三環式ヘテロ環化合物
式（Ｉ）
（Ｉ）
［式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｗ、Ｑ1、Ｑ2およびＧ2は、本明細書で定義される］の化合物、あるいはその立体異性体または塩が開示される。Ｇタンパク質共役受容体Ｓ１Ｐ1に対する選択性アゴニストとしてのかかる化合物の使用方法、ならびにかかる化合物を含む医薬組成物もまた開示される。これらの化合物は、自己免疫疾患および血管性疾患などの様々な治療部位で疾患または障害を治療し、予防し、その進行を遅延させることに有効である。
（Ｉ）
［式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｗ、Ｑ1、Ｑ2およびＧ2は、本明細書で定義される］の化合物、あるいはその立体異性体または塩が開示される。Ｇタンパク質共役受容体Ｓ１Ｐ1に対する選択性アゴニストとしてのかかる化合物の使用方法、ならびにかかる化合物を含む医薬組成物もまた開示される。これらの化合物は、自己免疫疾患および血管性疾患などの様々な治療部位で疾患または障害を治療し、予防し、その進行を遅延させることに有効である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
（Ｉ）
［式中：
（ｉ） Ｘ1は、Ｃ−Ｇ2であり、Ｘ2およびＸ3のうちの１個は、Ｎであり、ならびにＸ2およびＸ3のうちのもう一方は、ＯまたはＳであり；
（ｉｉ） Ｘ2は、Ｃ−Ｇ2であり、Ｘ1およびＸ3のうちの１個は、Ｎであり、Ｘ1およびＸ3のうちのもう一方は、ＯまたはＳであり；
（ｉｉｉ） Ｘ1は、Ｃ−Ｇ2であり、Ｘ2およびＸ3のうちの１個は、Ｎであり、Ｘ2およびＸ3のうちのもう一方は、ＮＨまたはＮＣＨ3であり；あるいは
（ｉｖ） Ｘ1およびＸ2のうちの１個は、Ｎ−Ｇ2であり、Ｘ1およびＸ2のうちのもう一方は、ＮまたはＣＲ1であり、ならびにＸ3は、ＮまたはＣＲ1であり、ただし、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3のうちの０または１個は、ＣＲ1であるものとし；
破線で示された円は、環Ａ内の２つの隣接していない二重結合を表し；
Ｒ1は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-3フルオロアルキル、Ｃ1-3フルオロアルコキシまたはＣ3-6シクロアルキルであり；
Ｗは、−（ＣＲ2Ｒ2）n−、−Ｏ−、−ＮＲ3−、−ＮＲ3Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ3−、−（ＣＲ2Ｒ2）mＯ−、−（ＣＲ2Ｒ2）mＮＲ3−、−Ｏ（ＣＲ2Ｒ2）m−、−ＮＲ3（ＣＲ2Ｒ2）m−、−ＣＲ2Ｒ2ＮＲ3Ｃ（Ｏ）−、−ＣＲ2Ｒ2Ｃ（Ｏ）ＮＲ3−、−ＮＲ3Ｃ（Ｏ）ＣＲ2Ｒ2−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ3ＣＲ2Ｒ2−、−ＣＲ2Ｒ2ＯＣＲ2Ｒ2−、−ＣＲ2Ｒ2ＮＲ3ＣＲ2Ｒ2−、−ＣＲ4＝ＣＲ4−、−ＣＲ2Ｒ2ＣＲ4＝ＣＲ4−または−ＣＲ4＝ＣＲ4ＣＲ2Ｒ2−であり；
各Ｒ2は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-3フルオロアルキル、Ｃ1-3フルオロアルコキシおよび／またはＣ3-4シクロアルキルであるか；あるいは、２個の同一原子上のＲ2基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ3-6スピロシクロアルキル環を形成し；
各Ｒ3は、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-3フルオロアルキルおよび／またはＣ3-6シクロアルキルであり；
各Ｒ4は、Ｈ、Ｆ、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-3フルオロアルキル、Ｃ1-3フルオロアルコキシおよび／またはＣ3-4シクロアルキルであり；
各ｍは、独立して、１および／または２であり；
ｎは、１、２または３であり；
Ｑ1およびＱ2は、独立して、Ｎおよび／またはＣＲ5であり；
各Ｒ5は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-3フルオロアルキル、Ｃ1-3フルオロアルコキシおよび／またはシクロプロピルであり；
Ｇ1は、
（ｉ）−（ＣＲcＲc）aＯＨ、−（ＣＲcＲc）aＣＮ、−（ＣＲcＲc）aＣ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＲcＲc）aＮＲ6Ｒ6、−（ＣＲcＲc）aＣ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ6、−（ＣＲcＲc）aＣ（Ｏ）ＮＲ6Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）、−（ＣＲcＲc）aＮＲ6Ｃ（Ｏ）（Ｃ1-4アルキル）、−（ＣＲcＲc）aＮＲ6（ＣＲcＲc）aＣＯＯＨまたは−（ＣＲcＲc）aＢ1；
（ｉｉ）Ｃ1-12アルキル；
（ｉｉｉ）−（Ｃ0-4アルキレン）Ｂ2；
（ｉｖ）−（Ｃ0-4アルキレン）Ｏ（Ｃ1-4アルキル）；
（ｖ）−（Ｃ0-4アルキレン）Ｃ（Ｏ）（Ｃ1-4アルキル）；
（ｖｉ）−（Ｃ0-4アルキレン）ＮＲ6Ｂ3；
（ｖｉｉ）−（Ｃ0-4アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲ6（Ｃ1-4アルキル）；
（ｖｉｉｉ）−（Ｃ0-4アルキレン）Ｓ（Ｏ）2ＮＲ6（Ｃ1-4アルキル）；
（ｉｘ）−（Ｃ0-4アルキレン）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ6；あるいは
（ｘ）−（Ｃ0-4アルキレン）ＯＣ（Ｏ）Ｂ3
であって、基（ｉｉ）から（ｘ）の各々は、原子価が許容すればＲaおよび０から７個のＲbで置換されるものであり、
Ｂ1は、１から６個のＲbで置換された４から６員ヘテロサイクリルであり；
Ｂ2は、Ｃ3-6シクロアルキル、単環および二環ヘテロサイクリル、あるいは単環および二環ヘテロアリールであるが、ただし、Ｂ2は、オキサゾリジノンではないものとし；
Ｂ3は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルまたは単環ヘテロサイクリルであり；
各Ｒaは、独立して、−（ＣＲcＲc）aＯＨ、−（ＣＲcＲc）aＣＮ、−（ＣＲcＲc）aＣ（Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ0-4アルキレン）ＮＲ6Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）、−（ＣＲcＲc）aＣ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ6、−（ＣＲcＲc）aＣ（Ｏ）ＮＲ6Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）、−（ＣＲcＲc）aＮＲ6Ｃ（Ｏ）（Ｃ1-4アルキル）、−（ＣＲcＲc）aＮＲ6（ＣＲcＲc）aＣＯＯＨおよび／または−（ＣＲcＲc）aＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2であり；
各Ｒbは、独立して、Ｒa、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ2、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-3フルオロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-3フルオロアルコキシおよび／またはＣ3-5シクロアルキルであるか、あるいは２個の同一原子上のＲbは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｎおよび／またはＯから独立して選択される０、１または２個のヘテロ原子を有するＣ3-6スピロ環を形成するものであって、該スピロ環は、原子価が許容すれば、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-3フルオロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキルおよび／または＝Ｏから独立して選択される０から３個の置換基で置換され；
各Ｒcは、独立して、Ｈ、Ｆ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ6、Ｃ1-2アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6ヘテロシクロアルキル、Ｃ1-3ヒドロキシアルキル、−（Ｃ1-3アルキレン）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2および／またはＣ1-2フルオロアルキルであるか、あるいは２個の同一原子上のＲcは、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ3-6スピロ環を形成し；
各Ｒ6は、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-3フルオロアルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ3-6シクロアルキルおよび／またはＣ3-6シアノシクロアルキルであるか、あるいは２個の同一原子上のＲ6基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ＮおよびＯから選択される０または１個のさらなるヘテロ原子を有する４から６員ヘテロサイクリル環を形成するものであって、該ヘテロサイクリル環は、０から６個のＲdで置換されるものであり；
各Ｒdは、独立して、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-3フルオロアルキルおよび／またはＣ3-6シクロアルキルであるか、あるいは２個の同一原子上のＲdは、＝Ｏであり；
各ａは、独立して、０、１、２、３、４および／または５であり；
Ｇ2は、
（ｉ）Ｃ1-6アルキルまたは−ＮＲ3Ｒ3；
（ｉｉ）０、１、２、３または４個のＲeで各々置換されたフェニルまたはナフチル；
（ｉｉｉ）０、１、２または３個のＲeで置換された５から１０員ヘテロアリール；
（ｉｖ）０、１または２個のＲeで置換されたＣ3-6シクロアルキル；
（ｖ）−（ＣＲ5Ｒ5）aＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒ7；
（ｖｉ）−（ＣＲ5Ｒ5）aＣ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ7；あるいは
（ｖｉｉ）−（ＣＲ5Ｒ5）aＣＲeＲe（Ｃ1-3アルキル）、−（ＣＲ5Ｒ5）aＣＲeＲeＢ4、−ＮＲ3（ＣＲ5Ｒ5）aＢ4、−（ＣＲ5Ｒ5）a−ＣＲ8＝ＣＲ8−（ＣＲ5Ｒ5）aＣＲeＲeＢ4または−（ＣＲ5Ｒ5）aＯ（ＣＲ5Ｒ5）aＣＲeＲeＢ4
であり；
Ｂ4は、０、１または２個のＲfで置換されたフェニルであり；
各Ｒ7は、独立して、
（ｉ）Ｈ；
（ｉｉ）０、１、２または３個のＲeで各々置換されたＣ1-6アルキルおよび／またはＣ3-6シクロアルキル；ならびに／あるいは
（ｉｉｉ）フェニル、ナフタレニル、ならびに／あるいはＮ、Ｏおよび／またはＳから独立して選択される１から３個のヘテロ原子を有する単環から二環ヘテロサイクリルまたはヘテロアリール［ここで、前記フェニル、ナフタレニル、ヘテロサイクリルおよびヘテロアリールの各々は、０、１または２個のＲfで置換される］；および／または
（ｉｖ）２個の同一原子上のＲ7［ここで、かかるＲ7は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ＮおよびＯから選択される０または１個のさらなるヘテロ原子を有する４から７員ヘテロサイクリル環を形成するものであって、該４から７員ヘテロサイクリル環が０、１または２個のＲeで置換される］
であり；
各Ｒ8は、独立して、Ｈ、Ｆまたは−ＣＨ3であり；
各Ｒeは、独立して、
（ｉ）Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-4フルオロアルキル、Ｃ1-4クロロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ3Ｒ3、−ＮＲ3Ｒ3、−Ｓ（Ｏ）mＲ3、−（ＣＲ2Ｒ2）aＣ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ3および／またはＣ3-6シクロアルキル；
（ｉｉ）アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、−（ＣＨ2）1-2−（アリール）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）および／または−Ｏ（ヘテロサイクリル）［ここで、該アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルの各々は、単環または二環を有し、該ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルの各々は、Ｎ、Ｏおよび／またはＳから独立して選択される１から３個のヘテロ原子を有し、ならびに該アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルの各々は、０、１または２個のＲfで置換される］；および／または
（ｉｉｉ）２個の同一原子上のＲe［ここで、かかるＲeは、それらが結合している炭素原子が一緒になってＣ3-6スピロシクロアルキル環を形成する］
であり；ならびに
各Ｒfは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、フェノキシ、Ｃ1-3フルオロアルキル、Ｃ1-3フルオロアルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、アルコキシアルキルおよび／またはフルオロアルコキシアルキルである］
の化合物あるいはその立体異性体または塩。
【請求項２】
Ｘ1が、Ｃ−Ｇ2であり、Ｘ2およびＸ3のうちの１個が、Ｎであり、ならびにＸ2およびＸ3のうちのもう一方が、ＯまたはＳである、請求項１に記載の化合物あるいはその立体異性体または塩。
【請求項３】
Ｘ2が、Ｃ−Ｇ2であり、Ｘ1およびＸ3のうちの１個が、Ｎであり、ならびにＸ1およびＸ3のうちのもう一方が、ＯまたはＳである、請求項１に記載の化合物あるいはその立体異性体または塩。
【請求項４】
Ｘ1が、Ｃ−Ｇ2であり、Ｘ2およびＸ3のうちの１個が、Ｎであり、ならびにＸ2およびＸ3のうちのもう一方が、ＮＨまたはＮＣＨ3である、請求項１に記載の化合物あるいはその立体異性体または塩。
【請求項５】
Ｘ1が、Ｎ−Ｇ2であり、Ｘ2が、ＮまたはＣＲ1であり、ならびにＸ3が、ＮまたはＣＲ1であるが、ただし、Ｘ2およびＸ3のうちの０または１個がＣＲ1であるものとする、請求項１に記載の化合物あるいはその立体異性体または塩。
【請求項６】
Ｘ1が、ＮまたはＣＲ1であり、Ｘ2が、Ｎ−Ｇ2であり、ならびにＸ3が、ＮまたはＣＲ1であるが、ただし、Ｘ1およびＸ3のうちの０または１個がＣＲ1であるものとする、請求項１に記載の化合物あるいはその立体異性体または塩。
【請求項７】
Ｑ1が、ＣＲ5であり；ならびに
Ｑ2が、ＣＲ5である、
請求項１に記載の化合物あるいはその立体異性体または塩。
【請求項８】
（ｉ） Ｘ1が、Ｃ−Ｇ2であり、Ｘ2およびＸ3のうちの１個が、Ｎであり、ならびにＸ2およびＸ3のうちのもう一方が、ＯまたはＳであり；
（ｉｉ） Ｘ2が、Ｃ−Ｇ2であり、Ｘ1およびＸ3のうちの１個が、Ｎであり、Ｘ1およびＸ3のうちのもう一方が、Ｏであり；
（ｉｉｉ） Ｘ1が、Ｃ−Ｇ2であり、Ｘ2およびＸ3のうちの１個が、Ｎであり、Ｘ2およびＸ3のうちのもう一方が、ＮＨまたはＮＣＨ3であり；あるいは
（ｉｖ） Ｘ1が、Ｎ−Ｇ2であり、Ｘ2が、Ｎであり、ならびにＸ3が、ＣＨであり、
Ｑ1が、ＣＨ、Ｃ（ＣＨ3）またはＣＦであり；
Ｑ2が、ＣＨまたはＮであり；
Ｗが、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2−、−ＣＨ2ＣＦ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2Ｏ−または−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−であり；
Ｇ1が、−ＯＨ、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ、−（ＣＨ2）0-2ＣＯＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ2）0-2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2ＮＨ（ＣＨ2）1-2ＯＨ、−ＣＨ2ＮＲg（ＣＨ2）1-2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2ＮＲg（ＣＨ2）1-2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＲg（ＣＨ2）1-2ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2、−ＯＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ、−（ＣＨ2）0-2Ｃ（ＮＨ2）（ＣＨ3）ＣＨ2ＯＨ、−（ＣＨ2）0-2ＣＲg（ＮＨ2）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ2）0-2Ｃ（ＮＨ2）（ＣＨ3）（ＣＨ2）1-2ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（ＮＨ2）（ＣＨ2ＯＨ）2、−ＣＨ2ＮＨＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）2、−ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）2、−ＣＨ2ＮＨＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、−ＣＲg（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2（ヒドロキシピロリジニル）、−ＣＨ2（ヒドロキシメチルピロリジニル）、
【化２】
であり；
Ｇ2は
（ｉ）ペンチルまたは−ＮＨ2；
（ｉｉ）プロピル、ブチル、−ＣＮ、−ＣＦ3、シクロヘキシル、−ＯＣＨ2ＣＨ3および／または−ＯＣＨ（ＣＨ3）2から独立して選択される１または２個の置換基で置換されたフェニル；
（ｉｉｉ）−ＣＦ3、−ＣＮ、ブチル、メチルシクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、クロロフェニル、ピリジニルおよび／またはフルオロピリジニルから独立して選択された１または２個の置換基で置換されたピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリルまたはピリミジニル；
（ｉｖ）クロロフェニルで置換されたシクロヘキシル；
（ｖ）−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ2）0-2−（フェニル）または−ＮＨＣ（Ｏ）（ペンチル）；
（ｖｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲg−（ＣＨＲg）0-3−Ａ1、−Ｃ（Ｏ）ＮＲg−ＣＨ2Ｃ（Ｒg）（Ａ1）（Ａ1）または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2（テトラヒドロナフタレニル）［ここで、Ａ1は、Ｃｌ、−ＣＨ3、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＯＣＨ（ＣＨ3）2および／またはフェノキシから独立して選択される０から２個の置換基で置換されたフェニルである］；
（ｖｉｉ）
【化３】
［式中、Ｒeは、ナフタレニルまたは−（ＣＨ2）0-2（フェニル）であり、該フェニルは、Ｆ、ＣｌまたはＯＣＨ3から選択される０から１個の置換基で置換される］；あるいは
（ｖｉｉｉ）−（ＣＲ5Ｒ5）aＣＲeＲeＢ4または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＲeＲeＢ4［式中、Ｂ4は、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨおよび／またはブチルから独立して選択される０から２個の置換基で置換されたフェニルであり；ならびに各Ｒeは、独立して、Ｈおよび／または−ＣＨ3であるか、あるいは２個の同一原子上のＲeは、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ4-6スピロシクロアルキル環を形成する］
であり；ならびに
各Ｒgが、独立して、Ｈおよび／または−ＣＨ3である、
請求項１に記載の化合物あるいはその立体異性体または塩。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩を哺乳類の患者に投与することを特徴とする、Ｇタンパク質共役受容体Ｓ１Ｐ1の活性に関連する疾患または障害の治療方法。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
（Ｉ）
［式中：
（ｉ） Ｘ1は、Ｃ−Ｇ2であり、Ｘ2およびＸ3のうちの１個は、Ｎであり、ならびにＸ2およびＸ3のうちのもう一方は、ＯまたはＳであり；
（ｉｉ） Ｘ2は、Ｃ−Ｇ2であり、Ｘ1およびＸ3のうちの１個は、Ｎであり、Ｘ1およびＸ3のうちのもう一方は、ＯまたはＳであり；
（ｉｉｉ） Ｘ1は、Ｃ−Ｇ2であり、Ｘ2およびＸ3のうちの１個は、Ｎであり、Ｘ2およびＸ3のうちのもう一方は、ＮＨまたはＮＣＨ3であり；あるいは
（ｉｖ） Ｘ1およびＸ2のうちの１個は、Ｎ−Ｇ2であり、Ｘ1およびＸ2のうちのもう一方は、ＮまたはＣＲ1であり、ならびにＸ3は、ＮまたはＣＲ1であり、ただし、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3のうちの０または１個は、ＣＲ1であるものとし；
破線で示された円は、環Ａ内の２つの隣接していない二重結合を表し；
Ｒ1は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-3フルオロアルキル、Ｃ1-3フルオロアルコキシまたはＣ3-6シクロアルキルであり；
Ｗは、−（ＣＲ2Ｒ2）n−、−Ｏ−、−ＮＲ3−、−ＮＲ3Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ3−、−（ＣＲ2Ｒ2）mＯ−、−（ＣＲ2Ｒ2）mＮＲ3−、−Ｏ（ＣＲ2Ｒ2）m−、−ＮＲ3（ＣＲ2Ｒ2）m−、−ＣＲ2Ｒ2ＮＲ3Ｃ（Ｏ）−、−ＣＲ2Ｒ2Ｃ（Ｏ）ＮＲ3−、−ＮＲ3Ｃ（Ｏ）ＣＲ2Ｒ2−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ3ＣＲ2Ｒ2−、−ＣＲ2Ｒ2ＯＣＲ2Ｒ2−、−ＣＲ2Ｒ2ＮＲ3ＣＲ2Ｒ2−、−ＣＲ4＝ＣＲ4−、−ＣＲ2Ｒ2ＣＲ4＝ＣＲ4−または−ＣＲ4＝ＣＲ4ＣＲ2Ｒ2−であり；
各Ｒ2は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-3フルオロアルキル、Ｃ1-3フルオロアルコキシおよび／またはＣ3-4シクロアルキルであるか；あるいは、２個の同一原子上のＲ2基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ3-6スピロシクロアルキル環を形成し；
各Ｒ3は、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-3フルオロアルキルおよび／またはＣ3-6シクロアルキルであり；
各Ｒ4は、Ｈ、Ｆ、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-3フルオロアルキル、Ｃ1-3フルオロアルコキシおよび／またはＣ3-4シクロアルキルであり；
各ｍは、独立して、１および／または２であり；
ｎは、１、２または３であり；
Ｑ1およびＱ2は、独立して、Ｎおよび／またはＣＲ5であり；
各Ｒ5は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-3フルオロアルキル、Ｃ1-3フルオロアルコキシおよび／またはシクロプロピルであり；
Ｇ1は、
（ｉ）−（ＣＲcＲc）aＯＨ、−（ＣＲcＲc）aＣＮ、−（ＣＲcＲc）aＣ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＲcＲc）aＮＲ6Ｒ6、−（ＣＲcＲc）aＣ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ6、−（ＣＲcＲc）aＣ（Ｏ）ＮＲ6Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）、−（ＣＲcＲc）aＮＲ6Ｃ（Ｏ）（Ｃ1-4アルキル）、−（ＣＲcＲc）aＮＲ6（ＣＲcＲc）aＣＯＯＨまたは−（ＣＲcＲc）aＢ1；
（ｉｉ）Ｃ1-12アルキル；
（ｉｉｉ）−（Ｃ0-4アルキレン）Ｂ2；
（ｉｖ）−（Ｃ0-4アルキレン）Ｏ（Ｃ1-4アルキル）；
（ｖ）−（Ｃ0-4アルキレン）Ｃ（Ｏ）（Ｃ1-4アルキル）；
（ｖｉ）−（Ｃ0-4アルキレン）ＮＲ6Ｂ3；
（ｖｉｉ）−（Ｃ0-4アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲ6（Ｃ1-4アルキル）；
（ｖｉｉｉ）−（Ｃ0-4アルキレン）Ｓ（Ｏ）2ＮＲ6（Ｃ1-4アルキル）；
（ｉｘ）−（Ｃ0-4アルキレン）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ6；あるいは
（ｘ）−（Ｃ0-4アルキレン）ＯＣ（Ｏ）Ｂ3
であって、基（ｉｉ）から（ｘ）の各々は、原子価が許容すればＲaおよび０から７個のＲbで置換されるものであり、
Ｂ1は、１から６個のＲbで置換された４から６員ヘテロサイクリルであり；
Ｂ2は、Ｃ3-6シクロアルキル、単環および二環ヘテロサイクリル、あるいは単環および二環ヘテロアリールであるが、ただし、Ｂ2は、オキサゾリジノンではないものとし；
Ｂ3は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルまたは単環ヘテロサイクリルであり；
各Ｒaは、独立して、−（ＣＲcＲc）aＯＨ、−（ＣＲcＲc）aＣＮ、−（ＣＲcＲc）aＣ（Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ0-4アルキレン）ＮＲ6Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）、−（ＣＲcＲc）aＣ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ6、−（ＣＲcＲc）aＣ（Ｏ）ＮＲ6Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）、−（ＣＲcＲc）aＮＲ6Ｃ（Ｏ）（Ｃ1-4アルキル）、−（ＣＲcＲc）aＮＲ6（ＣＲcＲc）aＣＯＯＨおよび／または−（ＣＲcＲc）aＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2であり；
各Ｒbは、独立して、Ｒa、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ2、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-3フルオロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-3フルオロアルコキシおよび／またはＣ3-5シクロアルキルであるか、あるいは２個の同一原子上のＲbは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｎおよび／またはＯから独立して選択される０、１または２個のヘテロ原子を有するＣ3-6スピロ環を形成するものであって、該スピロ環は、原子価が許容すれば、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-3フルオロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキルおよび／または＝Ｏから独立して選択される０から３個の置換基で置換され；
各Ｒcは、独立して、Ｈ、Ｆ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ6、Ｃ1-2アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6ヘテロシクロアルキル、Ｃ1-3ヒドロキシアルキル、−（Ｃ1-3アルキレン）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2および／またはＣ1-2フルオロアルキルであるか、あるいは２個の同一原子上のＲcは、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ3-6スピロ環を形成し；
各Ｒ6は、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-3フルオロアルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ3-6シクロアルキルおよび／またはＣ3-6シアノシクロアルキルであるか、あるいは２個の同一原子上のＲ6基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ＮおよびＯから選択される０または１個のさらなるヘテロ原子を有する４から６員ヘテロサイクリル環を形成するものであって、該ヘテロサイクリル環は、０から６個のＲdで置換されるものであり；
各Ｒdは、独立して、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-3フルオロアルキルおよび／またはＣ3-6シクロアルキルであるか、あるいは２個の同一原子上のＲdは、＝Ｏであり；
各ａは、独立して、０、１、２、３、４および／または５であり；
Ｇ2は、
（ｉ）Ｃ1-6アルキルまたは−ＮＲ3Ｒ3；
（ｉｉ）０、１、２、３または４個のＲeで各々置換されたフェニルまたはナフチル；
（ｉｉｉ）０、１、２または３個のＲeで置換された５から１０員ヘテロアリール；
（ｉｖ）０、１または２個のＲeで置換されたＣ3-6シクロアルキル；
（ｖ）−（ＣＲ5Ｒ5）aＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒ7；
（ｖｉ）−（ＣＲ5Ｒ5）aＣ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ7；あるいは
（ｖｉｉ）−（ＣＲ5Ｒ5）aＣＲeＲe（Ｃ1-3アルキル）、−（ＣＲ5Ｒ5）aＣＲeＲeＢ4、−ＮＲ3（ＣＲ5Ｒ5）aＢ4、−（ＣＲ5Ｒ5）a−ＣＲ8＝ＣＲ8−（ＣＲ5Ｒ5）aＣＲeＲeＢ4または−（ＣＲ5Ｒ5）aＯ（ＣＲ5Ｒ5）aＣＲeＲeＢ4
であり；
Ｂ4は、０、１または２個のＲfで置換されたフェニルであり；
各Ｒ7は、独立して、
（ｉ）Ｈ；
（ｉｉ）０、１、２または３個のＲeで各々置換されたＣ1-6アルキルおよび／またはＣ3-6シクロアルキル；ならびに／あるいは
（ｉｉｉ）フェニル、ナフタレニル、ならびに／あるいはＮ、Ｏおよび／またはＳから独立して選択される１から３個のヘテロ原子を有する単環から二環ヘテロサイクリルまたはヘテロアリール［ここで、前記フェニル、ナフタレニル、ヘテロサイクリルおよびヘテロアリールの各々は、０、１または２個のＲfで置換される］；および／または
（ｉｖ）２個の同一原子上のＲ7［ここで、かかるＲ7は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ＮおよびＯから選択される０または１個のさらなるヘテロ原子を有する４から７員ヘテロサイクリル環を形成するものであって、該４から７員ヘテロサイクリル環が０、１または２個のＲeで置換される］
であり；
各Ｒ8は、独立して、Ｈ、Ｆまたは−ＣＨ3であり；
各Ｒeは、独立して、
（ｉ）Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-4フルオロアルキル、Ｃ1-4クロロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ3Ｒ3、−ＮＲ3Ｒ3、−Ｓ（Ｏ）mＲ3、−（ＣＲ2Ｒ2）aＣ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ3および／またはＣ3-6シクロアルキル；
（ｉｉ）アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、−（ＣＨ2）1-2−（アリール）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）および／または−Ｏ（ヘテロサイクリル）［ここで、該アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルの各々は、単環または二環を有し、該ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルの各々は、Ｎ、Ｏおよび／またはＳから独立して選択される１から３個のヘテロ原子を有し、ならびに該アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルの各々は、０、１または２個のＲfで置換される］；および／または
（ｉｉｉ）２個の同一原子上のＲe［ここで、かかるＲeは、それらが結合している炭素原子が一緒になってＣ3-6スピロシクロアルキル環を形成する］
であり；ならびに
各Ｒfは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、フェノキシ、Ｃ1-3フルオロアルキル、Ｃ1-3フルオロアルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、アルコキシアルキルおよび／またはフルオロアルコキシアルキルである］
の化合物あるいはその立体異性体または塩。
【請求項２】
Ｘ1が、Ｃ−Ｇ2であり、Ｘ2およびＸ3のうちの１個が、Ｎであり、ならびにＸ2およびＸ3のうちのもう一方が、ＯまたはＳである、請求項１に記載の化合物あるいはその立体異性体または塩。
【請求項３】
Ｘ2が、Ｃ−Ｇ2であり、Ｘ1およびＸ3のうちの１個が、Ｎであり、ならびにＸ1およびＸ3のうちのもう一方が、ＯまたはＳである、請求項１に記載の化合物あるいはその立体異性体または塩。
【請求項４】
Ｘ1が、Ｃ−Ｇ2であり、Ｘ2およびＸ3のうちの１個が、Ｎであり、ならびにＸ2およびＸ3のうちのもう一方が、ＮＨまたはＮＣＨ3である、請求項１に記載の化合物あるいはその立体異性体または塩。
【請求項５】
Ｘ1が、Ｎ−Ｇ2であり、Ｘ2が、ＮまたはＣＲ1であり、ならびにＸ3が、ＮまたはＣＲ1であるが、ただし、Ｘ2およびＸ3のうちの０または１個がＣＲ1であるものとする、請求項１に記載の化合物あるいはその立体異性体または塩。
【請求項６】
Ｘ1が、ＮまたはＣＲ1であり、Ｘ2が、Ｎ−Ｇ2であり、ならびにＸ3が、ＮまたはＣＲ1であるが、ただし、Ｘ1およびＸ3のうちの０または１個がＣＲ1であるものとする、請求項１に記載の化合物あるいはその立体異性体または塩。
【請求項７】
Ｑ1が、ＣＲ5であり；ならびに
Ｑ2が、ＣＲ5である、
請求項１に記載の化合物あるいはその立体異性体または塩。
【請求項８】
（ｉ） Ｘ1が、Ｃ−Ｇ2であり、Ｘ2およびＸ3のうちの１個が、Ｎであり、ならびにＸ2およびＸ3のうちのもう一方が、ＯまたはＳであり；
（ｉｉ） Ｘ2が、Ｃ−Ｇ2であり、Ｘ1およびＸ3のうちの１個が、Ｎであり、Ｘ1およびＸ3のうちのもう一方が、Ｏであり；
（ｉｉｉ） Ｘ1が、Ｃ−Ｇ2であり、Ｘ2およびＸ3のうちの１個が、Ｎであり、Ｘ2およびＸ3のうちのもう一方が、ＮＨまたはＮＣＨ3であり；あるいは
（ｉｖ） Ｘ1が、Ｎ−Ｇ2であり、Ｘ2が、Ｎであり、ならびにＸ3が、ＣＨであり、
Ｑ1が、ＣＨ、Ｃ（ＣＨ3）またはＣＦであり；
Ｑ2が、ＣＨまたはＮであり；
Ｗが、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2−、−ＣＨ2ＣＦ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2Ｏ−または−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−であり；
Ｇ1が、−ＯＨ、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ、−（ＣＨ2）0-2ＣＯＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ2）0-2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2ＮＨ（ＣＨ2）1-2ＯＨ、−ＣＨ2ＮＲg（ＣＨ2）1-2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2ＮＲg（ＣＨ2）1-2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＲg（ＣＨ2）1-2ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2、−ＯＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ、−（ＣＨ2）0-2Ｃ（ＮＨ2）（ＣＨ3）ＣＨ2ＯＨ、−（ＣＨ2）0-2ＣＲg（ＮＨ2）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ2）0-2Ｃ（ＮＨ2）（ＣＨ3）（ＣＨ2）1-2ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（ＮＨ2）（ＣＨ2ＯＨ）2、−ＣＨ2ＮＨＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）2、−ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）2、−ＣＨ2ＮＨＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、−ＣＲg（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2（ヒドロキシピロリジニル）、−ＣＨ2（ヒドロキシメチルピロリジニル）、
【化２】
であり；
Ｇ2は
（ｉ）ペンチルまたは−ＮＨ2；
（ｉｉ）プロピル、ブチル、−ＣＮ、−ＣＦ3、シクロヘキシル、−ＯＣＨ2ＣＨ3および／または−ＯＣＨ（ＣＨ3）2から独立して選択される１または２個の置換基で置換されたフェニル；
（ｉｉｉ）−ＣＦ3、−ＣＮ、ブチル、メチルシクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、クロロフェニル、ピリジニルおよび／またはフルオロピリジニルから独立して選択された１または２個の置換基で置換されたピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリルまたはピリミジニル；
（ｉｖ）クロロフェニルで置換されたシクロヘキシル；
（ｖ）−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ2）0-2−（フェニル）または−ＮＨＣ（Ｏ）（ペンチル）；
（ｖｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲg−（ＣＨＲg）0-3−Ａ1、−Ｃ（Ｏ）ＮＲg−ＣＨ2Ｃ（Ｒg）（Ａ1）（Ａ1）または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2（テトラヒドロナフタレニル）［ここで、Ａ1は、Ｃｌ、−ＣＨ3、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＯＣＨ（ＣＨ3）2および／またはフェノキシから独立して選択される０から２個の置換基で置換されたフェニルである］；
（ｖｉｉ）
【化３】
［式中、Ｒeは、ナフタレニルまたは−（ＣＨ2）0-2（フェニル）であり、該フェニルは、Ｆ、ＣｌまたはＯＣＨ3から選択される０から１個の置換基で置換される］；あるいは
（ｖｉｉｉ）−（ＣＲ5Ｒ5）aＣＲeＲeＢ4または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＲeＲeＢ4［式中、Ｂ4は、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨおよび／またはブチルから独立して選択される０から２個の置換基で置換されたフェニルであり；ならびに各Ｒeは、独立して、Ｈおよび／または−ＣＨ3であるか、あるいは２個の同一原子上のＲeは、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ4-6スピロシクロアルキル環を形成する］
であり；ならびに
各Ｒgが、独立して、Ｈおよび／または−ＣＨ3である、
請求項１に記載の化合物あるいはその立体異性体または塩。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩を哺乳類の患者に投与することを特徴とする、Ｇタンパク質共役受容体Ｓ１Ｐ1の活性に関連する疾患または障害の治療方法。
【公表番号】特表２０１３−５０９４３１（Ｐ２０１３−５０９４３１Ａ）
【公表日】平成２５年３月１４日（２０１３．３．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５３７０８６（Ｐ２０１２−５３７０８６）
【出願日】平成２２年１０月２９日（２０１０．１０．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５４５９４
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０５９７８４
【国際公開日】平成２３年５月１９日（２０１１．５．１９）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．テフロン
【出願人】（３９１０１５７０８）ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー (494)
【氏名又は名称原語表記】ＢＲＩＳＴＯＬ−ＭＹＥＲＳ ＳＱＵＩＢＢ ＣＯＭＰＡＮＹ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年３月１４日（２０１３．３．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１０月２９日（２０１０．１０．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５４５９４
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０５９７８４
【国際公開日】平成２３年５月１９日（２０１１．５．１９）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．テフロン
【出願人】（３９１０１５７０８）ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー (494)
【氏名又は名称原語表記】ＢＲＩＳＴＯＬ−ＭＹＥＲＳ ＳＱＵＩＢＢ ＣＯＭＰＡＮＹ
【Ｆターム（参考）】
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