三環式抗生物質
式(I)[式中、A1は、−O−、−S−又は−N−R3を表わし;A2は、−CH2−、−O−、−N−R4、−C(=O)−又は−CH(O−R4)−を表わし;A3は、C3−C8シクロアルキレン;窒素、酸素及び硫黄より選択される、1、2、又は3個のヘテロ原子を有する、飽和及び不飽和の4員〜8員ヘテロシクロジイルを表わし、この基A3は、非置換であるか又は置換されており;A4は、C1−C4アルキレン、C2−C4アルケニレン、>C=O、又は炭素原子を介して隣接するNR5−基に結合している−C2H4NH−、−C2H4O−、及び−C2H4S−より選択される基を表わし;そしてGは、非置換又は置換されている、アリール又はヘテロアリールを表わし、そしてR1及びR2は、互いに独立して、水素、又はヒドロキシ、ハロゲン、メルカプト、シアノ、ニトロ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルチオ、C1−C6アルキルカルボニルオキシ、C1−C6アルキルスルホニルオキシ、C1−C6ヘテロアルキルカルボニルオキシ、C5−C6ヘテロシクリルカルボニルオキシ、C1−C6ヘテロアルコキシより選択される置換基を表わし、ここで、ヘテロアルキル、ヘテロアルコキシ基又はヘテロシクリルは、窒素、酸素及び硫黄より選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含み、これらの置換基においてアルキル部分は、非置換であるか、又は更に置換されており;R3、R4及びR5は、互いに独立して、水素又はC1−C6アルキルを表わし;X1及びX2は、互いに独立して、窒素原子又はCR2を表わし(但し、X1及びX2の少なくとも1つは、窒素原子を表わす);mは、1であり;そして(CH2)m部分は、場合により、C1−C4アルキル;ハロゲン、カルボキシ、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、C1−C4−アルキルカルボニルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−(C1−C4アルキル)アミノ又はアシルアミノで置換されており;nは、0、1又は2である]で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩は、細菌感染症の処置のための医薬としての使用に有用である。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I):
【化60】
[式中、
A1は、−O−、−S−又は−N−R3を表わし;
A2は、−CH2−、−O−、−N−R4、−C(=O)−又は−CH(O−R4)−を表わし;
A3は、C3−C8シクロアルキレン;窒素、酸素及び硫黄より選択される、1、2、又は3個のヘテロ原子を有する、飽和及び不飽和の4員〜8員ヘテロシクロジイルを表わし、この基A3は、非置換であるか又は置換されており;
A4は、C1−C4アルキレン、C2−C4アルケニレン、>C=O、又は炭素原子を介して隣接するNR5−基に結合している−C2H4NH−、−C2H4O−、及び−C2H4S−より選択される基を表わし;そして
Gは、非置換又は置換されている、アリール又はヘテロアリールを表わし、そして
R1及びR2は、互いに独立して、水素、又はヒドロキシ、ハロゲン、メルカプト、シアノ、ニトロ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルチオ、C1−C6アルキルカルボニルオキシ、C1−C6アルキルスルホニルオキシ、C1−C6ヘテロアルキルカルボニルオキシ、C5−C6ヘテロシクリルカルボニルオキシ、C1−C6ヘテロアルコキシより選択される置換基を表わし、ここで、ヘテロアルキル、ヘテロアルコキシ基又はヘテロシクリルは、窒素、酸素及び硫黄より選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含み、これらの置換基においてアルキル部分は、非置換であるか、又は更に置換されており;
R3、R4及びR5は、互いに独立して、水素又はC1−C6アルキルを表わし;
X1及びX2は、互いに独立して、窒素原子又はCR2を表わし
(但し、X1及びX2の少なくとも1つは、窒素原子を表わす);
mは、1であり;そして(CH2)m部分は、場合により、C1−C4アルキル;ハロゲン、カルボキシ、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、C1−C4−アルキルカルボニルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−(C1−C4アルキル)アミノ又はアシルアミノで置換されており;
nは、0、1又は2である]で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項2】
X1が、窒素原子を表わし、そして
X2が、基CR2、特にCHを表わす、
請求項1記載の化合物。
【請求項3】
A1が、−O−又は−S−を表わす、
請求項1又は2記載の化合物。
【請求項4】
A2が、−CH2−を表わす、
請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
【請求項5】
A3が、シクロヘキシレン基、又はヘテロ原子として1もしくは2個の窒素原子を有する飽和及び不飽和の4員〜6員ヘテロシクロジイルである、
請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項6】
A3が、下記:
【化61】
[式中、*は、式(I)中の(CH2)n基への結合を示す]より選択される、請求項5記載の化合物。
【請求項7】
A3が、下記:
【化62】
より選択される、請求項6記載の化合物。
【請求項8】
Gが、下記式:
【化63】
で示される基より選択される、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物。
【請求項9】
Gが、下記式:
【化64】
で示される基より選択される、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
【請求項10】
nが、0である、
請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
【請求項11】
A4が、C1−C4アルキレン、特にメチレン;及び>C=Oを表わす、
請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。
【請求項12】
R1が、ハロゲン、特にフルオロ、及びC1−C6アルコキシ、好ましくは、C1−C4アルコキシ、特にメトキシより選択される、
請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物。
【請求項13】
下記特徴:
(a)X1は、窒素原子であり、そして
X2は、CHである;
(b)A1は、−S−、又は好ましくは−O−である;
(c)A2は、−CH2−である;
(d)A3は、下記:
【化65】
である;
(e)Gは、下記式:
【化66】
で示される基より選択される;
(f)nは、0である;
(g)A4は、C1−C4アルキレン、特にメチレン;又は>C=Oである;
(h)R1は、C1−C4アルコキシ、特にメトキシである;
を組み合わせて2つ以上、好ましくは全てを有する、請求項1記載の化合物。
【請求項14】
A4が、C1−C4アルキレン、−C(=O)−、又は炭素原子を介して隣接するNR5−基に結合している基−C2H4S−を表わし;
R1及びR2が、互いに独立して、水素、又はヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシより選択される置換基を表わし、これらの置換基においてアルキル部分は、非置換であるか、又は更に置換されており;そして
nが、0又は1である、
請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物。
【請求項15】
X1が、窒素原子を表わし、そして
X2が、窒素原子を表わす、
請求項1又は請求項3〜14のいずれか一項記載の化合物。
【請求項16】
A2が、−NH−を表わす、
請求項1〜3又は5〜15のいずれか一項記載の化合物。
【請求項17】
A3が、非置換であるか、又はC1−C4アルコキシ、シアノ、アミノカルボニル、(C1−C4アルキル)アミノカルボニル、C1−C4アルコキシカルボニル、カルボン酸より選択される基で置換されている、
請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物。
【請求項18】
R1が、C1−C3アルキルである、
請求項1〜11又は14〜17のいずれか一項記載の化合物。
【請求項19】
A3が、下記:
【化67】
[式中、*は、式(I)中の(CH2)n基への結合を示す]より選択される、
請求項1〜5又は8〜18のいずれか一項記載の化合物。
【請求項20】
A3が、下記:
【化68】
[式中、*は、式(I)中の(CH2)n基への結合を示す]より選択される、
請求項1〜6又は8〜18のいずれか一項記載の化合物。
【請求項21】
請求項1〜20のいずれか一項、特に請求項1〜13のいずれか一項記載の式(I)で示される化合物の調製方法であって、式(II):
【化69】
で示される化合物を、式(III):
【化70】
で示される化合物と反応させる、
[式中、
A1、A2、A3、R1、R5、X1、X2、m及びnは、式(I)中のとおりであり、
L0は、−CH2Y、−CHO、−COOH及び−COClより選択され、
Yは、メシラート、トシラート、トリフラート又はハロゲンであり、
A4bは、存在しないか、又はC1−C3アルキレン、C2−C3アルケニレン;もしくは−CH2NH−、−CH2O−、及び−CH2S−より選択される基を表し、該基は、窒素、酸素又は硫黄原子を介してGに結合している]
調製方法。
【請求項22】
請求項1〜20のいずれか一項、特に請求項1〜13のいずれか一項記載の式(I)で示される化合物の調製方法であって、式(IV):
【化71】
で示される化合物を、式(V):
【化72】
で示される化合物と反応させて、式(VI):
【化73】
で示される化合物を生成し
[式中、
A1、A2、R1、X1、X2、m及びnは、式(I)中のとおりであり、
A3は、窒素、酸素及び硫黄より選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子(該ヘテロ原子のうちの少なくとも1個は、窒素原子である)を有する、非置換又は置換されている、飽和又は不飽和の4員〜8員ヘテロシクロジイル基であり、そして
H[−N]は、A3の窒素環原子に結合している水素原子を表わし、
L1は、ニトロ又はN(R5)Eであり、
R5は、式(I)に定義されているとおりであり、
Eは、アミノ保護基、又は式:−A4−G(式中、A4及びGは、式(I)中と同じ意味を有する)の基である]、そして
・L1がニトロである場合、
該ニトロ基を還元してアミノ基とし、そして得られたアミノ誘導体を、式(III):
【化74】
[式中、
L0は、−CH2Y、−CHO、−COOH及び−COClより選択され、
Yは、メシラート、トシラート、トリフラート又はハロゲンであり、そして
A4bは、存在しないか、又はC1−C3アルキレン、C2−C3アルケニレン;もしくは−CH2NH−、−CH2O−、及び−CH2S−より選択される基を表わし、該基は、窒素、酸素又は硫黄原子を介してGに結合している]で示される化合物と反応させるか;
或いは
・L1がN(R5)Eであり、そしてEがアミノ保護基である場合、
該保護基を除去して、そして脱保護された中間体を、上に定義された式(III)で示される化合物と反応させる、
調製方法。
【請求項23】
請求項1〜20のいずれか一項、特に請求項1〜13のいずれか一項記載の式(I)[式中、A1は、−O−であり、そしてA2は、−CH2−である]で示される化合物の調製方法であって、式(VII):
【化75】
で示される化合物を、式(VIII):
【化76】
で示される化合物と反応させて、式(IX):
【化77】
で示される化合物を生成し
[式中、
X1、X2、R1及びnは、式(I)中のとおりであり、
A3は、窒素、酸素及び硫黄より選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を有する、非置換又は置換されている、飽和又は不飽和の4員〜8員ヘテロシクロジイル基であり、ここで、該ヘテロ原子のうちの少なくとも1個は、窒素原子であり、そしてA3の1個の窒素ヘテロ原子は、式(VIII)で示される化合物中の末端−CH2−COOHに結合しており、そして、
L1は、ニトロ又はN(R5)Eであり、
R5は、式(I)に定義のとおりであり、そして
Eは、アミノ保護基、又は式:−A4−G(式中、A4及びGは、式(I)中と同じ意味を有する)の基である];
式(IX)で示される化合物を、還元しそれを変換して、式(XI):
【化78】
[式中、A3、L1、R1、X1、X2,及びnは、上に定義されたとおりである]で示される化合物とし;そして
・L1がニトロである場合、
該ニトロ基を還元してアミノ基とし、そして得られたアミノ誘導体を、式(III):
【化79】
[式中、
L0は、−CH2Y、−CHO、−COOH及び−COClより選択され、
Yは、メシラート、トシラート、トリフラート又はハロゲンであり、そして
A4bは、存在しないか、又はC1−C3アルキレン、C2−C3アルケニレン;もしくは−CH2NH−、−CH2O−、及び−CH2S−より選択される基を表わし、該基は、窒素、酸素又は硫黄原子を介してGに結合している]で示される化合物と反応させるか;
或いは
・L1がN(R5)Eであり、そしてEがアミノ保護基である場合、
該保護基を除去して、そして脱保護された中間体を、上に定義された式(III)で示される化合物と反応させる、
調製方法。
【請求項24】
請求項1〜3又は5〜20のいずれか一項、特に請求項1〜3又は5〜13のいずれか一項記載の式(I)[式中、A2は、−O−又は−N−R4である]で示される化合物の調製方法であって、式(XIII):
【化80】
で示される化合物を、式(XIV):
【化81】
で示される化合物と反応させて、式(XV):
【化82】
で示される化合物を生成し
[式中、
A1、A3、R1、R4、X1、X2及びnは、式(I)中のとおりであり、
L1は、ニトロ又はN(R5)Eであり、
R5は、式(I)に定義のとおりであり、そして
Eは、アミノ保護基PG1、又は式:−A4−G(式中、A4及びGは、式(I)中と同じ意味を有する)の基であり;
L2は、−A1−Hであり、
L3は、ハロゲン原子又は−N(R4)PG2であり、ここで、PG2は、アミノ保護基である]、
次に該式(XV)の化合物を変換して、式(XVI):
【化83】
[式中、A1、A2、A3、X1、X2、L1、R1及びnは、上に定義されたとおりである]で示される化合物とし、そして
・L1がニトロである場合、
該ニトロ基を還元してアミノ基とし、そして得られたアミノ誘導体を、式(III):
【化84】
[式中、
L0は、−CH2Y、−CHO、−COOH及び−COClより選択され、
Yは、メシラート、トシラート、トリフラート又はハロゲンであり、そして
A4bは、存在しないか、又はC1−C3アルキレン、C1−C3アルケニレン、もしくは−CH2NH−、−CH2O−、及び−CH2S−より選択される基を表わし、該基は、窒素、酸素又は硫黄原子を介してGに結合している]で示される化合物と反応させるか;或いは
・L1がN(R5)Eであり、そしてEがアミノ保護基である場合、
該保護基を除去し、そして脱保護された中間体を、上に定義された式(III)の化合物と反応させる、
調製方法。
【請求項25】
請求項1〜20のいずれか一項、特に請求項1〜3又は5〜13のいずれか一項記載の式(I)[式中、A2は、−CH2−又は−N−R4である]で示される化合物の調製方法であって、式(XIII):
【化85】
で示される化合物を、式(XVIII):
【化86】
で示される化合物と反応させて、式(XIX):
【化87】
で示される化合物を生成し
[式中、
A1、A3、R1、X1、X2及びnは、式(I)中のとおりであり、
L1は、ニトロ又はN(R5)Eであり、
R5は、式(I)に定義のとおりであり、そして
Eは、アミノ保護基PG1、又は式:−A4−G(式中、A4及びGは、式(I)中と同じ意味を有する)の基であり;
L2は、−A1−Hであり、
L3は、ハロゲン原子又は−N(R4)PG2であり、ここで、PG2は、アミノ保護基であり、
L4は、ハロゲン原子であり、
L5は、CH2又はOである]、
次に該式(XIX)の化合物を変換して、式(XX):
【化88】
[式中、A1、A2、A3、X1、X2、L1、R1及びnは、上に定義されたとおりである]で示される化合物とし、そして
・L1がニトロである場合、
該ニトロ基を還元してアミノ基とし、そして次に、得られたアミノ誘導体を、式(III):
【化89】
[式中、
L0は、−CH2Y、−CHO、−COOH及び−COClより選択され、
Yは、メシラート、トシラート、トリフラート又はハロゲンであり、そして
A4bは、存在しないか、又はC1−C3アルキレン、C1−C3アルケニレン、もしくは−CH2NH−、−CH2O−、及び−CH2S−より選択される基を表わし、該基は、窒素、酸素又は硫黄原子を介してGに結合している]で示される化合物と反応させるか;或いは
・L1がN(R5)Eであり、そしてEがアミノ保護基である場合、
該保護基を除去して、そして脱保護された中間体を、上に定義された式(III)で示される化合物と反応させる、
調製方法。
【請求項26】
請求項1〜15又は17〜20のいずれか一項記載の式(I)[式中、A1は、−O−であり、そしてA2は、−CH2−である]で示される化合物の調製方法であって、式(VII):
【化90】
で示される化合物を、式(XXII):
【化91】
で示される化合物と反応させて、式(XXIII):
【化92】
で示される化合物を生成し
[式中、
X1、X2、R1、A3及びnは、式(I)中のとおりであり、
L1は、ニトロ又はN(R5)Eであり、
R5は、式(I)中のとおりであり、そして
Eは、アミノ保護基PG1、又は式:−A4−G(式中、A4及びGは、式(I)中と同じ意味を有する)の基である]、
次に、該式(XXIII)の化合物を変換して、式(X):
【化93】
[式中、X1、X2、R1、A3、L1及びnは、上に定義されたとおりである]で示される化合物とし、
該式(X)の化合物を更に変換して、式(XI):
【化94】
[式中、X1、X2、R1、A3、L1及びnは、上に定義されたとおりである]で示される化合物とし、そして
・L1がニトロである場合、
該ニトロ基を還元してアミノ基とし、そして次に、得られたアミノ誘導体を、式(III):
【化95】
[式中、
L0は、−CH2Y、−CHO、−COOH及び−COClより選択され、
Yは、メシラート、トシラート、トリフラート又はハロゲンであり、そして
A4bは、存在しないか、又はC1−C3アルキレン、C1−C3アルケニレン、もしくは−CH2NH−、−CH2O−、及び−CH2S−より選択される基を表わし、該基は、窒素、酸素又は硫黄原子を介してGに結合している]で示される化合物と反応させるか;
或いは
・L1がN(R5)Eであり、そしてEがアミノ保護基である場合、
該保護基を除去して、そして脱保護された中間体を、上に定義された式(III)で示される化合物と反応させる、
調製方法。
【請求項27】
請求項1もしくは2、又は5〜15、又は17〜20のいずれか一項記載の式(I)[式中、A1は、−N−R3であり、そしてA2は、−O−である]で示される化合物の調製方法であって、式(XXV):
【化96】
で示される化合物を、式(XXVI):
【化97】
で示される化合物と反応させて、式(XXVII):
【化98】
で示される化合物を生成し
[式中、
X1、X2、A3、R1、R3及びnは、式(I)について定義されたとおりであり、
L1は、ニトロ又はN(R5)Eであり、
R5は、式(I)中のとおりであり、そして
Eは、アミノ保護基PG1、又は式:−A4−G(式中、A4及びGは、式(I)中と同じ意味を有する)の基であり、
L2は、−NHR3又は−N(R3)PG2であり、ここで、PG2は、アミノ保護基であり、
L3は、−OH又は−OPG3であり、ここで、PG3は、フェノール保護基であり、
Xは、ハロゲン原子である]、
該式(XXVII)の化合物を、更に変換及び環化して、式(XXVIII):
【化99】
[式中、A3、X1、X2、L1、R1、R3及びnは、上に定義されたとおりである]で示される化合物を生成し、
次に、該式(XXVIII)の化合物を還元して、式(XXIX):
【化100】
[式中、A3、X1、X2、L1、R1、R3及びnは、上に定義されたとおりである]で示される化合物とし、そして
・L1がニトロである場合、
該ニトロ基を還元してアミノ基とし、そして次に、得られたアミノ誘導体を、式(III):
【化101】
[式中、
L0は、−CH2Y、−CHO、−COOH及び−COClより選択され、
Yは、メシラート、トシラート、トリフラート又はハロゲンであり、そして
A4bは、存在しないか、又はC1−C3アルキレン、C1−C3アルケニレン、もしくは−CH2NH−、−CH2O−、及び−CH2S−より選択される基を表わし、該基は、窒素、酸素又は硫黄原子を介してGに結合している]で示される化合物と反応させるか;
或いは
・L1がN(R5)Eであり、そしてEがアミノ保護基である場合、
該保護基を除去して、そして脱保護された中間体を、上に定義された式(III)で示される化合物と反応させる、
調製方法。
【請求項28】
請求項1〜2、4〜15、又は17〜20のいずれか一項記載の式(I)[式中、A1は、N−R3であり、そしてA2は、−CH2−である]で示される化合物の調製方法であって、式(XXXI):
【化102】
で示される化合物を、式(XXII):
【化103】
で示される化合物と反応させて、式(XXXII):
【化104】
で示される化合物を生成し
[式中、
X1、X2、R1、A3及びnは、式(I)中のとおりであり、
L1は、ニトロ又はN(R5)Eであり、
R5は、式(I)中のとおりであり、そして
Eは、アミノ保護基PG1、又は式:−A4−G(式中、A4及びGは、式(I)中と同じ意味を有する)の基であり、
Xは、ハロゲン原子である]、
該式(XXXII)の化合物を、更に変換して、式(XXXV):
【化105】
[式中、X1、X2、R1、R3、A3、L1及びnは、上に定義されたとおりである]で示される化合物とし、
該式(XXXV)の化合物を、更に環化及び還元して、式(XXXVII):
【化106】
[式中、X1、X2、R1、R3、A3、L1及びnは、上に定義されたとおりである]で示される化合物を生成し、そして
・L1がニトロである場合、
該ニトロ基を還元してアミノ基とし、そして次に、得られたアミノ誘導体を、式(III):
【化107】
[式中、
L0は、−CH2Y、−CHO、−COOH及び−COClより選択され、
Yは、メシラート、トシラート、トリフラート又はハロゲンであり、そして
A4bは、存在しないか、又はC1−C3アルキレン、C1−C3アルケニレン;もしくは−CH2NH−、−CH2O−、及び−CH2S−より選択される基を表わし、該基は、窒素、酸素又は硫黄原子を介してGに結合している]で示される化合物と反応させるか;
或いは
・L1がN(R5)Eであり、そしてEがアミノ保護基である場合、
該保護基を除去して、そして脱保護された中間体を、上に定義された式(III)で示される化合物と反応させる、
調製方法。
【請求項29】
医薬としての使用のための、請求項1〜20、特に請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項30】
細菌感染症の処置のための医薬としての使用のための、請求項29記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項31】
特に、ブドウ球菌(staphylococci)、連鎖球菌(streptococci)、腸球菌(enterococci)又は大腸菌(Escherichia coli)又はインフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)又はアシネトバクター・バウマンニ(Acinetobacter baumannii)のようなグラム陽性及びグラム陰性の病原性細菌に起因する細菌感染症の処置のための医薬としての使用のための、請求項29もしくは30記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項32】
下記の細菌菌株:アシネトバクター・バウマンニ、エンテロコッカス・フェカリス(Enterococcus faecalis)、エンテロコッカス・フェシウム(Enterococcus faecium)、大腸菌、インフルエンザ菌、肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、表皮ブドウ球菌(Staphylococcus epidermidis)、化膿性連鎖球菌(Streptococcus pyogenes);エンテロバクター・エロゲネス(Enterobacter aerogenes);エンテロバクター・クロアカ(Enterobacter cloacae);肺炎球菌(Streptococcus pneumoniae)に起因する細菌感染症の処置のための医薬としての使用のための、請求項30記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項1】
式(I):
【化60】
[式中、
A1は、−O−、−S−又は−N−R3を表わし;
A2は、−CH2−、−O−、−N−R4、−C(=O)−又は−CH(O−R4)−を表わし;
A3は、C3−C8シクロアルキレン;窒素、酸素及び硫黄より選択される、1、2、又は3個のヘテロ原子を有する、飽和及び不飽和の4員〜8員ヘテロシクロジイルを表わし、この基A3は、非置換であるか又は置換されており;
A4は、C1−C4アルキレン、C2−C4アルケニレン、>C=O、又は炭素原子を介して隣接するNR5−基に結合している−C2H4NH−、−C2H4O−、及び−C2H4S−より選択される基を表わし;そして
Gは、非置換又は置換されている、アリール又はヘテロアリールを表わし、そして
R1及びR2は、互いに独立して、水素、又はヒドロキシ、ハロゲン、メルカプト、シアノ、ニトロ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルチオ、C1−C6アルキルカルボニルオキシ、C1−C6アルキルスルホニルオキシ、C1−C6ヘテロアルキルカルボニルオキシ、C5−C6ヘテロシクリルカルボニルオキシ、C1−C6ヘテロアルコキシより選択される置換基を表わし、ここで、ヘテロアルキル、ヘテロアルコキシ基又はヘテロシクリルは、窒素、酸素及び硫黄より選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含み、これらの置換基においてアルキル部分は、非置換であるか、又は更に置換されており;
R3、R4及びR5は、互いに独立して、水素又はC1−C6アルキルを表わし;
X1及びX2は、互いに独立して、窒素原子又はCR2を表わし
(但し、X1及びX2の少なくとも1つは、窒素原子を表わす);
mは、1であり;そして(CH2)m部分は、場合により、C1−C4アルキル;ハロゲン、カルボキシ、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、C1−C4−アルキルカルボニルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−(C1−C4アルキル)アミノ又はアシルアミノで置換されており;
nは、0、1又は2である]で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項2】
X1が、窒素原子を表わし、そして
X2が、基CR2、特にCHを表わす、
請求項1記載の化合物。
【請求項3】
A1が、−O−又は−S−を表わす、
請求項1又は2記載の化合物。
【請求項4】
A2が、−CH2−を表わす、
請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
【請求項5】
A3が、シクロヘキシレン基、又はヘテロ原子として1もしくは2個の窒素原子を有する飽和及び不飽和の4員〜6員ヘテロシクロジイルである、
請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項6】
A3が、下記:
【化61】
[式中、*は、式(I)中の(CH2)n基への結合を示す]より選択される、請求項5記載の化合物。
【請求項7】
A3が、下記:
【化62】
より選択される、請求項6記載の化合物。
【請求項8】
Gが、下記式:
【化63】
で示される基より選択される、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物。
【請求項9】
Gが、下記式:
【化64】
で示される基より選択される、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
【請求項10】
nが、0である、
請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
【請求項11】
A4が、C1−C4アルキレン、特にメチレン;及び>C=Oを表わす、
請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。
【請求項12】
R1が、ハロゲン、特にフルオロ、及びC1−C6アルコキシ、好ましくは、C1−C4アルコキシ、特にメトキシより選択される、
請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物。
【請求項13】
下記特徴:
(a)X1は、窒素原子であり、そして
X2は、CHである;
(b)A1は、−S−、又は好ましくは−O−である;
(c)A2は、−CH2−である;
(d)A3は、下記:
【化65】
である;
(e)Gは、下記式:
【化66】
で示される基より選択される;
(f)nは、0である;
(g)A4は、C1−C4アルキレン、特にメチレン;又は>C=Oである;
(h)R1は、C1−C4アルコキシ、特にメトキシである;
を組み合わせて2つ以上、好ましくは全てを有する、請求項1記載の化合物。
【請求項14】
A4が、C1−C4アルキレン、−C(=O)−、又は炭素原子を介して隣接するNR5−基に結合している基−C2H4S−を表わし;
R1及びR2が、互いに独立して、水素、又はヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシより選択される置換基を表わし、これらの置換基においてアルキル部分は、非置換であるか、又は更に置換されており;そして
nが、0又は1である、
請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物。
【請求項15】
X1が、窒素原子を表わし、そして
X2が、窒素原子を表わす、
請求項1又は請求項3〜14のいずれか一項記載の化合物。
【請求項16】
A2が、−NH−を表わす、
請求項1〜3又は5〜15のいずれか一項記載の化合物。
【請求項17】
A3が、非置換であるか、又はC1−C4アルコキシ、シアノ、アミノカルボニル、(C1−C4アルキル)アミノカルボニル、C1−C4アルコキシカルボニル、カルボン酸より選択される基で置換されている、
請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物。
【請求項18】
R1が、C1−C3アルキルである、
請求項1〜11又は14〜17のいずれか一項記載の化合物。
【請求項19】
A3が、下記:
【化67】
[式中、*は、式(I)中の(CH2)n基への結合を示す]より選択される、
請求項1〜5又は8〜18のいずれか一項記載の化合物。
【請求項20】
A3が、下記:
【化68】
[式中、*は、式(I)中の(CH2)n基への結合を示す]より選択される、
請求項1〜6又は8〜18のいずれか一項記載の化合物。
【請求項21】
請求項1〜20のいずれか一項、特に請求項1〜13のいずれか一項記載の式(I)で示される化合物の調製方法であって、式(II):
【化69】
で示される化合物を、式(III):
【化70】
で示される化合物と反応させる、
[式中、
A1、A2、A3、R1、R5、X1、X2、m及びnは、式(I)中のとおりであり、
L0は、−CH2Y、−CHO、−COOH及び−COClより選択され、
Yは、メシラート、トシラート、トリフラート又はハロゲンであり、
A4bは、存在しないか、又はC1−C3アルキレン、C2−C3アルケニレン;もしくは−CH2NH−、−CH2O−、及び−CH2S−より選択される基を表し、該基は、窒素、酸素又は硫黄原子を介してGに結合している]
調製方法。
【請求項22】
請求項1〜20のいずれか一項、特に請求項1〜13のいずれか一項記載の式(I)で示される化合物の調製方法であって、式(IV):
【化71】
で示される化合物を、式(V):
【化72】
で示される化合物と反応させて、式(VI):
【化73】
で示される化合物を生成し
[式中、
A1、A2、R1、X1、X2、m及びnは、式(I)中のとおりであり、
A3は、窒素、酸素及び硫黄より選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子(該ヘテロ原子のうちの少なくとも1個は、窒素原子である)を有する、非置換又は置換されている、飽和又は不飽和の4員〜8員ヘテロシクロジイル基であり、そして
H[−N]は、A3の窒素環原子に結合している水素原子を表わし、
L1は、ニトロ又はN(R5)Eであり、
R5は、式(I)に定義されているとおりであり、
Eは、アミノ保護基、又は式:−A4−G(式中、A4及びGは、式(I)中と同じ意味を有する)の基である]、そして
・L1がニトロである場合、
該ニトロ基を還元してアミノ基とし、そして得られたアミノ誘導体を、式(III):
【化74】
[式中、
L0は、−CH2Y、−CHO、−COOH及び−COClより選択され、
Yは、メシラート、トシラート、トリフラート又はハロゲンであり、そして
A4bは、存在しないか、又はC1−C3アルキレン、C2−C3アルケニレン;もしくは−CH2NH−、−CH2O−、及び−CH2S−より選択される基を表わし、該基は、窒素、酸素又は硫黄原子を介してGに結合している]で示される化合物と反応させるか;
或いは
・L1がN(R5)Eであり、そしてEがアミノ保護基である場合、
該保護基を除去して、そして脱保護された中間体を、上に定義された式(III)で示される化合物と反応させる、
調製方法。
【請求項23】
請求項1〜20のいずれか一項、特に請求項1〜13のいずれか一項記載の式(I)[式中、A1は、−O−であり、そしてA2は、−CH2−である]で示される化合物の調製方法であって、式(VII):
【化75】
で示される化合物を、式(VIII):
【化76】
で示される化合物と反応させて、式(IX):
【化77】
で示される化合物を生成し
[式中、
X1、X2、R1及びnは、式(I)中のとおりであり、
A3は、窒素、酸素及び硫黄より選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を有する、非置換又は置換されている、飽和又は不飽和の4員〜8員ヘテロシクロジイル基であり、ここで、該ヘテロ原子のうちの少なくとも1個は、窒素原子であり、そしてA3の1個の窒素ヘテロ原子は、式(VIII)で示される化合物中の末端−CH2−COOHに結合しており、そして、
L1は、ニトロ又はN(R5)Eであり、
R5は、式(I)に定義のとおりであり、そして
Eは、アミノ保護基、又は式:−A4−G(式中、A4及びGは、式(I)中と同じ意味を有する)の基である];
式(IX)で示される化合物を、還元しそれを変換して、式(XI):
【化78】
[式中、A3、L1、R1、X1、X2,及びnは、上に定義されたとおりである]で示される化合物とし;そして
・L1がニトロである場合、
該ニトロ基を還元してアミノ基とし、そして得られたアミノ誘導体を、式(III):
【化79】
[式中、
L0は、−CH2Y、−CHO、−COOH及び−COClより選択され、
Yは、メシラート、トシラート、トリフラート又はハロゲンであり、そして
A4bは、存在しないか、又はC1−C3アルキレン、C2−C3アルケニレン;もしくは−CH2NH−、−CH2O−、及び−CH2S−より選択される基を表わし、該基は、窒素、酸素又は硫黄原子を介してGに結合している]で示される化合物と反応させるか;
或いは
・L1がN(R5)Eであり、そしてEがアミノ保護基である場合、
該保護基を除去して、そして脱保護された中間体を、上に定義された式(III)で示される化合物と反応させる、
調製方法。
【請求項24】
請求項1〜3又は5〜20のいずれか一項、特に請求項1〜3又は5〜13のいずれか一項記載の式(I)[式中、A2は、−O−又は−N−R4である]で示される化合物の調製方法であって、式(XIII):
【化80】
で示される化合物を、式(XIV):
【化81】
で示される化合物と反応させて、式(XV):
【化82】
で示される化合物を生成し
[式中、
A1、A3、R1、R4、X1、X2及びnは、式(I)中のとおりであり、
L1は、ニトロ又はN(R5)Eであり、
R5は、式(I)に定義のとおりであり、そして
Eは、アミノ保護基PG1、又は式:−A4−G(式中、A4及びGは、式(I)中と同じ意味を有する)の基であり;
L2は、−A1−Hであり、
L3は、ハロゲン原子又は−N(R4)PG2であり、ここで、PG2は、アミノ保護基である]、
次に該式(XV)の化合物を変換して、式(XVI):
【化83】
[式中、A1、A2、A3、X1、X2、L1、R1及びnは、上に定義されたとおりである]で示される化合物とし、そして
・L1がニトロである場合、
該ニトロ基を還元してアミノ基とし、そして得られたアミノ誘導体を、式(III):
【化84】
[式中、
L0は、−CH2Y、−CHO、−COOH及び−COClより選択され、
Yは、メシラート、トシラート、トリフラート又はハロゲンであり、そして
A4bは、存在しないか、又はC1−C3アルキレン、C1−C3アルケニレン、もしくは−CH2NH−、−CH2O−、及び−CH2S−より選択される基を表わし、該基は、窒素、酸素又は硫黄原子を介してGに結合している]で示される化合物と反応させるか;或いは
・L1がN(R5)Eであり、そしてEがアミノ保護基である場合、
該保護基を除去し、そして脱保護された中間体を、上に定義された式(III)の化合物と反応させる、
調製方法。
【請求項25】
請求項1〜20のいずれか一項、特に請求項1〜3又は5〜13のいずれか一項記載の式(I)[式中、A2は、−CH2−又は−N−R4である]で示される化合物の調製方法であって、式(XIII):
【化85】
で示される化合物を、式(XVIII):
【化86】
で示される化合物と反応させて、式(XIX):
【化87】
で示される化合物を生成し
[式中、
A1、A3、R1、X1、X2及びnは、式(I)中のとおりであり、
L1は、ニトロ又はN(R5)Eであり、
R5は、式(I)に定義のとおりであり、そして
Eは、アミノ保護基PG1、又は式:−A4−G(式中、A4及びGは、式(I)中と同じ意味を有する)の基であり;
L2は、−A1−Hであり、
L3は、ハロゲン原子又は−N(R4)PG2であり、ここで、PG2は、アミノ保護基であり、
L4は、ハロゲン原子であり、
L5は、CH2又はOである]、
次に該式(XIX)の化合物を変換して、式(XX):
【化88】
[式中、A1、A2、A3、X1、X2、L1、R1及びnは、上に定義されたとおりである]で示される化合物とし、そして
・L1がニトロである場合、
該ニトロ基を還元してアミノ基とし、そして次に、得られたアミノ誘導体を、式(III):
【化89】
[式中、
L0は、−CH2Y、−CHO、−COOH及び−COClより選択され、
Yは、メシラート、トシラート、トリフラート又はハロゲンであり、そして
A4bは、存在しないか、又はC1−C3アルキレン、C1−C3アルケニレン、もしくは−CH2NH−、−CH2O−、及び−CH2S−より選択される基を表わし、該基は、窒素、酸素又は硫黄原子を介してGに結合している]で示される化合物と反応させるか;或いは
・L1がN(R5)Eであり、そしてEがアミノ保護基である場合、
該保護基を除去して、そして脱保護された中間体を、上に定義された式(III)で示される化合物と反応させる、
調製方法。
【請求項26】
請求項1〜15又は17〜20のいずれか一項記載の式(I)[式中、A1は、−O−であり、そしてA2は、−CH2−である]で示される化合物の調製方法であって、式(VII):
【化90】
で示される化合物を、式(XXII):
【化91】
で示される化合物と反応させて、式(XXIII):
【化92】
で示される化合物を生成し
[式中、
X1、X2、R1、A3及びnは、式(I)中のとおりであり、
L1は、ニトロ又はN(R5)Eであり、
R5は、式(I)中のとおりであり、そして
Eは、アミノ保護基PG1、又は式:−A4−G(式中、A4及びGは、式(I)中と同じ意味を有する)の基である]、
次に、該式(XXIII)の化合物を変換して、式(X):
【化93】
[式中、X1、X2、R1、A3、L1及びnは、上に定義されたとおりである]で示される化合物とし、
該式(X)の化合物を更に変換して、式(XI):
【化94】
[式中、X1、X2、R1、A3、L1及びnは、上に定義されたとおりである]で示される化合物とし、そして
・L1がニトロである場合、
該ニトロ基を還元してアミノ基とし、そして次に、得られたアミノ誘導体を、式(III):
【化95】
[式中、
L0は、−CH2Y、−CHO、−COOH及び−COClより選択され、
Yは、メシラート、トシラート、トリフラート又はハロゲンであり、そして
A4bは、存在しないか、又はC1−C3アルキレン、C1−C3アルケニレン、もしくは−CH2NH−、−CH2O−、及び−CH2S−より選択される基を表わし、該基は、窒素、酸素又は硫黄原子を介してGに結合している]で示される化合物と反応させるか;
或いは
・L1がN(R5)Eであり、そしてEがアミノ保護基である場合、
該保護基を除去して、そして脱保護された中間体を、上に定義された式(III)で示される化合物と反応させる、
調製方法。
【請求項27】
請求項1もしくは2、又は5〜15、又は17〜20のいずれか一項記載の式(I)[式中、A1は、−N−R3であり、そしてA2は、−O−である]で示される化合物の調製方法であって、式(XXV):
【化96】
で示される化合物を、式(XXVI):
【化97】
で示される化合物と反応させて、式(XXVII):
【化98】
で示される化合物を生成し
[式中、
X1、X2、A3、R1、R3及びnは、式(I)について定義されたとおりであり、
L1は、ニトロ又はN(R5)Eであり、
R5は、式(I)中のとおりであり、そして
Eは、アミノ保護基PG1、又は式:−A4−G(式中、A4及びGは、式(I)中と同じ意味を有する)の基であり、
L2は、−NHR3又は−N(R3)PG2であり、ここで、PG2は、アミノ保護基であり、
L3は、−OH又は−OPG3であり、ここで、PG3は、フェノール保護基であり、
Xは、ハロゲン原子である]、
該式(XXVII)の化合物を、更に変換及び環化して、式(XXVIII):
【化99】
[式中、A3、X1、X2、L1、R1、R3及びnは、上に定義されたとおりである]で示される化合物を生成し、
次に、該式(XXVIII)の化合物を還元して、式(XXIX):
【化100】
[式中、A3、X1、X2、L1、R1、R3及びnは、上に定義されたとおりである]で示される化合物とし、そして
・L1がニトロである場合、
該ニトロ基を還元してアミノ基とし、そして次に、得られたアミノ誘導体を、式(III):
【化101】
[式中、
L0は、−CH2Y、−CHO、−COOH及び−COClより選択され、
Yは、メシラート、トシラート、トリフラート又はハロゲンであり、そして
A4bは、存在しないか、又はC1−C3アルキレン、C1−C3アルケニレン、もしくは−CH2NH−、−CH2O−、及び−CH2S−より選択される基を表わし、該基は、窒素、酸素又は硫黄原子を介してGに結合している]で示される化合物と反応させるか;
或いは
・L1がN(R5)Eであり、そしてEがアミノ保護基である場合、
該保護基を除去して、そして脱保護された中間体を、上に定義された式(III)で示される化合物と反応させる、
調製方法。
【請求項28】
請求項1〜2、4〜15、又は17〜20のいずれか一項記載の式(I)[式中、A1は、N−R3であり、そしてA2は、−CH2−である]で示される化合物の調製方法であって、式(XXXI):
【化102】
で示される化合物を、式(XXII):
【化103】
で示される化合物と反応させて、式(XXXII):
【化104】
で示される化合物を生成し
[式中、
X1、X2、R1、A3及びnは、式(I)中のとおりであり、
L1は、ニトロ又はN(R5)Eであり、
R5は、式(I)中のとおりであり、そして
Eは、アミノ保護基PG1、又は式:−A4−G(式中、A4及びGは、式(I)中と同じ意味を有する)の基であり、
Xは、ハロゲン原子である]、
該式(XXXII)の化合物を、更に変換して、式(XXXV):
【化105】
[式中、X1、X2、R1、R3、A3、L1及びnは、上に定義されたとおりである]で示される化合物とし、
該式(XXXV)の化合物を、更に環化及び還元して、式(XXXVII):
【化106】
[式中、X1、X2、R1、R3、A3、L1及びnは、上に定義されたとおりである]で示される化合物を生成し、そして
・L1がニトロである場合、
該ニトロ基を還元してアミノ基とし、そして次に、得られたアミノ誘導体を、式(III):
【化107】
[式中、
L0は、−CH2Y、−CHO、−COOH及び−COClより選択され、
Yは、メシラート、トシラート、トリフラート又はハロゲンであり、そして
A4bは、存在しないか、又はC1−C3アルキレン、C1−C3アルケニレン;もしくは−CH2NH−、−CH2O−、及び−CH2S−より選択される基を表わし、該基は、窒素、酸素又は硫黄原子を介してGに結合している]で示される化合物と反応させるか;
或いは
・L1がN(R5)Eであり、そしてEがアミノ保護基である場合、
該保護基を除去して、そして脱保護された中間体を、上に定義された式(III)で示される化合物と反応させる、
調製方法。
【請求項29】
医薬としての使用のための、請求項1〜20、特に請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項30】
細菌感染症の処置のための医薬としての使用のための、請求項29記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項31】
特に、ブドウ球菌(staphylococci)、連鎖球菌(streptococci)、腸球菌(enterococci)又は大腸菌(Escherichia coli)又はインフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)又はアシネトバクター・バウマンニ(Acinetobacter baumannii)のようなグラム陽性及びグラム陰性の病原性細菌に起因する細菌感染症の処置のための医薬としての使用のための、請求項29もしくは30記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項32】
下記の細菌菌株:アシネトバクター・バウマンニ、エンテロコッカス・フェカリス(Enterococcus faecalis)、エンテロコッカス・フェシウム(Enterococcus faecium)、大腸菌、インフルエンザ菌、肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、表皮ブドウ球菌(Staphylococcus epidermidis)、化膿性連鎖球菌(Streptococcus pyogenes);エンテロバクター・エロゲネス(Enterobacter aerogenes);エンテロバクター・クロアカ(Enterobacter cloacae);肺炎球菌(Streptococcus pneumoniae)に起因する細菌感染症の処置のための医薬としての使用のための、請求項30記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【公表番号】特表2013−514331(P2013−514331A)
【公表日】平成25年4月25日(2013.4.25)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−543782(P2012−543782)
【出願日】平成22年12月17日(2010.12.17)
【国際出願番号】PCT/EP2010/070043
【国際公開番号】WO2011/073378
【国際公開日】平成23年6月23日(2011.6.23)
【出願人】(501241380)バジリア ファルマスーチカ アーゲー (24)
【氏名又は名称原語表記】Basilea Pharmaceutica AG
【Fターム(参考)】
【公表日】平成25年4月25日(2013.4.25)
【国際特許分類】
【出願日】平成22年12月17日(2010.12.17)
【国際出願番号】PCT/EP2010/070043
【国際公開番号】WO2011/073378
【国際公開日】平成23年6月23日(2011.6.23)
【出願人】(501241380)バジリア ファルマスーチカ アーゲー (24)
【氏名又は名称原語表記】Basilea Pharmaceutica AG
【Fターム(参考)】
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