上昇するゼロ次放出パターンを示す持続薬剤放出組成物、そのような組成物を製造する方法
開示されるのは、ポリマーマトリックスおよびマイクロカプセル封入薬剤（ここで、遅延層は非マイクロカプセル封入薬剤を実質的に含まない）を含んでなる遅延層；ならびにポリマーマトリックスおよび非マイクロカプセル封入薬剤マトリックスを含む第二の層；（ここで、第二の層は遅延層に隣接して位置する）を含む薬剤の持続放出のための投与形態物および方法である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、長期の治療期間にわたって所望の治療薬剤効果を維持するための方法および装置に関する。特に、本発明は長期間にわたって上昇する放出速度で胃腸管内で薬剤放出を与える方法および装置に関する。このように、薬剤は長期の治療期間を通して所望の治療薬剤効果を維持するために十分な薬剤投与期間の一部の間に上昇する速度で放出される。
【背景技術】
【０００２】
薬剤は、その薬理効果をもたらすために、体内のその作用部位で適切な濃度において利用できるようにされなければならない。この利用可能性は、投与する薬剤の量、その投与部位からのその吸収の程度および速度、組織内でのその分配、結合もしくは局在化、その生体内転化ならびにその排出を包含する多数の因子により影響される。薬剤利用可能性の１つの一般に用いられる指標は、薬剤の投与後に患者の血液もしくは血漿、または他の適切な体液もしくは組織内で得られる薬剤の濃度である。便宜上、この濃度を以下に「血漿薬剤濃度」と呼ぶことができ、それは任意の適切な体液もしくは組織において測定される薬剤濃度を含めるものとする。血漿薬剤濃度測定は、例えば、異なる薬剤投与形態物および／もしくは異なる薬剤投与経路に関する比較情報を包含する非常に有用な情報を提供する。さらに、多数の薬剤について、所望の薬理効果（すなわち治療薬剤効果）および望ましくない薬理効果（すなわち副作用）の両方を包含する様々な薬剤効果は、特定の血漿薬剤濃度もしくは血漿薬剤濃度の範囲と相関関係が認められている。
【０００３】
経口投与した薬剤投与形態物では、吸収は胃腸（「ＧＩ」）管内で起こり、そして表面積、血流および膜特性（これらはＧＩ管の異なる部分において著しく異なる）のような局所微小環境の物理化学的性質、薬剤存在の物理化学的性質、薬剤濃度、薬剤特異的輸送機序の存在および活性などを包含する多数の因子により影響される。経口投与形態物として投与する薬剤の吸収の速度における１つの重要な因子は、薬剤が投与形態物から放出される速度である。経口投与形態物の薬剤放出速度は、典型的にインビトロ溶解速度、すなわち単位時間当たり投与形態物から放出される薬剤の量として測定される。
【０００４】
通常の経口投与形態物は、一般に、薬剤の本質的に全用量が投与後に非常に短期間、すなわち数分内に投与形態物から放出されるので「即時放出」と表すことができる。放出された薬剤のこのボーラスが吸収されるにつれて、血漿薬剤濃度は典型的に最大もしくはピーク濃度まで急速に上昇し、そして続いて薬剤が組織内で分配され、結合されもしくは局在化され、生体内転化され、そして／もしくは排出されるにつれて減少する。この減少の期間は異なる薬剤について異なり、そして多くの因子によって決まるが、この期間は特定の薬剤に特有である。一般に、血漿薬剤濃度が上昇し、ピークに達し、そして減少する期間のある部分の間に、薬剤はその治療効果を与え、すなわち、血漿薬剤濃度は有効濃度に達するかもしくはそれを越える。さらに、この期間中のある時点で、治療効果は消失する（すなわち、血漿薬剤濃度が有効濃度未満であるレベルまで減少する場合）。さらに、ピーク濃度が得られる時間の周辺のこの期間の部分の間に、すなわち、血漿薬剤濃度がその最高範囲にある場合に、望ましくない副作用が明らかになり得ることが多い。
【０００５】
上記のことを考慮して、持続する薬剤効果は、血漿薬剤濃度が有効血漿薬剤濃度範囲内である期間中に生じることが理解される。しかしながら、血漿薬剤濃度は時間とともに減少するので、血漿薬剤濃度が有効濃度範囲のままであるかもしくは再びそれまで上昇することを保証するために即時放出薬剤投与形態物の複数回投与が適切な間隔で投与されなけ
ればならない。しかしながら、同時に、副作用が明らかになる一層高い範囲まで上昇し、そして／もしくはその範囲内にあまりに長くとどまる血漿薬剤濃度を防ぐかもしくは最小限に抑える必要性がある。従って、多くの薬剤について、長期の治療期間にわたって所望の薬理効果と望ましくない薬理効果の満足のいくバランスを維持するために即時放出投与形態物の複数回の別個の投与が適切な間隔で投与されなければならない。
【０００６】
薬剤治療を改善する取り組みの１つの焦点は、主として投与形態物からの薬剤の放出速度を改変することにより薬剤の吸収に影響を与える非即時放出経口薬投与形態物を提供することに関してであった。そのような非即時放出送達システムの例には、遅延放出および持続放出システムが包含される。持続放出投与形態物は、一般に、即時放出投与形態物と比較して長期間にわたって薬剤を放出する。当該技術分野において既知である経口投与形態物から薬剤の持続放出を成し遂げる多数の方法がある。これらの異なる方法には、例えば、非特許文献１に記載されているようなリザーバー装置およびマトリックス装置のような拡散システム、カプセル封入溶解システム（例えば「小さいタイムピル（ｔｉｎｙ ｔｉｍｅ ｐｉｌｌｓ）」を包含する）およびマトリックス溶解システムのような溶解システム、組み合わせ拡散／溶解システム、浸透システムならびにイオン交換樹脂システムが包含される。本明細書に引用される全ての参考文献は、本明細書に複製されるとおりそれらの全部が引用することにより本明細書に組み込まれる。
【０００７】
長期間にわたって実質的に一定の放出速度で薬剤放出を与える持続放出経口投与形態物を提供することは特に望ましいと考えられている。このように、多くの薬剤について、血漿薬剤濃度は薬剤放出が始まるにつれて最初は短期間に上昇し、そして次に薬剤放出が一定速度で続く場合に長期間にわたって実質的に一定のままである。多くの薬剤について、この実質的に一定の血漿薬剤濃度は長期の治療期間にわたる実質的に一定の薬剤効果と相関する。さらに、初期の比較的高いピーク血漿薬剤濃度が回避されるので、副作用はそれほど問題ではない可能性がある。従って、一定放出投与形態物の利点には、経時的に投与する必要がある薬剤の投与回数を減らすことおよび薬剤の所望の薬理効果と望ましくない薬理効果のより良いバランスを与えることが包含される。
【０００８】
一定放出投与形態物は多数の異なる薬剤治療に有効であることが判明しているが、これらが完全には十分でない臨床症状がある。ある症状もしくは疾患について一定放出投与形態物で処置されているある患者では、持続する効果を与えると予想される実質的に一定の薬剤放出の維持にもかかわらず所望の治療期間の終了前の期間で薬剤の治療効果が減少することが認められている。従って、様々なパターンの制御送達の代替手段を提供する必要性が依然としてある。
【０００９】
長期間にわたって実質的に一定の速度で薬剤を放出する持続放出投与形態物が十分ではない１つのそのような状況は、実質的に一定よりむしろ上昇している放出速度での薬剤の投与であった。長期間にわたって薬剤放出の実質的に一定の速度を与える持続放出経口薬投与形態物での薬剤治療が完全には十分ではなかった臨床症状の例は、注意欠陥障害（ＡＤＤ）および注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）を包含する様々な症状および障害を処置するための中枢神経系（ＣＮＳ）刺激薬を用いてである。
【００１０】
Ｌａｍ ｅｔ ａｌ．への特許文献１は、そのような症状および障害の処置において有用な上昇する放出速度プロフィールを有する投与形態物を開示する。
【００１１】
上昇する放出速度を与えるさらなる投与形態物は、当該技術分野への有用な追加である。従って、そのような投与形態物を製造しそして使用する方法と一緒に、適当な長期間にわたってそのような放出速度を与えるように適合させた持続放出マトリックス経口投与形態物に必要性が生じる。
【特許文献１】公開米国特許出願第２００１００１２８４７明細書
【非特許文献１】Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９９０ ｅｄ．，ｐｐ．１６８２−１６８５
【発明の開示】
【００１２】
［発明の要約］
一つの態様において、本発明は（ｉ）ポリマーマトリックス、および（ｉｉ）マイクロカプセル封入薬剤を含んでなり、非マイクロカプセル封入薬剤を実質的に含まない遅延層；ならびに（ｉｉｉ）ポリマーマトリックス、および（ｉｖ）非マイクロカプセル封入薬剤マトリックスを含んでなる第二の層；を含んでなり、第二の層が遅延層に隣接して位置する薬剤の持続放出のための投与形態物に関する。
【００１３】
別の態様において、本発明は（ｖ）ポリマーマトリックス、および（ｖｉ）マイクロカプセル封入薬剤を含んでなり、非マイクロカプセル封入薬剤を実質的に含まない遅延層を準備し；そして（ｖｉｉ）ポリマーマトリックス、および（ｖｉｉｉ）非マイクロカプセル封入薬剤マトリックスを含んでなる第二の層を準備し；そして遅延層に隣接して第二の層を配置することを含んでなる薬剤の持続放出のための投与形態物を製造する方法に関する。
【００１４】
［詳細な記述］
本発明者等は、ポリマーマトリックス、非マイクロカプセル封入薬剤およびマイクロカプセル封入薬剤の組み合わせを用いることにより上記のような当該技術分野における問題を克服できることを意外にも見出した。特に、当該技術分野における問題は、ポリマーマトリックスおよびマイクロカプセル封入薬剤を含んでなり、非マイクロカプセル封入薬剤を実質的に含まない遅延層；ならびにポリマーマトリックスおよび非マイクロカプセル封入薬剤マトリックスを含んでなる第二の層を含んでなり、第二の層が遅延層に隣接して位置する薬剤の持続放出のための投与形態物を提供することにより克服し得る。１つの態様において、本発明は、遅延層に存在するマイクロカプセル封入薬剤の重量対第二の層に存在する非マイクロカプセル封入薬剤の重量の比が約０．０１：１〜約１０：１の範囲の、そのような投与形態物に関する。
【００１５】
特定の機序によって限定されることを所望しないが、本発明の投与形態物からの薬剤放出は、拡散および浸食の組み合わせによって機能し得るようである。作動中に、ポリマーマトリックスは媒質浸透によって水和しそして膨潤する。これにより、３つの移動フロント：膨潤フロント、侵食フロントおよび拡散フロントをもたらすポリマーマトリックス内部の異なる領域（乾燥コア、ゲル層および非溶解ゲル層）が生じる。水、ポリマー、賦形剤および薬剤間の相互作用は、薬剤放出を決定する主な要因である。マイクロカプセル封入薬剤の添加は、マイクロカプセル封入材料により導入される水和遅延のために非マイクロカプセル封入薬剤よりゆっくりと放出される薬剤のリザーバーを提供する。次に、投与形態物からの任意の薬剤放出は、投与形態物の極めて表面にたまたま存在するごく少数のマイクロカプセル封入および非マイクロカプセル封入薬剤粒子を除いて、ポリマー弛緩、膨潤および溶解ならびにポリマーマトリックスゲル層を横切る薬剤輸送によって決まる。１つの態様において、ポリマーマトリックス材料およびマイクロカプセル封入材料は、ポリマーマトリックスからのマイクロカプセル封入薬剤の放出の速度の比率がポリマーマトリックスからの非マイクロカプセル封入薬剤の放出よりも約０．１〜約３倍、好ましくは約０．５〜約１．０倍遅いように選択される。
【００１６】
別の態様において、投与形態物からの薬剤の全体的な放出速度を調整するために副層のような追加の層を本発明の投与形態物に含むことができる。例えば、薬剤（マイクロカプセル封入もしくは非マイクロカプセル封入のいずれか）の特定の量を実質的に含まないか
もしくは含有する層の添加は、投与形態物の作動中の様々な時点で投与形態物からの薬剤の放出の速度を遅らせるかもしくは減少することができる。薬剤放出に影響を与えることができる他の変数（ポリマーマトリックスおよびマイクロカプセル封入材料は同じままであると仮定する）には、薬剤：ポリマー濃度比（より多いポリマーおよびより少ない薬剤は、放出速度を減少する）および投与形態物形状（放出に利用可能なより多い表面積は、放出速度を増加する）が包含される。ポリマー分子量を減少するとともに高分子のエンタングルメント度は減少する。従って、水吸収でのポリマー鎖の移動度は増加する。これは、増加した水および薬剤拡散係数ならびに増加した薬剤放出速度をもたらす。
【００１７】
本発明が詳細に記述される前に、他に示されない限り本発明は特定の製薬学的薬剤、賦形剤、ポリマー、塩などに限定されず、そのようなものとして異なり得ることが理解されるべきである。また、本明細書において用いる専門用語は、特定の態様のみを記述する目的のためであり、本発明の範囲を限定するものではないことも理解されるべきである。
【００１８】
数値の範囲が与えられる場合、その範囲の上限と下限の間の、文脈により他に明白に指示されない限り、下限の単位の１／１０までの、各々の間の数値、およびその記載範囲における任意の他の記載のもしくは間の数値は本発明内に包含されることが理解される。これらのより小さい範囲の上限および下限は、より小さい範囲に独立して包含されることができ、そして記載範囲における任意の特に除かれる境界を条件として、同様に本発明内に包含される。記載範囲が境界の一方もしくは両方を含む場合、それらの含まれる境界のいずれかもしくは両方を除く範囲もまた本発明に包含される。
【００１９】
本発明は特定の典型的な薬剤を含有する典型的な投与形態物、そのような投与形態物を製造する方法ならびに所望の治療結果を与えるためにトピラメート、パリペリドンおよびリスペリドン含有投与形態物を使用する方法により本明細書において説明されるが、本発明はこれらの典型的な態様により限定されない。本発明は、本明細書における開示を考慮して当業者に明らかであるように、長期間にわたって上昇する薬剤放出速度を与える経口持続放出投与形態物、そのような投与形態物を製造する方法ならびに任意の適切な薬剤および薬剤治療に関して所望の長期の治療期間にわたって治療効果を維持するためにそのような投与形態物を使用する方法を広く包含する。
【００２０】
「上昇する放出速度」という用語は、時間の関数として放出される薬剤の量が、好ましくは継続的にそして徐々に、ある期間にわたって増加する放出速度を意味する。好ましくは、時間の関数として放出される薬剤の速度は、（段階的よりむしろ）徐々に増加する。より好ましくは、上昇する放出速度は、以下のように特性化することができる。投与形態物の時間の関数としての放出速度を測定し、そして時間に対する薬剤放出％としてもしくは時間に対する放出される薬剤のミリグラム／時間としてプロットする。上昇する放出速度は、約２時間〜約１２時間、好ましくは約２時間〜約１８時間、より好ましくは約４時間〜約１２時間、さらにより好ましくは約４時間〜約１８時間の期間にわたって、既定の２時間の範囲内の速度が前の２時間の時間範囲と比較した場合に高いような平均速度（時間当たりの薬剤のｍｇ単位で表される）を特徴とする。好ましくは、平均速度の増加は、用量の約３０％未満が任意の２時間間隔の間に送達され、より好ましくは、用量の約２５％未満が任意の２時間間隔の間に送達されるように徐々にである。好ましくは、上昇する放出速度は、投与形態物における薬剤の少なくとも約５０％、より好ましくは少なくとも約７５％が放出されるまで維持される。ある態様において、第二の層に存在する非マイクロカプセル封入薬剤の重量：遅延層に存在するマイクロカプセル封入薬剤の重量の比は、約Ｔ２５までに総薬剤重量の約１０％〜約４０％の間の放出、約Ｔ５０までに総薬剤重量の約４０％〜約６５％の間の放出、約Ｔ７５までに総薬剤重量の約６５％〜約８５％の間の放出および約Ｔ９０までに総薬剤重量の約８５％〜約９０％の間の放出を達成するように選択される。
【００２１】
測定される定期的放出速度、例えばｔ＝１時間での定期的放出速度は（０に等しくない限り）、前の期間、例えば投与形態物が投与される前の時間の間の放出速度より常に大きく、従って、最初の定期的放出速度は上昇する放出速度の発生を常に構成することが理解される。本明細書の実施例に記載される上昇する放出速度は：薬剤の持続放出を与えるように適合させた投与形態物からの放出速度ならびに持続放出成分にさらに薬剤の初期即時放出成分用量を含んでなる態様の両方をさす。従って、この第二の態様では、初期薬剤ピークの後、次の放出速度測定もまた前の期間中の放出速度より大きい。本発明はまた、基礎をなす投与形態物上にコーティングとして適用する薬剤の即時放出用量をさらに含んでなる投与形態物態様にも当てはまり、ｔ＝１時間で測定される薬剤放出は、一般に、即時放出薬剤コーティングから放出される薬剤および基礎をなす投与形態物から放出される任意の薬剤の両方を反映し、しかしながら、薬剤オーバーコートから放出される薬剤の量は、ｔ＝２時間での薬剤放出速度がｔ＝１時間での薬剤放出より大きいかどうかを決定することにおいて無視される。
【００２２】
上昇する放出速度が与えられる期間に関連して本明細書において用いる場合、「長期間」は、ｔ＝０時間から始まりそして投与形態物の関連するＴ．ｓｕｂ．９０の少なくとも中間点を経てそして好ましくは中間点を越えて続く期間をさす。本発明の投与形態物は薬剤の持続放出を与えることを目的としているので、本発明の目的のための適当なＴ．ｓｕｂ．９０は少なくとも約６時間であり、そしてその結果として、上昇する放出速度が与えられる「長期間」は少なくとも３時間である。
【００２３】
「上昇する薬剤血漿濃度」という用語は、初回投与後のほぼ最初の２４時間にわたる薬剤血漿濃度プロフィールを意味し、ここで、該プロフィールは最大濃度までの増加を示し、ここで、該最大値は初回投与後約６時間より多く、好ましくは初回投与後約８時間より多く、より好ましくは投与後約１２時間より多く経って生じる。
【００２４】
「遅延層」という用語は、投与形態物からの薬剤の放出を遅らせるように、少なくともある程度、働く層を意味する。
【００２５】
「送達する」および「送達」という用語は、投与形態物からの製薬学的薬剤の分離をさし、ここで、製薬学的薬剤は使用環境の液に溶解することができる。
【００２６】
「投与形態物」という用語は、薬剤を含んでなる製薬学的組成物もしくは装置を意味し、該組成物もしくは装置は、薬剤を製造しそして送達するために用いられる薬理学的不活性成分、すなわち、ポリマー、沈殿防止剤、界面活性剤、崩壊剤、溶解調節成分、結合剤、希釈剤、潤滑剤、安定剤、酸化防止剤、浸透圧剤、着色剤、可塑剤、コーティングなどのような製薬学的に許容しうる賦形剤を場合により含有してもよい。
【００２７】
「薬剤」という用語は、製薬学的に活性の薬剤もしくはその製薬学的に許容しうる塩を意味する。本発明の実施において有用な薬剤には、以下のものが包含されるが、これらに限定されるものではない：エジシル酸プロクロルペラジン（ｐｒｏｃｈｌｏｒｐｅｒｚｉｎｅ ｅｄｉｓｙｌａｔｅ）、硫酸鉄、アミノカプロン酸、塩酸メカミラミン、塩酸プロカインアミド、硫酸アンフェタミン、塩酸メタンフェタミン、塩酸ベンズアンフェタミン、硫酸イソプロテレノール、塩酸フェンメトラジン、塩化ベタネコール、塩化メタコリン、塩酸ピロカルピン、硫酸アトロピン、臭化スコポラミン、ヨウ化イソプロパミド、塩化トリジヘキセチル、塩酸フェンフォルミン、塩酸メチルフェニデート、テオフィリンコリネート（ｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅ ｃｈｏｌｉｎａｔｅ）、塩酸セファレキシン、ジフェニドール、塩酸メクリジン、マレイン酸プロクロルペラジン、フェノキシベンザミン、マレイン酸チエチルペラジン（ｔｈｉｅｔｈｙｌｐｅｒｚｉｎｅ ｍａｌｅａｔｅ）、アニシンジオン（ａｎｉｓｉｎｄｏｎｅ）、ジフェナジオン四硝酸エリトリチル、ジゴキシン、イソフルロフェート、アセタゾールアミド、メタゾールアミド、ベンドロフルメサイアザイド、クロロプロパミド（ｃｈｌｏｒｏｐｒｏｍａｉｄｅ）、トラザミド、酢酸クロルマジノン、フェナグリコドール、アロプリノール、アスピリンアルミニウム、メトトレキサート、アセチルスルフィソキサゾール、エリスロマイシン、トピラメート、パリペリドン、リスペリドン、オキシブチニン、メチルフェニデート、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチコステロン、酢酸コルチゾン、デキサメタゾンおよびその誘導体、例えばベタメタゾン、トリアムシノロン、メチルテストステロン、１７−Ｓ−エストラジオール、エチニルエストラジオール、エチニルエストラジオール３−メチルエーテル、プレドニゾロン、１７−変化（１７−ｖａｒｉｅｓ）酢酸ヒドロキシプロゲステロン、１９−ノルプロゲステロン、ノルゲストレル、ノルエチンドロン、ノルエチステロン、ノルエチエデロン（ｎｏｒｅｔｈｉｅｄｅｒｏｎｅ）、プロゲステロン、ノルゲステロン、ノルエチノドレル、アスピリン、アセトアミノフェン、インドメタシン、ナプロキセン、フェノプロフェン、スリンダク、インドプロフェン、ニトログリセリン、二硝酸イソソルビド、プロプラノロール、チモロール、アテノロール、アルプレノロール、シメチジン、クロニジン、イミプラミン、レボドパ、クロルプロマジン、メチルドパ、ジヒドロキシフェニルアラニン、テオフィリン、グルコン酸カルシウム、ケトプロフェン、イブプロフェン、セファレキシン、エリスロマイシン、ハロペリドール、ゾメピラク、乳酸鉄、ビンカミン、ジアゼパム、フェノキシベンザミン、ジルチアゼム、ミルリノン、カプトプリル（ｃａｐｒｏｐｒｉｌ）、マンドール（ｍａｎｄｏ）、クアンベンズ（ｑｕａｎｂｅｎｚ）、ヒドロクロロサイアザイド、ラニチジン、フルルビプロフェン、フェヌフェン（ｆｅｎｕｆｅｎ）、フルプロフェン、トルメチン、アルクロフェナク、メフェナム酸（ｍｅｆｅｎａｍｉｃ）、フルフェナム酸（ｆｌｕｆｅｎａｍｉｃ）、ジフルニサル（ｄｉｆｕｉｎａｌ）、ニモジピン、ニトレンジピン、ニソルジピン、ニカルジピン、フェロジピン、リドフラジン、チアパミル（ｔｉａｐａｍｉｌ）、ガロパミル、アムロジピン、ミオフラジン（ｍｉｏｆｌａｚｉｎｅ）、リシノプリル（ｌｉｓｉｎｏｌｐｒｉｌ）、エナラプリル、エナラプリラト、カプトプリル、ラミプリル、ファモチジン、ニザチジン、スクラルファート、エチンチジン（ｅｔｉｎｔｉｄｉｎｅ）、テトラトロール（ｔｅｔｒａｔｏｌｏｌ）、ミノキシジル、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、アミトリプチリン、イミプラミンおよびテラゾシンＨＣｌ２水和物。さらなる例は、インシュリン、コルヒチン、グルカゴン、甲状腺刺激ホルモン、副甲状腺および下垂体ホルモン、カルシトニン、レニン、プロラクチン、コルチコトロフィン、甲状腺刺激ホルモン、卵胞刺激ホルモン、絨毛性ゴナドトロピン、ゴナドトロピン放出ホルモン、ウシソマトトロピン、ブタソマトトロピン、オキシトシン、バソプレッシン、ＧＲＦ、プロラクチン、ソマトスタチン、リプレシン、パンクレオチミン、黄体形成ホルモン、ＬＨＲＨ、ＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニスト、ロイプロリド、インターフェロン、インターロイキン、ヒト成長ホルモン、ウシ成長ホルモンおよびブタ成長ホルモンのような成長ホルモン、プロスタグランジンのような受精能インヒビター（ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）、受精能プロモーター（ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ ｐｒｏｍｏｔｅｒｓ）、増殖因子、凝固因子、ヒト膵臓ホルモン放出因子が包含されるがこれらに限定されるものではないタンパク質およびペプチド、これらの化合物のアナログおよび誘導体、ならびにこれらの化合物またはそれらのアナログもしくは誘導体の製薬学的に許容しうる塩、ならびにこれらの化合物の様々な組み合わせ、ならびに上記の化合物の様々な製薬学的に許容しうる塩とこれらの化合物との様々な組み合わせである。
【００２８】
「即時放出投与形態物」という用語は、投与後短期間内に、すなわち、一般には数分〜約１時間以内に実質的に完全に薬剤を放出する投与形態物を意味する。
【００２９】
「マトリックス」という用語は、特に取り囲んでいるものおよび／もしくは成形という意味で、支持もしくは構造を与える本発明の投与形態物の要素を意味する。
【００３０】
「患者」と言う用語は、本明細書において用いる場合、疾患もしくは障害の処置を必要とする動物、典型的には哺乳類、そしてより典型的にはヒトをさす。
【００３１】
本明細書において用いる場合、他に記載されない限り、「製薬学的に許容しうる塩」という用語は、その陰イオンもしくは陽イオンが該塩の毒性もしくは薬理活性に有意に寄与しない任意の塩を意味するものとし、そしてそのようなものとして、それらは該化合物の酸もしくは塩基の薬理学的同等物である。適当な製薬学的に許容しうる塩には、例えば、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸もしくはリン酸のような適当な製薬学的に許容しうる酸と薬剤化合物を反応させることにより形成することができる酸付加塩；ならびに適当な製薬学的に許容しうる塩基と薬剤化合物を反応させることにより同様に製造することができるアルカリ金属塩、例えばナトリウムもしくはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムもしくはマグネシウム塩；および適当な有機リガンドと形成される塩、例えば第四級アンモニウム塩を包含する塩基付加塩が包含される。
【００３２】
従って、典型的な製薬学的に許容しうる塩には、下記のものが包含されるが、これらに限定されるものではない：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、ブロミド、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、クロリド、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシネート（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨージド、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチルブロミド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモン酸塩（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシル酸塩、トリエチオダイド、吉草酸塩およびその組み合わせ。
【００３３】
製薬学的に許容しうる塩の製造において使用することができる典型的な酸および塩基には、下記のものが包含される：酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−ショウノウ酸、ショウノウスルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−ショウノウ−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、グルコロン酸、Ｌ−グルタミン酸、ａ−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびウンデシレン酸を包含する酸；ならびにアンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミンおよび水酸化亜鉛を包含する塩基、ならびにその組み合わせ。
【００３４】
「ポリマー」という用語は、水和の際に、投与形態物からの薬剤放出およびその中心への液浸透性を制御する、粘性のあるそしてゼラチン状の表面バリアもしくはゲル層を生じる天然および合成ポリマーを含んでなる。ある種の態様において、このゲル層のその後の物理化学的特性は、水取り込みおよび投与形態物からの薬剤放出機序を制御する。外層からの可溶性薬剤の迅速なバースト放出が起こり得るが、薬剤放出はゲル層を通した薬剤の拡散によるかもしくは溶解媒質に薬剤を含有する新しい面をさらす、ゲルの徐々の侵食により経時的に制御される。拡散は水溶性の薬剤の放出を制御する主要な機序であり、そしてマトリックスの侵食は、水に不溶の薬剤の放出を制御する主要な機序である。しかしながら、一般に、薬剤の放出は、これら２つの機序の混合によって起こる。
【００３５】
ポリマーの適当な例には、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロースのような親水性セルロース誘導体；ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド；ならびに多糖が包含されるが、これらに限定されるものではない。好ましいポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）およびその誘導体である。
【００３６】
ＨＰＭＣ誘導体は、低、標準もしくは高粘性グレートで入手可能である。ポリマーの粘性は、製剤からの薬剤の放出速度を制御する。最も適当である特定のＨＰＭＣは、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００Ｍ、Ｋ１５Ｍ、Ｆ４Ｍ、Ｅ４Ｍ、Ｋ４Ｍ、Ｋ１００ＬＶ、Ｋ３、Ｅ１５ＬＶ、Ｅ１５ＬＮ、Ｅ１５ＣＬＶ、Ｅ５０、Ｅ５およびＥ３（Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、Ｍｉｄｌａｎｄ ＭＩから入手可能）である。最も好ましいのは、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００Ｍである。
【００３７】
「ポリマーおよび非マイクロカプセル封入薬剤マトリックス」という用語は、ポリマーおよび非マイクロカプセル封入薬剤を含んでなるマトリックスを意味する。
【００３８】
「ポリマーマトリックス」という用語は、ポリマー（１つもしくは複数）を含んでなるマトリックスを意味する。
【００３９】
「マイクロカプセル封入薬剤」という用語は、マイクロカプセル封入材料によりカプセル封入される薬剤粒子を意味する。そのような材料には、タンパク質、多糖、澱粉、ろう、脂肪、天然および合成ポリマー、ならびに樹脂ならびに／もしくはその組み合わせが包含されるが、これらに限定されるものではない。好ましい態様において、マイクロカプセル封入材料は合成ポリマーを、より好ましくはアクリル酸エチル−メタクリル酸メチルコポリマーを含んでなる。マイクロカプセル封入薬剤を製造する適当な方法には、流動床コーティング、噴霧乾燥、噴霧冷却、回転ディスクコーティング、固定ノズル共押し出し、ペレット化、遠心ヘッド共押し出し（ｃｅｎｔｒｉｆｕｇａｌ ｈｅａｄ ｃｏｅｘｔｒｕｓｉｏｎ）、浸漬ノズル共押し出し、パンコーティング、溶媒蒸発、コアセルベーション（単純および複合）および相分離、界面重合、ｉｎ−ｓｉｔｕ重合、リポソーム技術ならびにナノカプセル封入が包含されるが、これらに限定されるものではない。好ましい態様は、流動床コーティングである。本発明の実施において有用なさらなる技術および材料には、ＰＪ Ｗａｔｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ ｕｓｉｎｇ ｅｍｕｌｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ／ｓｏｌｖｅｎｔ ｅｖａｐｏｒａｔｉｏｎ：ａｎ ｏｖｅｒｖｉｅｗ ｏｆ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｃｒｉｔ Ｒｅｖ Ｔｈｅｒ Ｄｒｕｇ Ｃａｒｒｉｅｒ Ｓｙｓｔ．１９９０；７（３）：２３５−５９；１９９４年１１月８日に与えられ、そしてＭｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｏｒａｌ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍという表題のＬｅｅ，ｅｔ ａｌ．への米国特許５，３６２，４２４；１９９５年４月１８日に与えられ、そしてＭｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ ｐｒｏｃｅｓｓ ａｎｄ ｐｒｏｄｕｃｔｓ ｔｈｅｒｅｆｒｏｍという表題のＴｉｃｅ，ｅｔ ａｌ．への米国特許５，４０７，６０９；１９８４年５月２９日に与えられ、そしてＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ ｐｏｌｙｍｅｒｓという表題のＤｅｉｂｉｇ，ｅｔ ａｌ．への米国特許４，４５１，４５２が包含されるが、これらに限定されるものではない。典型的なマイクロカプセル封入薬剤粒子サイズ範囲は以下に記載され；当業者は所望のサイズを得るためにカプセル封入方法を調整することができる。
【００４０】
【表１】
【００４１】
【表２】
【００４２】
「非マイクロカプセル封入薬剤」という用語は、実質的にマイクロカプセル封入薬剤ではない薬剤を意味する。非マイクロカプセル封入薬剤は、本発明の投与形態物の１つの層にもしくは１つより多くの層に位置することができる。非マイクロカプセル封入薬剤が１つより多くの層に存在する態様において、非マイクロカプセル封入薬剤は各層において同じかもしくは異なる濃度で存在することができる。１つのもしくは１つより多くの（すな
わち、異なる、もしくは混合物）非マイクロカプセル封入薬剤は、本発明の投与形態物内に存在することができる。
【００４３】
薬剤の「放出の速度」もしくは「放出速度」という用語は、単位時間当たり投与形態物から放出される薬剤の量、例えば、時間当たり放出される薬剤のミリグラム（ｍｇ／ｈｒ）を意味する。薬剤投与形態物の薬剤放出速度は、典型的にはインビトロ溶解速度、すなわち、適切な条件下でそして適当な液において測定される単位時間当たり投与形態物から放出される薬剤の量として測定される。例えば、溶解試験は、ＵＳＰタイプＶＩＩ槽インデクサーに取り付けられそして３７℃で恒温水槽において平衡化した約５０ｍｌの酸性化した水（ｐＨ＝３）に浸した金属コイルサンプルホルダー中に置いた投与形態物上で行うことができる。投与形態物から放出される薬剤の量を決定するために放出速度溶液のアリコートを試験し、例えば、試験間隔の間に放出される薬剤の量を定量するために薬剤をアッセイするかもしくはクロマトグラフィーシステムに注入することができる。
【００４４】
本明細書において用いる場合、他に特定されない限り、「投与後の」特定の時間で得られる薬剤放出速度は、適切な溶解試験の実施後の特定の時間で得られるインビトロ薬剤放出速度をさす。投与形態物内の薬剤の特定のパーセンテージが放出されている時間は、「Ｔｘ」値と記載されることができ、ここで、「ｘ」は放出されている薬剤のパーセントである。例えば、投与形態物からの薬剤放出を評価するための一般に用いられる基準測定は、投与形態物内の薬剤の９０％が放出されている時間である。この測定は、投与形態物の「Ｔ９０」と呼ばれる。本明細書において明確にするためにそして便宜上、ゼロ時間（ｔ＝０時間）として薬剤投与の時間をそして適切な時間単位（例えばｔ＝３０分もしくはｔ＝２時間など）において投与後の時間を示す慣習を利用する。
【００４５】
「実質的に含まない」という用語は、問題になっている投与形態物、層もしくは要素が問題になっている物質を実質的に含まないことを意味する。好ましい態様において、問題になっている投与形態物、層もしくは要素は、問題になっている投与形態物、層もしくは要素の総重量に基づいて、約５ｗｔ％未満、より好ましくは約２．５ｗｔ％未満、そしてさらにより好ましくは約１ｗｔ％未満の問題になっている物質を含んでなる。
【００４６】
「持続放出」という用語は、血液（例えば血漿）濃度（レベル）が、約１２時間以上の期間にわたって、治療範囲内で維持されるが有毒レベル未満であるような速度で、薬剤が持続放出投与形態物から放出されることを意味する。
【００４７】
「持続放出投与形態物」は、薬剤を長時間にわたって放出する投与形態物を意味する。本発明の投与形態物は、毎日１回（ｑｄ）の投与について、少なくとも４時間以上の、そして好ましくは約２４時間以上までのＴ９０値を示す。投与形態物は、少なくとも約６時間、好ましくは約８時間以上、そして特定の態様において約１２時間以上の持続期間にわたって薬剤を継続的に放出する。
【００４８】
「ゼロ次血漿プロフィール」もしくは「フラット血漿プロフィール」という用語は、特定の時間間隔にわたる患者の血漿における特定の薬剤の実質的に変化が少ないかもしくは不変の量を意味する。一般に、ゼロ次血漿プロフィールは、１回の間隔からその後の時間間隔まで約１０％以下で異なる。
【００４９】
「ゼロ次放出速度」という用語は、実質的に一定の速度で薬剤が使用の環境で液に溶解するように、実質的に一定の放出速度を意味する。さらに特に、時間の関数としての薬剤の放出の速度は、約３０％未満、好ましくは約２０％未満、より好ましくは約１０％未満、最も好ましくは約５％未満で異なるものとし、ここで、測定は、累積的放出が投与形態物における薬剤の総重量により約２５％〜約７５％の間、好ましくは約２５％〜約９０％の間である期間にわたって行われる。
【００５０】
「実質的に包囲する」という用語は、問題になっている投与形態物、層もしくは要素が、問題になっている物質を実質的に取り入れるか、コーティングするかもしくは覆うことを意味する。好ましい態様において、問題になっている投与形態物、層もしくは要素は、問題になっている物質の総表面積に基づいて、問題になっている物質の約３０％より多く、より好ましくは約５０％より多く、さらにより好ましくは約７５％より多く、そして最も好ましくは約１００％を包囲する。
【００５１】
［態様の記述］
図１は、本発明の持続放出投与形態物１００を示す。持続放出投与形態物１００に含まれるのは、遅延層１０２、第二の層１０４、マイクロカプセル封入薬剤１１０および非マイクロカプセル封入薬剤１１２である。遅延層１０２は、第二の層１０４に隣接して位置する。遅延層１０２は、ポリマーマトリックス１２０およびマイクロカプセル封入薬剤１１０を含んでなる。第二の層１０４は、ポリマーマトリックス１２２および非マイクロカプセル封入薬剤１１２を含んでなる。作動中に、遅延層１０２は、遅延層１０２と第二の層１０４の接触する部分によって特定される界面からの非マイクロカプセル封入薬剤１１２の放出を遅らせることにより持続放出投与形態物１００からの薬剤の放出を遅らせるように働く。これは、遅延層の侵食と遅延層を通した薬剤の拡散の組み合わせによって起こり得る。マイクロカプセル封入薬剤１１０の放出は、マイクロカプセル封入の効果のためにさらに遅延される。一般に（この機序は本発明の多数の態様の作用を説明し得ることを意味する）、マイクロカプセル封入薬剤１１０がＧＩ液のような媒質と接触すると（投与形態物１００の表面にあること、ポリマーマトリックス１２０の侵食もしくはポリマーマトリックス１２０を通した拡散のいずれかを用いて）、マイクロカプセル封入材料は制御された方法でゆっくりと溶解し、コーティング層に細孔を残し、そしてそれによりこれらの細孔を通して薬剤を放出する。遅延層および薬剤のマイクロカプセル封入の効果の和は、上昇する放出速度をもたらす。
【００５２】
図２は、本発明の持続放出投与形態物２００を示す。持続放出投与形態物２００に含まれるのは、遅延層２０２、第二の層２０４、第二の遅延層２０６、マイクロカプセル封入薬剤２１０、非マイクロカプセル封入薬剤２１２、第一のポリマーマトリックス２２０、第二のポリマーマトリックス２２２および第三のポリマーマトリックス２２４である。遅延層２０２は、第二の層２０４に隣接して位置する。遅延層２０２は、ポリマーマトリックス２２０およびマイクロカプセル封入薬剤２１０を含んでなる。第二の層２０４は、ポリマーマトリックス２２２および非マイクロカプセル封入薬剤２１２を含んでなる。第二の遅延層２０６は、遅延層２０２と反対側の投与形態物２００の部分上で第二の層２０４に隣接して位置する。第二の遅延層２０６は、ポリマーマトリックス２２４およびマイクロカプセル封入薬剤２１０を含んでなる。
【００５３】
作動中に、投与形態物２００がそれを必要とする患者に投与されると、遅延層２０２および第二の遅延層２０６は、遅延層２０２および第二の遅延層２０６と接触する第二の層２０４の部分により特定される界面からの非マイクロカプセル封入薬剤２１２の放出を遅らせることにより投与形態物２００からの薬剤の放出を遅らせるように働く。これは、遅延層の侵食と遅延層を通した薬剤の拡散の組み合わせによって起こり得る。マイクロカプセル封入薬剤２１０の放出は、マイクロカプセル封入の効果のためにさらに遅延される。投与形態物２００は、多孔性の性質であるポリマーマトリックス投与形態物を含んでなる。ポリマーマトリックスが水もしくは水性胃腸液と接触すると、ポリマーマトリックス中のポリマーは水もしくは液を吸収し、そして膨潤もしくは水和を受ける。このプロセスはポリマー鎖の弛緩を引き起こし、そして続いて鎖はほぐれ、そして鎖間の分離の増加した距離の結果として、薬剤は拡散する。上記に説明するように、侵食、拡散およびポリマーマトリックスの膨潤の組み合わせに加えてマイクロカプセルからの溶解は、このシステムが薬剤放出を制御する様々な方法である。ポリマーマトリックスおよびマイクロカプセル封入材料の放出影響のバランスをとることにより、上昇する放出プロフィールを得ることができる。
【００５４】
投与形態物２００としてここに例示するが同様に他の投与形態物に潜在的に適用可能である本発明の投与形態物を典型的なポリマーマトリックス（例えば、比較実施例１）と比較すると、放出プロフィールに３つの非常に独特な成分を認識することができる：（ａ）減少した初期バーストがある。特定の機序によって拘束されることを所望しないが、この効果は外層に存在するマイクロカプセル封入薬剤とこれらの外層の組成（初期の突然の膨潤および薬剤放出を防ぎ得るより疎水性の性質を遅延層に与える多量のより低い親水性のポリマー）の組み合わせに起因し得ると思われる；（ｂ）「上昇するプロフィール」としてそれを特性化するプロフィールにおけるピークがある。この効果は、侵食および拡散機序によるポリマーマトリックスを通した経時的な非マイクロカプセル封入薬剤とマイクロカプセル封入薬剤の放出の組み合わせによって得られると思われる；そして（ｃ）プロフィールの最後にシャットダウン放出がある。この効果は、マイクロカプセル封入薬剤の放出ならびにポリマー拡散および浸食に起因し得る。
【００５５】
図３は、本発明の持続放出投与形態物３００を示す。持続放出投与形態物３００に含まれるのは、遅延層３０２、第二の層２０４、マイクロカプセル封入薬剤３１０、非マイクロカプセル封入薬剤３１２、第一のポリマーマトリックス３２０および第二のポリマーマトリックス３２２である。遅延層３０２は、第二の層３０４を実質的に包囲する。遅延層３０２は、ポリマーマトリックス３２０およびマイクロカプセル封入薬剤３１０を含んでなる。第二の層３０４は、ポリマーマトリックス３２２および非マイクロカプセル封入薬剤３１２を含んでなる。作動中に、投与形態物３００をそれを必要とする患者に投与すると、遅延層３０２は、第二の層３０６からの非マイクロカプセル封入薬剤３１２の放出を遅らせることにより投与形態物３００からの薬剤の放出を遅らせるように働く。これは、遅延層の侵食と遅延層を通した薬剤の拡散の組み合わせによって起こり得る。投与形態物３００に適用可能な放出機序は、投与形態物２００の説明において上記に説明されている。
【００５６】
図４は、本発明の持続放出投与形態物４００を示す。持続放出投与形態物４００に含まれるのは、遅延層４０２、第二の層４０４、第二の遅延層４０６、マイクロカプセル封入薬剤４１０、非マイクロカプセル封入薬剤４１２、第一のポリマーマトリックス４２０、第二のポリマーマトリックス４２２および第三のポリマーマトリックス４２４である。遅延層４０２は、第二の層４０４に隣接して位置する。遅延層４０２は、ポリマーマトリックス４２０およびマイクロカプセル封入薬剤４１０を含んでなる。第二の層４０４は、ポリマーマトリックス４２２、マイクロカプセル封入薬剤４１０および非マイクロカプセル封入薬剤４１２を含んでなる。第二の遅延層４０６は、遅延層４０２の反対側の投与形態物４００の部分上で第二の層４０４に隣接して位置する。第二の遅延層４０６は、ポリマーマトリックス４２４およびマイクロカプセル封入薬剤４１０を含んでなる。作動中に、投与形態物４００をそれを必要とする患者に投与すると、遅延層４０２および第二の遅延層４０６は、遅延層４０２および第二の遅延層４０６と接触する第二の層４０４の部分によって特定される界面からの非マイクロカプセル封入薬剤４１２の放出を遅らせることにより投与形態物４００からの薬剤の放出を遅らせるように働く。これは、遅延層の侵食と遅延層を通した薬剤の拡散の組み合わせによって起こり得る。投与形態物４００に適用可能な放出機序は、投与形態物２００の説明において上記に説明されている。
【００５７】
図５は、本発明の持続放出投与形態物５００を示す。持続放出投与形態物５００に含まれるのは、遅延層５０２、第二の層５０４、外側遅延層５０８、マイクロカプセル封入薬
剤５１０、非マイクロカプセル封入薬剤５１２、第一のポリマーマトリックス５２０、第二のポリマーマトリックス５２２および第三のポリマーマトリックス５２４である。外側遅延層５０８は、遅延層５０２を実質的に包囲する。遅延層５０２は、第二の層５０４を実質的に包囲する。外側遅延層５０８は、ポリマーマトリックス５２４を含んでなる。遅延層５０２は、第一のポリマーマトリックス５２０およびマイクロカプセル封入薬剤５１０を含んでなる。第二の層５０４は、ポリマーマトリックス５２２および非マイクロカプセル封入薬剤５１２を含んでなる。作動中に、投与形態物５００をそれを必要とする患者に投与すると、遅延層５０２は、第二の層５０４からの非マイクロカプセル封入薬剤５１２の放出を遅らせることにより投与形態物５００からの薬剤の放出を遅らせるように働く。これは、遅延層の侵食と遅延層を通した薬剤の拡散の組み合わせによって起こり得る。外側遅延層５０８は放出をさらに遅らせ、そして投与形態物５００からの薬剤の任意の初期バーストもしくは初期制御下放出を減らすことを助ける。投与形態物５００に適用可能な放出機序は、投与形態物２００の説明において上記に説明されている。
【００５８】
図６は、本発明の持続放出投与形態物６００を示す。持続放出投与形態物６００に含まれるのは、遅延層６０２、第二の層６０４、第二の遅延層６０６、第三の遅延層６０８、第四の遅延層６０９、マイクロカプセル封入薬剤６１０、非マイクロカプセル封入薬剤６１２、第一のポリマーマトリックス６２０、第二のポリマーマトリックス６２２、第三のポリマーマトリックス６２４、第四のポリマーマトリックス６２６および第五のポリマーマトリックス６２８である。遅延層６０２は、第三の遅延層６０８に隣接して位置する。遅延層６０２は、第一のポリマーマトリックス６２０およびマイクロカプセル封入薬剤６１０を含んでなる。第三の遅延層６０８は、第二の層６０４に隣接して位置する。第三の遅延層６０８は、ポリマーマトリックス６２２を含んでなる。第二の層６０４は、第三のポリマーマトリックス６２４および非マイクロカプセル封入薬剤６１２を含んでなる。第四の遅延層６０９は、遅延層６０２の反対側の投与形態物６００の部分上で第二の層６０４に隣接して位置する。第四の遅延層６０６は、第四のポリマーマトリックス６２６を含んでなる。第二の遅延層６０６は、第二の層６０４の反対側の第四の遅延層６０９の側上で第四の遅延層６０９に隣接して位置する。第二の遅延層６０６は、第五のポリマーマトリックス６２８およびマイクロカプセル封入薬剤６１０を含んでなる。作動中に、投与形態物６００をそれを必要とする患者に投与すると、遅延層６０２、第二の遅延層６０６、第三の遅延層６０８および第四の遅延層６０９は、非マイクロカプセル封入薬剤６１２の放出を遅らせることにより投与形態物６００からの薬剤の放出を遅らせるように働く。これは、遅延層の侵食と遅延層を通した薬剤の拡散の組み合わせによって起こり得る。特に、第三の遅延層６０８および第四の遅延層６０９の組成および厚さは、投与形態物６００からの非マイクロカプセル封入薬剤６１２の任意の初期放出もしくはバーストを減らすように選択することができる。投与形態物６００に適用可能な放出機序は、投与形態物２００の説明において上記に説明されている。
【００５９】
本発明の投与形態物は、当業者に既知である通常の技術を用いて製造することができる。そのような技術には、Ｋａｔｚｈｅｎｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ．への米国特許５，９８０，９４２に開示されるものが包含されるが、これらに限定されるものではない。本発明の投与形態物を製造することに関するさらなる情報は、とりわけ、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｍａｔｒｉｘ Ｔａｂｌｅｔ Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ａ Ｗａｔｅｒ−Ｓｏｌｕｂｌｅ Ｄｒｕｇ Ｕｔｉｌｉｚｉｎｇ Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ ａｎｄ Ｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ．Ｔｉｎａ Ｄａｓｂａｃｈ，Ｐｕｓｈｐａ Ｉｎｂａｓｅｋａｒａｎ，ａｎｄ Ｋａｒｅｎ Ｂａｌｗｉｎｓｋｉ．Ｔｈｅ Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｉｄｌａｎｄ，ＭＩ ４８６７４；Ｔｈｅ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ｐｒｏｃｅｓ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ ｏｎ Ｖａｒｉｏｕｓ Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ Ｄｕｒｉｎｇ Ｗｅｔ Ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ．Ｐｕｓｈｐａ Ｉｎｂａｓｅｋａｒａｎ ａｎｄ Ｋａｒｅｎ Ｂａｌｗｉｎｓｋｉ．Ｔｈｅ Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｉｄｌａｎｄ，ＭＩ ４８６７４；Ｄｉｒｅｃｔ Ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ−Ｒｅｌｅａｓｅ Ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ Ｍａｔｒｉｘ Ｔａｂｌｅｔｓ Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ ａｎｄ ＭＣＣ：Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ａ Ｌｕｂｒｉｃａｎｔ Ｔ．Ｄ．Ｃａｂｅｌｋａ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｓｅｒｖｉｃｅ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｆｏｒ ＭＥＴＨＯＣＥＬ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ Ｅｔｈｅｒｓ Ｌａｒｋｉｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｔｈｅ Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｉｄｌａｎｄ，ＭＩ ４８６７４ ＵＳＡ；Ｌａｂ−Ｓｃａｌｅ ｔｏ Ｆｕｌｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ Ｓｃａｌｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ−Ｒｅｌｅａｓｅ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ Ｂａｓｅｄ ｏｎ Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ ａｎｄ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅｄ Ｕｓｉｎｇ Ｒｏｌｌ Ｃｏｍｐａｃｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｐａｕｌ Ｓｈｅｓｋｅｙ１ Ｋｅｒｒｙ Ｐａｃｈｏｌｋｅ１，Ｇａｒｙ Ｓａｃｋｅｔｔ２，ａｎｄ Ｌａｒｒｙ Ｍａｈｅｒ，１ Ｔｈｅ Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌａｒｋｉｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍｉｄｌａｎｄ，ＭＩ ４８６７４．２ Ｔｈｅ Ｖｅｃｔｏｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｍａｒｉｏｎ，ＩＡ ５２３０２；Ｔｈｅ Ｕｔｉｌｉｔｙ ｏｆ Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ Ｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ａｓ ａ Ｐｏｒｏｓｉｔｙ Ｍｏｄｉｆｉｅｒ ｉｎ ａｎ Ｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ Ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｃｏａｔｉｎｇ Ｄｏｕｇｌａｓ Ｋ．Ｐｏｌｌｏｃｋ ａｎｄ Ｋａｒｅｎ Ｍ．Ｂａｌｗｉｎｓｋｉ Ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ ａｔ ｔｈｅ ２７ｔｈ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏｎ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｐａｒｉｓ，Ｆｒａｎｃｅ，Ｊｕｌｙ ７−１３，２０００ Ｔｈｅ Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌａｒｋｉｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｍｉｄｌａｎｄ，ＭＩ ４８６７４ ＵＳＡに見出すことができる。
【００６０】
本発明の投与形態物に導入する薬剤の量は、特定の薬剤、治療適応症および所望の投与期間、例えば１２時間ごと、２４時間ごとなどによって異なる。投与することが所望される薬剤の用量により、投与形態物の１つもしくはそれ以上を投与することができる。
【００６１】
長期間にわたって持続および上昇する放出速度を与える投与形態物を用いて改善し得る多数の臨床症状および薬剤治療がある。本明細書に開示されるような、典型的な投与形態物は、ＣＮＳ作用薬および心臓血管作用薬を含んでなる。本発明は多数の他のタイプの薬剤および薬剤治療に適用可能であることが当業者により理解される。薬剤の適当なタイプの例には、抗感染薬、鎮痛薬、麻酔薬、抗関節炎薬、抗喘息薬、抗痙攣薬、抗鬱薬、抗糖尿病薬、下痢止め薬、抗ヒスタミン薬、抗炎症薬、抗片頭痛薬、抗腫瘍薬、抗パーキンソン薬、かゆみ止め、抗精神病薬、解熱剤、鎮痙薬、抗コリン作用薬、交感神経様作用薬、カルシウムチャンネル遮断薬、ベータ遮断薬、抗不整脈薬、抗高血圧薬、ＡＣＥインヒビター、利尿薬、血管拡張剤、うっ血除去薬、ホルモン、睡眠薬、免疫抑制剤、副交感神経様作用薬、プロスタグランジン、タンパク質、ペプチド、鎮静剤および精神安定剤が包含されるが、これらに限定されるものではない。
【００６２】
本発明の投与形態物は、ＣＮＳおよび心臓血管適応症が包含されるがこれらに限定されるものではない多数の適応症の処置のために投与することができる。
【００６３】
以下の実施例は本発明を例証し、そしてこれらの実施例およびその他の同等物は本開示および添付の請求項を考慮して当業者に明らかになるので、これらの実施例は決して本発明の範囲を限定すると見なされるべきではない。
［実施例］
【実施例１】
【００６４】
表示量（ｌａｂｅｌ ｃｌａｉｍ）の約５パーセントは投与形態物の遅延層におけるマイクロカプセル封入薬剤として投与形態物において存在し、そして表示量の約９５％は第二の層における遊離薬剤として存在した。この配置は、上昇する放出速度を与えることを目標とした。
【００６５】
トピラメートのマイクロカプセル封入：５０グラムのトピラメートを秤量し、そしてビーカーに移した。６グラムのＫｏｌｌｉｃｏａｔ ３０ＤＥＭＭをトピラメートに滴下して加え、そしてスパチュラで５分間混合した。湿塊を８メッシュスクリーンに通し、そして７２時間風乾させた。乾燥塊を１２メッシュスクリーンに通した。造粒をトレー上に置き、そして６ｇのＫｏｌｌｉｄｏｎ ３０ＤＥＭＭを顆粒上に噴霧し、そして２８℃、周囲湿度でオーブン中に置いた。コーティング工程を再び２回繰り返し、毎回約６ｇのＫｏｌｌｉｄｏｎ ３０ＤＥＭＭを加えた。第三のコーティング後に、顆粒をオーブン中に一晩放置し、そして乾燥顆粒を８メッシュスクリーンに通した。
【００６６】
遅延層の製造：上記のような２３０．８ｍｇのマイクロカプセル封入トピラメートを１．３ｇのＨＰＭＣ Ｋ１００Ｍ Ｐｒｅｍ ＣＲおよび１．３ｇのエチルセルロースと混合した。材料をローラーミキサー（Ｕ．Ｓ．Ｓｔｏｎｅｗａｒｅ Ｊａｒ Ｍｉｌｌ（モデル７６４ ＡＶＭ）において３０分間混合した。
【００６７】
第二の層の製造：２．８ｇのトピラメートを１．９ｇのＨＰＭＣ Ｋ１５Ｍ Ｐｒｅｍ
ＣＲおよび１．７ｇのエチルセルロースと混合し、そしてローラーミキサー（Ｕ．Ｓ．Ｓｔｏｎｅｗａｒｅ Ｊａｒ Ｍｉｌｌ（モデル７６４ ＡＶＭ）において３０分間混合した。３．４ｇのＰＥＧ３３５０および３０ｍｇの黒色酸化鉄を加え、そしてローラーミルにおいて２０分間混合した。３０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを加え、そして３０秒間混合した。
【００６８】
錠剤の圧縮：３２．５ｍｇの遅延層組成物を秤量し、そして３／８”円形凹形パンチセットの金型キャビティに加えた。遅延層を軽く詰めた。詰めた遅延層に３３５ｍｇの第二の層組成物を加え、そして軽く詰めた。３２．５ｍｇの遅延層組成物を加え、そしてＣａｒｖｅｒプレス機において２トンの圧縮力を用いて錠剤を圧縮した。
【００６９】
薬剤放出の決定：圧縮した薬剤をＵＳＰタイプ２装置を用いて水における薬剤放出について分析した。結果を図７に示す。
【実施例２】
【００７０】
表示量の約５パーセントは投与形態物の遅延層におけるマイクロカプセル封入薬剤として存在し、そして表示量の約９５％は４２．５％の非マイクロカプセル封入薬剤および４２．５％のマイクロカプセル封入薬剤として第二の層２に存在した。この配置は、上昇する放出速度を与えることを目標とした。
【００７１】
マイクロカプセル封入したトピラメートは、実施例１に記載のとおり製造した。遅延層組成物は、実施例１に記載のとおり製造した。
【００７２】
第二の層の製造：１．４ｇのトピラメートを１．４ｇのマイクロカプセル封入トピラメート（実施例１に記載のとおり製造する）、１．９ｇのＨＰＭＣ Ｋ１５Ｍ Ｐｒｅｍ ＣＲおよび１．７ｇのエチルセルロースと混合し、そしてローラーミキサー（Ｕ．Ｓ．Ｓｔｏｎｅｗａｒｅ Ｊａｒ Ｍｉｌｌ（モデル７６４ ＡＶＭ）において３０分間混合した。３．４ｇのＰＥＧ３３５０および３０ｍｇの黒色酸化鉄を加え、そしてローラーミルにおいて２０分間混合した。３０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを加え、そして３０秒間混合した。
【００７３】
圧縮した錠剤は、実施例１における方法に従って、そして実施例１からの遅延組成物および上記に製造する第二の層組成物を用いて製造した。
【００７４】
結果を図８に示す。
【実施例３】
【００７５】
表示量の６７％は内部コアにおいてマイクロカプセル封入薬剤として存在し、そして表示量の３３％は内層においてマイクロカプセル封入薬剤として存在する。外端キャップは、薬剤を含まない。この配置は、上昇する放出プロフィールを与える。
段階１：パリペリドンのマイクロカプセル封入
バッチ＃１
１ｇｍのパリペリドンを２ｇｍのＨＰＭＣ Ｋ１００ Ｐｒｅｍと一緒にビーカーに秤量した。約１．４ｇｍのエタノール／Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＥＭＭ ３０Ｄ（８３／１７ｗｔ．／ｗｔ．）混合物を加えて混合物を粒状にした。
【００７６】
バッチ＃２
６ｇｍのパリペリドンを２ｇｍのＨＰＭＣ Ｋ１００ Ｐｒｅｍと一緒にビーカーに秤量した。約１．８ｇｍのエタノール／Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＥＭＭ ３０Ｄ（７５／２５ｗｔ．／ｗｔ．）混合物を加えて混合物を粒状にした。
【００７７】
バッチ＃３
約４．８ｇｍのＫｏｌｌｉｃｏａｔ ＥＭＭ ３０Ｄを１．３５ｇｍのバッチ＃２に加えて混合物を粒状にした。
段階２：外層、内部薬剤層および内部コアの製造
【００７８】
【表３】
【００７９】
段階３：コア圧縮
３０ｍｇの内部コア層を秤量し、そして５／３２”円形凹形パンチセットの金型キャビティに加える。Ｃａｒｖｅｒプレス機上で１トンの圧縮力をかけて単層内部コアを生成せしめる。
【００８０】
８０ｍｇの外層を秤量し、そして３／８”円形凹形パンチセットの金型キャビティに加える。層を軽く詰める。３２９ｍｇの内層を秤量する。詰めた外層に内部薬剤層の一部を加え、そして内部圧縮コアを金型キャビティの中心に置く。残りの内部薬剤層造粒を金型
キャビティに加え、そして軽く詰める。８０ｍｇの外層を秤量し、金型キャビティに加え、そしてカプセル封入内部コアを有する三層コアをＣａｒｖｅｒプレス機上で２トンの圧縮力を用いて圧縮する。コアレイアウトを図９において説明する。
段階４：薬剤放出の決定
段階３からの圧縮コアをＵＳＰタイプＩＩ装置を用いてＡＧＦにおける薬剤放出について分析する（ＵＶ分析）。結果を図１０に示す。
【実施例４】
【００８１】
表示量の６７％は内部コアにおけるマイクロカプセル封入薬剤として存在し、そして表示量の３３％は内層におけるマイクロカプセル封入薬剤として存在する。外端キャップは、薬剤を含まない。この配置は、上昇する放出プロフィールを与える。
【００８２】
段階１：リスペリドンのマイクロカプセル封入
バッチ＃１
１ｇｍのリスペリドンを２ｇｍのＨＰＭＣ Ｋ１００ Ｐｒｅｍと一緒にビーカーに秤量した。約１．４ｇｍのエタノール／Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＥＭＭ ３０Ｄ（８３／１７ｗｔ．／ｗｔ．）混合物を加えて混合物を粒状にした。
【００８３】
バッチ＃２
６ｇｍのリスペリドンを２ｇｍのＨＰＭＣ Ｋ１００ Ｐｒｅｍと一緒にビーカーに秤量した。約１．８ｇｍのエタノール／Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＥＭＭ ３０Ｄ（７５／２５ｗｔ．／ｗｔ．）混合物を加えて混合物を粒状にした。
【００８４】
バッチ＃３
約４．８ｇｍのＫｏｌｌｉｃｏａｔ ＥＭＭ ３０Ｄを１．３５ｇｍのバッチ＃２に加えて混合物を粒状にした。
段階２：外層、内部薬剤層および内部コアの製造
【００８５】
【表４】
【００８６】
段階３：コア圧縮
圧縮した錠剤は、実施例３における方法に従って、そして実施例３からのコア層組成物を用いて製造した。
【比較実施例１】
【００８７】
薬剤の表示量の１００パーセントはマトリックスコアに存在した。この配置は、下記のように、ほぼゼロ次放出速度を与えることが見出された。
【００８８】
２８．６ｇのトピラメートを２１．５ｇのＨＰＭＣ Ｋ１００Ｍ Ｐｒｅｍおよび１４．３ｇのエチルセルロースおよび３５．１４ｇのポリエチレングリコール３３５０と混合した。成分をローラーミキサー（Ｕ．Ｓ．Ｓｔｏｎｅｗａｒｅ Ｊａｒ Ｍｉｌｌ（モデル７６４ ＡＶＭ）において３０分間混合した。０．５ｇのステアリン酸Ｍｇを加え、そして３０秒間混合した。
【００８９】
この混合物の３５０ｍｇをＣａｒｖｅｒプレス機上で３／８”金型セットを用いて２トンで圧縮した。
【００９０】
圧縮した錠剤をＵＳＰタイプ２装置を用いて水における薬剤放出について分析した。
【００９１】
結果を図１１に示す。
【比較実施例２】
【００９２】
表示量の１００パーセントは内層におけるマイクロカプセル封入薬剤として存在する。外端キャップは、薬剤を含まない。この配置は、ゼロ次放出プロフィールを与える。
段階１：外層および内部薬剤層の製造
【００９３】
【表５】
【００９４】
段階２：コア圧縮
７５ｍｇの外層を秤量し、そして３／８”円形凹形パンチセットの金型キャビティに加える。層を軽く詰める。３００ｍｇの内層を秤量し、そして詰めた外層に加える。造粒を軽く詰める。７５ｍｇの外層を秤量し、金型キャビティに加え、そしてＣａｒｖｅｒプレス機上で３トンの圧縮力を用いて３層コアを圧縮する。コアレイアウトを図１２に示す。
【００９５】
段階３：薬剤放出の決定
段階２からの圧縮コアをＵＳＰタイプＩＩ装置を用いてＡＧＦにおける薬剤放出について分析する（ＵＶ分析）。結果を図１３に示す。
【図面の簡単な説明】
【００９６】
【図１】本発明の投与形態物を示す。
【図２】本発明の投与形態物を示す。
【図３】本発明の投与形態物を示す。
【図４】本発明の投与形態物を示す。
【図５】本発明の投与形態物を示す。
【図６】本発明の投与形態物を示す。
【図７】放出速度データを示す。
【図８】放出速度データを示す。
【図９】本発明の投与形態物を示す。
【図１０】放出速度データを示す。
【図１１】放出速度データを示す。
【図１２】投与形態物のレイアウトを示す。
【図１３】放出速度データを示す。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、長期の治療期間にわたって所望の治療薬剤効果を維持するための方法および装置に関する。特に、本発明は長期間にわたって上昇する放出速度で胃腸管内で薬剤放出を与える方法および装置に関する。このように、薬剤は長期の治療期間を通して所望の治療薬剤効果を維持するために十分な薬剤投与期間の一部の間に上昇する速度で放出される。
【背景技術】
【０００２】
薬剤は、その薬理効果をもたらすために、体内のその作用部位で適切な濃度において利用できるようにされなければならない。この利用可能性は、投与する薬剤の量、その投与部位からのその吸収の程度および速度、組織内でのその分配、結合もしくは局在化、その生体内転化ならびにその排出を包含する多数の因子により影響される。薬剤利用可能性の１つの一般に用いられる指標は、薬剤の投与後に患者の血液もしくは血漿、または他の適切な体液もしくは組織内で得られる薬剤の濃度である。便宜上、この濃度を以下に「血漿薬剤濃度」と呼ぶことができ、それは任意の適切な体液もしくは組織において測定される薬剤濃度を含めるものとする。血漿薬剤濃度測定は、例えば、異なる薬剤投与形態物および／もしくは異なる薬剤投与経路に関する比較情報を包含する非常に有用な情報を提供する。さらに、多数の薬剤について、所望の薬理効果（すなわち治療薬剤効果）および望ましくない薬理効果（すなわち副作用）の両方を包含する様々な薬剤効果は、特定の血漿薬剤濃度もしくは血漿薬剤濃度の範囲と相関関係が認められている。
【０００３】
経口投与した薬剤投与形態物では、吸収は胃腸（「ＧＩ」）管内で起こり、そして表面積、血流および膜特性（これらはＧＩ管の異なる部分において著しく異なる）のような局所微小環境の物理化学的性質、薬剤存在の物理化学的性質、薬剤濃度、薬剤特異的輸送機序の存在および活性などを包含する多数の因子により影響される。経口投与形態物として投与する薬剤の吸収の速度における１つの重要な因子は、薬剤が投与形態物から放出される速度である。経口投与形態物の薬剤放出速度は、典型的にインビトロ溶解速度、すなわち単位時間当たり投与形態物から放出される薬剤の量として測定される。
【０００４】
通常の経口投与形態物は、一般に、薬剤の本質的に全用量が投与後に非常に短期間、すなわち数分内に投与形態物から放出されるので「即時放出」と表すことができる。放出された薬剤のこのボーラスが吸収されるにつれて、血漿薬剤濃度は典型的に最大もしくはピーク濃度まで急速に上昇し、そして続いて薬剤が組織内で分配され、結合されもしくは局在化され、生体内転化され、そして／もしくは排出されるにつれて減少する。この減少の期間は異なる薬剤について異なり、そして多くの因子によって決まるが、この期間は特定の薬剤に特有である。一般に、血漿薬剤濃度が上昇し、ピークに達し、そして減少する期間のある部分の間に、薬剤はその治療効果を与え、すなわち、血漿薬剤濃度は有効濃度に達するかもしくはそれを越える。さらに、この期間中のある時点で、治療効果は消失する（すなわち、血漿薬剤濃度が有効濃度未満であるレベルまで減少する場合）。さらに、ピーク濃度が得られる時間の周辺のこの期間の部分の間に、すなわち、血漿薬剤濃度がその最高範囲にある場合に、望ましくない副作用が明らかになり得ることが多い。
【０００５】
上記のことを考慮して、持続する薬剤効果は、血漿薬剤濃度が有効血漿薬剤濃度範囲内である期間中に生じることが理解される。しかしながら、血漿薬剤濃度は時間とともに減少するので、血漿薬剤濃度が有効濃度範囲のままであるかもしくは再びそれまで上昇することを保証するために即時放出薬剤投与形態物の複数回投与が適切な間隔で投与されなけ
ればならない。しかしながら、同時に、副作用が明らかになる一層高い範囲まで上昇し、そして／もしくはその範囲内にあまりに長くとどまる血漿薬剤濃度を防ぐかもしくは最小限に抑える必要性がある。従って、多くの薬剤について、長期の治療期間にわたって所望の薬理効果と望ましくない薬理効果の満足のいくバランスを維持するために即時放出投与形態物の複数回の別個の投与が適切な間隔で投与されなければならない。
【０００６】
薬剤治療を改善する取り組みの１つの焦点は、主として投与形態物からの薬剤の放出速度を改変することにより薬剤の吸収に影響を与える非即時放出経口薬投与形態物を提供することに関してであった。そのような非即時放出送達システムの例には、遅延放出および持続放出システムが包含される。持続放出投与形態物は、一般に、即時放出投与形態物と比較して長期間にわたって薬剤を放出する。当該技術分野において既知である経口投与形態物から薬剤の持続放出を成し遂げる多数の方法がある。これらの異なる方法には、例えば、非特許文献１に記載されているようなリザーバー装置およびマトリックス装置のような拡散システム、カプセル封入溶解システム（例えば「小さいタイムピル（ｔｉｎｙ ｔｉｍｅ ｐｉｌｌｓ）」を包含する）およびマトリックス溶解システムのような溶解システム、組み合わせ拡散／溶解システム、浸透システムならびにイオン交換樹脂システムが包含される。本明細書に引用される全ての参考文献は、本明細書に複製されるとおりそれらの全部が引用することにより本明細書に組み込まれる。
【０００７】
長期間にわたって実質的に一定の放出速度で薬剤放出を与える持続放出経口投与形態物を提供することは特に望ましいと考えられている。このように、多くの薬剤について、血漿薬剤濃度は薬剤放出が始まるにつれて最初は短期間に上昇し、そして次に薬剤放出が一定速度で続く場合に長期間にわたって実質的に一定のままである。多くの薬剤について、この実質的に一定の血漿薬剤濃度は長期の治療期間にわたる実質的に一定の薬剤効果と相関する。さらに、初期の比較的高いピーク血漿薬剤濃度が回避されるので、副作用はそれほど問題ではない可能性がある。従って、一定放出投与形態物の利点には、経時的に投与する必要がある薬剤の投与回数を減らすことおよび薬剤の所望の薬理効果と望ましくない薬理効果のより良いバランスを与えることが包含される。
【０００８】
一定放出投与形態物は多数の異なる薬剤治療に有効であることが判明しているが、これらが完全には十分でない臨床症状がある。ある症状もしくは疾患について一定放出投与形態物で処置されているある患者では、持続する効果を与えると予想される実質的に一定の薬剤放出の維持にもかかわらず所望の治療期間の終了前の期間で薬剤の治療効果が減少することが認められている。従って、様々なパターンの制御送達の代替手段を提供する必要性が依然としてある。
【０００９】
長期間にわたって実質的に一定の速度で薬剤を放出する持続放出投与形態物が十分ではない１つのそのような状況は、実質的に一定よりむしろ上昇している放出速度での薬剤の投与であった。長期間にわたって薬剤放出の実質的に一定の速度を与える持続放出経口薬投与形態物での薬剤治療が完全には十分ではなかった臨床症状の例は、注意欠陥障害（ＡＤＤ）および注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）を包含する様々な症状および障害を処置するための中枢神経系（ＣＮＳ）刺激薬を用いてである。
【００１０】
Ｌａｍ ｅｔ ａｌ．への特許文献１は、そのような症状および障害の処置において有用な上昇する放出速度プロフィールを有する投与形態物を開示する。
【００１１】
上昇する放出速度を与えるさらなる投与形態物は、当該技術分野への有用な追加である。従って、そのような投与形態物を製造しそして使用する方法と一緒に、適当な長期間にわたってそのような放出速度を与えるように適合させた持続放出マトリックス経口投与形態物に必要性が生じる。
【特許文献１】公開米国特許出願第２００１００１２８４７明細書
【非特許文献１】Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９９０ ｅｄ．，ｐｐ．１６８２−１６８５
【発明の開示】
【００１２】
［発明の要約］
一つの態様において、本発明は（ｉ）ポリマーマトリックス、および（ｉｉ）マイクロカプセル封入薬剤を含んでなり、非マイクロカプセル封入薬剤を実質的に含まない遅延層；ならびに（ｉｉｉ）ポリマーマトリックス、および（ｉｖ）非マイクロカプセル封入薬剤マトリックスを含んでなる第二の層；を含んでなり、第二の層が遅延層に隣接して位置する薬剤の持続放出のための投与形態物に関する。
【００１３】
別の態様において、本発明は（ｖ）ポリマーマトリックス、および（ｖｉ）マイクロカプセル封入薬剤を含んでなり、非マイクロカプセル封入薬剤を実質的に含まない遅延層を準備し；そして（ｖｉｉ）ポリマーマトリックス、および（ｖｉｉｉ）非マイクロカプセル封入薬剤マトリックスを含んでなる第二の層を準備し；そして遅延層に隣接して第二の層を配置することを含んでなる薬剤の持続放出のための投与形態物を製造する方法に関する。
【００１４】
［詳細な記述］
本発明者等は、ポリマーマトリックス、非マイクロカプセル封入薬剤およびマイクロカプセル封入薬剤の組み合わせを用いることにより上記のような当該技術分野における問題を克服できることを意外にも見出した。特に、当該技術分野における問題は、ポリマーマトリックスおよびマイクロカプセル封入薬剤を含んでなり、非マイクロカプセル封入薬剤を実質的に含まない遅延層；ならびにポリマーマトリックスおよび非マイクロカプセル封入薬剤マトリックスを含んでなる第二の層を含んでなり、第二の層が遅延層に隣接して位置する薬剤の持続放出のための投与形態物を提供することにより克服し得る。１つの態様において、本発明は、遅延層に存在するマイクロカプセル封入薬剤の重量対第二の層に存在する非マイクロカプセル封入薬剤の重量の比が約０．０１：１〜約１０：１の範囲の、そのような投与形態物に関する。
【００１５】
特定の機序によって限定されることを所望しないが、本発明の投与形態物からの薬剤放出は、拡散および浸食の組み合わせによって機能し得るようである。作動中に、ポリマーマトリックスは媒質浸透によって水和しそして膨潤する。これにより、３つの移動フロント：膨潤フロント、侵食フロントおよび拡散フロントをもたらすポリマーマトリックス内部の異なる領域（乾燥コア、ゲル層および非溶解ゲル層）が生じる。水、ポリマー、賦形剤および薬剤間の相互作用は、薬剤放出を決定する主な要因である。マイクロカプセル封入薬剤の添加は、マイクロカプセル封入材料により導入される水和遅延のために非マイクロカプセル封入薬剤よりゆっくりと放出される薬剤のリザーバーを提供する。次に、投与形態物からの任意の薬剤放出は、投与形態物の極めて表面にたまたま存在するごく少数のマイクロカプセル封入および非マイクロカプセル封入薬剤粒子を除いて、ポリマー弛緩、膨潤および溶解ならびにポリマーマトリックスゲル層を横切る薬剤輸送によって決まる。１つの態様において、ポリマーマトリックス材料およびマイクロカプセル封入材料は、ポリマーマトリックスからのマイクロカプセル封入薬剤の放出の速度の比率がポリマーマトリックスからの非マイクロカプセル封入薬剤の放出よりも約０．１〜約３倍、好ましくは約０．５〜約１．０倍遅いように選択される。
【００１６】
別の態様において、投与形態物からの薬剤の全体的な放出速度を調整するために副層のような追加の層を本発明の投与形態物に含むことができる。例えば、薬剤（マイクロカプセル封入もしくは非マイクロカプセル封入のいずれか）の特定の量を実質的に含まないか
もしくは含有する層の添加は、投与形態物の作動中の様々な時点で投与形態物からの薬剤の放出の速度を遅らせるかもしくは減少することができる。薬剤放出に影響を与えることができる他の変数（ポリマーマトリックスおよびマイクロカプセル封入材料は同じままであると仮定する）には、薬剤：ポリマー濃度比（より多いポリマーおよびより少ない薬剤は、放出速度を減少する）および投与形態物形状（放出に利用可能なより多い表面積は、放出速度を増加する）が包含される。ポリマー分子量を減少するとともに高分子のエンタングルメント度は減少する。従って、水吸収でのポリマー鎖の移動度は増加する。これは、増加した水および薬剤拡散係数ならびに増加した薬剤放出速度をもたらす。
【００１７】
本発明が詳細に記述される前に、他に示されない限り本発明は特定の製薬学的薬剤、賦形剤、ポリマー、塩などに限定されず、そのようなものとして異なり得ることが理解されるべきである。また、本明細書において用いる専門用語は、特定の態様のみを記述する目的のためであり、本発明の範囲を限定するものではないことも理解されるべきである。
【００１８】
数値の範囲が与えられる場合、その範囲の上限と下限の間の、文脈により他に明白に指示されない限り、下限の単位の１／１０までの、各々の間の数値、およびその記載範囲における任意の他の記載のもしくは間の数値は本発明内に包含されることが理解される。これらのより小さい範囲の上限および下限は、より小さい範囲に独立して包含されることができ、そして記載範囲における任意の特に除かれる境界を条件として、同様に本発明内に包含される。記載範囲が境界の一方もしくは両方を含む場合、それらの含まれる境界のいずれかもしくは両方を除く範囲もまた本発明に包含される。
【００１９】
本発明は特定の典型的な薬剤を含有する典型的な投与形態物、そのような投与形態物を製造する方法ならびに所望の治療結果を与えるためにトピラメート、パリペリドンおよびリスペリドン含有投与形態物を使用する方法により本明細書において説明されるが、本発明はこれらの典型的な態様により限定されない。本発明は、本明細書における開示を考慮して当業者に明らかであるように、長期間にわたって上昇する薬剤放出速度を与える経口持続放出投与形態物、そのような投与形態物を製造する方法ならびに任意の適切な薬剤および薬剤治療に関して所望の長期の治療期間にわたって治療効果を維持するためにそのような投与形態物を使用する方法を広く包含する。
【００２０】
「上昇する放出速度」という用語は、時間の関数として放出される薬剤の量が、好ましくは継続的にそして徐々に、ある期間にわたって増加する放出速度を意味する。好ましくは、時間の関数として放出される薬剤の速度は、（段階的よりむしろ）徐々に増加する。より好ましくは、上昇する放出速度は、以下のように特性化することができる。投与形態物の時間の関数としての放出速度を測定し、そして時間に対する薬剤放出％としてもしくは時間に対する放出される薬剤のミリグラム／時間としてプロットする。上昇する放出速度は、約２時間〜約１２時間、好ましくは約２時間〜約１８時間、より好ましくは約４時間〜約１２時間、さらにより好ましくは約４時間〜約１８時間の期間にわたって、既定の２時間の範囲内の速度が前の２時間の時間範囲と比較した場合に高いような平均速度（時間当たりの薬剤のｍｇ単位で表される）を特徴とする。好ましくは、平均速度の増加は、用量の約３０％未満が任意の２時間間隔の間に送達され、より好ましくは、用量の約２５％未満が任意の２時間間隔の間に送達されるように徐々にである。好ましくは、上昇する放出速度は、投与形態物における薬剤の少なくとも約５０％、より好ましくは少なくとも約７５％が放出されるまで維持される。ある態様において、第二の層に存在する非マイクロカプセル封入薬剤の重量：遅延層に存在するマイクロカプセル封入薬剤の重量の比は、約Ｔ２５までに総薬剤重量の約１０％〜約４０％の間の放出、約Ｔ５０までに総薬剤重量の約４０％〜約６５％の間の放出、約Ｔ７５までに総薬剤重量の約６５％〜約８５％の間の放出および約Ｔ９０までに総薬剤重量の約８５％〜約９０％の間の放出を達成するように選択される。
【００２１】
測定される定期的放出速度、例えばｔ＝１時間での定期的放出速度は（０に等しくない限り）、前の期間、例えば投与形態物が投与される前の時間の間の放出速度より常に大きく、従って、最初の定期的放出速度は上昇する放出速度の発生を常に構成することが理解される。本明細書の実施例に記載される上昇する放出速度は：薬剤の持続放出を与えるように適合させた投与形態物からの放出速度ならびに持続放出成分にさらに薬剤の初期即時放出成分用量を含んでなる態様の両方をさす。従って、この第二の態様では、初期薬剤ピークの後、次の放出速度測定もまた前の期間中の放出速度より大きい。本発明はまた、基礎をなす投与形態物上にコーティングとして適用する薬剤の即時放出用量をさらに含んでなる投与形態物態様にも当てはまり、ｔ＝１時間で測定される薬剤放出は、一般に、即時放出薬剤コーティングから放出される薬剤および基礎をなす投与形態物から放出される任意の薬剤の両方を反映し、しかしながら、薬剤オーバーコートから放出される薬剤の量は、ｔ＝２時間での薬剤放出速度がｔ＝１時間での薬剤放出より大きいかどうかを決定することにおいて無視される。
【００２２】
上昇する放出速度が与えられる期間に関連して本明細書において用いる場合、「長期間」は、ｔ＝０時間から始まりそして投与形態物の関連するＴ．ｓｕｂ．９０の少なくとも中間点を経てそして好ましくは中間点を越えて続く期間をさす。本発明の投与形態物は薬剤の持続放出を与えることを目的としているので、本発明の目的のための適当なＴ．ｓｕｂ．９０は少なくとも約６時間であり、そしてその結果として、上昇する放出速度が与えられる「長期間」は少なくとも３時間である。
【００２３】
「上昇する薬剤血漿濃度」という用語は、初回投与後のほぼ最初の２４時間にわたる薬剤血漿濃度プロフィールを意味し、ここで、該プロフィールは最大濃度までの増加を示し、ここで、該最大値は初回投与後約６時間より多く、好ましくは初回投与後約８時間より多く、より好ましくは投与後約１２時間より多く経って生じる。
【００２４】
「遅延層」という用語は、投与形態物からの薬剤の放出を遅らせるように、少なくともある程度、働く層を意味する。
【００２５】
「送達する」および「送達」という用語は、投与形態物からの製薬学的薬剤の分離をさし、ここで、製薬学的薬剤は使用環境の液に溶解することができる。
【００２６】
「投与形態物」という用語は、薬剤を含んでなる製薬学的組成物もしくは装置を意味し、該組成物もしくは装置は、薬剤を製造しそして送達するために用いられる薬理学的不活性成分、すなわち、ポリマー、沈殿防止剤、界面活性剤、崩壊剤、溶解調節成分、結合剤、希釈剤、潤滑剤、安定剤、酸化防止剤、浸透圧剤、着色剤、可塑剤、コーティングなどのような製薬学的に許容しうる賦形剤を場合により含有してもよい。
【００２７】
「薬剤」という用語は、製薬学的に活性の薬剤もしくはその製薬学的に許容しうる塩を意味する。本発明の実施において有用な薬剤には、以下のものが包含されるが、これらに限定されるものではない：エジシル酸プロクロルペラジン（ｐｒｏｃｈｌｏｒｐｅｒｚｉｎｅ ｅｄｉｓｙｌａｔｅ）、硫酸鉄、アミノカプロン酸、塩酸メカミラミン、塩酸プロカインアミド、硫酸アンフェタミン、塩酸メタンフェタミン、塩酸ベンズアンフェタミン、硫酸イソプロテレノール、塩酸フェンメトラジン、塩化ベタネコール、塩化メタコリン、塩酸ピロカルピン、硫酸アトロピン、臭化スコポラミン、ヨウ化イソプロパミド、塩化トリジヘキセチル、塩酸フェンフォルミン、塩酸メチルフェニデート、テオフィリンコリネート（ｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅ ｃｈｏｌｉｎａｔｅ）、塩酸セファレキシン、ジフェニドール、塩酸メクリジン、マレイン酸プロクロルペラジン、フェノキシベンザミン、マレイン酸チエチルペラジン（ｔｈｉｅｔｈｙｌｐｅｒｚｉｎｅ ｍａｌｅａｔｅ）、アニシンジオン（ａｎｉｓｉｎｄｏｎｅ）、ジフェナジオン四硝酸エリトリチル、ジゴキシン、イソフルロフェート、アセタゾールアミド、メタゾールアミド、ベンドロフルメサイアザイド、クロロプロパミド（ｃｈｌｏｒｏｐｒｏｍａｉｄｅ）、トラザミド、酢酸クロルマジノン、フェナグリコドール、アロプリノール、アスピリンアルミニウム、メトトレキサート、アセチルスルフィソキサゾール、エリスロマイシン、トピラメート、パリペリドン、リスペリドン、オキシブチニン、メチルフェニデート、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチコステロン、酢酸コルチゾン、デキサメタゾンおよびその誘導体、例えばベタメタゾン、トリアムシノロン、メチルテストステロン、１７−Ｓ−エストラジオール、エチニルエストラジオール、エチニルエストラジオール３−メチルエーテル、プレドニゾロン、１７−変化（１７−ｖａｒｉｅｓ）酢酸ヒドロキシプロゲステロン、１９−ノルプロゲステロン、ノルゲストレル、ノルエチンドロン、ノルエチステロン、ノルエチエデロン（ｎｏｒｅｔｈｉｅｄｅｒｏｎｅ）、プロゲステロン、ノルゲステロン、ノルエチノドレル、アスピリン、アセトアミノフェン、インドメタシン、ナプロキセン、フェノプロフェン、スリンダク、インドプロフェン、ニトログリセリン、二硝酸イソソルビド、プロプラノロール、チモロール、アテノロール、アルプレノロール、シメチジン、クロニジン、イミプラミン、レボドパ、クロルプロマジン、メチルドパ、ジヒドロキシフェニルアラニン、テオフィリン、グルコン酸カルシウム、ケトプロフェン、イブプロフェン、セファレキシン、エリスロマイシン、ハロペリドール、ゾメピラク、乳酸鉄、ビンカミン、ジアゼパム、フェノキシベンザミン、ジルチアゼム、ミルリノン、カプトプリル（ｃａｐｒｏｐｒｉｌ）、マンドール（ｍａｎｄｏ）、クアンベンズ（ｑｕａｎｂｅｎｚ）、ヒドロクロロサイアザイド、ラニチジン、フルルビプロフェン、フェヌフェン（ｆｅｎｕｆｅｎ）、フルプロフェン、トルメチン、アルクロフェナク、メフェナム酸（ｍｅｆｅｎａｍｉｃ）、フルフェナム酸（ｆｌｕｆｅｎａｍｉｃ）、ジフルニサル（ｄｉｆｕｉｎａｌ）、ニモジピン、ニトレンジピン、ニソルジピン、ニカルジピン、フェロジピン、リドフラジン、チアパミル（ｔｉａｐａｍｉｌ）、ガロパミル、アムロジピン、ミオフラジン（ｍｉｏｆｌａｚｉｎｅ）、リシノプリル（ｌｉｓｉｎｏｌｐｒｉｌ）、エナラプリル、エナラプリラト、カプトプリル、ラミプリル、ファモチジン、ニザチジン、スクラルファート、エチンチジン（ｅｔｉｎｔｉｄｉｎｅ）、テトラトロール（ｔｅｔｒａｔｏｌｏｌ）、ミノキシジル、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、アミトリプチリン、イミプラミンおよびテラゾシンＨＣｌ２水和物。さらなる例は、インシュリン、コルヒチン、グルカゴン、甲状腺刺激ホルモン、副甲状腺および下垂体ホルモン、カルシトニン、レニン、プロラクチン、コルチコトロフィン、甲状腺刺激ホルモン、卵胞刺激ホルモン、絨毛性ゴナドトロピン、ゴナドトロピン放出ホルモン、ウシソマトトロピン、ブタソマトトロピン、オキシトシン、バソプレッシン、ＧＲＦ、プロラクチン、ソマトスタチン、リプレシン、パンクレオチミン、黄体形成ホルモン、ＬＨＲＨ、ＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニスト、ロイプロリド、インターフェロン、インターロイキン、ヒト成長ホルモン、ウシ成長ホルモンおよびブタ成長ホルモンのような成長ホルモン、プロスタグランジンのような受精能インヒビター（ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）、受精能プロモーター（ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ ｐｒｏｍｏｔｅｒｓ）、増殖因子、凝固因子、ヒト膵臓ホルモン放出因子が包含されるがこれらに限定されるものではないタンパク質およびペプチド、これらの化合物のアナログおよび誘導体、ならびにこれらの化合物またはそれらのアナログもしくは誘導体の製薬学的に許容しうる塩、ならびにこれらの化合物の様々な組み合わせ、ならびに上記の化合物の様々な製薬学的に許容しうる塩とこれらの化合物との様々な組み合わせである。
【００２８】
「即時放出投与形態物」という用語は、投与後短期間内に、すなわち、一般には数分〜約１時間以内に実質的に完全に薬剤を放出する投与形態物を意味する。
【００２９】
「マトリックス」という用語は、特に取り囲んでいるものおよび／もしくは成形という意味で、支持もしくは構造を与える本発明の投与形態物の要素を意味する。
【００３０】
「患者」と言う用語は、本明細書において用いる場合、疾患もしくは障害の処置を必要とする動物、典型的には哺乳類、そしてより典型的にはヒトをさす。
【００３１】
本明細書において用いる場合、他に記載されない限り、「製薬学的に許容しうる塩」という用語は、その陰イオンもしくは陽イオンが該塩の毒性もしくは薬理活性に有意に寄与しない任意の塩を意味するものとし、そしてそのようなものとして、それらは該化合物の酸もしくは塩基の薬理学的同等物である。適当な製薬学的に許容しうる塩には、例えば、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸もしくはリン酸のような適当な製薬学的に許容しうる酸と薬剤化合物を反応させることにより形成することができる酸付加塩；ならびに適当な製薬学的に許容しうる塩基と薬剤化合物を反応させることにより同様に製造することができるアルカリ金属塩、例えばナトリウムもしくはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムもしくはマグネシウム塩；および適当な有機リガンドと形成される塩、例えば第四級アンモニウム塩を包含する塩基付加塩が包含される。
【００３２】
従って、典型的な製薬学的に許容しうる塩には、下記のものが包含されるが、これらに限定されるものではない：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、ブロミド、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、クロリド、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシネート（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨージド、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチルブロミド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモン酸塩（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシル酸塩、トリエチオダイド、吉草酸塩およびその組み合わせ。
【００３３】
製薬学的に許容しうる塩の製造において使用することができる典型的な酸および塩基には、下記のものが包含される：酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−ショウノウ酸、ショウノウスルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−ショウノウ−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、グルコロン酸、Ｌ−グルタミン酸、ａ−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびウンデシレン酸を包含する酸；ならびにアンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミンおよび水酸化亜鉛を包含する塩基、ならびにその組み合わせ。
【００３４】
「ポリマー」という用語は、水和の際に、投与形態物からの薬剤放出およびその中心への液浸透性を制御する、粘性のあるそしてゼラチン状の表面バリアもしくはゲル層を生じる天然および合成ポリマーを含んでなる。ある種の態様において、このゲル層のその後の物理化学的特性は、水取り込みおよび投与形態物からの薬剤放出機序を制御する。外層からの可溶性薬剤の迅速なバースト放出が起こり得るが、薬剤放出はゲル層を通した薬剤の拡散によるかもしくは溶解媒質に薬剤を含有する新しい面をさらす、ゲルの徐々の侵食により経時的に制御される。拡散は水溶性の薬剤の放出を制御する主要な機序であり、そしてマトリックスの侵食は、水に不溶の薬剤の放出を制御する主要な機序である。しかしながら、一般に、薬剤の放出は、これら２つの機序の混合によって起こる。
【００３５】
ポリマーの適当な例には、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロースのような親水性セルロース誘導体；ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド；ならびに多糖が包含されるが、これらに限定されるものではない。好ましいポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）およびその誘導体である。
【００３６】
ＨＰＭＣ誘導体は、低、標準もしくは高粘性グレートで入手可能である。ポリマーの粘性は、製剤からの薬剤の放出速度を制御する。最も適当である特定のＨＰＭＣは、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００Ｍ、Ｋ１５Ｍ、Ｆ４Ｍ、Ｅ４Ｍ、Ｋ４Ｍ、Ｋ１００ＬＶ、Ｋ３、Ｅ１５ＬＶ、Ｅ１５ＬＮ、Ｅ１５ＣＬＶ、Ｅ５０、Ｅ５およびＥ３（Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、Ｍｉｄｌａｎｄ ＭＩから入手可能）である。最も好ましいのは、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００Ｍである。
【００３７】
「ポリマーおよび非マイクロカプセル封入薬剤マトリックス」という用語は、ポリマーおよび非マイクロカプセル封入薬剤を含んでなるマトリックスを意味する。
【００３８】
「ポリマーマトリックス」という用語は、ポリマー（１つもしくは複数）を含んでなるマトリックスを意味する。
【００３９】
「マイクロカプセル封入薬剤」という用語は、マイクロカプセル封入材料によりカプセル封入される薬剤粒子を意味する。そのような材料には、タンパク質、多糖、澱粉、ろう、脂肪、天然および合成ポリマー、ならびに樹脂ならびに／もしくはその組み合わせが包含されるが、これらに限定されるものではない。好ましい態様において、マイクロカプセル封入材料は合成ポリマーを、より好ましくはアクリル酸エチル−メタクリル酸メチルコポリマーを含んでなる。マイクロカプセル封入薬剤を製造する適当な方法には、流動床コーティング、噴霧乾燥、噴霧冷却、回転ディスクコーティング、固定ノズル共押し出し、ペレット化、遠心ヘッド共押し出し（ｃｅｎｔｒｉｆｕｇａｌ ｈｅａｄ ｃｏｅｘｔｒｕｓｉｏｎ）、浸漬ノズル共押し出し、パンコーティング、溶媒蒸発、コアセルベーション（単純および複合）および相分離、界面重合、ｉｎ−ｓｉｔｕ重合、リポソーム技術ならびにナノカプセル封入が包含されるが、これらに限定されるものではない。好ましい態様は、流動床コーティングである。本発明の実施において有用なさらなる技術および材料には、ＰＪ Ｗａｔｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ ｕｓｉｎｇ ｅｍｕｌｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ／ｓｏｌｖｅｎｔ ｅｖａｐｏｒａｔｉｏｎ：ａｎ ｏｖｅｒｖｉｅｗ ｏｆ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｃｒｉｔ Ｒｅｖ Ｔｈｅｒ Ｄｒｕｇ Ｃａｒｒｉｅｒ Ｓｙｓｔ．１９９０；７（３）：２３５−５９；１９９４年１１月８日に与えられ、そしてＭｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｏｒａｌ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍという表題のＬｅｅ，ｅｔ ａｌ．への米国特許５，３６２，４２４；１９９５年４月１８日に与えられ、そしてＭｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ ｐｒｏｃｅｓｓ ａｎｄ ｐｒｏｄｕｃｔｓ ｔｈｅｒｅｆｒｏｍという表題のＴｉｃｅ，ｅｔ ａｌ．への米国特許５，４０７，６０９；１９８４年５月２９日に与えられ、そしてＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ ｐｏｌｙｍｅｒｓという表題のＤｅｉｂｉｇ，ｅｔ ａｌ．への米国特許４，４５１，４５２が包含されるが、これらに限定されるものではない。典型的なマイクロカプセル封入薬剤粒子サイズ範囲は以下に記載され；当業者は所望のサイズを得るためにカプセル封入方法を調整することができる。
【００４０】
【表１】
【００４１】
【表２】
【００４２】
「非マイクロカプセル封入薬剤」という用語は、実質的にマイクロカプセル封入薬剤ではない薬剤を意味する。非マイクロカプセル封入薬剤は、本発明の投与形態物の１つの層にもしくは１つより多くの層に位置することができる。非マイクロカプセル封入薬剤が１つより多くの層に存在する態様において、非マイクロカプセル封入薬剤は各層において同じかもしくは異なる濃度で存在することができる。１つのもしくは１つより多くの（すな
わち、異なる、もしくは混合物）非マイクロカプセル封入薬剤は、本発明の投与形態物内に存在することができる。
【００４３】
薬剤の「放出の速度」もしくは「放出速度」という用語は、単位時間当たり投与形態物から放出される薬剤の量、例えば、時間当たり放出される薬剤のミリグラム（ｍｇ／ｈｒ）を意味する。薬剤投与形態物の薬剤放出速度は、典型的にはインビトロ溶解速度、すなわち、適切な条件下でそして適当な液において測定される単位時間当たり投与形態物から放出される薬剤の量として測定される。例えば、溶解試験は、ＵＳＰタイプＶＩＩ槽インデクサーに取り付けられそして３７℃で恒温水槽において平衡化した約５０ｍｌの酸性化した水（ｐＨ＝３）に浸した金属コイルサンプルホルダー中に置いた投与形態物上で行うことができる。投与形態物から放出される薬剤の量を決定するために放出速度溶液のアリコートを試験し、例えば、試験間隔の間に放出される薬剤の量を定量するために薬剤をアッセイするかもしくはクロマトグラフィーシステムに注入することができる。
【００４４】
本明細書において用いる場合、他に特定されない限り、「投与後の」特定の時間で得られる薬剤放出速度は、適切な溶解試験の実施後の特定の時間で得られるインビトロ薬剤放出速度をさす。投与形態物内の薬剤の特定のパーセンテージが放出されている時間は、「Ｔｘ」値と記載されることができ、ここで、「ｘ」は放出されている薬剤のパーセントである。例えば、投与形態物からの薬剤放出を評価するための一般に用いられる基準測定は、投与形態物内の薬剤の９０％が放出されている時間である。この測定は、投与形態物の「Ｔ９０」と呼ばれる。本明細書において明確にするためにそして便宜上、ゼロ時間（ｔ＝０時間）として薬剤投与の時間をそして適切な時間単位（例えばｔ＝３０分もしくはｔ＝２時間など）において投与後の時間を示す慣習を利用する。
【００４５】
「実質的に含まない」という用語は、問題になっている投与形態物、層もしくは要素が問題になっている物質を実質的に含まないことを意味する。好ましい態様において、問題になっている投与形態物、層もしくは要素は、問題になっている投与形態物、層もしくは要素の総重量に基づいて、約５ｗｔ％未満、より好ましくは約２．５ｗｔ％未満、そしてさらにより好ましくは約１ｗｔ％未満の問題になっている物質を含んでなる。
【００４６】
「持続放出」という用語は、血液（例えば血漿）濃度（レベル）が、約１２時間以上の期間にわたって、治療範囲内で維持されるが有毒レベル未満であるような速度で、薬剤が持続放出投与形態物から放出されることを意味する。
【００４７】
「持続放出投与形態物」は、薬剤を長時間にわたって放出する投与形態物を意味する。本発明の投与形態物は、毎日１回（ｑｄ）の投与について、少なくとも４時間以上の、そして好ましくは約２４時間以上までのＴ９０値を示す。投与形態物は、少なくとも約６時間、好ましくは約８時間以上、そして特定の態様において約１２時間以上の持続期間にわたって薬剤を継続的に放出する。
【００４８】
「ゼロ次血漿プロフィール」もしくは「フラット血漿プロフィール」という用語は、特定の時間間隔にわたる患者の血漿における特定の薬剤の実質的に変化が少ないかもしくは不変の量を意味する。一般に、ゼロ次血漿プロフィールは、１回の間隔からその後の時間間隔まで約１０％以下で異なる。
【００４９】
「ゼロ次放出速度」という用語は、実質的に一定の速度で薬剤が使用の環境で液に溶解するように、実質的に一定の放出速度を意味する。さらに特に、時間の関数としての薬剤の放出の速度は、約３０％未満、好ましくは約２０％未満、より好ましくは約１０％未満、最も好ましくは約５％未満で異なるものとし、ここで、測定は、累積的放出が投与形態物における薬剤の総重量により約２５％〜約７５％の間、好ましくは約２５％〜約９０％の間である期間にわたって行われる。
【００５０】
「実質的に包囲する」という用語は、問題になっている投与形態物、層もしくは要素が、問題になっている物質を実質的に取り入れるか、コーティングするかもしくは覆うことを意味する。好ましい態様において、問題になっている投与形態物、層もしくは要素は、問題になっている物質の総表面積に基づいて、問題になっている物質の約３０％より多く、より好ましくは約５０％より多く、さらにより好ましくは約７５％より多く、そして最も好ましくは約１００％を包囲する。
【００５１】
［態様の記述］
図１は、本発明の持続放出投与形態物１００を示す。持続放出投与形態物１００に含まれるのは、遅延層１０２、第二の層１０４、マイクロカプセル封入薬剤１１０および非マイクロカプセル封入薬剤１１２である。遅延層１０２は、第二の層１０４に隣接して位置する。遅延層１０２は、ポリマーマトリックス１２０およびマイクロカプセル封入薬剤１１０を含んでなる。第二の層１０４は、ポリマーマトリックス１２２および非マイクロカプセル封入薬剤１１２を含んでなる。作動中に、遅延層１０２は、遅延層１０２と第二の層１０４の接触する部分によって特定される界面からの非マイクロカプセル封入薬剤１１２の放出を遅らせることにより持続放出投与形態物１００からの薬剤の放出を遅らせるように働く。これは、遅延層の侵食と遅延層を通した薬剤の拡散の組み合わせによって起こり得る。マイクロカプセル封入薬剤１１０の放出は、マイクロカプセル封入の効果のためにさらに遅延される。一般に（この機序は本発明の多数の態様の作用を説明し得ることを意味する）、マイクロカプセル封入薬剤１１０がＧＩ液のような媒質と接触すると（投与形態物１００の表面にあること、ポリマーマトリックス１２０の侵食もしくはポリマーマトリックス１２０を通した拡散のいずれかを用いて）、マイクロカプセル封入材料は制御された方法でゆっくりと溶解し、コーティング層に細孔を残し、そしてそれによりこれらの細孔を通して薬剤を放出する。遅延層および薬剤のマイクロカプセル封入の効果の和は、上昇する放出速度をもたらす。
【００５２】
図２は、本発明の持続放出投与形態物２００を示す。持続放出投与形態物２００に含まれるのは、遅延層２０２、第二の層２０４、第二の遅延層２０６、マイクロカプセル封入薬剤２１０、非マイクロカプセル封入薬剤２１２、第一のポリマーマトリックス２２０、第二のポリマーマトリックス２２２および第三のポリマーマトリックス２２４である。遅延層２０２は、第二の層２０４に隣接して位置する。遅延層２０２は、ポリマーマトリックス２２０およびマイクロカプセル封入薬剤２１０を含んでなる。第二の層２０４は、ポリマーマトリックス２２２および非マイクロカプセル封入薬剤２１２を含んでなる。第二の遅延層２０６は、遅延層２０２と反対側の投与形態物２００の部分上で第二の層２０４に隣接して位置する。第二の遅延層２０６は、ポリマーマトリックス２２４およびマイクロカプセル封入薬剤２１０を含んでなる。
【００５３】
作動中に、投与形態物２００がそれを必要とする患者に投与されると、遅延層２０２および第二の遅延層２０６は、遅延層２０２および第二の遅延層２０６と接触する第二の層２０４の部分により特定される界面からの非マイクロカプセル封入薬剤２１２の放出を遅らせることにより投与形態物２００からの薬剤の放出を遅らせるように働く。これは、遅延層の侵食と遅延層を通した薬剤の拡散の組み合わせによって起こり得る。マイクロカプセル封入薬剤２１０の放出は、マイクロカプセル封入の効果のためにさらに遅延される。投与形態物２００は、多孔性の性質であるポリマーマトリックス投与形態物を含んでなる。ポリマーマトリックスが水もしくは水性胃腸液と接触すると、ポリマーマトリックス中のポリマーは水もしくは液を吸収し、そして膨潤もしくは水和を受ける。このプロセスはポリマー鎖の弛緩を引き起こし、そして続いて鎖はほぐれ、そして鎖間の分離の増加した距離の結果として、薬剤は拡散する。上記に説明するように、侵食、拡散およびポリマーマトリックスの膨潤の組み合わせに加えてマイクロカプセルからの溶解は、このシステムが薬剤放出を制御する様々な方法である。ポリマーマトリックスおよびマイクロカプセル封入材料の放出影響のバランスをとることにより、上昇する放出プロフィールを得ることができる。
【００５４】
投与形態物２００としてここに例示するが同様に他の投与形態物に潜在的に適用可能である本発明の投与形態物を典型的なポリマーマトリックス（例えば、比較実施例１）と比較すると、放出プロフィールに３つの非常に独特な成分を認識することができる：（ａ）減少した初期バーストがある。特定の機序によって拘束されることを所望しないが、この効果は外層に存在するマイクロカプセル封入薬剤とこれらの外層の組成（初期の突然の膨潤および薬剤放出を防ぎ得るより疎水性の性質を遅延層に与える多量のより低い親水性のポリマー）の組み合わせに起因し得ると思われる；（ｂ）「上昇するプロフィール」としてそれを特性化するプロフィールにおけるピークがある。この効果は、侵食および拡散機序によるポリマーマトリックスを通した経時的な非マイクロカプセル封入薬剤とマイクロカプセル封入薬剤の放出の組み合わせによって得られると思われる；そして（ｃ）プロフィールの最後にシャットダウン放出がある。この効果は、マイクロカプセル封入薬剤の放出ならびにポリマー拡散および浸食に起因し得る。
【００５５】
図３は、本発明の持続放出投与形態物３００を示す。持続放出投与形態物３００に含まれるのは、遅延層３０２、第二の層２０４、マイクロカプセル封入薬剤３１０、非マイクロカプセル封入薬剤３１２、第一のポリマーマトリックス３２０および第二のポリマーマトリックス３２２である。遅延層３０２は、第二の層３０４を実質的に包囲する。遅延層３０２は、ポリマーマトリックス３２０およびマイクロカプセル封入薬剤３１０を含んでなる。第二の層３０４は、ポリマーマトリックス３２２および非マイクロカプセル封入薬剤３１２を含んでなる。作動中に、投与形態物３００をそれを必要とする患者に投与すると、遅延層３０２は、第二の層３０６からの非マイクロカプセル封入薬剤３１２の放出を遅らせることにより投与形態物３００からの薬剤の放出を遅らせるように働く。これは、遅延層の侵食と遅延層を通した薬剤の拡散の組み合わせによって起こり得る。投与形態物３００に適用可能な放出機序は、投与形態物２００の説明において上記に説明されている。
【００５６】
図４は、本発明の持続放出投与形態物４００を示す。持続放出投与形態物４００に含まれるのは、遅延層４０２、第二の層４０４、第二の遅延層４０６、マイクロカプセル封入薬剤４１０、非マイクロカプセル封入薬剤４１２、第一のポリマーマトリックス４２０、第二のポリマーマトリックス４２２および第三のポリマーマトリックス４２４である。遅延層４０２は、第二の層４０４に隣接して位置する。遅延層４０２は、ポリマーマトリックス４２０およびマイクロカプセル封入薬剤４１０を含んでなる。第二の層４０４は、ポリマーマトリックス４２２、マイクロカプセル封入薬剤４１０および非マイクロカプセル封入薬剤４１２を含んでなる。第二の遅延層４０６は、遅延層４０２の反対側の投与形態物４００の部分上で第二の層４０４に隣接して位置する。第二の遅延層４０６は、ポリマーマトリックス４２４およびマイクロカプセル封入薬剤４１０を含んでなる。作動中に、投与形態物４００をそれを必要とする患者に投与すると、遅延層４０２および第二の遅延層４０６は、遅延層４０２および第二の遅延層４０６と接触する第二の層４０４の部分によって特定される界面からの非マイクロカプセル封入薬剤４１２の放出を遅らせることにより投与形態物４００からの薬剤の放出を遅らせるように働く。これは、遅延層の侵食と遅延層を通した薬剤の拡散の組み合わせによって起こり得る。投与形態物４００に適用可能な放出機序は、投与形態物２００の説明において上記に説明されている。
【００５７】
図５は、本発明の持続放出投与形態物５００を示す。持続放出投与形態物５００に含まれるのは、遅延層５０２、第二の層５０４、外側遅延層５０８、マイクロカプセル封入薬
剤５１０、非マイクロカプセル封入薬剤５１２、第一のポリマーマトリックス５２０、第二のポリマーマトリックス５２２および第三のポリマーマトリックス５２４である。外側遅延層５０８は、遅延層５０２を実質的に包囲する。遅延層５０２は、第二の層５０４を実質的に包囲する。外側遅延層５０８は、ポリマーマトリックス５２４を含んでなる。遅延層５０２は、第一のポリマーマトリックス５２０およびマイクロカプセル封入薬剤５１０を含んでなる。第二の層５０４は、ポリマーマトリックス５２２および非マイクロカプセル封入薬剤５１２を含んでなる。作動中に、投与形態物５００をそれを必要とする患者に投与すると、遅延層５０２は、第二の層５０４からの非マイクロカプセル封入薬剤５１２の放出を遅らせることにより投与形態物５００からの薬剤の放出を遅らせるように働く。これは、遅延層の侵食と遅延層を通した薬剤の拡散の組み合わせによって起こり得る。外側遅延層５０８は放出をさらに遅らせ、そして投与形態物５００からの薬剤の任意の初期バーストもしくは初期制御下放出を減らすことを助ける。投与形態物５００に適用可能な放出機序は、投与形態物２００の説明において上記に説明されている。
【００５８】
図６は、本発明の持続放出投与形態物６００を示す。持続放出投与形態物６００に含まれるのは、遅延層６０２、第二の層６０４、第二の遅延層６０６、第三の遅延層６０８、第四の遅延層６０９、マイクロカプセル封入薬剤６１０、非マイクロカプセル封入薬剤６１２、第一のポリマーマトリックス６２０、第二のポリマーマトリックス６２２、第三のポリマーマトリックス６２４、第四のポリマーマトリックス６２６および第五のポリマーマトリックス６２８である。遅延層６０２は、第三の遅延層６０８に隣接して位置する。遅延層６０２は、第一のポリマーマトリックス６２０およびマイクロカプセル封入薬剤６１０を含んでなる。第三の遅延層６０８は、第二の層６０４に隣接して位置する。第三の遅延層６０８は、ポリマーマトリックス６２２を含んでなる。第二の層６０４は、第三のポリマーマトリックス６２４および非マイクロカプセル封入薬剤６１２を含んでなる。第四の遅延層６０９は、遅延層６０２の反対側の投与形態物６００の部分上で第二の層６０４に隣接して位置する。第四の遅延層６０６は、第四のポリマーマトリックス６２６を含んでなる。第二の遅延層６０６は、第二の層６０４の反対側の第四の遅延層６０９の側上で第四の遅延層６０９に隣接して位置する。第二の遅延層６０６は、第五のポリマーマトリックス６２８およびマイクロカプセル封入薬剤６１０を含んでなる。作動中に、投与形態物６００をそれを必要とする患者に投与すると、遅延層６０２、第二の遅延層６０６、第三の遅延層６０８および第四の遅延層６０９は、非マイクロカプセル封入薬剤６１２の放出を遅らせることにより投与形態物６００からの薬剤の放出を遅らせるように働く。これは、遅延層の侵食と遅延層を通した薬剤の拡散の組み合わせによって起こり得る。特に、第三の遅延層６０８および第四の遅延層６０９の組成および厚さは、投与形態物６００からの非マイクロカプセル封入薬剤６１２の任意の初期放出もしくはバーストを減らすように選択することができる。投与形態物６００に適用可能な放出機序は、投与形態物２００の説明において上記に説明されている。
【００５９】
本発明の投与形態物は、当業者に既知である通常の技術を用いて製造することができる。そのような技術には、Ｋａｔｚｈｅｎｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ．への米国特許５，９８０，９４２に開示されるものが包含されるが、これらに限定されるものではない。本発明の投与形態物を製造することに関するさらなる情報は、とりわけ、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｍａｔｒｉｘ Ｔａｂｌｅｔ Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ａ Ｗａｔｅｒ−Ｓｏｌｕｂｌｅ Ｄｒｕｇ Ｕｔｉｌｉｚｉｎｇ Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ ａｎｄ Ｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ．Ｔｉｎａ Ｄａｓｂａｃｈ，Ｐｕｓｈｐａ Ｉｎｂａｓｅｋａｒａｎ，ａｎｄ Ｋａｒｅｎ Ｂａｌｗｉｎｓｋｉ．Ｔｈｅ Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｉｄｌａｎｄ，ＭＩ ４８６７４；Ｔｈｅ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ｐｒｏｃｅｓ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ ｏｎ Ｖａｒｉｏｕｓ Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ Ｄｕｒｉｎｇ Ｗｅｔ Ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ．Ｐｕｓｈｐａ Ｉｎｂａｓｅｋａｒａｎ ａｎｄ Ｋａｒｅｎ Ｂａｌｗｉｎｓｋｉ．Ｔｈｅ Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｉｄｌａｎｄ，ＭＩ ４８６７４；Ｄｉｒｅｃｔ Ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ−Ｒｅｌｅａｓｅ Ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ Ｍａｔｒｉｘ Ｔａｂｌｅｔｓ Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ ａｎｄ ＭＣＣ：Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ａ Ｌｕｂｒｉｃａｎｔ Ｔ．Ｄ．Ｃａｂｅｌｋａ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｓｅｒｖｉｃｅ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｆｏｒ ＭＥＴＨＯＣＥＬ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ Ｅｔｈｅｒｓ Ｌａｒｋｉｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｔｈｅ Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｉｄｌａｎｄ，ＭＩ ４８６７４ ＵＳＡ；Ｌａｂ−Ｓｃａｌｅ ｔｏ Ｆｕｌｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ Ｓｃａｌｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ−Ｒｅｌｅａｓｅ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ Ｂａｓｅｄ ｏｎ Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ ａｎｄ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅｄ Ｕｓｉｎｇ Ｒｏｌｌ Ｃｏｍｐａｃｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｐａｕｌ Ｓｈｅｓｋｅｙ１ Ｋｅｒｒｙ Ｐａｃｈｏｌｋｅ１，Ｇａｒｙ Ｓａｃｋｅｔｔ２，ａｎｄ Ｌａｒｒｙ Ｍａｈｅｒ，１ Ｔｈｅ Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌａｒｋｉｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍｉｄｌａｎｄ，ＭＩ ４８６７４．２ Ｔｈｅ Ｖｅｃｔｏｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｍａｒｉｏｎ，ＩＡ ５２３０２；Ｔｈｅ Ｕｔｉｌｉｔｙ ｏｆ Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ Ｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ａｓ ａ Ｐｏｒｏｓｉｔｙ Ｍｏｄｉｆｉｅｒ ｉｎ ａｎ Ｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ Ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｃｏａｔｉｎｇ Ｄｏｕｇｌａｓ Ｋ．Ｐｏｌｌｏｃｋ ａｎｄ Ｋａｒｅｎ Ｍ．Ｂａｌｗｉｎｓｋｉ Ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ ａｔ ｔｈｅ ２７ｔｈ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏｎ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｐａｒｉｓ，Ｆｒａｎｃｅ，Ｊｕｌｙ ７−１３，２０００ Ｔｈｅ Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌａｒｋｉｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｍｉｄｌａｎｄ，ＭＩ ４８６７４ ＵＳＡに見出すことができる。
【００６０】
本発明の投与形態物に導入する薬剤の量は、特定の薬剤、治療適応症および所望の投与期間、例えば１２時間ごと、２４時間ごとなどによって異なる。投与することが所望される薬剤の用量により、投与形態物の１つもしくはそれ以上を投与することができる。
【００６１】
長期間にわたって持続および上昇する放出速度を与える投与形態物を用いて改善し得る多数の臨床症状および薬剤治療がある。本明細書に開示されるような、典型的な投与形態物は、ＣＮＳ作用薬および心臓血管作用薬を含んでなる。本発明は多数の他のタイプの薬剤および薬剤治療に適用可能であることが当業者により理解される。薬剤の適当なタイプの例には、抗感染薬、鎮痛薬、麻酔薬、抗関節炎薬、抗喘息薬、抗痙攣薬、抗鬱薬、抗糖尿病薬、下痢止め薬、抗ヒスタミン薬、抗炎症薬、抗片頭痛薬、抗腫瘍薬、抗パーキンソン薬、かゆみ止め、抗精神病薬、解熱剤、鎮痙薬、抗コリン作用薬、交感神経様作用薬、カルシウムチャンネル遮断薬、ベータ遮断薬、抗不整脈薬、抗高血圧薬、ＡＣＥインヒビター、利尿薬、血管拡張剤、うっ血除去薬、ホルモン、睡眠薬、免疫抑制剤、副交感神経様作用薬、プロスタグランジン、タンパク質、ペプチド、鎮静剤および精神安定剤が包含されるが、これらに限定されるものではない。
【００６２】
本発明の投与形態物は、ＣＮＳおよび心臓血管適応症が包含されるがこれらに限定されるものではない多数の適応症の処置のために投与することができる。
【００６３】
以下の実施例は本発明を例証し、そしてこれらの実施例およびその他の同等物は本開示および添付の請求項を考慮して当業者に明らかになるので、これらの実施例は決して本発明の範囲を限定すると見なされるべきではない。
［実施例］
【実施例１】
【００６４】
表示量（ｌａｂｅｌ ｃｌａｉｍ）の約５パーセントは投与形態物の遅延層におけるマイクロカプセル封入薬剤として投与形態物において存在し、そして表示量の約９５％は第二の層における遊離薬剤として存在した。この配置は、上昇する放出速度を与えることを目標とした。
【００６５】
トピラメートのマイクロカプセル封入：５０グラムのトピラメートを秤量し、そしてビーカーに移した。６グラムのＫｏｌｌｉｃｏａｔ ３０ＤＥＭＭをトピラメートに滴下して加え、そしてスパチュラで５分間混合した。湿塊を８メッシュスクリーンに通し、そして７２時間風乾させた。乾燥塊を１２メッシュスクリーンに通した。造粒をトレー上に置き、そして６ｇのＫｏｌｌｉｄｏｎ ３０ＤＥＭＭを顆粒上に噴霧し、そして２８℃、周囲湿度でオーブン中に置いた。コーティング工程を再び２回繰り返し、毎回約６ｇのＫｏｌｌｉｄｏｎ ３０ＤＥＭＭを加えた。第三のコーティング後に、顆粒をオーブン中に一晩放置し、そして乾燥顆粒を８メッシュスクリーンに通した。
【００６６】
遅延層の製造：上記のような２３０．８ｍｇのマイクロカプセル封入トピラメートを１．３ｇのＨＰＭＣ Ｋ１００Ｍ Ｐｒｅｍ ＣＲおよび１．３ｇのエチルセルロースと混合した。材料をローラーミキサー（Ｕ．Ｓ．Ｓｔｏｎｅｗａｒｅ Ｊａｒ Ｍｉｌｌ（モデル７６４ ＡＶＭ）において３０分間混合した。
【００６７】
第二の層の製造：２．８ｇのトピラメートを１．９ｇのＨＰＭＣ Ｋ１５Ｍ Ｐｒｅｍ
ＣＲおよび１．７ｇのエチルセルロースと混合し、そしてローラーミキサー（Ｕ．Ｓ．Ｓｔｏｎｅｗａｒｅ Ｊａｒ Ｍｉｌｌ（モデル７６４ ＡＶＭ）において３０分間混合した。３．４ｇのＰＥＧ３３５０および３０ｍｇの黒色酸化鉄を加え、そしてローラーミルにおいて２０分間混合した。３０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを加え、そして３０秒間混合した。
【００６８】
錠剤の圧縮：３２．５ｍｇの遅延層組成物を秤量し、そして３／８”円形凹形パンチセットの金型キャビティに加えた。遅延層を軽く詰めた。詰めた遅延層に３３５ｍｇの第二の層組成物を加え、そして軽く詰めた。３２．５ｍｇの遅延層組成物を加え、そしてＣａｒｖｅｒプレス機において２トンの圧縮力を用いて錠剤を圧縮した。
【００６９】
薬剤放出の決定：圧縮した薬剤をＵＳＰタイプ２装置を用いて水における薬剤放出について分析した。結果を図７に示す。
【実施例２】
【００７０】
表示量の約５パーセントは投与形態物の遅延層におけるマイクロカプセル封入薬剤として存在し、そして表示量の約９５％は４２．５％の非マイクロカプセル封入薬剤および４２．５％のマイクロカプセル封入薬剤として第二の層２に存在した。この配置は、上昇する放出速度を与えることを目標とした。
【００７１】
マイクロカプセル封入したトピラメートは、実施例１に記載のとおり製造した。遅延層組成物は、実施例１に記載のとおり製造した。
【００７２】
第二の層の製造：１．４ｇのトピラメートを１．４ｇのマイクロカプセル封入トピラメート（実施例１に記載のとおり製造する）、１．９ｇのＨＰＭＣ Ｋ１５Ｍ Ｐｒｅｍ ＣＲおよび１．７ｇのエチルセルロースと混合し、そしてローラーミキサー（Ｕ．Ｓ．Ｓｔｏｎｅｗａｒｅ Ｊａｒ Ｍｉｌｌ（モデル７６４ ＡＶＭ）において３０分間混合した。３．４ｇのＰＥＧ３３５０および３０ｍｇの黒色酸化鉄を加え、そしてローラーミルにおいて２０分間混合した。３０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを加え、そして３０秒間混合した。
【００７３】
圧縮した錠剤は、実施例１における方法に従って、そして実施例１からの遅延組成物および上記に製造する第二の層組成物を用いて製造した。
【００７４】
結果を図８に示す。
【実施例３】
【００７５】
表示量の６７％は内部コアにおいてマイクロカプセル封入薬剤として存在し、そして表示量の３３％は内層においてマイクロカプセル封入薬剤として存在する。外端キャップは、薬剤を含まない。この配置は、上昇する放出プロフィールを与える。
段階１：パリペリドンのマイクロカプセル封入
バッチ＃１
１ｇｍのパリペリドンを２ｇｍのＨＰＭＣ Ｋ１００ Ｐｒｅｍと一緒にビーカーに秤量した。約１．４ｇｍのエタノール／Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＥＭＭ ３０Ｄ（８３／１７ｗｔ．／ｗｔ．）混合物を加えて混合物を粒状にした。
【００７６】
バッチ＃２
６ｇｍのパリペリドンを２ｇｍのＨＰＭＣ Ｋ１００ Ｐｒｅｍと一緒にビーカーに秤量した。約１．８ｇｍのエタノール／Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＥＭＭ ３０Ｄ（７５／２５ｗｔ．／ｗｔ．）混合物を加えて混合物を粒状にした。
【００７７】
バッチ＃３
約４．８ｇｍのＫｏｌｌｉｃｏａｔ ＥＭＭ ３０Ｄを１．３５ｇｍのバッチ＃２に加えて混合物を粒状にした。
段階２：外層、内部薬剤層および内部コアの製造
【００７８】
【表３】
【００７９】
段階３：コア圧縮
３０ｍｇの内部コア層を秤量し、そして５／３２”円形凹形パンチセットの金型キャビティに加える。Ｃａｒｖｅｒプレス機上で１トンの圧縮力をかけて単層内部コアを生成せしめる。
【００８０】
８０ｍｇの外層を秤量し、そして３／８”円形凹形パンチセットの金型キャビティに加える。層を軽く詰める。３２９ｍｇの内層を秤量する。詰めた外層に内部薬剤層の一部を加え、そして内部圧縮コアを金型キャビティの中心に置く。残りの内部薬剤層造粒を金型
キャビティに加え、そして軽く詰める。８０ｍｇの外層を秤量し、金型キャビティに加え、そしてカプセル封入内部コアを有する三層コアをＣａｒｖｅｒプレス機上で２トンの圧縮力を用いて圧縮する。コアレイアウトを図９において説明する。
段階４：薬剤放出の決定
段階３からの圧縮コアをＵＳＰタイプＩＩ装置を用いてＡＧＦにおける薬剤放出について分析する（ＵＶ分析）。結果を図１０に示す。
【実施例４】
【００８１】
表示量の６７％は内部コアにおけるマイクロカプセル封入薬剤として存在し、そして表示量の３３％は内層におけるマイクロカプセル封入薬剤として存在する。外端キャップは、薬剤を含まない。この配置は、上昇する放出プロフィールを与える。
【００８２】
段階１：リスペリドンのマイクロカプセル封入
バッチ＃１
１ｇｍのリスペリドンを２ｇｍのＨＰＭＣ Ｋ１００ Ｐｒｅｍと一緒にビーカーに秤量した。約１．４ｇｍのエタノール／Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＥＭＭ ３０Ｄ（８３／１７ｗｔ．／ｗｔ．）混合物を加えて混合物を粒状にした。
【００８３】
バッチ＃２
６ｇｍのリスペリドンを２ｇｍのＨＰＭＣ Ｋ１００ Ｐｒｅｍと一緒にビーカーに秤量した。約１．８ｇｍのエタノール／Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＥＭＭ ３０Ｄ（７５／２５ｗｔ．／ｗｔ．）混合物を加えて混合物を粒状にした。
【００８４】
バッチ＃３
約４．８ｇｍのＫｏｌｌｉｃｏａｔ ＥＭＭ ３０Ｄを１．３５ｇｍのバッチ＃２に加えて混合物を粒状にした。
段階２：外層、内部薬剤層および内部コアの製造
【００８５】
【表４】
【００８６】
段階３：コア圧縮
圧縮した錠剤は、実施例３における方法に従って、そして実施例３からのコア層組成物を用いて製造した。
【比較実施例１】
【００８７】
薬剤の表示量の１００パーセントはマトリックスコアに存在した。この配置は、下記のように、ほぼゼロ次放出速度を与えることが見出された。
【００８８】
２８．６ｇのトピラメートを２１．５ｇのＨＰＭＣ Ｋ１００Ｍ Ｐｒｅｍおよび１４．３ｇのエチルセルロースおよび３５．１４ｇのポリエチレングリコール３３５０と混合した。成分をローラーミキサー（Ｕ．Ｓ．Ｓｔｏｎｅｗａｒｅ Ｊａｒ Ｍｉｌｌ（モデル７６４ ＡＶＭ）において３０分間混合した。０．５ｇのステアリン酸Ｍｇを加え、そして３０秒間混合した。
【００８９】
この混合物の３５０ｍｇをＣａｒｖｅｒプレス機上で３／８”金型セットを用いて２トンで圧縮した。
【００９０】
圧縮した錠剤をＵＳＰタイプ２装置を用いて水における薬剤放出について分析した。
【００９１】
結果を図１１に示す。
【比較実施例２】
【００９２】
表示量の１００パーセントは内層におけるマイクロカプセル封入薬剤として存在する。外端キャップは、薬剤を含まない。この配置は、ゼロ次放出プロフィールを与える。
段階１：外層および内部薬剤層の製造
【００９３】
【表５】
【００９４】
段階２：コア圧縮
７５ｍｇの外層を秤量し、そして３／８”円形凹形パンチセットの金型キャビティに加える。層を軽く詰める。３００ｍｇの内層を秤量し、そして詰めた外層に加える。造粒を軽く詰める。７５ｍｇの外層を秤量し、金型キャビティに加え、そしてＣａｒｖｅｒプレス機上で３トンの圧縮力を用いて３層コアを圧縮する。コアレイアウトを図１２に示す。
【００９５】
段階３：薬剤放出の決定
段階２からの圧縮コアをＵＳＰタイプＩＩ装置を用いてＡＧＦにおける薬剤放出について分析する（ＵＶ分析）。結果を図１３に示す。
【図面の簡単な説明】
【００９６】
【図１】本発明の投与形態物を示す。
【図２】本発明の投与形態物を示す。
【図３】本発明の投与形態物を示す。
【図４】本発明の投与形態物を示す。
【図５】本発明の投与形態物を示す。
【図６】本発明の投与形態物を示す。
【図７】放出速度データを示す。
【図８】放出速度データを示す。
【図９】本発明の投与形態物を示す。
【図１０】放出速度データを示す。
【図１１】放出速度データを示す。
【図１２】投与形態物のレイアウトを示す。
【図１３】放出速度データを示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）ポリマーマトリックス、および
（ｉｉ）マイクロカプセル封入薬剤
を含んでなり、非マイクロカプセル封入薬剤を実質的に含まない遅延層；ならびに
（ｉｉｉ）ポリマーマトリックス、および
（ｉｖ）非マイクロカプセル封入薬剤マトリックス
を含んでなる第二の層
を含んでなり、第二の層が遅延層に隣接して位置する薬剤の持続放出のための投与形態物。
【請求項２】
遅延層に存在するマイクロカプセル封入薬剤の重量対第二の層に存在する非マイクロカプセル封入薬剤の重量の比が約０．０１：１〜約１０：１の範囲である請求項１の投与形態物。
【請求項３】
第二の層がマイクロカプセル封入薬剤をさらに含んでなる請求項１の投与形態物。
【請求項４】
遅延層と第二の層との間に配置された副層をさらに含んでなる請求項１の投与形態物。
【請求項５】
ポリマーマトリックス材料およびマイクロカプセル封入薬剤を含んでなる第二の遅延層をさらに含んでなり、第二の遅延層が非マイクロカプセル封入薬剤を実質的に含まず；且つ、第二の遅延層が遅延層と反対側の投与形態物の部分上で第二の層に隣接して位置する請求項１の投与形態物。
【請求項６】
遅延層が第二の層を実質的に包囲する請求項１の投与形態物。
【請求項７】
薬剤がトピラメート、リスペリドンもしくはパリペリドンを含んでなる請求項１の投与形態物。
【請求項８】
トピラメートが約１０〜約１０００ｍｇの範囲の量で存在する請求項７の投与形態物。
【請求項９】
リスペリドンが約１〜約１５ｍｇの範囲の量で存在する請求項７の投与形態物。
【請求項１０】
パリペリドンが約１〜約１５ｍｇの範囲の量で存在する請求項７の投与形態物。
【請求項１１】
マイクロカプセル封入薬剤が、タンパク質、多糖類、澱粉、ろう、脂肪、天然および合成ポリマー、樹脂もしくはその組み合わせを含んでなるマイクロカプセル封入材料によりカプセル封入される請求項１の投与形態物。
【請求項１２】
（ｖ）ポリマーマトリックス、および
（ｖｉ）マイクロカプセル封入薬剤
を含んでなり、非マイクロカプセル封入薬剤を実質的に含まない遅延層を準備し；
（ｖｉｉ）ポリマーマトリックス、および
（ｖｉｉｉ）非マイクロカプセル封入薬剤マトリックス
を含んでなる第二の層を準備し；そして
遅延層に隣接して第二の層を配置する
ことを含んでなる薬剤の持続放出のための投与形態物の製造方法。
【請求項１３】
遅延層に存在するマイクロカプセル封入薬剤の重量対第二の層に存在する非マイクロカプセル封入薬剤の重量の比が約０．０１：１〜約１０：１の範囲である請求項１２の方法
。
【請求項１４】
第二の層がマイクロカプセル封入薬剤をさらに含んでなる請求項１２の方法。
【請求項１５】
遅延層と第二の層との間に配置された副層を準備することをさらに含んでなる請求項１２の方法。
【請求項１６】
ポリマーマトリックス材料およびマイクロカプセル封入薬剤を含んでなり、非マイクロカプセル封入薬剤を実質的に含まない第二の遅延層を準備し；そして
遅延層と反対側の投与形態物の部分上で第二の層に隣接して第二の遅延層を配置する
ことをさらに含んでなる請求項１２の方法。
【請求項１７】
遅延層が第二の層を実質的に包囲する請求項１２の方法。
【請求項１８】
薬剤がトピラメート、リスペリドンもしくはパリペリドンを含んでなる請求項１２の方法。
【請求項１９】
トピラメートが約１０〜約１０００ｍｇの範囲の量で存在する請求項１８の方法。
【請求項２０】
リスペリドンが約１〜約１５ｍｇの範囲の量で存在する請求項１８の方法。
【請求項２１】
パリペリドンが約１〜約１５ｍｇの範囲の量で存在する請求項１８の方法。
【請求項２２】
マイクロカプセル封入薬剤をタンパク質、多糖類、澱粉、ろう、脂肪、天然および合成ポリマー、樹脂もしくはその組み合わせを含んでなるマイクロカプセル封入材料によりカプセル封入する請求項１２の方法。
【請求項１】
（ｉ）ポリマーマトリックス、および
（ｉｉ）マイクロカプセル封入薬剤
を含んでなり、非マイクロカプセル封入薬剤を実質的に含まない遅延層；ならびに
（ｉｉｉ）ポリマーマトリックス、および
（ｉｖ）非マイクロカプセル封入薬剤マトリックス
を含んでなる第二の層
を含んでなり、第二の層が遅延層に隣接して位置する薬剤の持続放出のための投与形態物。
【請求項２】
遅延層に存在するマイクロカプセル封入薬剤の重量対第二の層に存在する非マイクロカプセル封入薬剤の重量の比が約０．０１：１〜約１０：１の範囲である請求項１の投与形態物。
【請求項３】
第二の層がマイクロカプセル封入薬剤をさらに含んでなる請求項１の投与形態物。
【請求項４】
遅延層と第二の層との間に配置された副層をさらに含んでなる請求項１の投与形態物。
【請求項５】
ポリマーマトリックス材料およびマイクロカプセル封入薬剤を含んでなる第二の遅延層をさらに含んでなり、第二の遅延層が非マイクロカプセル封入薬剤を実質的に含まず；且つ、第二の遅延層が遅延層と反対側の投与形態物の部分上で第二の層に隣接して位置する請求項１の投与形態物。
【請求項６】
遅延層が第二の層を実質的に包囲する請求項１の投与形態物。
【請求項７】
薬剤がトピラメート、リスペリドンもしくはパリペリドンを含んでなる請求項１の投与形態物。
【請求項８】
トピラメートが約１０〜約１０００ｍｇの範囲の量で存在する請求項７の投与形態物。
【請求項９】
リスペリドンが約１〜約１５ｍｇの範囲の量で存在する請求項７の投与形態物。
【請求項１０】
パリペリドンが約１〜約１５ｍｇの範囲の量で存在する請求項７の投与形態物。
【請求項１１】
マイクロカプセル封入薬剤が、タンパク質、多糖類、澱粉、ろう、脂肪、天然および合成ポリマー、樹脂もしくはその組み合わせを含んでなるマイクロカプセル封入材料によりカプセル封入される請求項１の投与形態物。
【請求項１２】
（ｖ）ポリマーマトリックス、および
（ｖｉ）マイクロカプセル封入薬剤
を含んでなり、非マイクロカプセル封入薬剤を実質的に含まない遅延層を準備し；
（ｖｉｉ）ポリマーマトリックス、および
（ｖｉｉｉ）非マイクロカプセル封入薬剤マトリックス
を含んでなる第二の層を準備し；そして
遅延層に隣接して第二の層を配置する
ことを含んでなる薬剤の持続放出のための投与形態物の製造方法。
【請求項１３】
遅延層に存在するマイクロカプセル封入薬剤の重量対第二の層に存在する非マイクロカプセル封入薬剤の重量の比が約０．０１：１〜約１０：１の範囲である請求項１２の方法
。
【請求項１４】
第二の層がマイクロカプセル封入薬剤をさらに含んでなる請求項１２の方法。
【請求項１５】
遅延層と第二の層との間に配置された副層を準備することをさらに含んでなる請求項１２の方法。
【請求項１６】
ポリマーマトリックス材料およびマイクロカプセル封入薬剤を含んでなり、非マイクロカプセル封入薬剤を実質的に含まない第二の遅延層を準備し；そして
遅延層と反対側の投与形態物の部分上で第二の層に隣接して第二の遅延層を配置する
ことをさらに含んでなる請求項１２の方法。
【請求項１７】
遅延層が第二の層を実質的に包囲する請求項１２の方法。
【請求項１８】
薬剤がトピラメート、リスペリドンもしくはパリペリドンを含んでなる請求項１２の方法。
【請求項１９】
トピラメートが約１０〜約１０００ｍｇの範囲の量で存在する請求項１８の方法。
【請求項２０】
リスペリドンが約１〜約１５ｍｇの範囲の量で存在する請求項１８の方法。
【請求項２１】
パリペリドンが約１〜約１５ｍｇの範囲の量で存在する請求項１８の方法。
【請求項２２】
マイクロカプセル封入薬剤をタンパク質、多糖類、澱粉、ろう、脂肪、天然および合成ポリマー、樹脂もしくはその組み合わせを含んでなるマイクロカプセル封入材料によりカプセル封入する請求項１２の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【公表番号】特表２００８−５０９１４４（Ｐ２００８−５０９１４４Ａ）
【公表日】平成２０年３月２７日（２００８．３．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５２４９２９（Ｐ２００７−５２４９２９）
【出願日】平成１７年８月２日（２００５．８．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０２７４９０
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０１７５３７
【国際公開日】平成１８年２月１６日（２００６．２．１６）
【出願人】（５０３０７３７８７）アルザ・コーポレーシヨン (113)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年３月２７日（２００８．３．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年８月２日（２００５．８．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０２７４９０
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０１７５３７
【国際公開日】平成１８年２月１６日（２００６．２．１６）
【出願人】（５０３０７３７８７）アルザ・コーポレーシヨン (113)
【Ｆターム（参考）】
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