植拒絶反応、動脈硬化、虚血後の器官障害、心筋梗塞症、アンギナ、出血性ショック、敗血症及び成人の呼吸困難症候群の処置のための薬剤の製造において存在する。更に好ましいのは、高血圧症、内毒素ショック、炎症、喘息やリウマチ様関節炎の如き炎症関連疾病、虚血後の器官障害、心筋梗塞症及び敗血症である。更に好ましいのは、高血圧症、虚血後の器官障害及び心筋梗塞症の治療のための薬剤である。
【００８６】
さらに、本発明は、ここに記述した金属カルボニルを、移植手術のための器官の保存及び／又は輸送の間等、体外で生存している哺乳動物の器官の処置において、例えば、潅流による処置において用いることを提供する。この目的のため、金属カルボニルは、溶解せしめられた形態において存在し、好ましくは、水性溶液において存在する。この生存器官は、心臓、腎臓、肝臓、皮膚若しくは筋肉組織片等の如き、生きている細胞を含む組織であり得る。
【００８７】
本発明の第四の態様は、薬剤溶液を製造するためのキットである。このキットは、個々に記述されている化合物と、製剤的に受け入れられ得る溶媒とからなっている。ここに記述された化合物のいくつかは、溶解時にＣＯを放出する。それ故に、そのようなＣＯＲＭの溶液における貯蔵は、ＣＯＲＭが分解し、或いは不活性となったり、生理学的ターゲットに対してＣＯを放出することが出来なくなったりするために、実用的ではないのである。そのようなＣＯＲＭは、人若しくは哺乳動物の患者に対して投与する前に、本発明に従うキットを用いて、直ちに調製されることが望ましいのである。
【００８８】
定義
ここで用いられている「生理学的流体（physiological fluid ）」なる語は、生理学的システムに対する薬剤投与に適した流体、例えば、水、或いは生理食塩水の如きもの、又は生理学的システムにおいて既に存在している流体、例えば血漿若しくは血液の如きものに、関係乃至は属する（pertain ）。
【００８９】
ここで用いられる「対アニオン（counteranion）」なる語は、有機金属カチオンの電荷にバランスするように存在する、形式上負の電荷を有する原子若しくは基に関係する。かかる語は、ＢＦ4- 、ＰＦ6- 等のような有機金属錯体のための対アニオンとして、当該技術内で適していると考えられるアニオンを含んでいる。かかる対アニオンは、強酸の共役塩基であり得る。強酸の強塩基である対アニオンの例としては、Ｃｌ- 、ＳＯ42- 、Ｆ- 、ＣｌＯ4- 等がある。この対アニオンは、また、ＣＨ3ＣＯＯ- 等の如き弱酸若しくは有機酸の共役塩基であり得る。かかる対アニオンは、ＳＯ42- における如く、一つよりもより多くの電荷を持つことが出来る。
【００９０】
対アニオンは、求核剤として、カチオン性の有機金属錯体に向かって作用するものでないことが好ましい。
【００９１】
頭字語のＯＴｓ、ＯＢｓ、ＯＭｓ及びＯＴｆは、当該技術において、通常知られているように、アニオンであるトシレート（tosylate）、ブロシレート（brosylate ）、メシレート（mesylate）及びトリフレート（triflate）を表している。
【００９２】
アルキレン（Alkylene）
アルキレン：ここで用いられる「アルキレン」なる語は、１〜２０の炭素原子を有する炭化水素化合物（他に特定されない限り）の二つの水素原子を同一の炭素原子から両方を或いは二つの異なる炭素原子から一つずつ取り去ることによって得られた二座の成分に属している。炭化水素化合物は、脂肪族若しくは脂環式であり、そして、飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和であり得る。従って、「アルキレン」の語は、下位分類のアルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン等を、以下で論じるように、含んでいる。
【００９３】
これに関連して、接頭語（例えば、Ｃ1-4 、Ｃ1-7 、Ｃ1-20、Ｃ2-7 、Ｃ3-7 等）は、炭素原子の数若しくは炭素原子の数の範囲を意味している。例えば、ここで用いられている「Ｃ1-4 のアルキレン」の語は、１〜４の炭素数を有するアルキレン基に関係している。アルキレン基のグループの例としては、Ｃ1-4 のアルキレン（「低級アルキレン」）、Ｃ1-7 のアルキレン及びＣ1-20のアルキレンを含んでいる。
【００９４】
線状の飽和Ｃ1-7 のアルキレン基の例は、これに限定されるものではないが、−（ＣＨ2）n−（但し、ｎは１〜７の整数である）を含み、例えば、−ＣＨ2− （メチレン）、−ＣＨ2ＣＨ2−（エチレン）、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2− （プロピレン）、及び−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−（ブチレン）を含んでいる。
【００９５】
枝分かれした飽和Ｃ1-7 のアルキレン基の例としては、これに限定されるものではないが、−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−、 −ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）ＣＨ2−、及び−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）ＣＨ2−を含んでいる。
【００９６】
線状の部分不飽和Ｃ1-7 のアルキレン基の具体例としては、これに限定されるものではないが、−ＣＨ＝ＣＨ−（ビニレン）、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、 −ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、 −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、 −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−、及び−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−を含んでいる。
【００９７】
分岐した部分的不飽和のＣ1-7 のアルキレン基の例としては、これに限定されるものではないが、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ−ＣＨ2−、 及び−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ3）−を含んでいる。
【００９８】
脂環式飽和Ｃ1-7 のアルキレン基の例としては、これに限定されるものではないが、シクロペンチレン（例えば、シクロペント−１，３−イレン）及びシクロヘキシレン（例えば、シクロヘクス−１，４−イレン）を含んでいる。
【００９９】
脂環式部分不飽和Ｃ1-7 のアルキレン基の例としては、これに限定されるものではないが、シクロペンテニレン（例えば、４−シクロペンテン−１，３−イレン）、シクロヘキセニレン（例えば、２−シクロヘキセン−１，４−イレン；３−シクロヘキセン−１，２−イレン；２，５−シクロヘキサジエン−１，４−イレン）を含んでいる。
【０１００】
ここで用いる「飽和」なる語は、如何なる炭素−炭素二重結合若しくは炭素−炭素三重結合も有していない化合物及び／又は基に関係する。それら化合物及び／又は基は、部分的に不飽和若しくは完全に不飽和となっているものである。
【０１０１】
アルキル：ここで用いられる「アルキル」なる語は、１〜２０の炭素原子を有する炭化水素化合物（他に特定されない限り）の炭素原子から一つの水素原子を取り除くことによって得られた一価の成分に関係する。かかる炭化水素化合物は、脂肪族若しくは脂環式のものであり、そして、飽和若しくは不飽和（例えば、部分的不飽和、完全不飽和）であるものである。それ故、「アルキル」の語は、下位分類のアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル等を、以下で論じるように、含んでいる。好ましくは、「アルキル」の語は、単に、下位分類のシクロアルキルのみを含むものである。より好ましくは、「アルキル」は、下位分類のアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル及びシクロアルキニルを含んでいない。
【０１０２】
アルキル基の関係において、接頭語（例えば、Ｃ1-4 、Ｃ1-7 、Ｃ1-20、Ｃ2-7 、Ｃ3-7 等は、炭素原子の数若しくは炭素原子の数の範囲を意味している。例えば、ここで用いた「Ｃ1-4 のアルキル」の語は、１〜４の炭素数を有するアルキル基に関係する。アルキル基のグループの例としては、Ｃ1-4 のアルキル、Ｃ1-7 のアルキル及びＣ1-20のアルキルを含んでいる。最初の接頭語は、他の限定に従って変化することに注意されたい；例えば、不飽和のアルキル基にとっては、最初の接頭語は、少なくとも２でなければならない；環状及び分岐したアルキル基にとっては、最初の接頭語は、少なくとも３でなければならない；等。
【０１０３】
（置換基のない）飽和アルキル基の例としては、これに限定されるものではないが、メチル（Ｃ1 ）、エチル（Ｃ2 ）、プロピル（Ｃ3 ）、ブチル（Ｃ4 ）、ペンチル（Ｃ5 ）、ヘキシル（Ｃ6 ）及びヘプチル（Ｃ7 ）が含まれる。
【０１０４】
（置換基のない）飽和線状アルキル基の例としては、これに限定されるものではないが、メチル（Ｃ1 ）、エチル（Ｃ2 ）、ｎ−プロピル（Ｃ3 ）、ｎ−ブチル（Ｃ4 ）、ｎ−ペンチル（アミル）（Ｃ5 ）、ｎ−ヘキシル（Ｃ6 ）及びｎ−ヘプチル（Ｃ7 ）が含まれる。
【０１０５】
（置換基のない）飽和分岐アルキル基の例としては、イソプロピル（Ｃ3 ）、イソブチル（Ｃ4 ）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ4 ）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ4 ）、イソペンチル（Ｃ5 ）及びネオペンチル（Ｃ5 ）が含まれる。
【０１０６】
アルケニル：ここで用いた「アルケニル」なる語は、一つ若しくはそれ以上の炭素−炭素二重結合を有するアルキル基に関係する。アルケニル基のグループの例としては、Ｃ2-4 アルケニル、Ｃ2-7 アルケニル、Ｃ2-20アルケニルを含んでいる。
【０１０７】
（置換基のない）不飽和アルケニル基の例としては、これに限定されるものではないが、エテニル（ビニル、−ＣＨ＝ＣＨ2−）、１−プロペニル（−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3）、２−プロペニル（アリル、−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ2）、イソプロペニル（１−メチルビニル、 −Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2）、ブテニル（Ｃ4 ）、ペンテニル（Ｃ5 ）及びヘキセニル（Ｃ6 ）を含んでいる。
【０１０８】
アルキニル：ここで用いられる「アルキニル」なる語は、一若しくはそれ以上の炭素−炭素三重結合を有するアルキル基に関係する。アルキニル基のグループの例としては、Ｃ2-4 アルキニル、Ｃ2-7 アルキニル、Ｃ2-20アルキニルを含んでいる。
【０１０９】
（置換基のない）不飽和アルキニル基の例としては、これに限定されるものではないが、エチニル（エチニル、−Ｃ≡ＣＨ）及び２−プロピニル（プロパルギル、 −ＣＨ2−Ｃ≡ＣＨ）を含んでいる。
【０１１０】
シクロアルキル：ここで用いられる「シクロアルキル」なる語は、また、サイクリル（cyclyl）基であるアルキル基に関係する；即ち、炭素環状化合物の炭素環状リングの脂環式リングの原子から、一つの水素原子を取り除くことによって得られた一価の成分であり、炭素環状リングは、飽和若しくは不飽和（例えば、部分飽和、完全飽和）であり得、前記成分は、３〜２０の環原子を含む３〜２０の炭素原子（他に特定がない限り）を有するものである。それ故、「シクロアルキル」の語は、下位分類のシクロアルケニル及びシクロアルキニルを含んでいる。好ましくは、各々の環は、３〜７の環原子を有している。シクロアルキル基のグループの例としては、Ｃ3-20のシクロアルキル、Ｃ3-15のシクロアルキル、Ｃ3-10のシクロアルキル、Ｃ3-7 のシクロアルキルを含んでいる。
【０１１１】
シクロアルキル基の例としては、これに限定されるものではないが、以下のものから誘導されたものを含んでいる：
飽和単環式炭化水素化合物：
シクロプロパン（Ｃ3 ）、シクロブタン（Ｃ4 ）、シクロペンタン（Ｃ5 ）、シクロヘキサン（Ｃ6 ）、シクロヘプタン（Ｃ7 ）、メチルシクロプロパン（Ｃ4 ）、ジメチルシクロプロパン（Ｃ5 ）；
不飽和単環式炭化水素化合物：
シクロプロペン（Ｃ3 ）、シクロブテン（Ｃ4 ）、シクロペンテン（Ｃ5 ）、シクロヘキセン（Ｃ6 ）、メチルシクロプロペン（Ｃ4 ）、ジメチルシクロプロペン（Ｃ5 ）、メチルシクロブテン（Ｃ5 ）；
飽和多環式炭化水素化合物：
ツジャン（Ｃ10）、カラン（Ｃ10）、ピナン（Ｃ10）、ボルナン（Ｃ10）、ノルカラン（Ｃ7 ）、ノルピナン（Ｃ7 ）、ノルボルナン（Ｃ7 ）；
不飽和多環式炭化水素化合物：
カンフェン（Ｃ10）、リモネン（Ｃ10）、ピネン（Ｃ10）
【０１１２】
アリール：ここで用いられる「アリール（aryl）」なる語は、芳香族化合物の芳香環原子から一つの水素原子を取り除くことによって得られた一価の成分に属するものであり、かかる成分は、３〜２０の環原子（他に特定されない限り）を有している。好ましくは、各々の環は、５〜７の環原子を有している。
【０１１３】
これに関連して、接頭語（例えば、Ｃ3-20、Ｃ5-7 、Ｃ5-6 等）は、環原子の数或いは環原子の数の範囲を炭素原子若しくはヘテロ原子の何れかにおいて意味している。例えば、ここで用いた「Ｃ5-6 アリール」の語は、５若しくは６の環原子を有するアリール基に関係する。アリール基のグループの例としては、Ｃ3-20のアリール、Ｃ5-20のアリール、Ｃ5-15のアリール、Ｃ5-12のアリール及びＣ5-10のアリールを含んでいる。
【０１１４】
環原子は、「炭素アリール基」のときには、全て炭素原子となるものである。炭素アリール（carboaryl） 基の例としては、Ｃ3-20炭素アリール、Ｃ5-20炭素アリール、Ｃ5-25炭素アリール、Ｃ5-12炭素アリール及びＣ5-10炭素アリールを含んでいる。
【０１１５】
この炭素アリール基の例としては、これに限定されるものではないが、ベンゼン（即ち、フェニル）（Ｃ6 ）、ナフタレン（Ｃ10）、アズレン（Ｃ10）、アントラセン（Ｃ14）、フェナントレン（Ｃ14）、ナフタセン（Ｃ18）及びピレン（Ｃ16）から誘導されたものが含まれる。
【０１１６】
少なくとも一つが芳香環である融合環を有するアリール基の例としては、これに限定されるものではないが、インダン、例えば２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン（Ｃ9 ）、インデン（Ｃ9 ）、イソインデン（Ｃ9 ）、テトラリン（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（Ｃ10）、アセナフテン（Ｃ12）、フルオレン（Ｃ13）、フェナレン（Ｃ13）、アセフェナントレン（Ｃ15）及びアセアントレン（Ｃ16）から誘導されたグループが含まれる。
【０１１７】
任意の置換基（Optional Substituents）
ここで用いられた「任意に置換された」なる句は、置換されていない若しくは置換された親のグループ（parent group）に関係する。
【０１１８】
他に特定されない限り、ここで用いた「置換された」なる語は、一つ若しくはそれ以上の置換基を有する親グループに関係する。ここでは、「置換基」なる語は、従来からの意味において用いられており、そして、それは、親グループに共有結合で付いているか、或いは適切な時には、縮合した化学的成分に該当する。様々な置換基が良く知られており、各種の親グループにそれを形成したり、導入したりする方法は、また良く知られている。置換基のための定義は、以下のリストにおいて与えられている。
【０１１９】
上記の式（Ｉ）において、グループＱ1 、Ｑ2 及び／又はＲ3 は、以下に列挙された追加的な置換基から選択される１若しくはそれ以上の基で任意に置換され得る化学的な成分に関連する。
【０１２０】
α−アミノ酸基：ここで用いられた「α−アミノ酸基」なる語は、以下に示される構造を有する基に関係する：
［化１６］
これは、次式：ＲＣαＨ（ＮＨ2）ＣＯＯＨのα−アミノ酸に対応している。このα−アミノ酸基は、そのアミノ窒素原子によって、またそのカルボニル炭素原子によって（両者は上記の図に示されているように）、或いはそのカルボキシレート酸素原子によって、任意の置換基として共有結合的に結合している。カルボニル炭素原子若しくはアミノ窒素原子に対する残りの結合は、他のα−アミノ酸基に結合して、ペプチド鎖を形成している。好ましくは、かかるペプチド鎖は、５つのα−アミノ酸基を超えないような長さとされている。
【０１２１】
α−アミノ酸基は、カルボニル炭素原子若しくはカルボキシレート酸素原子によって結合されるならば、アミノ窒素原子に付いた基は、Ｈ、Ｃ1-22のアルキル、Ｃ6-14のアリール、Ｃ1-22のアルコキシカルボニル及びＣ6-14のアリールオキシカルボニルから選択され得る。或いはまた、α−アミノ酸基が、アミノ窒素原子によって結合されているならば、カルボニル炭素原子に結合した基は、Ｈ、Ｃ1-22のアルキル、Ｃ6-14のアリール、Ｃ1-22のアルコキシ及びＣ6-14のアリールオキシから選択される。
【０１２２】
α−アミノ酸の具体例には、天然のアミノ酸及び非天然のアミノ酸の両方が含まれる。天然のアミノ酸は、以下のものを含む：非極性（疎水性）のＲ基を備えたもの：アラニン、Ａｌａ、Ａ；イソロイシン、Ｉｌｅ、Ｉ；ロイシン、Ｌｅｕ、Ｌ；メチオニン、Ｍｅｔ、Ｍ；フェニルアラニン、Ｐｈｅ、Ｆ；プロリン、Ｐｒｏ、Ｐ；トリプトファン、Ｔｒｐ、Ｗ；及びバリン、Ｖａｌ、Ｖ；極性であるが電荷を持たないＲ基を有するもの：アスパラギン、Ａｓｎ、Ｎ；システイン、Ｃｙｓ、Ｃ；グルタミン、Ｇｌｎ、Ｑ；グリシン、Ｇｌｙ、Ｇ；セリン、Ｓｅｒ、Ｓ；スレオニン、Ｔｈｒ、Ｔ；及びチロシン、Ｔｙｒ、Ｙ；（潜在的に）正に帯電したＲ基を有するもの：アルギニン、Ａｒｇ、Ｒ；ヒスチジン、Ｈｉｓ、Ｈ；及びリシン、Ｌｙｓ、Ｋ；及び（潜在的に）負に停電したＲ基を有するもの：アスパラギン酸、Ａｓｐ、Ｄ；グルタミン酸、Ｇｌｕ、Ｅ。
【０１２３】
α−アミノ酸基の例としては、これに限定されるものではないが、−Ｏ−ＣＯ−ＣＨＭｅＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3 ）3 があり、それは、Ｂｏｃで保護されたアラニン、α−アミノ酸基である。
【０１２４】
ハロ（Halo）：−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、及び−Ｉ
ヒドロキシ：−ＯＨ
ニトロ：−ＮＯ2
シアノ（ニトリル、カーボニトリル）：−ＣＮ
エーテル：−ＯＲ、但し、Ｒは、エーテル置換基であり、例えば、Ｃ1-7 のアルキル基（また、以下で論じられるＣ1-7 のアルコキシ基として関連する）、又はＣ5-20のアリール基（また、Ｃ5-20のアリールオキシ基として関連させられる）である。好ましくは、Ｃ1-7 のアルキル基である。
【０１２５】
アルコキシ：−ＯＲ、但し、Ｒは、アルキル基であり、例えば、Ｃ1-7 のアルキル基である。Ｃ1-7 のアルコキシ基の例としては、これに限定されるものではないが、−ＯＭｅ（メトキシ）、−ＯＥｔ（エトキシ）、−Ｏ（ｎＰｒ）（ｎ−プロポキシ）、−Ｏ（ｉＰｒ）（イソプロポキシ）、−Ｏ（ｎＢｕ）（ｎ−ブトキシ）、−Ｏ（ｓＢｕ）（ｓｅｃ−ブトキシ）、−Ｏ（ｉＢｕ）（イソブトキシ）及び−Ｏ（ｔＢｕ）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）である。
オキソ（ケト、−オン）：＝Ｏ
チオン（Thione）（チオケトン）：＝Ｓ
イミノ（イミン）：＝ＮＲ5 、但し、Ｒ5 は、イミノ置換基であり、例えば、水素、Ｃ1-7 のアルキル基若しくはＣ5-20のアリール基であり、好ましくは、水素若しくはＣ1-7 のアルキル基である。エステル基の例としては、これに限定されるものではないが、＝ＮＨ、＝ＮＭｅ、＝ＮＥｔ、及び＝ＮＰｈが含まれる。
【０１２６】
ホルミル（carbaldehyde、carboxaldehyde）：−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ
アシル（ケト）：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5 、但し、Ｒ5 は、アシル置換基であり、例えば、Ｃ1-7 のアルキル基（また、Ｃ1-7 アルキルアシル若しくはＣ1-7 のアルカノイルとして関連付けられる。）、又はＣ5-20のアリール基（また、Ｃ5-20のアリールアシルとして関連付けられる。）であり、好ましくは、Ｃ1-7 のアルキル基である。アシル基の具体例としては、これに限定されるものではないが、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3 （アセチル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2 ＣＨ3 （プロピオニル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ3 ）3 （ｔ−ブチリル）及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈ（ベンゾイル、フェノン）が含まれる。
カルボキシ（カルボン酸）：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ
チオカルボキシ（チオカルボン酸）：−Ｃ（＝Ｓ）ＳＨ
チオールカルボキシ（チオールカルボン酸）：−Ｃ（＝Ｏ）ＳＨ
チオンカルボキシ（チオンカルボン酸）：−Ｃ（＝Ｓ）ＯＨ
イミド酸：−Ｃ（＝ＮＨ）ＯＨ
ヒドロキサム酸：−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＯＨ
エステル（カルボキシレート、カルボン酸エステル、オキシカルボニル）：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5 、但し、Ｒ5 は、エステル置換基であり、例えば、Ｃ1-7 のアルキル基又はＣ5-20のアリール基であり、好ましくは、Ｃ1-7 のアルキル基である。エステル基の例としては、これに限定されるものではないが、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）3 、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｈが含まれる。
アシロキシ（逆エステル）：−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ5 、但し、Ｒ5 は、アシロキシ置換基であり、例えば、Ｃ1-7 のアルキル基又はＣ5-20のアリール基であり、好ましくは、Ｃ1-7 のアルキル基である。アシロキシ基の具体例としては、これに限定されるものではないが、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ3 （アセトキシ）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈ及び−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ2Ｐｈが含まれる。
オキシカルボイルオキシ：−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ5 、但し、Ｒ5 は、エステル置換基であり、例えば、Ｃ1-7 のアルキル基又はＣ5-20のアリール基であり、好ましくは、Ｃ1-7 のアルキル基である。エステル基の例としては、これに限定されるものではないが、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ3、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）3 及び−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＰｈが含まれる。
【０１２７】
アミノ：−ＮＲ5 Ｒ6 、但し、Ｒ5 及びＲ6 は、それぞれ、独立して、アミノ置換基であり、例えば、水素、Ｃ1-7 のアルキル基（また、Ｃ1-7 のアルキルアミノ若しくはジ−Ｃ1-7 のアルキルアミノとして関連付けられる。）、又は、Ｃ5-20のアリール基であり、好ましくは、Ｈ、若しくはＣ1-5 のアルキル基であり、或いは、「環状」アミノ基の場合において、Ｒ5 及びＲ6 は、窒素原子に共にくっ付いて、４〜８の環原子を有する複素環を形成する。アミノ基は第１級（−ＮＨ2）、第２級（−ＮＨＲ5）若しくは第３級（−ＮＨＲ5Ｒ6）であり得、そして、カチオン形態においては、第４級（−+ＮＲ5Ｒ6Ｒ7）となり得る。アミノ基の具体例としては、これに限定されるものではないが、−ＮＨ2 、−ＮＨＣＨ3 、−ＮＨＣ（ＣＨ3）2 、−Ｎ（ＣＨ3）2 、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2 及び−ＮＨＰｈが含まれる。環状のアミノ基の具体例としては、これに限定されるものではないが、アジリジノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルフォリノ及びチオモルフォリノが含まれる。
アミド（カルバモイル、カルバミル、アミノカルボニル、カルボキシアミド）：−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、但し、Ｒ5 及びＲ6 は、独立して、アミノ置換基であり、アミノ基として定義されている。アミノ基の具体例としては、これに限定されるものではないが、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2 、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ3 、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2 、 −Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ3 及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2 があり、同様に、アミド基におけるＲ5 及びＲ6 は、共に、窒素原子に結合して、複素環構造を形成し、例えば、ピペリジノカルボニル、モルフォリノカルボニル、チオモルフォリノカルボニル及びピペラジノカルボニルがある。
チオアミド（チオカルバミル）：−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ5Ｒ6、但し、Ｒ5 及びＲ6 は、アミノ基として定義されているように、独立して、アミノ置換基である。
アシルアミド（アシルアミノ）：−ＮＲ5Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6、但し、Ｒ5 は、アミド置換基であり、例えば、Ｈ、Ｃ1-7 のアルキル基、又はＣ5-20のアリール基であり、好ましくは、水素若しくはＣ1-7 のアルキル基であり、また、Ｒ6 は、アシル置換基であり、例えば、Ｃ1-7 のアルキル基、Ｃ3-20の複素環基又はＣ5-20のアリール基であり、好ましくは、水素若しくはＣ1-7 のアルキル基である。アシルアミド基の具体例としては、これに限定されるものではないが、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ3 、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3 及び −ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｐｈが含まれる。Ｒ5 及びＲ6 は、共に、環状構造を形成することも出来、例えば、以下に示されるように、スクシンイミジル、マレイミジル及びフタルイミジルがある。
［化１７］
アミノカルボニルオキシ：−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、但し、Ｒ5 及びＲ6 は、アミノ基として定義されたように、独立して、アミノ置換基である。アミノカルボニルオキシ基の具体例としては、これに限定されるものではないが、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2 、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＭｅ2 、及び−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＥｔ2 が含まれる。
アミノチオカルボニルチオール：−ＳＣ（＝Ｓ）ＮＲ5Ｒ6、但し、Ｒ5 及びＲ6 は、アミノ基として定義されたように、独立して、アミノ置換基である。アミノカルボニルオキシ基の具体例としては、これに限定されるものではないが、−ＳＣ（＝Ｓ）ＮＨ2 、−ＳＣ（＝Ｓ）ＮＨＭｅ、及び−ＳＣ（＝Ｓ）ＮＭｅ2 が含まれる。
ウレイド：−Ｎ（Ｒ5 ）ＣＯＮＲ6Ｒ7、但し、Ｒ6 及びＲ7 は、アミノ基として定義されているように、独立して、アミノ置換基であり、そして、Ｒ5 はウレイド置換基であって、例えば、水素、Ｃ1-7 のアルキル基、若しくはＣ5-20のアリール基であり、好ましくは、水素、若しくはＣ1-7 のアルキル基である。
グアニジノ：−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2
イミノ：＝ＮＲ、但し、Ｒは、イミノ置換基であり、例えば、水素、Ｃ1-7 のアルキル基、若しくはＣ5-20のアリール基であり、好ましくは、Ｈ若しくはＣ1-7 のアルキル基である。イミノ基の具体例としては、これに限定されるものではないが、＝ＮＨ、＝ＮＭｅ、及び＝ＮＥｔが含まれる。
アミジン（アミジノ）：−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲ2 、但し、各Ｒは、アミジン置換基であり、例えば、水素、Ｃ1-7 のアルキル基、又はＣ5-20のアリール基であり、好ましくは、Ｈ若しくはＣ1-7 のアルキル基である。
スルフヒドリル（チオール、メルカプト）：−ＳＨ
チオエーテル（サルファイド）：−ＳＲ、但し、Ｒは、チオエーテル置換基であり、例えば、Ｃ1-7 のアルキル基（また、Ｃ1-7 のアルキルチオ基として関連付けられる。）又はＣ5-20のアリール基であり、好ましくは、Ｃ1-7 のアルキル基である。Ｃ1-7 のアルキルチオ基の具体例としては、これに限定されるものではないが、−ＳＣＨ3 及び−ＳＣＨ2ＣＨ3 が含まれる。
スルフィン（スルフィニル、スルホキシド）：−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、但し、Ｒは、スルフィン置換基であり、例えば、Ｃ1-7 のアルキル基、若しくはＣ5-20のアリール基であり、好ましくは、Ｃ1-7 のアルキル基である。
スルホン（スルホニル）：−Ｓ（＝Ｏ）2 Ｒ、但し、Ｒは、スルホン置換基であり、例えば、Ｃ1-7 のアルキル基、若しくはＣ5-20のアリール基であり、好ましくは、Ｃ1-7 のアルキル基である。スルホン基の具体例としては、これに限定されるものではないが、−Ｓ（＝Ｏ）2ＣＨ3（メタンスルホニル、メシル）、−Ｓ（＝Ｏ）2ＣＦ3（トリフリル）、−Ｓ（＝Ｏ）2ＣＨ2ＣＨ3 （エシル）、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｃ4Ｆ9 （ノナフリル）、−Ｓ（＝Ｏ）2ＣＨ2ＣＦ3 （トレシル）、−Ｓ（＝Ｏ）2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2（タウリル）、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｐｈ（フェニルスルホニル、ベシル）、 ４−メチルフェニルスルホニル（トシル）、４−ブロモフェニルスルホニル（ブロシル）及び４−ニトロフェニル（ノシル）が含まれる。
スルフィン酸（スルフィノ）：−Ｓ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＳＯ2Ｈ
スルホン酸（スルホ）：−Ｓ（＝Ｏ）2ＯＨ、−ＳＯ3Ｈ
スルフィネート（スルフィン酸エステル）：−Ｓ（＝Ｏ）ＯＲ；但し、Ｒは、スルフィネート置換基であり、例えば、Ｃ1-7 のアルキル基、若しくはＣ5-20のアリール基であり、好ましくは、Ｃ1-7 のアルキル基である。
スルホネート（スルホン酸エステル）：−Ｓ（＝Ｏ）2ＯＲ、 但し、Ｒは、スルホネート置換基であり、例えば、Ｃ1-7 のアルキル基、若しくはＣ5-20のアリール基であり、好ましくは、Ｃ1-7 のアルキル基である。
スルフィニルオキシ：−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒ、但し、Ｒは、スルフィニルオキシ置換基であり、例えば、Ｃ1-7 のアルキル基、又はＣ5-20のアリール基であり、好ましくは、Ｃ1-7 のアルキル基である。
スルホニルオキシ：−ＯＳ（＝Ｏ）2 Ｒ、但し、Ｒは、スルホニルオキシ置換基であり、Ｃ1-7 のアルキル基、若しくはＣ5-20のアリール基であり、好ましくは、Ｃ1-7 のアルキル基である。
サルフェート：−ＯＳ（＝Ｏ）2 ＯＲ；但し、Ｒは、サルフェート置換基であり、例えば、Ｃ1-7 のアルキル基、若しくはＣ5-20のアリール基であり、好ましくは、Ｃ1-7 のアルキル基である。
スルファミル（スルファモイル；スルフィン酸アミド；スルフィンアミド）：−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、但し、Ｒ5 及びＲ6 は、アミノ基として定義したように、独立して、アミノ置換基である。
スルホンアミド（スルフィナモイル；スルホン酸アミド；スルホンアミド）：−Ｓ（＝Ｏ）2 ＮＲ5Ｒ6、但し、Ｒ5 及びＲ6 は、アミノ基として定義したように、独立して、アミノ置換基である。
スルファミノ：−ＮＲ5Ｓ（＝Ｏ）2ＯＨ、但し、Ｒ5 は、アミノ基として定義したように、アミノ置換基である。
スルホンアミノ：−ＮＲ5Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ、但し、Ｒ5 は、アミノ基として定義したように、アミノ置換基であり、そしてＲは、スルホンアミノ置換基であって、例えば、Ｃ1-7 のアルキル基、若しくはＣ5-20のアリール基であり、好ましくは、Ｃ1-7 のアルキル基である。
スルフィンアミノ：−ＮＲ5Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、 但し、Ｒ5 は、アミノ基として定義したように、アミノ置換基であり、そして、Ｒは、スルフィンアミノ置換基であって、例えば、Ｃ1-7 のアルキル基、若しくはＣ5-20のアリール基であり、好ましくは、Ｃ1-7 のアルキル基である。
ホスホ：−Ｐ（＝Ｏ）2
ホスフィニル（ホスフィンオキサイド）：−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ2 、但し、Ｒは、ホスフィニル置換基であり、例えば、Ｃ1-7 のアルキル基、若しくはＣ5-20のアリール基であり、好ましくは、Ｃ1-7 のアルキル基である。
ホスホン酸（ホスホノ）：−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）2
ホスホネート（ホスホノエステル）：−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）2 、但し、Ｒは、ホスホネート置換基であって、例えば、−Ｈ、Ｃ1-7 のアルキル基、若しくはＣ5-20のアリール基である。
リン酸（ホスホノオキシ）：−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）2
ホスフェート（ホスホノオキシエステル）：−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ）2 、但し、Ｒは、ホスフェート置換基であり、例えば、−Ｈ、Ｃ1-7 のアルキル基、若しくはＣ5-20のアリール基である。
亜リン酸：−ＯＰＨ（＝Ｏ）（ＯＨ）
ホスファイト：−ＯＰ（ＯＲ）2 、但し、Ｒは、ホスファイト置換基であり、例えば、−Ｈ、Ｃ1-7 のアルキル基、若しくはＣ5-20のアリール基である。
ホスホルアミダイト：−ＯＰ（ＯＲ5）−ＮＲ62 、但し、Ｒ5 及びＲ6 は、ホスホルアミダイトの置換基であり、例えば、−Ｈ、Ｃ1-7 のアルキル基、若しくはＣ5-20のアリール基である。
ホスホルアミデート：−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ5）−ＮＲ62 、但し、Ｒ5 及びＲ6 は、ホスホルアミデート置換基であり、例えば、−Ｈ、 Ｃ1-7 のアルキル基、若しくはＣ5-20のアリール基である。
シロキシ（シリルエーテル）：−ＯＳｉＲ3 、但し、ＳｉＲ3 は、先に論じたように、シリル基である。
【０１２８】
異性体（Isomers）
一つ若しくはそれ以上の特定の幾何学的、光学的、鏡像異性体的、ジアステレオ異性体的、立体異性体的、若しくは互変異性体的形態において存在し得る化合物があり、それらは、ここでは、まとめて、「異性体」（乃至は「同質異性形態」）として、関連付けられる。互変異性形態について、以下に論じられるようなことを除いて、構造（乃至は構成）異性体（即ち、空間における原子の位置によるよりも、むしろ、原子間の結合において異なる異性体）は、ここで用いられる「異性体」の語から特に除外されることに、注意されたい。例えば、メトキシ基−ＯＣＨ3 に対する参照は、その構造的異性体であるヒドロキシメチル基−ＣＨ2 ＯＨに対する参照として、解釈されるべきではないのである。
【０１２９】
上記の除外は、互変異性形態のもの、例えば、ケト−、エノール−、及びエノレート−形態に対して、例えば、以下の互変異性の対：ケト／エノール（以下に図示される）、イミン／エナミン（enamine ）、アミド／イミノアルコール、アミジン（amidine ）／アミジン（amidine ）、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エネチオール（enethiol）、Ｎ−ニトロソ／ヒドロキシアゾ、及びニトロ／アシ−ニトロ（aci-nitro ）におけるようなものには、関係しない。
［化１８］
一つ又はそれ以上の同位体置換を有する化合物が、特に、「同位体」の語に含まれることに注意されたい。例えば、Ｈは、 1Ｈ、 2Ｈ（Ｄ）、及び 3Ｈ（Ｔ）を含む所定の同位体形態において、存在し得るものである。
【０１３０】
他に特定されない限り、特定の化合物への参照は、「全若しくは部分」ラセミ体及びそれの他の混合物を含むそのような異性体形態の全てを含んでいる。
【０１３１】
塩（Salts）
活性化合物の対応する塩、例えば、製薬的に受け入れられ得る塩を準備したり、精製したり、及び／又は取り扱ったりすることは、都合の良いことであり、或いは、望ましいことである。製薬的に受け入れられ得る塩の例としては、Berge et al., 1977,「Pharmaceutically Acceptable Salts, 」J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19 において議論されている。
【０１３２】
例えば、化合物が、アニオン性であったり、或いは酸性基（例えば、−ＣＯＯＨは、−ＣＯＯ- となる。）の如く、アニオン性となり得る官能基を有しているならば、塩は、適当なカチオンにて形成される。適当な無機のカチオンの例としては、これに限定されるものではないが、Ｎａ+ やＫ+ の如きアルカリ金属イオン、Ｃａ2+ やＭｇ2+ の如きアルカリ土類カチオン及びＡｌ+3 の如き他のカチオンが含まれる。 適当な有機カチオンの例としては、これに限定されるものではないが、アンモニウムイオン（即ち、ＮＨ4+ ） 及び置換されたアンモニウムイオン （例えば、ＮＨ3Ｒ+ 、ＮＨ2Ｒ2+ 、ＮＨＲ3+ 、ＮＲ4+ ）が含まれる。
【０１３３】
他に特定されない限り、特定の化合物に対する参照は、また、その塩形態のものを含んでいる。
【０１３４】
ソルベート（Solvates）
活性化合物の対応するソルベートを製造し、精製し、及び／又は取り扱うことが便利であり、或いは望ましいものであり得る。「ソルベート」の語は、ここでは、通常の意味において用いられ、溶質（例えば、活性化合物、活性化合物の塩）と溶媒との複合物として参照される。溶媒が水であるときには、ソルベートは、好都合には、水和物として参照され得る。他に特定されない限り、特定の化合物に対する参照は、また、そのソルベート形態のものを含んでいる。
【０１３５】
この出願を通じて、医療処置への参照は、人及び獣医学的処置の両方を含むことが意図され、従って、薬剤組成物に対する参照は、人若しくは獣医学的処置における使用のための組成物を含むことが意図されている。
【実施例】
【０１３６】
本発明の具体例及び実験データ
遷移金属カルボニル錯体から遊離したＣＯの検出
金属カルボニル錯体からのＣＯの遊離が、カルボモノオキシミオグロビン（ＭｂＣＯ）へのデオキシミオグロビン（ｄｅｏｘｙ−Ｍｂ）の転化を測定することによって、分光光度法的に評価された。ＭｂＣＯは、５００〜６００ｎｍの間に特徴のある吸収スペクトルを有しており、遊離したＣＯの量を定量するために、５４０ｎｍでの変化が用いられる。ミオグロビン溶液が、公知の濃度及びｐＨで作られたホスフェート緩衝液に該タンパク質を公知の濃度で溶解せしめることによって、新たに調製された。亜ジチオン酸ナトリウム（０．１％）が添加されて、各々の読み取りに先立って、ミオグロビンがデオキシ−Ｍｂに添加せしめられた。全てのスペクトルが、ヘリオス（Helios）α分光光度計を用いて、測定された。
【０１３７】
細胞毒性
細胞毒性は、１０、５０若しくは１００μＭの各化合物を用いて、２４時間の間インキュベートされたＲＡＷ２６４．７マクロファージにおいて測定された。細胞生存能力におけるロスが、コントロールの百分率として、Alamar Blue 及びＬＤＨ放出アッセイを用いて測定された。表２（図２Ａ、図２Ｂ）において、* は、１００μＭで検出された毒性を示し、**は、５０μＭで検出された毒性を示し、*** は、１０μＭで検出された毒性を示している；Ｖは、細胞が生きていることを示し、そして、何等の毒性も１００μＭで検出されないことを示している。
【０１３８】
抗炎症作用
抗炎症作用は、リポ多糖（ＬＰＳ）（１μｇ／ｍｌ）の存在下若しくは不存在下において、各化合物の１０、５０若しくは１００μＭを用いて、２４時間の間、インキュベートされたＲＡＷ２６４．７マクロファージにおいて測定された。ニトリルが炎症の指示薬として用いられた。表２（図２Ａ、図２Ｂ）において、* は、１００μＭで検出された炎症の減少を示し、**は、５０μＭで検出された炎症の減少を示し、*** は、１０μＭで検出された炎症の減少を示している；「無」は、炎症に関して、化合物の何等の影響も存在しなかったことを示している。表２（図２Ａ、図２Ｂ）において、Ｎ．Ｄ．は、測定されなかったことを示している。
【０１３９】
Ｃ5Ｈ5ＣＯＯＭｅの調製
ＬｉＣｐの溶液が、アルゴン雰囲気下、−７８℃で、乾燥ＴＨＦの２８０ｍｌにおける、２０．６５ｍｌ（０．２５ｍｏｌ）の新たに分留されたシクロペンタジエンに対して、１５６．３ｍｌ（０．２５ｍｏｌ）のｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中、１．６Ｍ）を添加することにより、調製された。完全に添加した後、系が室温までゆっくり暖められるようにして、それから、更なる時間の間、攪拌された。この期間中に、多量の白色沈殿物が形成された。
【０１４０】
これに続いて、系は、再び−７８℃（このポイントで沈殿物は再溶解を始める）に冷却され、そして、クロロギ酸メチルの１９．３ｍｌ（０．２５ｍｏｌ）が、一滴ずつ（滴状に）添加された。これにより、白色の沈殿物が完全に消失することとなり、後に、黄色／オレンジ色に着色された溶液が形成された。室温まで暖め、そして更なる時間撹拌した後、白色の沈殿物が生じた（ＬｉＣｌ）。
【０１４１】
５００ｍｌの水が添加され、そして２層に分離された。水層が、１００ｍｌのエーテルにて２回洗浄され、そしてそれから、その合わせた有機抽出物が、２５０ｍｌの水の５回と飽和食塩水の１回で洗浄された。次いで、それは、乾燥され（ＭｇＳＯ4、０℃、４５分）、そして溶媒が、ロータリ・エバポレータで取り除かれて、黄色のオイルを得た。この黄色のオイルは、更なる精製を施すことなく、用いられる。
【０１４２】
Ｃ5Ｈ5ＣＯＯＭｅとＦｅ（ＣＯ）5 との反応（参考文献１０）
上記の反応から得られた生成物が、２０時間の間、アルゴン下で、ヘプタン／ジグリム（１０：１）の１１０ｍｌ中の２０ｍｌ（０．１５ｍｏｌ）のＦｅ（ＣＯ）5 と共に、還流せしめられた。これに続いて、系が、一晩中、−１８℃に冷却され、そして生じた紫色の沈殿物が、焼結物（sinter）上に集められた。それは、冷ペンタンで２回洗浄された。
【０１４３】
沈殿物は、生成物［Ｆｅ（Ｃｐ−ＣＯＯＭｅ）（ＣＯ）2］2を与え、それは、シリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより、ガソリンで溶出して、未反応のＦｅ（ＣＯ）5 を除去し、そしてそれから、ガソリン／エーテル（１：１）で生成物を溶出することによって、精製され得る。約２．５〜３ｇの［Ｆｅ（Ｃｐ−ＣＯＯＭｅ）（ＣＯ）2］2が、かかる方法を用いて、得られた。
【０１４４】
それに代わり得るものとして、かかる未精製の［Ｆｅ（Ｃｐ−ＣＯＯＭｅ）（ＣＯ）2 ］2 生成物は、ＤＣＭ／ヘキサンからの再結晶（高真空下での数時間におよぶ、溶媒及び未反応Ｆｅ（ＣＯ）5 の痕跡量の除去）によって、精製され得る。この方法は、より高い収率を与え、約４ｇの生成物が、この方法において得られた。
【０１４５】
Ｃ5Ｈ5ＣＯＯＭｅとＦｅ2（ＣＯ）9との反応（参考文献１１）
［Ｆｅ（Ｃｐ−ＣＯＯＭｅ）（ＣＯ）2］2の合成のための代わりの方法は、Ｆｅ2 （ＣＯ）9 との反応を含んでいる。
【０１４６】
上記の反応から調製されたＣ5Ｈ5ＣＯＯＭｅは、２４時間の間、アルゴン下で、脱酸素されたヘプタン（アルゴンパージ）の２００ｍｌ中のＦｅ2（ＣＯ）9の２０ｇ（５５．０ｍｍｏｌ）と共に、還流させられた。この還流の後、それは、一晩中、−１８℃に冷却され、そして、紫色の結晶質の沈殿物が生じ、焼結体（sinter）上に集められて、ペンタンにて数回洗浄された。ヘプタンの上澄みが再循環されることにより、収率が増大せしめられ得る。収率は、一般に、４．５〜６ｇ（Ｆｅ2（ＣＯ）9に基づき、１７．４〜２３．２％）の間で変化した。このルートの利点は、再結晶操作が、何等必要とされないことである。
【０１４７】
［Ｆｅ（Ｃｐ−ＣＯＯＭｅ）（ＣＯ）2］2についての分析データ
Ｉ．Ｒ．（ＣＨ2Ｃｌ2）νmax ＝２０１０．１３，１９７３．１５ｃｍ-1（末端ＣＯ）、１７９３．２３ｃｍ-1（橋かけ（bridging）ＣＯ）、１７１８．２６ｃｍ-1（Ｃ＝Ｏ）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6 −アセトン）δ＝３．９０（３Ｈ）、５．１７（２Ｈ）、５．４５（２Ｈ）。
【０１４８】
［Ｆｅ（Ｃｐ−ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）（ＣＯ）2］2の調製
１．０１３ｇ（２．１６ｍｍｏｌ）の［Ｆｅ（Ｃｐ−ＣＯＯＭｅ）（ＣＯ）2］2と１５ｍｇ（０．３７５ｍｍｏｌ）のＮａＨ（鉱油中６０％分散）が、アルゴン下で、一晩中、５５℃で、１８ｍｌのエチレングリコール中において撹拌された。
【０１４９】
これに続いて、ＤＣＭと脱酸素水が添加され、そして、２つの層が分離された。水性層がＤＣＭで洗浄され、そして合わせたＤＣＭ抽出物が、脱酸素水で３回及び飽和食塩水で１回洗浄された。それから、それは乾燥され（ＭｇＳＯ4 ）、そして、ロータリ・エバポレータで、溶媒の除去が行なわれた。生じた固体は、エーテルで、数回洗浄された。
【０１５０】
１．００１ｇの濃紫色の固体が、８７．５％の収率で生じた。その試料が、ＤＣＭ／ヘキサンから再結晶されると、収率は、約６２％に低下する。
【０１５１】
［Ｆｅ（Ｃｐ−ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）（ＣＯ）2］2についての分析データ
Ｉ．Ｒ．（ＣＨ2Ｃｌ2）νmax ＝２０１２．１３，１９７５．１５ｃｍ-1（末端ＣＯ）、１７８５．２３ｃｍ-1（橋かけＣＯ）、１７１８．２６ｃｍ-1（Ｃ＝Ｏ）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）δ＝３．９７（２Ｈ）、４．４５（２Ｈ）、５．０３（２Ｈ）、５．３５（ＤＣＭピークによって不鮮明化）（２Ｈ）。
【０１５２】
［Ｆｅ（Ｃｐ−ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）（ＣＯ）3］［ＰＦ6 ］｛ＣＯＲＭ−３３７｝の調製（参考文献１２）
５００ｍｇ（０．９４３ｍｍｏｌ）の［Ｆｅ（Ｃｐ−ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）（ＣＯ）2］2 と、６１５ｍｇ（１．８６ｍｍｏｌ、０．９８５当量）のフェロシニウム・ヘキサフルオロホスフェートが、ＣＯ雰囲気下、シュレンクチューブ（Schlenk tube）内に配置された。ＣＯ飽和ＤＣＭ／ＴＨＦ混合物（２：１）の７０ｍｌが添加され、そして、溶液中に断続的にＣＯのバブリングを行いながら、暗いところで、２．５〜３日間、系が撹拌された。
【０１５３】
この後、やや黄色の沈殿物が形成され始め、そして、沈殿は、エーテルの添加（１５０ｍｌ）によって完結された。１０分間の撹拌の後、精製物は、焼結体上に集められ、エーテルで複数回洗浄され、更に真空下で乾燥せしめられた。
【０１５４】
淡い黄色の固体が、４８５ｍｇ得られた。収率は、５９．７％であった。
【０１５５】
［Ｆｅ（Ｃｐ−ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）（ＣＯ）3］［ＰＦ6 ］についての分析データ
Ｉ．Ｒ．（固体）νmax ＝２１３４．４、２１０２．１、２０７７．６ｃｍ-1（ＣＯ）、１７１９．６ｃｍ-1（Ｃ＝Ｏ）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6 −アセトン）δ＝３．８９（２Ｈ）、４．４０（２Ｈ）、６．２０（２Ｈ）、６．７７（２Ｈ）。
【０１５６】
ヨード酢酸メチル（Methyl Iodoacetate）の調製
[化１９]
以下の手順は、修正された文献の方法（参考文献１４）に基づくものである。ブロモ酢酸メチル（２０．００ｇ、１２．４０ｍＬ、１３０．７４ｍｍｏｌ）とヨウ化ナトリウム（２５．１０ｇ、１６７．３４ｍｍｏｌ、１．２８当量）の混合物が、室温で、１５時間撹拌され、そしてそれから２時間、５０℃に加熱された。そして、その反応混合物は、周囲温度にまで冷却され、濾過されて、臭化ナトリウムが除去され、そして固形物がジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄された。ろ液が減圧下で濃縮され、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈され、そしてその有機層が、水（２×５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄され、乾燥され（無水硫酸ナトリウム）、そして蒸発させられることにより、ヨード酢酸メチル（１８．６９ｇ、９３．４６ｍｍｏｌ、７２％）が、濃赤色のオイルとして得られた。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）δ３．７３（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ3 ）、３．６８（２Ｈ、ｓ、ＩＣＨ2 ）。
【０１５７】
３−ヨードプロピオン酸メチルの調製
[化２０]
上記の修正フィンケルスタイン（Finkelstein ）手順（参考文献１４）を用いて、３−ヨードプロピオン酸メチル（２３．１０ｇ、１０７．９４ｍｍｏｌ、９０％）が、３−ブロモプロピオン酸メチル（２０．００ｇ、１１９．７５ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（２２．９８ｇ、１５３．２８ｍｍｏｌ、１．２８当量）から、アセトン（８０ｍＬ）中において製造され、オレンジ色のオイルとして得られた。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）δ３．７１（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ3 ）、３．３１（２Ｈ、ｓ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、ＩＣＨ2 ）、２．９７（２Ｈ、ｓ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、ＣＨ2ＣＯ2）。
【０１５８】
メチル・シクロペンタ−１，３−ジエニルアセテート（Methyl Cyclopenta-1,3-dienylacetate）及びメチル・シクロペンタ−１，４−ジエニルアセテートの調製
［化２１］
上記の化合物は、修正された文献方法（参考文献１５、１６）を用いて調製された。ヨード酢酸メチル（１８．５０ｇ、９２．５１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）の溶液が、テトラヒドロフランにおけるソジウム・シクロペンタジエニド（sodium cyclopentadienide）の２．０Ｍ溶液（４６．２６ｍＬ、９２．５１ｍｍｏｌ）に、窒素下で、−７８℃にて、１５分を超えて、１滴ずつ添加された。その生じた反応混合物は、更に３時間の間、−７８℃で撹拌され、そしてそれから、室温まで暖められ、濾過され、そしてその生じた固体が、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）で洗浄された。合わされた有機質のものは、真空下で濃縮された。粗製オイルは、イソヘキサン中の１０％の酢酸エチルを用いて、シリカ上でのフラッシュ・クロマトグラフィによって精製され、メチル３−シクロペンタ−１，３−ジエニルアセテート（１−アルキルＣｐ）とメチル３−シクロペンタ−１，４−ジエニルアセテート（２−アルキルＣｐ）（２．３７ｇ、１７．３１ｍｍｏｌ、１９％）を、黄色液体として、約１：１の割合において生じた。
【０１５９】
1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）δ６．５３（１Ｈ、ｍ、シクロペンタジエンＣＨ）、６．４６（２Ｈ、ｍ、シクロペンタジエンＣＨ）、６．３７（２Ｈ、ｍ、シクロペンタジエンＣＨ）、６．２３（１Ｈ、ｍ、シクロペンタジエンＣＨ）、３．７２（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ3 ）、３．７１（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ3 ）、３．４７（２Ｈ、ｍ、アルキルＣＨ2 ）、３．４４（２Ｈ、ｍ、アルキルＣＨ2 ）、３．０４（２Ｈ、ｍ、シクロアルキルＣＨ2 ）、３．０２（２Ｈ、ｍ、シクロアルキルＣＨ2 ）。
【０１６０】
メチル３−シクロペンタ−１，３−ジエニルプロピオネート及びメチル３−シクロペンタ−１，４−ジエニルプロピオネートの調製
［化２２］
上記の化合物は、修正された文献方法（参考文献１６）を用いて、調製された。テトラヒドロフラン中のソジウム・シクロペンタジエニドの２．０Ｍ溶液（１０５．１０ｍＬ、２１０．２８ｍｍｏｌ）が、窒素下に、−７８℃で、無水ジエチルエーテル（２８０ｍＬ）と無水テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中における３−ヨードプロピオン酸メチル（４５．００ｇ、２１０．２８ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、１５分以上、１滴ずつ添加された。生じた反応混合物は、−７８℃で、２時間の間撹拌され、そして、さらに１５時間の間、−２０℃で保持された。生じた赤色の懸濁液が、１Ｍの塩化アンモニウム溶液（８００ｍＬ）を用いて反応が停止せしめられ、そしてその有機相が、ジメチルエーテル（５×４００ｍＬ）で抽出された。有機相の合わせた物が、１Ｍの塩化アンモニウム溶液（２×５００ｍＬ）で洗浄され、そして乾燥され（無水硫酸ナトリウム）、濾過され、更に真空下で濃縮された。この粗製オイルは、イソヘキサン中の５％酢酸エチルを用いた、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィにて精製され、メチル３−シクロペンタ−１，３−ジエニルプロピオネート（１−アルキルＣｐ）及びメチル３−シクロペンタ−１，４−ジエニルプロピオネート（２−アルキルＣｐ）（１４．７２ｇ、９６．７２ｍｍｏｌ、４６％）を、黄色の液体として、１．２：１の割合において生成した。
主たる異性体（１−アルキルＣｐ）： 1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）δ６．４０（１Ｈ、ｍ、Ｃｐ−Ｈ３、ｘｂと重なり合い）、６．２５（１Ｈ、ｍ、Ｃｐ−Ｈ４）、６．０２（１Ｈ、ｍ、Ｃｐ−Ｈ２）、３．６６（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ3 ）、２．９３（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．７及び１．９Ｈｚ、Ｃｐ−Ｈ５）、２．７１（２Ｈ、ｍ、ＣＨ2 ＣＯ2 、ｘｂとの重なり合い）、２．５５（２Ｈ、ｍ、ＣｐＣＨ2 、ｘｂとの重なり合い）；副の異性体（２−アルキルＣｐ）： 1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）δ６．４０（１Ｈ、ｍ、Ｃｐ−Ｈ３、ｘａと重なり合い）、６．３９（１Ｈ、ｍ、Ｃｐ−Ｈ４、ｘａと重なり合い）、６．１６（１Ｈ、ｍ、Ｃｐ−Ｈ１）、３．６６（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ3 ）、２．８８（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．９及び１．５Ｈｚ、Ｃｐ−Ｈ５）、２．７１（２Ｈ、ｍ、ＣＨ2ＣＯ2、ｘａと重なり合い）、２．５５（２Ｈ、ｍ、ＣｐＣＨ2 、ｘａと重なり合い）。
【０１６１】
［Ｆｅ（Ｃ5Ｈ4ＣＨ2ＣＯ2Ｍｅ）（ＣＯ）2］2の調製
［化２３］
脱ガスされたヘプタン（５５ｍＬ）中のメチル３−シクロペンタ−１，３−ジエニルアセテート（１−アルキルＣｐ）と、メチル３−シクロペンタ−１，４−ジエニルアセテート（２−アルキルＣｐ）（２．００ｇ、１４．５９ｍｍｏｌ）の混合物が、窒素下、室温で二鉄ノナカルボニル（diiron nonacarbonyl ：５．３１ｇ、１４．５９ｍｍｏｌ）に添加された。生じた反応混合物は、加熱されて、１１０℃で還流され、そして１８時間の間撹拌され、それから周囲温度に冷却された。その間、栗色様の結晶が沈殿するのが確認された。溶液は、更に、１時間の間、冷凍機内において冷却され、そして、その溶液は、焼結体漏斗を通じて濾過された。集められた結晶は、脱ガスされたヘキサン（４×５０ｍＬ）にて充分に洗浄され、そしてその溶媒は、真空中で濃縮されて、栗色様の結晶として、鉄サンドイッチ錯体（２．６７ｇ、５．３６ｍｍｏｌ、３０％）を生じた。
ＩＲ（固体）νmax ｃｍ-1１９７９（ｓ、末端ＣＯ）、１９４６（ｓ、末端ＣＯ）、１７５９（ｓ、橋かけＣ＝Ｏ）、１７３７（ｓ、エステルＣ＝Ｏ）； 1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ2Ｃｌ2、室温）δ４．７６（４Ｈ、ｓ、４×シクロペンタジエンＣＨ）、４．６９（４Ｈ、ｓ、４×シクロペンタジエンＣＨ）、３．７４（６Ｈ、ｓ、２×ＯＣＨ3 ）、３．５６（４Ｈ、ｓ、２×アルキルＣＨ2 ）；13Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤ2Ｃｌ2、−３０℃）δ２７２．５（２×橋かけＣ＝Ｏ）、２１０．３（２×末端ＣＯ）、１７１．２（２×エステルＣ＝Ｏ）、９８．０（２×４級シクロペンタジエンＣ）、８９．７（４×シクロペンタジエンＣＨ）、８９．４（４×シクロペンタジエンＣＨ）、５２．５（２×ＯＣＨ3）、３２．４（２×アルキルＣＨ2）。
【０１６２】
［Ｆｅ（Ｃ5Ｈ4ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｍｅ）（ＣＯ）2］2の調製
［化２４］
上記の鉄サンドイッチ化合物の手順を用いて、［Ｆｅ（Ｃ5Ｈ4ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｍｅ）（ＣＯ）2］2（１２．７５ｇ、２４．２０ｍｍｏｌ、５０％）が、メチル３−シクロペンタ−１，３−ジエニルプロピオネート及びメチル３−シクロペンタ−１，４−ジエニルプロピオネート（１．２：１、１４．５０ｇ、９５．９６ｍｍｏｌ）の混合物と二鉄ノナカルボニル（３４．９０ｇ、９５．９６ｍｍｏｌ）とから、脱ガスされたヘプタン（３５０ｍＬ）中において、栗色様の結晶として調製された。
【０１６３】
ＩＲ（固体）νmax ｃｍ-1１９７６（ｓ、末端ＣＯ）、１９３７（ｓ、末端ＣＯ）、１７８８（ｓ、橋かけＣ＝Ｏ）、１７１５（ｓ、エステルＣ＝Ｏ）； 1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ2Ｃｌ2、室温）δ４．６７（４Ｈ、ｓ、４×シクロペンタジエンＣＨ）、４．５６（４Ｈ、ｓ、４×シクロペンタジエンＣＨ）、３．７１（６Ｈ、ｓ、２×ＯＣＨ3 ）、２．８０（４Ｈ、ｓ、２×アルキルＣＨ2 ）、２．６６（４Ｈ、ｓ、２×アルキルＣＨ2 ）； 1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ2Ｃｌ2、−３０℃）δ４．６７（４Ｈ、ｓ、４×シクロペンタジエンＣＨ）、４．５７（４Ｈ、ｓ、４×シクロペンタジエンＣＨ）、３．６７（６Ｈ、ｓ、２×ＯＣＨ3 ）、２．７６（４Ｈ、ｓ、２×アルキルＣＨ2 ）、２．６８（４Ｈ、ｓ、２×アルキルＣＨ2 ）； 1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ2Ｃｌ2、−５０℃）δ４．５８（８Ｈ、ｓ、８×シクロペンタジエンＣＨ）、３．６５（６Ｈ、ｓ、２×ＯＣＨ3 ）、２．６８（８Ｈ、ｓ、４×アルキルＣＨ2 ）；13Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤ2Ｃｌ2、室温）δ１７２．７（２×エステルＣ＝Ｏ）、１０５．６（２×４級シクロペンタジエンＣ）、８８．３（４×シクロペンタジエンＣＨ）、８７．４（４×シクロペンタジエンＣＨ）、５１．５（２×ＯＣＨ3 ）、３４．３（２×アルキルＣＨ2 ）、２２．５（２×アルキルＣＨ2 ）；13Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤ2Ｃｌ2、−３０℃）δ２７２．９（２×橋かけＣ＝Ｏ）、２１０．８（２×末端ＣＯ）、１７３．１（２×エステルＣ＝Ｏ）、１０５．２（２×４級シクロペンタジエンＣ）、８７．９（４×シクロペンタジエンＣＨ）、８７．０（４×シクロペンタジエンＣＨ）、５２．１（２×ＯＣＨ3 ）、３４．３（２×アルキルＣＨ2 ）、２２．５（２×アルキルＣＨ2 ）。
【０１６４】
トリカルボニル［メチル−２−（シクロペンタジエニル）エタノエート］鉄テトラフルオロボレート［Ｆｅ（Ｃ5Ｈ4ＣＨ2ＣＯ2Ｍｅ）（ＣＯ）3］ＢＦ4 ＣＯＲＭ−３５１の調製
［化２５］
以下の手順は、修正された文献方法（参考文献１２）に基づくものである。フェロシニウム・テトラフルオロボレート（２７４ｍｇ、１．００４ｍｍｏｌ、２当量）が、窒素下において、鉄サンドイッチ化合物［Ｆｅ（Ｃ5Ｈ4ＣＨ2ＣＯ2Ｍｅ）（ＣＯ）2］2（２５０ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）に添加された。脱ガスされた二塩化メタン／テトラヒドロフラン（３３ｍＬ；２：１）の無水混合物が添加され、そして、一酸化炭素が、それから１５分間の間、生じた反応混合物中にバブリングされた。その反応混合物は、それから、一酸化炭素雰囲気下で撹拌され、また、かかる反応混合物を通じての一酸化炭素のバブリングが、１８時間後及び２４時間後に１０分間、行なわれた。全体として、かかる反応混合物は、３６時間の間、一酸化炭素雰囲気下で撹拌され、その後反応フラスコが、窒素でフラッシュされた。それから、反応混合物は、真空中で濃縮され、そして得られた黒色の固体が、脱ガスされたジエチルエーテル（５×２０ｍＬ）で洗浄され、その後生成物が、脱ガスされた二塩化メタン（５×２０ｍＬ）で抽出された。有機相を合わせたものが、真空中で濃縮されて、オレンジ色の固体を与え、それは、更に、脱ガスされた二塩化メタン（２０ｍＬ）で洗浄された。得られた黄色の固体が、アセトン（２０ｍＬ）に溶解され、濾過され、そして溶媒が真空中で除去されて、表題の化合物を、黄色固体（６６．４ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ、３６％）として生じた。
【０１６５】
ＩＲ（固体）νmax ｃｍ-1２１２１（ｓ、末端ＣＯ）、２０６５（ｓ、末端ＣＯ）、１７３７（ｓ、エステルＣＯ）； 1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ3ＣＯＣＤ3、室温、低濃度試料）δ６．２５（２Ｈ、ｔ、２×シクロペンタジエンＣＨ）、６．０８（２Ｈ、ｔ、２×シクロペンタジエンＣＨ）、３．８７（２Ｈ、ｓ、アルキルＣＨ2 ）、３．７７（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ3 ）； 1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ3ＣＯＣＤ3、室温、高濃度試料）δ６．２２（２Ｈ、ｓ、２×シクロペンタジエンＣＨ）、６．０６（２Ｈ、ｓ、２×シクロペンタジエンＣＨ）、３．８６（２Ｈ、ｓ、アルキルＣＨ2 ）、３．７７（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ3 ）；13Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤ3ＣＯＣＤ3、−３０℃）δ２０４．７（３×末端ＣＯ）、１７０．９（エステルＣ＝Ｏ）、１０６．４（４級シクロペンタジエンＣ）、９２．９（２×シクロペンタジエンＣＨ）、８９．７（２×シクロペンタジエンＣＨ）、５３．４（ＯＣＨ3）、３２．１（アルキルＣＨ2）。
【０１６６】
トリカルボニル［メチル−３−（シクロペンタジエニル）プロパノエート］鉄テトラフルオロボレート［Ｆｅ（Ｃ5Ｈ4ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｍｅ）（ＣＯ）3］ＢＦ4 ＣＯＲＭ−３５２の調製
［化２６］
フェロシニウム酸化手順（参考文献１２）を用いて、［Ｆｅ（Ｃ5Ｈ4ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2 Ｍｅ）（ＣＯ）3］ＢＦ4（９５．０ｍｇ、０２５１ｍｍｏｌ、１５％）が、鉄サンドイッチ化合物［Ｆｅ（Ｃ5Ｈ4ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｍｅ）（ＣＯ）2］2 （９００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）とフェロシニウム・テトラフルオロボレート（９３３ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ、２当量）とから、一酸化炭素雰囲気下、３６時間で、黄色の固体として調製された。
【０１６７】
ＩＲ（固体）νmax ｃｍ-1２０５９（ｓ、末端ＣＯ）、２００９（ｓ、末端ＣＯ）、１７３５（ｓ、エステルＣＯ）； 1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＣＯＣＤ3、室温、低濃度試料）δ６．１５（２Ｈ、ｔ、２×シクロペンタジエンＣＨ）、６．０７（２Ｈ、ｔ、２×シクロペンタジエンＣＨ）、３．６７（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ3 ）、２．９４（２Ｈ、ｔ、アルキルＣＨ2 ）、２．８０（２Ｈ、ｔ、アルキルＣＨ2 、シグナルは ＣＤ3ＣＯＣＤ3 ＮＭＲ溶媒においてＨ2Ｏ シグナルと重なり合う）； 1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ3ＣＯＣＤ3、室温、高濃度試料）δ６．１３（２Ｈ、ｓ、２×シクロペンタジエンＣＨ）、６．０５（２Ｈ、ｓ、２×シクロペンタジエンＣＨ）、３．６７（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ3 ）、２．９３（２Ｈ、ｔ、アルキルＣＨ2 ）、２．８２（２Ｈ、ｔ、アルキルＣＨ2 、シグナルはＣＤ3ＣＯＣＤ3 ＮＭＲ溶媒におけるＨ2Ｏ シグナルと重なり合う）；13Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤ3ＣＯＣＤ3、−３０℃）δ２０３．７（３×末端ＣＯ）、１７２．１（エステルＣ＝Ｏ）、１１４．１（４級シクロペンタジエンＣ）、８９．４（２×シクロペンタジエンＣＨ）、８８．８（２×シクロペンタジエンＣＨ）、５１．４（ＯＣＨ3）、３２．８（アルキルＣＨ2）、２２．２（アルキルＣＨ2）。
【０１６８】
［Ｆｅ（Ｃ5Ｈ4ＣＯ2Ｍｅ）（ＣＯ）3］［ＦｅＣｌ4］ ＣＯＲＭ−３５７の調製
４００ｍｇ（０．８５１ｍｍｏｌ）の［Ｆｅ（Ｃ5Ｈ4−ＣＯＯＭｅ）（ＣＯ）2］2が、アルゴンの下で、２０ｍｌのベンゼンに溶解させられた。そして、ＳＯ2Ｃｌ2のベンゼン溶液が、撹拌しつつ、一滴ずつ添加された。これにより、黄色の沈殿物が、直ちに形成されることとなった。反応が、ＩＲ分光法によって追跡され、そして、二量体出発物質が最早存在しなくなったときに、添加が停止された。生じた沈殿物は、焼結体上に集められ、そしてそれから、ベンゼンと少量の冷二塩化メタン（ＤＣＭ）で洗浄された。そして、それは、ＤＣＭから再結晶させられた（即ち、試料が沸騰ＤＣＭに溶解せしめられ、そして−１８℃に一晩冷却された）。生じた黄色の結晶が分離され、ジエチルエーテルで洗浄され、そして真空下で乾燥せしめられた。
【０１６９】
１０１ｍｇ（０．２１９ｍｍｏｌ）の生成物が得られた。Ｍr ＝４６０．６６。収率２６％。Ｘ線品質の結晶が、ＭｅＣＮ／ジエチルエーテル／ペンタンの希薄溶液から、−１８℃で得られた。
【０１７０】
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＮ ）：δ（ｐｐｍ）常磁性の対イオンによりｖ．ｂｒｏａｄ
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＮ ）：δ（ｐｐｍ）６０．６（ＣＨ3 ）、９１．３（イプソ（ipso）Ｃｐ）、９７．２（Ｃｐ）、９９．８（Ｃｐ）、１６１．７（Ｃ＝Ｏ）、２０２．７（ＣＯ）
17Ｏ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＮ ）：δ（ｐｐｍ）３９９．２（ＣＯ）
ＩＲ（ＭｅＣＮ）ν（ｃｍ-1）：２１３２（ｓ）、２０８９（ｖｓ）、１７４５（ｍ）
質量分析（ｍ／ｚ）：２６３（Ｍ+ ）、２３５（Ｍ+ −ＣＯ）、２０７（Ｍ+ −２ＣＯ）
元素分析：Ｆｅ2Ｃ10Ｈ7Ｏ5Ｃｌ4 実測（found ）（calc：計算）Ｃ：２６．１４（２６．０７）、Ｈ：１．６２（１．５３）、Ｃｌ：３０．８０（３０．７８）
【０１７１】
[｛ＭｅＣ5Ｈ3（ＣＯＯＨ）｝Ｍｎ（ＣＯ）3]（二つの異性体の混合物）の調製
ＣＯＲＭ−３５９は、二つの異性体の殆ど等しい量における混合物である：
［化２７］
この公知の化合物は、参考文献１９及び２０に報告されている。［Ｍｎ（Ｃｐ−Ｍｅ）（ＣＯ）3 ］（１．５０ｇ、６．８８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液が、−７８℃に冷却された。ＢｕＬｉの１．５当量（６．４５ｍｌ、１０．３２ｍｍｏｌ、ヘキサンの１．６Ｍ溶液）が、それから、撹拌下に添加された。撹拌が、−７８℃で、１０分間続行され、それから反応が室温にまで暖められることで許容された。
【０１７２】
そして、溶液が、大過剰のドライアイス上に注がれて、何等の固体ＣＯ2 が残らなくなるまで、反応が許容された。次いで、ジエチルエーテルが添加され、そして、反応生成物が水中に注がれた。その洗浄水は捨てられ、そして有機相に対して、１Ｍ ＮａＯＨ（ａｑ）にて３回の抽出が行なわれた。それから、その塩基性の水性抽出物を合わせて、ジエチルエーテルで２回洗浄を行ない、そして、１０％ＨＣｌ（ａｑ）で酸性化した。その後、ジエチルエーテルが添加されて、沈殿した生成物を溶解せしめ、そして２相が分離された。有機相が、それから、水にて２回の洗浄が行なわれ、そして、最終的に、飽和食塩水で洗浄された後、ＭｇＳＯ4 上で乾燥せしめられた。溶媒の除去により、黄色／褐色の固体が５１２ｍｇ（１．９５ｍｍｏｌ）生じた。粗収率２８％。
【０１７３】
この試料が、ヘキサンから再結晶せしめられて、１８４ｍｇ（０．７０２ｍｍｏｌ）の黄色の固体が生じた。Ｍr ＝２６２．１０。再結晶収率１０％（全ての試料が再結晶されたものではないが）。
【０１７４】
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）：δ（ｐｐｍ）２．０５（ｓ、３Ｈ Ｍｅ、異性体１、相対強度１．３５）２．２９（ｓ、３Ｈ Ｍｅ、異性体２、相対強度１．０）、４．７９（ブロード、Ｃｐ、３Ｈ）、５．３８（ブロード、Ｃｐ、２Ｈ）、５．４９（ｄＪ＝９．２Ｈｚ、Ｃｐ １Ｈ）。
【０１７５】
ブロードスペクトルにより、制限された割当てのみ可能。Ｃｐプロトンのための、異性体間で可能な分化なし。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）：δ（ｐｐｍ）１３．４（Ｍｅ両異性体）、８０．４、８０．８（Ｃｐ Ｃ−ＣＯ2Ｈ 、２異性体）、８１．８、８４．１，８４．７，８７．２、８７．７、８８．２（Ｃｐ Ｃ−Ｈ、２異性体、異性体あたり３Ｃ）１０３．５、１０８．４（Ｃｐ Ｃ−Ｍｅ、２異性体）、１７１．８（Ｃ＝Ｏブロード、２異性体）、２２３．３（ＣＯ、２異性体）
17Ｏ ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）：δ（ｐｐｍ）３７８．０（ＣＯ異性体１）、３７９．１（ＣＯ異性体２）
55Ｍｎ ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）：得ることが出来ない
ＩＲ（ＣＨ2Ｃｌ2）ν（ｃｍ-1）：２０３１（ｓ）、１９４８（ｖｓ）、１７２７（ｗ ）、１９６１（ｗ）
質量分析（ｍ／ｚ）：２６１（Ｍ- 即ち −Ｈ+）
元素分析：ＭｎＣ10Ｈ7Ｏ5 実測(計算)Ｃ：４７．３１（４５．８３）、Ｈ：３．２４（２．６９）
【０１７６】
［Ｍｏ（Ｃ5Ｈ4ＣＯ2Ｍｅ）（ＣＯ）3Ｉ］ ＣＯＲＭ−３６１の調製
この化合物［Ｍｏ（Ｃ5Ｈ4ＣＯ2Ｍｅ）（ＣＯ）3Ｉ］は、文献方法（参考文献１７）を用いて調製された。
【０１７７】
［Ｆｅ（Ｃ5Ｈ4−ＣＯ2Ｍｅ）（ＣＯ）2（ＮＯ3）］ ＣＯＲＭ−３８０の調製
［Ｆｅ（Ｃ5Ｈ4−ＣＯ2Ｍｅ）（ＣＯ）2］2 の３００ｍｇ（０．６３８ｍｍｏｌ）と、ＡｇＮＯ3 の２２８ｍｇ（１．３４ｍｍｏｌ）とが、アルゴン下、３０℃で、１５ｍｌのアセトン中において、共に撹拌された。反応が、ＩＲ分光法によって監視され、そして、１．５時間の後、反応が完了したことを示した。その溶液が、セライトにより濾過され、そしてそれから、溶媒がロータリ・エバポレータで除去されることにより、赤色のオイル状の残渣を得た。シリカゲルカラムが、石油エーテル（４０／６０）において準備された。化合物が、僅かなＤＣＭの溶液として導入された。石油エーテルを用いた溶出は、何等のバンド移動も惹起することはなかった。石油エーテル／ジエチルエーテル（１：１）を用いた溶出は、極めて少量の黄色のバンドを生じた。生成物は、ジエチルエーテルを用いて、明るい赤色バンドとして溶出された。ロータリ・エバポレータによる溶媒の除去、石油エーテルによる洗浄及び真空下での乾燥にて、目的とする固体生成物を与えた。
【０１７８】
７８ｍｇの明るい赤色の固体が得られた（０．２６３ｍｍｏｌ）。Ｍr ＝２９７．００。収率２１％。Ｘ線品質の結晶が、ジエチルエーテル溶液から、−１８℃で得られた。
【０１７９】
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）：δ（ｐｐｍ）３．９３（ｓ、ＣＨ3 ）、５．２１（ｓ、Ｃｐ ２Ｈ）、５．７８（ｓ、Ｃｐ ２Ｈ）
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）：δ（ｐｐｍ）５３．０（Ｍｅ）、８２．７（Ｃｐ）、８３．９（Ｃｐイプソ）、９１．５（Ｃｐ）、１６４．０（Ｃ＝Ｏ）、２０９．０（ＣＯ）
17Ｏ ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）：δ（ｐｐｍ）３９３．７（ＣＯ）
ＩＲ（ＣＨ2Ｃｌ2）ν（ｃｍ-1）：２０７６（ｓ）、２０３６（ｓ）
質量分析（ｍ／ｚ）：何等の関連するピークもＥＩ+において見られなかった
元素分析：ＦｅＣ9Ｈ7ＮＯ7 実測（計算）Ｃ：３５．７３（３６．４０）、Ｈ：２．４４（２．３８）、Ｎ：４．６６（４．７２）
【０１８０】
［Ｆｅ（Ｃ5Ｈ4−ＣＯ2Ｍｅ）（ＣＯ）2 Ｂｒ］ ＣＯＲＭ−３８２の調製
［Ｆｅ（Ｃ5Ｈ4−ＣＯ2Ｍｅ）（ＣＯ）2］2 の４００ｍｇ（０．８５１ｍｍｏｌ）が、アルゴン下、ＤＣＭの２０ｍｌに溶解せしめられた。それから、５ｍｌのＤＣＭ中におけるＢｒ2 の１５０ｍｇ（０．９３６ｍｍｏｌ）の溶液が、撹拌下に、一滴ずつ添加された。完全に添加された後、撹拌が、更に３０分間続けられた。その時間の後、反応が、ＩＲ分光法によって完結していることが示された。
【０１８１】
反応溶液は、それから、分離漏斗に移され、そして、更なるＤＣＭが添加された。次いで、脱酸素されたＮａ2Ｓ2Ｏ3 （ａｑ）にて３回洗浄され、そして、脱酸素水で１回洗浄された。次いで、それは乾燥され（ＭｇＳＯ4 ）、ろ過され、更に、溶媒がロータリ・エバポレータで除去されて、赤色−褐色の固体を生じた。シリカゲルカラムが、石油エーテル（４０／６０）において準備された。生成物は、僅かなＤＣＭ溶液として導入された。カラムは最初に石油エーテルで溶出されたが、これは、何等のバンドの移動も惹起させるものではなかった。極性が、ジエチルエーテルを用いることにより増大せしめられ、そして生成物は、最終的に、石油エーテル／ジエチルエーテル（２：３）を用いて、濃赤色バンドとして溶出された。溶媒の除去により、生成物は、濃赤色の固体として生じ、それは真空下で乾燥せしめられた。
【０１８２】
得られた生成物２６８ｍｇ（０．８５１ｍｍｏｌ）。Ｍr ＝３１４．９０。収率５０％。Ｘ線品質結晶は、ジエチルエーテル溶液から、−１８℃で成長させられた。
【０１８３】
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）：δ（ｐｐｍ）３．９０（ｓ、Ｍｅ ３Ｈ）、５．１９（ｓ、Ｃｐ ２Ｈ）、５．７０（ｓ、Ｃｐ ２Ｈ）
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）：δ（ｐｐｍ）５２．７（Ｍｅ）、８３．２（Ｃｐ）、８４．０（Ｃｐイプソ）、９０．８（Ｃｐ）、１６４．３（Ｃ＝Ｏ）、２１０．８（ＣＯ）
17Ｏ ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）：δ（ｐｐｍ）３８５．７（ＣＯ）
ＩＲ（ＣＨ2Ｃｌ2）ν（ｃｍ-1）：２０６０（ｓ）、２０１８（ｓ）
質量分析（ｍ／ｚ）：３１４（Ｍ+）、２８６（Ｍ+ − ＣＯ）、２５８（Ｍ+ −２ＣＯ ）
元素分析：ＦｅＣ9Ｈ7Ｏ4Ｂｒ 実測（計算）Ｃ：３４．６８（３４．３３）、Ｈ：２．１４（２．２４）、Ｂｒ：２５．１６（２５．３７）
【０１８４】
［Ｆｅ（Ｃ5Ｈ4−ＣＯ2Ｍｅ）（ＣＯ）2 Ｃｌ］ ＣＯＲＭ−３８４の調製
［Ｆｅ（Ｃ5Ｈ4−ＣＯ2Ｍｅ）（ＣＯ）2］2 の５００ｍｇ（１．０６ｍｍｏｌ）が、乾燥ＴＨＦの１４ｍｌに、アルゴン下で溶解せしめられた。それから、５ｍｌの乾燥ＴＨＦにおけるＳＯＣｌ2 の１２７ｍｇ（１．０６ｍｍｏｌ）の溶液が、撹拌しつつ、１滴ずつ添加された。完全に添加した後、撹拌が更に２５分間続けられた。この後で、ＩＲは、まだいくらかの出発物質が存在していることを示した。この故に、ＳＯＣｌ2 の希薄ＴＨＦ溶液が準備され、そしてその一部分が添加され、反応液が５分間撹拌され、そしてＩＲスペクトルが、反応が完結するするまで記録された。これに続いて、溶媒がロータリ・エバポレータで除去され、そして残渣がシリカゲルで処理された。最初に、石油エーテルで調製され、それからクロロホルムで溶出され、最終的に、生成物は、ジエチルエーテルを用いて赤色バンドとして溶出せしめられた。溶媒がロータリ・エバポレータで除去され、そしてそれから、生成物はジエチルエーテル／石油エーテルから再結晶せしめられた。赤色の結晶質の固体が２５２ｍｇ（０．９３２ｍｍｏｌ）得られた。Ｍr ＝２７０．４５。収率４４％。Ｘ線品質結晶は、より希薄なジエチルエーテル溶液から、−１８℃で成長せしめられた。
【０１８５】
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）：δ（ｐｐｍ）３．９３（ｓ、Ｍｅ ３Ｈ）、５．１８（ｓ、Ｃｐ ２Ｈ）、５．７０（ｓ、Ｃｐ ２Ｈ）
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）：δ（ｐｐｍ）５２．７（Ｍｅ）、８３．０（Ｃｐ）、８４．５（Ｃｐイプソ）、９１．６（Ｃｐ）、１６４．４（Ｃ＝Ｏ）、２１０．５（ＣＯ）
17Ｏ ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）：δ（ｐｐｍ）３８６．４（ＣＯ）
ＩＲ（ＣＨ2Ｃｌ2）ν（ｃｍ-1）：２０６４（ｓ）、２０２２（ｓ）
質量分析（ｍ／ｚ）：２７０（Ｍ+）、２４２（Ｍ+ − ＣＯ）、２１４（Ｍ+ −２ＣＯ ）
元素分析：ＦｅＣ9Ｈ7Ｏ4Ｃｌ 実測（計算）Ｃ：３９．７７（３９．９７）、Ｈ：２．３４（２．６１）、Ｃｌ：１２．９４（１３．１１）
【０１８６】
［Ｆｅ（Ｃ5Ｈ4−ＣＯ2Ｍｅ）（ＣＯ）2Ｉ］ ＣＯＲＭ−３９１の調製
［Ｆｅ（Ｃ5Ｈ4−ＣＯ2Ｍｅ）（ＣＯ）2］2 の８００ｍｇ（１．７０ｍｍｏｌ）が、アルゴン下、４０ｍｌのＤＣＭに溶解せしめられた。それから、２０ｍｌのＤＣＭにおける４９７ｍｇ（１．９６ｍｍｏｌ）のＩ2 の溶液が、撹拌しつつ、１滴ずつ添加された。完全に添加した後、撹拌が更に３時間の間続けられ、その後に、反応は、ＩＲ分光法によって完結したことが示された。その反応溶液は、それから分離漏斗に移され、更にＤＣＭが添加された。次いで、それは、脱酸素Ｎａ2Ｓ2Ｏ3 （ａｑ）の３回と、脱酸素水で１回、洗浄された。それから、乾燥され（ＭｇＳＯ4 ）、ろ過され、そして溶媒がロータリ・エバポレータで除去されて、黒色の固体が生じた。これを真空下で乾燥した。得られた生成物１．０３ｇ。Ｍr ＝３６１．９０。収率８４％。Ｘ線品質の結晶が、ジエチルエーテル溶液から、−１８℃で得られた。
【０１８７】
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）：δ（ｐｐｍ）３．９０（ｓ、Ｍｅ ３Ｈ）、５．１３（ｓ、Ｃｐ ２Ｈ）、５．７２（ｓ、Ｃｐ ２Ｈ）
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）：δ（ｐｐｍ）５２．６（Ｍｅ）、８３．７（Ｃｐ）、８９．９（Ｃｐ）、１６４．２（Ｃ＝Ｏ）、２１２．０（ＣＯ）
17Ｏ ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）：δ（ｐｐｍ）３８４．９（ＣＯ）
ＩＲ（ＣＨ2Ｃｌ2）ν（ｃｍ-1）：２０５０（ｓ）、２０１０（ｓ）
質量分析（ｍ／ｚ）：３６２（Ｍ+）、３３４（Ｍ+ − ＣＯ）、３０６（Ｍ+ −２ＣＯ ）
元素分析：ＦｅＣ9Ｈ7Ｏ4Ｉ 実測（計算）Ｃ：２９．８６（２９．８７）、Ｈ：１．７１（１．９５）、Ｉ：３５．０６（３５．０７）
この化合物は、参考文献１８に報告されている。
【０１８８】
［参考文献１］Piantadosi CA. Toxicity of carbon monoxide: hemoglobins vs. histotoxic mechanisms. In: Carbon monoxide. (Edited by Penney DG). 1996; Chapter 8.
［参考文献２］Sjostrand T. Endogenous formation of carbon monoxide in man under normal and pathological conditions. Scan J Clin Lab Invest1949 ; 1: 201-14.
［参考文献３］Coburn RF, Blakemore WS, Forster RE. Endogenous carbon monoxide production in man. J Clin Invest 1963 ; 42 : 1172-8.
［参考文献４］Coburn RF, Williams WJ, Forster RE. Effect of erythrocyte destruction on carbon monoxide production in man. J Clin Invest 1964; 43: 1098-103.
［参考文献５］Coburn RF, Williams WJ, Kahn SB. Endogenous carbon monoxide production in patients with hemolytic anemia. J Clin Invest 1966 ; 45: 460-8.
［参考文献６］Sjostrand T. The formation of carbon monoxide by in vitro decomposition of haemoglobin in bile pigments. Acta Physiol Scand 1952 ; 26: 328-33.
［参考文献７］Coburn RF, Williams WJ, White P, Kahn SB. The production of carbon monoxide from hemoglobin in vivo. J Clin Invest 1967 ; 46: 346-56.
［参考文献８］Tenhunen R, Marver HS, Schmid R. Microsomal heme oxygenase. Characterization of the enzyme. J Biol. Chem. 1969 ; 244: 6388-94.
［参考文献９］Scharf SM, Permutt S, Bromberger-Barnea B. Effects of hypoxic and CO hypoxia on isolated hearts. J Appl Physiol 1975 ; 39: 752-8.
［参考文献１０］G. L. Grunewald and D. P. Davis. J. Org. Chem., 1978, 43, 3074.
［参考文献１１］N. J. Coville, M. S. Loonat, D. White and L. Carlton, Organometallics, 1992, 11, 1082.
［参考文献１２］D. Catheline and D. Astruc, Organometallics, 1984, 3, 1094-1100.
［参考文献１３］H. H. Hammud and G. M. Moran, J. Organomet. Chem., 1986, 307, 255.
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［参考文献１６］R. A. L. Gendron, D. J. Berg and T. Barclay, Can. J. Chem., 2002, 80, 1285-1292.
［参考文献１７］A. Chaloyard, N. el Murr, Inorg. Chem., 1980, 18, 3217.
［参考文献１８］N. J. Coville, M. S. Loonat, D. White and L. Carlton, Organometallics, 1992, 11, 1082.
［参考文献１９］P. Hublau, C. Sergheraert, L. Ballester and M. Dautrevaux, Eur. J. Med. Chem., 1983, 18, 131.
［参考文献２０］M. Le Plouzennec, F. Le Moigne and R. Dabard, J. Organomet. Chem., 1977, 132, 409.
【図面の簡単な説明】
【０１８９】
【図１】いくつかの実例化合物のためのＣＯ放出データ及び溶解性データを提示する表であって、それら化合物は、ＷＯ ０３／０６６０６７における生理学的システムに対して、ＣＯ放出物として好適であるとして提案されているものである。
【図２Ａ】本発明に従ういくつかの化合物についての溶解性、ＣＯ放出、細胞毒性及び抗炎症性作用のデータを提示する表であり、そしてまた、二つの比較化合物（ＣＯＲＭ−３５８及びＣＯＲＭ−３６０）のデータである。
【図２Ｂ】図２Ａに示される表の続きである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）又は式（II）にて示される化合物を活性成分として含有する、ＣＯ供給のための薬剤組成物：
［ＣｐＭ（ＣＯ）XＬp］+Z（Ｙ-q）z/q ・・・ （Ｉ）
但し、Ｍは、周期表の第６、７、８又は９族から選ばれた遷移金属であり；Ｙは、対アニオンであり；ｑは、Ｙの電荷であって、１、２又は３から選ばれたものであり；ｘは、２、３又は４であり；ｚは、０又は１であり、そしてｘ、ｚ及びｐは、次式：１３−ｇ＝２ｘ−ｚ＋ｐ（ここで、ｇは、周期表におけるＭの族番号であり、且つｇが６のとき、ｐは０若しくは１であり；或いはｇが７、８若しくは９のとき、ｐは０である）を満たし；Ｌは、Ｈ、ハライド、Ｃ1-7 のアルキル、Ｃ6-14のアリール、Ｃ1-7 のアルコキシ、Ｃ6-14のアリールオキシ、Ｃ1-7 のアルキルチオ、Ｃ5-10のアリールチオ、アシロキシ（−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ5） 、アミド（−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ5Ｒ6）、アシルアミド（−ＮＲ5Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6）、アミノカルボニルオキシ（−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ5Ｒ6）及びアミノチオカルボニルチオール（−ＳＣ（＝Ｓ）ＮＲ5Ｒ6）から選ばれた配位子である；
［ＣｐＭ'（ＣＯ）2Ｌ'］+Z（Ｙ-q）z/q ・・・ （II）
但し、Ｍ’は、Ｆｅ又はＲｕであり；Ｙは、対アニオンであり；ｑは、Ｙの電荷であり且つ１、２若しくは３から選ばれたものであり；Ｌ’は、第１のグループ又は第２のグループの何れかから選ばれた配位子であって、
かかる第１のグループは、Ｈ、ハライド、−ＮＯ2 、−ＯＮＯ、−ＯＮＯ2 、−ＯＨ、−ＳＣＮ、−ＮＣＳ、−ＯＣＮ、−ＮＣＯ、Ｃ1-7 のアルキル、Ｃ6-14のアリール、Ｃ1-7 のアルコキシ、Ｃ6-14のアリールオキシ、Ｃ1-7 のアルキルチオ、Ｃ5-10のアリールチオ、アシロキシ（−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ7）、アミド（−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ7Ｒ8 ）、アシルアミド（−ＮＲ7Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8）、アミノカルボニルオキシ（−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ7Ｒ8）、（ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ7）、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ7、−ＳＣ（Ｓ）ＯＲ7 、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲ7 、アミノチオカルボニルチオール（−ＳＣ（＝Ｓ）ＮＲ7Ｒ8）、−ＯＣ（＝Ｓ）Ｒ7、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7）2 、及び−Ｃ（Ｏ）（ＯＲ7）；−Ｏ−ＰＲ7Ｒ8Ｒ9、−Ｏ−ＰＲ73-n（ＯＲ8）n（但し、ｎは１、２若しくは３である）、−Ｏ−ＰＲ7(3-n)（ＮＲ8Ｒ9）n （但し、ｎは１、２若しくは３である）から構成され；
また、前記第２のグループは、ＯＲ7Ｒ8、Ｏ＝ＣＲ7Ｒ8、Ｏ＝Ｃ（ＮＲ7Ｒ8）Ｒ9 、Ｏ＝Ｃ（ＯＲ7）Ｒ8、Ｏ＝ＳＲ7Ｒ8、Ｏ＝Ｓ（Ｏ）Ｒ7Ｒ8、ＳＲ7Ｒ8、Ｓ（Ｏ）Ｒ7Ｒ8、Ｓ＝ＣＲ7Ｒ8、Ｓ＝Ｃ（ＮＲ7Ｒ8）Ｒ9、Ｓ＝Ｃ（ＯＲ7）Ｒ8、ＮＲ7Ｒ8Ｒ9、ＮＣＲ7、Ｎ*（但し、Ｎは、Ｎ*で示される芳香環における芳香族の窒素原子である）、ＰＲ7Ｒ8Ｒ9、ＰＲ7(3-n)（ＯＲ8）n （但し、ｎは、１、２若しくは３である）、ＰＲ7(3-n)（ＮＲ8Ｒ9）n（但し、ｎは、１、２若しくは３である）、Ｏ＝ＰＲ7Ｒ8Ｒ9、Ｏ＝ＰＲ7(3-n)（ＯＲ8）n （但し、ｎは、１、２若しくは３である）、Ｏ＝ＰＲ7(3-n)（ＮＲ8Ｒ9）n （但し、ｎは、１、２若しくは３である）からなるものであり；
Ｒ7 、Ｒ8 及びＲ9 は、水素、任意に置換されたＣ1-7 のアルキル、及び任意に置換されたＣ6-20のアリールから独立して選択されるが、Ｒ7 、Ｒ8 及びＲ9 の何れか二つは、同一のＯ、Ｎ若しくはＳ原子に結合して、そのような原子と共に、５、６若しくは７つの環原子を有する、任意に置換された複素環を形成することが出来るものであり；Ｌ’が、前記第１のグループからのものであるときには、ｚは０であり、またＬ’が、前記第２のグループからのものであるときには、ｚは１であり；
そして、前記式（Ｉ）及び式（ＩＩ）において、Ｃｐは、
［化１］
から選ばれ（そこで、ｒ、ｓ及びｔは、１、２、３若しくは４から、各々独立して選択される）；また、
Ｒ1 は、−［Ａｌｋ］n −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｑ1 、−［Ａｌｋ］n −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｑ1 、−［Ａｌｋ］n −ＮＲ4 −Ｃ（Ｏ）−Ｑ1 若しくは−［Ａｌｋ］n −Ｃ（Ｏ）−ＮＱ1 Ｑ2 の何れかであり（ここで、ｎは、０若しくは１であり；Ａｌｋは、Ｃ1-28のアルキレン基であり；Ｑ1 及びＱ2 は、Ｈ、任意に置換されたＣ1-22のアルキル基及び任意に置換されたＣ6-25のアリール基から、各々独立して選択される）；
各Ｒ2 は、Ｒ1 、Ｈ、Ｃ1-22のアルキル、Ｃ6-25のアリール、Ｃ1-7 のアルコキシ、Ｃ5-10のアリールオキシ、ハライド、ホルミル、Ｃ1-7 のアルキルアシル及びＣ6-20のアリールアシルから独立して選択され；
Ｒ4 は、Ｈ、Ｃ1-22のアルキル、及びＣ5-25のアリールから選択され；
各Ｒ3 は、Ｈ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ハライド、スルフヒドリル、Ｃ1-22のアルキル、Ｃ6-25のアリール、Ｃ1-7 のアルコキシ、Ｃ5-10のアリールオキシ、ホルミル、Ｃ1-7 のアルキルアシル、Ｃ6-20のアリールアシル、Ｃ1-7 のアルキルチオ、Ｃ5-10のアリールチオ、カルボン酸（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）、エステル（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5 ）、アシロキシ（−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ5）、アミド（−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ5Ｒ6）、 アシルアミド（−ＮＲ5Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6 ）及びアミノ（−ＮＲ5Ｒ6）から独立して選択され；及び
Ｒ5 及びＲ6 は、Ｈ、Ｃ1-7 のアルキル及びＣ6-20のアリールから、独立して選択される。
【請求項２】
Ｍ又はＭ’が、Ｆｅである請求項１に従う薬剤組成物。
【請求項３】
前記化合物が、前記式（Ｉ）にて示され、且つｚが、１である請求項１に従う薬剤組成物。
【請求項４】
Ｙが、ハライド、スルホネート、ボレート、ヘキサフルオロフォスフェート、パーハレート、サルフェート、フォスフェート、有機酸若しくはアミノ酸のカルボキシレートアニオンから選ばれる請求項１、２又は３に従う薬剤組成物。
【請求項５】
前記化合物が、式（Ｉ）にて示され、且つｇが６であり、ｐが１である請求項１又は請求項２に従う薬剤組成物。
【請求項６】
Ｌが、Ｈ、ハライド、Ｃ1-7 のアルキル、Ｃ6-14のアリール、Ｃ1-7 のアルコキシ及びＣ6-14のアリールオキシから選択される請求項５に従う薬剤組成物。
【請求項７】
前記化合物が、式（II）にて示され、且つＬ’が、ハライド及び−ＯＮＯ2 から選択される請求項１に従う薬剤組成物。
【請求項８】
Ｃｐが、
［化２］
である請求項１乃至７の何れか一つに従う薬剤組成物。
【請求項９】
ｒが、１若しくは４である請求項８に従う薬剤組成物。
【請求項１０】
Ｃｐが、
［化３］
である請求項１乃至７の何れか一つに従う薬剤組成物。
【請求項１１】
ｒが、１である請求項１０に従う薬剤組成物。
【請求項１２】
ｓが、１、２若しくは３である請求項１０又は請求項１１に従う薬剤組成物。
【請求項１３】
Ｒ3 が、Ｈ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ハライド、Ｃ1-22のアルキル、Ｃ6-25のアリール、Ｃ1-7 のアルコキシ、Ｃ5-10のアリールオキシ及びアミノ（−ＮＲ5Ｒ6）から選択される請求項１、１０、１１又は１２の何れか一つに従う薬剤組成物。
【請求項１４】
Ｒ2 が、Ｒ1 と同一である先の請求項の何れか一つに従う薬剤組成物。
【請求項１５】
Ｒ2 が、Ｈ、Ｃ1-22のアルキル及びＣ9-25のアリールから選択される請求項１乃至１３の何れか一つに従う薬剤組成物。
【請求項１６】
Ｒ1 が、−［Ａｌｋ］n −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｑ1 単位であり、ｎが１である請求項１乃至１５の何れか一つに従う薬剤組成物。
【請求項１７】
Ｑ1 が、Ｈ、置換されたＣ1-22のアルキル及び任意に置換されたＣ6-25のアリール基から選択される請求項１６に従う薬剤組成物。
【請求項１８】
前記置換されたＣ1-22のアルキル及び前記任意に置換されたＣ6-25のアリール基における置換基が、α−アミノ酸、ヒドロキシ、エーテル、エステル、オキソ、アシロキシ、アミノ、アミド及びアシルアミドから選択される請求項１７に従う薬剤組成物。
【請求項１９】
Ｒ1 が、−［Ａｌｋ］n −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｑ1 であり、ｎが１である請求項１乃至請求項１５の何れか一つに従う薬剤組成物。
【請求項２０】
Ｑ1 が、Ｈ、任意に置換されたＣ1-10のアルキル及び任意に置換されたＣ6-14のアリールから選択される請求項１９に従う薬剤組成物。
【請求項２１】
−［Ａｌｋ］n −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｑ1 及びｎが０である請求項１乃至１５の何れか一つに従う薬剤組成物。
【請求項２２】
Ｑ1 が、Ｈ、任意に置換されたＣ1-22のアルキル基及び任意に置換されたＣ6-25のアリール基から選択される請求項２１に従う薬剤組成物。
【請求項２３】
経口の、静脈内の、経皮性の、皮下の、鼻の、吸入の、筋肉内の、腹腔内の、若しくは座薬のルートによる供給に適合せしめられた請求項１乃至２２の何れか一つに従う薬剤組成物。
【請求項２４】
以下の式（III）に従う化合物：
［ＣｐＦｅ（ＣＯ）3］+1（Ｙ-q）1/q ・・・ （III）
但し、Ｙは、対アニオンであり；ｑは、Ｙの電荷であって、１、２若しくは３から選択され；及びＣｐが、
［化４］
から選ばれ（そこで、ｒ、ｓ及びｔは、１、２、３若しくは４から、各々独立して選択される）；そして、
Ｒ1 は、−［Ａｌｋ］n −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｑ1 、−［Ａｌｋ］n −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｑ1 、−［Ａｌｋ］n −ＮＲ4 −Ｃ（Ｏ）−Ｑ1 若しくは−［Ａｌｋ］n −Ｃ（Ｏ）−ＮＱ1 Ｑ2 の何れかであり（ここで、ｎは、０若しくは１であり；Ａｌｋは、Ｃ1-28のアルキレン基であり；Ｑ1 及びＱ2 は、Ｈ、任意に置換されたＣ1-22のアルキル基及び任意に置換されたＣ6-25のアリール基から、各々独立して選択される）；
各Ｒ2 は、Ｒ1 、Ｈ、Ｃ1-22のアルキル、Ｃ6-25のアリール、Ｃ1-7 のアルコキシ、Ｃ5-10のアリールオキシ、ハライド、ホルミル、Ｃ1-7 のアルキルアシル及びＣ6-20のアリールアシルから独立して選択され；
Ｒ4 は、Ｈ、Ｃ1-22のアルキル、Ｃ5-25のアリールから選択され；
各Ｒ3 は、Ｈ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ハライド、スルフヒドリル、Ｃ1-22のアルキル、Ｃ6-25のアリール、Ｃ1-7 のアルコキシ、Ｃ5-10のアリールオキシ、ホルミル、Ｃ1-7 のアルキルアシル、Ｃ6-20のアリールアシル、Ｃ1-7 のアルキルチオ、Ｃ5-10のアリールチオ、カルボン酸（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）、エステル（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5 ）、アシロキシ（−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ5）、アミド（−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ5Ｒ6 ）、アシルアミド（−ＮＲ5Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6）及びアミノ（−ＮＲ5Ｒ6）から独立して選択され；及び
Ｒ5 及びＲ6 は、Ｈ、Ｃ1-7 のアルキル及びＣ6-20のアリールから、独立して選択される。
【請求項２５】
Ｒ3 が、Ｈ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ハライド、Ｃ1-22のアルキル、Ｃ6-25のアリール、Ｃ1-7 のアルコキシ、Ｃ5-10のアリールオキシ及びアミノ（−ＮＲ5Ｒ6）から選択される請求項２４に従う化合物。
【請求項２６】
Ｃｐが、
［化５］
である請求項２４又は請求項２５に従う化合物。
【請求項２７】
Ｒ1 が、−［Ａｌｋ］n −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｑ1 又は−［Ａｌｋ］n −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｑ1 であり、そしてｎが、０である請求項２４乃至２６の何れか一つに従う化合物。
【請求項２８】
Ｑ1 が、Ｈ、任意に置換されたＣ1-10のアルキル及び任意に置換されたＣ6-14のアリールから選択される請求項２７に従う化合物。
【請求項２９】
前記任意に置換されたＣ1-10のアルキル基及び前記任意に置換されたＣ6-14のアリール基における任意の置換基が、Ｃ1-10のアルキル、Ｃ6-14のアリール、α−アミノ酸基、ヒドロキシ、エーテル、エステル、オキソ、アシロキシ、アミノ、アミド及びアシルアミドから選択される請求項２８に従う化合物。
【請求項３０】
Ｒ1 が、−［Ａｌｋ］n −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｑ1 若しくは−［Ａｌｋ］n −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｑ1 であり、そしてｎが、１である請求項２４乃至２６の何れか一つに従う化合物。
【請求項３１】
Ａｌｋが、線状の若しくは分岐した飽和Ｃ1-10のアルキレン基である請求項３０に従う化合物。
【請求項３２】
Ｑ1 が、Ｈ、任意に置換されたＣ1-10のアルキル及び任意に置換されたＣ6-14のアリールから選択される請求項３０又は３１に従う化合物。
【請求項３３】
Ｙが、ハライド、スルホネート、ボレート、ヘキサフルオロフォスフェート、パーハレート、サルフェート、ホスフェート、有機酸若しくはアミノ酸のカルボキシレートアニオンから選択される請求項２４乃至３２の何れか一つに従う化合物。
【請求項３４】
請求項１乃至２３の何れか一つに従う薬剤組成物を投与する工程を含み、前記式（Ｉ）又は式（II）にて要求された化合物が、投与したときにＣＯを放出することの出来るものであることを特徴とする生理学的に有効な剤として哺乳動物にＣＯを導入する方法。
【請求項３５】
神経伝達若しくは血管拡張を刺激するための、又は高血圧症、放射線障害、内毒素ショック、炎症、炎症関連疾病、高酸素症を引き起こす傷害、アポトーシス、癌、移植拒絶反応、動脈硬化、虚血後の器官傷害、心筋梗塞、アンギナ、出血性ショック、敗血症、陰茎勃起機能障害及び成人呼吸困難症候群の何れかの処置のための請求項３４に従う方法。
【請求項３６】
体外の若しくは離隔された器官の処置の方法にして、請求項１乃至２３の何れか一つに従う薬剤組成物に、かかる器官を接触させることを含む方法。
【請求項３７】
金属カルボニルが利用可能な一酸化炭素（ＣＯ）を作り出し、虚血後の傷害を制限する請求項３６に従う方法。
【請求項３８】
前記器官が、体外にある請求項３７に従う方法。
【請求項３９】
前記器官が、体内若しくは体についてはいるが、血液供給から分離されている請求項７に従う方法。
【請求項４０】
前記接触工程が、前記器官を前記組成物と潅流することを含んでいる請求項３６乃至３９の何れか一つに従う方法。
【請求項４１】
神経伝達又は血管拡張を刺激するために、又は高血圧症、放射線障害、内毒素ショック、炎症、炎症関連疾病、高酸素症を引き起こす傷害、アポトーシス、癌、移植の拒絶反応、動脈硬化、虚血後の器官傷害、心筋梗塞、アンギナ、出血性ショック、敗血症、陰茎勃起機能傷害及び成人の呼吸困難症候群の何れかの処置のために請求項２４乃至３３の何れかの一つに従う化合物の使用。
【請求項４２】
体内若しくは体についた、しかし血液供給から分離された隔離器官において、虚血後の傷害を制限するように分離された器官を処置するための請求項４４に従う化合物の使用。
【請求項４３】
生理学的に有効な剤としてのＣＯによる神経伝達又は血管拡張の刺激のために、或いは高血圧症、放射線障害、内毒素ショック、炎症、炎症関連疾病、高酸素症を引き起こす傷害、アポトーシス、癌、移植拒絶反応、動脈硬化、虚血後の器官傷害、心筋梗塞、アンギナ、出血性ショック、敗血症、陰茎勃起機能障害及び成人呼吸困難症候群の何れかの処置のために、経口の、静脈内の、皮下の、鼻の、吸入の、筋肉内の、腹腔内の、若しくは座薬のルートによる投与のための薬物の製造において、請求項２４乃至３３の何れかの一つに従う化合物の使用。
【請求項４４】
固体形態にある請求項２４乃至３３の何れかの一つに従う化合物と薬剤的に許容され得る溶媒とを含む、薬剤溶液を製造するためのキット。
【請求項１】
以下の式（Ｉ）又は式（II）にて示される化合物を活性成分として含有する、ＣＯ供給のための薬剤組成物：
［ＣｐＭ（ＣＯ）XＬp］+Z（Ｙ-q）z/q ・・・ （Ｉ）
但し、Ｍは、周期表の第６、７、８又は９族から選ばれた遷移金属であり；Ｙは、対アニオンであり；ｑは、Ｙの電荷であって、１、２又は３から選ばれたものであり；ｘは、２、３又は４であり；ｚは、０又は１であり、そしてｘ、ｚ及びｐは、次式：１３−ｇ＝２ｘ−ｚ＋ｐ（ここで、ｇは、周期表におけるＭの族番号であり、且つｇが６のとき、ｐは０若しくは１であり；或いはｇが７、８若しくは９のとき、ｐは０である）を満たし；Ｌは、Ｈ、ハライド、Ｃ1-7 のアルキル、Ｃ6-14のアリール、Ｃ1-7 のアルコキシ、Ｃ6-14のアリールオキシ、Ｃ1-7 のアルキルチオ、Ｃ5-10のアリールチオ、アシロキシ（−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ5） 、アミド（−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ5Ｒ6）、アシルアミド（−ＮＲ5Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6）、アミノカルボニルオキシ（−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ5Ｒ6）及びアミノチオカルボニルチオール（−ＳＣ（＝Ｓ）ＮＲ5Ｒ6）から選ばれた配位子である；
［ＣｐＭ'（ＣＯ）2Ｌ'］+Z（Ｙ-q）z/q ・・・ （II）
但し、Ｍ’は、Ｆｅ又はＲｕであり；Ｙは、対アニオンであり；ｑは、Ｙの電荷であり且つ１、２若しくは３から選ばれたものであり；Ｌ’は、第１のグループ又は第２のグループの何れかから選ばれた配位子であって、
かかる第１のグループは、Ｈ、ハライド、−ＮＯ2 、−ＯＮＯ、−ＯＮＯ2 、−ＯＨ、−ＳＣＮ、−ＮＣＳ、−ＯＣＮ、−ＮＣＯ、Ｃ1-7 のアルキル、Ｃ6-14のアリール、Ｃ1-7 のアルコキシ、Ｃ6-14のアリールオキシ、Ｃ1-7 のアルキルチオ、Ｃ5-10のアリールチオ、アシロキシ（−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ7）、アミド（−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ7Ｒ8 ）、アシルアミド（−ＮＲ7Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8）、アミノカルボニルオキシ（−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ7Ｒ8）、（ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ7）、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ7、−ＳＣ（Ｓ）ＯＲ7 、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲ7 、アミノチオカルボニルチオール（−ＳＣ（＝Ｓ）ＮＲ7Ｒ8）、−ＯＣ（＝Ｓ）Ｒ7、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7）2 、及び−Ｃ（Ｏ）（ＯＲ7）；−Ｏ−ＰＲ7Ｒ8Ｒ9、−Ｏ−ＰＲ73-n（ＯＲ8）n（但し、ｎは１、２若しくは３である）、−Ｏ−ＰＲ7(3-n)（ＮＲ8Ｒ9）n （但し、ｎは１、２若しくは３である）から構成され；
また、前記第２のグループは、ＯＲ7Ｒ8、Ｏ＝ＣＲ7Ｒ8、Ｏ＝Ｃ（ＮＲ7Ｒ8）Ｒ9 、Ｏ＝Ｃ（ＯＲ7）Ｒ8、Ｏ＝ＳＲ7Ｒ8、Ｏ＝Ｓ（Ｏ）Ｒ7Ｒ8、ＳＲ7Ｒ8、Ｓ（Ｏ）Ｒ7Ｒ8、Ｓ＝ＣＲ7Ｒ8、Ｓ＝Ｃ（ＮＲ7Ｒ8）Ｒ9、Ｓ＝Ｃ（ＯＲ7）Ｒ8、ＮＲ7Ｒ8Ｒ9、ＮＣＲ7、Ｎ*（但し、Ｎは、Ｎ*で示される芳香環における芳香族の窒素原子である）、ＰＲ7Ｒ8Ｒ9、ＰＲ7(3-n)（ＯＲ8）n （但し、ｎは、１、２若しくは３である）、ＰＲ7(3-n)（ＮＲ8Ｒ9）n（但し、ｎは、１、２若しくは３である）、Ｏ＝ＰＲ7Ｒ8Ｒ9、Ｏ＝ＰＲ7(3-n)（ＯＲ8）n （但し、ｎは、１、２若しくは３である）、Ｏ＝ＰＲ7(3-n)（ＮＲ8Ｒ9）n （但し、ｎは、１、２若しくは３である）からなるものであり；
Ｒ7 、Ｒ8 及びＲ9 は、水素、任意に置換されたＣ1-7 のアルキル、及び任意に置換されたＣ6-20のアリールから独立して選択されるが、Ｒ7 、Ｒ8 及びＲ9 の何れか二つは、同一のＯ、Ｎ若しくはＳ原子に結合して、そのような原子と共に、５、６若しくは７つの環原子を有する、任意に置換された複素環を形成することが出来るものであり；Ｌ’が、前記第１のグループからのものであるときには、ｚは０であり、またＬ’が、前記第２のグループからのものであるときには、ｚは１であり；
そして、前記式（Ｉ）及び式（ＩＩ）において、Ｃｐは、
［化１］
から選ばれ（そこで、ｒ、ｓ及びｔは、１、２、３若しくは４から、各々独立して選択される）；また、
Ｒ1 は、−［Ａｌｋ］n −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｑ1 、−［Ａｌｋ］n −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｑ1 、−［Ａｌｋ］n −ＮＲ4 −Ｃ（Ｏ）−Ｑ1 若しくは−［Ａｌｋ］n −Ｃ（Ｏ）−ＮＱ1 Ｑ2 の何れかであり（ここで、ｎは、０若しくは１であり；Ａｌｋは、Ｃ1-28のアルキレン基であり；Ｑ1 及びＱ2 は、Ｈ、任意に置換されたＣ1-22のアルキル基及び任意に置換されたＣ6-25のアリール基から、各々独立して選択される）；
各Ｒ2 は、Ｒ1 、Ｈ、Ｃ1-22のアルキル、Ｃ6-25のアリール、Ｃ1-7 のアルコキシ、Ｃ5-10のアリールオキシ、ハライド、ホルミル、Ｃ1-7 のアルキルアシル及びＣ6-20のアリールアシルから独立して選択され；
Ｒ4 は、Ｈ、Ｃ1-22のアルキル、及びＣ5-25のアリールから選択され；
各Ｒ3 は、Ｈ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ハライド、スルフヒドリル、Ｃ1-22のアルキル、Ｃ6-25のアリール、Ｃ1-7 のアルコキシ、Ｃ5-10のアリールオキシ、ホルミル、Ｃ1-7 のアルキルアシル、Ｃ6-20のアリールアシル、Ｃ1-7 のアルキルチオ、Ｃ5-10のアリールチオ、カルボン酸（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）、エステル（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5 ）、アシロキシ（−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ5）、アミド（−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ5Ｒ6）、 アシルアミド（−ＮＲ5Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6 ）及びアミノ（−ＮＲ5Ｒ6）から独立して選択され；及び
Ｒ5 及びＲ6 は、Ｈ、Ｃ1-7 のアルキル及びＣ6-20のアリールから、独立して選択される。
【請求項２】
Ｍ又はＭ’が、Ｆｅである請求項１に従う薬剤組成物。
【請求項３】
前記化合物が、前記式（Ｉ）にて示され、且つｚが、１である請求項１に従う薬剤組成物。
【請求項４】
Ｙが、ハライド、スルホネート、ボレート、ヘキサフルオロフォスフェート、パーハレート、サルフェート、フォスフェート、有機酸若しくはアミノ酸のカルボキシレートアニオンから選ばれる請求項１、２又は３に従う薬剤組成物。
【請求項５】
前記化合物が、式（Ｉ）にて示され、且つｇが６であり、ｐが１である請求項１又は請求項２に従う薬剤組成物。
【請求項６】
Ｌが、Ｈ、ハライド、Ｃ1-7 のアルキル、Ｃ6-14のアリール、Ｃ1-7 のアルコキシ及びＣ6-14のアリールオキシから選択される請求項５に従う薬剤組成物。
【請求項７】
前記化合物が、式（II）にて示され、且つＬ’が、ハライド及び−ＯＮＯ2 から選択される請求項１に従う薬剤組成物。
【請求項８】
Ｃｐが、
［化２］
である請求項１乃至７の何れか一つに従う薬剤組成物。
【請求項９】
ｒが、１若しくは４である請求項８に従う薬剤組成物。
【請求項１０】
Ｃｐが、
［化３］
である請求項１乃至７の何れか一つに従う薬剤組成物。
【請求項１１】
ｒが、１である請求項１０に従う薬剤組成物。
【請求項１２】
ｓが、１、２若しくは３である請求項１０又は請求項１１に従う薬剤組成物。
【請求項１３】
Ｒ3 が、Ｈ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ハライド、Ｃ1-22のアルキル、Ｃ6-25のアリール、Ｃ1-7 のアルコキシ、Ｃ5-10のアリールオキシ及びアミノ（−ＮＲ5Ｒ6）から選択される請求項１、１０、１１又は１２の何れか一つに従う薬剤組成物。
【請求項１４】
Ｒ2 が、Ｒ1 と同一である先の請求項の何れか一つに従う薬剤組成物。
【請求項１５】
Ｒ2 が、Ｈ、Ｃ1-22のアルキル及びＣ9-25のアリールから選択される請求項１乃至１３の何れか一つに従う薬剤組成物。
【請求項１６】
Ｒ1 が、−［Ａｌｋ］n −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｑ1 単位であり、ｎが１である請求項１乃至１５の何れか一つに従う薬剤組成物。
【請求項１７】
Ｑ1 が、Ｈ、置換されたＣ1-22のアルキル及び任意に置換されたＣ6-25のアリール基から選択される請求項１６に従う薬剤組成物。
【請求項１８】
前記置換されたＣ1-22のアルキル及び前記任意に置換されたＣ6-25のアリール基における置換基が、α−アミノ酸、ヒドロキシ、エーテル、エステル、オキソ、アシロキシ、アミノ、アミド及びアシルアミドから選択される請求項１７に従う薬剤組成物。
【請求項１９】
Ｒ1 が、−［Ａｌｋ］n −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｑ1 であり、ｎが１である請求項１乃至請求項１５の何れか一つに従う薬剤組成物。
【請求項２０】
Ｑ1 が、Ｈ、任意に置換されたＣ1-10のアルキル及び任意に置換されたＣ6-14のアリールから選択される請求項１９に従う薬剤組成物。
【請求項２１】
−［Ａｌｋ］n −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｑ1 及びｎが０である請求項１乃至１５の何れか一つに従う薬剤組成物。
【請求項２２】
Ｑ1 が、Ｈ、任意に置換されたＣ1-22のアルキル基及び任意に置換されたＣ6-25のアリール基から選択される請求項２１に従う薬剤組成物。
【請求項２３】
経口の、静脈内の、経皮性の、皮下の、鼻の、吸入の、筋肉内の、腹腔内の、若しくは座薬のルートによる供給に適合せしめられた請求項１乃至２２の何れか一つに従う薬剤組成物。
【請求項２４】
以下の式（III）に従う化合物：
［ＣｐＦｅ（ＣＯ）3］+1（Ｙ-q）1/q ・・・ （III）
但し、Ｙは、対アニオンであり；ｑは、Ｙの電荷であって、１、２若しくは３から選択され；及びＣｐが、
［化４］
から選ばれ（そこで、ｒ、ｓ及びｔは、１、２、３若しくは４から、各々独立して選択される）；そして、
Ｒ1 は、−［Ａｌｋ］n −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｑ1 、−［Ａｌｋ］n −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｑ1 、−［Ａｌｋ］n −ＮＲ4 −Ｃ（Ｏ）−Ｑ1 若しくは−［Ａｌｋ］n −Ｃ（Ｏ）−ＮＱ1 Ｑ2 の何れかであり（ここで、ｎは、０若しくは１であり；Ａｌｋは、Ｃ1-28のアルキレン基であり；Ｑ1 及びＱ2 は、Ｈ、任意に置換されたＣ1-22のアルキル基及び任意に置換されたＣ6-25のアリール基から、各々独立して選択される）；
各Ｒ2 は、Ｒ1 、Ｈ、Ｃ1-22のアルキル、Ｃ6-25のアリール、Ｃ1-7 のアルコキシ、Ｃ5-10のアリールオキシ、ハライド、ホルミル、Ｃ1-7 のアルキルアシル及びＣ6-20のアリールアシルから独立して選択され；
Ｒ4 は、Ｈ、Ｃ1-22のアルキル、Ｃ5-25のアリールから選択され；
各Ｒ3 は、Ｈ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ハライド、スルフヒドリル、Ｃ1-22のアルキル、Ｃ6-25のアリール、Ｃ1-7 のアルコキシ、Ｃ5-10のアリールオキシ、ホルミル、Ｃ1-7 のアルキルアシル、Ｃ6-20のアリールアシル、Ｃ1-7 のアルキルチオ、Ｃ5-10のアリールチオ、カルボン酸（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）、エステル（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5 ）、アシロキシ（−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ5）、アミド（−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ5Ｒ6 ）、アシルアミド（−ＮＲ5Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6）及びアミノ（−ＮＲ5Ｒ6）から独立して選択され；及び
Ｒ5 及びＲ6 は、Ｈ、Ｃ1-7 のアルキル及びＣ6-20のアリールから、独立して選択される。
【請求項２５】
Ｒ3 が、Ｈ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ハライド、Ｃ1-22のアルキル、Ｃ6-25のアリール、Ｃ1-7 のアルコキシ、Ｃ5-10のアリールオキシ及びアミノ（−ＮＲ5Ｒ6）から選択される請求項２４に従う化合物。
【請求項２６】
Ｃｐが、
［化５］
である請求項２４又は請求項２５に従う化合物。
【請求項２７】
Ｒ1 が、−［Ａｌｋ］n −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｑ1 又は−［Ａｌｋ］n −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｑ1 であり、そしてｎが、０である請求項２４乃至２６の何れか一つに従う化合物。
【請求項２８】
Ｑ1 が、Ｈ、任意に置換されたＣ1-10のアルキル及び任意に置換されたＣ6-14のアリールから選択される請求項２７に従う化合物。
【請求項２９】
前記任意に置換されたＣ1-10のアルキル基及び前記任意に置換されたＣ6-14のアリール基における任意の置換基が、Ｃ1-10のアルキル、Ｃ6-14のアリール、α−アミノ酸基、ヒドロキシ、エーテル、エステル、オキソ、アシロキシ、アミノ、アミド及びアシルアミドから選択される請求項２８に従う化合物。
【請求項３０】
Ｒ1 が、−［Ａｌｋ］n −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｑ1 若しくは−［Ａｌｋ］n −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｑ1 であり、そしてｎが、１である請求項２４乃至２６の何れか一つに従う化合物。
【請求項３１】
Ａｌｋが、線状の若しくは分岐した飽和Ｃ1-10のアルキレン基である請求項３０に従う化合物。
【請求項３２】
Ｑ1 が、Ｈ、任意に置換されたＣ1-10のアルキル及び任意に置換されたＣ6-14のアリールから選択される請求項３０又は３１に従う化合物。
【請求項３３】
Ｙが、ハライド、スルホネート、ボレート、ヘキサフルオロフォスフェート、パーハレート、サルフェート、ホスフェート、有機酸若しくはアミノ酸のカルボキシレートアニオンから選択される請求項２４乃至３２の何れか一つに従う化合物。
【請求項３４】
請求項１乃至２３の何れか一つに従う薬剤組成物を投与する工程を含み、前記式（Ｉ）又は式（II）にて要求された化合物が、投与したときにＣＯを放出することの出来るものであることを特徴とする生理学的に有効な剤として哺乳動物にＣＯを導入する方法。
【請求項３５】
神経伝達若しくは血管拡張を刺激するための、又は高血圧症、放射線障害、内毒素ショック、炎症、炎症関連疾病、高酸素症を引き起こす傷害、アポトーシス、癌、移植拒絶反応、動脈硬化、虚血後の器官傷害、心筋梗塞、アンギナ、出血性ショック、敗血症、陰茎勃起機能障害及び成人呼吸困難症候群の何れかの処置のための請求項３４に従う方法。
【請求項３６】
体外の若しくは離隔された器官の処置の方法にして、請求項１乃至２３の何れか一つに従う薬剤組成物に、かかる器官を接触させることを含む方法。
【請求項３７】
金属カルボニルが利用可能な一酸化炭素（ＣＯ）を作り出し、虚血後の傷害を制限する請求項３６に従う方法。
【請求項３８】
前記器官が、体外にある請求項３７に従う方法。
【請求項３９】
前記器官が、体内若しくは体についてはいるが、血液供給から分離されている請求項７に従う方法。
【請求項４０】
前記接触工程が、前記器官を前記組成物と潅流することを含んでいる請求項３６乃至３９の何れか一つに従う方法。
【請求項４１】
神経伝達又は血管拡張を刺激するために、又は高血圧症、放射線障害、内毒素ショック、炎症、炎症関連疾病、高酸素症を引き起こす傷害、アポトーシス、癌、移植の拒絶反応、動脈硬化、虚血後の器官傷害、心筋梗塞、アンギナ、出血性ショック、敗血症、陰茎勃起機能傷害及び成人の呼吸困難症候群の何れかの処置のために請求項２４乃至３３の何れかの一つに従う化合物の使用。
【請求項４２】
体内若しくは体についた、しかし血液供給から分離された隔離器官において、虚血後の傷害を制限するように分離された器官を処置するための請求項４４に従う化合物の使用。
【請求項４３】
生理学的に有効な剤としてのＣＯによる神経伝達又は血管拡張の刺激のために、或いは高血圧症、放射線障害、内毒素ショック、炎症、炎症関連疾病、高酸素症を引き起こす傷害、アポトーシス、癌、移植拒絶反応、動脈硬化、虚血後の器官傷害、心筋梗塞、アンギナ、出血性ショック、敗血症、陰茎勃起機能障害及び成人呼吸困難症候群の何れかの処置のために、経口の、静脈内の、皮下の、鼻の、吸入の、筋肉内の、腹腔内の、若しくは座薬のルートによる投与のための薬物の製造において、請求項２４乃至３３の何れかの一つに従う化合物の使用。
【請求項４４】
固体形態にある請求項２４乃至３３の何れかの一つに従う化合物と薬剤的に許容され得る溶媒とを含む、薬剤溶液を製造するためのキット。
【図１】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【公表番号】特表２００９−５２３８４１（Ｐ２００９−５２３８４１Ａ）
【公表日】平成２１年６月２５日（２００９．６．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５５１８５９（Ｐ２００８−５５１８５９）
【出願日】平成１９年１月２３日（２００７．１．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００７／０００１９８
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０８５８０６
【国際公開日】平成１９年８月２日（２００７．８．２）
【出願人】（５０５１８４６０９）ヘモコーム リミテッド (5)
【氏名又は名称原語表記】ＨＥＭＯＣＯＲＭ ＬＩＭＩＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年６月２５日（２００９．６．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１月２３日（２００７．１．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００７／０００１９８
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０８５８０６
【国際公開日】平成１９年８月２日（２００７．８．２）
【出願人】（５０５１８４６０９）ヘモコーム リミテッド (5)
【氏名又は名称原語表記】ＨＥＭＯＣＯＲＭ ＬＩＭＩＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
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