三置換ピリミジン化合物及びそのＰＤＥ１０阻害薬としての使用
【課題】優れたＰＤＥ１０阻害作用を有する三置換ピリミジン化合物の提供。
【解決手段】一般式［Ｉ０］
［式中：Ｘ１及びＸ２のうちのいずれか一方はＮであり、他方がＣＨであり；Ａは、＊−ＣＨ＝ＣＨ−、＊−Ｃ（Ａｌｋ）＝ＣＨ−、＊−ＣＨ２−ＣＨ２−又は＊−Ｏ−ＣＨ２−であり（＊は、Ｒ１との結合である）；Ａｌｋは、低級アルキル基であり；環Ｂは、置換されていてもよい含窒素脂肪族複素環基であり；Ｒ１は、置換されていてもよいキノキサリニル又は置換されていてもよいキノリルであり；Ｙ０は、モノ−又はジ−置換アミノである］で示される三置換ピリミジン化合物又はその薬理的に許容しうる塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【解決手段】一般式［Ｉ０］
［式中：Ｘ１及びＸ２のうちのいずれか一方はＮであり、他方がＣＨであり；Ａは、＊−ＣＨ＝ＣＨ−、＊−Ｃ（Ａｌｋ）＝ＣＨ−、＊−ＣＨ２−ＣＨ２−又は＊−Ｏ−ＣＨ２−であり（＊は、Ｒ１との結合である）；Ａｌｋは、低級アルキル基であり；環Ｂは、置換されていてもよい含窒素脂肪族複素環基であり；Ｒ１は、置換されていてもよいキノキサリニル又は置換されていてもよいキノリルであり；Ｙ０は、モノ−又はジ−置換アミノである］で示される三置換ピリミジン化合物又はその薬理的に許容しうる塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は優れたホスホジエステラーゼ１０（ＰＤＥ１０）阻害作用を有し、医薬として有用な新規な三置換ピリミジン化合物、及びその化合物の製法及びその用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（以下、ホスホジエステラーゼ又はＰＤＥと呼ぶ）は、基質であるｃＡＭＰ（adenosine 3',5'-cyclic monophosphate）又はｃＧＭＰ（guanosine 3',5'-cyclic monophosphate）等の環状ヌクレオチドのホスホジエステル結合を加水分解して、5'ＡＭＰ（adenosine 5'-monophosphate）又は5'ＧＭＰ（guanosine 5'-monophosphate）等のヌクレオチドを生じしめる酵素である。
【０００３】
ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰなどの環状ヌクレオチドは、細胞内情報伝達のセカンドメッセンジャーとして、生体内の多くの機能調節に関与している。ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰの細胞内濃度は、細胞外からのシグナルに応答して変動し、ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰの合成に関与する酵素（アデニル酸シクラーゼ及びグアニル酸シクラーゼ）と、それら酵素の加水分解に関与するＰＤＥとのバランスによって調節されている。
【０００４】
哺乳動物のＰＤＥについて、これまで、多くの種類のＰＤＥが哺乳動物において単離・同定されており、アミノ酸配列の相同性、生化学的性質、阻害薬による特徴付けなどから、複数のファミリーに分類されている（Francisら、Prog.Nucleic Acid Res.、第65巻、1-52頁、2001年）。
【０００５】
このような哺乳動物のＰＤＥの各種ファミリーのうち、ホスホジエステラーゼ１０（ＰＤＥ１０）［より詳細にはホスホジエステラーゼ１０Ａ（ＰＤＥ１０Ａ）］は、ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰのいずれをも基質として認識する。ＰＤＥ１０は、ｃＡＭＰに対してより強い親和性を有することが報告されている。また、ヒト、マウス及びラットのＰＤＥ１０ＡのｃＤＮＡが単離同定されている。また、ＰＤＥ１０蛋白質の存在も明らかになっている。（Fujishigeら、J.Biol.Chem.、274巻、18438−18445頁、1999年；Koteraら、Biochem.Biophys.Res.Commun.、261巻、551−557頁、1999年;Soderlingら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、96巻、7071−7076頁、1999年；及びLoughleyら、Gene、234巻、109-117、1999年）。
【０００６】
ＰＤＥ１０阻害化合物（ＰＤＥ１０阻害薬）、すなわちＰＤＥ１０の酵素活性に対して阻害作用を有する化合物については、以下のような報告がある。
【０００７】
例えば、ＥＰ１２５０９２３（Ｐｆｉｚｅｒ）及びＷＯ２００５／０８２８８３（Ｐｆｉｚｅｒ）には、ＰＤＥ１０阻害薬としてパパベリン（ｐａｐａｖｅｒｉｎｅ）並びに各種の芳香族複素環化合物（キナゾリン及びイソキナゾリン化合物等）が開示されている。
【０００８】
また、ＰＤＥ１０阻害薬が、以下：
精神障害
［例えば、統合失調症、統合失調症様障害、妄想性障害、物質誘発性精神病、妄想性人格障害、分裂病型人格障害等］；
不安障害
［例えば、パニック障害、広場恐怖、単一恐怖、対人恐怖、強迫性障害、外傷後ストレス性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害等］；
運動障害
［例えば、ハンチントン病、ドーパミンアゴニスト治療に伴なうジスキネジア、パーキンソン病、下肢静止不能症候群等］；
薬物依存症
［例えば、アルコール、アンフェタミン、コカイン又はアヘン薬中毒等］；
認知障害の症状を伴う疾患
［例えば、認知症（アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症等）、譫妄、健忘性障害、外傷後ストレス障害、精神遅滞、学習障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）及び加齢関連認知機能低下等］；及び
気分障害
［例えば、大うつ病性障害、気分変調性障害、小うつ病性障害、及び双極性障害（双極Ｉ型障害、双極II型障害）、気分循環性障害等］；又は
気分症状
［例えば、大うつ病エピソード、躁病性もしくは混合性エピソード、軽躁病エピソード等］
等の疾患又は症状の治療又は予防のために有用であることが開示されている。
【０００９】
また、ＰＤＥ１０阻害薬が、神経変性疾患［例えば、パーキンソン病及びハンチントン病等］の治療又は予防のために有用であることが開示されている。
【００１０】
また、Ｍｅｎｎｉｔｉらの文献［Menniti et al., Curr. Opin. Investig. Drugs., 2007, 8(1): 54-59］には、ＰＤＥ１０阻害薬は、抗精神病薬としてのポテンシャルを有するとともに、統合失調症における認知機能障害を改善するポテンシャルを有することが報告されている。
【００１１】
また、ＷＯ２００３／０００６９３（Ｂａｙｅｒ）には、ＰＤＥ１０阻害薬としてイミダゾトリアジン化合物が開示されており、ＰＤＥ１０阻害薬が、神経変性疾患（特にパーキンソン病）の治療又は予防のために有用であることが開示されている。
【００１２】
さらに、ＷＯ２００３／０１４１１７（Ｂａｙｅｒ）などには、ＰＤＥ１０阻害薬として各種のピロロイソキノリン化合物が開示されている。そして、これらＰＤＥ１０阻害薬が、細胞増殖抑制作用を示し、癌の治療のために有用であることが開示されている。また、これらの化合物が、痛みの治療及び／又は発熱状態における体温の低下のために有用であることが記載されている。
【００１３】
さらに、ＷＯ２００５／１２４８５（Ｂａｙｅｒ）には、ＰＤＥ１０阻害薬が、膵細胞からのインシュリン放出を増強するために有用であることが開示されている。また、ＰＤＥ１０阻害薬が、糖尿病及びその関連疾患［例えば、１型又は２型糖尿病、若年発症成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）、成人潜伏性自己免疫性糖尿病（latent autoimmune diabetes adult）（ＬＡＤＡ）、耐糖能障害（ＩＧＴ）、空腹時高血糖（ＩＧＦ）、妊娠糖尿病、代謝性症候群Ｘ等］の治療又は予防のために有用であることが開示されている。
【００１４】
また、ＷＯ２００５／１２０５１４（Ｐｆｉｚｅｒ）には、ＰＤＥ１０阻害薬が、肥満患者の治療における体重もしくは体脂肪の減少のために有用であることが開示されている。また、これらのＰＤＥ１０阻害薬が、インシュリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、代謝性症候群及び耐糖能障害等の治療のために有用であることが開示されている。
【００１５】
また、三置換ピリミジン化合物が知られている。例えば、ＷＯ２００２／３８５５１（Ｒｏｃｈｅ）に、神経ペプチドＹ受容体リガンドとしての作用を有する三置換ピリミジン化合物が開示されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明は、ＰＤＥ１０に対する優れた阻害作用を有する新規化合物、その化合物の製造方法、その化合物の使用、並びに前記化合物を含有する医薬組成物等を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明者等は、鋭意研究の結果、ある三置換ピリミジン化合物が優れたＰＤＥ１０阻害作用を有することを見出した。
【００１８】
すなわち、本発明は、一般式［Ｉ０］：
【００１９】
【化１】
［式中：
Ｘ１及びＸ２のうちのいずれか一方は、Ｎであり、他方は、ＣＨであり；
Ａは、＊−ＣＨ＝ＣＨ−、＊−Ｃ（Ａｌｋ）＝ＣＨ−、＊−ＣＨ２−ＣＨ２−又は＊−Ｏ−ＣＨ２−であり（＊は、Ｒ１との結合である）；
Ａｌｋは、低級アルキル基であり；
環Ｂは、置換されていてもよい含窒素脂肪族複素環基であり；
Ｒ１は、置換されていてもよいキノキサリニル又は置換されていてもよいキノリルであり；
Ｙ０は、モノ−又はジ−置換アミノである］
で示される三置換ピリミジン化合物又はその薬理的に許容しうる塩に関する。
【００２０】
また、本発明の好ましい実施形態の一つでは、本発明は、一般式［Ｉ］：
【００２１】
【化２】
［式中：
Ｘ１及びＸ２のうちのいずれか一方は、Ｎであり、他方は、ＣＨであり；
Ａは、＊−ＣＨ＝ＣＨ−、＊−Ｃ（Ａｌｋ）＝ＣＨ−、＊−ＣＨ２−ＣＨ２−又は＊−Ｏ−ＣＨ２−であり（＊は、Ｒ１との結合である）；
Ａｌｋは、低級アルキル基であり；
環Ｂは、置換されていてもよい含窒素脂肪族複素環基であり、
Ｒ１は、置換されていてもよいキノキサリニル又は置換されていてもよいキノリルであり；
Ｙは、式：
【化３】
で示される置換アミノ基であり；
Ｒ２は、以下の（１）、（２）及び（３）から選択される基であるか；又は
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する窒素原子と一体となって、モルホリノ基又は、低級アルコキシで４位置換されたピペリジノ基を形成し；
【００２２】
（１）
【化４】
［式中：
Ｘ３は、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＳＯ２−であり；
ｍ及びｎは、各々独立して、０、１、２、３又は４であり、そしてｍ＋ｎは、２、３、４又は５であり；
ｐは、０、１、２、３又は４であり；
Ｒｄ及びＲｅは、同一又は異なって、かつ各々独立して、水素原子、低級アルキル又はハロゲンである］
（２）
【化５】
［式中：
Ｒ４は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級シクロアルコキシ、ヒドロキシ置換低級アルキル、低級アルコキシ置換低級アルキル及び低級シクロアルコキシ置換低級アルキルからなる群より選択される基であり；
Ｒｆは、水素、低級アルキル、低級シクロアルキル又はハロゲンである］；及び
（３）
【化６】
［式中：
Ｒ５は、水素、低級アルキル又は低級シクロアルキルであり；
ｑは、１、２、３又は４である］
【００２３】
Ｒ３は、水素、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルコキシ置換低級アルキル及び低級シクロアルコキシ置換低級アルキルからなる群より選択される基であるか；又は
Ｒ３及びＲ２は、それらが結合する窒素原子と一体となって、モルホリノ基又は、低級アルコキシで４位置換されたピペリジノ基を形成する］
で示される三置換ピリミジン化合物又はその薬理的に許容しうる塩に関する。
【００２４】
また、前記一般式［Ｉ０］又は［Ｉ］で示される三置換ピリミジン化合物又はそれらの薬理的に許容しうる塩の有効量を、疾患の治療又は予防を必要とする患者に投与することを含む疾患の治療又は予防方法に関する。
【００２５】
また、本発明は、式［Ｉ０］又は［Ｉ］の化合物又はそれらの薬理的に許容しうる塩を有効成分として含む医薬組成物、ならびに医薬の製造のための前記化合物の使用に関する。
【００２６】
また、本発明は、式［Ｉ０］又は［Ｉ］の化合物、又はそれらの薬理的に許容しうる塩、及び前記化合物の製造方法に関する。
【００２７】
本発明の式［Ｉ０］又は［Ｉ］の化合物又はそれらの薬理的に許容しうる塩は、優れたＰＤＥ１０阻害活性（すなわち、ホスホジエステラーゼ１０の酵素活性に対する阻害活性）を有する。
【００２８】
本発明の化合物及びこれを有効成分として含有する医薬組成物は、ＰＤＥ１０活性の阻害により病態の改善が見込まれる疾患又は症状［例えば、統合失調症、不安障害、薬物依存症、認知障害の症状を伴う疾患、気分障害、及び気分症状等］の治療又は予防のために有用である。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
本発明の式［Ｉ０］又は［Ｉ］の化合物（例えば、式［Ｉ０］又は［Ｉ］の化合物のうち、Ａが＊−ＣＨ＝ＣＨ−又は＊−Ｃ（Ａｌｋ）＝ＣＨ−である場合など）には、分子中の二重結合部分に基づく幾何異性体（Ｅ体又はＺ体）が存在し得るが、本発明では、これらの異性体のいずれをも、また、その混合物をも、本発明の範囲内に含むものである。
【００３０】
本発明において、以下の用語は、特に別段示さない限り、以下の意味を有する。
【００３１】
低級アルキル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル及び低級アルキルアミノとしては、炭素数１〜６（Ｃ１−６）の直鎖状又は分岐鎖状の基が挙げられ、好ましくは炭素数１〜４（Ｃ１−４）の基が挙げられる。
【００３２】
低級シクロアルキルしては、炭素数３〜８（Ｃ３−８）の環状の基が挙げられ、好ましくは炭素数３〜６（Ｃ３−６）の基が挙げられる。低級シクロアルキルには、その環状部分において１〜２個の低級アルキルの置換基を有するものも含まれる。
【００３３】
低級アルコキシとしては、炭素数１〜６（Ｃ１−６）ものが挙げられ、好ましくは炭素数１〜４（Ｃ１−４）のものが挙げられる。低級アルコキシには、低級アルキル−Ｏ−又は低級シクロアルキル−Ｏ−のいずれもが含まれる。
【００３４】
低級アルカノイル及び低級アルカノイルアミノとしては、炭素数２〜７（Ｃ２−７）の基が挙げられ、好ましくは炭素数２〜５（Ｃ２−５）の基が挙げられる。低級アルカノイルには、低級アルキル−ＣＯ−又は低級シクロアルキル−ＣＯ−のいずれもが含まれる。
【００３５】
低級アルキレンとしては、炭素数１〜６（Ｃ１−６）の基が挙げられ、好ましくは炭素数１〜４（Ｃ１−４）の直鎖状又は分岐鎖状の基が挙げられる。
【００３６】
低級アルケニル及び低級アルケニレンとしては、炭素数２〜７（Ｃ２−７）の、好ましくは炭素数２〜５（Ｃ２−５）の、少なくとも１つの二重結合を有する基が挙げられる。
【００３７】
低級シクロアルケニルとしては、炭素数３〜８（Ｃ３−８）の環状の基が挙げられ、好ましくは炭素数３〜６（Ｃ３−６）の基が挙げられる。低級シクロアルケニルには、環状部分において１〜２個の低級アルキルの置換基を有するものが含まれる。
【００３８】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。
【００３９】
置換されていてもよいアミノ基としては、非置換アミノ基及び 非環状のモノ又はジ置換アミノ基の他、環状アミノ基（例えば、１−ピロリジニル、１−ピペリジル、１−ピペラジニル、モルホリン−４−イル等）が含まれる。
【００４０】
式［Ｉ０］又は［Ｉ］の化合物において、Ａが＊−ＣＨ＝ＣＨ−又は＊−Ｃ（Ａｌｋ）＝ＣＨ−である場合においては、Ａの二重結合に基づく幾何異性体（Ｅ体及びＺ体）が存在し得、そのいずれも本発明の範囲内に含まれる。そのうちのＥ体が好ましい。
【００４１】
式［Ｉ０］又は［Ｉ］の化合物において、「Ａｌｋ」で表される低級アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、ブチルなどが挙げられる。このうち、メチルがより好ましい。
【００４２】
Ｒ１で表される「置換されていてもよいキノキサリニル」の好適な例としては、「置換されていてもよいキノキサリン−２−イル」が挙げられる。
【００４３】
「置換されていてもよいキノリル」の好適な例としては、「置換されていてもよいキノリン−２−イル」が挙げられる。
【００４４】
「置換されていてもよいキノキサリニル」又は「置換されていてもよいキノリル」における置換基は、１又は複数（例えば１〜３個）あって良く、同一又は異なるものであってよい。
【００４５】
かかる置換基としては、例えば、ハロゲン；ヒドロキシ；置換されていてもよい低級アルキル；置換されていてもよい低級シクロアルキル；置換されていてもよい低級アルコキシ；及び置換されていてもよいアミノ基などが挙げられる。
【００４６】
これらのうち、ハロゲン；ヒドロキシ； ニトロ基；ハロゲンなどで置換されていてもよい低級アルキル；ハロゲンなどで置換されていてもよい低級シクロアルキル；ハロゲンなどで置換されていてもよい低級アルコキシ；及び低級アルキル及び低級シクロアルキルから選択される同一又は異なる置換基でモノ−又はジ−置換されていてもよいアミノ基が好ましい。
【００４７】
Ｒ１で表される「置換されていてもよいキノキサリニル又は置換されていてもよいキノリル」としては、より詳細には、例えば、式［Ｘ］：
【化７】
［式中：
Ｘａは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級シクロアルキル、ハロ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ低級アルコキシ、ニトロ基、アミノ基、並びに低級アルキル及び低級シクロアルキルからなる群より選択される同一又は異なる置換基でモノ−又はジ−置換されたアミノ基からなる群より選択される基である］
で表される基が挙げられる。
【００４８】
環Ｂで表される「置換基されていてもよい含窒素脂肪族複素環基」の含窒素脂肪族複素環としては、一つの窒素原子を含む他に、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される異項原子を０個以上含む、飽和もしくは不飽和の単環もしくは二環式脂肪族複素環が挙げられる。
【００４９】
前記含窒素脂肪族複素環において単環式のものとしては、一つの窒素原子を含む他に、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される０〜３個の異項原子を含む、飽和又は不飽和の５〜７員環の脂肪族複素環が挙げられる。
【００５０】
前記含窒素脂肪族複素環において二環式のものとしては、飽和又は不飽和の２個の５〜７員環が縮合してなる脂肪族複素環であって、一つの窒素原子を含む他に、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される０〜５個の異項原子を含むものが挙げられる。
【００５１】
具体的には、例えば、１−ピロリジニル、１−イミダゾリジニル、１−ピラゾリジニル、１−ピペリジル、１−ピペラジニル、４−モルホリニル、４−チオモルホリニル、１−パーヒドロアゼピニル、又はこれらの一部が不飽和となっている単環式基が挙げられる。
【００５２】
これらの環のうち、１−ピロリジニル、１−イミダゾリジニル、１−ピペリジル、１−ピペラジニル、又は４−モルホリニルが好ましく、とりわけ、１−ピロリジニルが好ましい。
【００５３】
当該含窒素脂肪族複素環基における置換基の例としては、オキソ；ヒドロキシ；低級アルキル；低級アルコキシ；非置換又は置換のアミノが挙げられる。かかる置換基は、１〜３個以上であって良く、各々同一又は異なるものであってよい。
【００５４】
Ｙ０で表される「モノ−又はジ−置換アミノ」基としては、同一又は異なる１〜２個の置換基を有する非環状のアミノ基が挙げられる。
【００５５】
かかる置換基の例としては、
置換されていてもよい低級アルキル（ヒドロキシ、低級アルキル及び低級アルコキシ等からなる群より選択される１〜３個の置換基を有していてもよい）；
置換されていてもよい低級シクロアルキル（ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル及び低級アルコキシ低級アルキル等からなる群より選択される１〜３個の置換基を有していてもよい）；
置換されていてもよい４〜７員（好ましくは５〜６員）の脂肪族単環式複素環基（オキソラニル、テトラヒドロピラニル及びチオラニル等）（各々、オキソ基及び低級アルキル等からなる群より選択される同一又は異なる１〜３個の置換基を有していてもよい）
等が挙げられる。
【００５６】
また、Ｙ０で表されるジ−置換アミノ基には、置換されていてもよい環状アミノが含まれる。かかる環状アミノの例としては、１−ピロリジニル、１−ピペリジル、１−ピペラジニル、４−モルホリニル等が挙げられる。かかる環状アミノは、その環上に、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、及び低級アルコキシ等からなる群より選択される同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【００５７】
【化８】
で表されるＲ２の基（１）において、ｍ＋ｎは、好ましくは３又は４であり、ｐは、好ましくは０又は１である。
【００５８】
本発明の一態様としては、式［Ｉ］の化合物のうち、Ａが＊−ＣＨ＝ＣＨ−又は＊−Ｃ（Ａｌｋ）＝ＣＨ−であるものが挙げられる。本発明のこの実施態様において、「Ａ」の二重結合に基づくＥ体が好ましい。
【００５９】
本発明の別の態様として、式［Ｉ］の化合物のうち、Ｒ１が、式［Ｘ］：
【化９】
［式中、記号は前記と同義である］
で表される基であるものが挙げられる。［Ｘ］の好ましい実施態様は、ＸａがＮである化合物群である。
【００６０】
本発明の別の態様として、式［Ｉ］の化合物のうち、Ｒ２が、式：
【化１０】
［式中、記号は前記と同義である］
で表される基である化合物群が挙げられる。
【００６１】
本発明の別の態様として、式［Ｉ］の化合物のうち、Ｒ２が、式：
【化１１】
［式中、記号は前記と同義である］
で表される基である化合物群が挙げられる。
【００６２】
本発明の別の態様として、式［Ｉ］の化合物のうち、Ａが＊−ＣＨ＝ＣＨ−、＊−Ｃ（Ａｌｋ）＝ＣＨ−又は＊−ＣＨ２−ＣＨ２−である化合物群が挙げられる。
【００６３】
本発明の別の態様として、式［Ｉ］の化合物のうち、Ａが＊−ＣＨ＝ＣＨ−である、化合物群が挙げられる。
【００６４】
本発明の別の態様として、式［Ｉ］の化合物のうち、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣＨであり、Ａが＊−ＣＨ＝ＣＨ−である、化合物群が挙げられる。
【００６５】
本発明の別の態様として、式［Ｉ］の化合物のうち、Ａが＊−Ｏ−ＣＨ２−である化合物群が挙げられる。
【００６６】
本発明の別の態様として、実施例に記載される各化合物の遊離の形でも、その薬理的に許容しうる塩の形（例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩又は臭化水素酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩又はマレイン酸塩）が挙げられる。
【００６７】
本発明の別の態様として、以下から選択される化合物が挙げられる：
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛（Ｅ）−２−［４−ピロリジン−１−イル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ビニル｝キノキサリン−２−アミン；
３−（（Ｅ）−２−｛４−［（２−メトキシエチル）アミノ］−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−２−イル｝ビニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルキノキサリン−２−アミン；
３−［（Ｅ）−２−（４−｛［（３Ｒ）−１，１−ジオキソテトラヒドロ−３−チエニル］アミノ｝−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−２−イル）ビニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルキノキサリン−２−アミン；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチル−３−｛（Ｅ）−２−［４−ピロリジン−１−イル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ビニル｝キノキサリン−２−アミン；
ｔｒａｎｓ−１−メチル−４−（｛２−［（Ｅ）−２−（３−メチルキノキサリン−２−イル）ビニル］−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロヘキサノール；
［ｔｒａｎｓ−４−（｛２−［（Ｅ）−２−（３−メチルキノキサリン−２−イル）ビニル］−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロヘキシル］メタノール；
６−ピロリジン−１−イル−Ｎ−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−２−［（Ｅ）−２−（３，６，７−トリメチルキノキサリン−２−イル）ビニル］ピリミジン−４−アミン；
２−［（Ｅ）−２−（６−フルオロ−３−メチルキノキサリン−２−イル）ビニル］−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−メトキシシクロヘキシル）−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−４−アミン；
２−［（Ｅ）−２−（７−フルオロ−３−メチルキノキサリン−２−イル）ビニル］−６−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−アミン；
ｔｒａｎｓ−４−（｛２−［（Ｅ）−２−（３，７−ジメチルキノキサリン−２−イル）ビニル］−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル｝アミノ）−１−メチルシクロヘキサノール；
Ｎ−［（３Ｒ）−１，１−ジオキソテトラヒドロ−３−チエニル］−２−｛（Ｅ）−２−［３−メチル−７−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル］ビニル｝−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−４−アミン；
２−［（Ｅ）−２−（７−メトキシ−３−メチルキノキサリン−２−イル）ビニル］−６−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−アミン；
ｔｒａｎｓ−４−［（２−｛（Ｅ）−２−［３−メチル−７−（トリフルオロメトキシ）キノキサリン−２−イル］ビニル｝−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキサノール；
２−［（Ｅ）−２−（３−メチルキノリン−２−イル）ビニル］−６−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−［（３Ｒ）−１，１−ジオキソテトラヒドロ−３−チエニル］−２−［（Ｅ）−２−（３−メチルキノリン−２−イル）ビニル］−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−４−アミン；
３−｛（Ｅ）−２−［４−ピロリジン−１−イル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ビニル｝キノキサリン−２−オール；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［（Ｅ）−２−（４−モルホリン−４−イル−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−２−イル）ビニル］キノキサリン−２−アミン；
３−（（Ｅ）−２−｛４−［シクロプロピル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−２−イル｝ビニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルキノキサリン−２−アミン；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチル−３−（（Ｅ）−２−｛４−［メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−２−イル｝ビニル）キノキサリン−２−アミン；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−メトキシシクロヘキシル）−２−｛２−［３−メチル−７−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル］エチル｝−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−４−アミン；
Ｎ−メチル−２−｛［（３−メチルキノキサリン−２−イル）オキシ］メチル｝−６−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−アミン；及び
６−｛［（３−メチルキノキサリン−２−イル）オキシ］メチル｝−２−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−アミン；
又はその薬理的に許容しうる塩（例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩又はマレイン酸塩）。
【００６８】
本発明の式［Ｉ０］又は［Ｉ］の化合物は、遊離の形（遊離塩基又は遊離酸）でも、その薬理的に許容しうる塩の形でもよい。薬理的に許容しうる塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩又は臭化水素酸塩の如き無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩又はマレイン酸塩の如き有機酸塩等が挙げられる。また、本発明の化合物がカルボキシル基等の置換基を有する場合には、塩基との塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩又はカルシウム塩の如きアルカリ土類金属塩）も挙げることができる。
【００６９】
式［Ｉ０］又は［Ｉ］の化合物又はそれらの塩は、その分子内塩や付加物、それらの溶媒和物又は水和物をいずれも含むものである。
【００７０】
式［Ｉ］の化合物は、下記Ａ１法、Ａ２法、Ｂ法、Ｃ１法及びＣ２法等の多くの方法により製造することができるが、これらに限定されるものではない。
【００７１】
式［Ｉ０］の化合物もまた、適切な対応する原料化合物及び反応、溶媒等を用い、式［Ｉ］の化合物を製造するのに示された方法と同様の方法により製造することができる。
【００７２】
Ａ１法
【化１２】
【００７３】
式［Ｉ］の化合物のうち、Ａが＊−ＣＨ＝ＣＨ−又は＊−Ｃ（Ａｌｋ）＝ＣＨ−である一般式［Ｉａ］：
（式中、Ａ１は＊−ＣＨ＝ＣＨ−又は＊−Ｃ（Ａｌｋ）＝ＣＨ−（＊は、Ｒ１との結合手を示す）であり、他の記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物は、以下のようにして製造することができる。
【００７４】
まず、一般式［１１］：
（式中、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は、独立して、反応性残基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物を、一般式［１２］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物又はその塩と反応させ、一般式［１３］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物を得る。
【００７５】
式［１３］の化合物を、亜リン酸エステル類（亜リン酸ジメチル、亜リン酸ジエチル、亜リン酸ジイソプロピル，亜リン酸ジフェニル，亜リン酸ジ（２，２，２−トリフルオロエチル）、亜リン酸トリメチル，亜リン酸トリエチル、亜リン酸トリイソプロピル、亜リン酸トリ（２，２，２−トリフルオロエチル）等）と反応させることにより、一般式［１４］：
（式中、Ａｌｋ１１及びＡｌｋ１２は、同一又は異なるアルキル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物を得る。
【００７６】
式［１４］の化合物を一般式［１５ａ］又は［１５ｂ］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物と反応させ、一般式［１６］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を得る。
【００７７】
式［１６］の化合物を、一般式［１７］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物又はその塩と反応させ、式［Ｉａ］の化合物を得ることができ、これを、場合により医薬的に許容しうる塩とする。
【００７８】
反応性残基Ｚ１、Ｚ２及びＺ３としては、ハロゲン、低級アルキルスルホニルオキシ基及びアリールスルホニルオキシ基等の慣用の反応性残基を好適に用いることができるが、とりわけハロゲンが好ましい。
【００７９】
式［１２］及び式［１７］の化合物の好ましい塩としては、例えば、塩酸、硫酸などの無機酸と形成される塩、又はアルカリ金属塩基及びアルカリ土類金属塩基などの無機塩基と形成される塩である。
【００８０】
Ａ１法における各反応は、以下のように実施することができる。
【００８１】
式［１１］の化合物と式［１２］の化合物又はその塩との反応は、適当な溶媒中、塩基の存在下又は非存在下に実施することができる。そのような塩基としては、有機塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）又は無機塩基（例えば、水素化ナトリウムなどの水素化アルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属、ナトリウムアミド、リチウムアミドなどのアルカリ金属アミド、ナトリウムなどのアルカリ金属、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属、等）を好適に用いることができる。
【００８２】
本反応は、−７８℃〜２００℃、とりわけ０℃〜１００℃で好適に進行する。
【００８３】
使用溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、酢酸エチル、トルエン、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、１−メチル−２−ピロリジノン、１，２−ジメトキシエタン、キシレン、又はこれらの混合溶媒が挙げられる。
【００８４】
式［１３］の化合物と亜リン酸エステル類との反応は、適当な溶媒中、塩基の存在下又は非存在下に実施することができる。
【００８５】
塩基が使用される場合、塩基としては、無機塩基（例えば、水素化ナトリウムなどの水素化アルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属、ナトリウムアミド、リチウムアミドなどのアルカリ金属アミド、リチウム ｔ−ブトキシド、ナトリウム ｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、ナトリウムなどのアルカリ金属、又は水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属等）であり得る。有機塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ピペリジン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）等も用いることができる。
【００８６】
本反応は、−７８℃〜１００℃、とりわけ０℃〜室温で好適に進行する。
【００８７】
本工程で使用する溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば
アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、酢酸エチル、トルエン、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジン、１−メチル−２−ピロリジノン、１，２−ジメトキシエタン、キシレン、又はこれらの混合溶媒が挙げられる。
【００８８】
式［１４］の化合物と式［１５ａ］又は［１５ｂ］の化合物との反応は、適当な溶媒中、塩基の存在下又は非存在下に実施することができる。
【００８９】
塩基としては、前記化合物［１３］と亜リン酸エステル類との反応において用いられるものと同様のものを用いることができる。
【００９０】
本反応は、−７８℃〜１００℃、とりわけ−４０℃〜６０℃で好適に進行する。
【００９１】
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば前記化合物［１３］と亜リン酸エステル類との反応において用いられるものと同様のものを用いることができる。
【００９２】
化合物［１６］と化合物［１７］との反応は、適当な溶媒中、塩基又は触媒の存在下に実施することができる。
【００９３】
塩基が使用される場合、塩基としては、無機塩基（例えば、水素化ナトリウムなどの水素化アルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属、ナトリウムアミド、リチウムアミドなどのアルカリ金属アミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、ナトリウムなどのアルカリ金属、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属、ｎ−ブチルリチウムなどのアルキルアルカリ金属等）であり得る。あるいは、有機塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等）等でもよい。
【００９４】
触媒が使用される場合、触媒としては、パラジウム触媒［例えば、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウムなど］又はヨウ化銅を好適に用いることができる。
【００９５】
また、反応促進のために、トリフェニルホスフィン、２−ジシクロヘキシルフォスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、２−ジシクロヘキシルフォスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、及び２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルなどのリン化合物等を添加してもよい。
【００９６】
本反応は、０℃〜２００℃、とりわけ室温〜１１０℃で好適に進行する。
【００９７】
使用する溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、酢酸エチル、トルエン、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、１−メチル−２−ピロリジノン、１，２−ジメトキシエタン、キシレン、Ｎ−メチルピロリドン又はこれらの混合溶媒が挙げられる。
【００９８】
Ａ２法
【化１３】
【００９９】
また、一般式［Ｉａ］で示される化合物は、例えば以下のようにして製造することができる。
【０１００】
まず、一般式［１１］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を、亜リン酸エステル類（亜リン酸ジエチル、亜リン酸ジメチル等）と反応させることにより、一般式［２１］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を得る。
【０１０１】
次に、式［２１］の化合物を一般式［１７］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物又はその塩と反応させることにより、一般式［２２］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を得る。
【０１０２】
この式［２２］の化合物を一般式［１２］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物又はその塩と反応させることにより、一般式［２３］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を得る。
【０１０３】
式［２３］の化合物を、一般式［１５ａ］又は［１５ｂ］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物と反応させ、式［Ｉａ］の化合物を得ることができる。この化合物は、場合により医薬的に許容しうる塩とすることができる。あるいはまた、式［２２］の化合物を式［１５ａ］又は［１５ｂ］の化合物と反応させ、一般式［２４］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を得る。ついで、式［２４］の化合物を式［１２］の化合物又はその塩と反応させ、式［Ｉａ］の化合物を得ることができ、これを、場合により薬理的に許容しうる塩とする。
【０１０４】
Ａ２法における各反応は以下のように実施することができる。
【０１０５】
式［１１］の化合物と亜リン酸エステル類との反応は、前記Ａ１法における、式［１３］の化合物と亜リン酸エステル類との反応と同様にして実施できる。
【０１０６】
式［２１］の化合物と式［１７］の化合物又はその塩との反応は、前記Ａ１法における、式［１６］の化合物と式［１７］の化合物又はその塩との反応と同様にして実施できる。
【０１０７】
式［２２］の化合物と式［１２］の化合物又はその塩との反応は、前記Ａ１法における、式［１１］の化合物と式［１２］の化合物又はその塩との反応と同様にして実施できる。
【０１０８】
式［２３］の化合物と式［１５ａ］又は［１５ｂ］の化合物との反応は、前記Ａ１法における、式［１４］の化合物と式［１５ａ］又は［１５ｂ］の化合物との反応と同様にして実施できる。
【０１０９】
式［２２］の化合物と式［１５ａ］又は［１５ｂ］の化合物との反応は、前記Ａ１法における、式［１４］の化合物と式［１５ａ］又は［１５ｂ］の化合物との反応と同様にして実施できる。
【０１１０】
式［２４］の化合物と式［１２］の化合物又はその塩との反応は、前記Ａ１法における、式［１１］の化合物と式［１２］の化合物又はその塩との反応と同様にして実施できる。
【０１１１】
Ｂ法
【化１４】
【０１１２】
式［Ｉ］の化合物のうち、Ａが＊−ＣＨ２−ＣＨ２−である一般式［Ｉｂ］
［式中、Ａ２は＊−ＣＨ２−ＣＨ２−（＊は、Ｒ１との結合手である）であり、他の記号は前記と同一意味を有する。］
で示される化合物は、以下のようにして製造することができる。
【０１１３】
式［Ｉａ］で示される化合物を還元（水素化）し、式［Ｉｂ］の化合物を得ることができ、この化合物は、場合により薬理的に許容しうる塩とする。
【０１１４】
Ｂ法における還元（水素化）反応は、適当な溶媒中、触媒の存在下における接触還元により実施することができる。
【０１１５】
そのような触媒としては、酸化白金、ラネーニッケル、パラジウム炭素、水酸化パラジウム等であってよい。
【０１１６】
本反応は、０℃〜１００℃、とりわけ室温〜５０℃で好適に進行する。
【０１１７】
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、酢酸エチル、トルエン、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、１−メチル−２−ピロリジノン、１，２−ジメトキシエタン、キシレン、又はこれらの混合溶媒が挙げられる。
【０１１８】
Ｃ１法
【化１５】
【０１１９】
式［Ｉ］の化合物のうち、Ａが＊−Ｏ−ＣＨ２−である一般式［Ｉｃ］：
［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
で示される化合物は、例えば以下のようにして製造することができる。
【０１２０】
まず、一般式［１３］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を、式Ａｌｋ２−ＣＯＯＨ（式中、Ａｌｋ２は低級アルキルである）
で示されるカルボン酸又はその塩と反応させ、一般式［３１］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を得る。
【０１２１】
式［３１］の化合物を、加水分解反応に付して、一般式［３２］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を得る。
【０１２２】
式［３２］の化合物を一般式［３３］：
（式中、Ｚ４は反応性残基であり、他の記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物と反応させ、一般式［３４］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を得る。
【０１２３】
式［３４］の化合物を、一般式［１７］
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物又はその塩と反応させ、化合物［Ｉｃ］を得ることができ、これを、その薬理的に許容しうる塩としてもよい。
【０１２４】
本反応に適切に使用される反応性残基Ｚ４としては、ハロゲン、低級アルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基等の慣用の反応性残基が挙げられるが、ハロゲンが好ましい。
【０１２５】
Ｃ１法における各反応は、以下のように実施することができる。
【０１２６】
式［１３］の化合物と式Ａｌｋ２−ＣＯＯＨで示されるカルボン酸又はその塩との反応は、適当な溶媒中、無機塩又は４級アンモニウム塩の存在下又は非存在下に実施することができる。
【０１２７】
そのような無機塩又は４級アンモニウム塩としては、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム等を挙げることができる。
【０１２８】
本反応は、−２０℃〜１００℃、とりわけ０℃〜室温で好適に進行する。
【０１２９】
使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、酢酸エチル、トルエン、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジン、１−メチル−２−ピロリジノン、１，２−ジメトキシエタン、キシレン、又はこれらの混合溶媒が挙げられる。
【０１３０】
式［３１］の化合物の加水分解反応は、適当な溶媒中、塩基の存在下又は非存在下で実施することができる。
【０１３１】
そのような塩基としては、有機塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）又は無機塩基（例えば、水素化ナトリウムなどの水素化アルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属、ナトリウムアミド、リチウムアミドなどのアルカリ金属アミド、ナトリウムなどのアルカリ金属、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属）を挙げることができる。
【０１３２】
本反応は、−２０℃〜１００℃、とりわけ０℃〜室温で好適に進行する。
【０１３３】
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、酢酸エチル、トルエン、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジン、１−メチル−２−ピロリジノン、１，２−ジメトキシエタン、キシレン、又はこれらの混合溶媒が挙げられる。
【０１３４】
式［３２］の化合物と式［３３］の化合物との反応は、適当な溶媒中、塩基又は触媒の存在下に実施することができる。
【０１３５】
そのような塩基としては、無機塩基（例えば、水素化ナトリウムなどの水素化アルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属、ナトリウムアミド、リチウムアミドなどのアルカリ金属アミド、ナトリウムメトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、ナトリウムなどのアルカリ金属、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属、ｎ−ブチルリチウムなどのアルキルアルカリ金属等）を挙げることができる。又は、有機塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等）等を用いることができる。
【０１３６】
そのような触媒としては、パラジウム触媒［例えば、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムなど］又はヨウ化銅等を挙げることができる。
【０１３７】
また、反応促進のために、トリフェニルホスフィン、２−ジシクロヘクシルフォスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、２−ジシクロヘキシルフォスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルなどのリン化合物等を添加してもよい。
【０１３８】
本反応は、０℃〜２００℃、とりわけ室温〜１１０℃で好適に進行する。
【０１３９】
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、酢酸エチル、トルエン、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジン、１−メチル−２−ピロリジノン、１，２−ジメトキシエタン、キシレン、Ｎ−メチルピロリドン又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。
【０１４０】
式［３４］の化合物と式［１７］の化合物又はその塩との反応は、前記Ａ１法における、式［１６］の化合物と式［１７］の化合物又はその塩との反応と同様にして実施できる。
【０１４１】
Ｃ２法
【化１６】
【０１４２】
一般式［Ｉｃ］で示される化合物は、以下のようにして製造することができる。
【０１４３】
まず、一般式［４１］：
（式中、Ａｌｋ３は低級アルキル基であり、他の記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を、一般式［１７］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物又はその塩と反応させ、一般式［４２］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を得る。
【０１４４】
式［４２］の化合物を、還元反応に付して、一般式［４３］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を得る。
【０１４５】
式［４３］の化合物を一般式［３３］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物と反応させ、一般式［４４］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を得る。
【０１４６】
式［４４］の化合物を、一般式［１２］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物と反応させ、式［Ｉｃ］の化合物を得ることができ、これを薬理学的に許容しうる塩としてもよい。
【０１４７】
Ｃ２法における各反応は以下のように実施することができる。
【０１４８】
式［４１］の化合物と式［１７］の化合物又はその塩との反応は、前記Ａ１法における、式［１６］の化合物と式［１７］の化合物又はその塩との反応と同様にして実施できる。
【０１４９】
式［４２］の化合物の還元反応は、還元剤（水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソプロピルアルミニウム等）の存在下、適当な溶媒中で実施することができる。
【０１５０】
本反応は−７８℃〜６０℃、とりわけ０℃〜室温で好適に進行する。
【０１５１】
溶媒としては、ヘキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、トルエン又はこれらの混合溶媒等を挙げることができる。
【０１５２】
式［４３］の化合物と式［３３］の化合物との反応は、前記Ｃ１法における、式［３２］の化合物と式［３３］の化合物との反応と同様にして実施できる。
【０１５３】
式［４４］の化合物と式［１２］の化合物又はその塩との反応は、前記Ａ１法における、式［１１］の化合物と式［１２］の化合物又はその塩との反応と同様にして実施できる。
【０１５４】
前記製造方法（Ａ１法、Ａ２法、Ｂ法、Ｃ１法及びＣ２法）における原料化合物は、当該分野で既知の方法及び／又は本明細書中後記参考例に記載の方法と同様にして製造できる。
【０１５５】
また、前記製造方法（Ａ１法、Ａ２法、Ｂ法、Ｃ１法及びＣ２法）により製造される式［Ｉ］又は［Ｉ０］の化合物は、本明細書中後記実施例に記載の方法及び／又は当該分野で既知の方法又はそれらの組合せによって、他の［Ｉ］又は［Ｉ０］の化合物に構造変換することができる。
【０１５６】
本発明の化合物もしくはその原料化合物は、遊離形（遊離塩基又は遊離酸）のままあるいはその塩として単離され、精製される。塩は、通常用いられる造塩処理に付すことにより製造できる。例えば、造塩処理は、本発明の化合物の溶液又は懸濁液に酸又は塩基又はその溶液を添加することにより実施することができる。好ましい酸は、薬理的に許容しうる塩であり、これとしては、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、酢酸、フマル酸、シュウ酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びマレイン酸が挙げられる。好ましい塩基は、薬理的に許容しうる塩であり、これとしては、ナトリウム塩及びカリウム塩などのアルカリ金属塩；ならびにカルシウム塩などのアルカリ土類金属塩が挙げられる。本発明の化合物の溶液又は懸濁液の溶媒は、造塩処理に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、水；メタノール、エタノール及びプロパノール等のアルコール；酢酸エチルなどのエステル；ジエチルエーテル、ジオキサン及びテトラヒドロフラン等のエーテル；ジクロロエタン；及びクロロホルム、並びにこれらの混合溶媒を挙げることができる。
【０１５７】
単離精製は、抽出、濃縮、結晶化、ろ過、再結晶、各種クロマトグラフィーなど通常の化学的操作を適用して実施できる。
【０１５８】
本発明の式［Ｉ０］又は［Ｉ］の化合物又はそれらの薬理的に許容しうる塩は、哺乳動物において、優れたＰＤＥ１０阻害活性（すなわち、ホスホジエステラーゼ１０（ＰＤＥ１０、より詳しくはＰＤＥ１０Ａ）の酵素活性に対する阻害活性）を有する。本発明の式［Ｉ０］又は［Ｉ］の化合物又はそれらの薬理的に許容しうる塩はまた、ＰＤＥ１０に対して非常に選択的である。
【０１５９】
また、本発明の式［Ｉ０］又は［Ｉ］の化合物又はそれらの薬理的に許容しうる塩は、そのＰＤＥ１０阻害作用を介して、種々の薬効を発揮する。従って、本発明の式［Ｉ０］又は［Ｉ］の化合物又はそれらの薬理的に許容しうる塩を有効成分として含有する医薬組成物は、ＰＤＥ１０活性を阻害するために使用できる。また、該医薬組成物は、ＰＤＥ１０活性の阻害により病態の改善が見込まれる疾患又は症状の治療又は予防のために使用できる。
【０１６０】
ＰＤＥ１０活性の阻害により改善が見込まれる疾患又は症状としては、例えば：
統合失調症等の精神障害
［例えば、統合失調症、統合失調症様障害、妄想性障害、物質誘発性精神病、妄想性もしくは分裂病型の人格障害等)；
不安障害
［例えば、パニック障害、広場恐怖、単一恐怖、対人恐怖、強迫性障害、外傷後ストレス性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害等〕；
薬物依存症
［例えば、アルコール、アンフェタミン、コカイン又はアヘン薬中毒等］；
認知障害の症状を伴う疾患：
［例えば、認知症（アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症等）、譫妄、健忘症性障害、外傷後ストレス性障害、精神遅滞、学習障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、加齢関連認知機能低下等；及び
気分障害：
［例えば、大うつ病性障害、気分変調性障害、小うつ病性障害、双極性障害（双極Ｉ型障害、双極II型障害）、気分循環性障害等］；又は
気分症状：
［例えば、大うつ病エピソード、躁病もしくは混合性エピソード、軽躁病性気分症状等］
が挙げられる。
【０１６１】
これらの疾患及び症状うち、本発明の化合物を使用することにより、以下の疾患を治療することに着目されたい：
統合失調症；
不安障害
［例えば、パニック障害、対人恐怖、強迫性障害、外傷後ストレス性障害、全般性不安障害など〕；
薬物依存症；
認知障害症状を伴う疾患
［例えば、認知症（アルツハイマー病など）、学習障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）及び加齢関連認知機能低下等］；並びに
気分障害
［例えば、大うつ病性障害、気分変調性障害、小うつ病性障害、双極性障害〕。
【０１６２】
また、これらの疾患及び症状うち、本発明の化合物を使用することにより、以下の疾患を治療することに特に着目されたい：
統合失調症；
不安障害
［例えば、パニック障害、対人恐怖、強迫性障害、外傷後ストレス性障害、全般性不安障害〕；及び
気分障害
［例えば、大うつ病性障害、気分変調性障害、小うつ病性障害、双極性障害〕。
【０１６３】
これらの疾患及び症状うち、本発明の化合物を使用することにより、統合失調症を治療することにより特に着目されたい。
【０１６４】
また、本発明の化合物は、ＰＤＥ１０活性の阻害により改善が見込まれる疾患又は症状として、例えば、ドーパミンアゴニスト治療に伴なうジスキネジア、ハンチントン病、パーキンソン病及び下肢静止不能症候群等の運動障害又は神経変性疾患を治療するために使用してもよい。
【０１６５】
さらに、本発明の化合物は、ＰＤＥ１０活性の阻害により改善が見込まれる疾患又は症状として、例えば、癌を治療するために使用してもよい。
【０１６６】
さらに、本発明の化合物は、ＰＤＥ１０活性の阻害により改善が見込まれる疾患又は症状として、例えば、１型又は２型糖尿病（もしくはインシュリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、耐糖能障害（ＩＧＴ）、空腹時高血糖（ＩＧＦ）、代謝性症候群、及び肥満患者における体重過多もしくは体脂肪過多等の代謝関連疾患を治療するために使用してもよい。
【０１６７】
また、式［Ｉ０］又は［Ｉ］の化合物又はそれらの薬理的に許容しうる塩の有効量を治療又は予防を必要とする患者（又は個体）に投与することによる疾患又は症状の治療又は予防方法も、本発明の範囲内である。
【０１６８】
また、式［Ｉ０］又は［Ｉ］の化合物又はそれらの薬理的に許容しうる塩の、医薬の製造のための使用も、本発明の範囲内である。
【０１６９】
本発明の化合物のＰＤＥ１０に対する阻害作用及び薬理学的効果は、既知方法もしくはそれらと同等の方法により確認できる。
【０１７０】
例えば、ＰＤＥ１０阻害活性の測定は、後記実験例１に記載の方法又は文献（例えば、Fujishigeら、Eur. J. Biochem.、266巻、1118-1127頁、1999年、及び Mukaiら、Br.J.Pharmacol.、111巻、389-390頁、1994年、等）に記載の公知方法等を用いて実施することができる。
【０１７１】
本明細書中に記載の化合物のＰＤＥ１０に対する選択性については、文献に記載の公知方法等を用いて評価してもよい。例えば、Kotera ら、Biochem.Pharmacol.、60巻、1333-1341頁、2000年； Sasakiら、Biochem. Biophys. Res. Commun.、271巻、575-583頁、2000年； Yuasaら、Journal of Biological Chemistry、275巻、31469-31479頁、2000年； Gamanumaら、Cellular Signaling、第15巻、565-574頁、2003年を参照のこと。
【０１７２】
統合失調症の症状に対する薬理作用は、マウス又はラットを用いた以下のようなin vivo試験系にて検出することができる。
・ＭＫ−８０１誘発多動試験：
［O'Neil and Shaw, Psychopharmacology, 1999, 145:237-250］
・アポモルフィン誘発多動試験：
［Geyer et al., Pharmacol.Biochem.Behav., 1987, 28:393-399; Ellenbroek, Pharmacol.Ther., 1993, 57:1-78］
・条件回避試験：
［Moor et al.，J. Pharmacol.Exp. Ther., 1992, 262:545-551］。
【０１７３】
統合失調症などにおける認知機能障害に対する改善薬理作用は、マウス又はラットを用いた以下のようなin vivo試験系にて検出することができる。
・ＭＫ−８０１誘発隔離飼育プレパルス抑制（ＰＰＩ）障害試験
［Mansbach and Geyer, Neuropsychopharmacology, 1989, 2:299-308; Bakshi et al., J.Pharmacol.Exp.Ther., 1994, 271:787-794; Bubenikova et al., Pharmacol.Biochem.Behav., 2005, 80:591-596］
・隔離飼育誘発プレパルス抑制（ＰＰＩ）障害試験
［Cilia et al.，Psychopharmacology, 2001, 156:327-337］
・ＭＫ−８０１誘発新奇物体認識障害試験（ＮＯＲ）
［Karasawa et al.，Behav.Brain.Res., 2008, 186:78-83］。
【０１７４】
式［Ｉ０］又は［Ｉ］の化合物又はそれらの薬理的に許容しうる塩を、当該化合物と、各投与経路に適した薬理的に許容しうる不活性な担体と混合することにより、慣用の医薬製剤（錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、溶液、懸濁液、乳液、吸入剤、注射剤、点滴剤等）として製剤化することができる。
【０１７５】
かかる担体としては、例えば、一般的な医薬において許容される材料、例えば、結合剤（アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、ポリビニルピロリドン等）、賦形剤（乳糖、砂糖、コーンスターチ、ソルビット等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール等）、崩壊剤（バレイショデンプン等）などが挙げられる。
【０１７６】
注射剤や点滴剤とする場合は、本発明の化合物を注射用蒸留水、生理的食塩水、ブドウ糖水溶液などと混合することができる。
【０１７７】
式［Ｉ０］又は［Ｉ］の化合物又はそれらの薬理的に許容しうる塩の投与経路は、特に限定されず、経口又は非経口的（例えば、静脈内、筋肉内、皮下、経皮、経鼻、経粘膜又は経腸）に投与することができる。
【０１７８】
また、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患を治療する場合は、薬物は、血液脳関門（ＢＢＢ）を回避して直接又は間接に脳内に薬物を導入することができる。これらの方法の例としては、脳室内投与（i.c.v.）や、ＢＢＢを一時的に開くことのできる高張溶液の静脈内注入を伴なった投与方法(オスモテイックオープニング)が挙げられる。
【０１７９】
式［Ｉ０］又は［Ｉ］の化合物又はそれらの薬理的に許容しうる塩を、医薬用途に使用する場合、当該化合物の投与量は、当該化合物のポテンシーや特性に応じ、所望の薬効を発現するのに十分な有効量の投与量範囲で、決定すればよい。投与量は、投与経路、患者の年令、体重及び状態によっても異なってもよい。一般的な投与量は、例えば、１日当たり、０.００１〜３００ｍｇ／ｋｇの範囲である。
【０１８０】
本発明の化合物を用いる治療又は予防方法は、ヒトに対して適用されるが、ヒト以外の哺乳動物に対して適用してもよい。
【０１８１】
以下、実施例をもって本発明をさらに詳しく説明するが、これらの実施例は本発明を例示するためのものであり、本発明を制限するように解釈されるべきものでない。本発明者らに留保されていることを決定するために添付の特許請求の範囲が参照される。
【実施例】
【０１８２】
実験例１： ＰＤＥ１０に対する阻害活性の測定
（１） ＰＤＥ１０（ＰＤＥ１０Ａ）の酵素は、文献（Fujishigeら、Eur. J. Biochem.、266巻、1118-1127頁、1999年）記載の方法に従い、ウシ脳の線条体部位から分離し調製した。得られた酵素溶液をＰＤＥアッセイに用いた。
【０１８３】
ＰＤＥアッセイは、Kotera らの文献（Koteraら、Biochem.Pharmacol.、60巻、1333-1341頁、2000年）に記載の方法に従い、以下のようにラジオラベル核酸法により行った。
【０１８４】
具体的には、阻害活性の測定を、以下の方法で行った。
【０１８５】
（方法） 試験化合物を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した。２μＬの化合物溶液を９６穴プレートに加え、反応混合物（２０μＬのＰＤＥ酵素溶液、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ中、ｐＨ ８．０、４０μＬのアッセイ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ ８．０、２ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０７％ ２−メルカプトエタノール、及び０．８２５ｍｇ／ｍＬ ウシ血清アルブミン）、及び２０μＬの１ｍｇ／ｍＬ ヘビ毒）を９６穴プレートに加えた。酵素反応を、基質溶液２０μＬ（約３５ｎＭ［５’，８−３Ｈ］ｃＡＭＰ、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ中、ｐＨ ８．０含有）を添加して混合することにより開始した。反応混合物中のｃＡＭＰの最終濃度は７ｎＭであった。反応混合物を室温で９０分間暗所条件下でインキュベートした。インキュベーション後、メタノール１００μＬを添加することにより反応を停止させ、得られた溶液をＤｏｗｅｘ（１×８ ２００−４００）含有フィルタープレートに適用し、遠心分離した。溶離液５０μＬと、追加１００μＬのメタノールで洗浄した溶離液を合わせて別のプレートに集め、ラジオ活性を２５０μＬのシンチラントで測定した。
【０１８６】
（２）後記実施例の化合物について、上記方法を使用してＰＤＥ阻害活性を調べた。
【０１８７】
これら化合物は、２ｎＭ以下のＩＣ５０値を示した。いくつかの好ましい化合物のＩＣ５０値を下記表に示す。
【０１８８】
【表１】
【０１８９】
実施例１．００１
【０１９０】
【化１７】
【０１９１】
（１） Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５５０mL）中の４，６−ジクロロ−２−（クロロメチル）ピリミジン（J. Chem. Soc., C 1968, 2188及びPharm. Chem. J. 1998, 32, 621；３７ｇ、０．１８７molを参照）の溶液に、トリエチルアミン（３７．８ｇ、０．３７５mol）を加え、続いてピロリジン（１４．０ｇ、０．１９７mol）を０℃で加えた。−２℃で３時間撹拌した後、反応混合物を冷水（１０００mL）に注ぎ、そして混合物を酢酸エチル（１５００mL）で抽出した。有機層を水及び飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製して、４−クロロ−２−（クロロメチル）−６−ピロリジン−１−イルピリミジンを淡黄色の固体（３９．０ｇ、９０％）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ２３２／２３４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９２】
（２） Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２９０mL）中の亜リン酸ジエチル（３２．５ｇ、０．２３５mol）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、８．０７ｇ、０．２０２mol）を０℃で少量ずつ滴下し、混合物を４０分間撹拌した。次に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００mL）中の４−クロロ−２−（クロロメチル）−６−ピロリジン−１−イルピリミジン（３９．０ｇ、０．１６８mol）の溶液を、混合物に加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を冷水（５００mL）に注ぎ、混合物を酢酸エチル（１２００mL）で抽出した。有機層を水及び飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、ヘキサン−ジエチルエーテルでの粉砕により精製して、［（４−クロロ−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−２−イル）メチル］ホスホン酸ジエチルを淡黄色の固体（４１．３ｇ、７４％）として得た。融点６８〜６９℃。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ３３４／３３６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９３】
（３） テトラヒドロフラン（１４mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４mL）中の［（４−クロロ−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−２−イル）メチル］ホスホン酸ジエチル（１．９１ｇ、５．７２mmol）の溶液に、カリウムtert−ブトキシド（７０５mg、６．２８mmol）を０℃で一度に加えた。０℃で３０分間撹拌した後、テトラヒドロフラン（７mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７mL）中の３−ジメチルアミノキノキサリン−２−カルボアルデヒド（１．１５ｇ、５．７１mmol）の溶液を加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次に水（１６８mL）を加えた。得られた沈殿物を回収し、水（１００mL）で洗浄し、そしてジクロロメタン（１００mL）に溶解した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、ジエチルエーテルでの粉砕により精製して、３−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−２−イル）ビニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルキノキサリン−２−アミンを黄色の結晶（１．６３ｇ、７５％）として得た。
融点１９６〜１９７℃。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ３８１／３８３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９４】
（４） tert−ブタノール（４．０mL）中の３−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−２−イル）ビニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルキノキサリン−２−アミン（１５０mg、０．３９４mmol）、４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１９９mg、１．９７mmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（５７mg、０．５９３mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３６mg、０．０３９３mmol）、及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１９mg、０．０３９３mmol）の混合物を、８０℃で５時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を、クロロホルム（１５mL）を用いてセライトを通して濾過した。濾液を合わせ、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム〜クロロホルム：メタノール＝１９：１）により精製して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛（Ｅ）−２−［４−ピロリジン−１−イル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ビニル｝キノキサリン−２−アミンを褐色の油状物（１９１mg、定量）として得た。
【０１９５】
（５） ジクロロメタン（０．５mL）中のＮ，Ｎ−ジメチル−３−｛（Ｅ）−２−［４−ピロリジン−１−イル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ビニル｝キノキサリン−２−アミン（１９１mg、０．３９４mmol）の溶液に、塩化水素溶液（１，４−ジオキサン中４N、０．５mL）を加えた。得られた沈殿物を回収し、ジエチルエーテルで洗浄して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛（Ｅ）−２−［４−ピロリジン−１−イル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ビニル｝キノキサリン−２−アミン二塩酸塩（以下に記載の表１に示した実施例１．００１の化合物）を黄色の粉末（１６１mg、７９％）として得た。1H NMR (DMSO-d6)：δ 1.52 (2H, br), 1.91-2.01 (6H, m), 3.09 (6H, s), 3.47 (4H, t, J=10.8 Hz), 3.91 (4H, d, J=11.2 Hz), 5.62 (1H, br), 7.55-7.58 (1H, m), 7.69-7.72 (1H, m), 7.76-7.78 (1H, m), 7.92 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.08 (1H, br), 8.21 (1H, d, J=15.4 Hz)。
【０１９６】
実施例１．００２
【０１９７】
【化１８】
【０１９８】
（１） 調製を、上記実施例１．００１（１）〜（３）に記載したものと同様の方法で実施して、３−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−２−イル）ビニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルキノキサリン−２−アミンを得た。
【０１９９】
（２） １，４−ジオキサン（４．０mL）中の３−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−２−イル）ビニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルキノキサリン−２−アミン（１５０mg、０．３９４mmol）、Ｎ−メチル−４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（２２３mg、１．９７mmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（５７mg、０．５９３mmol）、酢酸パラジウム（II）（９mg、０．０５９３mmol）、及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（３１mg、０．０７８８mmol）の混合物を、１００℃で５時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を、クロロホルム（１５mL）を用いてセライトを通して濾過した。濾液を合わせ、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム〜クロロホルム：メタノール＝１９：１）により精製して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（（Ｅ）−２−｛４−［メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−６−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−２−イル｝ビニル）キノキサリン−２−アミンを褐色の無定形の粉末（１１１mg、６１％）として得た。
【０２００】
（３） 塩化水素塩の調製を、実施例１．００１（５）に記載したものと同様の方法で実施して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（（Ｅ）−２−｛４−［メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−６−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−２−イル｝ビニル）キノキサリン−２−アミン二塩酸塩（以下に記載の表１に示した実施例１．００２の化合物）を黄色の粉末として得た。1H NMR (DMSO-d6)：δ 1.60-1.63 (2H, m), 1.86-1.94 (2H, m), 2.02 (4H, br), 3.02 (2H, br), 3.11 (6H, s), 4.01 (2H, br), 5.11 (1H, br), 5.57 (1H, br), 7.56-7.59 (1H, m), 7.69-7.72 (1H, m), 7.77-7.78 (1H, m), 7.92 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.96 (1H, d, J=14.6 Hz), 8.22 (1H. d, J=15.1 Hz)。
【０２０１】
実施例１．００３〜１．０４７
以下に記載の表１に示した実施例１．００３〜１．０４７の化合物を、上記実施例１．００１に記載したものと同様の方法で得た。
【０２０２】
実施例１．０４８
【０２０３】
【化１９】
【０２０４】
（１） テトラヒドロフラン（２０mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０mL）中の［（４−クロロ−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−２−イル）メチル］ホスホン酸ジエチル（１．５９ｇ、４．７６mmol）の溶液に、カリウムtert−ブトキシド（５５９mg、４．９９mmol）を０℃で一度に加えた。０℃で３０分間撹拌した後、混合物を−７８℃に冷却し、そしてテトラヒドロフラン（３mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の６−フルオロ−３−メチルキノキサリン−２−カルボアルデヒド（８６２mg、４．５３mmol）の溶液を加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次に水を加えた。得られた沈殿物を回収し、クロロホルムに溶解した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチルでの粉砕により精製して、２−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−６−ピロリジン−２−イル）ビニル］−６−フルオロ−３−メチルキノキサリン（以下に記載の参考例の表に示した参考例３．１２の化合物）を淡黄色の粉末（１．１８ｇ、７０％）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ３７０／３７２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０５】
（２） tert−ブタノール（１０mL）中の２−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−６−ピロリジン−２−イル）ビニル］−６−フルオロ−３−メチルキノキサリン（３００mg、０．８１１mmol）、trans−４−メトキシシクロヘキシルアミン塩酸塩（４０３mg、２．４３mmol）、水酸化カリウム（１８２mg、３．２４mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７４mg、０．０８１mmol）、及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（３９mg、０．０８２mmol）の混合物を、８０℃で１２時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を、クロロホルム（１５mL）を用いてセライトを通して濾過した。濾液を合わせ、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝９：１〜３：２）、続いてジイソプロピルエーテルを用いて粉砕により精製して、２−［（Ｅ）−２−（６−フルオロ−３−メチルキノキサリン−２−イル）ビニル］−Ｎ−（trans−４−メトキシシクロヘキシル）−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−４−アミンを褐色の固体（８７mg）として得た。
【０２０６】
（３） クロロホルム（１．８mL）中の２−［（Ｅ）−２−（６−フルオロ−３−メチルキノキサリン−２−イル）ビニル］−Ｎ−（trans−４−メトキシシクロヘキシル）−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−４−アミン（８７mg）の溶液に、塩化水素溶液（１，４−ジオキサン中４N、０．０９mL）を加えた。得られた沈殿物を回収し、ジイソプロピルエーテルで洗浄して、２−［（Ｅ）−２−（６−フルオロ−３−メチルキノキサリン−２−イル）ビニル］−Ｎ−（trans−４−メトキシシクロヘキシル）−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−４−アミン二塩酸塩（以下に記載の表１に示した実施例１．０４８の化合物）を黄色の粉末（９１mg、２１％）として得た。1H NMR (CDCl3)：δ 1.41-1.48 (2H, m), 1.54-1.61 (2H, m), 2.07-2.14 (8H, m), 3.28-3.32 (1H, m), 3.34 (3H,s), 3.36 (3H,s), 3.40-3.47 (3H, m), 3.82 (2H, br), 5.09 (1H, s), 7.68 (1H, ddd, J=9.2, 8.1, 2.9 Hz), 7.73 (1H, d, J=16.1 Hz), 8.27 (1H, dd, J=9.3, 5.5 Hz), 8.31 (1H, dd, J=8.3, 2.6 Hz), 8.55 (1H, d, J=7.4 Hz), 8.82 (1H, d, J=16.1 Hz)。
【０２０７】
実施例１．０４９〜１．０７７
以下に記載の表１に示した実施例１．０４９〜１．０７７の化合物を、上記実施例１．００１に記載したものと同様の方法で得た。
【０２０８】
実施例１．０７８
【０２０９】
【化２０】
【０２１０】
（１） テトラヒドロフラン（２４mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８．０mL）中の［（４−クロロ−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−２−イル）メチル］ホスホン酸ジエチル（１．２６ｇ、３．７７mmol）の溶液に、カリウムtert−ブトキシド（４０６mg、３．６２mmol）を０℃で一度に加えた。１５分間０℃で撹拌した後、混合物を−７８℃に冷却し、テトラヒドロフラン中の７−メトキシ−３−メチルキノキサリン−２−カルボアルデヒド（６６５mg、３．２９mmol）の溶液を加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次に水を加えた。得られた沈殿物を回収し、クロロホルムに溶解した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチルでの粉砕により精製して、２−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−６−ピロリジン−２−イル）ビニル］−７−メトキシ−３−メチルキノキサリン（以下に記載の参考例の表に示した参考例３．２０の化合物）を黄色の粉末（９７３mg、７７％）として得た。
【０２１１】
（２） tert−ブタノール（５．０mL）中の２−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−６−ピロリジン−２−イル）ビニル］−７−メトキシ−３−メチルキノキサリン（２００mg、０．５２４mmol）、４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（２６５mg、２．６２mmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（７６mg、０．７９mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４８mg、０．０５２mmol）、及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（２５mg、０．０５２mmol）の混合物を、８０℃で一晩加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を、クロロホルムを用いてセライトを通して濾過した。濾液を合わせ、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜酢酸エチル）、続いてジイソプロピルエーテルでの粉砕により精製して、２−［（Ｅ）−２−（７−メトキシ−３−メチルキノキサリン−２−イル）ビニル］−６−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−アミン（１３８mg）を得た。
【０２１２】
（３） クロロホルム（１．０mL）中の２−［（Ｅ）−２−（７−メトキシ−３−メチルキノキサリン−２−イル）ビニル］−６−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−アミン（１３８mg）の溶液に、塩化水素溶液（１，４−ジオキサン中４Ｎ、１．０mL）を加えた。得られた沈殿物を回収し、ジエチルエーテルで洗浄して、２−［（Ｅ）−２−（７−メトキシ−３−メチルキノキサリン−２−イル）ビニル］−６−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（以下に記載の表１に示した実施例１．０７８の化合物）を黄色の粉末（１６４mg、６０％）として得た。1H NMR(DMSO-d6): δ 1.42-1.57 (2H, m), 1.88-2.08 (4H, m), 2.86 (3H, s), 3.39-3.54 (4H, m), 3.84-3.95 (2H, m), 3.96 (3H, s), 5.60 (1H, s), 7.41 (1H, s), 7.49 (1H, dd, J=2.7, 9.1 Hz), 7.91 (1H, d, J=9.4 Hz), 8.24-8.82 (2H, m)。
【０２１３】
実施例１．０７９〜１．０９３
以下に記載の表１に示した実施例１．０７９〜１．０９３の化合物を、上記実施例１．００１に記載したものと同様の方法で得た。
【０２１４】
実施例１．０９４
【０２１５】
【化２１】
【０２１６】
ジクロロメタン（１．０mL）中の２−［（Ｅ）−２−（３−メトキシキノキサリン−２−イル）ビニル］−６−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−アミン（４２６mg、０．９８５mmol）の溶液に、塩化水素溶液（１，４−ジオキサン中４N、１．０mL）を加えた。得られた沈殿物を飽和重炭酸ナトリウムに注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を水及び飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム〜クロロホルム：メタノール）により精製して、３−｛（Ｅ）−２−［４−ピロリジン−１−イル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ビニル｝キノキサリン−２−オール（以下に記載のように表に示した実施例１．０９５の化合物の遊離形態）を黄色の粉末（８６mg、２１％）として得、そして出発物質（１３７mg、３２％）を回収した。
【０２１７】
塩化水素塩の調製を、実施例１．００１（５）に記載したものと同様の方法で実施して、３−｛（Ｅ）−２−［４−ピロリジン−１−イル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ビニル｝キノキサリン−２−オール塩酸塩（以下に記載の表１に示した実施例１．０９５の化合物の塩酸塩）を黄色の粉末として得た。1H NMR (DMSO-d6)：δ 1.45-1.59 (2H, m), 1.83-1.94 (2H, m), 1.94-2.06 (2H, m), 3.86-3.95 (2H, m), 5.60 (1H, s), 7.34-7.42(2H, m), 7.61 (1H, dd, J=8.2, 8.2 Hz), 7.83 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.09-8.28 (2H, m)。
【０２１８】
実施例１．０９５〜１．１０９
以下に記載の表１に示した実施例１．０９５〜１．１０９の化合物を、上記実施例１．００２に記載したものと同様の方法で得た。
【０２１９】
実施例２．００１
【０２２０】
【化２２】
【０２２１】
（１） ４，６−ジクロロ−２−（クロロメチル）ピリミジン（１．２７ｇ、６．４４mmol）及び亜リン酸トリエチル（３．３mL、１９．３mmol）の溶液を、１００℃で１７時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜１：２）により精製して、［（４，６−ジクロロピリミジン−２−イル）メチル］ホスホン酸ジエチルを無色の油状物（１．３１ｇ、６８％）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ２９９／３０１／３０３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２２】
（２） Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０mL）中のメチルジエチル［（４，６−ジクロロピリミジン−２−イル）メチル］ホスホナート（３９７mg、１．３３mmol）及びトリエチルアミン（５３８mg、５．３２mmol）の溶液に、trans−４−メトキシシクロヘキシルアミン塩酸塩（３３０mg、２．０mmol）を０℃で加えた。室温で２４時間撹拌した後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）により精製して、｛［４−クロロ−６−（trans−４−メトキシシクロヘキシルアミノ）ピリミジン−２−イル］メチル｝ホスホン酸ジエチルを無色の固体（４７３mg、９１％）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ３９２／３９４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２３】
（３） ｛［４−クロロ−４−（trans−６−メトキシシクロヘキシルアミノ）ピリミジン−２−イル］メチル｝ホスホン酸ジエチル（４７０mg、１．２mmol）及びピロリジン（８５４mg、１２．０mmol）の溶液を、１００℃で１８時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１〜１９：１）により精製して、｛［４−（trans−４−メトキシシクロヘキシルアミノ）−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−２−イル］メチル｝ホスホン酸ジエチルを褐色の油状物（２９８mg、５８％）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ４２７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２４】
（４） テトラヒドロフラン（５．０mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０mL）中の｛［４−（trans−４−メトキシシクロヘキシルアミノ）−６−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−２−イル］メチル｝ホスホン酸ジエチル（２９５mg、０．６９mmol）の溶液に、カリウムtert−ブトキシド（１６３mg、１．４５mmol）を０℃で加えた。１５分間撹拌した後、混合物を−７８℃に冷却し、次に６，７−ジフルオロ−３−メチルキノキサリン−２−カルボアルデヒド（１４４mg、０．６９０mmol）の溶液を加えた。−７８℃で１．５時間撹拌した後、反応混合物を水に注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：アセトン＝１９：１〜９：１）により精製して、標記化合物を黄色の固体（１１１mg、３４％）として得た。
【０２２５】
塩化水素塩の調製を、実施例１．００１（５）に記載したものと同様の方法で実施して、２−［（Ｅ）−２−（６，７−ジフルオロ−３−メチルキノキサリン−２−イル）ビニル］−Ｎ−（trans−４−メトキシシクロヘキシル）−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−４−アミン二塩酸塩（以下に記載の表２に示した実施例２．００１の化合物）を橙色の粉末として得た。1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.28-1.42 (4H, br), 1.85-2.10(8H, br), 2.89 (3H, s), 3.21 (1H, br), 3.26 (3H, s), 3.45 (1H, br), 3.60-4.30 (4H, br), 5.59 (1H, brs), 7.45-7.80 (1H, br), 8.00-8.60 (5H, m)。
【０２２６】
以下に記載の表１に示した実施例１．００１〜１．１０９の化合物は、上記実施例２．００１に記載したものと同様の方法で得ることもできる。これらの化合物又はその遊離形を、造塩処理に付して、他の塩形態、すなわち、リン酸塩、臭化水素塩、フマル酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びマレイン酸塩を得ることができる。このような代替方法の例は、以下のとおりである。
【０２２７】
実施例１．０５０の化合物の調製のための代替方法
【０２２８】
【化２３】
【０２２９】
トルエン（６５mL）中の｛［４−ピロリジン−１−イル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］メチル｝ホスホン酸ジエチル（２．５７ｇ、６．３７mmol）の溶液に、リチウムtert−ブトキシド（５４０mg、６．６９mmol）を０℃で加えた。３０分後、７−フルオロ−３−メチルキノキサリン−２−カルボアルデヒド（１．２１ｇ、６．３７mmol）を加え、反応混合物を２時間還流した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水（７０mL）に注いだ。混合物をクロロホルム（７０mL×３）で抽出し、有機層を飽和ブライン（５０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、エタノール（３０mL）及び２N塩酸水溶液（３．０mL）に溶解し、２０時間還流した。周囲温度に冷却した後、得られた沈殿物を回収し、エタノール（３０mL）で洗浄して、２−［（Ｅ）−２−（７−フルオロ−３−メチルキノキサリン−２−イル）ビニル］−６−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−アミン塩酸塩（以下に記載の表１に示した実施例１．０５０の化合物）を黄色の粉末（１．８２ｇ、６１％）として得た。1H NMR(CDCl3)：δ 1.78-1.87 (2H, m), 1.98-2.08 (4H, m), 2.12-2.17 (2H, m), 3.07 (3H, s), 3.41 (2H, t, J=6.7 Hz), 3.55-3.61 (2H, m), 3.69-3.76 (1H, m), 3.82 (2H, t, J=6.7 Hz), 4.03-4.09 (2H, m), 5.07 (1H, s), 7.49-7.54 (1H, m), 7.68 (1H, d, J=15.7 Hz), 7.69 (1H, dd, J=9.1, 2.7 Hz), 8.00 (1H, dd, J=9.4, 5.7 Hz), 8,79 (1H, d, J=16.0 Hz), 8.87 (1H, br)。
【０２３０】
上記化合物の遊離形を、造塩処理に付して、他の塩形態、すなわち、リン酸塩、臭化水素塩、フマル酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩又はマレイン酸塩を得た。
【０２３１】
実施例３．００１
【０２３２】
【化２４】
【０２３３】
（１） 調製を、［（４，６−ジクロロピリミジン−２−イル）メチル］ホスホン酸ジエチル（２９９mg、１．００mmol）を使用し、実施例２．００１（２）に記載したものと同様の方法で実施して、｛［４−クロロ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］メチル｝ホスホン酸ジエチルを淡黄色の固体（２１２mg、５８％）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ３６４／３６６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３４】
（２） 調製を、｛［４−クロロ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］メチル｝ホスホン酸ジエチル（２０８mg、０．５７０mmol）及びエチル ３−メチルキノキサリン−２−カルボアルデヒド（９８mg、０．５７０mmol）を使用し、実施例１．００１（３）に記載したものと同様の方法で実施して、２−［（Ｅ）−６−クロロ−２−（３−メチルキノキサリン−２−イル）ビニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−アミンを淡黄色の粉末（２２１mg、定量）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ３８２／３８４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３５】
（３） １，４−ジオキサン中の２−［（Ｅ）−６−クロロ−２−（３−メチルキノキサリン−２−イル）ビニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−アミン（２１８mg、０．５７mmol）、２−ピロリジノン（５８mg、０．６８２mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５２mg、０．０５６８mmol）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（９９mg、０．１７１mmol）、及び炭酸セシウム（２６０mg、０．７９８mmol）の混合物を、１００℃で１７時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を、酢酸エチルを用いてセライトを通して濾過した。濾液を合わせ、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１〜５：１）により精製した。tert−ブタノール（６．０mL）中の得られた粗物質、２−ピロリジノン（７３mg、０．８５８mmol）、酢酸パラジウム（II）（１３mg、０．０５８０mmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（５４mg、０．１１３mmol）、フェニルボロン酸（１４mg、０．１１５mmol）、及び炭酸カリウム（１１８mg、０．８５３mmol）を、８０℃で２０時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を、酢酸エチルを用いてセライトを通して濾過した。濾液を合わせ、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１〜４：１）により精製して、１−［２−［（Ｅ）−２−（３−メチルキノキサリン−２−イル）ビニル］−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］ピロリジン−２−オンを淡黄色の固体（１１３mg、４６％）として得た。
【０２３６】
塩化水素塩の調製を、実施例１．００１（５）に記載したものと同様の方法で実施して、１−［２−［（Ｅ）−２−（３−メチルキノキサリン−２−イル）ビニル］−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］ピロリジン−２−オン塩酸塩（以下に記載の表２に示した実施例３．００１の化合物）を黄色の粉末として得た。1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.45-1.57 (2H, m), 1.89-1.97 (2H, br), 2.06 (2H, m), 2.60 (2H, t, J=8.0 Hz), 2.86 (3H, s), 3.46 (2H, dt, J =1.9 Hz, 11.6 Hz), 3.91 (2H, td, J=8.1, 11.2 Hz), 4.07 (2H, t, J=7.2 Hz), 4.10-4.30 (1H, br), 7.41 (1H, s), 7.70 (1H, d, J=15.1 Hz), 7.81(2H, m), 8.00 (1H, m), 8.09 (1H, m), 8.20 (1H, d, J=15.1 Hz)。
【０２３７】
実施例４．００１
【０２３８】
【化２５】
【０２３９】
（１） クロロホルム中のＮ，Ｎ−ジメチル−３−（（Ｅ）−２−｛４−［メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−２−イル｝ビニル）キノキサリン−２−アミン二塩酸塩（９８mg、０．１８４mmol）の懸濁液を、飽和重炭酸ナトリウムを加えることにより塩基性化した。有機層を分離し、真空下で濃縮して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（（Ｅ）−２−｛４−［メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−２−イル｝ビニル）キノキサリン−２−アミンを得た。
【０２４０】
（２） メタノール中のＮ，Ｎ−ジメチル−３−（（Ｅ）−２−｛４−［メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−２−イル｝ビニル）キノキサリン−２−アミン及びパラジウム担持炭（５％、１０mg）を、水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１）、続いてのジエチルエーテルでの粉砕により精製して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−｛４−［メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−２−イル｝エチル）キノキサリン−２−アミン（以下に記載の表２に示した実施例４．００１の化合物）を淡褐色の粉末（３５mg、４１％）として得た。1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.37 (2H, d, J=12.0 Hz), 1.69 (2H, qd, J=12.3, 4.4 Hz), 1.85 (4H, br), 2.73 (3H,s), 3.03 (6H, s), 3.09 (2H, t, J=7.5 Hz), 3.28 (4H, br), 3.88 (2H, dd, J=11.0, 3.9 Hz), 4.62-4.67 (1H, m), 5.14 (1H, s), 7.44-7.47 (1H, m), 7.55-7.58(1H, m), 7.70 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.80 (1H, dd, J=8.0, 0.7 Hz)。
【０２４１】
実施例４．００２〜４．００３
以下に記載の表２に示した実施例４．００２〜４．００３の化合物を、上記実施例４．００１（２）に記載したものと同様の方法で得た。
【０２４２】
実施例５．００１
【０２４３】
【化２６】
【０２４４】
（１） Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０mL）中の４−クロロ−２−（クロロメチル）−６−ピロリジン−１−イルピリミジン（２．７０ｇ、１１．７mmol）及び酢酸カリウム（２．３０ｇ、２３．４mmol）、及びヨウ化ナトリウム（１．９３ｇ、１２．９mmol）の混合物を、室温で１７．５時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、混合物を酢酸エチル（１５０mL）で抽出した。有機層を水（１００mL×２）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して、４−クロロ−２−（アセトキシメチル）−６−ピロリジン−１−イルピリミジンを無色の針状結晶（２．９４ｇ、９８％）として得た。融点１０１〜１０３℃。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ２５６／２５８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４５】
（２） テトラヒドロフラン（５０mL）及びメタノール（３０mL）中の４−クロロ−２−（アセトキシメチル）−６−ピロリジン−１−イルピリミジン（２．９４ｇ、１１．５mmol）の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１N、１１．７mL、１１．７mmol）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に水に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜２：１）により精製して、４−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）−６−ピロリジン−１−イルピリミジンを無色の結晶（２．４３ｇ、９９％）として得た。融点９０〜９３℃。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ２１４／２１６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４６】
（３） Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）及びテトラヒドロフラン（２０mL）中の４−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）−６−ピロリジン−１−イルピリミジン（１．００ｇ、４．６８mmol）及び２−クロロ−３−メチルキノキサリン（１．２５ｇ、７．０２mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、２８１mg、７．０２mmol）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に冷水に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜７：３）により精製して、４−クロロ−２−｛［（３−メチルキノキサリン−２−イル）オキシ］メチル｝−６−ピロリジン−１−イルピリミジンを赤色の粉末（１．６７ｇ、定量）として得た。融点１３６〜１４０℃。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ３５６／３５８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４７】
（４） 調製を、４−クロロ−２−｛［（３−メチルキノキサリン−２−イル）オキシ］メチル｝−６−ピロリジン−１−イルピリミジン（３５６mg、１．００mmol）を使用し、実施例１．００１（４）に記載したものと同様の方法で実施して、２−｛［（３−メチルキノキサリン−２−イル）オキシ］メチル｝−６−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−アミンを淡黄色の粉末（３３５mg、８０％）として得た。
【０２４８】
塩化水素塩の調製を、実施例１．００１（５）に記載したものと同様の方法で実施して、２−｛［（３−メチルキノキサリン−２−イル）オキシ］メチル｝−６−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（以下に記載の表２に示した実施例５．００１の化合物）を黄色の粉末として得た。1H NMR (DMSO-d6)：δ 1.20-1.60 (2H, br), 1.70-2.10 (6H, br), 2.71 (3H, s), 3.30-4.00 (9H, br), 5.55 (3H, brs), 7.63 (1H, t, J=7.5 Hz), 7.68 (1H, t, J=7.1 Hz), 7.74 (1H, d, J=7.7 Hz), 7.96 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.00-8.50 (1H, br)。
【０２４９】
実施例５．００２
【０２５０】
【化２７】
【０２５１】
（１） 調製を、実施例５．００１（１）〜（３）に記載したものと同様の方法で実施して、４−クロロ−２−｛［（３−メチルキノキサリン−２−イル）オキシ］メチル｝−６−ピロリジン−１−イルピリミジンを得た。
【０２５２】
（２） 調製を、４−クロロ−２−｛［（３−メチルキノキサリン−２−イル）オキシ］メチル｝−６−ピロリジン−１−イルピリミジン（３５６mg、１．００mmol）を使用し、実施例１．００２（２）に記載したものと同様の方法で実施して、Ｎ−メチル−２−｛［（３−メチルキノキサリン−２−イル）オキシ］メチル｝−６−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−アミン（２３３mg、５４％）を得た。
【０２５３】
化水素塩の調製を、実施例１．００１（５）に記載したものと同様の方法で実施して、Ｎ−メチル−２−｛［（３−メチルキノキサリン−２−イル）オキシ］メチル｝−６−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−アミン塩酸塩（以下に記載の表２に示した実施例５．００２の化合物）を黄色の粉末として得た。1H NMR (DMSO-d6)：δ 0.85-1.30 (2H, br), 1.50-1.70 (2H, br), 1.85-2.10 (4H, br), 2.70 (3H, s), 2.78 (3H, brs), 2.80-3.20 (4H, br), 3.35-3.55 (2H, br), 3.60-3.80 (2H, br), 4.38 (1H, br), 5.36 (1H, br), 5.59 (2H, brs), 7.60 (1H, t, J=7.2 Hz), 7.65 (1H, t, J=7.5 Hz), 7.70 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.95 (1H, d, J=7.7 Hz), 10.6-14.0(1H, br)。
【０２５４】
実施例６．００１
【０２５５】
【化２８】
【０２５６】
（１） Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．０mL）中の２，４−ジクロロピリミジン−６−カルボン酸メチル（１．００ｇ、４．８３mmol）及びトリエチルアミン（０．９４０mL、６．７６mmol）の溶液に、４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（５３７mg、５．３１mmol）を０℃で加えた。０℃で３．５時間撹拌した後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜１：２）により精製して、２−クロロ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−カルボン酸メチルを無色の固体（１．１２ｇ、８５％）として得た。融点１９０〜１９２℃。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ２７２／２７４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５７】
（２） エタノール（１０mL）中の２−クロロ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−カルボン酸メチル（１．１１ｇ、４．１０mmol）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（４６５mg、１２．２mmol）を０℃で加えた。室温で２．５時間撹拌した後、反応混合物を水に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して、［２−クロロ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］メタノールを無色の粉末（１．０２ｇ、定量）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ２４４／２４６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５８】
（３） 調製を、［２−クロロ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］メタノール（４８７mg、２．００mmol）及び２−クロロ−３−メチルキノキサリン（５３６mmol、３．００mmol）を使用し、実施例５．００１（３）に記載したものと同様の方法で実施して、６−［（３−メチルキノキサリン−２−イル）オキシ］メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−アミンを淡褐色の粉末（７９０mg、定量）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ３８６／３８８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５９】
（４） 調製を、６−［（２−クロロ−３−メチルキノキサリン−２−イル）オキシ］メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−アミン（３８６mg、１．００mmol）及びピロリジン（２１３mg、３．００mmol）を使用し、実施例２に記載したものと同様の方法で実施して、６−［（３−メチルキノキサリン−２−イル）オキシ］メチル−２−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−アミンを淡黄色の粉末（３０８mg、７３％）として得た。
【０２６０】
塩化水素塩の調製を、実施例１．００１（５）に記載したものと同様の方法で実施して、６−［（３−メチルキノキサリン−２−イル）オキシ］メチル−２−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−アミン塩酸塩（以下に記載の表３に示した実施例６．００１の化合物）を黄色の粉末として得た。1H NMR (DMSO-d6)：δ 1.43-1.58 (2H, m), 1.84-2.15 (6H, m), 2.69 (3H, s), 3.41 (2H, m), 3.55-3.70 (4H, m), 3.84-3.92 (2H, m), 4.09 (1H, m), 5.51 (2H, s), 6.35 (1H, s), 7.66 (1H, m), 7.72 (1H, m), 7.82 (1H, m), 7.98 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.95 (1H,d, J=7.0 Hz), 11.82 (1H,br)。
【０２６１】
参考例１．０１
【０２６２】
【化２９】
【０２６３】
（１） Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５２mL）中の３−クロロキノキサリン−２−カルボン酸エチル（J. Chem. Soc. 1945, 622を参照；１２．３ｇ、５２．０mmol）及びトリエチルアミン（８．７０mL、６２．４mmol）の溶液に、ジメチルアミン水溶液（５０％、６．６０mL、６２．７mmol）を室温で加えた。室温で３時間撹拌した後、反応混合物を水（５００mL）に注ぎ、混合物を酢酸エチル（２０００mL）で抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により精製して、３−（ジメチルアミノ）キノキサリン−２−カルボン酸エチルを淡黄色の油状物（１２．６ｇ、９９％）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ２４６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６４】
（２） テトラヒドロフラン（８０mL）中の３−（ジメチルアミノ）キノキサリン−２−カルボン酸エチル（６．３２ｇ、２５．８mmol）の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１．０１Ｍ溶液、７７．０mL、７７．８mmol）を−７８℃で１０分間かけて滴下した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次にメタノール（７７mL）を加え、室温に温めた。沈殿物を、酢酸エチル（１０００mL）及びジエチルエーテル（１０００mL）を用いてセライトを通して除去した。濾液を合わせ、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜１：１）により精製して、３−ジメチルアミノキノキサリン−２−カルボアルデヒド（以下に記載の参考例の表に示した参考例１．０１の化合物）を黄色の固体（４．８５ｇ、９４％）として得た。
【０２６５】
参考例１．０２〜１．０３
以下に記載の参考例の表に示した参考例１．０２〜１．０３の化合物を、上記参考例１．０１に記載したものと同様の方法で得た。
【０２６６】
参考例１．０４
【０２６７】
【化３０】
【０２６８】
（１） ３−クロロキノキサリン−２−カルボン酸エチル（２．００ｇ、８．４１mmol）の溶液に、ナトリウムメトキシド（メタノール中２８％、３．６０ｇ、１８．７mmol）を０℃で加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物をジクロロメタン（２００mL）で希釈した。溶液を塩化アンモニウムで中和し、セライトを通して濾過した。濾液を合わせ、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜３：２）、続いてヘキサンでの粉砕により精製して、３−メトキシキノキサリン−２−カルボン酸エチルを無色の粉末（１．３７ｇ、７４％）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ２１９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６９】
（２） 調製を、３−メトキシキノキサリン−２−カルボン酸エチル（２００mg、０．９１７mmol）を使用し、参考例１．０１（２）に記載したものと同様の方法で実施して、エチル ３−メトキシキノキサリン−２−カルボアルデヒド（以下に記載の参考例の表に示した参考例１．０４の化合物）を無色の粉末（１０２mg、５９％）として得た。
【０２７０】
参考例１．０５
以下に記載の参考例の表に示した参考例１．０５の化合物を、上記参考例１．０４に記載したものと同様の方法で得た。
【０２７１】
参考例１．０６
【０２７２】
【化３１】
【０２７３】
（１Ａ） 方法Ａ： 調製を、Helv. Chim. Acta. 2001, 84, 2379に記載したものと同様の方法で実施して、３−メチルキノキサリン−２−カルボン酸エチルを得た。
【０２７４】
（１Ｂ） 方法Ｂ： １，４−ジオキサン（１６２mL）中の３−クロロキノキサリン−２−カルボン酸エチル（１１．５ｇ、４８．６mmol）、トリメチルボロキシン（６．０６ｇ、４８．６mmol）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．９８ｇ、２．４２mmol）、及び炭酸カリウム（１３．４ｇ、９７．０mmol）の懸濁液を、１１５℃で４．５時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を酢酸エチル（５００mL）を用いてセライトを通して濾過した。濾液を合わせ、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜２：１）、続いてエタノール−水（１／４）からの再結晶化により精製して、３−メチルキノキサリン−２−カルボン酸エチルを無色の結晶（８．３６ｇ、８０％）として得た。融点７４〜７５℃。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ２１７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７５】
（２） 調製を、３−メチルキノキサリン−２−カルボン酸エチル（１．６７ｇ、７．７１mmol）を使用し、参考例１．０１（２）に記載したものと同様の方法で実施して、３−メチルキノキサリン−２−カルボアルデヒド（以下に記載の参考例の表に示した参考例１．０６の化合物）を淡黄色の針（６８０mg、５１％）として得た。
【０２７６】
参考例１．０７
【０２７７】
【化３２】
【０２７８】
（１） 調製を、Helv. Chim. Acta. 2001, 84, 2379に記載したものと同様の方法で実施し、下記のように実施した。テトラヒドロフラン（３０mL）中のtert−ブチル（Ｅ）−［（１Ｅ）−１−エチル−３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］ジアゼンカルボキシラート（Synlett. 2003, 8, 1183を参照；１．５０ｇ、６．１９mmol）の溶液に、１，２−フェニレンジアミン（６８３mg、６．１９mmol）を室温で加えた。２２時間撹拌した後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）により精製して、３−エチルキノキサリン−２−カルボン酸エチルを淡黄色の固体（９２３mg、６９％）として得た。融点５３〜５４℃。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ２１７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７９】
（２） 調製を、３−エチルキノキサリン−２−カルボン酸エチル（２．０８ｇ、９．６２mmol）を使用し、参考例１．０１（２）に記載したものと同様の方法で実施して、３−エチルキノキサリン−２−カルボアルデヒド（以下に記載の参考例の表に示した参考例１．０７の化合物）を黄色の固体（９０８mg、５１％）として得た。
【０２８０】
参考例１．０８
以下に記載の参考例の表に示した参考例１．０８の化合物を、上記参考例１．０１（２）に記載したものと同様の方法で得た。
【０２８１】
参考例１．０９〜１．１０
以下に記載の参考例の表に示した参考例１．０９〜１．１０の化合物を、上記参考例１．０７に記載したものと同様の方法で得た。
【０２８２】
参考例１．１１
【０２８３】
【化３３】
【０２８４】
（１） 調製を、下記（１−ｉ）〜（１−ｖ）のように、Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 5841に記載したものと同様の方法で実施した。
（１−ｉ） トルエン（２５０mL）中の２−フルオロ−６−ニトロアニリン（２０．０ｇ、１２８mmol）の溶液に、エチルマロニルクロリド（２１．３ｇ、１４１mmol）を０℃で加えた。３時間還流した後、反応混合物を周囲温度に冷却し、ジイソプロピルエーテルを加えた。沈殿物を回収し、ジイソプロピルエーテルで洗浄して、３−［（２−フルオロ−６−ニトロフェニル）アミノ］−３−オキソプロパン酸エチルを淡褐色の粉末（２９．２ｇ、８４％）として得た。融点９９〜１０２℃。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ３８１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８５】
（１−ｉｉ） Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０mL）中の３−［（２−フルオロ−６−ニトロフェニル）アミノ］−３−オキソプロパン酸エチル（１０．０ｇ、３７．０mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０mL）中のカリウムtert−ブトキシド（８．３１ｇ、７４．０mmol）を０℃で一度に加えた。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次に塩化水素水溶液（６Ｎ）を加えた。混合物をクロロホルム（４００mL）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、ヘキサン−ジイソプロピルエーテルでの粉砕により精製して、エチル ５−フルオロ−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキシラート １−オキシドを淡褐色の粉末（７．００ｇ、７５％）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ２５３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８６】
（１−ｉｉｉ） Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８５mL）中のエチル ５−フルオロ−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキシラート １−オキシド（７．００ｇ、２７．８mmol）及び三臭化リン（７．７０mL、８３．３mmol）の溶液を、室温で４５分間撹拌した。反応混合物を冷水に注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、ジイソプロピルエーテルでの粉砕により精製して、５−フルオロ−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸エチルを淡黄色の粉末（４．６０ｇ、７０％）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ２３７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８７】
（１−ｉｖ） ５−フルオロ−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸エチル（１１．４ｇ、４８．２mmol）とオキシ塩化リン（Ｖ）（３７．０ｇ、２４１mmol）の混合物を、１１５℃で３時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１〜９：１）により精製して、３−クロロ−５−フルオロキノキサリン−２−カルボン酸エチルを無色の固体（８．８０ｇ、７２％）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ２５５／２５７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８８】
（１−ｖ） １，４−ジオキサン（２００mL）中の３−クロロ−５−フルオロキノキサリン−２−カルボン酸エチル（８．８０ｇ、３４．６mmol）、トリメチルボロキシン（８．６８ｇ、６９．１mmol）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．４１ｇ、１．７３mmol）、及び炭酸カリウム（１１．９ｇ、８６．４mmol）の懸濁液を、１１５℃で１４時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を、酢酸エチルを用いてセライトを通して濾過した。濾液を合わせ、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１〜４：１）により精製して、５−フルオロ−３−メチルキノキサリン−２−カルボン酸エチルを無色の固体（８．０２ｇ、９９％）として得た。融点８７〜８９℃。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ２３５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８９】
（２） 調製を、５−フルオロ−３−メチル キノキサリン−２−カルボン酸エチル（４．００ｇ、１７．１mmol）を使用し、参考例１．０１（２）に記載したものと同様の方法で実施して、５−フルオロ−３−メチルキノキサリン−２−カルボアルデヒド（以下に記載の参考例の表に示した参考例１．１１の化合物）を淡橙色の固体（２．１４ｇ、６６％）として得た。
【０２９０】
参考例１．１２
【０２９１】
【化３４】
【０２９２】
（１） 調製を、下記の（１−ｉ）〜（１−ｖ）のように、Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 5841に記載したものと同様の方法で実施した。
（１−ｉ） トルエン（３２０mL）中の５−フルオロ−２−ニトロアニリン（２５．０ｇ、１６０mmol）の溶液に、エチルマロニルクロリド（２６．５ｇ、１７６mmol）を０℃で加えた。２時間還流した後、反応混合物を周囲温度に冷却し、ジイソプロピルエーテルを加えた。沈殿物を回収し、ジイソプロピルエーテルで洗浄して、３−［（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）アミノ］−３−オキソプロパン酸エチルを淡黄色の粉末（４３．０ｇ、９９％）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ２７１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９３】
（１−ｉｉ） Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０６mL）中の３−［（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）アミノ］−３−オキソプロパン酸エチル（２０．０ｇ、７４．０mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０mL）中のカリウムtert−ブトキシド（１６．２ｇ、１４４mmol）を０℃で一度に加えた。反応混合物を０℃で５分間撹拌し、次にリン酸カリウム水溶液を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、クロロホルムでの粉砕により精製して、エチル ６−フルオロ−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキシラート １−オキシドを橙色の粉末（６．８２ｇ、３７％）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ２５３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９４】
（１−ｉｉｉ） Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０９mL）中の６−フルオロ−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸エチル １−オキシド（９．０９ｇ、３６．０mmol）及び三臭化リン（６．７７mL、７２．１mmol）の溶液を、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を冷水に注ぎ、混合物をクロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、ジエチルエーテルでの粉砕により精製して、６−フルオロ−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸エチルを淡黄色の粉末（５．７０ｇ、６７％）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ２３７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９５】
（１−ｉｖ） ６−フルオロ−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸エチル（５．７０ｇ、２４．１mmol）とオキシ塩化リン（Ｖ）（３７．０ｇ、２４１mmol）の混合物を、１１５℃で２時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）により精製して、３−クロロ−６−フルオロキノキサリン−２−カルボン酸エチルを無色の固体（３．７２ｇ、６１％）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ２５５／２５７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９６】
（１−ｖ） １，４−ジオキサン（９７mL）中の３−クロロ−６−フルオロキノキサリン−２−カルボン酸エチル（３．７２ｇ、１４．６mmol）、トリメチルボロキシン（３．６７ｇ、２９．２mmol）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５９２mg、０．７３０mmol）、及び炭酸カリウム（５．０５ｇ、３６．５mmol）の懸濁液を、１１５℃で３時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を、酢酸エチルを用いてセライトを通して濾過した。濾液を合わせ、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル＝１７：３）により精製して、６−フルオロ−３−メチルキノキサリン−２−カルボン酸エチルを無色の固体（２．６７ｇ、７８％）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ２３５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９７】
（２） テトラヒドロフラン中の６−フルオロ−３−メチルキノキサリン−２−カルボン酸エチル（１．６０ｇ、６．８３mmol）の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中０．９９Ｍ溶液、２０．７mL、２０．５mmol）を−７８℃で加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次にメタノールを加え、室温に温めた。沈殿物をセライトを通して除去した。濾液を合わせ、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１〜４：１）により精製して、６−フルオロ−３−メチルキノキサリン−２−カルボアルデヒド（以下に記載の参考例の表に示した参考例１．１２の化合物）を淡黄色の固体（８６６mg、６７％）として得た。
【０２９８】
参考例１．１３
【０２９９】
【化３５】
（１） ７−フルオロ−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸エチル（６．４８ｇ、２７．４mmol）（Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 5841-5863を参照）及びオキシ塩化リン（Ｖ）（２５．７ｇ、１６８mmol）の混合物を、１００℃で１時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を冷水（１０００mL）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して、３−クロロ−７−フルオロキノキサリン−２−カルボン酸エチルを淡褐色の粉末（６．７８ｇ、９７％）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ２５５／２５７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３００】
（２） １，４−ジオキサン（１５０mL）中の３−クロロ−７−フルオロキノキサリン−２−カルボン酸エチル（６．７８ｇ、２６．６mmol）、トリメチルボロキシン（６．６８ｇ、５３．２mmol）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ−パラジウム（II）、ジクロロメタンとの錯体（１：１）（１．０９ｇ、１．３３mmol）、及び炭酸カリウム（９．２０ｇ、６６．６mmol）の懸濁液を、１１５℃で１時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を、酢酸エチルを用いてセライトを通して濾過した。濾液を合わせ、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１〜９：１）により精製して、７−フルオロ−３−メチルキノキサリン−２−カルボン酸エチルを無色の固体（５．８３ｇ、９４％）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ２３５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０１】
（３） テトラヒドロフラン（２５０mL）中の７−フルオロ−３−メチルキノキサリン−２−カルボン酸エチル（５．８３ｇ、２４．９mmol）の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中０．９９M溶液、７５．４mL、７４．６mmol）を−７８℃で１５分間かけて滴下した。反応混合物を同様の温度で１．５時間撹拌し、次にメタノール（２５mL）を加え、続いて飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液（３００mL）を加えた。混合物を室温に温め、ジエチルエーテル（３００mL）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜クロロホルム：酢酸エチル＝９：１）により精製して、７−フルオロ−３−メチルキノキサリン−２−カルボアルデヒド（以下に記載の参考例の表に示した参考例１．１３の化合物）を褐色の固体（４．７１ｇ、９９％）として得た。1H NMR (CDCl3)：δ 3.03 (3H, s), 7.68 (1H, ddd, J=2.7, 8.0, 9.2 Hz), 7.83 (1H, dd, J=2.7, 8.8 Hz), 8.10 (1H, dd, J=5.7, 9.4 Hz), 10.31 (1H, s)。
【０３０２】
参考例１．１４〜１．１７
以下に記載の参考例の表に示した参考例１．１４〜１．１７の化合物を、上記参考例１．１１に記載したものと同様の方法で得た。
【０３０３】
参考例１．１８
【０３０４】
【化３６】
【０３０５】
（１） 調製を、３，４−ジアミノベンゼントリフルオリド（２．７２ｇ、１５．４mmol）及びジエチルケトマロナート（２．８２ｇ、１６．２mmol）を使用し、Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 776に記載したものと同様の方法で実施して、３−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルキノキサリン−２−カルボン酸エチルを黄色の固体（２．４４ｇ、５５％）及び３−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチルキノキサリン−２−カルボン酸エチルを淡黄色の固体（１．２６ｇ、１１％）として得た。
【０３０６】
３−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルキノキサリン−２−カルボン酸エチル：ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ２８７（Ｍ＋Ｈ）。1H-NMR (DMSO-d6)：δ 13.09 (1H, br), 8.05 (1H, d), 7.66-7.68 (1H, m), 7.63 (1H, br), 4.40 (2H, q), 1.37 (3H, t)。
【０３０７】
３−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチルキノキサリン−２−カルボン酸エチル：ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ２８７（Ｍ＋Ｈ）。1H-NMR (DMSO-d6)：δ 13.16 (1H, br), 8.19 (1H, s), 7.96 (1H, dd), 7.51 (1H, d), 4.39(2H, q), 1.33 (3H, t)。
【０３０８】
（２） 調製を、３−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルキノキサリン−２−カルボン酸エチル（２．１９ｇ、７．２９mmol）を使用し、参考例１．１１（１−ｉｖ）に記載したものと同様の方法で実施して、３−クロロ−６−トリフルオロメチルキノキサリン−２−カルボン酸エチルを淡いピンク色の油状物（２．１９ｇ、９９％）として得た。1H-NMR (CDCl3)：δ 8.38 (1H, br), 8.32 (1H, d), 8.02 (1H, dd), 4.59 (2H, q), 1.50 (3H, t)。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ３０１、２７１。
【０３０９】
別に、調製を、３−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチルキノキサリン−２−カルボン酸エチル（２．２９ｇ、８．０２mmol）を使用し、参考例１．１１（１−ｉｖ）に記載したものと同様の方法で実施して、３−クロロ−７−トリフルオロメチルキノキサリン−２−カルボン酸エチルを褐色の油状物（２．４２ｇ、９９％）として得た。1H-NMR (CDCl3)：δ 8.5 1 (1H, br), 8.22 (1H, d), 8.06 (1H, dd), 4.59 (2H, q), 1.50 (3H, t)。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ３０１、２８７、２７１。
【０３１０】
（３） 調製を、３−クロロ−６−トリフルオロメチルキノキサリン−２−カルボン酸エチル（２．１９ｇ、７．１９mmol）を使用し、参考例１．０６（１Ｂ）に記載したものと同様の方法で実施して、３−メチル−６−トリフルオロメチルキノキサリン−２−カルボン酸エチルを淡黄色の粉末（１．９５ｇ、９５％）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ２８５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１１】
別に、調製を、３−クロロ−７−トリフルオロメチルキノキサリン−２−カルボン酸エチル（２．４２ｇ、７．９３mmol）を使用し、参考例１．０６（１Ｂ）に記載したものと同様の方法で実施して、３−メチル−７−トリフルオロメチルキノキサリン−２−カルボン酸エチルを淡黄色の固体（２．０４ｇ、８９％）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ２８５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１２】
（４） 調製を、３−メチル−６−トリフルオロメチルキノキサリン−２−カルボン酸エチル（１．９４ｇ、６．８３mmol）を使用し、参考例１．０１（２）に記載したものと同様の方法で実施して、３−メチル−６−トリフルオロメチルキノキサリン−２−カルボアルデヒド（以下に記載の参考例の表に示した参考例１．１８（ａ）の化合物）を橙色の油状物（９６５mg、５９％）として得た。
【０３１３】
別に、調製を、３−メチル−７−トリフルオロメチルキノキサリン−２−カルボン酸エチル（２．０３ｇ、７．１６mmol）を使用し、参考例１．０１（２）に記載したものと同様の方法で実施して、３−メチル−７−トリフルオロメチルキノキサリン−２−カルボアルデヒド（以下に記載の参考例の表に示した参考例１．１８（ｂ）の化合物）を橙色の固体（１．２０ｇ、７０％）として得た。
【０３１４】
参考例１．１９
【０３１５】
【化３７】
【０３１６】
（１） エタノール中の４−メトキシ−１，２−フェニレンジアミン二塩酸塩（２．０ｇ、９．４７mmol）及びジエチルケトマロナート（１．５４mL、９．９７mmol）、及びトリエチルアミン（２．６４mL、１８．９mmol）の懸濁液を、１時間還流した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をヘキサン−ジイソプロピルエーテルで粉砕して、３−ヒドロキシ−６−メトキシキノキサリン−２−カルボン酸エチルと３−ヒドロキシ−７−メトキシキノキサリン−２−カルボン酸エチルの混合物を無色の粉末（４．５０ｇ）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ２４９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１７】
（２） ３−ヒドロキシ−６−メトキシキノキサリン−２−カルボン酸エチルと３−ヒドロキシ−７−メトキシキノキサリン−２−カルボン酸エチルの混合物（４．５０ｇ）を、参考例１．１１（１−ｉｖ）に記載の条件に従ってオキシ塩化リン（Ｖ）で処理して、３−クロロ−６−メトキシキノキサリン−２−カルボン酸エチルと３−クロロ−７−メトキシキノキサリン−２−カルボン酸エチルの混合物を黄色の固体（２．０２ｇ、８１％）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ２６７／２６９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１８】
（３） ３−クロロ−６−メトキシキノキサリン−２−カルボン酸エチルと３−クロロ−７−メトキシキノキサリン−２−カルボン酸エチルの混合物（２．０２ｇ）を、参考例１．１１（１−ｖ）に記載のようにトリメチルボロキシンで処理して、６−メトキシ−３−メチルキノキサリン−２−カルボン酸エチル及び７−メトキシ−３−メチルキノキサリン−２−カルボン酸エチルを得た。
【０３１９】
混合物を、中圧液体クロマトグラフィー（カラム：YAMAZEN, ULTRAPACK 40C、溶離剤：ヘキサン：酢酸エチル＝４：１、流速／流量：１５mL／min）により精製して、６−メトキシ−３−メチルキノキサリン−２−カルボン酸エチルを無色の粉末（７０１mg）として、及び７−メトキシ−３−メチルキノキサリン−２−カルボン酸エチルを無色の粉末（８８９mg）として得た。
【０３２０】
６−メトキシ−３−メチルキノキサリン−２−カルボン酸エチル：1H-NMR (CDCl3)：δ 8.06 (1H, d), 7.40 (1H, dd), 7.32 (1H, d), 4.55 (2H, q), 3.98 (3H, s), 2.96 (3H, s), 1.49 (3H, t)。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ２４７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２１】
７−メトキシ−３−メチルキノキサリン−２−カルボン酸エチル：1H-NMR (CDCl3)：δ 7.93 (1H, dd), 7.49 (1H, d), 7.46 (1H, s), 4.56 (2H, q), 3.96 (3H, s), 2.92 (3H, s), 1.49 (3H, t)。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ２４７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２２】
（４） 調製を、６−メトキシ−３−メチルキノキサリン−２−カルボン酸エチル（１．２０ｇ、４．８７mmol）を使用し、参考例１．０１（２）に記載したものと同様の方法で実施して、６−メトキシ−３−メチルキノキサリン−２−カルボアルデヒド（以下に記載の参考例の表に示した参考例１．１９（ａ）の化合物）を黄色の粉末（７７５mg、７９％）として得た。
【０３２３】
別に、調製を、７−メトキシ−３−メチルキノキサリン−２−カルボン酸エチル（８８５mg、３．５９mmol）を使用し、参考例１．０１（２）に記載したものと同様の方法で実施して、７−メトキシ−３−メチルキノキサリン−２−カルボアルデヒド（以下に記載の参考例の表に示した参考例１．１９（ｂ）の化合物）を黄色の粉末（６７２mg、９３％）として得た。
【０３２４】
参考例１．２０
【０３２５】
【化３８】
【０３２６】
（１） 調製を、４−フルオロ−６−ニトロアニリンで出発し、Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 5841及び参考例１．１１（１−ｉ）〜（１−ｉｖ）に記載したものと同様の方法で実施して、３−クロロ−７−フルオロキノキサリン−２−カルボン酸エチルを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ２５５／２５７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２７】
（２） １，４−ジオキサン（２３０mL）中の３−クロロ−７−フルオロキノキサリン−２−カルボン酸エチル（２．００ｇ、７．８５mmol）、エチルボロン酸（２．０３ｇ、２７．５mmol）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（６４１mg、０．７８５mmol）、及び炭酸カリウム（４．３４ｇ、３１．４mmol）の懸濁液を、１１５℃で２４時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を、酢酸エチルを用いてセライトを通して濾過した。濾液を合わせ、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により精製して、３−エチル−７−フルオロキノキサリン−２−カルボン酸エチルを無色の固体（１．３３ｇ、６８％）として得た。融点４２〜４５℃。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ２４９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２８】
（３） 調製を、３−エチル−７−フルオロキノキサリン−２−カルボン酸エチル（１．３２ｇ、５．３２mmol）を使用し、参考例１．０１（２）に記載したものと同様の方法で実施して、３−エチル−７−フルオロキノキサリン−２−カルボアルデヒド（以下に記載の参考例の表に示した参考例１．２０の化合物）を黄色の粉末（１．２９ｇ、定量）として得た。
【０３２９】
参考例２．０１
調製を、ＷＯ ２００５／０４２５３３に記載したものと同様の方法で実施して、４−メチル−４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン塩酸塩（以下に記載の参考例の表に示した参考例２．０１の化合物）を得た。
【０３３０】
参考例２．０２
調製を、ＷＯ ２００７／０４６５４８に記載したものと同様の方法で実施して、（３Ｒ）−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニルアミン塩酸塩（以下に記載の参考例の表に示した参考例２．０２の化合物）を得た。
【０３３１】
参考例２．０３
調製を、ＷＯ ２００７／０４６５４８に記載したものと同様の方法で実施して、（３Ｓ）−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニルアミン塩酸塩（以下に記載の参考例の表に示した参考例２．０３の化合物）を得た。
【０３３２】
参考例２．０４
調製を、ＪＰ２００６−６７７０５及びＪＰ２００７−６２７１８に記載したものと同様の方法で実施して、trans−４−アミノ−１−メチルシクロヘキサノール（以下に記載の参考例の表に示した参考例２．０４の化合物）を得た。
【０３３３】
参考例２．０５
【０３３４】
【化３９】
【０３３５】
（１） テトラヒドロフラン（２００mL）中の４−アミノシクロヘキサノール（１１．５ｇ、１００mmol）、ベンジルブロミド（３４．２ｇ、２００mmol）、テトラブチルアンモニウムヨージド（３．６９ｇ、１０．０mmol）、及び炭酸ナトリウム（２１．２ｇ、２００mmol）の懸濁液を、１７時間還流した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ジエチルエーテル−ジイソプロピルエーテルでの粉砕により精製して、trans−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキサノールを無色の粉末（２１．４ｇ、７２％）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ２９６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３６】
（２） ジクロロメタン（２００mL）中の塩化オキサリル（６．２８mL、７２．０mmol）の溶液に、ジクロロメタン（１００mL）中のジメチルスルホキシド（１０．７mL、１５０mmol）を−７８℃で加えた。−７８℃で２０分間撹拌した後、trans−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキサノール（１７．７ｇ、６０．０mmol）の溶液を加えた。反応混合物を−７８℃で３５分間撹拌し、次にトリエチルアミン（４３．９mL、３１５mmol）を加えた。室温に温めた後、反応混合物を水（４００mL）に注いだ。混合物をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝４：１）により精製して、４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキサン−１−オンを無色の粉末（１６．９ｇ、９６％）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ２９４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３７】
（３） トルエン（１３２mL）中のトリエチルアルミニウム（ヘキサン中１．０M、６６．０mL、６６．０mmol）の溶液に、４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキサン−１−オン（８．８０ｇ、３０．０mmol）の溶液を室温で１５分間かけて滴下した。室温で３０分間撹拌した後、水酸化ナトリウム水溶液（２N、３７．５mL、７５mmol）を加え、有機層を分離した。有機層を水及び飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により精製して、trans−４−（ジベンジルアミノ）−１−エチルシクロヘキサノールを無色の固体（６．６３ｇ、６８％）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ３２４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３８】
（４） メタノール中trans−４−（ジベンジルアミノ）−１−エチルシクロヘキサノール（６．２０ｇ、１９．２mmol）とパラジウム担持炭（５％、５．０ｇ）の懸濁液を、水素雰囲気下で２１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、ジエチルエーテルでの粉砕により精製して、trans−４−アミノ−１−エチルシクロヘキサノール（以下に記載の参考例の表に示した参考例２．０５の化合物）を無色の固体（２．４３ｇ、８９％）として得た。
【０３３９】
参考例２．０６
【０３４０】
【化４０】
【０３４１】
（１） テトラヒドロフラン中のtert−ブチル（trans−４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバマート（１．０８ｇ、５．００mmol）及び１５−クラウン ５（１．０４mL、５．２５mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、４４０mg、１１．０mmol）を０℃で加え、続いてヨードメタン（０．３２７mL、５．２５mmol）を０℃で加えた。２時間撹拌した後、反応混合物を水に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル（trans−４−メトキシシクロヘキシル）カルバマートを無色の固体（７９６mg、６９％）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ２４７（Ｍ＋ＮＨ４）、２３０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４２】
（２） １，４−ジオキサン（１０mL）中のtert−ブチル（trans−４−メトキシシクロヘキシル）カルバマート（２．３３ｇ、１０．２mmol）の溶液に、１，４−ジオキサン（４N、１０．０mL、４０．０mmol）中の塩化水素を０℃で加えた。２０時間撹拌した後、ジエチルエーテル（１００mL）を加えた。沈殿物を回収し、ジエチルエーテルで洗浄して、trans−４−メトキシシクロヘキシルアミン塩酸塩（以下に記載の参考例の表に示した参考例２．０６の化合物）を無色の結晶（１．５４ｇ、９１％）として得た。
【０３４３】
参考例２．０７
以下に記載の参考例の表に示した参考例２．０７の化合物を、上記参考例２．０６に記載したものと同様の方法で得た。
【０３４４】
参考例２．０８
調製を、ＷＯ ９６／０７６５７に記載したものと同様の方法で実施して、trans−４−ヒドロキシメチルシクロヘキシルアミン塩酸塩（以下に記載の参考例の表に示した参考例２．０８の化合物）を得た。
【０３４５】
参考例２．０９
【０３４６】
【化４１】
【０３４７】
（１） ジメチルスルホキシド（０．９４mL）及びテトラヒドロフラン（４７mL）中のtert−ブチル（trans−４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバマート（１０．１ｇ、４６．９mmol）、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、４．１３ｇ、１０３mmol）、及びヨードメタン（７．３０ｇ、５１．６mmol）の溶液を、７０℃で８時間加熱し、次にヨードメタン（７．３０ｇ、５１．６mmol）を加えた。７０℃で８時間加熱した後、反応混合物を水に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）により精製して、tert−ブチル（trans−４−メトキシシクロヘキシル）メチルカルバマートを無色の油状物（５．１９ｇ、４６％）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ２４４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４８】
（２） 調製を、tert−ブチル（trans−４−メトキシシクロヘキシル）メチルカルバマート（５．１８ｇ、２１．３mmol）を使用し、参考例２．０６（２）に記載したものと同様の方法で実施して、trans−４−メトキシ−Ｎ−メチルシクロヘキシルアミン塩酸塩（以下に記載の参考例の表に示した参考例２．０９の化合物）を無色の板状結晶（３．３６ｇ、８８％）として得た。
【０３４９】
参考例３．０１〜３．２４
以下に記載の参考例の表に示した参考例３．０１〜３．２４の化合物を、上記実施例１．００１（３）、１．０４８（１）、又は１．０７８（１）に記載したものと同様の方法で得た。
【０３５０】
参考例３．２５
【０３５１】
【化４２】
【０３５２】
（１） Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５mL）中の［（４，６−ジクロロピリミジン−２−イル）メチル］ホスホン酸ジエチル（５３９mg、１．８０mmol）、４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピランアセタート（６４０mg、３．９７mmol）、及びトリエチルアミン（４５６mg、４．５１mmol）の混合物を、室温で４０時間撹拌した。反応混合物を飽和ブラインに注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム〜クロロホルム：メタノール＝１９：１）により精製して、｛［４−クロロ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］メチル｝ホスホン酸ジエチルを淡黄色の油状物（４３４mg、６６％）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ３６４／３６６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５３】
（２） Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４０mL）中の｛［４−クロロ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］メチル｝ホスホン酸ジエチル（１．４１ｇ、３．８６mmol）とピロリジン（８２４mg、１１．６mmol）の混合物を、６５℃で３日間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水に注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、ジエチルエーテルでの粉砕により精製して、｛［４−ピロリジン−１−イル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］メチル｝ホスホン酸ジエチル（以下に記載の参考例の表に示した参考例３．２５の化合物）をピンク色の粉末（１．０４ｇ、６８％）として得た。1H NMR (CDCl3)：δ 1.31 (6H, t, J=6.8 Hz), 1.46-1.55 (2H, m), 1.93-1.97 (4H, m), 2.00 (2H, dd, J=13.0, 1.5 Hz), 3.23 (2H, d, J=21.8 Hz), 3.41(4H, m), 3.51 (2H, td, J=11.5, 2.4 Hz), 3.64-3.72 (1H, m), 3.97 (2H, ddd, J=11.7, 3.9, 3.7 Hz), 4.12 (4H, m), 4.51 (1H, d, J=8.16 Hz), 5.03 (1H, s)。
【０３５４】
以下の表及び参考例の表には、上記実施例及び参考例の化合物の構造式及び物性値などを示す。
【０３５５】
表中、「ＭＳ（ＡＰＣＩ）（ｍ／ｚ）」は、質量分析値（大気圧化学イオン化マススペクトル）を表す。また、「ｍｐ」は、融点を表す。以下の略字は、実施例、参考例及び以下の表中で使用する：
「Ｍｅ」はメチル基を表し；
「Ｅｔ」はエチル基を表し；
「Ｂｕ」はブチル基を表し；
「Ｂｏｃ」はｔ−ブトキシカルボニル基を表す。
【０３５６】
【表２】
【０３５７】
【表３】
【０３５８】
【表４】
【０３５９】
【表５】
【技術分野】
【０００１】
本発明は優れたホスホジエステラーゼ１０（ＰＤＥ１０）阻害作用を有し、医薬として有用な新規な三置換ピリミジン化合物、及びその化合物の製法及びその用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（以下、ホスホジエステラーゼ又はＰＤＥと呼ぶ）は、基質であるｃＡＭＰ（adenosine 3',5'-cyclic monophosphate）又はｃＧＭＰ（guanosine 3',5'-cyclic monophosphate）等の環状ヌクレオチドのホスホジエステル結合を加水分解して、5'ＡＭＰ（adenosine 5'-monophosphate）又は5'ＧＭＰ（guanosine 5'-monophosphate）等のヌクレオチドを生じしめる酵素である。
【０００３】
ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰなどの環状ヌクレオチドは、細胞内情報伝達のセカンドメッセンジャーとして、生体内の多くの機能調節に関与している。ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰの細胞内濃度は、細胞外からのシグナルに応答して変動し、ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰの合成に関与する酵素（アデニル酸シクラーゼ及びグアニル酸シクラーゼ）と、それら酵素の加水分解に関与するＰＤＥとのバランスによって調節されている。
【０００４】
哺乳動物のＰＤＥについて、これまで、多くの種類のＰＤＥが哺乳動物において単離・同定されており、アミノ酸配列の相同性、生化学的性質、阻害薬による特徴付けなどから、複数のファミリーに分類されている（Francisら、Prog.Nucleic Acid Res.、第65巻、1-52頁、2001年）。
【０００５】
このような哺乳動物のＰＤＥの各種ファミリーのうち、ホスホジエステラーゼ１０（ＰＤＥ１０）［より詳細にはホスホジエステラーゼ１０Ａ（ＰＤＥ１０Ａ）］は、ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰのいずれをも基質として認識する。ＰＤＥ１０は、ｃＡＭＰに対してより強い親和性を有することが報告されている。また、ヒト、マウス及びラットのＰＤＥ１０ＡのｃＤＮＡが単離同定されている。また、ＰＤＥ１０蛋白質の存在も明らかになっている。（Fujishigeら、J.Biol.Chem.、274巻、18438−18445頁、1999年；Koteraら、Biochem.Biophys.Res.Commun.、261巻、551−557頁、1999年;Soderlingら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、96巻、7071−7076頁、1999年；及びLoughleyら、Gene、234巻、109-117、1999年）。
【０００６】
ＰＤＥ１０阻害化合物（ＰＤＥ１０阻害薬）、すなわちＰＤＥ１０の酵素活性に対して阻害作用を有する化合物については、以下のような報告がある。
【０００７】
例えば、ＥＰ１２５０９２３（Ｐｆｉｚｅｒ）及びＷＯ２００５／０８２８８３（Ｐｆｉｚｅｒ）には、ＰＤＥ１０阻害薬としてパパベリン（ｐａｐａｖｅｒｉｎｅ）並びに各種の芳香族複素環化合物（キナゾリン及びイソキナゾリン化合物等）が開示されている。
【０００８】
また、ＰＤＥ１０阻害薬が、以下：
精神障害
［例えば、統合失調症、統合失調症様障害、妄想性障害、物質誘発性精神病、妄想性人格障害、分裂病型人格障害等］；
不安障害
［例えば、パニック障害、広場恐怖、単一恐怖、対人恐怖、強迫性障害、外傷後ストレス性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害等］；
運動障害
［例えば、ハンチントン病、ドーパミンアゴニスト治療に伴なうジスキネジア、パーキンソン病、下肢静止不能症候群等］；
薬物依存症
［例えば、アルコール、アンフェタミン、コカイン又はアヘン薬中毒等］；
認知障害の症状を伴う疾患
［例えば、認知症（アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症等）、譫妄、健忘性障害、外傷後ストレス障害、精神遅滞、学習障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）及び加齢関連認知機能低下等］；及び
気分障害
［例えば、大うつ病性障害、気分変調性障害、小うつ病性障害、及び双極性障害（双極Ｉ型障害、双極II型障害）、気分循環性障害等］；又は
気分症状
［例えば、大うつ病エピソード、躁病性もしくは混合性エピソード、軽躁病エピソード等］
等の疾患又は症状の治療又は予防のために有用であることが開示されている。
【０００９】
また、ＰＤＥ１０阻害薬が、神経変性疾患［例えば、パーキンソン病及びハンチントン病等］の治療又は予防のために有用であることが開示されている。
【００１０】
また、Ｍｅｎｎｉｔｉらの文献［Menniti et al., Curr. Opin. Investig. Drugs., 2007, 8(1): 54-59］には、ＰＤＥ１０阻害薬は、抗精神病薬としてのポテンシャルを有するとともに、統合失調症における認知機能障害を改善するポテンシャルを有することが報告されている。
【００１１】
また、ＷＯ２００３／０００６９３（Ｂａｙｅｒ）には、ＰＤＥ１０阻害薬としてイミダゾトリアジン化合物が開示されており、ＰＤＥ１０阻害薬が、神経変性疾患（特にパーキンソン病）の治療又は予防のために有用であることが開示されている。
【００１２】
さらに、ＷＯ２００３／０１４１１７（Ｂａｙｅｒ）などには、ＰＤＥ１０阻害薬として各種のピロロイソキノリン化合物が開示されている。そして、これらＰＤＥ１０阻害薬が、細胞増殖抑制作用を示し、癌の治療のために有用であることが開示されている。また、これらの化合物が、痛みの治療及び／又は発熱状態における体温の低下のために有用であることが記載されている。
【００１３】
さらに、ＷＯ２００５／１２４８５（Ｂａｙｅｒ）には、ＰＤＥ１０阻害薬が、膵細胞からのインシュリン放出を増強するために有用であることが開示されている。また、ＰＤＥ１０阻害薬が、糖尿病及びその関連疾患［例えば、１型又は２型糖尿病、若年発症成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）、成人潜伏性自己免疫性糖尿病（latent autoimmune diabetes adult）（ＬＡＤＡ）、耐糖能障害（ＩＧＴ）、空腹時高血糖（ＩＧＦ）、妊娠糖尿病、代謝性症候群Ｘ等］の治療又は予防のために有用であることが開示されている。
【００１４】
また、ＷＯ２００５／１２０５１４（Ｐｆｉｚｅｒ）には、ＰＤＥ１０阻害薬が、肥満患者の治療における体重もしくは体脂肪の減少のために有用であることが開示されている。また、これらのＰＤＥ１０阻害薬が、インシュリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、代謝性症候群及び耐糖能障害等の治療のために有用であることが開示されている。
【００１５】
また、三置換ピリミジン化合物が知られている。例えば、ＷＯ２００２／３８５５１（Ｒｏｃｈｅ）に、神経ペプチドＹ受容体リガンドとしての作用を有する三置換ピリミジン化合物が開示されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明は、ＰＤＥ１０に対する優れた阻害作用を有する新規化合物、その化合物の製造方法、その化合物の使用、並びに前記化合物を含有する医薬組成物等を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明者等は、鋭意研究の結果、ある三置換ピリミジン化合物が優れたＰＤＥ１０阻害作用を有することを見出した。
【００１８】
すなわち、本発明は、一般式［Ｉ０］：
【００１９】
【化１】
［式中：
Ｘ１及びＸ２のうちのいずれか一方は、Ｎであり、他方は、ＣＨであり；
Ａは、＊−ＣＨ＝ＣＨ−、＊−Ｃ（Ａｌｋ）＝ＣＨ−、＊−ＣＨ２−ＣＨ２−又は＊−Ｏ−ＣＨ２−であり（＊は、Ｒ１との結合である）；
Ａｌｋは、低級アルキル基であり；
環Ｂは、置換されていてもよい含窒素脂肪族複素環基であり；
Ｒ１は、置換されていてもよいキノキサリニル又は置換されていてもよいキノリルであり；
Ｙ０は、モノ−又はジ−置換アミノである］
で示される三置換ピリミジン化合物又はその薬理的に許容しうる塩に関する。
【００２０】
また、本発明の好ましい実施形態の一つでは、本発明は、一般式［Ｉ］：
【００２１】
【化２】
［式中：
Ｘ１及びＸ２のうちのいずれか一方は、Ｎであり、他方は、ＣＨであり；
Ａは、＊−ＣＨ＝ＣＨ−、＊−Ｃ（Ａｌｋ）＝ＣＨ−、＊−ＣＨ２−ＣＨ２−又は＊−Ｏ−ＣＨ２−であり（＊は、Ｒ１との結合である）；
Ａｌｋは、低級アルキル基であり；
環Ｂは、置換されていてもよい含窒素脂肪族複素環基であり、
Ｒ１は、置換されていてもよいキノキサリニル又は置換されていてもよいキノリルであり；
Ｙは、式：
【化３】
で示される置換アミノ基であり；
Ｒ２は、以下の（１）、（２）及び（３）から選択される基であるか；又は
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する窒素原子と一体となって、モルホリノ基又は、低級アルコキシで４位置換されたピペリジノ基を形成し；
【００２２】
（１）
【化４】
［式中：
Ｘ３は、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＳＯ２−であり；
ｍ及びｎは、各々独立して、０、１、２、３又は４であり、そしてｍ＋ｎは、２、３、４又は５であり；
ｐは、０、１、２、３又は４であり；
Ｒｄ及びＲｅは、同一又は異なって、かつ各々独立して、水素原子、低級アルキル又はハロゲンである］
（２）
【化５】
［式中：
Ｒ４は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級シクロアルコキシ、ヒドロキシ置換低級アルキル、低級アルコキシ置換低級アルキル及び低級シクロアルコキシ置換低級アルキルからなる群より選択される基であり；
Ｒｆは、水素、低級アルキル、低級シクロアルキル又はハロゲンである］；及び
（３）
【化６】
［式中：
Ｒ５は、水素、低級アルキル又は低級シクロアルキルであり；
ｑは、１、２、３又は４である］
【００２３】
Ｒ３は、水素、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルコキシ置換低級アルキル及び低級シクロアルコキシ置換低級アルキルからなる群より選択される基であるか；又は
Ｒ３及びＲ２は、それらが結合する窒素原子と一体となって、モルホリノ基又は、低級アルコキシで４位置換されたピペリジノ基を形成する］
で示される三置換ピリミジン化合物又はその薬理的に許容しうる塩に関する。
【００２４】
また、前記一般式［Ｉ０］又は［Ｉ］で示される三置換ピリミジン化合物又はそれらの薬理的に許容しうる塩の有効量を、疾患の治療又は予防を必要とする患者に投与することを含む疾患の治療又は予防方法に関する。
【００２５】
また、本発明は、式［Ｉ０］又は［Ｉ］の化合物又はそれらの薬理的に許容しうる塩を有効成分として含む医薬組成物、ならびに医薬の製造のための前記化合物の使用に関する。
【００２６】
また、本発明は、式［Ｉ０］又は［Ｉ］の化合物、又はそれらの薬理的に許容しうる塩、及び前記化合物の製造方法に関する。
【００２７】
本発明の式［Ｉ０］又は［Ｉ］の化合物又はそれらの薬理的に許容しうる塩は、優れたＰＤＥ１０阻害活性（すなわち、ホスホジエステラーゼ１０の酵素活性に対する阻害活性）を有する。
【００２８】
本発明の化合物及びこれを有効成分として含有する医薬組成物は、ＰＤＥ１０活性の阻害により病態の改善が見込まれる疾患又は症状［例えば、統合失調症、不安障害、薬物依存症、認知障害の症状を伴う疾患、気分障害、及び気分症状等］の治療又は予防のために有用である。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
本発明の式［Ｉ０］又は［Ｉ］の化合物（例えば、式［Ｉ０］又は［Ｉ］の化合物のうち、Ａが＊−ＣＨ＝ＣＨ−又は＊−Ｃ（Ａｌｋ）＝ＣＨ−である場合など）には、分子中の二重結合部分に基づく幾何異性体（Ｅ体又はＺ体）が存在し得るが、本発明では、これらの異性体のいずれをも、また、その混合物をも、本発明の範囲内に含むものである。
【００３０】
本発明において、以下の用語は、特に別段示さない限り、以下の意味を有する。
【００３１】
低級アルキル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル及び低級アルキルアミノとしては、炭素数１〜６（Ｃ１−６）の直鎖状又は分岐鎖状の基が挙げられ、好ましくは炭素数１〜４（Ｃ１−４）の基が挙げられる。
【００３２】
低級シクロアルキルしては、炭素数３〜８（Ｃ３−８）の環状の基が挙げられ、好ましくは炭素数３〜６（Ｃ３−６）の基が挙げられる。低級シクロアルキルには、その環状部分において１〜２個の低級アルキルの置換基を有するものも含まれる。
【００３３】
低級アルコキシとしては、炭素数１〜６（Ｃ１−６）ものが挙げられ、好ましくは炭素数１〜４（Ｃ１−４）のものが挙げられる。低級アルコキシには、低級アルキル−Ｏ−又は低級シクロアルキル−Ｏ−のいずれもが含まれる。
【００３４】
低級アルカノイル及び低級アルカノイルアミノとしては、炭素数２〜７（Ｃ２−７）の基が挙げられ、好ましくは炭素数２〜５（Ｃ２−５）の基が挙げられる。低級アルカノイルには、低級アルキル−ＣＯ−又は低級シクロアルキル−ＣＯ−のいずれもが含まれる。
【００３５】
低級アルキレンとしては、炭素数１〜６（Ｃ１−６）の基が挙げられ、好ましくは炭素数１〜４（Ｃ１−４）の直鎖状又は分岐鎖状の基が挙げられる。
【００３６】
低級アルケニル及び低級アルケニレンとしては、炭素数２〜７（Ｃ２−７）の、好ましくは炭素数２〜５（Ｃ２−５）の、少なくとも１つの二重結合を有する基が挙げられる。
【００３７】
低級シクロアルケニルとしては、炭素数３〜８（Ｃ３−８）の環状の基が挙げられ、好ましくは炭素数３〜６（Ｃ３−６）の基が挙げられる。低級シクロアルケニルには、環状部分において１〜２個の低級アルキルの置換基を有するものが含まれる。
【００３８】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。
【００３９】
置換されていてもよいアミノ基としては、非置換アミノ基及び 非環状のモノ又はジ置換アミノ基の他、環状アミノ基（例えば、１−ピロリジニル、１−ピペリジル、１−ピペラジニル、モルホリン−４−イル等）が含まれる。
【００４０】
式［Ｉ０］又は［Ｉ］の化合物において、Ａが＊−ＣＨ＝ＣＨ−又は＊−Ｃ（Ａｌｋ）＝ＣＨ−である場合においては、Ａの二重結合に基づく幾何異性体（Ｅ体及びＺ体）が存在し得、そのいずれも本発明の範囲内に含まれる。そのうちのＥ体が好ましい。
【００４１】
式［Ｉ０］又は［Ｉ］の化合物において、「Ａｌｋ」で表される低級アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、ブチルなどが挙げられる。このうち、メチルがより好ましい。
【００４２】
Ｒ１で表される「置換されていてもよいキノキサリニル」の好適な例としては、「置換されていてもよいキノキサリン−２−イル」が挙げられる。
【００４３】
「置換されていてもよいキノリル」の好適な例としては、「置換されていてもよいキノリン−２−イル」が挙げられる。
【００４４】
「置換されていてもよいキノキサリニル」又は「置換されていてもよいキノリル」における置換基は、１又は複数（例えば１〜３個）あって良く、同一又は異なるものであってよい。
【００４５】
かかる置換基としては、例えば、ハロゲン；ヒドロキシ；置換されていてもよい低級アルキル；置換されていてもよい低級シクロアルキル；置換されていてもよい低級アルコキシ；及び置換されていてもよいアミノ基などが挙げられる。
【００４６】
これらのうち、ハロゲン；ヒドロキシ； ニトロ基；ハロゲンなどで置換されていてもよい低級アルキル；ハロゲンなどで置換されていてもよい低級シクロアルキル；ハロゲンなどで置換されていてもよい低級アルコキシ；及び低級アルキル及び低級シクロアルキルから選択される同一又は異なる置換基でモノ−又はジ−置換されていてもよいアミノ基が好ましい。
【００４７】
Ｒ１で表される「置換されていてもよいキノキサリニル又は置換されていてもよいキノリル」としては、より詳細には、例えば、式［Ｘ］：
【化７】
［式中：
Ｘａは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級シクロアルキル、ハロ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ低級アルコキシ、ニトロ基、アミノ基、並びに低級アルキル及び低級シクロアルキルからなる群より選択される同一又は異なる置換基でモノ−又はジ−置換されたアミノ基からなる群より選択される基である］
で表される基が挙げられる。
【００４８】
環Ｂで表される「置換基されていてもよい含窒素脂肪族複素環基」の含窒素脂肪族複素環としては、一つの窒素原子を含む他に、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される異項原子を０個以上含む、飽和もしくは不飽和の単環もしくは二環式脂肪族複素環が挙げられる。
【００４９】
前記含窒素脂肪族複素環において単環式のものとしては、一つの窒素原子を含む他に、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される０〜３個の異項原子を含む、飽和又は不飽和の５〜７員環の脂肪族複素環が挙げられる。
【００５０】
前記含窒素脂肪族複素環において二環式のものとしては、飽和又は不飽和の２個の５〜７員環が縮合してなる脂肪族複素環であって、一つの窒素原子を含む他に、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される０〜５個の異項原子を含むものが挙げられる。
【００５１】
具体的には、例えば、１−ピロリジニル、１−イミダゾリジニル、１−ピラゾリジニル、１−ピペリジル、１−ピペラジニル、４−モルホリニル、４−チオモルホリニル、１−パーヒドロアゼピニル、又はこれらの一部が不飽和となっている単環式基が挙げられる。
【００５２】
これらの環のうち、１−ピロリジニル、１−イミダゾリジニル、１−ピペリジル、１−ピペラジニル、又は４−モルホリニルが好ましく、とりわけ、１−ピロリジニルが好ましい。
【００５３】
当該含窒素脂肪族複素環基における置換基の例としては、オキソ；ヒドロキシ；低級アルキル；低級アルコキシ；非置換又は置換のアミノが挙げられる。かかる置換基は、１〜３個以上であって良く、各々同一又は異なるものであってよい。
【００５４】
Ｙ０で表される「モノ−又はジ−置換アミノ」基としては、同一又は異なる１〜２個の置換基を有する非環状のアミノ基が挙げられる。
【００５５】
かかる置換基の例としては、
置換されていてもよい低級アルキル（ヒドロキシ、低級アルキル及び低級アルコキシ等からなる群より選択される１〜３個の置換基を有していてもよい）；
置換されていてもよい低級シクロアルキル（ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル及び低級アルコキシ低級アルキル等からなる群より選択される１〜３個の置換基を有していてもよい）；
置換されていてもよい４〜７員（好ましくは５〜６員）の脂肪族単環式複素環基（オキソラニル、テトラヒドロピラニル及びチオラニル等）（各々、オキソ基及び低級アルキル等からなる群より選択される同一又は異なる１〜３個の置換基を有していてもよい）
等が挙げられる。
【００５６】
また、Ｙ０で表されるジ−置換アミノ基には、置換されていてもよい環状アミノが含まれる。かかる環状アミノの例としては、１−ピロリジニル、１−ピペリジル、１−ピペラジニル、４−モルホリニル等が挙げられる。かかる環状アミノは、その環上に、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、及び低級アルコキシ等からなる群より選択される同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【００５７】
【化８】
で表されるＲ２の基（１）において、ｍ＋ｎは、好ましくは３又は４であり、ｐは、好ましくは０又は１である。
【００５８】
本発明の一態様としては、式［Ｉ］の化合物のうち、Ａが＊−ＣＨ＝ＣＨ−又は＊−Ｃ（Ａｌｋ）＝ＣＨ−であるものが挙げられる。本発明のこの実施態様において、「Ａ」の二重結合に基づくＥ体が好ましい。
【００５９】
本発明の別の態様として、式［Ｉ］の化合物のうち、Ｒ１が、式［Ｘ］：
【化９】
［式中、記号は前記と同義である］
で表される基であるものが挙げられる。［Ｘ］の好ましい実施態様は、ＸａがＮである化合物群である。
【００６０】
本発明の別の態様として、式［Ｉ］の化合物のうち、Ｒ２が、式：
【化１０】
［式中、記号は前記と同義である］
で表される基である化合物群が挙げられる。
【００６１】
本発明の別の態様として、式［Ｉ］の化合物のうち、Ｒ２が、式：
【化１１】
［式中、記号は前記と同義である］
で表される基である化合物群が挙げられる。
【００６２】
本発明の別の態様として、式［Ｉ］の化合物のうち、Ａが＊−ＣＨ＝ＣＨ−、＊−Ｃ（Ａｌｋ）＝ＣＨ−又は＊−ＣＨ２−ＣＨ２−である化合物群が挙げられる。
【００６３】
本発明の別の態様として、式［Ｉ］の化合物のうち、Ａが＊−ＣＨ＝ＣＨ−である、化合物群が挙げられる。
【００６４】
本発明の別の態様として、式［Ｉ］の化合物のうち、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣＨであり、Ａが＊−ＣＨ＝ＣＨ−である、化合物群が挙げられる。
【００６５】
本発明の別の態様として、式［Ｉ］の化合物のうち、Ａが＊−Ｏ−ＣＨ２−である化合物群が挙げられる。
【００６６】
本発明の別の態様として、実施例に記載される各化合物の遊離の形でも、その薬理的に許容しうる塩の形（例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩又は臭化水素酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩又はマレイン酸塩）が挙げられる。
【００６７】
本発明の別の態様として、以下から選択される化合物が挙げられる：
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛（Ｅ）−２−［４−ピロリジン−１−イル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ビニル｝キノキサリン−２−アミン；
３−（（Ｅ）−２−｛４−［（２−メトキシエチル）アミノ］−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−２−イル｝ビニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルキノキサリン−２−アミン；
３−［（Ｅ）−２−（４−｛［（３Ｒ）−１，１−ジオキソテトラヒドロ−３−チエニル］アミノ｝−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−２−イル）ビニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルキノキサリン−２−アミン；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチル−３−｛（Ｅ）−２−［４−ピロリジン−１−イル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ビニル｝キノキサリン−２−アミン；
ｔｒａｎｓ−１−メチル−４−（｛２−［（Ｅ）−２−（３−メチルキノキサリン−２−イル）ビニル］−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロヘキサノール；
［ｔｒａｎｓ−４−（｛２−［（Ｅ）−２−（３−メチルキノキサリン−２−イル）ビニル］−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロヘキシル］メタノール；
６−ピロリジン−１−イル−Ｎ−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−２−［（Ｅ）−２−（３，６，７−トリメチルキノキサリン−２−イル）ビニル］ピリミジン−４−アミン；
２−［（Ｅ）−２−（６−フルオロ−３−メチルキノキサリン−２−イル）ビニル］−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−メトキシシクロヘキシル）−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−４−アミン；
２−［（Ｅ）−２−（７−フルオロ−３−メチルキノキサリン−２−イル）ビニル］−６−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−アミン；
ｔｒａｎｓ−４−（｛２−［（Ｅ）−２−（３，７−ジメチルキノキサリン−２−イル）ビニル］−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル｝アミノ）−１−メチルシクロヘキサノール；
Ｎ−［（３Ｒ）−１，１−ジオキソテトラヒドロ−３−チエニル］−２−｛（Ｅ）−２−［３−メチル−７−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル］ビニル｝−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−４−アミン；
２−［（Ｅ）−２−（７−メトキシ−３−メチルキノキサリン−２−イル）ビニル］−６−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−アミン；
ｔｒａｎｓ−４−［（２−｛（Ｅ）−２−［３−メチル−７−（トリフルオロメトキシ）キノキサリン−２−イル］ビニル｝−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキサノール；
２−［（Ｅ）−２−（３−メチルキノリン−２−イル）ビニル］−６−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−［（３Ｒ）−１，１−ジオキソテトラヒドロ−３−チエニル］−２−［（Ｅ）−２−（３−メチルキノリン−２−イル）ビニル］−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−４−アミン；
３−｛（Ｅ）−２−［４−ピロリジン−１−イル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ビニル｝キノキサリン−２−オール；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［（Ｅ）−２−（４−モルホリン−４−イル−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−２−イル）ビニル］キノキサリン−２−アミン；
３−（（Ｅ）−２−｛４−［シクロプロピル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−２−イル｝ビニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルキノキサリン−２−アミン；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチル−３−（（Ｅ）−２−｛４−［メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−２−イル｝ビニル）キノキサリン−２−アミン；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−メトキシシクロヘキシル）−２−｛２−［３−メチル−７−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル］エチル｝−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−４−アミン；
Ｎ−メチル−２−｛［（３−メチルキノキサリン−２−イル）オキシ］メチル｝−６−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−アミン；及び
６−｛［（３−メチルキノキサリン−２−イル）オキシ］メチル｝−２−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−アミン；
又はその薬理的に許容しうる塩（例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩又はマレイン酸塩）。
【００６８】
本発明の式［Ｉ０］又は［Ｉ］の化合物は、遊離の形（遊離塩基又は遊離酸）でも、その薬理的に許容しうる塩の形でもよい。薬理的に許容しうる塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩又は臭化水素酸塩の如き無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩又はマレイン酸塩の如き有機酸塩等が挙げられる。また、本発明の化合物がカルボキシル基等の置換基を有する場合には、塩基との塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩又はカルシウム塩の如きアルカリ土類金属塩）も挙げることができる。
【００６９】
式［Ｉ０］又は［Ｉ］の化合物又はそれらの塩は、その分子内塩や付加物、それらの溶媒和物又は水和物をいずれも含むものである。
【００７０】
式［Ｉ］の化合物は、下記Ａ１法、Ａ２法、Ｂ法、Ｃ１法及びＣ２法等の多くの方法により製造することができるが、これらに限定されるものではない。
【００７１】
式［Ｉ０］の化合物もまた、適切な対応する原料化合物及び反応、溶媒等を用い、式［Ｉ］の化合物を製造するのに示された方法と同様の方法により製造することができる。
【００７２】
Ａ１法
【化１２】
【００７３】
式［Ｉ］の化合物のうち、Ａが＊−ＣＨ＝ＣＨ−又は＊−Ｃ（Ａｌｋ）＝ＣＨ−である一般式［Ｉａ］：
（式中、Ａ１は＊−ＣＨ＝ＣＨ−又は＊−Ｃ（Ａｌｋ）＝ＣＨ−（＊は、Ｒ１との結合手を示す）であり、他の記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物は、以下のようにして製造することができる。
【００７４】
まず、一般式［１１］：
（式中、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は、独立して、反応性残基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物を、一般式［１２］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物又はその塩と反応させ、一般式［１３］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物を得る。
【００７５】
式［１３］の化合物を、亜リン酸エステル類（亜リン酸ジメチル、亜リン酸ジエチル、亜リン酸ジイソプロピル，亜リン酸ジフェニル，亜リン酸ジ（２，２，２−トリフルオロエチル）、亜リン酸トリメチル，亜リン酸トリエチル、亜リン酸トリイソプロピル、亜リン酸トリ（２，２，２−トリフルオロエチル）等）と反応させることにより、一般式［１４］：
（式中、Ａｌｋ１１及びＡｌｋ１２は、同一又は異なるアルキル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物を得る。
【００７６】
式［１４］の化合物を一般式［１５ａ］又は［１５ｂ］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物と反応させ、一般式［１６］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を得る。
【００７７】
式［１６］の化合物を、一般式［１７］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物又はその塩と反応させ、式［Ｉａ］の化合物を得ることができ、これを、場合により医薬的に許容しうる塩とする。
【００７８】
反応性残基Ｚ１、Ｚ２及びＺ３としては、ハロゲン、低級アルキルスルホニルオキシ基及びアリールスルホニルオキシ基等の慣用の反応性残基を好適に用いることができるが、とりわけハロゲンが好ましい。
【００７９】
式［１２］及び式［１７］の化合物の好ましい塩としては、例えば、塩酸、硫酸などの無機酸と形成される塩、又はアルカリ金属塩基及びアルカリ土類金属塩基などの無機塩基と形成される塩である。
【００８０】
Ａ１法における各反応は、以下のように実施することができる。
【００８１】
式［１１］の化合物と式［１２］の化合物又はその塩との反応は、適当な溶媒中、塩基の存在下又は非存在下に実施することができる。そのような塩基としては、有機塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）又は無機塩基（例えば、水素化ナトリウムなどの水素化アルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属、ナトリウムアミド、リチウムアミドなどのアルカリ金属アミド、ナトリウムなどのアルカリ金属、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属、等）を好適に用いることができる。
【００８２】
本反応は、−７８℃〜２００℃、とりわけ０℃〜１００℃で好適に進行する。
【００８３】
使用溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、酢酸エチル、トルエン、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、１−メチル−２−ピロリジノン、１，２−ジメトキシエタン、キシレン、又はこれらの混合溶媒が挙げられる。
【００８４】
式［１３］の化合物と亜リン酸エステル類との反応は、適当な溶媒中、塩基の存在下又は非存在下に実施することができる。
【００８５】
塩基が使用される場合、塩基としては、無機塩基（例えば、水素化ナトリウムなどの水素化アルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属、ナトリウムアミド、リチウムアミドなどのアルカリ金属アミド、リチウム ｔ−ブトキシド、ナトリウム ｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、ナトリウムなどのアルカリ金属、又は水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属等）であり得る。有機塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ピペリジン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）等も用いることができる。
【００８６】
本反応は、−７８℃〜１００℃、とりわけ０℃〜室温で好適に進行する。
【００８７】
本工程で使用する溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば
アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、酢酸エチル、トルエン、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジン、１−メチル−２−ピロリジノン、１，２−ジメトキシエタン、キシレン、又はこれらの混合溶媒が挙げられる。
【００８８】
式［１４］の化合物と式［１５ａ］又は［１５ｂ］の化合物との反応は、適当な溶媒中、塩基の存在下又は非存在下に実施することができる。
【００８９】
塩基としては、前記化合物［１３］と亜リン酸エステル類との反応において用いられるものと同様のものを用いることができる。
【００９０】
本反応は、−７８℃〜１００℃、とりわけ−４０℃〜６０℃で好適に進行する。
【００９１】
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば前記化合物［１３］と亜リン酸エステル類との反応において用いられるものと同様のものを用いることができる。
【００９２】
化合物［１６］と化合物［１７］との反応は、適当な溶媒中、塩基又は触媒の存在下に実施することができる。
【００９３】
塩基が使用される場合、塩基としては、無機塩基（例えば、水素化ナトリウムなどの水素化アルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属、ナトリウムアミド、リチウムアミドなどのアルカリ金属アミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、ナトリウムなどのアルカリ金属、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属、ｎ−ブチルリチウムなどのアルキルアルカリ金属等）であり得る。あるいは、有機塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等）等でもよい。
【００９４】
触媒が使用される場合、触媒としては、パラジウム触媒［例えば、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウムなど］又はヨウ化銅を好適に用いることができる。
【００９５】
また、反応促進のために、トリフェニルホスフィン、２−ジシクロヘキシルフォスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、２−ジシクロヘキシルフォスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、及び２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルなどのリン化合物等を添加してもよい。
【００９６】
本反応は、０℃〜２００℃、とりわけ室温〜１１０℃で好適に進行する。
【００９７】
使用する溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、酢酸エチル、トルエン、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、１−メチル−２−ピロリジノン、１，２−ジメトキシエタン、キシレン、Ｎ−メチルピロリドン又はこれらの混合溶媒が挙げられる。
【００９８】
Ａ２法
【化１３】
【００９９】
また、一般式［Ｉａ］で示される化合物は、例えば以下のようにして製造することができる。
【０１００】
まず、一般式［１１］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を、亜リン酸エステル類（亜リン酸ジエチル、亜リン酸ジメチル等）と反応させることにより、一般式［２１］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を得る。
【０１０１】
次に、式［２１］の化合物を一般式［１７］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物又はその塩と反応させることにより、一般式［２２］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を得る。
【０１０２】
この式［２２］の化合物を一般式［１２］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物又はその塩と反応させることにより、一般式［２３］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を得る。
【０１０３】
式［２３］の化合物を、一般式［１５ａ］又は［１５ｂ］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物と反応させ、式［Ｉａ］の化合物を得ることができる。この化合物は、場合により医薬的に許容しうる塩とすることができる。あるいはまた、式［２２］の化合物を式［１５ａ］又は［１５ｂ］の化合物と反応させ、一般式［２４］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を得る。ついで、式［２４］の化合物を式［１２］の化合物又はその塩と反応させ、式［Ｉａ］の化合物を得ることができ、これを、場合により薬理的に許容しうる塩とする。
【０１０４】
Ａ２法における各反応は以下のように実施することができる。
【０１０５】
式［１１］の化合物と亜リン酸エステル類との反応は、前記Ａ１法における、式［１３］の化合物と亜リン酸エステル類との反応と同様にして実施できる。
【０１０６】
式［２１］の化合物と式［１７］の化合物又はその塩との反応は、前記Ａ１法における、式［１６］の化合物と式［１７］の化合物又はその塩との反応と同様にして実施できる。
【０１０７】
式［２２］の化合物と式［１２］の化合物又はその塩との反応は、前記Ａ１法における、式［１１］の化合物と式［１２］の化合物又はその塩との反応と同様にして実施できる。
【０１０８】
式［２３］の化合物と式［１５ａ］又は［１５ｂ］の化合物との反応は、前記Ａ１法における、式［１４］の化合物と式［１５ａ］又は［１５ｂ］の化合物との反応と同様にして実施できる。
【０１０９】
式［２２］の化合物と式［１５ａ］又は［１５ｂ］の化合物との反応は、前記Ａ１法における、式［１４］の化合物と式［１５ａ］又は［１５ｂ］の化合物との反応と同様にして実施できる。
【０１１０】
式［２４］の化合物と式［１２］の化合物又はその塩との反応は、前記Ａ１法における、式［１１］の化合物と式［１２］の化合物又はその塩との反応と同様にして実施できる。
【０１１１】
Ｂ法
【化１４】
【０１１２】
式［Ｉ］の化合物のうち、Ａが＊−ＣＨ２−ＣＨ２−である一般式［Ｉｂ］
［式中、Ａ２は＊−ＣＨ２−ＣＨ２−（＊は、Ｒ１との結合手である）であり、他の記号は前記と同一意味を有する。］
で示される化合物は、以下のようにして製造することができる。
【０１１３】
式［Ｉａ］で示される化合物を還元（水素化）し、式［Ｉｂ］の化合物を得ることができ、この化合物は、場合により薬理的に許容しうる塩とする。
【０１１４】
Ｂ法における還元（水素化）反応は、適当な溶媒中、触媒の存在下における接触還元により実施することができる。
【０１１５】
そのような触媒としては、酸化白金、ラネーニッケル、パラジウム炭素、水酸化パラジウム等であってよい。
【０１１６】
本反応は、０℃〜１００℃、とりわけ室温〜５０℃で好適に進行する。
【０１１７】
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、酢酸エチル、トルエン、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、１−メチル−２−ピロリジノン、１，２−ジメトキシエタン、キシレン、又はこれらの混合溶媒が挙げられる。
【０１１８】
Ｃ１法
【化１５】
【０１１９】
式［Ｉ］の化合物のうち、Ａが＊−Ｏ−ＣＨ２−である一般式［Ｉｃ］：
［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
で示される化合物は、例えば以下のようにして製造することができる。
【０１２０】
まず、一般式［１３］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を、式Ａｌｋ２−ＣＯＯＨ（式中、Ａｌｋ２は低級アルキルである）
で示されるカルボン酸又はその塩と反応させ、一般式［３１］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を得る。
【０１２１】
式［３１］の化合物を、加水分解反応に付して、一般式［３２］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を得る。
【０１２２】
式［３２］の化合物を一般式［３３］：
（式中、Ｚ４は反応性残基であり、他の記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物と反応させ、一般式［３４］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を得る。
【０１２３】
式［３４］の化合物を、一般式［１７］
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物又はその塩と反応させ、化合物［Ｉｃ］を得ることができ、これを、その薬理的に許容しうる塩としてもよい。
【０１２４】
本反応に適切に使用される反応性残基Ｚ４としては、ハロゲン、低級アルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基等の慣用の反応性残基が挙げられるが、ハロゲンが好ましい。
【０１２５】
Ｃ１法における各反応は、以下のように実施することができる。
【０１２６】
式［１３］の化合物と式Ａｌｋ２−ＣＯＯＨで示されるカルボン酸又はその塩との反応は、適当な溶媒中、無機塩又は４級アンモニウム塩の存在下又は非存在下に実施することができる。
【０１２７】
そのような無機塩又は４級アンモニウム塩としては、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム等を挙げることができる。
【０１２８】
本反応は、−２０℃〜１００℃、とりわけ０℃〜室温で好適に進行する。
【０１２９】
使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、酢酸エチル、トルエン、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジン、１−メチル−２−ピロリジノン、１，２−ジメトキシエタン、キシレン、又はこれらの混合溶媒が挙げられる。
【０１３０】
式［３１］の化合物の加水分解反応は、適当な溶媒中、塩基の存在下又は非存在下で実施することができる。
【０１３１】
そのような塩基としては、有機塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）又は無機塩基（例えば、水素化ナトリウムなどの水素化アルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属、ナトリウムアミド、リチウムアミドなどのアルカリ金属アミド、ナトリウムなどのアルカリ金属、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属）を挙げることができる。
【０１３２】
本反応は、−２０℃〜１００℃、とりわけ０℃〜室温で好適に進行する。
【０１３３】
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、酢酸エチル、トルエン、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジン、１−メチル−２−ピロリジノン、１，２−ジメトキシエタン、キシレン、又はこれらの混合溶媒が挙げられる。
【０１３４】
式［３２］の化合物と式［３３］の化合物との反応は、適当な溶媒中、塩基又は触媒の存在下に実施することができる。
【０１３５】
そのような塩基としては、無機塩基（例えば、水素化ナトリウムなどの水素化アルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属、ナトリウムアミド、リチウムアミドなどのアルカリ金属アミド、ナトリウムメトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、ナトリウムなどのアルカリ金属、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属、ｎ−ブチルリチウムなどのアルキルアルカリ金属等）を挙げることができる。又は、有機塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等）等を用いることができる。
【０１３６】
そのような触媒としては、パラジウム触媒［例えば、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムなど］又はヨウ化銅等を挙げることができる。
【０１３７】
また、反応促進のために、トリフェニルホスフィン、２−ジシクロヘクシルフォスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、２−ジシクロヘキシルフォスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルなどのリン化合物等を添加してもよい。
【０１３８】
本反応は、０℃〜２００℃、とりわけ室温〜１１０℃で好適に進行する。
【０１３９】
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、酢酸エチル、トルエン、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジン、１−メチル−２−ピロリジノン、１，２−ジメトキシエタン、キシレン、Ｎ−メチルピロリドン又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。
【０１４０】
式［３４］の化合物と式［１７］の化合物又はその塩との反応は、前記Ａ１法における、式［１６］の化合物と式［１７］の化合物又はその塩との反応と同様にして実施できる。
【０１４１】
Ｃ２法
【化１６】
【０１４２】
一般式［Ｉｃ］で示される化合物は、以下のようにして製造することができる。
【０１４３】
まず、一般式［４１］：
（式中、Ａｌｋ３は低級アルキル基であり、他の記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を、一般式［１７］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物又はその塩と反応させ、一般式［４２］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を得る。
【０１４４】
式［４２］の化合物を、還元反応に付して、一般式［４３］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を得る。
【０１４５】
式［４３］の化合物を一般式［３３］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物と反応させ、一般式［４４］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を得る。
【０１４６】
式［４４］の化合物を、一般式［１２］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物と反応させ、式［Ｉｃ］の化合物を得ることができ、これを薬理学的に許容しうる塩としてもよい。
【０１４７】
Ｃ２法における各反応は以下のように実施することができる。
【０１４８】
式［４１］の化合物と式［１７］の化合物又はその塩との反応は、前記Ａ１法における、式［１６］の化合物と式［１７］の化合物又はその塩との反応と同様にして実施できる。
【０１４９】
式［４２］の化合物の還元反応は、還元剤（水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソプロピルアルミニウム等）の存在下、適当な溶媒中で実施することができる。
【０１５０】
本反応は−７８℃〜６０℃、とりわけ０℃〜室温で好適に進行する。
【０１５１】
溶媒としては、ヘキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、トルエン又はこれらの混合溶媒等を挙げることができる。
【０１５２】
式［４３］の化合物と式［３３］の化合物との反応は、前記Ｃ１法における、式［３２］の化合物と式［３３］の化合物との反応と同様にして実施できる。
【０１５３】
式［４４］の化合物と式［１２］の化合物又はその塩との反応は、前記Ａ１法における、式［１１］の化合物と式［１２］の化合物又はその塩との反応と同様にして実施できる。
【０１５４】
前記製造方法（Ａ１法、Ａ２法、Ｂ法、Ｃ１法及びＣ２法）における原料化合物は、当該分野で既知の方法及び／又は本明細書中後記参考例に記載の方法と同様にして製造できる。
【０１５５】
また、前記製造方法（Ａ１法、Ａ２法、Ｂ法、Ｃ１法及びＣ２法）により製造される式［Ｉ］又は［Ｉ０］の化合物は、本明細書中後記実施例に記載の方法及び／又は当該分野で既知の方法又はそれらの組合せによって、他の［Ｉ］又は［Ｉ０］の化合物に構造変換することができる。
【０１５６】
本発明の化合物もしくはその原料化合物は、遊離形（遊離塩基又は遊離酸）のままあるいはその塩として単離され、精製される。塩は、通常用いられる造塩処理に付すことにより製造できる。例えば、造塩処理は、本発明の化合物の溶液又は懸濁液に酸又は塩基又はその溶液を添加することにより実施することができる。好ましい酸は、薬理的に許容しうる塩であり、これとしては、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、酢酸、フマル酸、シュウ酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びマレイン酸が挙げられる。好ましい塩基は、薬理的に許容しうる塩であり、これとしては、ナトリウム塩及びカリウム塩などのアルカリ金属塩；ならびにカルシウム塩などのアルカリ土類金属塩が挙げられる。本発明の化合物の溶液又は懸濁液の溶媒は、造塩処理に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、水；メタノール、エタノール及びプロパノール等のアルコール；酢酸エチルなどのエステル；ジエチルエーテル、ジオキサン及びテトラヒドロフラン等のエーテル；ジクロロエタン；及びクロロホルム、並びにこれらの混合溶媒を挙げることができる。
【０１５７】
単離精製は、抽出、濃縮、結晶化、ろ過、再結晶、各種クロマトグラフィーなど通常の化学的操作を適用して実施できる。
【０１５８】
本発明の式［Ｉ０］又は［Ｉ］の化合物又はそれらの薬理的に許容しうる塩は、哺乳動物において、優れたＰＤＥ１０阻害活性（すなわち、ホスホジエステラーゼ１０（ＰＤＥ１０、より詳しくはＰＤＥ１０Ａ）の酵素活性に対する阻害活性）を有する。本発明の式［Ｉ０］又は［Ｉ］の化合物又はそれらの薬理的に許容しうる塩はまた、ＰＤＥ１０に対して非常に選択的である。
【０１５９】
また、本発明の式［Ｉ０］又は［Ｉ］の化合物又はそれらの薬理的に許容しうる塩は、そのＰＤＥ１０阻害作用を介して、種々の薬効を発揮する。従って、本発明の式［Ｉ０］又は［Ｉ］の化合物又はそれらの薬理的に許容しうる塩を有効成分として含有する医薬組成物は、ＰＤＥ１０活性を阻害するために使用できる。また、該医薬組成物は、ＰＤＥ１０活性の阻害により病態の改善が見込まれる疾患又は症状の治療又は予防のために使用できる。
【０１６０】
ＰＤＥ１０活性の阻害により改善が見込まれる疾患又は症状としては、例えば：
統合失調症等の精神障害
［例えば、統合失調症、統合失調症様障害、妄想性障害、物質誘発性精神病、妄想性もしくは分裂病型の人格障害等)；
不安障害
［例えば、パニック障害、広場恐怖、単一恐怖、対人恐怖、強迫性障害、外傷後ストレス性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害等〕；
薬物依存症
［例えば、アルコール、アンフェタミン、コカイン又はアヘン薬中毒等］；
認知障害の症状を伴う疾患：
［例えば、認知症（アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症等）、譫妄、健忘症性障害、外傷後ストレス性障害、精神遅滞、学習障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、加齢関連認知機能低下等；及び
気分障害：
［例えば、大うつ病性障害、気分変調性障害、小うつ病性障害、双極性障害（双極Ｉ型障害、双極II型障害）、気分循環性障害等］；又は
気分症状：
［例えば、大うつ病エピソード、躁病もしくは混合性エピソード、軽躁病性気分症状等］
が挙げられる。
【０１６１】
これらの疾患及び症状うち、本発明の化合物を使用することにより、以下の疾患を治療することに着目されたい：
統合失調症；
不安障害
［例えば、パニック障害、対人恐怖、強迫性障害、外傷後ストレス性障害、全般性不安障害など〕；
薬物依存症；
認知障害症状を伴う疾患
［例えば、認知症（アルツハイマー病など）、学習障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）及び加齢関連認知機能低下等］；並びに
気分障害
［例えば、大うつ病性障害、気分変調性障害、小うつ病性障害、双極性障害〕。
【０１６２】
また、これらの疾患及び症状うち、本発明の化合物を使用することにより、以下の疾患を治療することに特に着目されたい：
統合失調症；
不安障害
［例えば、パニック障害、対人恐怖、強迫性障害、外傷後ストレス性障害、全般性不安障害〕；及び
気分障害
［例えば、大うつ病性障害、気分変調性障害、小うつ病性障害、双極性障害〕。
【０１６３】
これらの疾患及び症状うち、本発明の化合物を使用することにより、統合失調症を治療することにより特に着目されたい。
【０１６４】
また、本発明の化合物は、ＰＤＥ１０活性の阻害により改善が見込まれる疾患又は症状として、例えば、ドーパミンアゴニスト治療に伴なうジスキネジア、ハンチントン病、パーキンソン病及び下肢静止不能症候群等の運動障害又は神経変性疾患を治療するために使用してもよい。
【０１６５】
さらに、本発明の化合物は、ＰＤＥ１０活性の阻害により改善が見込まれる疾患又は症状として、例えば、癌を治療するために使用してもよい。
【０１６６】
さらに、本発明の化合物は、ＰＤＥ１０活性の阻害により改善が見込まれる疾患又は症状として、例えば、１型又は２型糖尿病（もしくはインシュリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、耐糖能障害（ＩＧＴ）、空腹時高血糖（ＩＧＦ）、代謝性症候群、及び肥満患者における体重過多もしくは体脂肪過多等の代謝関連疾患を治療するために使用してもよい。
【０１６７】
また、式［Ｉ０］又は［Ｉ］の化合物又はそれらの薬理的に許容しうる塩の有効量を治療又は予防を必要とする患者（又は個体）に投与することによる疾患又は症状の治療又は予防方法も、本発明の範囲内である。
【０１６８】
また、式［Ｉ０］又は［Ｉ］の化合物又はそれらの薬理的に許容しうる塩の、医薬の製造のための使用も、本発明の範囲内である。
【０１６９】
本発明の化合物のＰＤＥ１０に対する阻害作用及び薬理学的効果は、既知方法もしくはそれらと同等の方法により確認できる。
【０１７０】
例えば、ＰＤＥ１０阻害活性の測定は、後記実験例１に記載の方法又は文献（例えば、Fujishigeら、Eur. J. Biochem.、266巻、1118-1127頁、1999年、及び Mukaiら、Br.J.Pharmacol.、111巻、389-390頁、1994年、等）に記載の公知方法等を用いて実施することができる。
【０１７１】
本明細書中に記載の化合物のＰＤＥ１０に対する選択性については、文献に記載の公知方法等を用いて評価してもよい。例えば、Kotera ら、Biochem.Pharmacol.、60巻、1333-1341頁、2000年； Sasakiら、Biochem. Biophys. Res. Commun.、271巻、575-583頁、2000年； Yuasaら、Journal of Biological Chemistry、275巻、31469-31479頁、2000年； Gamanumaら、Cellular Signaling、第15巻、565-574頁、2003年を参照のこと。
【０１７２】
統合失調症の症状に対する薬理作用は、マウス又はラットを用いた以下のようなin vivo試験系にて検出することができる。
・ＭＫ−８０１誘発多動試験：
［O'Neil and Shaw, Psychopharmacology, 1999, 145:237-250］
・アポモルフィン誘発多動試験：
［Geyer et al., Pharmacol.Biochem.Behav., 1987, 28:393-399; Ellenbroek, Pharmacol.Ther., 1993, 57:1-78］
・条件回避試験：
［Moor et al.，J. Pharmacol.Exp. Ther., 1992, 262:545-551］。
【０１７３】
統合失調症などにおける認知機能障害に対する改善薬理作用は、マウス又はラットを用いた以下のようなin vivo試験系にて検出することができる。
・ＭＫ−８０１誘発隔離飼育プレパルス抑制（ＰＰＩ）障害試験
［Mansbach and Geyer, Neuropsychopharmacology, 1989, 2:299-308; Bakshi et al., J.Pharmacol.Exp.Ther., 1994, 271:787-794; Bubenikova et al., Pharmacol.Biochem.Behav., 2005, 80:591-596］
・隔離飼育誘発プレパルス抑制（ＰＰＩ）障害試験
［Cilia et al.，Psychopharmacology, 2001, 156:327-337］
・ＭＫ−８０１誘発新奇物体認識障害試験（ＮＯＲ）
［Karasawa et al.，Behav.Brain.Res., 2008, 186:78-83］。
【０１７４】
式［Ｉ０］又は［Ｉ］の化合物又はそれらの薬理的に許容しうる塩を、当該化合物と、各投与経路に適した薬理的に許容しうる不活性な担体と混合することにより、慣用の医薬製剤（錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、溶液、懸濁液、乳液、吸入剤、注射剤、点滴剤等）として製剤化することができる。
【０１７５】
かかる担体としては、例えば、一般的な医薬において許容される材料、例えば、結合剤（アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、ポリビニルピロリドン等）、賦形剤（乳糖、砂糖、コーンスターチ、ソルビット等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール等）、崩壊剤（バレイショデンプン等）などが挙げられる。
【０１７６】
注射剤や点滴剤とする場合は、本発明の化合物を注射用蒸留水、生理的食塩水、ブドウ糖水溶液などと混合することができる。
【０１７７】
式［Ｉ０］又は［Ｉ］の化合物又はそれらの薬理的に許容しうる塩の投与経路は、特に限定されず、経口又は非経口的（例えば、静脈内、筋肉内、皮下、経皮、経鼻、経粘膜又は経腸）に投与することができる。
【０１７８】
また、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患を治療する場合は、薬物は、血液脳関門（ＢＢＢ）を回避して直接又は間接に脳内に薬物を導入することができる。これらの方法の例としては、脳室内投与（i.c.v.）や、ＢＢＢを一時的に開くことのできる高張溶液の静脈内注入を伴なった投与方法(オスモテイックオープニング)が挙げられる。
【０１７９】
式［Ｉ０］又は［Ｉ］の化合物又はそれらの薬理的に許容しうる塩を、医薬用途に使用する場合、当該化合物の投与量は、当該化合物のポテンシーや特性に応じ、所望の薬効を発現するのに十分な有効量の投与量範囲で、決定すればよい。投与量は、投与経路、患者の年令、体重及び状態によっても異なってもよい。一般的な投与量は、例えば、１日当たり、０.００１〜３００ｍｇ／ｋｇの範囲である。
【０１８０】
本発明の化合物を用いる治療又は予防方法は、ヒトに対して適用されるが、ヒト以外の哺乳動物に対して適用してもよい。
【０１８１】
以下、実施例をもって本発明をさらに詳しく説明するが、これらの実施例は本発明を例示するためのものであり、本発明を制限するように解釈されるべきものでない。本発明者らに留保されていることを決定するために添付の特許請求の範囲が参照される。
【実施例】
【０１８２】
実験例１： ＰＤＥ１０に対する阻害活性の測定
（１） ＰＤＥ１０（ＰＤＥ１０Ａ）の酵素は、文献（Fujishigeら、Eur. J. Biochem.、266巻、1118-1127頁、1999年）記載の方法に従い、ウシ脳の線条体部位から分離し調製した。得られた酵素溶液をＰＤＥアッセイに用いた。
【０１８３】
ＰＤＥアッセイは、Kotera らの文献（Koteraら、Biochem.Pharmacol.、60巻、1333-1341頁、2000年）に記載の方法に従い、以下のようにラジオラベル核酸法により行った。
【０１８４】
具体的には、阻害活性の測定を、以下の方法で行った。
【０１８５】
（方法） 試験化合物を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した。２μＬの化合物溶液を９６穴プレートに加え、反応混合物（２０μＬのＰＤＥ酵素溶液、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ中、ｐＨ ８．０、４０μＬのアッセイ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ ８．０、２ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０７％ ２−メルカプトエタノール、及び０．８２５ｍｇ／ｍＬ ウシ血清アルブミン）、及び２０μＬの１ｍｇ／ｍＬ ヘビ毒）を９６穴プレートに加えた。酵素反応を、基質溶液２０μＬ（約３５ｎＭ［５’，８−３Ｈ］ｃＡＭＰ、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ中、ｐＨ ８．０含有）を添加して混合することにより開始した。反応混合物中のｃＡＭＰの最終濃度は７ｎＭであった。反応混合物を室温で９０分間暗所条件下でインキュベートした。インキュベーション後、メタノール１００μＬを添加することにより反応を停止させ、得られた溶液をＤｏｗｅｘ（１×８ ２００−４００）含有フィルタープレートに適用し、遠心分離した。溶離液５０μＬと、追加１００μＬのメタノールで洗浄した溶離液を合わせて別のプレートに集め、ラジオ活性を２５０μＬのシンチラントで測定した。
【０１８６】
（２）後記実施例の化合物について、上記方法を使用してＰＤＥ阻害活性を調べた。
【０１８７】
これら化合物は、２ｎＭ以下のＩＣ５０値を示した。いくつかの好ましい化合物のＩＣ５０値を下記表に示す。
【０１８８】
【表１】
【０１８９】
実施例１．００１
【０１９０】
【化１７】
【０１９１】
（１） Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５５０mL）中の４，６−ジクロロ−２−（クロロメチル）ピリミジン（J. Chem. Soc., C 1968, 2188及びPharm. Chem. J. 1998, 32, 621；３７ｇ、０．１８７molを参照）の溶液に、トリエチルアミン（３７．８ｇ、０．３７５mol）を加え、続いてピロリジン（１４．０ｇ、０．１９７mol）を０℃で加えた。−２℃で３時間撹拌した後、反応混合物を冷水（１０００mL）に注ぎ、そして混合物を酢酸エチル（１５００mL）で抽出した。有機層を水及び飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製して、４−クロロ−２−（クロロメチル）−６−ピロリジン−１−イルピリミジンを淡黄色の固体（３９．０ｇ、９０％）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ２３２／２３４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９２】
（２） Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２９０mL）中の亜リン酸ジエチル（３２．５ｇ、０．２３５mol）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、８．０７ｇ、０．２０２mol）を０℃で少量ずつ滴下し、混合物を４０分間撹拌した。次に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００mL）中の４−クロロ−２−（クロロメチル）−６−ピロリジン−１−イルピリミジン（３９．０ｇ、０．１６８mol）の溶液を、混合物に加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を冷水（５００mL）に注ぎ、混合物を酢酸エチル（１２００mL）で抽出した。有機層を水及び飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、ヘキサン−ジエチルエーテルでの粉砕により精製して、［（４−クロロ−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−２−イル）メチル］ホスホン酸ジエチルを淡黄色の固体（４１．３ｇ、７４％）として得た。融点６８〜６９℃。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ３３４／３３６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９３】
（３） テトラヒドロフラン（１４mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４mL）中の［（４−クロロ−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−２−イル）メチル］ホスホン酸ジエチル（１．９１ｇ、５．７２mmol）の溶液に、カリウムtert−ブトキシド（７０５mg、６．２８mmol）を０℃で一度に加えた。０℃で３０分間撹拌した後、テトラヒドロフラン（７mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７mL）中の３−ジメチルアミノキノキサリン−２−カルボアルデヒド（１．１５ｇ、５．７１mmol）の溶液を加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次に水（１６８mL）を加えた。得られた沈殿物を回収し、水（１００mL）で洗浄し、そしてジクロロメタン（１００mL）に溶解した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、ジエチルエーテルでの粉砕により精製して、３−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−２−イル）ビニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルキノキサリン−２−アミンを黄色の結晶（１．６３ｇ、７５％）として得た。
融点１９６〜１９７℃。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ３８１／３８３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９４】
（４） tert−ブタノール（４．０mL）中の３−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−２−イル）ビニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルキノキサリン−２−アミン（１５０mg、０．３９４mmol）、４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１９９mg、１．９７mmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（５７mg、０．５９３mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３６mg、０．０３９３mmol）、及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１９mg、０．０３９３mmol）の混合物を、８０℃で５時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を、クロロホルム（１５mL）を用いてセライトを通して濾過した。濾液を合わせ、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム〜クロロホルム：メタノール＝１９：１）により精製して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛（Ｅ）−２−［４−ピロリジン−１−イル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ビニル｝キノキサリン−２−アミンを褐色の油状物（１９１mg、定量）として得た。
【０１９５】
（５） ジクロロメタン（０．５mL）中のＮ，Ｎ−ジメチル−３−｛（Ｅ）−２−［４−ピロリジン−１−イル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ビニル｝キノキサリン−２−アミン（１９１mg、０．３９４mmol）の溶液に、塩化水素溶液（１，４−ジオキサン中４N、０．５mL）を加えた。得られた沈殿物を回収し、ジエチルエーテルで洗浄して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛（Ｅ）−２−［４−ピロリジン−１−イル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ビニル｝キノキサリン−２−アミン二塩酸塩（以下に記載の表１に示した実施例１．００１の化合物）を黄色の粉末（１６１mg、７９％）として得た。1H NMR (DMSO-d6)：δ 1.52 (2H, br), 1.91-2.01 (6H, m), 3.09 (6H, s), 3.47 (4H, t, J=10.8 Hz), 3.91 (4H, d, J=11.2 Hz), 5.62 (1H, br), 7.55-7.58 (1H, m), 7.69-7.72 (1H, m), 7.76-7.78 (1H, m), 7.92 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.08 (1H, br), 8.21 (1H, d, J=15.4 Hz)。
【０１９６】
実施例１．００２
【０１９７】
【化１８】
【０１９８】
（１） 調製を、上記実施例１．００１（１）〜（３）に記載したものと同様の方法で実施して、３−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−２−イル）ビニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルキノキサリン−２−アミンを得た。
【０１９９】
（２） １，４−ジオキサン（４．０mL）中の３−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−２−イル）ビニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルキノキサリン−２−アミン（１５０mg、０．３９４mmol）、Ｎ−メチル−４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（２２３mg、１．９７mmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（５７mg、０．５９３mmol）、酢酸パラジウム（II）（９mg、０．０５９３mmol）、及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（３１mg、０．０７８８mmol）の混合物を、１００℃で５時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を、クロロホルム（１５mL）を用いてセライトを通して濾過した。濾液を合わせ、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム〜クロロホルム：メタノール＝１９：１）により精製して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（（Ｅ）−２−｛４−［メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−６−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−２−イル｝ビニル）キノキサリン−２−アミンを褐色の無定形の粉末（１１１mg、６１％）として得た。
【０２００】
（３） 塩化水素塩の調製を、実施例１．００１（５）に記載したものと同様の方法で実施して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（（Ｅ）−２−｛４−［メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−６−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−２−イル｝ビニル）キノキサリン−２−アミン二塩酸塩（以下に記載の表１に示した実施例１．００２の化合物）を黄色の粉末として得た。1H NMR (DMSO-d6)：δ 1.60-1.63 (2H, m), 1.86-1.94 (2H, m), 2.02 (4H, br), 3.02 (2H, br), 3.11 (6H, s), 4.01 (2H, br), 5.11 (1H, br), 5.57 (1H, br), 7.56-7.59 (1H, m), 7.69-7.72 (1H, m), 7.77-7.78 (1H, m), 7.92 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.96 (1H, d, J=14.6 Hz), 8.22 (1H. d, J=15.1 Hz)。
【０２０１】
実施例１．００３〜１．０４７
以下に記載の表１に示した実施例１．００３〜１．０４７の化合物を、上記実施例１．００１に記載したものと同様の方法で得た。
【０２０２】
実施例１．０４８
【０２０３】
【化１９】
【０２０４】
（１） テトラヒドロフラン（２０mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０mL）中の［（４−クロロ−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−２−イル）メチル］ホスホン酸ジエチル（１．５９ｇ、４．７６mmol）の溶液に、カリウムtert−ブトキシド（５５９mg、４．９９mmol）を０℃で一度に加えた。０℃で３０分間撹拌した後、混合物を−７８℃に冷却し、そしてテトラヒドロフラン（３mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の６−フルオロ−３−メチルキノキサリン−２−カルボアルデヒド（８６２mg、４．５３mmol）の溶液を加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次に水を加えた。得られた沈殿物を回収し、クロロホルムに溶解した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチルでの粉砕により精製して、２−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−６−ピロリジン−２−イル）ビニル］−６−フルオロ−３−メチルキノキサリン（以下に記載の参考例の表に示した参考例３．１２の化合物）を淡黄色の粉末（１．１８ｇ、７０％）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ３７０／３７２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０５】
（２） tert−ブタノール（１０mL）中の２−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−６−ピロリジン−２−イル）ビニル］−６−フルオロ−３−メチルキノキサリン（３００mg、０．８１１mmol）、trans−４−メトキシシクロヘキシルアミン塩酸塩（４０３mg、２．４３mmol）、水酸化カリウム（１８２mg、３．２４mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７４mg、０．０８１mmol）、及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（３９mg、０．０８２mmol）の混合物を、８０℃で１２時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を、クロロホルム（１５mL）を用いてセライトを通して濾過した。濾液を合わせ、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝９：１〜３：２）、続いてジイソプロピルエーテルを用いて粉砕により精製して、２−［（Ｅ）−２−（６−フルオロ−３−メチルキノキサリン−２−イル）ビニル］−Ｎ−（trans−４−メトキシシクロヘキシル）−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−４−アミンを褐色の固体（８７mg）として得た。
【０２０６】
（３） クロロホルム（１．８mL）中の２−［（Ｅ）−２−（６−フルオロ−３−メチルキノキサリン−２−イル）ビニル］−Ｎ−（trans−４−メトキシシクロヘキシル）−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−４−アミン（８７mg）の溶液に、塩化水素溶液（１，４−ジオキサン中４N、０．０９mL）を加えた。得られた沈殿物を回収し、ジイソプロピルエーテルで洗浄して、２−［（Ｅ）−２−（６−フルオロ−３−メチルキノキサリン−２−イル）ビニル］−Ｎ−（trans−４−メトキシシクロヘキシル）−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−４−アミン二塩酸塩（以下に記載の表１に示した実施例１．０４８の化合物）を黄色の粉末（９１mg、２１％）として得た。1H NMR (CDCl3)：δ 1.41-1.48 (2H, m), 1.54-1.61 (2H, m), 2.07-2.14 (8H, m), 3.28-3.32 (1H, m), 3.34 (3H,s), 3.36 (3H,s), 3.40-3.47 (3H, m), 3.82 (2H, br), 5.09 (1H, s), 7.68 (1H, ddd, J=9.2, 8.1, 2.9 Hz), 7.73 (1H, d, J=16.1 Hz), 8.27 (1H, dd, J=9.3, 5.5 Hz), 8.31 (1H, dd, J=8.3, 2.6 Hz), 8.55 (1H, d, J=7.4 Hz), 8.82 (1H, d, J=16.1 Hz)。
【０２０７】
実施例１．０４９〜１．０７７
以下に記載の表１に示した実施例１．０４９〜１．０７７の化合物を、上記実施例１．００１に記載したものと同様の方法で得た。
【０２０８】
実施例１．０７８
【０２０９】
【化２０】
【０２１０】
（１） テトラヒドロフラン（２４mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８．０mL）中の［（４−クロロ−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−２−イル）メチル］ホスホン酸ジエチル（１．２６ｇ、３．７７mmol）の溶液に、カリウムtert−ブトキシド（４０６mg、３．６２mmol）を０℃で一度に加えた。１５分間０℃で撹拌した後、混合物を−７８℃に冷却し、テトラヒドロフラン中の７−メトキシ−３−メチルキノキサリン−２−カルボアルデヒド（６６５mg、３．２９mmol）の溶液を加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次に水を加えた。得られた沈殿物を回収し、クロロホルムに溶解した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチルでの粉砕により精製して、２−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−６−ピロリジン−２−イル）ビニル］−７−メトキシ−３−メチルキノキサリン（以下に記載の参考例の表に示した参考例３．２０の化合物）を黄色の粉末（９７３mg、７７％）として得た。
【０２１１】
（２） tert−ブタノール（５．０mL）中の２−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−６−ピロリジン−２−イル）ビニル］−７−メトキシ−３−メチルキノキサリン（２００mg、０．５２４mmol）、４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（２６５mg、２．６２mmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（７６mg、０．７９mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４８mg、０．０５２mmol）、及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（２５mg、０．０５２mmol）の混合物を、８０℃で一晩加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を、クロロホルムを用いてセライトを通して濾過した。濾液を合わせ、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜酢酸エチル）、続いてジイソプロピルエーテルでの粉砕により精製して、２−［（Ｅ）−２−（７−メトキシ−３−メチルキノキサリン−２−イル）ビニル］−６−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−アミン（１３８mg）を得た。
【０２１２】
（３） クロロホルム（１．０mL）中の２−［（Ｅ）−２−（７−メトキシ−３−メチルキノキサリン−２−イル）ビニル］−６−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−アミン（１３８mg）の溶液に、塩化水素溶液（１，４−ジオキサン中４Ｎ、１．０mL）を加えた。得られた沈殿物を回収し、ジエチルエーテルで洗浄して、２−［（Ｅ）−２−（７−メトキシ−３−メチルキノキサリン−２−イル）ビニル］−６−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（以下に記載の表１に示した実施例１．０７８の化合物）を黄色の粉末（１６４mg、６０％）として得た。1H NMR(DMSO-d6): δ 1.42-1.57 (2H, m), 1.88-2.08 (4H, m), 2.86 (3H, s), 3.39-3.54 (4H, m), 3.84-3.95 (2H, m), 3.96 (3H, s), 5.60 (1H, s), 7.41 (1H, s), 7.49 (1H, dd, J=2.7, 9.1 Hz), 7.91 (1H, d, J=9.4 Hz), 8.24-8.82 (2H, m)。
【０２１３】
実施例１．０７９〜１．０９３
以下に記載の表１に示した実施例１．０７９〜１．０９３の化合物を、上記実施例１．００１に記載したものと同様の方法で得た。
【０２１４】
実施例１．０９４
【０２１５】
【化２１】
【０２１６】
ジクロロメタン（１．０mL）中の２−［（Ｅ）−２−（３−メトキシキノキサリン−２−イル）ビニル］−６−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−アミン（４２６mg、０．９８５mmol）の溶液に、塩化水素溶液（１，４−ジオキサン中４N、１．０mL）を加えた。得られた沈殿物を飽和重炭酸ナトリウムに注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を水及び飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム〜クロロホルム：メタノール）により精製して、３−｛（Ｅ）−２−［４−ピロリジン−１−イル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ビニル｝キノキサリン−２−オール（以下に記載のように表に示した実施例１．０９５の化合物の遊離形態）を黄色の粉末（８６mg、２１％）として得、そして出発物質（１３７mg、３２％）を回収した。
【０２１７】
塩化水素塩の調製を、実施例１．００１（５）に記載したものと同様の方法で実施して、３−｛（Ｅ）−２−［４−ピロリジン−１−イル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ビニル｝キノキサリン−２−オール塩酸塩（以下に記載の表１に示した実施例１．０９５の化合物の塩酸塩）を黄色の粉末として得た。1H NMR (DMSO-d6)：δ 1.45-1.59 (2H, m), 1.83-1.94 (2H, m), 1.94-2.06 (2H, m), 3.86-3.95 (2H, m), 5.60 (1H, s), 7.34-7.42(2H, m), 7.61 (1H, dd, J=8.2, 8.2 Hz), 7.83 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.09-8.28 (2H, m)。
【０２１８】
実施例１．０９５〜１．１０９
以下に記載の表１に示した実施例１．０９５〜１．１０９の化合物を、上記実施例１．００２に記載したものと同様の方法で得た。
【０２１９】
実施例２．００１
【０２２０】
【化２２】
【０２２１】
（１） ４，６−ジクロロ−２−（クロロメチル）ピリミジン（１．２７ｇ、６．４４mmol）及び亜リン酸トリエチル（３．３mL、１９．３mmol）の溶液を、１００℃で１７時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜１：２）により精製して、［（４，６−ジクロロピリミジン−２−イル）メチル］ホスホン酸ジエチルを無色の油状物（１．３１ｇ、６８％）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ２９９／３０１／３０３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２２】
（２） Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０mL）中のメチルジエチル［（４，６−ジクロロピリミジン−２−イル）メチル］ホスホナート（３９７mg、１．３３mmol）及びトリエチルアミン（５３８mg、５．３２mmol）の溶液に、trans−４−メトキシシクロヘキシルアミン塩酸塩（３３０mg、２．０mmol）を０℃で加えた。室温で２４時間撹拌した後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）により精製して、｛［４−クロロ−６−（trans−４−メトキシシクロヘキシルアミノ）ピリミジン−２−イル］メチル｝ホスホン酸ジエチルを無色の固体（４７３mg、９１％）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ３９２／３９４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２３】
（３） ｛［４−クロロ−４−（trans−６−メトキシシクロヘキシルアミノ）ピリミジン−２−イル］メチル｝ホスホン酸ジエチル（４７０mg、１．２mmol）及びピロリジン（８５４mg、１２．０mmol）の溶液を、１００℃で１８時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１〜１９：１）により精製して、｛［４−（trans−４−メトキシシクロヘキシルアミノ）−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−２−イル］メチル｝ホスホン酸ジエチルを褐色の油状物（２９８mg、５８％）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ４２７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２４】
（４） テトラヒドロフラン（５．０mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０mL）中の｛［４−（trans−４−メトキシシクロヘキシルアミノ）−６−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−２−イル］メチル｝ホスホン酸ジエチル（２９５mg、０．６９mmol）の溶液に、カリウムtert−ブトキシド（１６３mg、１．４５mmol）を０℃で加えた。１５分間撹拌した後、混合物を−７８℃に冷却し、次に６，７−ジフルオロ−３−メチルキノキサリン−２−カルボアルデヒド（１４４mg、０．６９０mmol）の溶液を加えた。−７８℃で１．５時間撹拌した後、反応混合物を水に注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：アセトン＝１９：１〜９：１）により精製して、標記化合物を黄色の固体（１１１mg、３４％）として得た。
【０２２５】
塩化水素塩の調製を、実施例１．００１（５）に記載したものと同様の方法で実施して、２−［（Ｅ）−２−（６，７−ジフルオロ−３−メチルキノキサリン−２−イル）ビニル］−Ｎ−（trans−４−メトキシシクロヘキシル）−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−４−アミン二塩酸塩（以下に記載の表２に示した実施例２．００１の化合物）を橙色の粉末として得た。1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.28-1.42 (4H, br), 1.85-2.10(8H, br), 2.89 (3H, s), 3.21 (1H, br), 3.26 (3H, s), 3.45 (1H, br), 3.60-4.30 (4H, br), 5.59 (1H, brs), 7.45-7.80 (1H, br), 8.00-8.60 (5H, m)。
【０２２６】
以下に記載の表１に示した実施例１．００１〜１．１０９の化合物は、上記実施例２．００１に記載したものと同様の方法で得ることもできる。これらの化合物又はその遊離形を、造塩処理に付して、他の塩形態、すなわち、リン酸塩、臭化水素塩、フマル酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びマレイン酸塩を得ることができる。このような代替方法の例は、以下のとおりである。
【０２２７】
実施例１．０５０の化合物の調製のための代替方法
【０２２８】
【化２３】
【０２２９】
トルエン（６５mL）中の｛［４−ピロリジン−１−イル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］メチル｝ホスホン酸ジエチル（２．５７ｇ、６．３７mmol）の溶液に、リチウムtert−ブトキシド（５４０mg、６．６９mmol）を０℃で加えた。３０分後、７−フルオロ−３−メチルキノキサリン−２−カルボアルデヒド（１．２１ｇ、６．３７mmol）を加え、反応混合物を２時間還流した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水（７０mL）に注いだ。混合物をクロロホルム（７０mL×３）で抽出し、有機層を飽和ブライン（５０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、エタノール（３０mL）及び２N塩酸水溶液（３．０mL）に溶解し、２０時間還流した。周囲温度に冷却した後、得られた沈殿物を回収し、エタノール（３０mL）で洗浄して、２−［（Ｅ）−２−（７−フルオロ−３−メチルキノキサリン−２−イル）ビニル］−６−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−アミン塩酸塩（以下に記載の表１に示した実施例１．０５０の化合物）を黄色の粉末（１．８２ｇ、６１％）として得た。1H NMR(CDCl3)：δ 1.78-1.87 (2H, m), 1.98-2.08 (4H, m), 2.12-2.17 (2H, m), 3.07 (3H, s), 3.41 (2H, t, J=6.7 Hz), 3.55-3.61 (2H, m), 3.69-3.76 (1H, m), 3.82 (2H, t, J=6.7 Hz), 4.03-4.09 (2H, m), 5.07 (1H, s), 7.49-7.54 (1H, m), 7.68 (1H, d, J=15.7 Hz), 7.69 (1H, dd, J=9.1, 2.7 Hz), 8.00 (1H, dd, J=9.4, 5.7 Hz), 8,79 (1H, d, J=16.0 Hz), 8.87 (1H, br)。
【０２３０】
上記化合物の遊離形を、造塩処理に付して、他の塩形態、すなわち、リン酸塩、臭化水素塩、フマル酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩又はマレイン酸塩を得た。
【０２３１】
実施例３．００１
【０２３２】
【化２４】
【０２３３】
（１） 調製を、［（４，６−ジクロロピリミジン−２−イル）メチル］ホスホン酸ジエチル（２９９mg、１．００mmol）を使用し、実施例２．００１（２）に記載したものと同様の方法で実施して、｛［４−クロロ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］メチル｝ホスホン酸ジエチルを淡黄色の固体（２１２mg、５８％）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ３６４／３６６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３４】
（２） 調製を、｛［４−クロロ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］メチル｝ホスホン酸ジエチル（２０８mg、０．５７０mmol）及びエチル ３−メチルキノキサリン−２−カルボアルデヒド（９８mg、０．５７０mmol）を使用し、実施例１．００１（３）に記載したものと同様の方法で実施して、２−［（Ｅ）−６−クロロ−２−（３−メチルキノキサリン−２−イル）ビニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−アミンを淡黄色の粉末（２２１mg、定量）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ３８２／３８４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３５】
（３） １，４−ジオキサン中の２−［（Ｅ）−６−クロロ−２−（３−メチルキノキサリン−２−イル）ビニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−アミン（２１８mg、０．５７mmol）、２−ピロリジノン（５８mg、０．６８２mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５２mg、０．０５６８mmol）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（９９mg、０．１７１mmol）、及び炭酸セシウム（２６０mg、０．７９８mmol）の混合物を、１００℃で１７時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を、酢酸エチルを用いてセライトを通して濾過した。濾液を合わせ、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１〜５：１）により精製した。tert−ブタノール（６．０mL）中の得られた粗物質、２−ピロリジノン（７３mg、０．８５８mmol）、酢酸パラジウム（II）（１３mg、０．０５８０mmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（５４mg、０．１１３mmol）、フェニルボロン酸（１４mg、０．１１５mmol）、及び炭酸カリウム（１１８mg、０．８５３mmol）を、８０℃で２０時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を、酢酸エチルを用いてセライトを通して濾過した。濾液を合わせ、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１〜４：１）により精製して、１−［２−［（Ｅ）−２−（３−メチルキノキサリン−２−イル）ビニル］−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］ピロリジン−２−オンを淡黄色の固体（１１３mg、４６％）として得た。
【０２３６】
塩化水素塩の調製を、実施例１．００１（５）に記載したものと同様の方法で実施して、１−［２−［（Ｅ）−２−（３−メチルキノキサリン−２−イル）ビニル］−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］ピロリジン−２−オン塩酸塩（以下に記載の表２に示した実施例３．００１の化合物）を黄色の粉末として得た。1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.45-1.57 (2H, m), 1.89-1.97 (2H, br), 2.06 (2H, m), 2.60 (2H, t, J=8.0 Hz), 2.86 (3H, s), 3.46 (2H, dt, J =1.9 Hz, 11.6 Hz), 3.91 (2H, td, J=8.1, 11.2 Hz), 4.07 (2H, t, J=7.2 Hz), 4.10-4.30 (1H, br), 7.41 (1H, s), 7.70 (1H, d, J=15.1 Hz), 7.81(2H, m), 8.00 (1H, m), 8.09 (1H, m), 8.20 (1H, d, J=15.1 Hz)。
【０２３７】
実施例４．００１
【０２３８】
【化２５】
【０２３９】
（１） クロロホルム中のＮ，Ｎ−ジメチル−３−（（Ｅ）−２−｛４−［メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−２−イル｝ビニル）キノキサリン−２−アミン二塩酸塩（９８mg、０．１８４mmol）の懸濁液を、飽和重炭酸ナトリウムを加えることにより塩基性化した。有機層を分離し、真空下で濃縮して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（（Ｅ）−２−｛４−［メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−２−イル｝ビニル）キノキサリン−２−アミンを得た。
【０２４０】
（２） メタノール中のＮ，Ｎ−ジメチル−３−（（Ｅ）−２−｛４−［メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−２−イル｝ビニル）キノキサリン−２−アミン及びパラジウム担持炭（５％、１０mg）を、水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１）、続いてのジエチルエーテルでの粉砕により精製して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−｛４−［メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−２−イル｝エチル）キノキサリン−２−アミン（以下に記載の表２に示した実施例４．００１の化合物）を淡褐色の粉末（３５mg、４１％）として得た。1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.37 (2H, d, J=12.0 Hz), 1.69 (2H, qd, J=12.3, 4.4 Hz), 1.85 (4H, br), 2.73 (3H,s), 3.03 (6H, s), 3.09 (2H, t, J=7.5 Hz), 3.28 (4H, br), 3.88 (2H, dd, J=11.0, 3.9 Hz), 4.62-4.67 (1H, m), 5.14 (1H, s), 7.44-7.47 (1H, m), 7.55-7.58(1H, m), 7.70 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.80 (1H, dd, J=8.0, 0.7 Hz)。
【０２４１】
実施例４．００２〜４．００３
以下に記載の表２に示した実施例４．００２〜４．００３の化合物を、上記実施例４．００１（２）に記載したものと同様の方法で得た。
【０２４２】
実施例５．００１
【０２４３】
【化２６】
【０２４４】
（１） Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０mL）中の４−クロロ−２−（クロロメチル）−６−ピロリジン−１−イルピリミジン（２．７０ｇ、１１．７mmol）及び酢酸カリウム（２．３０ｇ、２３．４mmol）、及びヨウ化ナトリウム（１．９３ｇ、１２．９mmol）の混合物を、室温で１７．５時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、混合物を酢酸エチル（１５０mL）で抽出した。有機層を水（１００mL×２）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して、４−クロロ−２−（アセトキシメチル）−６−ピロリジン−１−イルピリミジンを無色の針状結晶（２．９４ｇ、９８％）として得た。融点１０１〜１０３℃。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ２５６／２５８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４５】
（２） テトラヒドロフラン（５０mL）及びメタノール（３０mL）中の４−クロロ−２−（アセトキシメチル）−６−ピロリジン−１−イルピリミジン（２．９４ｇ、１１．５mmol）の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１N、１１．７mL、１１．７mmol）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に水に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜２：１）により精製して、４−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）−６−ピロリジン−１−イルピリミジンを無色の結晶（２．４３ｇ、９９％）として得た。融点９０〜９３℃。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ２１４／２１６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４６】
（３） Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）及びテトラヒドロフラン（２０mL）中の４−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）−６−ピロリジン−１−イルピリミジン（１．００ｇ、４．６８mmol）及び２−クロロ−３−メチルキノキサリン（１．２５ｇ、７．０２mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、２８１mg、７．０２mmol）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に冷水に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜７：３）により精製して、４−クロロ−２−｛［（３−メチルキノキサリン−２−イル）オキシ］メチル｝−６−ピロリジン−１−イルピリミジンを赤色の粉末（１．６７ｇ、定量）として得た。融点１３６〜１４０℃。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ３５６／３５８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４７】
（４） 調製を、４−クロロ−２−｛［（３−メチルキノキサリン−２−イル）オキシ］メチル｝−６−ピロリジン−１−イルピリミジン（３５６mg、１．００mmol）を使用し、実施例１．００１（４）に記載したものと同様の方法で実施して、２−｛［（３−メチルキノキサリン−２−イル）オキシ］メチル｝−６−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−アミンを淡黄色の粉末（３３５mg、８０％）として得た。
【０２４８】
塩化水素塩の調製を、実施例１．００１（５）に記載したものと同様の方法で実施して、２−｛［（３−メチルキノキサリン−２−イル）オキシ］メチル｝−６−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（以下に記載の表２に示した実施例５．００１の化合物）を黄色の粉末として得た。1H NMR (DMSO-d6)：δ 1.20-1.60 (2H, br), 1.70-2.10 (6H, br), 2.71 (3H, s), 3.30-4.00 (9H, br), 5.55 (3H, brs), 7.63 (1H, t, J=7.5 Hz), 7.68 (1H, t, J=7.1 Hz), 7.74 (1H, d, J=7.7 Hz), 7.96 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.00-8.50 (1H, br)。
【０２４９】
実施例５．００２
【０２５０】
【化２７】
【０２５１】
（１） 調製を、実施例５．００１（１）〜（３）に記載したものと同様の方法で実施して、４−クロロ−２−｛［（３−メチルキノキサリン−２−イル）オキシ］メチル｝−６−ピロリジン−１−イルピリミジンを得た。
【０２５２】
（２） 調製を、４−クロロ−２−｛［（３−メチルキノキサリン−２−イル）オキシ］メチル｝−６−ピロリジン−１−イルピリミジン（３５６mg、１．００mmol）を使用し、実施例１．００２（２）に記載したものと同様の方法で実施して、Ｎ−メチル−２−｛［（３−メチルキノキサリン−２−イル）オキシ］メチル｝−６−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−アミン（２３３mg、５４％）を得た。
【０２５３】
化水素塩の調製を、実施例１．００１（５）に記載したものと同様の方法で実施して、Ｎ−メチル−２−｛［（３−メチルキノキサリン−２−イル）オキシ］メチル｝−６−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−アミン塩酸塩（以下に記載の表２に示した実施例５．００２の化合物）を黄色の粉末として得た。1H NMR (DMSO-d6)：δ 0.85-1.30 (2H, br), 1.50-1.70 (2H, br), 1.85-2.10 (4H, br), 2.70 (3H, s), 2.78 (3H, brs), 2.80-3.20 (4H, br), 3.35-3.55 (2H, br), 3.60-3.80 (2H, br), 4.38 (1H, br), 5.36 (1H, br), 5.59 (2H, brs), 7.60 (1H, t, J=7.2 Hz), 7.65 (1H, t, J=7.5 Hz), 7.70 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.95 (1H, d, J=7.7 Hz), 10.6-14.0(1H, br)。
【０２５４】
実施例６．００１
【０２５５】
【化２８】
【０２５６】
（１） Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．０mL）中の２，４−ジクロロピリミジン−６−カルボン酸メチル（１．００ｇ、４．８３mmol）及びトリエチルアミン（０．９４０mL、６．７６mmol）の溶液に、４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（５３７mg、５．３１mmol）を０℃で加えた。０℃で３．５時間撹拌した後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜１：２）により精製して、２−クロロ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−カルボン酸メチルを無色の固体（１．１２ｇ、８５％）として得た。融点１９０〜１９２℃。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ２７２／２７４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５７】
（２） エタノール（１０mL）中の２−クロロ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−カルボン酸メチル（１．１１ｇ、４．１０mmol）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（４６５mg、１２．２mmol）を０℃で加えた。室温で２．５時間撹拌した後、反応混合物を水に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して、［２−クロロ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］メタノールを無色の粉末（１．０２ｇ、定量）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ２４４／２４６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５８】
（３） 調製を、［２−クロロ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］メタノール（４８７mg、２．００mmol）及び２−クロロ−３−メチルキノキサリン（５３６mmol、３．００mmol）を使用し、実施例５．００１（３）に記載したものと同様の方法で実施して、６−［（３−メチルキノキサリン−２−イル）オキシ］メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−アミンを淡褐色の粉末（７９０mg、定量）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ３８６／３８８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５９】
（４） 調製を、６−［（２−クロロ−３−メチルキノキサリン−２−イル）オキシ］メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−アミン（３８６mg、１．００mmol）及びピロリジン（２１３mg、３．００mmol）を使用し、実施例２に記載したものと同様の方法で実施して、６−［（３−メチルキノキサリン−２−イル）オキシ］メチル−２−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−アミンを淡黄色の粉末（３０８mg、７３％）として得た。
【０２６０】
塩化水素塩の調製を、実施例１．００１（５）に記載したものと同様の方法で実施して、６−［（３−メチルキノキサリン−２−イル）オキシ］メチル−２−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−アミン塩酸塩（以下に記載の表３に示した実施例６．００１の化合物）を黄色の粉末として得た。1H NMR (DMSO-d6)：δ 1.43-1.58 (2H, m), 1.84-2.15 (6H, m), 2.69 (3H, s), 3.41 (2H, m), 3.55-3.70 (4H, m), 3.84-3.92 (2H, m), 4.09 (1H, m), 5.51 (2H, s), 6.35 (1H, s), 7.66 (1H, m), 7.72 (1H, m), 7.82 (1H, m), 7.98 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.95 (1H,d, J=7.0 Hz), 11.82 (1H,br)。
【０２６１】
参考例１．０１
【０２６２】
【化２９】
【０２６３】
（１） Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５２mL）中の３−クロロキノキサリン−２−カルボン酸エチル（J. Chem. Soc. 1945, 622を参照；１２．３ｇ、５２．０mmol）及びトリエチルアミン（８．７０mL、６２．４mmol）の溶液に、ジメチルアミン水溶液（５０％、６．６０mL、６２．７mmol）を室温で加えた。室温で３時間撹拌した後、反応混合物を水（５００mL）に注ぎ、混合物を酢酸エチル（２０００mL）で抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により精製して、３−（ジメチルアミノ）キノキサリン−２−カルボン酸エチルを淡黄色の油状物（１２．６ｇ、９９％）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ２４６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６４】
（２） テトラヒドロフラン（８０mL）中の３−（ジメチルアミノ）キノキサリン−２−カルボン酸エチル（６．３２ｇ、２５．８mmol）の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１．０１Ｍ溶液、７７．０mL、７７．８mmol）を−７８℃で１０分間かけて滴下した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次にメタノール（７７mL）を加え、室温に温めた。沈殿物を、酢酸エチル（１０００mL）及びジエチルエーテル（１０００mL）を用いてセライトを通して除去した。濾液を合わせ、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜１：１）により精製して、３−ジメチルアミノキノキサリン−２−カルボアルデヒド（以下に記載の参考例の表に示した参考例１．０１の化合物）を黄色の固体（４．８５ｇ、９４％）として得た。
【０２６５】
参考例１．０２〜１．０３
以下に記載の参考例の表に示した参考例１．０２〜１．０３の化合物を、上記参考例１．０１に記載したものと同様の方法で得た。
【０２６６】
参考例１．０４
【０２６７】
【化３０】
【０２６８】
（１） ３−クロロキノキサリン−２−カルボン酸エチル（２．００ｇ、８．４１mmol）の溶液に、ナトリウムメトキシド（メタノール中２８％、３．６０ｇ、１８．７mmol）を０℃で加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物をジクロロメタン（２００mL）で希釈した。溶液を塩化アンモニウムで中和し、セライトを通して濾過した。濾液を合わせ、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜３：２）、続いてヘキサンでの粉砕により精製して、３−メトキシキノキサリン−２−カルボン酸エチルを無色の粉末（１．３７ｇ、７４％）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ２１９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６９】
（２） 調製を、３−メトキシキノキサリン−２−カルボン酸エチル（２００mg、０．９１７mmol）を使用し、参考例１．０１（２）に記載したものと同様の方法で実施して、エチル ３−メトキシキノキサリン−２−カルボアルデヒド（以下に記載の参考例の表に示した参考例１．０４の化合物）を無色の粉末（１０２mg、５９％）として得た。
【０２７０】
参考例１．０５
以下に記載の参考例の表に示した参考例１．０５の化合物を、上記参考例１．０４に記載したものと同様の方法で得た。
【０２７１】
参考例１．０６
【０２７２】
【化３１】
【０２７３】
（１Ａ） 方法Ａ： 調製を、Helv. Chim. Acta. 2001, 84, 2379に記載したものと同様の方法で実施して、３−メチルキノキサリン−２−カルボン酸エチルを得た。
【０２７４】
（１Ｂ） 方法Ｂ： １，４−ジオキサン（１６２mL）中の３−クロロキノキサリン−２−カルボン酸エチル（１１．５ｇ、４８．６mmol）、トリメチルボロキシン（６．０６ｇ、４８．６mmol）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．９８ｇ、２．４２mmol）、及び炭酸カリウム（１３．４ｇ、９７．０mmol）の懸濁液を、１１５℃で４．５時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を酢酸エチル（５００mL）を用いてセライトを通して濾過した。濾液を合わせ、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜２：１）、続いてエタノール−水（１／４）からの再結晶化により精製して、３−メチルキノキサリン−２−カルボン酸エチルを無色の結晶（８．３６ｇ、８０％）として得た。融点７４〜７５℃。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ２１７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７５】
（２） 調製を、３−メチルキノキサリン−２−カルボン酸エチル（１．６７ｇ、７．７１mmol）を使用し、参考例１．０１（２）に記載したものと同様の方法で実施して、３−メチルキノキサリン−２−カルボアルデヒド（以下に記載の参考例の表に示した参考例１．０６の化合物）を淡黄色の針（６８０mg、５１％）として得た。
【０２７６】
参考例１．０７
【０２７７】
【化３２】
【０２７８】
（１） 調製を、Helv. Chim. Acta. 2001, 84, 2379に記載したものと同様の方法で実施し、下記のように実施した。テトラヒドロフラン（３０mL）中のtert−ブチル（Ｅ）−［（１Ｅ）−１−エチル−３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］ジアゼンカルボキシラート（Synlett. 2003, 8, 1183を参照；１．５０ｇ、６．１９mmol）の溶液に、１，２−フェニレンジアミン（６８３mg、６．１９mmol）を室温で加えた。２２時間撹拌した後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）により精製して、３−エチルキノキサリン−２−カルボン酸エチルを淡黄色の固体（９２３mg、６９％）として得た。融点５３〜５４℃。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ２１７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７９】
（２） 調製を、３−エチルキノキサリン−２−カルボン酸エチル（２．０８ｇ、９．６２mmol）を使用し、参考例１．０１（２）に記載したものと同様の方法で実施して、３−エチルキノキサリン−２−カルボアルデヒド（以下に記載の参考例の表に示した参考例１．０７の化合物）を黄色の固体（９０８mg、５１％）として得た。
【０２８０】
参考例１．０８
以下に記載の参考例の表に示した参考例１．０８の化合物を、上記参考例１．０１（２）に記載したものと同様の方法で得た。
【０２８１】
参考例１．０９〜１．１０
以下に記載の参考例の表に示した参考例１．０９〜１．１０の化合物を、上記参考例１．０７に記載したものと同様の方法で得た。
【０２８２】
参考例１．１１
【０２８３】
【化３３】
【０２８４】
（１） 調製を、下記（１−ｉ）〜（１−ｖ）のように、Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 5841に記載したものと同様の方法で実施した。
（１−ｉ） トルエン（２５０mL）中の２−フルオロ−６−ニトロアニリン（２０．０ｇ、１２８mmol）の溶液に、エチルマロニルクロリド（２１．３ｇ、１４１mmol）を０℃で加えた。３時間還流した後、反応混合物を周囲温度に冷却し、ジイソプロピルエーテルを加えた。沈殿物を回収し、ジイソプロピルエーテルで洗浄して、３−［（２−フルオロ−６−ニトロフェニル）アミノ］−３−オキソプロパン酸エチルを淡褐色の粉末（２９．２ｇ、８４％）として得た。融点９９〜１０２℃。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ３８１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８５】
（１−ｉｉ） Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０mL）中の３−［（２−フルオロ−６−ニトロフェニル）アミノ］−３−オキソプロパン酸エチル（１０．０ｇ、３７．０mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０mL）中のカリウムtert−ブトキシド（８．３１ｇ、７４．０mmol）を０℃で一度に加えた。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次に塩化水素水溶液（６Ｎ）を加えた。混合物をクロロホルム（４００mL）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、ヘキサン−ジイソプロピルエーテルでの粉砕により精製して、エチル ５−フルオロ−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキシラート １−オキシドを淡褐色の粉末（７．００ｇ、７５％）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ２５３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８６】
（１−ｉｉｉ） Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８５mL）中のエチル ５−フルオロ−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキシラート １−オキシド（７．００ｇ、２７．８mmol）及び三臭化リン（７．７０mL、８３．３mmol）の溶液を、室温で４５分間撹拌した。反応混合物を冷水に注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、ジイソプロピルエーテルでの粉砕により精製して、５−フルオロ−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸エチルを淡黄色の粉末（４．６０ｇ、７０％）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ２３７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８７】
（１−ｉｖ） ５−フルオロ−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸エチル（１１．４ｇ、４８．２mmol）とオキシ塩化リン（Ｖ）（３７．０ｇ、２４１mmol）の混合物を、１１５℃で３時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１〜９：１）により精製して、３−クロロ−５−フルオロキノキサリン−２−カルボン酸エチルを無色の固体（８．８０ｇ、７２％）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ２５５／２５７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８８】
（１−ｖ） １，４−ジオキサン（２００mL）中の３−クロロ−５−フルオロキノキサリン−２−カルボン酸エチル（８．８０ｇ、３４．６mmol）、トリメチルボロキシン（８．６８ｇ、６９．１mmol）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．４１ｇ、１．７３mmol）、及び炭酸カリウム（１１．９ｇ、８６．４mmol）の懸濁液を、１１５℃で１４時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を、酢酸エチルを用いてセライトを通して濾過した。濾液を合わせ、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１〜４：１）により精製して、５−フルオロ−３−メチルキノキサリン−２−カルボン酸エチルを無色の固体（８．０２ｇ、９９％）として得た。融点８７〜８９℃。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ２３５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８９】
（２） 調製を、５−フルオロ−３−メチル キノキサリン−２−カルボン酸エチル（４．００ｇ、１７．１mmol）を使用し、参考例１．０１（２）に記載したものと同様の方法で実施して、５−フルオロ−３−メチルキノキサリン−２−カルボアルデヒド（以下に記載の参考例の表に示した参考例１．１１の化合物）を淡橙色の固体（２．１４ｇ、６６％）として得た。
【０２９０】
参考例１．１２
【０２９１】
【化３４】
【０２９２】
（１） 調製を、下記の（１−ｉ）〜（１−ｖ）のように、Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 5841に記載したものと同様の方法で実施した。
（１−ｉ） トルエン（３２０mL）中の５−フルオロ−２−ニトロアニリン（２５．０ｇ、１６０mmol）の溶液に、エチルマロニルクロリド（２６．５ｇ、１７６mmol）を０℃で加えた。２時間還流した後、反応混合物を周囲温度に冷却し、ジイソプロピルエーテルを加えた。沈殿物を回収し、ジイソプロピルエーテルで洗浄して、３−［（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）アミノ］−３−オキソプロパン酸エチルを淡黄色の粉末（４３．０ｇ、９９％）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ２７１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９３】
（１−ｉｉ） Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０６mL）中の３−［（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）アミノ］−３−オキソプロパン酸エチル（２０．０ｇ、７４．０mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０mL）中のカリウムtert−ブトキシド（１６．２ｇ、１４４mmol）を０℃で一度に加えた。反応混合物を０℃で５分間撹拌し、次にリン酸カリウム水溶液を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、クロロホルムでの粉砕により精製して、エチル ６−フルオロ−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボキシラート １−オキシドを橙色の粉末（６．８２ｇ、３７％）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ２５３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９４】
（１−ｉｉｉ） Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０９mL）中の６−フルオロ−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸エチル １−オキシド（９．０９ｇ、３６．０mmol）及び三臭化リン（６．７７mL、７２．１mmol）の溶液を、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を冷水に注ぎ、混合物をクロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、ジエチルエーテルでの粉砕により精製して、６−フルオロ−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸エチルを淡黄色の粉末（５．７０ｇ、６７％）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ２３７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９５】
（１−ｉｖ） ６−フルオロ−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸エチル（５．７０ｇ、２４．１mmol）とオキシ塩化リン（Ｖ）（３７．０ｇ、２４１mmol）の混合物を、１１５℃で２時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）により精製して、３−クロロ−６−フルオロキノキサリン−２−カルボン酸エチルを無色の固体（３．７２ｇ、６１％）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ２５５／２５７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９６】
（１−ｖ） １，４−ジオキサン（９７mL）中の３−クロロ−６−フルオロキノキサリン−２−カルボン酸エチル（３．７２ｇ、１４．６mmol）、トリメチルボロキシン（３．６７ｇ、２９．２mmol）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５９２mg、０．７３０mmol）、及び炭酸カリウム（５．０５ｇ、３６．５mmol）の懸濁液を、１１５℃で３時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を、酢酸エチルを用いてセライトを通して濾過した。濾液を合わせ、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル＝１７：３）により精製して、６−フルオロ−３−メチルキノキサリン−２−カルボン酸エチルを無色の固体（２．６７ｇ、７８％）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ２３５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９７】
（２） テトラヒドロフラン中の６−フルオロ−３−メチルキノキサリン−２−カルボン酸エチル（１．６０ｇ、６．８３mmol）の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中０．９９Ｍ溶液、２０．７mL、２０．５mmol）を−７８℃で加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次にメタノールを加え、室温に温めた。沈殿物をセライトを通して除去した。濾液を合わせ、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１〜４：１）により精製して、６−フルオロ−３−メチルキノキサリン−２−カルボアルデヒド（以下に記載の参考例の表に示した参考例１．１２の化合物）を淡黄色の固体（８６６mg、６７％）として得た。
【０２９８】
参考例１．１３
【０２９９】
【化３５】
（１） ７−フルオロ−３−ヒドロキシキノキサリン−２−カルボン酸エチル（６．４８ｇ、２７．４mmol）（Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 5841-5863を参照）及びオキシ塩化リン（Ｖ）（２５．７ｇ、１６８mmol）の混合物を、１００℃で１時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を冷水（１０００mL）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して、３−クロロ−７−フルオロキノキサリン−２−カルボン酸エチルを淡褐色の粉末（６．７８ｇ、９７％）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ２５５／２５７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３００】
（２） １，４−ジオキサン（１５０mL）中の３−クロロ−７−フルオロキノキサリン−２−カルボン酸エチル（６．７８ｇ、２６．６mmol）、トリメチルボロキシン（６．６８ｇ、５３．２mmol）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ−パラジウム（II）、ジクロロメタンとの錯体（１：１）（１．０９ｇ、１．３３mmol）、及び炭酸カリウム（９．２０ｇ、６６．６mmol）の懸濁液を、１１５℃で１時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を、酢酸エチルを用いてセライトを通して濾過した。濾液を合わせ、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１〜９：１）により精製して、７−フルオロ−３−メチルキノキサリン−２−カルボン酸エチルを無色の固体（５．８３ｇ、９４％）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ２３５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０１】
（３） テトラヒドロフラン（２５０mL）中の７−フルオロ−３−メチルキノキサリン−２−カルボン酸エチル（５．８３ｇ、２４．９mmol）の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中０．９９M溶液、７５．４mL、７４．６mmol）を−７８℃で１５分間かけて滴下した。反応混合物を同様の温度で１．５時間撹拌し、次にメタノール（２５mL）を加え、続いて飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液（３００mL）を加えた。混合物を室温に温め、ジエチルエーテル（３００mL）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜クロロホルム：酢酸エチル＝９：１）により精製して、７−フルオロ−３−メチルキノキサリン−２−カルボアルデヒド（以下に記載の参考例の表に示した参考例１．１３の化合物）を褐色の固体（４．７１ｇ、９９％）として得た。1H NMR (CDCl3)：δ 3.03 (3H, s), 7.68 (1H, ddd, J=2.7, 8.0, 9.2 Hz), 7.83 (1H, dd, J=2.7, 8.8 Hz), 8.10 (1H, dd, J=5.7, 9.4 Hz), 10.31 (1H, s)。
【０３０２】
参考例１．１４〜１．１７
以下に記載の参考例の表に示した参考例１．１４〜１．１７の化合物を、上記参考例１．１１に記載したものと同様の方法で得た。
【０３０３】
参考例１．１８
【０３０４】
【化３６】
【０３０５】
（１） 調製を、３，４−ジアミノベンゼントリフルオリド（２．７２ｇ、１５．４mmol）及びジエチルケトマロナート（２．８２ｇ、１６．２mmol）を使用し、Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 776に記載したものと同様の方法で実施して、３−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルキノキサリン−２−カルボン酸エチルを黄色の固体（２．４４ｇ、５５％）及び３−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチルキノキサリン−２−カルボン酸エチルを淡黄色の固体（１．２６ｇ、１１％）として得た。
【０３０６】
３−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルキノキサリン−２−カルボン酸エチル：ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ２８７（Ｍ＋Ｈ）。1H-NMR (DMSO-d6)：δ 13.09 (1H, br), 8.05 (1H, d), 7.66-7.68 (1H, m), 7.63 (1H, br), 4.40 (2H, q), 1.37 (3H, t)。
【０３０７】
３−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチルキノキサリン−２−カルボン酸エチル：ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ２８７（Ｍ＋Ｈ）。1H-NMR (DMSO-d6)：δ 13.16 (1H, br), 8.19 (1H, s), 7.96 (1H, dd), 7.51 (1H, d), 4.39(2H, q), 1.33 (3H, t)。
【０３０８】
（２） 調製を、３−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルキノキサリン−２−カルボン酸エチル（２．１９ｇ、７．２９mmol）を使用し、参考例１．１１（１−ｉｖ）に記載したものと同様の方法で実施して、３−クロロ−６−トリフルオロメチルキノキサリン−２−カルボン酸エチルを淡いピンク色の油状物（２．１９ｇ、９９％）として得た。1H-NMR (CDCl3)：δ 8.38 (1H, br), 8.32 (1H, d), 8.02 (1H, dd), 4.59 (2H, q), 1.50 (3H, t)。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ３０１、２７１。
【０３０９】
別に、調製を、３−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチルキノキサリン−２−カルボン酸エチル（２．２９ｇ、８．０２mmol）を使用し、参考例１．１１（１−ｉｖ）に記載したものと同様の方法で実施して、３−クロロ−７−トリフルオロメチルキノキサリン−２−カルボン酸エチルを褐色の油状物（２．４２ｇ、９９％）として得た。1H-NMR (CDCl3)：δ 8.5 1 (1H, br), 8.22 (1H, d), 8.06 (1H, dd), 4.59 (2H, q), 1.50 (3H, t)。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ３０１、２８７、２７１。
【０３１０】
（３） 調製を、３−クロロ−６−トリフルオロメチルキノキサリン−２−カルボン酸エチル（２．１９ｇ、７．１９mmol）を使用し、参考例１．０６（１Ｂ）に記載したものと同様の方法で実施して、３−メチル−６−トリフルオロメチルキノキサリン−２−カルボン酸エチルを淡黄色の粉末（１．９５ｇ、９５％）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ２８５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１１】
別に、調製を、３−クロロ−７−トリフルオロメチルキノキサリン−２−カルボン酸エチル（２．４２ｇ、７．９３mmol）を使用し、参考例１．０６（１Ｂ）に記載したものと同様の方法で実施して、３−メチル−７−トリフルオロメチルキノキサリン−２−カルボン酸エチルを淡黄色の固体（２．０４ｇ、８９％）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ２８５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１２】
（４） 調製を、３−メチル−６−トリフルオロメチルキノキサリン−２−カルボン酸エチル（１．９４ｇ、６．８３mmol）を使用し、参考例１．０１（２）に記載したものと同様の方法で実施して、３−メチル−６−トリフルオロメチルキノキサリン−２−カルボアルデヒド（以下に記載の参考例の表に示した参考例１．１８（ａ）の化合物）を橙色の油状物（９６５mg、５９％）として得た。
【０３１３】
別に、調製を、３−メチル−７−トリフルオロメチルキノキサリン−２−カルボン酸エチル（２．０３ｇ、７．１６mmol）を使用し、参考例１．０１（２）に記載したものと同様の方法で実施して、３−メチル−７−トリフルオロメチルキノキサリン−２−カルボアルデヒド（以下に記載の参考例の表に示した参考例１．１８（ｂ）の化合物）を橙色の固体（１．２０ｇ、７０％）として得た。
【０３１４】
参考例１．１９
【０３１５】
【化３７】
【０３１６】
（１） エタノール中の４−メトキシ−１，２−フェニレンジアミン二塩酸塩（２．０ｇ、９．４７mmol）及びジエチルケトマロナート（１．５４mL、９．９７mmol）、及びトリエチルアミン（２．６４mL、１８．９mmol）の懸濁液を、１時間還流した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をヘキサン−ジイソプロピルエーテルで粉砕して、３−ヒドロキシ−６−メトキシキノキサリン−２−カルボン酸エチルと３−ヒドロキシ−７−メトキシキノキサリン−２−カルボン酸エチルの混合物を無色の粉末（４．５０ｇ）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ２４９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１７】
（２） ３−ヒドロキシ−６−メトキシキノキサリン−２−カルボン酸エチルと３−ヒドロキシ−７−メトキシキノキサリン−２−カルボン酸エチルの混合物（４．５０ｇ）を、参考例１．１１（１−ｉｖ）に記載の条件に従ってオキシ塩化リン（Ｖ）で処理して、３−クロロ−６−メトキシキノキサリン−２−カルボン酸エチルと３−クロロ−７−メトキシキノキサリン−２−カルボン酸エチルの混合物を黄色の固体（２．０２ｇ、８１％）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ２６７／２６９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１８】
（３） ３−クロロ−６−メトキシキノキサリン−２−カルボン酸エチルと３−クロロ−７−メトキシキノキサリン−２−カルボン酸エチルの混合物（２．０２ｇ）を、参考例１．１１（１−ｖ）に記載のようにトリメチルボロキシンで処理して、６−メトキシ−３−メチルキノキサリン−２−カルボン酸エチル及び７−メトキシ−３−メチルキノキサリン−２−カルボン酸エチルを得た。
【０３１９】
混合物を、中圧液体クロマトグラフィー（カラム：YAMAZEN, ULTRAPACK 40C、溶離剤：ヘキサン：酢酸エチル＝４：１、流速／流量：１５mL／min）により精製して、６−メトキシ−３−メチルキノキサリン−２−カルボン酸エチルを無色の粉末（７０１mg）として、及び７−メトキシ−３−メチルキノキサリン−２−カルボン酸エチルを無色の粉末（８８９mg）として得た。
【０３２０】
６−メトキシ−３−メチルキノキサリン−２−カルボン酸エチル：1H-NMR (CDCl3)：δ 8.06 (1H, d), 7.40 (1H, dd), 7.32 (1H, d), 4.55 (2H, q), 3.98 (3H, s), 2.96 (3H, s), 1.49 (3H, t)。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ２４７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２１】
７−メトキシ−３−メチルキノキサリン−２−カルボン酸エチル：1H-NMR (CDCl3)：δ 7.93 (1H, dd), 7.49 (1H, d), 7.46 (1H, s), 4.56 (2H, q), 3.96 (3H, s), 2.92 (3H, s), 1.49 (3H, t)。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ２４７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２２】
（４） 調製を、６−メトキシ−３−メチルキノキサリン−２−カルボン酸エチル（１．２０ｇ、４．８７mmol）を使用し、参考例１．０１（２）に記載したものと同様の方法で実施して、６−メトキシ−３−メチルキノキサリン−２−カルボアルデヒド（以下に記載の参考例の表に示した参考例１．１９（ａ）の化合物）を黄色の粉末（７７５mg、７９％）として得た。
【０３２３】
別に、調製を、７−メトキシ−３−メチルキノキサリン−２−カルボン酸エチル（８８５mg、３．５９mmol）を使用し、参考例１．０１（２）に記載したものと同様の方法で実施して、７−メトキシ−３−メチルキノキサリン−２−カルボアルデヒド（以下に記載の参考例の表に示した参考例１．１９（ｂ）の化合物）を黄色の粉末（６７２mg、９３％）として得た。
【０３２４】
参考例１．２０
【０３２５】
【化３８】
【０３２６】
（１） 調製を、４−フルオロ−６−ニトロアニリンで出発し、Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 5841及び参考例１．１１（１−ｉ）〜（１−ｉｖ）に記載したものと同様の方法で実施して、３−クロロ−７−フルオロキノキサリン−２−カルボン酸エチルを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ２５５／２５７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２７】
（２） １，４−ジオキサン（２３０mL）中の３−クロロ−７−フルオロキノキサリン−２−カルボン酸エチル（２．００ｇ、７．８５mmol）、エチルボロン酸（２．０３ｇ、２７．５mmol）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（６４１mg、０．７８５mmol）、及び炭酸カリウム（４．３４ｇ、３１．４mmol）の懸濁液を、１１５℃で２４時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を、酢酸エチルを用いてセライトを通して濾過した。濾液を合わせ、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により精製して、３−エチル−７−フルオロキノキサリン−２−カルボン酸エチルを無色の固体（１．３３ｇ、６８％）として得た。融点４２〜４５℃。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ２４９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２８】
（３） 調製を、３−エチル−７−フルオロキノキサリン−２−カルボン酸エチル（１．３２ｇ、５．３２mmol）を使用し、参考例１．０１（２）に記載したものと同様の方法で実施して、３−エチル−７−フルオロキノキサリン−２−カルボアルデヒド（以下に記載の参考例の表に示した参考例１．２０の化合物）を黄色の粉末（１．２９ｇ、定量）として得た。
【０３２９】
参考例２．０１
調製を、ＷＯ ２００５／０４２５３３に記載したものと同様の方法で実施して、４−メチル−４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン塩酸塩（以下に記載の参考例の表に示した参考例２．０１の化合物）を得た。
【０３３０】
参考例２．０２
調製を、ＷＯ ２００７／０４６５４８に記載したものと同様の方法で実施して、（３Ｒ）−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニルアミン塩酸塩（以下に記載の参考例の表に示した参考例２．０２の化合物）を得た。
【０３３１】
参考例２．０３
調製を、ＷＯ ２００７／０４６５４８に記載したものと同様の方法で実施して、（３Ｓ）−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニルアミン塩酸塩（以下に記載の参考例の表に示した参考例２．０３の化合物）を得た。
【０３３２】
参考例２．０４
調製を、ＪＰ２００６−６７７０５及びＪＰ２００７−６２７１８に記載したものと同様の方法で実施して、trans−４−アミノ−１−メチルシクロヘキサノール（以下に記載の参考例の表に示した参考例２．０４の化合物）を得た。
【０３３３】
参考例２．０５
【０３３４】
【化３９】
【０３３５】
（１） テトラヒドロフラン（２００mL）中の４−アミノシクロヘキサノール（１１．５ｇ、１００mmol）、ベンジルブロミド（３４．２ｇ、２００mmol）、テトラブチルアンモニウムヨージド（３．６９ｇ、１０．０mmol）、及び炭酸ナトリウム（２１．２ｇ、２００mmol）の懸濁液を、１７時間還流した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ジエチルエーテル−ジイソプロピルエーテルでの粉砕により精製して、trans−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキサノールを無色の粉末（２１．４ｇ、７２％）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ２９６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３６】
（２） ジクロロメタン（２００mL）中の塩化オキサリル（６．２８mL、７２．０mmol）の溶液に、ジクロロメタン（１００mL）中のジメチルスルホキシド（１０．７mL、１５０mmol）を−７８℃で加えた。−７８℃で２０分間撹拌した後、trans−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキサノール（１７．７ｇ、６０．０mmol）の溶液を加えた。反応混合物を−７８℃で３５分間撹拌し、次にトリエチルアミン（４３．９mL、３１５mmol）を加えた。室温に温めた後、反応混合物を水（４００mL）に注いだ。混合物をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝４：１）により精製して、４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキサン−１−オンを無色の粉末（１６．９ｇ、９６％）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ２９４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３７】
（３） トルエン（１３２mL）中のトリエチルアルミニウム（ヘキサン中１．０M、６６．０mL、６６．０mmol）の溶液に、４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキサン−１−オン（８．８０ｇ、３０．０mmol）の溶液を室温で１５分間かけて滴下した。室温で３０分間撹拌した後、水酸化ナトリウム水溶液（２N、３７．５mL、７５mmol）を加え、有機層を分離した。有機層を水及び飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により精製して、trans−４−（ジベンジルアミノ）−１−エチルシクロヘキサノールを無色の固体（６．６３ｇ、６８％）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ３２４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３８】
（４） メタノール中trans−４−（ジベンジルアミノ）−１−エチルシクロヘキサノール（６．２０ｇ、１９．２mmol）とパラジウム担持炭（５％、５．０ｇ）の懸濁液を、水素雰囲気下で２１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、ジエチルエーテルでの粉砕により精製して、trans−４−アミノ−１−エチルシクロヘキサノール（以下に記載の参考例の表に示した参考例２．０５の化合物）を無色の固体（２．４３ｇ、８９％）として得た。
【０３３９】
参考例２．０６
【０３４０】
【化４０】
【０３４１】
（１） テトラヒドロフラン中のtert−ブチル（trans−４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバマート（１．０８ｇ、５．００mmol）及び１５−クラウン ５（１．０４mL、５．２５mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、４４０mg、１１．０mmol）を０℃で加え、続いてヨードメタン（０．３２７mL、５．２５mmol）を０℃で加えた。２時間撹拌した後、反応混合物を水に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル（trans−４−メトキシシクロヘキシル）カルバマートを無色の固体（７９６mg、６９％）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ２４７（Ｍ＋ＮＨ４）、２３０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４２】
（２） １，４−ジオキサン（１０mL）中のtert−ブチル（trans−４−メトキシシクロヘキシル）カルバマート（２．３３ｇ、１０．２mmol）の溶液に、１，４−ジオキサン（４N、１０．０mL、４０．０mmol）中の塩化水素を０℃で加えた。２０時間撹拌した後、ジエチルエーテル（１００mL）を加えた。沈殿物を回収し、ジエチルエーテルで洗浄して、trans−４−メトキシシクロヘキシルアミン塩酸塩（以下に記載の参考例の表に示した参考例２．０６の化合物）を無色の結晶（１．５４ｇ、９１％）として得た。
【０３４３】
参考例２．０７
以下に記載の参考例の表に示した参考例２．０７の化合物を、上記参考例２．０６に記載したものと同様の方法で得た。
【０３４４】
参考例２．０８
調製を、ＷＯ ９６／０７６５７に記載したものと同様の方法で実施して、trans−４−ヒドロキシメチルシクロヘキシルアミン塩酸塩（以下に記載の参考例の表に示した参考例２．０８の化合物）を得た。
【０３４５】
参考例２．０９
【０３４６】
【化４１】
【０３４７】
（１） ジメチルスルホキシド（０．９４mL）及びテトラヒドロフラン（４７mL）中のtert−ブチル（trans−４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバマート（１０．１ｇ、４６．９mmol）、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、４．１３ｇ、１０３mmol）、及びヨードメタン（７．３０ｇ、５１．６mmol）の溶液を、７０℃で８時間加熱し、次にヨードメタン（７．３０ｇ、５１．６mmol）を加えた。７０℃で８時間加熱した後、反応混合物を水に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）により精製して、tert−ブチル（trans−４−メトキシシクロヘキシル）メチルカルバマートを無色の油状物（５．１９ｇ、４６％）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ２４４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４８】
（２） 調製を、tert−ブチル（trans−４−メトキシシクロヘキシル）メチルカルバマート（５．１８ｇ、２１．３mmol）を使用し、参考例２．０６（２）に記載したものと同様の方法で実施して、trans−４−メトキシ−Ｎ−メチルシクロヘキシルアミン塩酸塩（以下に記載の参考例の表に示した参考例２．０９の化合物）を無色の板状結晶（３．３６ｇ、８８％）として得た。
【０３４９】
参考例３．０１〜３．２４
以下に記載の参考例の表に示した参考例３．０１〜３．２４の化合物を、上記実施例１．００１（３）、１．０４８（１）、又は１．０７８（１）に記載したものと同様の方法で得た。
【０３５０】
参考例３．２５
【０３５１】
【化４２】
【０３５２】
（１） Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５mL）中の［（４，６−ジクロロピリミジン−２−イル）メチル］ホスホン酸ジエチル（５３９mg、１．８０mmol）、４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピランアセタート（６４０mg、３．９７mmol）、及びトリエチルアミン（４５６mg、４．５１mmol）の混合物を、室温で４０時間撹拌した。反応混合物を飽和ブラインに注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム〜クロロホルム：メタノール＝１９：１）により精製して、｛［４−クロロ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］メチル｝ホスホン酸ジエチルを淡黄色の油状物（４３４mg、６６％）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ３６４／３６６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５３】
（２） Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４０mL）中の｛［４−クロロ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］メチル｝ホスホン酸ジエチル（１．４１ｇ、３．８６mmol）とピロリジン（８２４mg、１１．６mmol）の混合物を、６５℃で３日間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水に注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、ジエチルエーテルでの粉砕により精製して、｛［４−ピロリジン−１−イル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］メチル｝ホスホン酸ジエチル（以下に記載の参考例の表に示した参考例３．２５の化合物）をピンク色の粉末（１．０４ｇ、６８％）として得た。1H NMR (CDCl3)：δ 1.31 (6H, t, J=6.8 Hz), 1.46-1.55 (2H, m), 1.93-1.97 (4H, m), 2.00 (2H, dd, J=13.0, 1.5 Hz), 3.23 (2H, d, J=21.8 Hz), 3.41(4H, m), 3.51 (2H, td, J=11.5, 2.4 Hz), 3.64-3.72 (1H, m), 3.97 (2H, ddd, J=11.7, 3.9, 3.7 Hz), 4.12 (4H, m), 4.51 (1H, d, J=8.16 Hz), 5.03 (1H, s)。
【０３５４】
以下の表及び参考例の表には、上記実施例及び参考例の化合物の構造式及び物性値などを示す。
【０３５５】
表中、「ＭＳ（ＡＰＣＩ）（ｍ／ｚ）」は、質量分析値（大気圧化学イオン化マススペクトル）を表す。また、「ｍｐ」は、融点を表す。以下の略字は、実施例、参考例及び以下の表中で使用する：
「Ｍｅ」はメチル基を表し；
「Ｅｔ」はエチル基を表し；
「Ｂｕ」はブチル基を表し；
「Ｂｏｃ」はｔ−ブトキシカルボニル基を表す。
【０３５６】
【表２】
【０３５７】
【表３】
【０３５８】
【表４】
【０３５９】
【表５】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式［Ｉ］：
【化４３】
［式中：
Ｘ１及びＸ２のうちのいずれか一方は、Ｎであり、他方は、ＣＨであり；
Ａは、＊−ＣＨ＝ＣＨ−、＊−Ｃ（Ａｌｋ）＝ＣＨ−、＊−ＣＨ２−ＣＨ２−又は＊−Ｏ−ＣＨ２−であり（＊は、Ｒ１との結合である）；
Ａｌｋは、低級アルキル基であり；
環Ｂは、置換されていてもよい含窒素脂肪族複素環基であり、
Ｒ１は、置換されていてもよいキノキサリニル又は置換されていてもよいキノリルであり；
Ｙは、式：
【化４４】
で示される置換アミノ基であり；
Ｒ２は、以下の（１）、（２）及び（３）から選択される基であるか；又は
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する窒素原子と一体となって、モルホリノ基又は、低級アルコキシで４位置換されたピペリジノ基を形成し；
（１）
【化４５】
［式中：
Ｘ３は、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＳＯ２−であり；
ｍ及びｎは、各々独立して、０、１、２、３又は４であり、そしてｍ＋ｎは、２、３、４又は５であり；
ｐは、０、１、２、３又は４であり；
Ｒｄ及びＲｅは、同一又は異なって、かつ各々独立して、水素原子、低級アルキル又はハロゲンである］
（２）
【化４６】
［式中：
Ｒ４は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級シクロアルコキシ、ヒドロキシ置換低級アルキル、低級アルコキシ置換低級アルキル及び低級シクロアルコキシ置換低級アルキルからなる群より選択される基であり；
Ｒｆは、水素、低級アルキル、低級シクロアルキル又はハロゲンである］；及び
（３）
【化４７】
［式中：
Ｒ５は、水素、低級アルキル又は低級シクロアルキルであり；
ｑは、１、２、３又は４である］
Ｒ３は、水素、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルコキシ置換低級アルキル及び低級シクロアルコキシ置換低級アルキルからなる群より選択される基であるか；又は
Ｒ３及びＲ２は、それらが結合する窒素原子と一体となって、モルホリノ基又は、低級アルコキシで４位置換されたピペリジノ基を形成する］
で示される三置換ピリミジン化合物又はその薬理的に許容しうる塩を有効成分として含有する、ホスホジエステラーゼ１０活性を阻害するための医薬組成物。
【請求項２】
Ａが＊−ＣＨ＝ＣＨ−又は＊−Ｃ（Ａｌｋ）＝ＣＨ−である場合においては、Ａの二重結合に基づく幾何異性体がＥ体である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
Ｒ１が、式［Ｘ］：
【化４８】
［式中：
Ｘａは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級シクロアルキル、ハロ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ低級アルコキシ、ニトロ基、アミノ基、及び低級アルキル及び低級シクロアルキルから選択される同一又は異なる置換基でモノ−又はジ−置換されたアミノ基からなる群より選択される基である］
で表される基である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項４】
ＸａがＮである、請求項３記載の医薬組成物。
【請求項５】
Ｒ２が、式：
【化４９】
（式中、記号は請求項１で定義したとおりである）
で表される基である、請求項１〜４のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項６】
Ｒ２が、式：
【化５０】
（式中、記号は請求項１で定義したとおりである）
で表される基である、請求項１〜４のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項７】
Ａが、＊−ＣＨ＝ＣＨ−、＊−Ｃ（Ａｌｋ）＝ＣＨ−又は＊−ＣＨ２−ＣＨ２−である、請求項１〜６のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項８】
Ａが、＊−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項１〜６のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項９】
Ｘ１が、Ｎであり、Ｘ２が、ＣＨであり、Ａが、＊−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項１〜６のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１０】
Ａが、＊−Ｏ−ＣＨ２−である、請求項１〜６のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１１】
以下：
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛（Ｅ）−２−［４−ピロリジン−１−イル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ビニル｝キノキサリン−２−アミン；
３−（（Ｅ）−２−｛４−［（２−メトキシエチル）アミノ］−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−２−イル｝ビニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルキノキサリン−２−アミン；
３−［（Ｅ）−２−（４−｛［（３Ｒ）−１，１−ジオキソテトラヒドロ−３−チエニル］アミノ｝−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−２−イル）ビニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルキノキサリン−２−アミン；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチル−３−｛（Ｅ）−２−［４−ピロリジン−１−イル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ビニル｝キノキサリン−２−アミン；
ｔｒａｎｓ−１−メチル−４−（｛２−［（Ｅ）−２−（３−メチルキノキサリン−２−イル）ビニル］−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロヘキサノール；
［ｔｒａｎｓ−４−（｛２−［（Ｅ）−２−（３−メチルキノキサリン−２−イル）ビニル］−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロヘキシル］メタノール；
６−ピロリジン−１−イル−Ｎ−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−２−［（Ｅ）−２−（３，６，７−トリメチルキノキサリン−２−イル）ビニル］ピリミジン−４−アミン；
２−［（Ｅ）−２−（６−フルオロ−３−メチルキノキサリン−２−イル）ビニル］−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−メトキシシクロヘキシル）−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−４−アミン；
２−［（Ｅ）−２−（７−フルオロ−３−メチルキノキサリン−２−イル）ビニル］−６−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−アミン；
ｔｒａｎｓ−４−（｛２−［（Ｅ）−２−（３，７−ジメチルキノキサリン−２−イル）ビニル］−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル｝アミノ）−１−メチルシクロヘキサノール；
Ｎ−［（３Ｒ）−１，１−ジオキソテトラヒドロ−３−チエニル］−２−｛（Ｅ）−２−［３−メチル−７−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル］ビニル｝−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−４−アミン；
２−［（Ｅ）−２−（７−メトキシ−３−メチルキノキサリン−２−イル）ビニル］−６−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−アミン；
ｔｒａｎｓ−４−［（２−｛（Ｅ）−２−［３−メチル−７−（トリフルオロメトキシ）キノキサリン−２−イル］ビニル｝−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキサノール；
２−［（Ｅ）−２−（３−メチルキノリン−２−イル）ビニル］−６−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−［（３Ｒ）−１，１−ジオキソテトラヒドロ−３−チエニル］−２−［（Ｅ）−２−（３−メチルキノリン−２−イル）ビニル］−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−４−アミン；
３−｛（Ｅ）−２−［４−ピロリジン−１−イル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ビニル｝キノキサリン−２−オール；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［（Ｅ）−２−（４−モルホリン−４−イル−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−２−イル）ビニル］キノキサリン−２−アミン；
３−（（Ｅ）−２−｛４−［シクロプロピル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−２−イル｝ビニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルキノキサリン−２−アミン；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチル−３−（（Ｅ）−２−｛４−［メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−２−イル｝ビニル）キノキサリン−２−アミン；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−メトキシシクロヘキシル）−２−｛２−［３−メチル−７−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル］エチル｝−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−４−アミン；
Ｎ−メチル−２−｛［（３−メチルキノキサリン−２−イル）オキシ］メチル｝−６−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−アミン；及び
６−｛［（３−メチルキノキサリン−２−イル）オキシ］メチル｝−２−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−アミン
から選択される化合物又はその薬理的に許容しうる塩を有効成分として含有する、ホスホジエステラーゼ１０活性を阻害するための医薬組成物。
【請求項１】
一般式［Ｉ］：
【化４３】
［式中：
Ｘ１及びＸ２のうちのいずれか一方は、Ｎであり、他方は、ＣＨであり；
Ａは、＊−ＣＨ＝ＣＨ−、＊−Ｃ（Ａｌｋ）＝ＣＨ−、＊−ＣＨ２−ＣＨ２−又は＊−Ｏ−ＣＨ２−であり（＊は、Ｒ１との結合である）；
Ａｌｋは、低級アルキル基であり；
環Ｂは、置換されていてもよい含窒素脂肪族複素環基であり、
Ｒ１は、置換されていてもよいキノキサリニル又は置換されていてもよいキノリルであり；
Ｙは、式：
【化４４】
で示される置換アミノ基であり；
Ｒ２は、以下の（１）、（２）及び（３）から選択される基であるか；又は
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する窒素原子と一体となって、モルホリノ基又は、低級アルコキシで４位置換されたピペリジノ基を形成し；
（１）
【化４５】
［式中：
Ｘ３は、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＳＯ２−であり；
ｍ及びｎは、各々独立して、０、１、２、３又は４であり、そしてｍ＋ｎは、２、３、４又は５であり；
ｐは、０、１、２、３又は４であり；
Ｒｄ及びＲｅは、同一又は異なって、かつ各々独立して、水素原子、低級アルキル又はハロゲンである］
（２）
【化４６】
［式中：
Ｒ４は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級シクロアルコキシ、ヒドロキシ置換低級アルキル、低級アルコキシ置換低級アルキル及び低級シクロアルコキシ置換低級アルキルからなる群より選択される基であり；
Ｒｆは、水素、低級アルキル、低級シクロアルキル又はハロゲンである］；及び
（３）
【化４７】
［式中：
Ｒ５は、水素、低級アルキル又は低級シクロアルキルであり；
ｑは、１、２、３又は４である］
Ｒ３は、水素、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルコキシ置換低級アルキル及び低級シクロアルコキシ置換低級アルキルからなる群より選択される基であるか；又は
Ｒ３及びＲ２は、それらが結合する窒素原子と一体となって、モルホリノ基又は、低級アルコキシで４位置換されたピペリジノ基を形成する］
で示される三置換ピリミジン化合物又はその薬理的に許容しうる塩を有効成分として含有する、ホスホジエステラーゼ１０活性を阻害するための医薬組成物。
【請求項２】
Ａが＊−ＣＨ＝ＣＨ−又は＊−Ｃ（Ａｌｋ）＝ＣＨ−である場合においては、Ａの二重結合に基づく幾何異性体がＥ体である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
Ｒ１が、式［Ｘ］：
【化４８】
［式中：
Ｘａは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級シクロアルキル、ハロ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ低級アルコキシ、ニトロ基、アミノ基、及び低級アルキル及び低級シクロアルキルから選択される同一又は異なる置換基でモノ−又はジ−置換されたアミノ基からなる群より選択される基である］
で表される基である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項４】
ＸａがＮである、請求項３記載の医薬組成物。
【請求項５】
Ｒ２が、式：
【化４９】
（式中、記号は請求項１で定義したとおりである）
で表される基である、請求項１〜４のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項６】
Ｒ２が、式：
【化５０】
（式中、記号は請求項１で定義したとおりである）
で表される基である、請求項１〜４のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項７】
Ａが、＊−ＣＨ＝ＣＨ−、＊−Ｃ（Ａｌｋ）＝ＣＨ−又は＊−ＣＨ２−ＣＨ２−である、請求項１〜６のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項８】
Ａが、＊−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項１〜６のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項９】
Ｘ１が、Ｎであり、Ｘ２が、ＣＨであり、Ａが、＊−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項１〜６のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１０】
Ａが、＊−Ｏ−ＣＨ２−である、請求項１〜６のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１１】
以下：
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛（Ｅ）−２−［４−ピロリジン−１−イル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ビニル｝キノキサリン−２−アミン；
３−（（Ｅ）−２−｛４−［（２−メトキシエチル）アミノ］−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−２−イル｝ビニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルキノキサリン−２−アミン；
３−［（Ｅ）−２−（４−｛［（３Ｒ）−１，１−ジオキソテトラヒドロ−３−チエニル］アミノ｝−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−２−イル）ビニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルキノキサリン−２−アミン；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチル−３−｛（Ｅ）−２−［４−ピロリジン−１−イル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ビニル｝キノキサリン−２−アミン；
ｔｒａｎｓ−１−メチル−４−（｛２−［（Ｅ）−２−（３−メチルキノキサリン−２−イル）ビニル］−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロヘキサノール；
［ｔｒａｎｓ−４−（｛２−［（Ｅ）−２−（３−メチルキノキサリン−２−イル）ビニル］−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロヘキシル］メタノール；
６−ピロリジン−１−イル−Ｎ−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−２−［（Ｅ）−２−（３，６，７−トリメチルキノキサリン−２−イル）ビニル］ピリミジン−４−アミン；
２−［（Ｅ）−２−（６−フルオロ−３−メチルキノキサリン−２−イル）ビニル］−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−メトキシシクロヘキシル）−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−４−アミン；
２−［（Ｅ）−２−（７−フルオロ−３−メチルキノキサリン−２−イル）ビニル］−６−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−アミン；
ｔｒａｎｓ−４−（｛２−［（Ｅ）−２−（３，７−ジメチルキノキサリン−２−イル）ビニル］−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル｝アミノ）−１−メチルシクロヘキサノール；
Ｎ−［（３Ｒ）−１，１−ジオキソテトラヒドロ−３−チエニル］−２−｛（Ｅ）−２−［３−メチル−７−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル］ビニル｝−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−４−アミン；
２−［（Ｅ）−２−（７−メトキシ−３−メチルキノキサリン−２−イル）ビニル］−６−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−アミン；
ｔｒａｎｓ−４−［（２−｛（Ｅ）−２−［３−メチル−７−（トリフルオロメトキシ）キノキサリン−２−イル］ビニル｝−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキサノール；
２−［（Ｅ）−２−（３−メチルキノリン−２−イル）ビニル］−６−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−［（３Ｒ）−１，１−ジオキソテトラヒドロ−３−チエニル］−２−［（Ｅ）−２−（３−メチルキノリン−２−イル）ビニル］−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−４−アミン；
３−｛（Ｅ）−２−［４−ピロリジン−１−イル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ビニル｝キノキサリン−２−オール；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［（Ｅ）−２−（４−モルホリン−４−イル−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−２−イル）ビニル］キノキサリン−２−アミン；
３−（（Ｅ）−２−｛４−［シクロプロピル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−２−イル｝ビニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルキノキサリン−２−アミン；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチル−３−（（Ｅ）−２−｛４−［メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−２−イル｝ビニル）キノキサリン−２−アミン；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−メトキシシクロヘキシル）−２−｛２−［３−メチル−７−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル］エチル｝−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−４−アミン；
Ｎ−メチル−２−｛［（３−メチルキノキサリン−２−イル）オキシ］メチル｝−６−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−アミン；及び
６−｛［（３−メチルキノキサリン−２−イル）オキシ］メチル｝−２−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−アミン
から選択される化合物又はその薬理的に許容しうる塩を有効成分として含有する、ホスホジエステラーゼ１０活性を阻害するための医薬組成物。
【公開番号】特開２０１１−２０１８７３（Ｐ２０１１−２０１８７３Ａ）
【公開日】平成２３年１０月１３日（２０１１．１０．１３）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２０１１−４５８５７（Ｐ２０１１−４５８５７）
【出願日】平成２３年３月３日（２０１１．３．３）
【出願人】（０００００２９５６）田辺三菱製薬株式会社 (225)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年１０月１３日（２０１１．１０．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−４５８５７（Ｐ２０１１−４５８５７）
【出願日】平成２３年３月３日（２０１１．３．３）
【出願人】（０００００２９５６）田辺三菱製薬株式会社 (225)
【Ｆターム（参考）】
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