三量体大環状置換アミノイソフタル酸−ハロゲン−ベンゼン誘導体
一般式Ｉ［式中、Ｈａｌは臭素またはヨウ素を表し、かつＡ1およびＡ2は異なったものを表す］は造影剤として適切である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特許請求の範囲において特徴付けられている対象、つまり新規の三量体大環状置換三ヨウ化もしくは三臭化ベンゼン誘導体、その製造およびＸ線診断ならびにＭＲＴ診断における造影剤としての使用に関する。
【０００２】
この数十年の間に、造影による診断において感動的な進歩が達成された。造影技術、たとえばＤＡＳ、ＣＴおよびＭＲＴは診断およびインターベンショナルラジオロジーにおいて標準的な、かつ断念することができない手段へと開発され、かつ今日では１ｍｍよりも小さい空間の解像度を提供している。この技術の応用の可能性はさらに、造影剤の使用により決定的に高められた。Ｘ線診断における造影剤のこの今日の広い普及および認容は、８０年代の非イオン性単量体三ヨウ化芳香族の導入ならびに９０年代に導入された等浸透性の二量体ヨウ化芳香族に起因する。これらの両方の化合物群により造影剤に起因する副作用の頻度は２〜４％に低減した（Ｂｕｓｈ Ｗ．Ｈ．、Ｓｗａｎｓｏｎ Ｄ．Ｐ．：Ａｃｕｔｅ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｔｏ ｉｎｔｒａｖａｓｃｕｌａｒ ｃｏｎｔｒａｓｔ ｍｅｄｉａ：Ｔｙｐｅｓ，ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒｓ，ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．ＡＪＲ １５７、１１５３〜１１６１、１９９１、Ｒｙｄｂｅｒｇ Ｊ．、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｊ．、Ａｓｐｅｌｉｎ Ｐ：Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ ｏｆ ｌａｔｅ ａｌｌｅｒｇｙ−ｌｉｋｅ ａｄｖｅｒｓｅ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｔｒａｖａｓｃｕｌａｒ ｎｏｎ−ｉｏｎｉｃ ｃｏｎｔｒａｓｔ ｍｅｄｉａ．Ａｃｔａ Ｒａｄｉｏｌｏｇｉｃａ ３９、２１９〜２２２、１９９８）。造影剤と現代の造影技術とを組み合わせた応用は今日、腫瘍の検出から高解像度の血管の視覚化、生理学的な要因、たとえば器官の透過性もしくは潅流の定量的な測定までに至る。造影および検出感度のために重要なことは、Ｘ線造影剤（この場合にはヨウ素原子）の濃度である。技術の更なる発展にもかかわらず、医学的な診断のための必要とされる濃度もしくは適用すべき用量を低減することができなかった。たとえば古典的なＣＴ試験では患者あたり物質１００ｇ以上が注入される。
【０００３】
Ｘ線造影剤の相容性は非イオン性三ヨウ化ベンゼンの導入により改善されたものの、副作用は未だに高い。従ってＸ線診断において年間数百万という極めて高い試験数に基づいて数万人の患者が該当する。これらの造影剤に起因する副作用は軽い反応、たとえば吐き気、めまい、嘔吐、じんま疹から、気管支痙攣、腎不全のような重い反応、ショックのような反応あるいは死亡にまで至る。幸いなことにこれらの重度のケースは極めてまれであり、かつ１／２０００００の頻度で観察される（Ｍｏｒｃｏｓ Ｓ．Ｋ．、Ｔｈｏｍｓｅｎ Ｈ．Ｓ．：Ａｄｖｅｒｓｅ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｔｏ ｉｏｄｉｎａｔｅｄ ｃｏｎｔｒａｓｔ ｍｅｄｉａ．Ｅｕｒ Ｒａｄｉｏｌ １１、１２６７〜１２７５、２００１）。
【０００４】
しかしこれらの、あるいはまた偽アレルギー性の造影剤に起因する観察される副作用の頻度はアトピー患者の場合、約３倍となり、かつ造影剤に起因する副作用の前歴を有する患者の場合には５倍に高まる。喘息は重度の造影剤に起因する副作用の危険を、非イオン性造影剤の場合には６倍高める（Ｔｈｏｍｓｅｎ Ｈ．Ｓ．、Ｍｏｒｃｏｓ Ｓ．Ｋ．：Ｒａｄｉｏｇｒａｐｈｉｃ ｃｏｎｔｒａｓｔ ｍｅｄｉａ．ＢＪＵ ８６（Ｓｕｐｐｌ１）、１〜１０、２０００、Ｔｈｏｍｓｅｎ Ｈ．Ｓ．、Ｄｏｒｐｈ Ｓ．：Ｈｉｇｈ−ｏｓｍｏｌａｒ ａｎｄ ｌｏｗ−ｏｓｍｏｌａｒ ｃｏｎｔｒａｓｔ ｍｅｄｉａ．Ａｎ ｕｐｄａｔｅ ｏｎ ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ ｏｆ ａｄｖｅｒｓｅ ｄｒｕｇ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ．Ａｃｔａ Ｒａｄｉｏｌ ３４、２０５〜２０９、１９９３、Ｋａｔａｙａｍａ Ｈ、Ｙａｍａｇｕｃｈｉ Ｋ、Ｋｏｚｕｋａ Ｔ．、Ｔａｋａｓｈｉｍａ Ｔ．、Ｓｅｅｚ Ｐ．、Ｍａｔｓｕｕｒａ Ｋ．：Ａｄｖｅｒｓｅ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｔｏ ｉｏｎｉｃ ａｎｄ ｎｏｎｉｏｎｉｃ ｃｏｎｔｒａｓｔ ｍｅｄｉａ．Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ １７５、６２１〜６２８、１９９０、Ｔｈｏｍｓｏｎ Ｈ．Ｓ．、Ｂｕｓｈ Ｊｒ．Ｗ．Ｈ．：Ａｄｖｅｒｓｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ｃｏｎｔｒａｓｔ ｍｅｄｉａ．Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ， ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ．Ｄｒｕｇ Ｓａｆｅｔｙ １９：３１３〜３２４、１９９８）。これらの状況でコンピュータ・トモグラフィにおいて、あるいはまたインターベンショナルラジオロジーならびにＤＳＡにおいて試験者はＸ線診断のために近年は古典的な三ヨウ化芳香族の代わりにますますヨウ素を含有していないＧｄ−キレートを使用するようになった（Ｇｉｅｒａｄａ Ｄ．Ｓ．、Ｂａｅ Ｋ．Ｔ．：Ｇａｄｏｌｉｎｉｕｍ ａｓ ＣＴｃｏｎｔｒａｓｔ ａｇｅｎｔ：Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｉｎ ａ ｐｏｒｃｉｎｅ ｍｏｄｅｌ．Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ ２１０、８２９〜８３４、１９９９、Ｓｐｉｎｏｓａ Ｄ．Ｊ．Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ Ａ．Ｈ．、Ｈａｇｓｐｉｅｌ Ｋ．Ｄ．、Ａｎｇｌｅ Ｊ．Ｆ．、Ｈａｒｔｗｅｌｌ Ｇ．Ｄ．：Ｇａｄｏｌｉｎｉｕｍ−ｂａｓｅｄ ｃｏｎｔｒａｓｔ ａｇｅｎｔｓ ｉｎ ａｎｇｉｏｇｒａｐｈｙ ａｎｄ ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎａｌ ｒａｄｉｏｌｏｇｙ、ＡＪＲ １７３、１４０３〜１４０９、１９９９、Ｓｐｉｎｏｓａ Ｄ．Ｊ．、Ｋａｕｆｍａｎｎ Ｊ．Ａ．、Ｈａｒｔｗｅｌｌ Ｇ．Ｄ．：Ｇａｄｏｌｉｎｉｕｍ ｃｈｅｌａｔｅｓ ｉｎ ａｎｇｉｏｇｒａｐｈｙ ａｎｄ ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎａｌ ｒａｄｉｏｌｏｇｙ：Ａ ｕｓｅｆｕｌ ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ ｔｏ ｉｏｄｉｎａｔｅｄ ｃｏｎｔｒａｓｔ ｍｅｄｉａ ｆｏｒ ａｎｇｉｏｇｒａｐｈｙ、Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ ２２３、３１９〜３２５、２００２）。これは一方ではＭＲＴにおいて使用される金属キレートの極めて良好な相容性により説明されるが、しかしランタニドは同様にＸ線を通さないという公知の事実によっても説明される。ガドリニウムおよびその他のランタニドはヨウ素に対して特にＸ線照射の高い電圧／エネルギーにおいてヨウ素よりも大きな吸収を示すので、これらは原則としてＸ線診断のための造影元素として適切である（Ｓｃｈｍｉｔｚ Ｓ．、Ｗａｇｎｅｒ Ｓ．、Ｓｃｈｕｈｍａｎｎ−Ｇｉａｍｐｉｅｒｉ Ｇ．、Ｗｏｌｆ Ｋ．Ｊ．：Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｇａｄｏｂｕｔｒｏｌ ｉｎ ａｎ ｒａｂｂｉｔ ｍｏｄｅｌ ａｓ ａ ｎｅｗ ｌａｎｔｈａｎｉｄｅ ｃｏｎｔｒａｓｔ ａｇｅｎｔ ｆｏｒ ｃｏｍｐｕｔｅｒ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｒａｄｉｏｌ．３０（１１）：６４４〜６４９、１９９５）。
【０００５】
前記の本来ＭＲＴで使用されていたＧｄ含有キレート化合物は同様に水溶性が良好であり、かつ良好な相容性により優れている。イオン含有／非イオン性造影剤に対して、軽い偽アレルギー反応の頻度は著しく低減し、致命的な反応の頻度は極めてまれであり、１／１００００００となる（Ｒｕｎｇｅ Ｖ．Ｍ．：Ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ａｐｐｒｏｖｅｄ ＭＲ ｃｏｎｔｒａｓｔ ｍｅｄｉａ ｆｏｒ ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ．Ｊ．Ｍａｇｎ Ｒｅｓｏｎ Ｉｍａｇｉｎｇ １２、２０５〜２１３、２０００）。偽アレルギー反応はその他の造影剤に起因する副作用、たとえば腎臓の相容性と比較して、むしろ投与量に無関係である。従って最小の投与量もすでに偽アレルギー反応を引き起こす可能性がある。
【０００６】
化学的に全く異なった両方の化合物群の利点が合わさった物質が所望されている。
【０００７】
金属キレートの極めて高い親水性はわずかな非相容性を示唆している。ヨウ化芳香族化合物は金属キレートよりも１００〜２００倍高い親油性を有する（ブタノール／水間の分布係数がより大きい）。
【０００８】
少ない物質濃度および全分子における像を生じる金属の少ない比率に基づいて、従来公知の金属キレートはＸ線診断にとって最適ではない（Ａｌｂｒｅｃｈｔ Ｔ．、Ｄａｗｓｏｎ Ｐ．：Ｇａｄｏｌｉｎｉｕｍ−ＤＴＰＡ ａｓ Ｘ−ｒａｙ ｃｏｎｔｒａｓｔ ｍｅｄｉｕｍ ｉｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｔｕｄｉｅｓ．ＢＪＲ ７３、８７８〜８８２、２０００）。この問題を解決するための比較的最近の手がかりは、開鎖状もしくは大環状の金属錯体に三ヨウ化芳香族が共有結合している金属錯体共役化合物の製造を記載している（ＵＳ５，３２４，５０３、ＵＳ５，４０３，５７６、ＷＯ９３／１６３７５、ＷＯ００／７５１４１、ＷＯ９７／０１３５９、ＷＯ００／７１５２６、ＵＳ５，６６０，８１４）。しかしこれらの化合物はその親水性が低く、かつ粘度が高いために十分な濃度および是認できる量で適用することができない。
【０００９】
Ｇｄキレートに匹敵する十分な親水性を有し、かつさらに像を生じる元素の高い濃度を有する化合物を製造することが目標である。約２５％（ｇ／ｇ）で存在する金属キレートよりも明らかに高い値が望ましい。より高い濃度でさらに、極めて良好な水溶性が与えられていなくてはならない。高濃度溶液はその良好な薬理学的な特性以外に同様に実用的な粘度および低い浸透圧を有していなくてはならない。
【００１０】
上記課題は本発明により解決される。
【００１１】
１．本発明による一般式Ｉ
【化１】
［式中、
Ｈａｌは、臭素またはヨウ素を表し、
Ａ1は、基
−ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）2−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｋ
を表し、
Ａ2は、基
−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＯ−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｋ
を表し、
Ｋは、式ＩA
【化２】
（式中、Ｘは、水素原子または原子番号２０〜２９、３９、４２、４４または５７〜８３の金属イオン等価物を表すが、ただしその際、少なくとも２個のＸは、金属イオン等価物を表し、かつ場合により存在する遊離のカルボキシ基は、場合により有機および／または無機塩基またはアミノ酸またはアミノ酸アミドの塩として存在している）の大環状構造を表す］の金属錯体は、極めて良好な溶解度を有し、かつＧｄキレートに匹敵する分布係数を有する。さらにこの新規の化合物は像を生じる元素の高い比率、低い粘度および浸透圧を有し、ひいては良好な認容性／相容性を有するので、Ｘ線およびＭＲ造影のための造影剤として極めて好適である。
【００１２】
本発明による一般式Ｉの化合物は、一般式ＩＩ
【化３】
の三ヨウ化もしくは三臭化芳香族を、公知の方法で一般式ＩＩＩ
【化４】
［式中、
Ｗは、保護基を表し、Ａ1′は
−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ2）2−ＮＨ2
を表し、かつＡ2′は
−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＯ−ＣＨ2−ＮＨ2
を表す］の大環式化合物と反応させ、かつ引き続き保護基Ｗを除去し、かつ基ＣＨ2ＣＯＯＸを自体公知の方法で導入し、かつ引き続き自体公知の方法で原子番号２０〜２９、３９、４２、４４または５７〜８３の元素の金属酸化物または金属塩と反応させることにより、当業者に公知の方法で製造することができる。
【００１３】
アミノ保護基Ｗとして、当業者に周知のベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、トリフルオロアセチル基、フルオレニルメトキシカルボニル基、ベンジル基、ホルミル基、４−メトキシベンジル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、フタロイル基、１，２−オキサゾリン基、トシル基、ジチアスクシノイル基、アリルオキシカルボニル基、スルフェート基、ペント−４−エンカルボニル基、２−クロロアセトキシメチル（もしくは−エチル）ベンゾイル基、テトラクロロフタロイル基、アルキルオキシカルボニル基が挙げられる［Ｔｈ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９１）、第３０９〜３８５頁、Ｅ．Ｍｅｉｎｊｏｈａｎｎｓ等、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｋｉｎ Ｔｒａｎｓ １、１９９５、４０５、Ｕ．Ｅｌｌｅｎｓｉｋ等、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２８０、１９９６、２５１、Ｒ．Ｍａｄｓｅｎ等、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６０、１９９５、７９２０、Ｒ．Ｒ．Ｓｃｈｍｉｄｔ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９５、５３４３］。
【００１４】
保護基の分離は当業者に公知の方法で、たとえば加水分解、水素分解、水性−アルコール性溶液中、０℃〜５０℃の温度でアルカリを用いたエステルのアルカリ性けん化、鉱酸を用いた、もしくはＢｏｃ基の場合にはトリフルオロ酢酸を用いた酸性のけん化により行う（たとえばＥ．Ｗｕｅｎｓｃｈ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍｉｅ、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、第ＸＶ／１巻、第４版、１９７４、第３１５頁を参照のこと）。
【００１５】
所望の金属イオンの導入は、特許文献ＥＰ７１５６４、ＥＰ１３０９３４およびＤＥ３４０１０５１Ａ１に開示されているような方法で行うことができる。このために所望の元素の金属酸化物または金属塩（たとえば塩化物、硝酸塩、酢酸塩、炭酸塩または硫酸塩）を水および／または低級アルコール（たとえばメタノール、エタノールまたはイソプロパノール）中に溶解または懸濁し、かつ錯化剤の当量の溶液または懸濁液と反応させる。
【００１６】
場合によりなお存在する遊離のカルボキシ基の中和は、たとえばナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウムまたはカルシウムの無機塩基（たとえば水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩）および／または有機塩基、特に第一、第二および第三アミン、たとえばエタノールアミン、モルホリン、グルカミン、Ｎ−メチル−およびＮ，Ｎ−ジメチルグルカミン、ならびに塩基性のアミノ酸、たとえばリジン、アルギニンおよびオルニチンまたは本来中性もしくは酸性のアミノ酸のアミドにより行う。
【００１７】
中性の錯化合物を製造するためにたとえば水溶液または水性の懸濁液中の酸性の錯塩に、中和点に達する量の所望の塩基を添加する。得られる溶液を引き続き真空下で濃縮乾固する。しばしば、形成される中性塩を水と混和性の溶剤、たとえば低級アルコール（メタノール、エタノール、イソプロパノール等）、低級ケトン（アセトン等）、極性のエーテル（テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）の添加により沈殿させ、かつこうして容易に単離することができ、かつ良好に精製することができる結晶を得ることは有利である。所望の塩基をすでに錯化の間に反応混合物に添加して、これにより方法工程を節約することが特に有利であることが判明した。
【００１８】
こうして得られた錯体の精製は、場合により酸または塩基の添加によりｐＨ６〜８、有利には約７にｐＨ値を調整した後で、有利には適切な孔径を有する膜（たとえばＡｍｉｃｏｎ(R)ＹＭ１、Ａｍｉｃｏｎ(R)ＹＭ３）を用いた限外濾過、たとえば適切なＳｅｐｈａｄｅｘ(R)ゲルを用いたゲル濾過により、またはシリカゲルもしくは逆相材料を用いたＨＰＬＣにより行う。
【００１９】
精製は溶剤、たとえばメタノール、エタノール、ｉ−プロパノール、アセトンまたはこれらと水との混合物からの結晶化によっても行うことができる。
【００２０】
中性の錯化合物の場合、イオン性の成分を分離するために、オリゴマー錯体をアニオン交換体、たとえばＩＲＡ６７（ＯＨ-型）により、および場合によりさらにカチオン交換体、たとえばＩＲＣ５０（Ｈ+型）により処理することがしばしば有利である。
【００２１】
本発明による一般式Ｉの化合物の製造は上記のとおりに行うことができる：
一般式ＩＩの三ヨウ化もしくは三臭化芳香族と、一般式ＩＩＩの化合物との反応は当業者に公知のアミド形成の方法で行う。
【００２２】
この場合、水を分離する試薬、たとえばジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、ＥＤＣ、ＥＥＤＱ、ＴＢＴＵ、ＨＡＴＵを用いて非プロトン性溶剤、たとえばＤＭＦ、ＤＭＡ、ＴＨＦ、ジオキサン、トルエン、クロロホルムまたは塩化メチレン中、０℃〜５０℃の温度でＩＩＩの遊離酸をＩＩの遊離アミンと直接カップリングすることができるか、あるいはまた、一般式ＩＩＩの化合物中の酸基をまず活性エステルに変換し、次いで該エステルを溶剤、たとえばＤＭＦ、ＤＭＡ、ＴＨＦ、ジオキサン、ジクロロメタン、ｉ−ＰｒｏＯＨ、トルエン中で、場合により有機もしくは無機塩基、たとえばＮＥｔ3、ピリジン、ＤＭＡＰ、ヒューニッヒ塩基、Ｎａ2ＣＯ3、ＣａＣＯ3を添加しながら−１０℃〜＋７０℃の温度で一般式ＩＩのアミンと反応させることにより活性化することができる。
【００２３】
活性化されたカルボキシル基とは、アミンとの反応を容易にするように誘導された前記のカルボキシル基であると理解する。どの基を活性化のために使用することができるかは公知であり、かつたとえばＭ．およびＡ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙの"Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ"、Ｓｐｒｉｎｇｅｒｖｅｒｌａｇ １９８４を参照することができる。その例はカルボン酸とカルボジイミドまたは活性化されたエステル、たとえばヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、酸塩化物、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、
【化５】
有利には４−ニトロフェニルエステルおよびＮ−ヒドロキシスクシニミドエステルとの付加物である。
【００２４】
前記の化合物の活性化されたエステルは当業者に公知の方法で製造することができる。Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、たとえば
【化６】
（Ｈａｌ＝ハロゲン）から誘導された相応するエステルとの反応も可能である。
【００２５】
一般にこの目的のために、従来技術において公知の全ての通例のカルボン酸のための活性化法を使用することができる。カルボン酸の活性化は通例の方法により行う。適切な活性化反応試薬の例は、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド−ヒドロクロリド（ＥＤＣ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）およびＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、有利にはＤＣＣである。Ｏ−求核性触媒、たとえばＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）またはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールの添加もまた可能である。
【００２６】
脱離基として有利には次の基を使用する：
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＴｓ、−ＯＭｓ、ＯＨ、
【化７】
【００２７】
化合物ＩＩの製造は実施例に記載されている。
【００２８】
相応する三臭化化合物の製造はＥＰ００７３７１５に記載されている方法と同様に行う。
【００２９】
一般式ＩＩＩの化合物はたとえばＷＯ９７／０２０５１、ＷＯ９９／１６７５７に記載されているか、または文献から公知の方法により、トリ−ｂｏｃ環構造、たとえばトリ−Ｚ−環構造から容易に製造することができる。
【００３０】
本発明による化合物はＸ線診断においてもＭＲ診断においても使用することができる。
【００３１】
ハロゲン化Ｘ線造影剤の良好な水溶性と対になっている高いＸ線密度は、分子中での金属キレートの顕著な親水性および内在する良好な相容性と一緒になっている。新規化合物の極めて高い親水性は、副作用のプロフィールが、ＭＲ造影に使用される極めて良好な相容性のＧｄ化合物に相応することにつながる。従ってこの特性は、ヨウ化化合物に対するアレルギーが証明されている患者において、またはアトピーが存在する場合に使用するために特に適切である。特に重度の副作用、たとえば気管支痙攣およびショックまたは死亡の発生率はＭＲ造影剤の低いレベルに低下する。
【００３２】
調製物のわずかな重量モル浸透圧濃度は一般に新規化合物の極めて良好な相容性の指標である。従って該化合物は特に血管内（非経口）適用のために適切である。
【００３３】
医薬調製物に応じて、造影剤はＸ線診断のみのため（反磁性金属を含有する三ハロゲン化錯体）、あるいはまた同時にＸ線およびＭＲＴ診断のため（常磁性原子を有する三ハロゲン化錯体）に使用することもできる。極めて有利には該化合物を尿路造影法、コンピュータ・トモグラフィ、血管造影法、胃運動描写、マンモグラフィ、心拍記録法および神経放射線学において使用することができる。放射線治療においても使用される錯体は有利である。該化合物は全ての潅流測定のために適切である。血液が良好に供給される領域および虚血領域の区別は血管内注射により可能である。これらの化合物はごく一般的に、通例の造影剤をＸ線もしくはＭＲ診断において使用している全ての適用において使用することができる。
【００３４】
新規の造影剤はさらに、その化学的な構造の中に移動可能なプロトンを有してるのであれば、磁気転写技術（たとえばＪｏｕｒｎ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．３９（１１）、２８９２（１９６３）、ならびにＷＯ０３／０１３６１６を参照のこと）のために使用することができる。
【００３５】
診断法上、特に貴重であるのは脳梗塞および肝臓の腫瘍、または肝臓中で空間を必要とするプロセスの、ならびに腹部（腎臓を含む）および筋肉−骨格系の腫瘍の造影である。浸透圧が低いことに基づいて、特に有利には血管を動脈内および静脈内注入により表示することができる。
【００３６】
本発明による化合物をＭＲ診断における適用のために使用する場合、信号を与える基の金属イオンは常磁性でなくてはならない。これらは特に原子番号２１〜２９、４２、４４および５８〜７０の元素の二価および三価のイオンである。適切なイオンはたとえばクロム（ＩＩＩ）イオン、鉄（ＩＩ）イオン、コバルト（ＩＩ）イオン、ニッケル（ＩＩ）イオン、銅（ＩＩ）イオン、プラセオジム（ＩＩＩ）イオン、ネオジム（ＩＩＩ）イオン、サマリウム（ＩＩＩ）イオンおよびイッテルビウム（ＩＩＩ）イオンである。その強い磁気モーメントに基づいて有利であるのはガドリニウム（ＩＩＩ）イオン、テルビウム（ＩＩＩ）イオン、ジスプロシウム（ＩＩＩ）イオン、ホルミウム（ＩＩＩ）イオン、エルビウム（ＩＩＩ）イオン、鉄（ＩＩＩ）イオンおよびマンガン（ＩＩ）イオンであり、特に有利であるのはガドリニウム（ＩＩＩ）イオンおよびマンガン（ＩＩ）イオンである。
【００３７】
本発明による化合物をＸ線診断において使用する場合には、Ｘ線の十分な吸収を達成するために、金属イオンは有利には高い原子番号の元素から誘導する。この目的のために、原子番号２５、２６および３９ならびに５７〜８３の元素の金属イオンを有する生理学的に認容性の錯塩が適切であることが判明した。
【００３８】
有利であるのはマンガン（ＩＩ）イオン、鉄（ＩＩ）イオン、鉄（ＩＩＩ）イオン、プラセオジム（ＩＩＩ）イオン、ネオジム（ＩＩＩ）イオン、サマリウム（ＩＩＩ）イオン、ガドリニウム（ＩＩＩ）イオン、イッテルビウム（ＩＩＩ）イオンまたはビスマス（ＩＩＩ）イオン、特にジスプロシウム（ＩＩＩ）イオンおよびイットリウム（ＩＩＩ）イオンである。
【００３９】
本発明による医薬品の製造は、本発明による錯化合物を、場合により製薬のために通例の添加剤を添加して水性媒体中に懸濁または溶解し、かつ引き続き懸濁液または溶液を場合により滅菌することにより自体公知の方法で行う。適切な添加剤はたとえば生理学的に懸念のない緩衝剤（たとえばトロメタミン）、錯化剤の添加剤または弱い錯体（たとえばジエチレントリアミン五酢酸または本発明による金属錯体に相応するＣａ錯体）または必要であれば電解質、たとえば塩化ナトリウムまたは必要であれば酸化防止剤、たとえばアスコルビン酸である。
【００４０】
経口または非経口投与のために、またはその他の目的のために本発明による薬剤の水または生理食塩水中の懸濁液または溶液が所望される場合には、本発明による化合物を１もしくは複数の製薬において通例の助剤［たとえばメチル−セルロース、ラクトース、マンニット］および／または界面活性剤［たとえばレシチン、Ｔｗｅｅｎ(R)、Ｍｙｊｉ(R)］および／または矯味改善のために香料［たとえばエーテル油］と混合する。
【００４１】
原則として本発明による医薬品を錯体の単離を行うことなく製造することが可能である。いずれの場合でも特に、本発明による錯体が実質的に錯化してない毒性の金属イオンを含有していないようにキレート形成を行うことに注意しなくてはならない。
【００４２】
これはたとえば指示薬、たとえばキシレンオレンジを用いて製造工程においてコントロール滴定することにより保証することができる。従って本発明は錯化合物およびその塩の製造方法にも関する。最終的な安全性として単離した錯体の精製が残る。
【００４３】
本発明による薬剤をインビボ適用する場合、該薬剤を適切なキャリア、たとえば血清または生理食塩水と一緒に、およびその他のタンパク質、たとえばヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）と一緒に投与することができる。
【００４４】
本発明による薬剤は通常、非経口、有利には静脈内投与する。本発明による薬剤は、血管／器官を選択的に造影すべきか（たとえば動脈内注入による冠動脈の表示）、または組織もしくは病理（たとえば静脈内投与による脳腫瘍の診断）を表示すべきかどうかに応じて動脈内または間質投与／皮内投与することもできる。
【００４５】
本発明による医薬品は有利には前記の化合物を０．００１〜１モル／ｇ含有し、かつ通常、０．００１〜５ｍモル／ｋｇの量で投与される。
【００４６】
本発明による薬剤は核磁気共鳴トモグラフィのための造影剤としての適性に関する種々の前提条件を満足する。たとえば該薬剤は、経口もしくは非経口投与後に信号強度を高めることによってＭＲトモグラフィを用いて得られる画像をその解像度において改善するために好適である。さらに該薬剤は、体に対してできる限り少ない量の異物による負荷のために必要な高い効果、および検査の非観血的特性を補助するために必要な良好な相容性を有している。核磁気共鳴トモグラフィにおける使用にとって大きな利点は、本発明による常磁性化合物の高い効果（リラクシビティー）である。たとえばガドリニウム含有化合物のリラクシビティー（Ｌ／ミリモル-1・ｓｅｃ-1）は通常、従来のＧｄ錯体（たとえばガドブトロール）のものよりも２〜４倍大きい。
【００４７】
本発明による薬剤の良好な水溶性およびわずかな浸透圧により、高濃度の溶液を製造することができ、これにより循環の体積負荷率を代表的な限界値に維持し、かつ体液による希釈を相殺することができる。さらに本発明による薬剤はインビトロで高い安定性を有するのみでなく、意外なことにインビボでも高い安定性を有しているので、錯体中に結合している、自体毒性のイオンの放出または交換は、新しい造影剤が完全に再び排出される時間内では極めて緩慢に行われるにすぎない。
【００４８】
一般に本発明による薬剤はＭＲＴ診断薬としての適用のために、０．００１〜５ｍモルＧｄ／ｋｇ、有利には０．００５〜０．５ｍモル／ｋｇの量で投与する。
【００４９】
本発明による薬剤はＸ線造影剤として好適であり、その際、ヨウ素含有造影剤から公知のアナフィラキシー様の反応の徴候は、生化学的−薬理学的な試験では該薬剤により認識することができなかったことが特に強調すべきである。強いＸ線吸収の場合、該薬剤は比較的高い管内電圧の範囲で特に有効である（たとえばＣＴおよびＤＳＡ）。
【００５０】
一般に本発明による薬剤はＸ線造影剤としての適用のためにたとえばメグルミン−ジアトリゾエートと同様に、０．０１〜５ｍモル物質／ｋｇ、有利には０．０２〜１ｍモル物質／ｋｇの量で投与され、これはたとえばヨウ素−Ｄｙ化合物の場合には０．０６〜６ｍモル（Ｉ＋Ｄｙ）／ｋｇに相応する。診断対象に応じて、Ｘ線ならびにＭＲ診断において使用することができる調製物を選択することができる。両方の撮像様式のために最適な結果を達成するために、常磁性イオンの割合が減少している調製物を選択することが有利な場合がある。というのも、ＭＲ診断の多くの適用にとって、常磁性イオンが高すぎると、その他の利益がもたらされないからである。
【００５１】
二つの用途のためには、常磁性物質（たとえばＧｄ）のパーセンテージが０．０５〜５０、有利には２〜２０％に低減している調製物を使用することができる。例として心臓診断における適用が挙げられる。試験のために、たとえば０．２５モル／Ｌの全濃度での本発明による物質からなる調製物を使用する。Ｇｄを含有する錯体の割合は２０％であり、金属の残りの８０％は、たとえばＤｙ原子である。動脈内または静脈内投与によるＸ線環状血管造影法の場合、たとえば５０ｍＬを使用する、つまり体重７０ｋｇの患者の場合に体重１ｋｇあたり物質０．１８ｍモルを使用する。冠状の動静脈のＸ線撮影を行った直後に、引き続き心臓のＭＲ診断を行って、生体で心筋領域の壊死を区別することができる。試験のためにあらかじめ適用した約１１０μモルＧｄ／ｋｇの量はこのために最適である。
【００５２】
特許実施例
例１
ａ）２，４，６−トリヨード−５−｛メチル［２−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）アセチル］アミノ｝イソフタル酸ジクロリド
塩化チオニル１４．５ｍｌ（２００ミリモル）を０℃で１時間以内に、ジメチルアセトアミド２００ｍｌ中のグリシントリフルオロアセテート３４．２ｇ（２００ミリモル）の溶液に滴加する。引き続き０℃で５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸ジクロリド（ＥＰ００３３４２６、Ｓｏｖａｋ、１／８０ＵＳ）２４．４ｇ（４０ミリモル）を添加し、かつ室温で４日間攪拌する。反応混合物を氷水５リットルに添加し、かつ沈殿する固体を濾別する。さらなる後処理のために濾過残滓を酢酸エチル１０００ｍｌ中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液と共に２回振とうし、有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ溶剤を真空下で蒸発させる。
収率：無色の固体２８．７ｇ（理論値の９４％）
元素分析：
計算値：Ｃ２０．４７ Ｈ０．７９ Ｎ３．６７
測定値：Ｃ２０．５２ Ｈ０．７７ Ｎ３．７１。
【００５３】
ｂ）５−［（２−アミノアセチル）メチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ビス−（２−アミノエチル）−２，４，６−トリヨードイソフタル酸−アミド
テトラヒドロフラン１００ｍｌ中の２，４，６−トリヨード−５−｛メチル−［２−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）−アセチル］アミノ｝イソフタル酸ジクロリド１０ｇ（１３．１ミリモル）の溶液を室温で１時間にわたりエチレンジアミン２６．７ｍｌ（３９９ミリモル）に滴加し、かつ１４時間、後攪拌する。沈殿する固体を濾別し、エタノールで後洗浄し、水１００ｍｌ中にとり、かつ１Ｍの水酸化リチウム溶液で８．０のｐＨ値を調整する。真空下で蒸発させた後、エタノールから再結晶する。
収率：無色の固体７．３ｇ（理論値の７８％）
元素分析：
計算値：Ｃ２５．２３ Ｈ２．９６ Ｎ１１．７７ Ｉ５３．３１
測定値：Ｃ２５．４４ Ｈ２．９８ Ｎ１１．８１ Ｉ５３．０９。
【００５４】
ｃ）１，４，７−トリス−（ベンジルオキシカルボニル）−１０−（１−エトキシカルボニルエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロ−ドデカン
１，４，７−トリス−（ベンジルオキシカルボニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン５０．１ｇ（８７．０ミリモル）（Ｄｅｌａｎｅｙ等、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１９９１、３３２９）をアセトニトリル５００ｍｌに溶解し、かつ炭酸ナトリウム５５．５ｇ（４００ミリモル）を添加する。引き続き強力な撹拌下に１−ブロモプロピオン酸エチルエステル５４．３ｇ（３００ミリモル）を添加し、かつ６０℃で２０時間加熱する。不溶性の成分を濾別し、濃縮乾固させ、かつシリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理する（溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン２０：１）。生成物を含有する画分を合し、かつ蒸発させる。
収率：無色の油状物４６ｇ（理論値の７８％）
元素分析：
計算値：Ｃ６５．８６ Ｈ６．８７ Ｎ８．３０
測定値：Ｃ６５．９９ Ｈ６．８８ Ｎ８．２３。
【００５５】
ｄ）１，４，７−トリス−（ベンジルオキシカルボニル）−１０−（１−カルボキシエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
１，４，７−トリス−（ベンジルオキシカルボニル）−１０−（１−エトキシカルボニルエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン３３．７ｇ（５０ミリモル）をジオキサン３００ｍｌ中に溶解し、かつ５パーセントのＮａＯＨ水溶液１４０ｍｌを添加し、かつ室温で２４時間攪拌する。濃ＨＣｌで中和した後に濃縮乾固させる。残留物を酢酸エチル２５０ｍｌ中にとり、かつそのつど１ＮのＨＣｌ溶液２５０ｍｌで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、溶剤を濃縮乾固させる。
収率：無色の固体２８．２ｇ（理論値の８７％）
元素分析：
計算値：Ｃ６５．００ Ｈ６．５５ Ｎ８．６６
測定値：Ｃ６５．２２ Ｈ６．５９ Ｎ８．６０。
【００５６】
ｅ）２，４，６−トリヨード−５−（３−アザ−５−メチル−１，４−ジオキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（ベンジルオキシカルボニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）メチルアミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−アザ−５−メチル−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（ベンジルオキシカルボニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）アミド
ＤＭＦ１０００ｍｌ中の５−［（２−アミノアセチル）メチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ビス−（２−アミノエチル）−２，４，６−トリヨードイソフタル酸アミド４０．０ｇ（５６．０ミリモル）の懸濁液に、１，４，７−トリス−（ベンジルオキシカルボニル）−１０−（１−カルボキシエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン１０９ｇ（１６８．５ミリモル）、トリエチルアミン５０ｍｌ（３９０ミリモル）、ジシクロヘキシルカルボジイミド３４．９ｇ（１６８．４ミリモル）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド１９．４ｇ（１６８．４ミリモル）を添加し、かつ室温で２０時間攪拌する。不溶性の成分を濾別し、かつ濃縮乾固する。残留物を酢酸エチル１０００ｍｌにとり、かつそのつど水５００ｍｌで２回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、溶剤を濃縮乾固させ、かつ残留物をシリカゲルによりクロマトグラフィー処理する（溶離剤としてジクロロメタン／メタノール２０：１）。生成物を含有する画分を合し、かつ蒸発させる。
収率：無色の固体８０．２ｇ（理論値の５５％）。
元素分析：
計算値：Ｃ５４．４３ Ｈ５．４７ Ｎ９．７０ Ｉ１４．６４
測定値：Ｃ５４．６７ Ｈ５．４２ Ｎ９．６９ Ｉ１４．５９。
【００５７】
ｆ）２，４，６−トリヨード−５−（３−アザ−５−メチル−１，４−ジオキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）メチルアミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−アザ−５−メチル−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）アミド
２，４，６−トリヨード−５−（３−アザ−５−メチル−１，４−ジオキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（ベンジルオキシカルボニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）メチルアミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−アザ−５−メチル−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（ベンジルオキシカルボニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）アミド７８ｇ（３０ミリモル）に、０〜５℃で慎重にＨＢｒ／ＡｃＯＨ（３３％）５００ｍｌを添加し、かつ室温で３時間攪拌する。引き続き反応混合物をジエチルエーテル２５００ｍｌ中に注ぎ、その際に生じる固体を吸引濾過し、かつジエチルエーテルで数回、後洗浄する。残留物を強力な撹拌下で水３００ｍｌおよびジクロロメタン３００ｍｌ中に溶解し、１０のｐＨ値が調整されるまで３２パーセントのＮａＯＨ溶液を添加する。有機相を分離し、水相をそのつどジクロロメタン１５０ｍｌで３回抽出し、合した有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、かつ濃縮乾固させる。
収率：無色の固体４０．５ｇ（理論値の９７％）
元素分析：
計算値：Ｃ４１．３９ Ｈ６．３０ Ｎ１８．１０ Ｉ２７．３３
測定値：Ｃ４０．５０ Ｈ６．３１ Ｎ１８．０７ Ｉ２７．２２。
【００５８】
ｇ）２，４，６−トリヨード−５−（３−アザ−５−メチル−１，４−ジオキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）メチルアミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−アザ−５−メチル−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）アミド
２，４，６−トリヨード−５−（３−アザ−５−メチル−１，４−ジオキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）メチルアミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−アザ−５−メチル−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）アミド４０ｇ（２８．７ミリモル）を水２００ｍｌ中に溶解し、クロロ酢酸４１．５ｇ（４３９．８ミリモル）を添加し、かつ６０℃で３２％のＮａＯＨを用いて９．５のｐＨ値を調整する。７０℃で１０時間加熱し、その際、反応混合物のｐＨ値を連続的に９．５に後調整する。室温に冷却した後で濃ＨＣｌにより１のｐＨ値を調整し、かつ溶液を真空下で蒸発させる。残留物をメタノール５００ｍｌ中で攪拌し、不溶性の成分から濾別し、かつ濾液を蒸発させる。残留物を水２００ｍｌに溶解し、かつイオン交換体カラム（１２００ｍｌ、ＩＲ１２０、Ｈ+型）に添加する。引き続き水５ｌで洗浄し、かつ酸性の溶出液を蒸発させる。残留物をメタノール１５０ｍｌ中に溶解し、かつジエチルエーテル２５００ｍｌ中に滴加し、その際に生じる固体を吸引濾過し、ジエチルエーテルにより数回洗浄し、かつ真空下で乾燥させる。
収率：無色の固体３８ｇ（理論値の６９％）
元素分析：
計算値：Ｃ４１．３９ Ｈ５．５３ Ｎ１３．１６ Ｉ１９．８８
測定値：Ｃ４１．６２ Ｈ５．５７ Ｎ１３．０８ Ｉ１９．６５。
【００５９】
ｈ）２，４，６−トリヨード−５−（３−アザ−５−メチル−１，４−ジオキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル，Ｇｄ−錯体］｝）メチルアミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−アザ−５−メチル−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル，Ｇｄ−錯体］｝）アミド
２，４，６−トリヨード−５−（３−アザ−５−メチル−１，４−ジオキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）メチルアミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−アザ−５−メチル−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）アミド１３．２ｇ（６．９ミリモル）を水１００ｍｌ中に溶解し、かつ酢酸３ｍｌの添加により酸性にする。酸化ガドリニウム３．７ｇ（１０．４ミリモル）を添加し、かつ還流で６時間加熱する。錯化が終了した後でアンモニアによりｐＨ７．４に調整し、かつシリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理する（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア：１０／１０／１）。生成物を含有する画分を精製し、かつイオン交換体（ＩＲ２６７Ｈ型）１０ｇと共に２時間攪拌し、かつ濾別し、次いでイオン交換体（ＩＲＡ６７ ＯＨ型）１０ｇと共に２時間攪拌し、濾別し、活性炭２ｇを添加し、６０℃で２時間加熱し、濾別し、かつ凍結乾燥する。
収率：無色の固体９．９ｇ（理論値の５６％）
含水率（カール・フィッシャー）：７．１％
元素分析（無水の物質に対する）：
計算値：Ｃ３３．３４ Ｈ４．０７ Ｎ１０．６０ Ｉ１６．０１ Ｇｄ１９．８４
測定値：Ｃ３３．５１ Ｈ４．１１ Ｎ１０．６５ Ｉ１５．９９ Ｇｄ１９．７３。
【００６０】
例２
２，４，６−トリヨード−５−（３−アザ−５−メチル−１，４−ジオキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル，Ｄｙ−錯体］｝）メチルアミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−アザ−５−メチル−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル，Ｄｙ−錯体］｝）アミド
２，４，６−トリヨード−５−（３−アザ−５−メチル−１，４−ジオキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）メチルアミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−アザ−５−メチル−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）アミド（表題化合物１ｇ）１３．２ｇ（６．９ミリモル）を水１００ｍｌ中に溶解し、かつ酢酸３ｍｌの添加により酸性にする。酸化ジスプロシウム３．９ｇ（１０．４ミリモル）を添加し、かつ還流で６時間加熱する。錯化が終了した後で、アンモニアによりｐＨ７．４を調整し、かつシリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理する（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア：１０／１０／１）。生成物を含有する画分を合し、かつイオン交換体（ＩＲ２６７Ｈ型）１０ｇと共に２時間攪拌し、かつ濾別し、次いでイオン交換体（ＩＲＡ６７ ＯＨ型）１０ｇと共に２時間攪拌し、濾別し、活性炭２ｇを添加し、６０℃で２時間加熱し、濾別し、かつ凍結乾燥する。
収率：無色の固体９．４ｇ（理論値の５３％）
含水率（カール・フィッシャー）：６．７％
元素分析（無水の物質に対する）：
計算値：Ｃ３３．１２ Ｈ４．０４ Ｎ１０．５３ Ｉ１５．９０ Ｄｙ２０．３６
測定値：Ｃ３３．２６ Ｈ４．０８ Ｎ１０．５５ Ｉ１５．８７ Ｄｙ２０．２７。
【００６１】
例３
２，４，６−トリヨード−５−（３−アザ−５−メチル−１，４−ジオキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル，Ｙｂ−錯体］｝）メチルアミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−アザ−５−メチル−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル，Ｙｂ−錯体］｝）アミド
２，４，６−トリヨード−５−（３−アザ−５−メチル−１，４−ジオキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）メチルアミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−アザ−５−メチル−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）アミド（表題化合物１ｇ）１３．２ｇ（６．９ミリモル）を水１００ｍｌ中に溶解し、かつ酢酸３ｍｌの添加により酸性にする。酸化イッテルビウム４．１ｇ（１０．４ミリモル）を添加し、かつ還流で６時間加熱する。錯化が終了した後で、アンモニアによりｐＨ７．４に調整し、かつシリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理する（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア：１０／１０／１）。生成物を含有する画分を合し、かつイオン交換体（ＩＲ２６７Ｈ型）１０ｇと共に２時間攪拌し、かつ濾別し、次いでイオン交換体（ＩＲＡ６７ ＯＨ型）１０ｇと共に２時間攪拌し、濾別し、活性炭２ｇを添加し、６０℃で２時間加熱し、濾別し、かつ凍結乾燥する。
収率：無色の固体１１．１ｇ（理論値の６２％）
含水率（カール・フィッシャー）：６．５％
元素分析（無水の物質に対する）：
計算値：Ｃ３２．６８ Ｈ３．９９ Ｎ１０．３９ Ｉ１５．７０ Ｙｂ２１．４０
測定値：Ｃ３２．８１ Ｈ４．００ Ｎ１０．３６ Ｉ１５．６４ Ｙｂ２１．２７。
【００６２】
例４
２，４，６−トリヨード−５−（３−アザ−５−メチル−１，４−ジオキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル，Ｙ−錯体］｝）メチルアミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−アザ−５−メチル−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル，Ｙ−錯体］｝）アミド
２，４，６−トリヨード−５−（３−アザ−５−メチル−１，４−ジオキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）メチルアミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−アザ−５−メチル−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）アミド（表題化合物１ｇ）１３．２ｇ（６．９ミリモル）を水１００ｍｌ中に溶解し、かつ酢酸３ｍｌの添加により酸性にする。酸化イットリウム２．３５ｇ（１０．４ミリモル）を添加し、かつ還流で６時間加熱する。錯化が終了した後で、アンモニアによりｐＨ７．４に調整し、かつシリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理する（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア：１０／１０／１）。生成物を含有する画分を合し、かつイオン交換体（ＩＲ２６７Ｈ型）１０ｇと共に２時間攪拌し、かつ濾別し、次いでイオン交換体（ＩＲＡ６７ ＯＨ型）１０ｇと共に２時間攪拌し、濾別し、活性炭２ｇを添加し、６０℃で２時間加熱し、濾別し、かつ凍結乾燥する。
収率：無色の固体９．４ｇ（理論値の５８％）
含水率（カール・フィッシャー）：７．９％
元素分析（無水の物質に対する）：
計算値：Ｃ３６．４８ Ｈ４．４５ Ｎ１１．６０ Ｉ１７．５２ Ｙ１２．２７
測定値：Ｃ３６．６１ Ｈ４．５２ Ｎ１１．６５ Ｉ１７．４４ Ｙ１２．１９。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特許請求の範囲において特徴付けられている対象、つまり新規の三量体大環状置換三ヨウ化もしくは三臭化ベンゼン誘導体、その製造およびＸ線診断ならびにＭＲＴ診断における造影剤としての使用に関する。
【０００２】
この数十年の間に、造影による診断において感動的な進歩が達成された。造影技術、たとえばＤＡＳ、ＣＴおよびＭＲＴは診断およびインターベンショナルラジオロジーにおいて標準的な、かつ断念することができない手段へと開発され、かつ今日では１ｍｍよりも小さい空間の解像度を提供している。この技術の応用の可能性はさらに、造影剤の使用により決定的に高められた。Ｘ線診断における造影剤のこの今日の広い普及および認容は、８０年代の非イオン性単量体三ヨウ化芳香族の導入ならびに９０年代に導入された等浸透性の二量体ヨウ化芳香族に起因する。これらの両方の化合物群により造影剤に起因する副作用の頻度は２〜４％に低減した（Ｂｕｓｈ Ｗ．Ｈ．、Ｓｗａｎｓｏｎ Ｄ．Ｐ．：Ａｃｕｔｅ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｔｏ ｉｎｔｒａｖａｓｃｕｌａｒ ｃｏｎｔｒａｓｔ ｍｅｄｉａ：Ｔｙｐｅｓ，ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒｓ，ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．ＡＪＲ １５７、１１５３〜１１６１、１９９１、Ｒｙｄｂｅｒｇ Ｊ．、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｊ．、Ａｓｐｅｌｉｎ Ｐ：Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ ｏｆ ｌａｔｅ ａｌｌｅｒｇｙ−ｌｉｋｅ ａｄｖｅｒｓｅ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｔｒａｖａｓｃｕｌａｒ ｎｏｎ−ｉｏｎｉｃ ｃｏｎｔｒａｓｔ ｍｅｄｉａ．Ａｃｔａ Ｒａｄｉｏｌｏｇｉｃａ ３９、２１９〜２２２、１９９８）。造影剤と現代の造影技術とを組み合わせた応用は今日、腫瘍の検出から高解像度の血管の視覚化、生理学的な要因、たとえば器官の透過性もしくは潅流の定量的な測定までに至る。造影および検出感度のために重要なことは、Ｘ線造影剤（この場合にはヨウ素原子）の濃度である。技術の更なる発展にもかかわらず、医学的な診断のための必要とされる濃度もしくは適用すべき用量を低減することができなかった。たとえば古典的なＣＴ試験では患者あたり物質１００ｇ以上が注入される。
【０００３】
Ｘ線造影剤の相容性は非イオン性三ヨウ化ベンゼンの導入により改善されたものの、副作用は未だに高い。従ってＸ線診断において年間数百万という極めて高い試験数に基づいて数万人の患者が該当する。これらの造影剤に起因する副作用は軽い反応、たとえば吐き気、めまい、嘔吐、じんま疹から、気管支痙攣、腎不全のような重い反応、ショックのような反応あるいは死亡にまで至る。幸いなことにこれらの重度のケースは極めてまれであり、かつ１／２０００００の頻度で観察される（Ｍｏｒｃｏｓ Ｓ．Ｋ．、Ｔｈｏｍｓｅｎ Ｈ．Ｓ．：Ａｄｖｅｒｓｅ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｔｏ ｉｏｄｉｎａｔｅｄ ｃｏｎｔｒａｓｔ ｍｅｄｉａ．Ｅｕｒ Ｒａｄｉｏｌ １１、１２６７〜１２７５、２００１）。
【０００４】
しかしこれらの、あるいはまた偽アレルギー性の造影剤に起因する観察される副作用の頻度はアトピー患者の場合、約３倍となり、かつ造影剤に起因する副作用の前歴を有する患者の場合には５倍に高まる。喘息は重度の造影剤に起因する副作用の危険を、非イオン性造影剤の場合には６倍高める（Ｔｈｏｍｓｅｎ Ｈ．Ｓ．、Ｍｏｒｃｏｓ Ｓ．Ｋ．：Ｒａｄｉｏｇｒａｐｈｉｃ ｃｏｎｔｒａｓｔ ｍｅｄｉａ．ＢＪＵ ８６（Ｓｕｐｐｌ１）、１〜１０、２０００、Ｔｈｏｍｓｅｎ Ｈ．Ｓ．、Ｄｏｒｐｈ Ｓ．：Ｈｉｇｈ−ｏｓｍｏｌａｒ ａｎｄ ｌｏｗ−ｏｓｍｏｌａｒ ｃｏｎｔｒａｓｔ ｍｅｄｉａ．Ａｎ ｕｐｄａｔｅ ｏｎ ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ ｏｆ ａｄｖｅｒｓｅ ｄｒｕｇ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ．Ａｃｔａ Ｒａｄｉｏｌ ３４、２０５〜２０９、１９９３、Ｋａｔａｙａｍａ Ｈ、Ｙａｍａｇｕｃｈｉ Ｋ、Ｋｏｚｕｋａ Ｔ．、Ｔａｋａｓｈｉｍａ Ｔ．、Ｓｅｅｚ Ｐ．、Ｍａｔｓｕｕｒａ Ｋ．：Ａｄｖｅｒｓｅ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｔｏ ｉｏｎｉｃ ａｎｄ ｎｏｎｉｏｎｉｃ ｃｏｎｔｒａｓｔ ｍｅｄｉａ．Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ １７５、６２１〜６２８、１９９０、Ｔｈｏｍｓｏｎ Ｈ．Ｓ．、Ｂｕｓｈ Ｊｒ．Ｗ．Ｈ．：Ａｄｖｅｒｓｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ｃｏｎｔｒａｓｔ ｍｅｄｉａ．Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ， ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ．Ｄｒｕｇ Ｓａｆｅｔｙ １９：３１３〜３２４、１９９８）。これらの状況でコンピュータ・トモグラフィにおいて、あるいはまたインターベンショナルラジオロジーならびにＤＳＡにおいて試験者はＸ線診断のために近年は古典的な三ヨウ化芳香族の代わりにますますヨウ素を含有していないＧｄ−キレートを使用するようになった（Ｇｉｅｒａｄａ Ｄ．Ｓ．、Ｂａｅ Ｋ．Ｔ．：Ｇａｄｏｌｉｎｉｕｍ ａｓ ＣＴｃｏｎｔｒａｓｔ ａｇｅｎｔ：Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｉｎ ａ ｐｏｒｃｉｎｅ ｍｏｄｅｌ．Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ ２１０、８２９〜８３４、１９９９、Ｓｐｉｎｏｓａ Ｄ．Ｊ．Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ Ａ．Ｈ．、Ｈａｇｓｐｉｅｌ Ｋ．Ｄ．、Ａｎｇｌｅ Ｊ．Ｆ．、Ｈａｒｔｗｅｌｌ Ｇ．Ｄ．：Ｇａｄｏｌｉｎｉｕｍ−ｂａｓｅｄ ｃｏｎｔｒａｓｔ ａｇｅｎｔｓ ｉｎ ａｎｇｉｏｇｒａｐｈｙ ａｎｄ ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎａｌ ｒａｄｉｏｌｏｇｙ、ＡＪＲ １７３、１４０３〜１４０９、１９９９、Ｓｐｉｎｏｓａ Ｄ．Ｊ．、Ｋａｕｆｍａｎｎ Ｊ．Ａ．、Ｈａｒｔｗｅｌｌ Ｇ．Ｄ．：Ｇａｄｏｌｉｎｉｕｍ ｃｈｅｌａｔｅｓ ｉｎ ａｎｇｉｏｇｒａｐｈｙ ａｎｄ ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎａｌ ｒａｄｉｏｌｏｇｙ：Ａ ｕｓｅｆｕｌ ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ ｔｏ ｉｏｄｉｎａｔｅｄ ｃｏｎｔｒａｓｔ ｍｅｄｉａ ｆｏｒ ａｎｇｉｏｇｒａｐｈｙ、Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ ２２３、３１９〜３２５、２００２）。これは一方ではＭＲＴにおいて使用される金属キレートの極めて良好な相容性により説明されるが、しかしランタニドは同様にＸ線を通さないという公知の事実によっても説明される。ガドリニウムおよびその他のランタニドはヨウ素に対して特にＸ線照射の高い電圧／エネルギーにおいてヨウ素よりも大きな吸収を示すので、これらは原則としてＸ線診断のための造影元素として適切である（Ｓｃｈｍｉｔｚ Ｓ．、Ｗａｇｎｅｒ Ｓ．、Ｓｃｈｕｈｍａｎｎ−Ｇｉａｍｐｉｅｒｉ Ｇ．、Ｗｏｌｆ Ｋ．Ｊ．：Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｇａｄｏｂｕｔｒｏｌ ｉｎ ａｎ ｒａｂｂｉｔ ｍｏｄｅｌ ａｓ ａ ｎｅｗ ｌａｎｔｈａｎｉｄｅ ｃｏｎｔｒａｓｔ ａｇｅｎｔ ｆｏｒ ｃｏｍｐｕｔｅｒ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｒａｄｉｏｌ．３０（１１）：６４４〜６４９、１９９５）。
【０００５】
前記の本来ＭＲＴで使用されていたＧｄ含有キレート化合物は同様に水溶性が良好であり、かつ良好な相容性により優れている。イオン含有／非イオン性造影剤に対して、軽い偽アレルギー反応の頻度は著しく低減し、致命的な反応の頻度は極めてまれであり、１／１００００００となる（Ｒｕｎｇｅ Ｖ．Ｍ．：Ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ａｐｐｒｏｖｅｄ ＭＲ ｃｏｎｔｒａｓｔ ｍｅｄｉａ ｆｏｒ ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ．Ｊ．Ｍａｇｎ Ｒｅｓｏｎ Ｉｍａｇｉｎｇ １２、２０５〜２１３、２０００）。偽アレルギー反応はその他の造影剤に起因する副作用、たとえば腎臓の相容性と比較して、むしろ投与量に無関係である。従って最小の投与量もすでに偽アレルギー反応を引き起こす可能性がある。
【０００６】
化学的に全く異なった両方の化合物群の利点が合わさった物質が所望されている。
【０００７】
金属キレートの極めて高い親水性はわずかな非相容性を示唆している。ヨウ化芳香族化合物は金属キレートよりも１００〜２００倍高い親油性を有する（ブタノール／水間の分布係数がより大きい）。
【０００８】
少ない物質濃度および全分子における像を生じる金属の少ない比率に基づいて、従来公知の金属キレートはＸ線診断にとって最適ではない（Ａｌｂｒｅｃｈｔ Ｔ．、Ｄａｗｓｏｎ Ｐ．：Ｇａｄｏｌｉｎｉｕｍ−ＤＴＰＡ ａｓ Ｘ−ｒａｙ ｃｏｎｔｒａｓｔ ｍｅｄｉｕｍ ｉｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｔｕｄｉｅｓ．ＢＪＲ ７３、８７８〜８８２、２０００）。この問題を解決するための比較的最近の手がかりは、開鎖状もしくは大環状の金属錯体に三ヨウ化芳香族が共有結合している金属錯体共役化合物の製造を記載している（ＵＳ５，３２４，５０３、ＵＳ５，４０３，５７６、ＷＯ９３／１６３７５、ＷＯ００／７５１４１、ＷＯ９７／０１３５９、ＷＯ００／７１５２６、ＵＳ５，６６０，８１４）。しかしこれらの化合物はその親水性が低く、かつ粘度が高いために十分な濃度および是認できる量で適用することができない。
【０００９】
Ｇｄキレートに匹敵する十分な親水性を有し、かつさらに像を生じる元素の高い濃度を有する化合物を製造することが目標である。約２５％（ｇ／ｇ）で存在する金属キレートよりも明らかに高い値が望ましい。より高い濃度でさらに、極めて良好な水溶性が与えられていなくてはならない。高濃度溶液はその良好な薬理学的な特性以外に同様に実用的な粘度および低い浸透圧を有していなくてはならない。
【００１０】
上記課題は本発明により解決される。
【００１１】
１．本発明による一般式Ｉ
【化１】
［式中、
Ｈａｌは、臭素またはヨウ素を表し、
Ａ1は、基
−ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）2−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｋ
を表し、
Ａ2は、基
−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＯ−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｋ
を表し、
Ｋは、式ＩA
【化２】
（式中、Ｘは、水素原子または原子番号２０〜２９、３９、４２、４４または５７〜８３の金属イオン等価物を表すが、ただしその際、少なくとも２個のＸは、金属イオン等価物を表し、かつ場合により存在する遊離のカルボキシ基は、場合により有機および／または無機塩基またはアミノ酸またはアミノ酸アミドの塩として存在している）の大環状構造を表す］の金属錯体は、極めて良好な溶解度を有し、かつＧｄキレートに匹敵する分布係数を有する。さらにこの新規の化合物は像を生じる元素の高い比率、低い粘度および浸透圧を有し、ひいては良好な認容性／相容性を有するので、Ｘ線およびＭＲ造影のための造影剤として極めて好適である。
【００１２】
本発明による一般式Ｉの化合物は、一般式ＩＩ
【化３】
の三ヨウ化もしくは三臭化芳香族を、公知の方法で一般式ＩＩＩ
【化４】
［式中、
Ｗは、保護基を表し、Ａ1′は
−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ2）2−ＮＨ2
を表し、かつＡ2′は
−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＯ−ＣＨ2−ＮＨ2
を表す］の大環式化合物と反応させ、かつ引き続き保護基Ｗを除去し、かつ基ＣＨ2ＣＯＯＸを自体公知の方法で導入し、かつ引き続き自体公知の方法で原子番号２０〜２９、３９、４２、４４または５７〜８３の元素の金属酸化物または金属塩と反応させることにより、当業者に公知の方法で製造することができる。
【００１３】
アミノ保護基Ｗとして、当業者に周知のベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、トリフルオロアセチル基、フルオレニルメトキシカルボニル基、ベンジル基、ホルミル基、４−メトキシベンジル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、フタロイル基、１，２−オキサゾリン基、トシル基、ジチアスクシノイル基、アリルオキシカルボニル基、スルフェート基、ペント−４−エンカルボニル基、２−クロロアセトキシメチル（もしくは−エチル）ベンゾイル基、テトラクロロフタロイル基、アルキルオキシカルボニル基が挙げられる［Ｔｈ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９１）、第３０９〜３８５頁、Ｅ．Ｍｅｉｎｊｏｈａｎｎｓ等、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｋｉｎ Ｔｒａｎｓ １、１９９５、４０５、Ｕ．Ｅｌｌｅｎｓｉｋ等、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２８０、１９９６、２５１、Ｒ．Ｍａｄｓｅｎ等、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６０、１９９５、７９２０、Ｒ．Ｒ．Ｓｃｈｍｉｄｔ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９５、５３４３］。
【００１４】
保護基の分離は当業者に公知の方法で、たとえば加水分解、水素分解、水性−アルコール性溶液中、０℃〜５０℃の温度でアルカリを用いたエステルのアルカリ性けん化、鉱酸を用いた、もしくはＢｏｃ基の場合にはトリフルオロ酢酸を用いた酸性のけん化により行う（たとえばＥ．Ｗｕｅｎｓｃｈ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍｉｅ、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、第ＸＶ／１巻、第４版、１９７４、第３１５頁を参照のこと）。
【００１５】
所望の金属イオンの導入は、特許文献ＥＰ７１５６４、ＥＰ１３０９３４およびＤＥ３４０１０５１Ａ１に開示されているような方法で行うことができる。このために所望の元素の金属酸化物または金属塩（たとえば塩化物、硝酸塩、酢酸塩、炭酸塩または硫酸塩）を水および／または低級アルコール（たとえばメタノール、エタノールまたはイソプロパノール）中に溶解または懸濁し、かつ錯化剤の当量の溶液または懸濁液と反応させる。
【００１６】
場合によりなお存在する遊離のカルボキシ基の中和は、たとえばナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウムまたはカルシウムの無機塩基（たとえば水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩）および／または有機塩基、特に第一、第二および第三アミン、たとえばエタノールアミン、モルホリン、グルカミン、Ｎ−メチル−およびＮ，Ｎ−ジメチルグルカミン、ならびに塩基性のアミノ酸、たとえばリジン、アルギニンおよびオルニチンまたは本来中性もしくは酸性のアミノ酸のアミドにより行う。
【００１７】
中性の錯化合物を製造するためにたとえば水溶液または水性の懸濁液中の酸性の錯塩に、中和点に達する量の所望の塩基を添加する。得られる溶液を引き続き真空下で濃縮乾固する。しばしば、形成される中性塩を水と混和性の溶剤、たとえば低級アルコール（メタノール、エタノール、イソプロパノール等）、低級ケトン（アセトン等）、極性のエーテル（テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）の添加により沈殿させ、かつこうして容易に単離することができ、かつ良好に精製することができる結晶を得ることは有利である。所望の塩基をすでに錯化の間に反応混合物に添加して、これにより方法工程を節約することが特に有利であることが判明した。
【００１８】
こうして得られた錯体の精製は、場合により酸または塩基の添加によりｐＨ６〜８、有利には約７にｐＨ値を調整した後で、有利には適切な孔径を有する膜（たとえばＡｍｉｃｏｎ(R)ＹＭ１、Ａｍｉｃｏｎ(R)ＹＭ３）を用いた限外濾過、たとえば適切なＳｅｐｈａｄｅｘ(R)ゲルを用いたゲル濾過により、またはシリカゲルもしくは逆相材料を用いたＨＰＬＣにより行う。
【００１９】
精製は溶剤、たとえばメタノール、エタノール、ｉ−プロパノール、アセトンまたはこれらと水との混合物からの結晶化によっても行うことができる。
【００２０】
中性の錯化合物の場合、イオン性の成分を分離するために、オリゴマー錯体をアニオン交換体、たとえばＩＲＡ６７（ＯＨ-型）により、および場合によりさらにカチオン交換体、たとえばＩＲＣ５０（Ｈ+型）により処理することがしばしば有利である。
【００２１】
本発明による一般式Ｉの化合物の製造は上記のとおりに行うことができる：
一般式ＩＩの三ヨウ化もしくは三臭化芳香族と、一般式ＩＩＩの化合物との反応は当業者に公知のアミド形成の方法で行う。
【００２２】
この場合、水を分離する試薬、たとえばジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、ＥＤＣ、ＥＥＤＱ、ＴＢＴＵ、ＨＡＴＵを用いて非プロトン性溶剤、たとえばＤＭＦ、ＤＭＡ、ＴＨＦ、ジオキサン、トルエン、クロロホルムまたは塩化メチレン中、０℃〜５０℃の温度でＩＩＩの遊離酸をＩＩの遊離アミンと直接カップリングすることができるか、あるいはまた、一般式ＩＩＩの化合物中の酸基をまず活性エステルに変換し、次いで該エステルを溶剤、たとえばＤＭＦ、ＤＭＡ、ＴＨＦ、ジオキサン、ジクロロメタン、ｉ−ＰｒｏＯＨ、トルエン中で、場合により有機もしくは無機塩基、たとえばＮＥｔ3、ピリジン、ＤＭＡＰ、ヒューニッヒ塩基、Ｎａ2ＣＯ3、ＣａＣＯ3を添加しながら−１０℃〜＋７０℃の温度で一般式ＩＩのアミンと反応させることにより活性化することができる。
【００２３】
活性化されたカルボキシル基とは、アミンとの反応を容易にするように誘導された前記のカルボキシル基であると理解する。どの基を活性化のために使用することができるかは公知であり、かつたとえばＭ．およびＡ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙの"Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ"、Ｓｐｒｉｎｇｅｒｖｅｒｌａｇ １９８４を参照することができる。その例はカルボン酸とカルボジイミドまたは活性化されたエステル、たとえばヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、酸塩化物、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、
【化５】
有利には４−ニトロフェニルエステルおよびＮ−ヒドロキシスクシニミドエステルとの付加物である。
【００２４】
前記の化合物の活性化されたエステルは当業者に公知の方法で製造することができる。Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、たとえば
【化６】
（Ｈａｌ＝ハロゲン）から誘導された相応するエステルとの反応も可能である。
【００２５】
一般にこの目的のために、従来技術において公知の全ての通例のカルボン酸のための活性化法を使用することができる。カルボン酸の活性化は通例の方法により行う。適切な活性化反応試薬の例は、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド−ヒドロクロリド（ＥＤＣ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）およびＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、有利にはＤＣＣである。Ｏ−求核性触媒、たとえばＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）またはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールの添加もまた可能である。
【００２６】
脱離基として有利には次の基を使用する：
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＴｓ、−ＯＭｓ、ＯＨ、
【化７】
【００２７】
化合物ＩＩの製造は実施例に記載されている。
【００２８】
相応する三臭化化合物の製造はＥＰ００７３７１５に記載されている方法と同様に行う。
【００２９】
一般式ＩＩＩの化合物はたとえばＷＯ９７／０２０５１、ＷＯ９９／１６７５７に記載されているか、または文献から公知の方法により、トリ−ｂｏｃ環構造、たとえばトリ−Ｚ−環構造から容易に製造することができる。
【００３０】
本発明による化合物はＸ線診断においてもＭＲ診断においても使用することができる。
【００３１】
ハロゲン化Ｘ線造影剤の良好な水溶性と対になっている高いＸ線密度は、分子中での金属キレートの顕著な親水性および内在する良好な相容性と一緒になっている。新規化合物の極めて高い親水性は、副作用のプロフィールが、ＭＲ造影に使用される極めて良好な相容性のＧｄ化合物に相応することにつながる。従ってこの特性は、ヨウ化化合物に対するアレルギーが証明されている患者において、またはアトピーが存在する場合に使用するために特に適切である。特に重度の副作用、たとえば気管支痙攣およびショックまたは死亡の発生率はＭＲ造影剤の低いレベルに低下する。
【００３２】
調製物のわずかな重量モル浸透圧濃度は一般に新規化合物の極めて良好な相容性の指標である。従って該化合物は特に血管内（非経口）適用のために適切である。
【００３３】
医薬調製物に応じて、造影剤はＸ線診断のみのため（反磁性金属を含有する三ハロゲン化錯体）、あるいはまた同時にＸ線およびＭＲＴ診断のため（常磁性原子を有する三ハロゲン化錯体）に使用することもできる。極めて有利には該化合物を尿路造影法、コンピュータ・トモグラフィ、血管造影法、胃運動描写、マンモグラフィ、心拍記録法および神経放射線学において使用することができる。放射線治療においても使用される錯体は有利である。該化合物は全ての潅流測定のために適切である。血液が良好に供給される領域および虚血領域の区別は血管内注射により可能である。これらの化合物はごく一般的に、通例の造影剤をＸ線もしくはＭＲ診断において使用している全ての適用において使用することができる。
【００３４】
新規の造影剤はさらに、その化学的な構造の中に移動可能なプロトンを有してるのであれば、磁気転写技術（たとえばＪｏｕｒｎ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．３９（１１）、２８９２（１９６３）、ならびにＷＯ０３／０１３６１６を参照のこと）のために使用することができる。
【００３５】
診断法上、特に貴重であるのは脳梗塞および肝臓の腫瘍、または肝臓中で空間を必要とするプロセスの、ならびに腹部（腎臓を含む）および筋肉−骨格系の腫瘍の造影である。浸透圧が低いことに基づいて、特に有利には血管を動脈内および静脈内注入により表示することができる。
【００３６】
本発明による化合物をＭＲ診断における適用のために使用する場合、信号を与える基の金属イオンは常磁性でなくてはならない。これらは特に原子番号２１〜２９、４２、４４および５８〜７０の元素の二価および三価のイオンである。適切なイオンはたとえばクロム（ＩＩＩ）イオン、鉄（ＩＩ）イオン、コバルト（ＩＩ）イオン、ニッケル（ＩＩ）イオン、銅（ＩＩ）イオン、プラセオジム（ＩＩＩ）イオン、ネオジム（ＩＩＩ）イオン、サマリウム（ＩＩＩ）イオンおよびイッテルビウム（ＩＩＩ）イオンである。その強い磁気モーメントに基づいて有利であるのはガドリニウム（ＩＩＩ）イオン、テルビウム（ＩＩＩ）イオン、ジスプロシウム（ＩＩＩ）イオン、ホルミウム（ＩＩＩ）イオン、エルビウム（ＩＩＩ）イオン、鉄（ＩＩＩ）イオンおよびマンガン（ＩＩ）イオンであり、特に有利であるのはガドリニウム（ＩＩＩ）イオンおよびマンガン（ＩＩ）イオンである。
【００３７】
本発明による化合物をＸ線診断において使用する場合には、Ｘ線の十分な吸収を達成するために、金属イオンは有利には高い原子番号の元素から誘導する。この目的のために、原子番号２５、２６および３９ならびに５７〜８３の元素の金属イオンを有する生理学的に認容性の錯塩が適切であることが判明した。
【００３８】
有利であるのはマンガン（ＩＩ）イオン、鉄（ＩＩ）イオン、鉄（ＩＩＩ）イオン、プラセオジム（ＩＩＩ）イオン、ネオジム（ＩＩＩ）イオン、サマリウム（ＩＩＩ）イオン、ガドリニウム（ＩＩＩ）イオン、イッテルビウム（ＩＩＩ）イオンまたはビスマス（ＩＩＩ）イオン、特にジスプロシウム（ＩＩＩ）イオンおよびイットリウム（ＩＩＩ）イオンである。
【００３９】
本発明による医薬品の製造は、本発明による錯化合物を、場合により製薬のために通例の添加剤を添加して水性媒体中に懸濁または溶解し、かつ引き続き懸濁液または溶液を場合により滅菌することにより自体公知の方法で行う。適切な添加剤はたとえば生理学的に懸念のない緩衝剤（たとえばトロメタミン）、錯化剤の添加剤または弱い錯体（たとえばジエチレントリアミン五酢酸または本発明による金属錯体に相応するＣａ錯体）または必要であれば電解質、たとえば塩化ナトリウムまたは必要であれば酸化防止剤、たとえばアスコルビン酸である。
【００４０】
経口または非経口投与のために、またはその他の目的のために本発明による薬剤の水または生理食塩水中の懸濁液または溶液が所望される場合には、本発明による化合物を１もしくは複数の製薬において通例の助剤［たとえばメチル−セルロース、ラクトース、マンニット］および／または界面活性剤［たとえばレシチン、Ｔｗｅｅｎ(R)、Ｍｙｊｉ(R)］および／または矯味改善のために香料［たとえばエーテル油］と混合する。
【００４１】
原則として本発明による医薬品を錯体の単離を行うことなく製造することが可能である。いずれの場合でも特に、本発明による錯体が実質的に錯化してない毒性の金属イオンを含有していないようにキレート形成を行うことに注意しなくてはならない。
【００４２】
これはたとえば指示薬、たとえばキシレンオレンジを用いて製造工程においてコントロール滴定することにより保証することができる。従って本発明は錯化合物およびその塩の製造方法にも関する。最終的な安全性として単離した錯体の精製が残る。
【００４３】
本発明による薬剤をインビボ適用する場合、該薬剤を適切なキャリア、たとえば血清または生理食塩水と一緒に、およびその他のタンパク質、たとえばヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）と一緒に投与することができる。
【００４４】
本発明による薬剤は通常、非経口、有利には静脈内投与する。本発明による薬剤は、血管／器官を選択的に造影すべきか（たとえば動脈内注入による冠動脈の表示）、または組織もしくは病理（たとえば静脈内投与による脳腫瘍の診断）を表示すべきかどうかに応じて動脈内または間質投与／皮内投与することもできる。
【００４５】
本発明による医薬品は有利には前記の化合物を０．００１〜１モル／ｇ含有し、かつ通常、０．００１〜５ｍモル／ｋｇの量で投与される。
【００４６】
本発明による薬剤は核磁気共鳴トモグラフィのための造影剤としての適性に関する種々の前提条件を満足する。たとえば該薬剤は、経口もしくは非経口投与後に信号強度を高めることによってＭＲトモグラフィを用いて得られる画像をその解像度において改善するために好適である。さらに該薬剤は、体に対してできる限り少ない量の異物による負荷のために必要な高い効果、および検査の非観血的特性を補助するために必要な良好な相容性を有している。核磁気共鳴トモグラフィにおける使用にとって大きな利点は、本発明による常磁性化合物の高い効果（リラクシビティー）である。たとえばガドリニウム含有化合物のリラクシビティー（Ｌ／ミリモル-1・ｓｅｃ-1）は通常、従来のＧｄ錯体（たとえばガドブトロール）のものよりも２〜４倍大きい。
【００４７】
本発明による薬剤の良好な水溶性およびわずかな浸透圧により、高濃度の溶液を製造することができ、これにより循環の体積負荷率を代表的な限界値に維持し、かつ体液による希釈を相殺することができる。さらに本発明による薬剤はインビトロで高い安定性を有するのみでなく、意外なことにインビボでも高い安定性を有しているので、錯体中に結合している、自体毒性のイオンの放出または交換は、新しい造影剤が完全に再び排出される時間内では極めて緩慢に行われるにすぎない。
【００４８】
一般に本発明による薬剤はＭＲＴ診断薬としての適用のために、０．００１〜５ｍモルＧｄ／ｋｇ、有利には０．００５〜０．５ｍモル／ｋｇの量で投与する。
【００４９】
本発明による薬剤はＸ線造影剤として好適であり、その際、ヨウ素含有造影剤から公知のアナフィラキシー様の反応の徴候は、生化学的−薬理学的な試験では該薬剤により認識することができなかったことが特に強調すべきである。強いＸ線吸収の場合、該薬剤は比較的高い管内電圧の範囲で特に有効である（たとえばＣＴおよびＤＳＡ）。
【００５０】
一般に本発明による薬剤はＸ線造影剤としての適用のためにたとえばメグルミン−ジアトリゾエートと同様に、０．０１〜５ｍモル物質／ｋｇ、有利には０．０２〜１ｍモル物質／ｋｇの量で投与され、これはたとえばヨウ素−Ｄｙ化合物の場合には０．０６〜６ｍモル（Ｉ＋Ｄｙ）／ｋｇに相応する。診断対象に応じて、Ｘ線ならびにＭＲ診断において使用することができる調製物を選択することができる。両方の撮像様式のために最適な結果を達成するために、常磁性イオンの割合が減少している調製物を選択することが有利な場合がある。というのも、ＭＲ診断の多くの適用にとって、常磁性イオンが高すぎると、その他の利益がもたらされないからである。
【００５１】
二つの用途のためには、常磁性物質（たとえばＧｄ）のパーセンテージが０．０５〜５０、有利には２〜２０％に低減している調製物を使用することができる。例として心臓診断における適用が挙げられる。試験のために、たとえば０．２５モル／Ｌの全濃度での本発明による物質からなる調製物を使用する。Ｇｄを含有する錯体の割合は２０％であり、金属の残りの８０％は、たとえばＤｙ原子である。動脈内または静脈内投与によるＸ線環状血管造影法の場合、たとえば５０ｍＬを使用する、つまり体重７０ｋｇの患者の場合に体重１ｋｇあたり物質０．１８ｍモルを使用する。冠状の動静脈のＸ線撮影を行った直後に、引き続き心臓のＭＲ診断を行って、生体で心筋領域の壊死を区別することができる。試験のためにあらかじめ適用した約１１０μモルＧｄ／ｋｇの量はこのために最適である。
【００５２】
特許実施例
例１
ａ）２，４，６−トリヨード−５−｛メチル［２−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）アセチル］アミノ｝イソフタル酸ジクロリド
塩化チオニル１４．５ｍｌ（２００ミリモル）を０℃で１時間以内に、ジメチルアセトアミド２００ｍｌ中のグリシントリフルオロアセテート３４．２ｇ（２００ミリモル）の溶液に滴加する。引き続き０℃で５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸ジクロリド（ＥＰ００３３４２６、Ｓｏｖａｋ、１／８０ＵＳ）２４．４ｇ（４０ミリモル）を添加し、かつ室温で４日間攪拌する。反応混合物を氷水５リットルに添加し、かつ沈殿する固体を濾別する。さらなる後処理のために濾過残滓を酢酸エチル１０００ｍｌ中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液と共に２回振とうし、有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ溶剤を真空下で蒸発させる。
収率：無色の固体２８．７ｇ（理論値の９４％）
元素分析：
計算値：Ｃ２０．４７ Ｈ０．７９ Ｎ３．６７
測定値：Ｃ２０．５２ Ｈ０．７７ Ｎ３．７１。
【００５３】
ｂ）５−［（２−アミノアセチル）メチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ビス−（２−アミノエチル）−２，４，６−トリヨードイソフタル酸−アミド
テトラヒドロフラン１００ｍｌ中の２，４，６−トリヨード−５−｛メチル−［２−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）−アセチル］アミノ｝イソフタル酸ジクロリド１０ｇ（１３．１ミリモル）の溶液を室温で１時間にわたりエチレンジアミン２６．７ｍｌ（３９９ミリモル）に滴加し、かつ１４時間、後攪拌する。沈殿する固体を濾別し、エタノールで後洗浄し、水１００ｍｌ中にとり、かつ１Ｍの水酸化リチウム溶液で８．０のｐＨ値を調整する。真空下で蒸発させた後、エタノールから再結晶する。
収率：無色の固体７．３ｇ（理論値の７８％）
元素分析：
計算値：Ｃ２５．２３ Ｈ２．９６ Ｎ１１．７７ Ｉ５３．３１
測定値：Ｃ２５．４４ Ｈ２．９８ Ｎ１１．８１ Ｉ５３．０９。
【００５４】
ｃ）１，４，７−トリス−（ベンジルオキシカルボニル）−１０−（１−エトキシカルボニルエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロ−ドデカン
１，４，７−トリス−（ベンジルオキシカルボニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン５０．１ｇ（８７．０ミリモル）（Ｄｅｌａｎｅｙ等、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１９９１、３３２９）をアセトニトリル５００ｍｌに溶解し、かつ炭酸ナトリウム５５．５ｇ（４００ミリモル）を添加する。引き続き強力な撹拌下に１−ブロモプロピオン酸エチルエステル５４．３ｇ（３００ミリモル）を添加し、かつ６０℃で２０時間加熱する。不溶性の成分を濾別し、濃縮乾固させ、かつシリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理する（溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン２０：１）。生成物を含有する画分を合し、かつ蒸発させる。
収率：無色の油状物４６ｇ（理論値の７８％）
元素分析：
計算値：Ｃ６５．８６ Ｈ６．８７ Ｎ８．３０
測定値：Ｃ６５．９９ Ｈ６．８８ Ｎ８．２３。
【００５５】
ｄ）１，４，７−トリス−（ベンジルオキシカルボニル）−１０−（１−カルボキシエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
１，４，７−トリス−（ベンジルオキシカルボニル）−１０−（１−エトキシカルボニルエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン３３．７ｇ（５０ミリモル）をジオキサン３００ｍｌ中に溶解し、かつ５パーセントのＮａＯＨ水溶液１４０ｍｌを添加し、かつ室温で２４時間攪拌する。濃ＨＣｌで中和した後に濃縮乾固させる。残留物を酢酸エチル２５０ｍｌ中にとり、かつそのつど１ＮのＨＣｌ溶液２５０ｍｌで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、溶剤を濃縮乾固させる。
収率：無色の固体２８．２ｇ（理論値の８７％）
元素分析：
計算値：Ｃ６５．００ Ｈ６．５５ Ｎ８．６６
測定値：Ｃ６５．２２ Ｈ６．５９ Ｎ８．６０。
【００５６】
ｅ）２，４，６−トリヨード−５−（３−アザ−５−メチル−１，４−ジオキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（ベンジルオキシカルボニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）メチルアミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−アザ−５−メチル−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（ベンジルオキシカルボニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）アミド
ＤＭＦ１０００ｍｌ中の５−［（２−アミノアセチル）メチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ビス−（２−アミノエチル）−２，４，６−トリヨードイソフタル酸アミド４０．０ｇ（５６．０ミリモル）の懸濁液に、１，４，７−トリス−（ベンジルオキシカルボニル）−１０−（１−カルボキシエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン１０９ｇ（１６８．５ミリモル）、トリエチルアミン５０ｍｌ（３９０ミリモル）、ジシクロヘキシルカルボジイミド３４．９ｇ（１６８．４ミリモル）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド１９．４ｇ（１６８．４ミリモル）を添加し、かつ室温で２０時間攪拌する。不溶性の成分を濾別し、かつ濃縮乾固する。残留物を酢酸エチル１０００ｍｌにとり、かつそのつど水５００ｍｌで２回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、溶剤を濃縮乾固させ、かつ残留物をシリカゲルによりクロマトグラフィー処理する（溶離剤としてジクロロメタン／メタノール２０：１）。生成物を含有する画分を合し、かつ蒸発させる。
収率：無色の固体８０．２ｇ（理論値の５５％）。
元素分析：
計算値：Ｃ５４．４３ Ｈ５．４７ Ｎ９．７０ Ｉ１４．６４
測定値：Ｃ５４．６７ Ｈ５．４２ Ｎ９．６９ Ｉ１４．５９。
【００５７】
ｆ）２，４，６−トリヨード−５−（３−アザ−５−メチル−１，４−ジオキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）メチルアミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−アザ−５−メチル−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）アミド
２，４，６−トリヨード−５−（３−アザ−５−メチル−１，４−ジオキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（ベンジルオキシカルボニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）メチルアミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−アザ−５−メチル−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（ベンジルオキシカルボニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）アミド７８ｇ（３０ミリモル）に、０〜５℃で慎重にＨＢｒ／ＡｃＯＨ（３３％）５００ｍｌを添加し、かつ室温で３時間攪拌する。引き続き反応混合物をジエチルエーテル２５００ｍｌ中に注ぎ、その際に生じる固体を吸引濾過し、かつジエチルエーテルで数回、後洗浄する。残留物を強力な撹拌下で水３００ｍｌおよびジクロロメタン３００ｍｌ中に溶解し、１０のｐＨ値が調整されるまで３２パーセントのＮａＯＨ溶液を添加する。有機相を分離し、水相をそのつどジクロロメタン１５０ｍｌで３回抽出し、合した有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、かつ濃縮乾固させる。
収率：無色の固体４０．５ｇ（理論値の９７％）
元素分析：
計算値：Ｃ４１．３９ Ｈ６．３０ Ｎ１８．１０ Ｉ２７．３３
測定値：Ｃ４０．５０ Ｈ６．３１ Ｎ１８．０７ Ｉ２７．２２。
【００５８】
ｇ）２，４，６−トリヨード−５−（３−アザ−５−メチル−１，４−ジオキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）メチルアミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−アザ−５−メチル−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）アミド
２，４，６−トリヨード−５−（３−アザ−５−メチル−１，４−ジオキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）メチルアミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−アザ−５−メチル−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）アミド４０ｇ（２８．７ミリモル）を水２００ｍｌ中に溶解し、クロロ酢酸４１．５ｇ（４３９．８ミリモル）を添加し、かつ６０℃で３２％のＮａＯＨを用いて９．５のｐＨ値を調整する。７０℃で１０時間加熱し、その際、反応混合物のｐＨ値を連続的に９．５に後調整する。室温に冷却した後で濃ＨＣｌにより１のｐＨ値を調整し、かつ溶液を真空下で蒸発させる。残留物をメタノール５００ｍｌ中で攪拌し、不溶性の成分から濾別し、かつ濾液を蒸発させる。残留物を水２００ｍｌに溶解し、かつイオン交換体カラム（１２００ｍｌ、ＩＲ１２０、Ｈ+型）に添加する。引き続き水５ｌで洗浄し、かつ酸性の溶出液を蒸発させる。残留物をメタノール１５０ｍｌ中に溶解し、かつジエチルエーテル２５００ｍｌ中に滴加し、その際に生じる固体を吸引濾過し、ジエチルエーテルにより数回洗浄し、かつ真空下で乾燥させる。
収率：無色の固体３８ｇ（理論値の６９％）
元素分析：
計算値：Ｃ４１．３９ Ｈ５．５３ Ｎ１３．１６ Ｉ１９．８８
測定値：Ｃ４１．６２ Ｈ５．５７ Ｎ１３．０８ Ｉ１９．６５。
【００５９】
ｈ）２，４，６−トリヨード−５−（３−アザ−５−メチル−１，４−ジオキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル，Ｇｄ−錯体］｝）メチルアミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−アザ−５−メチル−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル，Ｇｄ−錯体］｝）アミド
２，４，６−トリヨード−５−（３−アザ−５−メチル−１，４−ジオキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）メチルアミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−アザ−５−メチル−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）アミド１３．２ｇ（６．９ミリモル）を水１００ｍｌ中に溶解し、かつ酢酸３ｍｌの添加により酸性にする。酸化ガドリニウム３．７ｇ（１０．４ミリモル）を添加し、かつ還流で６時間加熱する。錯化が終了した後でアンモニアによりｐＨ７．４に調整し、かつシリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理する（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア：１０／１０／１）。生成物を含有する画分を精製し、かつイオン交換体（ＩＲ２６７Ｈ型）１０ｇと共に２時間攪拌し、かつ濾別し、次いでイオン交換体（ＩＲＡ６７ ＯＨ型）１０ｇと共に２時間攪拌し、濾別し、活性炭２ｇを添加し、６０℃で２時間加熱し、濾別し、かつ凍結乾燥する。
収率：無色の固体９．９ｇ（理論値の５６％）
含水率（カール・フィッシャー）：７．１％
元素分析（無水の物質に対する）：
計算値：Ｃ３３．３４ Ｈ４．０７ Ｎ１０．６０ Ｉ１６．０１ Ｇｄ１９．８４
測定値：Ｃ３３．５１ Ｈ４．１１ Ｎ１０．６５ Ｉ１５．９９ Ｇｄ１９．７３。
【００６０】
例２
２，４，６−トリヨード−５−（３−アザ−５−メチル−１，４−ジオキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル，Ｄｙ−錯体］｝）メチルアミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−アザ−５−メチル−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル，Ｄｙ−錯体］｝）アミド
２，４，６−トリヨード−５−（３−アザ−５−メチル−１，４−ジオキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）メチルアミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−アザ−５−メチル−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）アミド（表題化合物１ｇ）１３．２ｇ（６．９ミリモル）を水１００ｍｌ中に溶解し、かつ酢酸３ｍｌの添加により酸性にする。酸化ジスプロシウム３．９ｇ（１０．４ミリモル）を添加し、かつ還流で６時間加熱する。錯化が終了した後で、アンモニアによりｐＨ７．４を調整し、かつシリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理する（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア：１０／１０／１）。生成物を含有する画分を合し、かつイオン交換体（ＩＲ２６７Ｈ型）１０ｇと共に２時間攪拌し、かつ濾別し、次いでイオン交換体（ＩＲＡ６７ ＯＨ型）１０ｇと共に２時間攪拌し、濾別し、活性炭２ｇを添加し、６０℃で２時間加熱し、濾別し、かつ凍結乾燥する。
収率：無色の固体９．４ｇ（理論値の５３％）
含水率（カール・フィッシャー）：６．７％
元素分析（無水の物質に対する）：
計算値：Ｃ３３．１２ Ｈ４．０４ Ｎ１０．５３ Ｉ１５．９０ Ｄｙ２０．３６
測定値：Ｃ３３．２６ Ｈ４．０８ Ｎ１０．５５ Ｉ１５．８７ Ｄｙ２０．２７。
【００６１】
例３
２，４，６−トリヨード−５−（３−アザ−５−メチル−１，４−ジオキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル，Ｙｂ−錯体］｝）メチルアミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−アザ−５−メチル−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル，Ｙｂ−錯体］｝）アミド
２，４，６−トリヨード−５−（３−アザ−５−メチル−１，４−ジオキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）メチルアミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−アザ−５−メチル−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）アミド（表題化合物１ｇ）１３．２ｇ（６．９ミリモル）を水１００ｍｌ中に溶解し、かつ酢酸３ｍｌの添加により酸性にする。酸化イッテルビウム４．１ｇ（１０．４ミリモル）を添加し、かつ還流で６時間加熱する。錯化が終了した後で、アンモニアによりｐＨ７．４に調整し、かつシリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理する（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア：１０／１０／１）。生成物を含有する画分を合し、かつイオン交換体（ＩＲ２６７Ｈ型）１０ｇと共に２時間攪拌し、かつ濾別し、次いでイオン交換体（ＩＲＡ６７ ＯＨ型）１０ｇと共に２時間攪拌し、濾別し、活性炭２ｇを添加し、６０℃で２時間加熱し、濾別し、かつ凍結乾燥する。
収率：無色の固体１１．１ｇ（理論値の６２％）
含水率（カール・フィッシャー）：６．５％
元素分析（無水の物質に対する）：
計算値：Ｃ３２．６８ Ｈ３．９９ Ｎ１０．３９ Ｉ１５．７０ Ｙｂ２１．４０
測定値：Ｃ３２．８１ Ｈ４．００ Ｎ１０．３６ Ｉ１５．６４ Ｙｂ２１．２７。
【００６２】
例４
２，４，６−トリヨード−５−（３−アザ−５−メチル−１，４−ジオキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル，Ｙ−錯体］｝）メチルアミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−アザ−５−メチル−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル，Ｙ−錯体］｝）アミド
２，４，６−トリヨード−５−（３−アザ−５−メチル−１，４−ジオキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）メチルアミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−アザ−５−メチル−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）アミド（表題化合物１ｇ）１３．２ｇ（６．９ミリモル）を水１００ｍｌ中に溶解し、かつ酢酸３ｍｌの添加により酸性にする。酸化イットリウム２．３５ｇ（１０．４ミリモル）を添加し、かつ還流で６時間加熱する。錯化が終了した後で、アンモニアによりｐＨ７．４に調整し、かつシリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理する（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア：１０／１０／１）。生成物を含有する画分を合し、かつイオン交換体（ＩＲ２６７Ｈ型）１０ｇと共に２時間攪拌し、かつ濾別し、次いでイオン交換体（ＩＲＡ６７ ＯＨ型）１０ｇと共に２時間攪拌し、濾別し、活性炭２ｇを添加し、６０℃で２時間加熱し、濾別し、かつ凍結乾燥する。
収率：無色の固体９．４ｇ（理論値の５８％）
含水率（カール・フィッシャー）：７．９％
元素分析（無水の物質に対する）：
計算値：Ｃ３６．４８ Ｈ４．４５ Ｎ１１．６０ Ｉ１７．５２ Ｙ１２．２７
測定値：Ｃ３６．６１ Ｈ４．５２ Ｎ１１．６５ Ｉ１７．４４ Ｙ１２．１９。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
［式中、
Ｈａｌは、臭素またはヨウ素を表し、
Ａ1は、基
−ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）2−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｋ
を表し、
Ａ2は、基
−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＯ−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｋ
を表し、
Ｋは、式ＩA
【化２】
（式中、Ｘは、水素原子または原子番号２０〜２９、３９、４２、４４または５７〜８３の金属イオン等価物を表すが、ただしその際、少なくとも２個のＸは、金属イオン等価物を表し、かつ場合により存在する遊離のカルボキシ基は、場合により有機および／または無機塩基またはアミノ酸またはアミノ酸アミドの塩として存在している）の大環状構造を表す］の金属錯体。
【請求項２】
Ｘが、原子番号２１〜２９、４２、４４、５８〜７０の金属イオン等価物を表すことを特徴とする、請求項１記載の金属錯体。
【請求項３】
Ｘが、イオンのガドリニウム（ＩＩＩ）、ジスプロシウム（ＩＩＩ）、ユーロピウム（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩＩ）またはマンガン（ＩＩ）の金属イオン等価物を表すことを特徴とする、請求項４記載の金属錯体。
【請求項４】
少なくとも１の請求項１記載の一般式Ｉの金属錯体を含有し、場合により製薬において通例の添加剤を含有する医薬品。
【請求項５】
Ｘ線診断のための薬剤を製造するための少なくとも１の請求項１記載の金属錯体の使用。
【請求項６】
ＭＲＴ診断のための薬剤を製造するための少なくとも１の請求項４記載の金属錯体の使用。
【請求項７】
モル比２０００：１〜１：１、有利には４９：１〜４：１での請求項１または４記載の金属錯体をそれぞれ含有する医薬品。
【請求項８】
水中および／または生理食塩水中に溶解または懸濁した金属錯体が０．００１〜１モル／ｌの濃度で存在することを特徴とする、請求項６記載の医薬品。
【請求項９】
動脈内または静脈内注入による、脳梗塞および肝臓腫瘍の、または肝臓中で空間を必要とするプロセスの、ならびに腹部（腎臓を含む）および筋肉−骨格系の腫瘍のＸ線診断およびＭＲ診断のための、および血管を視覚化するための薬剤を製造するための、少なくとも１の請求項１記載の金属錯体の使用。
【請求項１０】
請求項１記載の一般式Ｉの金属錯体の製造方法において、一般式ＩＩ
【化３】
の三ヨウ化もしくは三臭化芳香族を、自体公知の方法で一般式ＩＩＩ
【化４】
［式中、
Ｗは、保護基を表し、Ａ1′は
−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ2）2−ＮＨ2
を表し、かつＡ2′は
−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＯ−ＣＨ2−ＮＨ2
を表す］の大環状構造と反応させ、かつ引き続き保護基Ｗを除去し、かつ基ＣＨ2ＣＯＯＸを自体公知の方法で導入し、かつ引き続き自体公知の方法で原子番号２０〜２９、３９、４２、４４または５７〜８３の元素の金属酸化物または金属塩と反応させることを特徴とする、請求項１記載の一般式Ｉの金属錯体の製造方法。
【請求項１１】
請求項４記載の医薬品の製造方法において、水中または生理食塩水中に溶解または懸濁した錯化合物を、場合により製薬において通例の添加剤と共に、腸内投与または非経口投与のために適切な形にすることを特徴とする、請求項４記載の医薬品の製造方法。
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
［式中、
Ｈａｌは、臭素またはヨウ素を表し、
Ａ1は、基
−ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）2−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｋ
を表し、
Ａ2は、基
−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＯ−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｋ
を表し、
Ｋは、式ＩA
【化２】
（式中、Ｘは、水素原子または原子番号２０〜２９、３９、４２、４４または５７〜８３の金属イオン等価物を表すが、ただしその際、少なくとも２個のＸは、金属イオン等価物を表し、かつ場合により存在する遊離のカルボキシ基は、場合により有機および／または無機塩基またはアミノ酸またはアミノ酸アミドの塩として存在している）の大環状構造を表す］の金属錯体。
【請求項２】
Ｘが、原子番号２１〜２９、４２、４４、５８〜７０の金属イオン等価物を表すことを特徴とする、請求項１記載の金属錯体。
【請求項３】
Ｘが、イオンのガドリニウム（ＩＩＩ）、ジスプロシウム（ＩＩＩ）、ユーロピウム（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩＩ）またはマンガン（ＩＩ）の金属イオン等価物を表すことを特徴とする、請求項４記載の金属錯体。
【請求項４】
少なくとも１の請求項１記載の一般式Ｉの金属錯体を含有し、場合により製薬において通例の添加剤を含有する医薬品。
【請求項５】
Ｘ線診断のための薬剤を製造するための少なくとも１の請求項１記載の金属錯体の使用。
【請求項６】
ＭＲＴ診断のための薬剤を製造するための少なくとも１の請求項４記載の金属錯体の使用。
【請求項７】
モル比２０００：１〜１：１、有利には４９：１〜４：１での請求項１または４記載の金属錯体をそれぞれ含有する医薬品。
【請求項８】
水中および／または生理食塩水中に溶解または懸濁した金属錯体が０．００１〜１モル／ｌの濃度で存在することを特徴とする、請求項６記載の医薬品。
【請求項９】
動脈内または静脈内注入による、脳梗塞および肝臓腫瘍の、または肝臓中で空間を必要とするプロセスの、ならびに腹部（腎臓を含む）および筋肉−骨格系の腫瘍のＸ線診断およびＭＲ診断のための、および血管を視覚化するための薬剤を製造するための、少なくとも１の請求項１記載の金属錯体の使用。
【請求項１０】
請求項１記載の一般式Ｉの金属錯体の製造方法において、一般式ＩＩ
【化３】
の三ヨウ化もしくは三臭化芳香族を、自体公知の方法で一般式ＩＩＩ
【化４】
［式中、
Ｗは、保護基を表し、Ａ1′は
−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ2）2−ＮＨ2
を表し、かつＡ2′は
−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＯ−ＣＨ2−ＮＨ2
を表す］の大環状構造と反応させ、かつ引き続き保護基Ｗを除去し、かつ基ＣＨ2ＣＯＯＸを自体公知の方法で導入し、かつ引き続き自体公知の方法で原子番号２０〜２９、３９、４２、４４または５７〜８３の元素の金属酸化物または金属塩と反応させることを特徴とする、請求項１記載の一般式Ｉの金属錯体の製造方法。
【請求項１１】
請求項４記載の医薬品の製造方法において、水中または生理食塩水中に溶解または懸濁した錯化合物を、場合により製薬において通例の添加剤と共に、腸内投与または非経口投与のために適切な形にすることを特徴とする、請求項４記載の医薬品の製造方法。
【公表番号】特表２００８−５００２９３（Ｐ２００８−５００２９３Ａ）
【公表日】平成２０年１月１０日（２００８．１．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５１３７２１（Ｐ２００７−５１３７２１）
【出願日】平成１７年４月２２日（２００５．４．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００４４９３
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１１５９９７
【国際公開日】平成１７年１２月８日（２００５．１２．８）
【出願人】（３９００１４１６６）シエーリング アクチエンゲゼルシヤフト (12)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ
【住所又は居所原語表記】Ｄ−１３３５３ Ｂｅｒｌｉｎ， Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１月１０日（２００８．１．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年４月２２日（２００５．４．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００４４９３
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１１５９９７
【国際公開日】平成１７年１２月８日（２００５．１２．８）
【出願人】（３９００１４１６６）シエーリング アクチエンゲゼルシヤフト (12)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ
【住所又は居所原語表記】Ｄ−１３３５３ Ｂｅｒｌｉｎ， Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
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