説明

三環式化合物およびその用途

【課題】ストレスに起因する疾患の予防および/または治療剤として、抗ストレス作用を有し、経口吸収性に優れた化合物の開発。
【解決手段】本発明は、一般式(I)


(式中、すべての記号は明細書中に記載の通り。)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグに関する。本発明化合物は、抗ストレス作用を有することから、ストレスに起因する疾患、特にストレスに起因する消化器系疾患の予防および/または治療薬として有用であり、経口吸収性に優れている。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
一般式(I)
【化1】

(式中、R1は水素原子または置換基を表わし、tは0または1〜8の整数を表わし、tが2以上のとき、R1は同一または異なっていてもよく、2つのR1が一緒になって置換基を有していてもよい環状基を形成してもよく、R2、R3、R4、R5、R6およびR7はそれぞれ独立して、水素原子または置換基を表わすか、R4とR5、および/またはR6とR7は結合する炭素原子と一緒になって、置換基を有していてもよい環状基を形成してもよく、環A1は単環式炭素環または単環式複素環を表わし、環A2は置換基を有していてもよい環状基を表わし、Bは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい環状基を表わし、XおよびZはそれぞれ独立して、結合手、置換基を有していてもよいC1〜3アルキレン基、置換基を有していてもよいC2〜3アルケニレン基または置換基を有していてもよいC2〜3アルキニレン基を表わし、Yは結合手、−C(=O)−、−C(=S)−、−C(=O)NR8−、−C(=S)NR8−、−SO2−、−C(=O)O−または−SO2NR8−基(ただし、各基の左側にXが結合するものとする。)を表わし、R8は水素原子または置換基を表わし、mは0または1を表わし、
【化2】

は一重結合または二重結合を表わす。ただし、1)aおよびbは同時に二重結合を表わさず、2)mが0を表わす場合、bは二重結合を表わし、3)mが1を表わす場合、bは一重結合を表わす。)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項2】
4とR5が結合する炭素原子と一緒になって、置換基を有していてもよい環状基を表わす請求項1記載の化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項3】
環A1が単環式複素環である請求項1記載の化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項4】
環A1が単環式炭素環である請求項1記載の化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項5】
Xが結合手である請求項1記載の化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項6】
Yが−C(=O)−または−C(=O)NR8−基(ただし、各基の左側にXが結合するものとする。)である請求項1記載の化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項7】
Zが結合手または置換基を有していてもよいC1〜3アルキレン基である請求項1記載の化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項8】
Bが置換基を有していてもよいC1〜8アルキル基、置換基を有していてもよいC3〜10の単環または二環式芳香族性炭素環、その一部または全部が飽和されている炭素環、または置換基を有していてもよい酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい3〜10員の単環または二環式芳香族性複素環である請求項1記載の化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項9】
一般式(I−A)
【化3】

(式中、すべての記号は請求項1記載と同じ意味を表わす。)で示される請求項1記載の化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項10】
一般式(I−A−1)
【化4】

(式中、R1AはR1と同じ意味を表わし、tBは0または1〜3の整数を表わし、tBが2以上のとき、R1は同一または異なっていてもよく、その他の記号は請求項1記載と同じ意味を表わす。)で示される請求項9記載の化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項11】
一般式(I−B−1)
【化5】

(式中、tAは0または1〜4の整数を表わし、tAが2以上のとき、R1は同一または異なっていてもよく、R4とR5は結合する炭素原子と一緒になって、置換基を有していてもよい環状基を形成し、その他の記号は請求項1記載と同じ意味を表わす。)で示される請求項1記載の化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項12】
一般式(I−B−2)
【化6】

(式中、すべての記号は請求項1および10記載と同じ意味を表わす。)で示される請求項1記載の化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項13】
一般式(I−B−1−1)
【化7】

(式中、B2は置換基を有していてもよいC1〜8アルキル基を表わし、Dは環A2を構成する原子であり、炭素原子または窒素原子を表わし、
【化8】

は、少なくとも2個の同一または異なった置換基を有する環状基を表わし、その他の記号は請求項1および11記載と同じ意味を表わす。)で示される請求項11記載の化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項14】
【化9】

が2個の同一または異なった置換基を有する環状基である請求項13記載の化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項15】
環A2の置換基の1個が(1)置換基を有していてもよいC1〜8アルコキシ基、または(2)置換基を有していてもよいC3〜7シクロアルキルオキシ基であり、他方が(1)ハロゲン原子、(2)シアノ基、(3)置換基を有していてもよいC1〜8アルキル基、および(4)置換基を有していてもよいC1〜8アルコキシ基から選ばれる置換基である請求項14記載の化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項16】
環A2の置換基の1個が(1)フッ素原子で置換されていてもよいメトキシ基、(2)フッ素原子で置換されていてもよいイソプロポキシ基、および(3)フッ素原子で置換されていてもよいシクロペンチルオキシ基から選ばれる置換基であり、他方が(1)フッ素原子、(2)塩素原子、(3)シアノ基、(4)メチル基、および(5)フッ素原子で置換されていてもよいメトキシ基から選ばれる置換基である請求項15記載の化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項17】
【化10】

で表わされる環状基がベンゼン環である請求項14記載の化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項18】
置換基の1個が、Dに隣接する原子に置換されている請求項13記載の化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項19】
一般式(I−B−1−1−a)
【化11】

(式中、
【化12】

はβ−配置を表わし、その他の記号は請求項13記載と同じ意味を表わす。)で示される請求項13記載の化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項20】
一般式(I−B−1−2)
【化13】

(式中、R201は置換基を有していてもよいC1〜8アルコキシ基または置換基を有していてもよいC3〜7シクロアルキルオキシ基を表わし、R202はハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよいC1〜8アルキル基または置換基を有していてもよいC1〜8アルコキシ基を表わし、その他の記号は請求項11記載と同じ意味を表わす。)で示される請求項14記載の化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項21】
一般式(I−B−1−2−a)
【化14】

(式中、すべての記号は請求項11、19または20記載と同じ意味を表わす。)で示される請求項20記載の化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ。
【請求項22】
201が(1)フッ素原子で置換されていてもよいメトキシ基、(2)フッ素原子で置換されていてもよいイソプロポキシ基、および(3)フッ素原子で置換されていてもよいシクロペンチルオキシ基から選ばれる置換基であり、R202が(1)フッ素原子、(2)塩素原子、(3)シアノ基、(4)メチル基、および(5)フッ素原子で置換されていてもよいメトキシ基から選ばれる置換基である請求項20または21記載の化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項23】
(1) 1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−N−(3,5−ジメチルフェニル)−1,9−ジヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]−2(3H)−カルボキサミド、(2) 2−アセチル−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(3) 2−アセチル−1−(3,4−ジフルオロフェニル)−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(4) 2−アセチル−1−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(5) 2−アセチル−6−フルオロ−1−(3−フルオロフェニル)−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(6) 2−アセチル−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(7) 2−アセチル−1−(3,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(8) 2−アセチル−1−(3−フルオロフェニル)−7−メトキシ−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(9) 2−アセチル−7−フルオロ−1−(3−フルオロフェニル)−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(10) 2−アセチル−1−(3−フルオロフェニル)−5−メトキシ−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(11) 1−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(3,5−ジメチルフェニル)−1,9−ジヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]−2(3H)−カルボキサミド、(12) 1−(3,5−ジフルオロフェニル)−N−(3,5−ジメチルフェニル)−1,9−ジヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]−2(3H)−カルボキサミド、(13) 1−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−(3,5−ジメチルフェニル)−1,9−ジヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]−2(3H)−カルボキサミド、(14) 1−(2,3−ジフルオロフェニル)−N−(3,5−ジメチルフェニル)−1,9−ジヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]−2(3H)−カルボキサミド、(15) 1−(2,5−ジフルオロフェニル)−N−(3,5−ジメチルフェニル)−1,9−ジヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]−2(3H)−カルボキサミド、(16) 1−(3,4−ジフルオロフェニル)−N−(3,5−ジメチルフェニル)−1,9−ジヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]−2(3H)−カルボキサミド、(17) 6−クロロ−N−(3,5−ジメチルフェニル)−1−(3−フルオロフェニル)−1,9−ジヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]−2(3H)−カルボキサミド、(18) N−(3,5−ジメチルフェニル)−1−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1,9−ジヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]−2(3H)−カルボキサミド、(19) 2−アセチル−1−(3−フルオロフェニル)−6,7−ジメトキシ−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(20) 2−アセチル−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジメトキシ−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(21) 2−アセチル−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−7−フルオロ−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(22) 2−アセチル−1−(3,4−ジフルオロフェニル)−7−フルオロ−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(23) 2−アセチル−5−フルオロ−1−(3−フルオロフェニル)−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(24) 2−アセチル−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロ−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(25) 2−アセチル−1−(3,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロ−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(26) 2−アセチル−1−(3−フルオロフェニル)−8−メトキシ−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(27) 2−アセチル−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−8−メトキシ−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(28) 2−アセチル−1−(3,4−ジフルオロフェニル)−8−メトキシ−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(29) 2−アセチル−1−(3−フルオロフェニル)−6,8−ジメトキシ−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(30) 2−アセチル−1−(3,4−ジフルオロフェニル)−6,8−ジメトキシ−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(31) 8−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−N−(3,5−ジメチルフェニル)−5,6,8,9−テトラヒドロ−7H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−b]ピリジン−7−カルボキサミド、(32) N−(3,5−ジメチルフェニル)−8’−(3−フルオロフェニル)−1’,8’−ジヒドロスピロ[シクロプロパン−1,5’−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−b]ピリジン]−7’(6’H)−カルボキサミド、(33) N−(3,5−ジメチルフェニル)−8−(3−フルオロフェニル)−9−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ−7H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−b]ピリジン−7−カルボキサミド、(34) N−(3,5−ジメチルフェニル)−8−(3−フルオロフェニル)−1−メチル−1,5,6,8−テトラヒドロ−7H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−b]ピリジン−7−カルボキサミド、(35) N−(3,5−ジメチルフェニル)−6−(3−フルオロフェニル)−5,6,8,9−テトラヒドロ−7H−ピリド[3’,4’:4,5]ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボキサミド、(36) 7−アセチル−6−(3−フルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[3’,4’:4,5]ピロロ[2,3−c]ピリジン、(37) N−(3,5−ジメチルフェニル)−8’−(3−フルオロフェニル)−1’−メチル−1’,8’−ジヒドロスピロ[シクロプロパン−1,5’−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−b]ピリジン]−7’(6’H)−カルボキサミド、(38) 7’−アセチル−8’−(3−フルオロフェニル)−1’−メチル−1’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,5’−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−b]ピリジン]、(39) N−(3,5−ジメチルフェニル)−8−(3−メトキシフェニル)−1−メチル−1,5,6,8−テトラヒドロ−7H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−b]ピリジン−7−カルボキサミド、(40) 8−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−N−(3,5−ジメチルフェニル)−1−メチル−1,5,6,8−テトラヒドロ−7H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−b]ピリジン−7−カルボキサミド、(41) N−(3,5−ジメチルフェニル)−6−(3−フルオロフェニル)−2−メトキシ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[3,2−b]ピリジン−7−カルボキサミド、(42) 2−クロロ−N−(3,5−ジメチルフェニル)−6−(3−フルオロフェニル)−5,6,8,9−テトラヒドロ−7H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[3,2−b]ピリジン−7−カルボキサミド、(43) N−(3,5−ジメチルフェニル)−6−(3−フルオロフェニル)−5,6,8,9−テトラヒドロ−7H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[3,2−b]ピリジン−7−カルボキサミド、(44) 7−アセチル−2−クロロ−6−(3−フルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[3,2−b]ピリジン、(45) 7−アセチル−6−(3−フルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[3,2−b]ピリジン、(46) 2−エチル−1−(3−フルオロフェニル)−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(47) 2−アセチル−5−フルオロ−1−(2−メトキシフェニル)−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(48) 2−アセチル−5−メトキシ−1−(2−メトキシフェニル)−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1'−シクロプロパン]または(49) 4−(2−アセチル−5−メトキシ−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1'−シクロプロパン]−1−イル)ベンゾニトリルである請求項1記載の化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項24】
(1) 2−アセチル−1−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(2) 2−アセチル−1−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−5−フルオロ−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(3) 2−アセチル−1−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−5,6−ジフルオロ−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(4) 2−アセチル−1−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−6−フルオロ−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(5) 2−アセチル−1−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−5−メトキシ−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(6) 2−アセチル−5−クロロ−1−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(7) 2−アセチル−5−クロロ−1−(2−メトキシ−4−メチルフェニル)−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(8) 2−アセチル−5−フルオロ−1−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(9) 2−アセチル−6−フルオロ−1−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(10) 2−アセチル−5−フルオロ−1−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(11) 2−アセチル−1−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−メトキシ−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(12) 2−アセチル−1−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−メトキシ−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(13) 2−アセチル−1−(2,4−ジメトキシフェニル)−5−メトキシ−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(14) 2−アセチル−1−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−5−メトキシ−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(15) 2−アセチル−1−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−6,7−ジメトキシ−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(16) 2−アセチル−1−(2−メトキシ−4−メチルフェニル)−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(17) 2−アセチル−5−フルオロ−1−(2−メトキシ−4−メチルフェニル)−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(18) 2−アセチル−1−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−6−メトキシ−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(19) 2−アセチル−1−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−メトキシ−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(20) 2−アセチル−6−メトキシ−1−(2−メトキシ−4−メチルフェニル)−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(21) 2−アセチル−1−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−6−メトキシ−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(22) 2−アセチル−6,7−ジメトキシ−1−(2−メトキシ−4−メチルフェニル)−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(23) 2−アセチル−1−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−5−メチル−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(24) 2−アセチル−1−(2−メトキシ−4−メチルフェニル)−5−メチル−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(25) 2−アセチル−1−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−7−イル)−6−メトキシ−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(26) 2−アセチル−1−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−6−メトキシ−5−メチル−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(27) 2−アセチル−1−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−5,6−ジメトキシ−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(29) (−)−2−アセチル−1−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−5,6−ジフルオロ−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(30) (+)−2−アセチル−1−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−5,6−ジフルオロ−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(31) (+)−2−アセチル−1−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−5−メトキシ−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(32) (+)−2−アセチル−1−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−5−メトキシ−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(33) (+)−2−アセチル−5−フルオロ−1−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(34) (+)−2−アセチル−1−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−6,7−ジメトキシ−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(35) 2−アセチル−5−クロロ−1−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1'−シクロプロパン]、(36) 2−アセチル−5,6−ジフルオロ−1−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1'−シクロプロパン]、(37) 2−アセチル−5,6−ジフルオロ−1−(2−メトキシ−4−メチルフェニル)−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1'−シクロプロパン]、(38) 2−アセチル−5−クロロ−1−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1'−シクロプロパン]、(39) 2−アセチル−1−(4−クロロ−2−イソプロポキシフェニル)−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1'−シクロプロパン]、(40) 2−アセチル−1−[4−クロロ−2−(シクロペンチルオキシ)フェニル]−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1'−シクロプロパン]、(41) 4−(2−アセチル−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1'−シクロプロパン]−1−イル)−3−メトキシベンゾニトリル、(42) 2−アセチル−1−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−5,7−ジフルオロ−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1'−シクロプロパン]、(43) 2−アセチル−1−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−8−フルオロ−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1'−シクロプロパン]、(44) 4−(2−アセチル−5−フルオロ−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1'−シクロプロパン]−1−イル)−3−メトキシベンゾニトリル、(45) 2−アセチル−5,6−ジメトキシ−1−(2−メトキシ−4−メチルフェニル)−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1'−シクロプロパン]、(46) 2−アセチル−1−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−7−イル)−5−メトキシ−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1'−シクロプロパン]、(47) 2−アセチル−5−メトキシ−1−(2−メトキシ−4−メチルフェニル)−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1'−シクロプロパン]、(48) 2−アセチル−1−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−6,8−ジメトキシ−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1'−シクロプロパン]、(49) 2−アセチル−6−クロロ−1−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1'−シクロプロパン]、(50) 2−アセチル−1−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−5−フルオロ−8−メトキシ−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1'−シクロプロパン]、(51) 2−アセチル−5−フルオロ−1−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−8−メトキシ−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1'−シクロプロパン]、(52) (+)−2−アセチル−1−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−6−メトキシ−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1'−シクロプロパン]、(53) (+)−2−アセチル−1−(2−メトキシ−4−メチルフェニル)−5−メチル−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1'−シクロプロパン]、(54) (+)−2−アセチル−1−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−6−メトキシ−5−メチル−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1'−シクロプロパン]、(55) (+)−2−アセチル−5−フルオロ−1−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、(56) (+)−2−アセチル−5,6−ジフルオロ−1−(2−メトキシ−4−メチルフェニル)−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1'−シクロプロパン]、または(57) (+)−2−アセチル−5−クロロ−1−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]である請求項13記載の化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項25】
請求項1記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物。
【請求項26】
ストレスに起因する疾患の予防および/または治療剤である請求項25記載の医薬組成物。
【請求項27】
ストレスに起因する疾患が、ストレスに起因する消化器系疾患である請求項26記載の医薬組成物。
【請求項28】
ストレスに起因する消化器系疾患が過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、またはクローン病である請求項27記載の医薬組成物。
【請求項29】
請求項1記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、抗不安薬、抗うつ薬、抗コリン薬、消化管機能調整薬、消化管運動促進薬、止瀉薬、瀉下薬、カルシウム拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬およびセロトニン拮抗薬から選択される1種または2種以上とを組み合わせてなる医薬。
【請求項30】
請求項1記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるストレスに起因する疾患の予防および/または治療方法。
【請求項31】
ストレスに起因する疾患の予防および/または治療剤を製造するための請求項1記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用。

【図1】
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【公開番号】特開2012−126737(P2012−126737A)
【公開日】平成24年7月5日(2012.7.5)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−63603(P2012−63603)
【出願日】平成24年3月21日(2012.3.21)
【分割の表示】特願2006−549022(P2006−549022)の分割
【原出願日】平成17年12月21日(2005.12.21)
【出願人】(000185983)小野薬品工業株式会社 (180)
【Fターム(参考)】