下肢静止不能症候群を治療及び診断するための方法及び組成物
下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）の治療法は、ドーパミンターンオーバー増加薬及びドーパミン作動性受容体興奮薬、特にプラミペキソールから選択される薬剤、並びに生物学的に利用可能な形態の鉄の薬理学的に有効な併用量での併用投与を含む。又、対応する使用；ドーパミンターンオーバー増加薬及びドーパミン作動性受容体興奮薬、特にプラミペキソールから選択される薬剤、生物学的に利用可能な形態の鉄、並びに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物；ドーパミンターンオーバー増加薬及びドーパミン作動性受容体興奮薬から選択される薬剤、並びに薬学的に許容される担体を含む経口投与用の医薬組成物、及び生物学的に利用可能な形態の鉄及び薬学的に許容される担体を含む経口投与用の医薬組成物を含むパッケージ；が開示される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、睡眠時の周期性四肢運動を含む下肢静止不能症候群を治療及び診断する方法、及びその方法を実施する手段に関する。
【背景技術】
【０００２】
下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）患者は、座位の継続又は静止立位の継続に困難を感じる。交通輸送（自動車、飛行機、汽車等による旅行）又は長時間の会議、講義、映画若しくはその他の催物への出席など、運動静止を維持することが必要な、また限られた認知刺激を含む活動は、困難になり又は不可能でさえある。これらの症状は、通常夕方や夜間の早期に悪化し、ＲＬＳ患者のサブグループは実際睡眠に大きく支障を来たし、しばしば不眠が顕著な合併症となる。これらの症状は生活の質（quality of life）に著しいマイナスの影響をもたらす。その症状は、一般的に、立ち上がること、動き回ること、又は短時間歩行などの運動によって改善し得る。しかしながら、その症状はそのような活動後まもなく増加した強度で元に戻る。ＲＬＳ患者が強制的に横たわった状態にされると、その症状は持続し、不随意運動を引き起こす可能性がある。
【０００３】
大多数のＲＬＳ患者は、睡眠時の周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）又は覚醒時の周期性四肢運動（ＰＬＭＷ）を呈する。ＰＬＭＳは足、足の母指の律動的伸長及び足首の背屈としてよく表現される。時に、この運動は膝と股関節の屈曲を伴う。これらの運動は約０．５から５秒間持続し、約２０から４０秒毎に１回の周期で顕われる。ＰＬＭＳは群発性発作として発生し、その各々は数分又は数時間も持続することがある。ＰＬＭＳ／ＰＬＭＷ及びＲＬＳは互いに独立に認められるが、疫学的データは、凡そ９０％のＲＬＳ患者がかなりの期間ＰＬＭＳを呈することを示唆している。しかしながら、ＰＬＭＳは覚醒時にＲＬＳ症状のない患者で発症すると考えられる。
【０００４】
ＲＬＳの臨床診断は、遭遇する４大判定基準に基づく(Sleep Med. 2003 Mar;4(2): 121-32., Walters AS, LeBrocq C, Dhar A, Hening W, Rosen R, Allen RP, Trenkwalder C; International Restless Legs Syndrome Study Group. Validation of the Internation-al Restless Legs Syndrome Study Group rating scale for restless legs syndrome：を参照)。これらには：（１）脚を動かしたい衝動感覚（通常は脚であるが、しかし腕や胴部も関わる）；（２）感覚を失わせる運動不隠状態；（３）就寝時に症状はしばしば戻り又は悪化する；そして（４）夕方及び夜間早期の間のＲＬＳ症状の出現ピーク又は重症度の顕著な日内変動、が含まれる。
【０００５】
ＲＬＳ及びＰＬＭＳは、一般的に患者の病歴及び標準化したアンケート、並びに睡眠ポリグラフ計による評価によって診断される。国際ＲＬＳ研究会（ＩＲＬＳＳＧ）によって作成された１０項目の質問評価尺度は、臨床評価、研究又は治験の目的のためのＲＬＳ重症度の評価に有用なことが認められている。ＲＬＳ又はＰＬＭの定量化のための推奨運動抑制試験及び強制運動抑制試験などの標準化した試験が提案されている。
【０００６】
多くの研究は、ＲＬＳ／ＰＬＭＳの基礎的病態生理が、鉄及びドーパミンの輸送とターンオーバーのメカニズムに関わることを示唆する。脳及び身体の他の体液／コンパートメントの鉄の減少、並びに脳におけるドーパミン合成の低下がＲＬＳにおいて提示されている。ドーパミンは脳で合成される神経伝達物質であり、適切な中枢神経（ＣＮＳ）機能に対する本質的な特徴を有する。鉄は、ドーパミン代謝の律速段階である酵素チロシンヒドロキシラーゼのコファクターである。加えて、実験データは、鉄が、運動及び感覚機能に関与するＣＮＳ領域におけるドーパミンの適切な経膜輸送及びドーパミン機能の不可欠な成分であることを示す。鉄の欠乏は、ドーパミン系活性に対するその潜在的影響により、ＲＬＳの病態生理の重要な１成分であることが確認されている。
【０００７】
鉄の含量及び利用できる度合いの減少は、チロシンヒドロキシラーゼ活性の低下又はドーパミンの合成及び代謝に緊密に関わる他のメカニズムの結果として、ドーパミン利用性の障害をもたらす。動物実験の結果は、鉄などの金属に結合し、それにより上記金属の生理的利用性を低下させる物質は、ドーパミン及びドーパミンターンオーバーを減少させるのに有効であることを示した。鉄欠乏動物では、細胞外ドーパミンは上昇したものの、ドーパミン受容体、ドーパミン輸送体機能及び受容体密度は損なわれた。この考えに沿って、大脳基底核におけるドーパミン受容体の減少を示すＲＬＳ患者では、フェリチン及びトランスフェリンの正常な血清レベルにもかかわらず、脳脊髄液（ＣＳＦ）の６５％の低下及びＣＳＦトランスフェリン（血液と体液中の鉄輸送蛋白質）濃度の３倍増加を示すことが認められた。これらの結果は、鉄及びドーパミンの、特に中枢神経系のレベルでの欠乏が、ＲＬＳの発症に重要な役割を担うという仮説を強化するものである。広範に検討されたわけではないが、ＲＬＳの病態生理の原理はＰＬＭＳ／ＰＬＭＷの状態に進展する可能性があり、原則的にＲＬＳの状態に類似しているというコンセンサスがある。頻回覚醒による睡眠障害及び昼間機能と生活の質に対する関連した因果関係は、この状態の重要な特徴である。本出願においては、ＲＬＳ及びＰＬＭＳ／ＰＬＭＷの状態は、合わせてＲＬＳと呼ばれる。
【０００８】
数多くの異なる治療様式が、現在ＲＬＳにおいて利用可能である。これらには、ドーパミン受容体アゴニスト、他のドーパミン作用性薬剤、ベンゾジアゼピン類、オピエート類及び抗痙攣薬の投与が含まれる。しかしながら、これらのうちいくつかの薬剤の使用は、物質によっては、悪心、嘔吐、不眠、昼間鎮静、認知性副作用、アレルギー反応、アナフィラキシーショックなどを含む望ましくない副作用によって妨げられる。
【０００９】
レボドーパの経口摂取は、一般的に治療の最初の週又は月の間は有効にＲＬＳを治療する。しかしながら、連続使用は高頻度に、耐性発現、症状の増悪又はＲＬＳの全身悪化を導く。同様の影響は、しばしばドーパミン受容体アゴニストによる長期治療時に見られる。ベンゾジアゼピン類、オピエート類及び抗痙攣薬のような他の良く使われる治療薬は、ドーパミン薬よりも一様に効果が弱く、そして副作用はそれらの臨床的適用を明らかに制限する程度に好発する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
前述した技術の現状から明らかなように、ＲＬＳを治療する改良法が求められている。特に、新しい薬理的治療は、しばしばその多くが不十分な効果に止まり、又あるものは潜在的に重大な副作用や使用制限を伴うが、現在使用されている方法の前に明らかな利点を提供し得る。
【００１１】
従って、本発明の１つの目的は、周知の方法の欠点の幾つか又は全てを減らすか及び／又はなくすことができるＲＬＳの治療法を提供することである。本発明の別の目的は、上記方法を実施する手段を提供することである。
【００１２】
本発明の更なる目的は、患者のＲＬＳ／ＰＬＭＷ及びＰＬＭＳの存在を検出するための診断ツール、及び対応する診断法を提供することである。
【００１３】
本発明の更なる目的は、本発明の以下の要約、図面に記載の多くの好ましい実施態様、及び添付の特許請求の範囲から明らかであろう。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明によれば、ＰＬＭＳ及びＰＬＭＷを含むＲＬＳを治療する方法が提供され、その方法は、ドーパミンターンオーバー増加薬及びドーパミン作動性受容体興奮薬から選択される薬剤、並びに生物学的に利用可能な形態の鉄の、薬理学的に有効な併用量での併用投与を含む。驚くべきことに、これらの併用量の投与は、ドーパミンターンオーバー増加薬及びドーパミン作動性受容体興奮薬から選択される薬剤の対応量、並びに生物学的に利用可能な形態の鉄の対応量を別々に独立に投与するよりも有効である。本発明の併用投与において、生物学的に利用可能な形態の鉄は、ドーパミンターンオーバー増加薬及びドーパミン作動性受容体興奮薬から選択される薬剤のＲＬＳ減弱効果を有利に増強する。ドーパミンターンオーバー増加薬及びドーパミン作動性受容体興奮薬から選択される薬剤、又は幾つかのこのような薬剤の併用の薬理学的有効量は、午後、夕方の間、及び夜間又は他の睡眠時間の間などの、１０分から１０時間までの時間にわたって、ＲＬＳの発現を消失させ又は実質的に低減し若しくは減弱させる量である。
【００１５】
本出願において、ドーパミンターンオーバー増加薬及びドーパミン作動性受容体興奮薬から選択される薬剤は、「ドーパミン作動薬」又は「ＤＡ薬」とも呼ばれる。更に、本出願において、生物学的に利用可能な形態の鉄は「ＩＲ」と呼ばれる。
「生物学的に利用可能な形態」は、鉄が胃腸管粘膜によって取り込まれ得るか、又は注射又は点滴によって欠乏した鉄の貯えを回復するために体内で使用される形態に関する。本出願では、ドーパミンターンオーバー増加薬及びドーパミン作動性受容体興奮薬から選択される薬剤、並びに生物学的に利用可能な形態の鉄の併用は「ＤＡ薬／ＩＲ」と呼ばれる。「併用投与」は、時間的に定義された方式での投与、同時か若しくはほぼ同時、又は連続的な投与を示す。「併用投与」は、別々ではあるが重複した投与スキームにおけるＤＡ薬／ＩＲの成分の投与を含む。
【００１６】
ドーパミンは、ＲＬＳを含む多くの状態を治療するために数十年間使用されている。ドーパミンの他の認定され、また文書化された適応としては、Mobus Parkinson（脳のＤ２及びＤ３受容体）、心不全及び心原性ショック（血管Ｄ１受容体）が挙げられる。ドーパミンの公知の治療上の使用に関する最近の調査については、Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., Pergamon Press, New York etc., 2001を参照されたい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
ドーパミン受容体に対して興奮効果を有する多くの薬剤が業界で周知である。それらの化学構造は非常に多様である。本発明において特に有用なドーパミン及び中枢神経性ドーパミン作用促進薬としては、カルビドーパ及びレボドーパ；ドーパミン；ドブタミン；ロピネロール、カベルゴリン、プラミペキソール、ペルゴリド、ロチゴチン、リスリド及びブロモクリプチンのようなドーパミンアゴニスト；例えば、セレギリン、ラサギリン及びサフィナミド（safinamide）のようなドーパミン促進性ＭＯＡ‐Ｂ阻害剤；並びに例えば、バノキセリン（ＧＢＲ−１２９０９）、ラダファキシン（radafaxine）及びＳＥＰ−２２６３３０のようなドーパミン再取り込み阻害剤が挙げられ、更に有機又は無機酸と塩を形成できる上記の化合物中の、それらの薬学的に許容される塩、エナンチオマーも含まれる。上記の化合物は文献に広範囲に記載されている；例えば：Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., Pergamon Press, New York, 2001 and Martindale The Complete Drug Reference 34th Ed., Pharmaceutical Press, New York, 2005 及びその引用文献を参照。これらの刊行物（これらは、参照することにより本明細書に取り入れられている）において、本発明において有用な医薬組成物が、多数のＤＡ薬として記載されている。全ての異なる化学構造及び特異的に水溶液に僅かしか溶解しない塩類も本発明に含まれる。このことは、制御放出性ＤＡ薬／ＩＲ組成物の製造において、特に格別興味深いと考えられるそれらの化学構造に対して特異的に当てはまる。可能性のあるＤＡ薬／ＩＲ混合物は、選択された投与経路に適切な方式で有利に製剤化される。
【００１８】
ＲＬＳの治療におけるＩＲの正の効果は、中枢神経系におけるドーパミン作用性活性の増強と、それによる上記ドーパミンの効果の模倣に因ると考えられる。この仮説は、該ＩＲの観察された効果に対する科学的に興味を引く説明を与えると思われるものの、このことが本発明の概念と仕組みに何らかの結びつきがあると考えるべきではないことを強調しなければならない。本発明の生物学的に利用可能な形態のＩＲは、好ましくは、酸と、より好ましくは有機酸とＦｅ２+との塩、又はＦｅ２+の水酸化物である。好ましい有機酸は、アスコルビン酸、アスパラギン酸、フマル酸、グルコン酸、及びコハク酸を含む。好ましい無機酸は、塩酸及び硫酸を含む。本発明のＩＲは、デキストラン、ソルビトール、及び蔗糖などとの錯形成によって安定化され得る。本発明で特に有用なＩＲは、経口投与用として、フマル酸第一鉄、硫酸第一鉄、グルコン酸第一鉄、グルコン酸第一鉄ナトリウム、鉄デキストラン、鉄ソルビトール、鉄蔗糖などのＦｅ++の炭水化物錯体を、カプセル剤、持続放出カプセル剤、水溶液、トローチ剤、シロップ剤、懸濁液、チュアブル錠を含む錠剤の形態で、そして非経口投与用として、それらの水溶液を含む。筋肉内注射に好ましいものは、水溶性担体中の鉄ソルビトール、鉄蔗糖、及び鉄デキストランである。
【００１９】
本発明のＤＡ薬／ＩＲ併用は、幾つかのＤＡと１つのＩＲとの併用混合物、幾つかのＩＲと１つのＤＡとの併用混合物、又は幾つかのＤＡと幾つかのＩＲとの併用混合物を含むことができ、種々の経路で投与することができる。最も好ましい経路は経口投与によるものであるが、その場合は、医薬製剤、この場合、本発明の薬剤は、舌下取り込みなどの口腔粘膜を介する好ましい取り込み用に設計することができる。また本質的に胃腸粘膜吸収を達成するように、本発明のＤＡ／ＩＲ薬を放出する製剤も好ましい。ＤＡ及びＩＲの臨床薬物動態についての知識（例えば: Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed , Pergamon Press, New York, etc., 2001を参照）は、上述の医薬製剤を設計するのに有用である。本発明の好ましい態様によれば、ＤＡ薬及びＩＲの経口又は非経口投与は別々の医薬製剤によって行われ、それらは、同時に、又は１、５若しくは１０分以内のような短時間で、又は３０分若しくは２時間までの及び１２又は２４時間以上の間隔で連続的に投与されてよい。
【００２０】
上述の製剤を製造するためには、業界で周知の製剤方法を使用することができる；
これに関連して、以下の文献：Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets. Vol. 1-3, H. A. Lieberman etal., Eds. Marcel Dekker, New York and Basel, 1998、が参照される。この文献は、参照することにより本明細書に取り入れられている。具体的には、第７章（Special Tablets, by J. W. Conine and M. J. Pikal）、第８章（Chewable Tablets, by R. W. Mendes, O. A. Anaebonam and J. B. Daruwala）、及び第９章（Medicated Lozenges; by D. Peters）が参照される。
【００２１】
本発明の第２の好ましい態様によれば、ドーパミンターンオーバー増加薬及びドーパミン作動性受容体興奮薬から選択される薬剤、並びに生物学的に利用可能な形態の鉄を、ＲＬＳの治療に薬理学的に有効な併用量で含む、医薬組成物が開示される。
【００２２】
本発明の第３の好ましい態様によれば、静脈内注射用、特に１若しくは数週間又は１か月以上の期間にわたって投与するように予定された別々の多くの注射用のＩＲ製剤、及び１日１回又は週１回基準などの、ＩＲ製剤の注射期間と同じか又は重複する期間にわたる、反復投与のためのＤＡ薬を含む経口製剤の幾つかの投与量を含む、併用パッケージが開示される。このような併用パッケージに適用される投与量は、臨床試験（例えば、３か月間にわたる合計で１ｇの鉄蔗糖の反復ＩＲ注射と、０．３５ｍｇのプラミペキソールの１日１回摂取との併用）によってルーチンに決められた有効性データに基づくものである。ＤＡ及びＩＲの経口投与のための本発明の併用パッケージの別の例は、１００ｍｇの硫酸第一鉄を含む錠剤と０．３５ｍｇのプラミペキソールを含む製剤との併用を含む。
【００２３】
短い薬理学的半減期を有するＤＡ薬を使用する場合には、睡眠時に特に困難な頻回投与の必要性を回避するために、本発明のＤＡ薬／ＩＲ併用の徐放性の経口、口腔又は舌下用医薬製剤を設計することが望ましい。この問題の好適な解決は、舌下領域内かその近傍に、ＤＡ薬／ＩＲ併用を含む製剤の１つ又は両成分を、少なくとも一定期間の間固定することであろう。このことは、下顎の１つ又は幾つかの歯に付着した錠剤、トローチ剤又は類似剤を固定又は保持す器具によって、又は、例えば下顎へチタンの保持手段を埋め込むことによって実施することができる。またこれらの保持手段は、本発明のＤＡの液体又は固体の医薬組成物を封入する小さなプスチック容器を保持するために使用することができ、その容器からは、溶液が微細開口、又は例えば浸透圧によって駆動される微小孔のシステムを介して漏出する。また本発明の化合物を、生分解性か又はそうでないポリマーマトリックスに取り込み、そこから化合物が口腔内にゆっくり漏出するようにすることも可能である。薬理学的に活性な化合物の取り込みと持続放出のためのポリラクチド／ポリグリコリドタイプの生分解性ポリエステルマトリックスを製造するための適切な技術は、例えば、L. A. Sanders et al., J. Pharmaceutical Sci. 75 (1986), 356-360 及び 米国特許第 ３，７７３，９１９号（Boswell）に記載されている。適切な物性を有する非分解性ポリマーも、またマトリックスとして使用することができきる。
【００２４】
ＲＬＳの治療のために併用投与されるＤＡ薬及びＩＲの量は、使用されるＤＡ薬／ＩＲ製剤の特殊な化学的性質、投与経路、それが取り込まれる製剤の放出特性、疾患の重症度、個人個人の薬物速度論的及び薬力学的特性、並びに患者の状態などの要因によって変動する。例えば、プラミペキソールの経口投与の用量範囲は、２４時間当り０.００９ｍｇから１ｍｇまでである。通常、０.１８から０．５ｍｇまでの量のプラミペキソールが、成人への経口投与に使用される正常範囲と想定される。鉄蔗糖のようなＩＲ製剤の用量域は、２００及び２,０００ｍｇの間で変動し得る。特殊なＤＡ薬又はＩＲ若しくはＤＡ薬及びＩＲの併用の適切な用量範囲は、ルーチン実験における滴定によって決定することができる。
【００２５】
上記の本発明のＤＡ薬及びＩＲの投与方法に加えて、非経口、鼻腔内、及び直腸内投与もまた有用である。
【００２６】
本発明の方法によれば、ＤＡ薬は口又は鼻を介する吸入などの吸入によっても効率的に投与することができる。鼻粘膜は鼻腔内又は鼻腔外器具の使用によって容易にアクセス可能であり、後者のものは、口腔内及び舌下投与用に上記したものと同様に、適切に成形され設計される。本発明のＤＡ薬を含む経皮製剤は、単純さの点でまた患者の快適性の観点から特に有利である。この場合、薬剤は粘性の高い軟膏剤又は類似の形態で皮膚に塗布される。皮膚を介する制御薬剤送達のための経皮システム（液体又は半液体医薬組成物による貼付剤）は、例えば、循環器系の疾患に用いられるニコチンや薬物の投与に使用される製剤として当業者に周知である。
【００２７】
本発明のＤＡ薬／ＩＲ併用を含む組成物及び／又は器具を投与するタイミングは、個々の化合物、粘膜又は皮膚を介してのその吸収速度、もし使用される場合は、各々の徐放性製剤及び／又は使用する器具の放出特性、及び同様のものに依存する。一般的には、ＤＡ薬／ＩＲ併用の投与は、大部分のケースにおいて、最適な効果を達成するために、ＲＬＳ症状期に十分先立って、例えば睡眠開始前１０分から６時間に開始しなければならない。
【００２８】
本発明のＤＡ薬／ＩＲ併用は、また１つのそして同一の医薬製剤中に、ＲＬＳ／ＰＬＭＳの治療に有用な他の薬理学的に活性な化合物と共に、併用することができる。
【００２９】
本発明のＤＡ薬／ＩＲ併用は、またＲＬＳを診断し、そしてそれによってこの状態を他のタイプの睡眠障害から分離するのに使用してもよい。本発明の診断方法は、日中／夜間／睡眠時間前の一連の期間に、量を増加させながらＤＡ薬／ＩＲの組み合わせを患者に投与することを含む；投与は単回投与でも複数回投与でも良い。重症度及び／又はＲＬＳ事象若しくは症状出現の低減、又は日中の眠気の低下／意識レベルの増加の所見は、ＲＬＳの存在を示唆する。
【００３０】
ここで、各患者において国際下肢静止不能症候群尺度（ＩＲＬＳＳ）により評価された、ＲＬＳの臨床症状に対するＤＡ及びＩＲの併用効果を示す図面に例証された、好ましいが非限定的な実施態様を参照しながら、本発明を更に詳細に説明する。
【実施例】
【００３１】
実施例１：下肢静止不能症の３名の異なる患者における、ＤＡ及び鉄蔗糖を用いた単盲検法による非対照治療研究。
【００３２】
中等度から重度のＲＬＳ／ＰＭＬＳ（それぞれ、ベースラインでのＰＬＭ指標（ＰＬＭＩ）は３及び１７、ＩＲＬＳＳスコアは３０及び２８（図１：Ａ））の２名の患者について検討した。プラミペキソール（二塩酸塩・一水和物の形態で）０.３５ｍｇを１日１回夕方投与で２１日間与えた結果、それぞれ３から０へ、そして１７から２へＰＬＭＩの平均減少をもたらし、そしてＩＲＬＳＳスコアは、ベースラインでの３０から２１日目での１５へ、そしてベースラインでの２８から２１日目での１７へそれぞれ低減した（図１；Ｂ）。試験中いずれの患者からも副作用は報告されなかった。ＲＬＳの病状の残存に因り、５００ｍｇ用量の静脈注射２回の鉄蔗糖を１週間導入した（図１；Ｃ）。鉄蔗糖の最後の注入から３週後に評価を行ったとき、２名の患者は両者共いずれのＲＬＳの病状も示さなかった。血清フェリチンレベルは、ベースラインでの３０／４５ｍｇ／ｄｌから鉄蔗糖注入後１３０／１４５ｍｇ／ｄｌまで増加した。患者がプラミペキソール治療を１週間中止したところ、症状が再発した（プラミペキソールの１治療休止後のＩＲＬＳＳ尺度は１４及び１８。図１；Ｄ）。しかしながら、ＩＲＬＳＳ尺度におけるベースライン値の３０及び２８は達成されなかった。既使用量のプラミペキソールを再導入した後、１２週後のＩＲＬＳＳスコアは、２名の患者において０及び４であることが分かった（図１；Ｅ）。
【００３３】
本症例報告は、鉄の補充及びドーパミン作動薬の併用療法によるＰＬＭＩ及びＲＬＳの病状の顕著な低減を明瞭に示す。ＲＬＳ及びＰＬＭの病状の制御に関して２つの治療法の明らかな相加効果が見られ、薬剤、即ち、ＤＡ及び鉄、の併用が、どちらか一方の薬剤を単独使用した場合より優れた効果をもたらすことが強調された。
【００３４】
実施例２：その後の臨床観察研究は、Ｌ‐ドーパ（レボドーパ）及びカルビドーパ（Sinemet（登録商標）、１００ｍｇのＬ‐ドーパ及び２５ｍｇのカルビドーパの固定した併用用量）による治療下にある、診断的評価においてＲＬＳの臨床症状及びＩＲＬＳＳスコア：２６を呈した１患者を含んだ（図２：Ａ）。この患者は、受容できる症状緩和を得るために、１晩当たり全体で３錠により治療する必要があった（ＩＲＬＳＳスコア４。図２；Ｂ）。しかしながら、この患者は、治療を最適化したとき、悪心と嘔吐を含む著しい胃腸の副作用を訴えた。加えてこの患者は、２か月の治療の後で、昼過ぎにＲＬＳが発症することによって証明された増大を示唆する顕著な症状に苦しみ始めていた。投与量を一晩当たり１錠に低減することによって副作用を消失させたが、増大問題の一部において、ＲＬＳの症状は十分には制御されなかった（ＩＲＬＳＳスコア：１６。図２；Ｃ）。そのため、鉄血中状態（血清フェリチン８５ｍｇ／ｄｌ）の良好なバランスを有するこの患者に、２００ｍｇの鉄デキストランを毎日６か月にわたって経口投与した。少なからぬ改善が認められ、この患者はＲＬＳの完全緩和を示し（ＩＲＬＳＳスコア：０、図２；Ｄ）、そして更なる増大問題は示さなかった。加えて、患者は１晩当たり１錠の低減用量のドーパミンで継続的に治療することができ、症状の継続的軽減を伴うことが認められた（ＩＲＬＳＳ：０）。ドーパミン作動性治療を全く中止する試みは失敗であった。この中止後、大幅な症状のぶり返しが認められた（ＩＲＬＳＳスコア：１５、図２；Ｅ）。鉄デキストランによる治療は、この患者にいかなる副作用も惹起しなかった。
【００３５】
これらの症例報告は、ＲＬＳのドーパミン作動性治療と一緒の鉄治療の併用が、ＲＬＳ症状制御の改善を達成するのに使用可能であること、及びドーパミン作動薬の投与量が、単剤としてＤＡ単独の使用と比べて併用で使用した場合に低減することができることを明瞭に示す。ＲＬＳにおけるＤＡ及び鉄の併用治療に基づく治療は、また治療の副作用の頻度と重症度の低下と共に、より良好なＲＬＳ症状の制御をもたらした。その上、単剤ＤＡ治療の使用で観察された前記の増大を制御する能力の向上が認められた。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】鉄蔗糖及びプラミペキソールを投与した場合の、ＲＬＳに罹患した２名の患者の臨床評価を説明する図である。
【図２】Ｌ‐ドーパ及びカルビドーパ、並びに鉄デキストランの固定した組み合わせ投与した場合の、ＲＬＳに罹患した第３の患者の臨床評価を説明する図である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、睡眠時の周期性四肢運動を含む下肢静止不能症候群を治療及び診断する方法、及びその方法を実施する手段に関する。
【背景技術】
【０００２】
下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）患者は、座位の継続又は静止立位の継続に困難を感じる。交通輸送（自動車、飛行機、汽車等による旅行）又は長時間の会議、講義、映画若しくはその他の催物への出席など、運動静止を維持することが必要な、また限られた認知刺激を含む活動は、困難になり又は不可能でさえある。これらの症状は、通常夕方や夜間の早期に悪化し、ＲＬＳ患者のサブグループは実際睡眠に大きく支障を来たし、しばしば不眠が顕著な合併症となる。これらの症状は生活の質（quality of life）に著しいマイナスの影響をもたらす。その症状は、一般的に、立ち上がること、動き回ること、又は短時間歩行などの運動によって改善し得る。しかしながら、その症状はそのような活動後まもなく増加した強度で元に戻る。ＲＬＳ患者が強制的に横たわった状態にされると、その症状は持続し、不随意運動を引き起こす可能性がある。
【０００３】
大多数のＲＬＳ患者は、睡眠時の周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）又は覚醒時の周期性四肢運動（ＰＬＭＷ）を呈する。ＰＬＭＳは足、足の母指の律動的伸長及び足首の背屈としてよく表現される。時に、この運動は膝と股関節の屈曲を伴う。これらの運動は約０．５から５秒間持続し、約２０から４０秒毎に１回の周期で顕われる。ＰＬＭＳは群発性発作として発生し、その各々は数分又は数時間も持続することがある。ＰＬＭＳ／ＰＬＭＷ及びＲＬＳは互いに独立に認められるが、疫学的データは、凡そ９０％のＲＬＳ患者がかなりの期間ＰＬＭＳを呈することを示唆している。しかしながら、ＰＬＭＳは覚醒時にＲＬＳ症状のない患者で発症すると考えられる。
【０００４】
ＲＬＳの臨床診断は、遭遇する４大判定基準に基づく(Sleep Med. 2003 Mar;4(2): 121-32., Walters AS, LeBrocq C, Dhar A, Hening W, Rosen R, Allen RP, Trenkwalder C; International Restless Legs Syndrome Study Group. Validation of the Internation-al Restless Legs Syndrome Study Group rating scale for restless legs syndrome：を参照)。これらには：（１）脚を動かしたい衝動感覚（通常は脚であるが、しかし腕や胴部も関わる）；（２）感覚を失わせる運動不隠状態；（３）就寝時に症状はしばしば戻り又は悪化する；そして（４）夕方及び夜間早期の間のＲＬＳ症状の出現ピーク又は重症度の顕著な日内変動、が含まれる。
【０００５】
ＲＬＳ及びＰＬＭＳは、一般的に患者の病歴及び標準化したアンケート、並びに睡眠ポリグラフ計による評価によって診断される。国際ＲＬＳ研究会（ＩＲＬＳＳＧ）によって作成された１０項目の質問評価尺度は、臨床評価、研究又は治験の目的のためのＲＬＳ重症度の評価に有用なことが認められている。ＲＬＳ又はＰＬＭの定量化のための推奨運動抑制試験及び強制運動抑制試験などの標準化した試験が提案されている。
【０００６】
多くの研究は、ＲＬＳ／ＰＬＭＳの基礎的病態生理が、鉄及びドーパミンの輸送とターンオーバーのメカニズムに関わることを示唆する。脳及び身体の他の体液／コンパートメントの鉄の減少、並びに脳におけるドーパミン合成の低下がＲＬＳにおいて提示されている。ドーパミンは脳で合成される神経伝達物質であり、適切な中枢神経（ＣＮＳ）機能に対する本質的な特徴を有する。鉄は、ドーパミン代謝の律速段階である酵素チロシンヒドロキシラーゼのコファクターである。加えて、実験データは、鉄が、運動及び感覚機能に関与するＣＮＳ領域におけるドーパミンの適切な経膜輸送及びドーパミン機能の不可欠な成分であることを示す。鉄の欠乏は、ドーパミン系活性に対するその潜在的影響により、ＲＬＳの病態生理の重要な１成分であることが確認されている。
【０００７】
鉄の含量及び利用できる度合いの減少は、チロシンヒドロキシラーゼ活性の低下又はドーパミンの合成及び代謝に緊密に関わる他のメカニズムの結果として、ドーパミン利用性の障害をもたらす。動物実験の結果は、鉄などの金属に結合し、それにより上記金属の生理的利用性を低下させる物質は、ドーパミン及びドーパミンターンオーバーを減少させるのに有効であることを示した。鉄欠乏動物では、細胞外ドーパミンは上昇したものの、ドーパミン受容体、ドーパミン輸送体機能及び受容体密度は損なわれた。この考えに沿って、大脳基底核におけるドーパミン受容体の減少を示すＲＬＳ患者では、フェリチン及びトランスフェリンの正常な血清レベルにもかかわらず、脳脊髄液（ＣＳＦ）の６５％の低下及びＣＳＦトランスフェリン（血液と体液中の鉄輸送蛋白質）濃度の３倍増加を示すことが認められた。これらの結果は、鉄及びドーパミンの、特に中枢神経系のレベルでの欠乏が、ＲＬＳの発症に重要な役割を担うという仮説を強化するものである。広範に検討されたわけではないが、ＲＬＳの病態生理の原理はＰＬＭＳ／ＰＬＭＷの状態に進展する可能性があり、原則的にＲＬＳの状態に類似しているというコンセンサスがある。頻回覚醒による睡眠障害及び昼間機能と生活の質に対する関連した因果関係は、この状態の重要な特徴である。本出願においては、ＲＬＳ及びＰＬＭＳ／ＰＬＭＷの状態は、合わせてＲＬＳと呼ばれる。
【０００８】
数多くの異なる治療様式が、現在ＲＬＳにおいて利用可能である。これらには、ドーパミン受容体アゴニスト、他のドーパミン作用性薬剤、ベンゾジアゼピン類、オピエート類及び抗痙攣薬の投与が含まれる。しかしながら、これらのうちいくつかの薬剤の使用は、物質によっては、悪心、嘔吐、不眠、昼間鎮静、認知性副作用、アレルギー反応、アナフィラキシーショックなどを含む望ましくない副作用によって妨げられる。
【０００９】
レボドーパの経口摂取は、一般的に治療の最初の週又は月の間は有効にＲＬＳを治療する。しかしながら、連続使用は高頻度に、耐性発現、症状の増悪又はＲＬＳの全身悪化を導く。同様の影響は、しばしばドーパミン受容体アゴニストによる長期治療時に見られる。ベンゾジアゼピン類、オピエート類及び抗痙攣薬のような他の良く使われる治療薬は、ドーパミン薬よりも一様に効果が弱く、そして副作用はそれらの臨床的適用を明らかに制限する程度に好発する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
前述した技術の現状から明らかなように、ＲＬＳを治療する改良法が求められている。特に、新しい薬理的治療は、しばしばその多くが不十分な効果に止まり、又あるものは潜在的に重大な副作用や使用制限を伴うが、現在使用されている方法の前に明らかな利点を提供し得る。
【００１１】
従って、本発明の１つの目的は、周知の方法の欠点の幾つか又は全てを減らすか及び／又はなくすことができるＲＬＳの治療法を提供することである。本発明の別の目的は、上記方法を実施する手段を提供することである。
【００１２】
本発明の更なる目的は、患者のＲＬＳ／ＰＬＭＷ及びＰＬＭＳの存在を検出するための診断ツール、及び対応する診断法を提供することである。
【００１３】
本発明の更なる目的は、本発明の以下の要約、図面に記載の多くの好ましい実施態様、及び添付の特許請求の範囲から明らかであろう。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明によれば、ＰＬＭＳ及びＰＬＭＷを含むＲＬＳを治療する方法が提供され、その方法は、ドーパミンターンオーバー増加薬及びドーパミン作動性受容体興奮薬から選択される薬剤、並びに生物学的に利用可能な形態の鉄の、薬理学的に有効な併用量での併用投与を含む。驚くべきことに、これらの併用量の投与は、ドーパミンターンオーバー増加薬及びドーパミン作動性受容体興奮薬から選択される薬剤の対応量、並びに生物学的に利用可能な形態の鉄の対応量を別々に独立に投与するよりも有効である。本発明の併用投与において、生物学的に利用可能な形態の鉄は、ドーパミンターンオーバー増加薬及びドーパミン作動性受容体興奮薬から選択される薬剤のＲＬＳ減弱効果を有利に増強する。ドーパミンターンオーバー増加薬及びドーパミン作動性受容体興奮薬から選択される薬剤、又は幾つかのこのような薬剤の併用の薬理学的有効量は、午後、夕方の間、及び夜間又は他の睡眠時間の間などの、１０分から１０時間までの時間にわたって、ＲＬＳの発現を消失させ又は実質的に低減し若しくは減弱させる量である。
【００１５】
本出願において、ドーパミンターンオーバー増加薬及びドーパミン作動性受容体興奮薬から選択される薬剤は、「ドーパミン作動薬」又は「ＤＡ薬」とも呼ばれる。更に、本出願において、生物学的に利用可能な形態の鉄は「ＩＲ」と呼ばれる。
「生物学的に利用可能な形態」は、鉄が胃腸管粘膜によって取り込まれ得るか、又は注射又は点滴によって欠乏した鉄の貯えを回復するために体内で使用される形態に関する。本出願では、ドーパミンターンオーバー増加薬及びドーパミン作動性受容体興奮薬から選択される薬剤、並びに生物学的に利用可能な形態の鉄の併用は「ＤＡ薬／ＩＲ」と呼ばれる。「併用投与」は、時間的に定義された方式での投与、同時か若しくはほぼ同時、又は連続的な投与を示す。「併用投与」は、別々ではあるが重複した投与スキームにおけるＤＡ薬／ＩＲの成分の投与を含む。
【００１６】
ドーパミンは、ＲＬＳを含む多くの状態を治療するために数十年間使用されている。ドーパミンの他の認定され、また文書化された適応としては、Mobus Parkinson（脳のＤ２及びＤ３受容体）、心不全及び心原性ショック（血管Ｄ１受容体）が挙げられる。ドーパミンの公知の治療上の使用に関する最近の調査については、Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., Pergamon Press, New York etc., 2001を参照されたい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
ドーパミン受容体に対して興奮効果を有する多くの薬剤が業界で周知である。それらの化学構造は非常に多様である。本発明において特に有用なドーパミン及び中枢神経性ドーパミン作用促進薬としては、カルビドーパ及びレボドーパ；ドーパミン；ドブタミン；ロピネロール、カベルゴリン、プラミペキソール、ペルゴリド、ロチゴチン、リスリド及びブロモクリプチンのようなドーパミンアゴニスト；例えば、セレギリン、ラサギリン及びサフィナミド（safinamide）のようなドーパミン促進性ＭＯＡ‐Ｂ阻害剤；並びに例えば、バノキセリン（ＧＢＲ−１２９０９）、ラダファキシン（radafaxine）及びＳＥＰ−２２６３３０のようなドーパミン再取り込み阻害剤が挙げられ、更に有機又は無機酸と塩を形成できる上記の化合物中の、それらの薬学的に許容される塩、エナンチオマーも含まれる。上記の化合物は文献に広範囲に記載されている；例えば：Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., Pergamon Press, New York, 2001 and Martindale The Complete Drug Reference 34th Ed., Pharmaceutical Press, New York, 2005 及びその引用文献を参照。これらの刊行物（これらは、参照することにより本明細書に取り入れられている）において、本発明において有用な医薬組成物が、多数のＤＡ薬として記載されている。全ての異なる化学構造及び特異的に水溶液に僅かしか溶解しない塩類も本発明に含まれる。このことは、制御放出性ＤＡ薬／ＩＲ組成物の製造において、特に格別興味深いと考えられるそれらの化学構造に対して特異的に当てはまる。可能性のあるＤＡ薬／ＩＲ混合物は、選択された投与経路に適切な方式で有利に製剤化される。
【００１８】
ＲＬＳの治療におけるＩＲの正の効果は、中枢神経系におけるドーパミン作用性活性の増強と、それによる上記ドーパミンの効果の模倣に因ると考えられる。この仮説は、該ＩＲの観察された効果に対する科学的に興味を引く説明を与えると思われるものの、このことが本発明の概念と仕組みに何らかの結びつきがあると考えるべきではないことを強調しなければならない。本発明の生物学的に利用可能な形態のＩＲは、好ましくは、酸と、より好ましくは有機酸とＦｅ２+との塩、又はＦｅ２+の水酸化物である。好ましい有機酸は、アスコルビン酸、アスパラギン酸、フマル酸、グルコン酸、及びコハク酸を含む。好ましい無機酸は、塩酸及び硫酸を含む。本発明のＩＲは、デキストラン、ソルビトール、及び蔗糖などとの錯形成によって安定化され得る。本発明で特に有用なＩＲは、経口投与用として、フマル酸第一鉄、硫酸第一鉄、グルコン酸第一鉄、グルコン酸第一鉄ナトリウム、鉄デキストラン、鉄ソルビトール、鉄蔗糖などのＦｅ++の炭水化物錯体を、カプセル剤、持続放出カプセル剤、水溶液、トローチ剤、シロップ剤、懸濁液、チュアブル錠を含む錠剤の形態で、そして非経口投与用として、それらの水溶液を含む。筋肉内注射に好ましいものは、水溶性担体中の鉄ソルビトール、鉄蔗糖、及び鉄デキストランである。
【００１９】
本発明のＤＡ薬／ＩＲ併用は、幾つかのＤＡと１つのＩＲとの併用混合物、幾つかのＩＲと１つのＤＡとの併用混合物、又は幾つかのＤＡと幾つかのＩＲとの併用混合物を含むことができ、種々の経路で投与することができる。最も好ましい経路は経口投与によるものであるが、その場合は、医薬製剤、この場合、本発明の薬剤は、舌下取り込みなどの口腔粘膜を介する好ましい取り込み用に設計することができる。また本質的に胃腸粘膜吸収を達成するように、本発明のＤＡ／ＩＲ薬を放出する製剤も好ましい。ＤＡ及びＩＲの臨床薬物動態についての知識（例えば: Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed , Pergamon Press, New York, etc., 2001を参照）は、上述の医薬製剤を設計するのに有用である。本発明の好ましい態様によれば、ＤＡ薬及びＩＲの経口又は非経口投与は別々の医薬製剤によって行われ、それらは、同時に、又は１、５若しくは１０分以内のような短時間で、又は３０分若しくは２時間までの及び１２又は２４時間以上の間隔で連続的に投与されてよい。
【００２０】
上述の製剤を製造するためには、業界で周知の製剤方法を使用することができる；
これに関連して、以下の文献：Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets. Vol. 1-3, H. A. Lieberman etal., Eds. Marcel Dekker, New York and Basel, 1998、が参照される。この文献は、参照することにより本明細書に取り入れられている。具体的には、第７章（Special Tablets, by J. W. Conine and M. J. Pikal）、第８章（Chewable Tablets, by R. W. Mendes, O. A. Anaebonam and J. B. Daruwala）、及び第９章（Medicated Lozenges; by D. Peters）が参照される。
【００２１】
本発明の第２の好ましい態様によれば、ドーパミンターンオーバー増加薬及びドーパミン作動性受容体興奮薬から選択される薬剤、並びに生物学的に利用可能な形態の鉄を、ＲＬＳの治療に薬理学的に有効な併用量で含む、医薬組成物が開示される。
【００２２】
本発明の第３の好ましい態様によれば、静脈内注射用、特に１若しくは数週間又は１か月以上の期間にわたって投与するように予定された別々の多くの注射用のＩＲ製剤、及び１日１回又は週１回基準などの、ＩＲ製剤の注射期間と同じか又は重複する期間にわたる、反復投与のためのＤＡ薬を含む経口製剤の幾つかの投与量を含む、併用パッケージが開示される。このような併用パッケージに適用される投与量は、臨床試験（例えば、３か月間にわたる合計で１ｇの鉄蔗糖の反復ＩＲ注射と、０．３５ｍｇのプラミペキソールの１日１回摂取との併用）によってルーチンに決められた有効性データに基づくものである。ＤＡ及びＩＲの経口投与のための本発明の併用パッケージの別の例は、１００ｍｇの硫酸第一鉄を含む錠剤と０．３５ｍｇのプラミペキソールを含む製剤との併用を含む。
【００２３】
短い薬理学的半減期を有するＤＡ薬を使用する場合には、睡眠時に特に困難な頻回投与の必要性を回避するために、本発明のＤＡ薬／ＩＲ併用の徐放性の経口、口腔又は舌下用医薬製剤を設計することが望ましい。この問題の好適な解決は、舌下領域内かその近傍に、ＤＡ薬／ＩＲ併用を含む製剤の１つ又は両成分を、少なくとも一定期間の間固定することであろう。このことは、下顎の１つ又は幾つかの歯に付着した錠剤、トローチ剤又は類似剤を固定又は保持す器具によって、又は、例えば下顎へチタンの保持手段を埋め込むことによって実施することができる。またこれらの保持手段は、本発明のＤＡの液体又は固体の医薬組成物を封入する小さなプスチック容器を保持するために使用することができ、その容器からは、溶液が微細開口、又は例えば浸透圧によって駆動される微小孔のシステムを介して漏出する。また本発明の化合物を、生分解性か又はそうでないポリマーマトリックスに取り込み、そこから化合物が口腔内にゆっくり漏出するようにすることも可能である。薬理学的に活性な化合物の取り込みと持続放出のためのポリラクチド／ポリグリコリドタイプの生分解性ポリエステルマトリックスを製造するための適切な技術は、例えば、L. A. Sanders et al., J. Pharmaceutical Sci. 75 (1986), 356-360 及び 米国特許第 ３，７７３，９１９号（Boswell）に記載されている。適切な物性を有する非分解性ポリマーも、またマトリックスとして使用することができきる。
【００２４】
ＲＬＳの治療のために併用投与されるＤＡ薬及びＩＲの量は、使用されるＤＡ薬／ＩＲ製剤の特殊な化学的性質、投与経路、それが取り込まれる製剤の放出特性、疾患の重症度、個人個人の薬物速度論的及び薬力学的特性、並びに患者の状態などの要因によって変動する。例えば、プラミペキソールの経口投与の用量範囲は、２４時間当り０.００９ｍｇから１ｍｇまでである。通常、０.１８から０．５ｍｇまでの量のプラミペキソールが、成人への経口投与に使用される正常範囲と想定される。鉄蔗糖のようなＩＲ製剤の用量域は、２００及び２,０００ｍｇの間で変動し得る。特殊なＤＡ薬又はＩＲ若しくはＤＡ薬及びＩＲの併用の適切な用量範囲は、ルーチン実験における滴定によって決定することができる。
【００２５】
上記の本発明のＤＡ薬及びＩＲの投与方法に加えて、非経口、鼻腔内、及び直腸内投与もまた有用である。
【００２６】
本発明の方法によれば、ＤＡ薬は口又は鼻を介する吸入などの吸入によっても効率的に投与することができる。鼻粘膜は鼻腔内又は鼻腔外器具の使用によって容易にアクセス可能であり、後者のものは、口腔内及び舌下投与用に上記したものと同様に、適切に成形され設計される。本発明のＤＡ薬を含む経皮製剤は、単純さの点でまた患者の快適性の観点から特に有利である。この場合、薬剤は粘性の高い軟膏剤又は類似の形態で皮膚に塗布される。皮膚を介する制御薬剤送達のための経皮システム（液体又は半液体医薬組成物による貼付剤）は、例えば、循環器系の疾患に用いられるニコチンや薬物の投与に使用される製剤として当業者に周知である。
【００２７】
本発明のＤＡ薬／ＩＲ併用を含む組成物及び／又は器具を投与するタイミングは、個々の化合物、粘膜又は皮膚を介してのその吸収速度、もし使用される場合は、各々の徐放性製剤及び／又は使用する器具の放出特性、及び同様のものに依存する。一般的には、ＤＡ薬／ＩＲ併用の投与は、大部分のケースにおいて、最適な効果を達成するために、ＲＬＳ症状期に十分先立って、例えば睡眠開始前１０分から６時間に開始しなければならない。
【００２８】
本発明のＤＡ薬／ＩＲ併用は、また１つのそして同一の医薬製剤中に、ＲＬＳ／ＰＬＭＳの治療に有用な他の薬理学的に活性な化合物と共に、併用することができる。
【００２９】
本発明のＤＡ薬／ＩＲ併用は、またＲＬＳを診断し、そしてそれによってこの状態を他のタイプの睡眠障害から分離するのに使用してもよい。本発明の診断方法は、日中／夜間／睡眠時間前の一連の期間に、量を増加させながらＤＡ薬／ＩＲの組み合わせを患者に投与することを含む；投与は単回投与でも複数回投与でも良い。重症度及び／又はＲＬＳ事象若しくは症状出現の低減、又は日中の眠気の低下／意識レベルの増加の所見は、ＲＬＳの存在を示唆する。
【００３０】
ここで、各患者において国際下肢静止不能症候群尺度（ＩＲＬＳＳ）により評価された、ＲＬＳの臨床症状に対するＤＡ及びＩＲの併用効果を示す図面に例証された、好ましいが非限定的な実施態様を参照しながら、本発明を更に詳細に説明する。
【実施例】
【００３１】
実施例１：下肢静止不能症の３名の異なる患者における、ＤＡ及び鉄蔗糖を用いた単盲検法による非対照治療研究。
【００３２】
中等度から重度のＲＬＳ／ＰＭＬＳ（それぞれ、ベースラインでのＰＬＭ指標（ＰＬＭＩ）は３及び１７、ＩＲＬＳＳスコアは３０及び２８（図１：Ａ））の２名の患者について検討した。プラミペキソール（二塩酸塩・一水和物の形態で）０.３５ｍｇを１日１回夕方投与で２１日間与えた結果、それぞれ３から０へ、そして１７から２へＰＬＭＩの平均減少をもたらし、そしてＩＲＬＳＳスコアは、ベースラインでの３０から２１日目での１５へ、そしてベースラインでの２８から２１日目での１７へそれぞれ低減した（図１；Ｂ）。試験中いずれの患者からも副作用は報告されなかった。ＲＬＳの病状の残存に因り、５００ｍｇ用量の静脈注射２回の鉄蔗糖を１週間導入した（図１；Ｃ）。鉄蔗糖の最後の注入から３週後に評価を行ったとき、２名の患者は両者共いずれのＲＬＳの病状も示さなかった。血清フェリチンレベルは、ベースラインでの３０／４５ｍｇ／ｄｌから鉄蔗糖注入後１３０／１４５ｍｇ／ｄｌまで増加した。患者がプラミペキソール治療を１週間中止したところ、症状が再発した（プラミペキソールの１治療休止後のＩＲＬＳＳ尺度は１４及び１８。図１；Ｄ）。しかしながら、ＩＲＬＳＳ尺度におけるベースライン値の３０及び２８は達成されなかった。既使用量のプラミペキソールを再導入した後、１２週後のＩＲＬＳＳスコアは、２名の患者において０及び４であることが分かった（図１；Ｅ）。
【００３３】
本症例報告は、鉄の補充及びドーパミン作動薬の併用療法によるＰＬＭＩ及びＲＬＳの病状の顕著な低減を明瞭に示す。ＲＬＳ及びＰＬＭの病状の制御に関して２つの治療法の明らかな相加効果が見られ、薬剤、即ち、ＤＡ及び鉄、の併用が、どちらか一方の薬剤を単独使用した場合より優れた効果をもたらすことが強調された。
【００３４】
実施例２：その後の臨床観察研究は、Ｌ‐ドーパ（レボドーパ）及びカルビドーパ（Sinemet（登録商標）、１００ｍｇのＬ‐ドーパ及び２５ｍｇのカルビドーパの固定した併用用量）による治療下にある、診断的評価においてＲＬＳの臨床症状及びＩＲＬＳＳスコア：２６を呈した１患者を含んだ（図２：Ａ）。この患者は、受容できる症状緩和を得るために、１晩当たり全体で３錠により治療する必要があった（ＩＲＬＳＳスコア４。図２；Ｂ）。しかしながら、この患者は、治療を最適化したとき、悪心と嘔吐を含む著しい胃腸の副作用を訴えた。加えてこの患者は、２か月の治療の後で、昼過ぎにＲＬＳが発症することによって証明された増大を示唆する顕著な症状に苦しみ始めていた。投与量を一晩当たり１錠に低減することによって副作用を消失させたが、増大問題の一部において、ＲＬＳの症状は十分には制御されなかった（ＩＲＬＳＳスコア：１６。図２；Ｃ）。そのため、鉄血中状態（血清フェリチン８５ｍｇ／ｄｌ）の良好なバランスを有するこの患者に、２００ｍｇの鉄デキストランを毎日６か月にわたって経口投与した。少なからぬ改善が認められ、この患者はＲＬＳの完全緩和を示し（ＩＲＬＳＳスコア：０、図２；Ｄ）、そして更なる増大問題は示さなかった。加えて、患者は１晩当たり１錠の低減用量のドーパミンで継続的に治療することができ、症状の継続的軽減を伴うことが認められた（ＩＲＬＳＳ：０）。ドーパミン作動性治療を全く中止する試みは失敗であった。この中止後、大幅な症状のぶり返しが認められた（ＩＲＬＳＳスコア：１５、図２；Ｅ）。鉄デキストランによる治療は、この患者にいかなる副作用も惹起しなかった。
【００３５】
これらの症例報告は、ＲＬＳのドーパミン作動性治療と一緒の鉄治療の併用が、ＲＬＳ症状制御の改善を達成するのに使用可能であること、及びドーパミン作動薬の投与量が、単剤としてＤＡ単独の使用と比べて併用で使用した場合に低減することができることを明瞭に示す。ＲＬＳにおけるＤＡ及び鉄の併用治療に基づく治療は、また治療の副作用の頻度と重症度の低下と共に、より良好なＲＬＳ症状の制御をもたらした。その上、単剤ＤＡ治療の使用で観察された前記の増大を制御する能力の向上が認められた。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】鉄蔗糖及びプラミペキソールを投与した場合の、ＲＬＳに罹患した２名の患者の臨床評価を説明する図である。
【図２】Ｌ‐ドーパ及びカルビドーパ、並びに鉄デキストランの固定した組み合わせ投与した場合の、ＲＬＳに罹患した第３の患者の臨床評価を説明する図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ドーパミンターンオーバー増加薬及びドーパミン作動性受容体興奮薬から選択される薬剤、並びに生物学的に利用可能な形態の鉄の、薬理学的に有効な併用量での併用投与を含む、下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）を治療する方法。
【請求項２】
ドーパミンターンオーバー増加薬及びドーパミン作動性受容体興奮薬が、レボドーパ；カルビドーパ；ドーパミン；ドブタミン；ロピネロール、カベルゴリン、プラミペキソール、ペルゴリド、ブロモクリプチン、ロチゴチン及びリスリドのようなドーパミンアゴニスト；セレギリン、ラサギリン及びサフィナミド（safinamide）のようなドーパミン促進性ＭＯＡ‐Ｂ阻害剤；並びにバノキセリン（ＧＢＲ−１２９０９）、ラダファキシン（radafaxine）及びＳＥＰ−２２６３３０のようなドーパミン再取り込み阻害剤；更に薬学的に許容される塩を形成可能な前記化合物中のそれらの塩から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
生物学的に利用可能な形態の鉄が、塩又は水酸化物の形態の第一鉄イオンを含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記鉄が錯体化されている、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
鉄錯化剤が炭水化物を含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記炭水化物がデキストラン、ソルビトール、蔗糖から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記塩が無機酸の塩である、請求項２に記載の方法。
【請求項８】
前記塩が塩化物又は硫酸塩である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記塩が有機酸の塩である、請求項２に記載の方法。
【請求項１０】
前記塩がフマル酸第一鉄、硫酸第一鉄、グルコン酸第一鉄、グルコン酸第一鉄ナトリウム、アジピン酸第一鉄のいずれかである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記鉄酸化物が酸化第一鉄である、請求項３に記載の方法。
【請求項１２】
該併用投与が本質的に同時投与である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
該併用投与が連続投与である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
ドーパミンターンオーバー増加薬及びドーパミン作動性受容体興奮薬から選択される薬剤の投与時間、並びに生物学的に利用可能な形態の鉄の投与時間が重複している、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
投与が睡眠時間の１０分前から１０時間前までに開始される、請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
投与が経口及び／又は非経口である、請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
ドーパミンターンオーバー増加薬及びドーパミン作動性受容体興奮薬から選択される薬剤の投与が経口であり、そして生物学的に利用可能な形態の鉄の投与が筋肉内又は非経口である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
徐放性組成物中のドーパミンターンオーバー増加薬及びドーパミン作動性受容体興奮薬から選択される薬剤の投与を含む、請求項１２〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
ＩＲが０．１ｍｇから２,５００ｍｇまでの用量で投与される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）を治療するための医薬品を製造するための、ドーパミンターンオーバー増加薬及びドーパミン作動性受容体興奮薬から選択される薬剤、並びに生物学的に利用可能な形態の鉄の組み合わせの使用。
【請求項２１】
前記薬剤が、レボドーパ；カルビドーパ；ドーパミン；ドブタミン；ロピネロール、カベルゴリン、プラミペキソール、ペルゴリド、ブロモクリプチン、ロチゴチン及びリスリドのようなドーパミンアゴニスト；セレギリン、ラサギリン及びサフィナミド（safinamide）のようなドーパミン促進性ＭＯＡ‐Ｂ阻害剤；並びにバノキセリン（ＧＢＲ−１２９０９）、ラダファキシン（radafaxine）及びＳＥＰ−２２６３３０のようなドーパミン再取り込み阻害剤；更に薬学的に許容される塩を形成可能な前記化合物中のそれらの塩から選択される、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
前記鉄が第一鉄塩又は水酸化物である、請求項２０又は２１に記載の使用。
【請求項２３】
医薬品が徐放性組成物の形態である、請求項２０〜２２のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２４】
医薬品が経口投与用である、請求項２０〜２２のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２５】
ドーパミンターンオーバー増加薬及びドーパミン作動性受容体興奮薬から選択される薬剤、生物学的に利用可能な形態の鉄、並びに薬学的に許容される担体を含む、経口投与用の医薬組成物。
【請求項２６】
経口投与用の錠剤、トローチ剤、カプセル剤又は類似の形態をした、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
ドーパミンターンオーバー増加薬及びドーパミン作動性受容体興奮薬から選択される薬剤、並びに薬学的に許容される担体を含む経口投与用の医薬組成物、並びに生物学的に利用可能な形態の鉄及び薬学的に許容される担体を含む経口投与用の医薬組成物を含むパッケージ。
【請求項２８】
ドーパミンターンオーバー増加薬及びドーパミン作動性受容体興奮薬から選択される前記薬剤が、レボドーパ；カルビドーパ；ドーパミン；ドブタミン；ロピネロール、カベルゴリン、プラミペキソール、ペルゴリド、ブロモクリプチン、ロチゴチン及びリスリドのようなドーパミンアゴニスト；セレギリン、ラサギリン及びサフィナミド（safinamide）のようなドーパミン促進性ＭＯＡ‐Ｂ阻害剤；並びにバノキセリン（ＧＢＲ−１２９０９）、ラダファキシン（radafaxine）及びＳＥＰ−２２６３３０のようなドーパミン再取り込み阻害剤；更に薬学的に許容される塩を形成可能な前記化合物中のそれらの塩から選択される、請求項２７に記載のパッケージ。
【請求項２９】
生物学的に利用可能な形態の鉄が無機若しくは有機酸の第一鉄塩の形態、又は場合により炭水化物により錯体化された酸化第一鉄の形態である、請求項２７又は２８に記載のパッケージ。
【請求項１】
ドーパミンターンオーバー増加薬及びドーパミン作動性受容体興奮薬から選択される薬剤、並びに生物学的に利用可能な形態の鉄の、薬理学的に有効な併用量での併用投与を含む、下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）を治療する方法。
【請求項２】
ドーパミンターンオーバー増加薬及びドーパミン作動性受容体興奮薬が、レボドーパ；カルビドーパ；ドーパミン；ドブタミン；ロピネロール、カベルゴリン、プラミペキソール、ペルゴリド、ブロモクリプチン、ロチゴチン及びリスリドのようなドーパミンアゴニスト；セレギリン、ラサギリン及びサフィナミド（safinamide）のようなドーパミン促進性ＭＯＡ‐Ｂ阻害剤；並びにバノキセリン（ＧＢＲ−１２９０９）、ラダファキシン（radafaxine）及びＳＥＰ−２２６３３０のようなドーパミン再取り込み阻害剤；更に薬学的に許容される塩を形成可能な前記化合物中のそれらの塩から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
生物学的に利用可能な形態の鉄が、塩又は水酸化物の形態の第一鉄イオンを含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記鉄が錯体化されている、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
鉄錯化剤が炭水化物を含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記炭水化物がデキストラン、ソルビトール、蔗糖から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記塩が無機酸の塩である、請求項２に記載の方法。
【請求項８】
前記塩が塩化物又は硫酸塩である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記塩が有機酸の塩である、請求項２に記載の方法。
【請求項１０】
前記塩がフマル酸第一鉄、硫酸第一鉄、グルコン酸第一鉄、グルコン酸第一鉄ナトリウム、アジピン酸第一鉄のいずれかである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記鉄酸化物が酸化第一鉄である、請求項３に記載の方法。
【請求項１２】
該併用投与が本質的に同時投与である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
該併用投与が連続投与である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
ドーパミンターンオーバー増加薬及びドーパミン作動性受容体興奮薬から選択される薬剤の投与時間、並びに生物学的に利用可能な形態の鉄の投与時間が重複している、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
投与が睡眠時間の１０分前から１０時間前までに開始される、請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
投与が経口及び／又は非経口である、請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
ドーパミンターンオーバー増加薬及びドーパミン作動性受容体興奮薬から選択される薬剤の投与が経口であり、そして生物学的に利用可能な形態の鉄の投与が筋肉内又は非経口である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
徐放性組成物中のドーパミンターンオーバー増加薬及びドーパミン作動性受容体興奮薬から選択される薬剤の投与を含む、請求項１２〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
ＩＲが０．１ｍｇから２,５００ｍｇまでの用量で投与される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）を治療するための医薬品を製造するための、ドーパミンターンオーバー増加薬及びドーパミン作動性受容体興奮薬から選択される薬剤、並びに生物学的に利用可能な形態の鉄の組み合わせの使用。
【請求項２１】
前記薬剤が、レボドーパ；カルビドーパ；ドーパミン；ドブタミン；ロピネロール、カベルゴリン、プラミペキソール、ペルゴリド、ブロモクリプチン、ロチゴチン及びリスリドのようなドーパミンアゴニスト；セレギリン、ラサギリン及びサフィナミド（safinamide）のようなドーパミン促進性ＭＯＡ‐Ｂ阻害剤；並びにバノキセリン（ＧＢＲ−１２９０９）、ラダファキシン（radafaxine）及びＳＥＰ−２２６３３０のようなドーパミン再取り込み阻害剤；更に薬学的に許容される塩を形成可能な前記化合物中のそれらの塩から選択される、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
前記鉄が第一鉄塩又は水酸化物である、請求項２０又は２１に記載の使用。
【請求項２３】
医薬品が徐放性組成物の形態である、請求項２０〜２２のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２４】
医薬品が経口投与用である、請求項２０〜２２のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２５】
ドーパミンターンオーバー増加薬及びドーパミン作動性受容体興奮薬から選択される薬剤、生物学的に利用可能な形態の鉄、並びに薬学的に許容される担体を含む、経口投与用の医薬組成物。
【請求項２６】
経口投与用の錠剤、トローチ剤、カプセル剤又は類似の形態をした、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
ドーパミンターンオーバー増加薬及びドーパミン作動性受容体興奮薬から選択される薬剤、並びに薬学的に許容される担体を含む経口投与用の医薬組成物、並びに生物学的に利用可能な形態の鉄及び薬学的に許容される担体を含む経口投与用の医薬組成物を含むパッケージ。
【請求項２８】
ドーパミンターンオーバー増加薬及びドーパミン作動性受容体興奮薬から選択される前記薬剤が、レボドーパ；カルビドーパ；ドーパミン；ドブタミン；ロピネロール、カベルゴリン、プラミペキソール、ペルゴリド、ブロモクリプチン、ロチゴチン及びリスリドのようなドーパミンアゴニスト；セレギリン、ラサギリン及びサフィナミド（safinamide）のようなドーパミン促進性ＭＯＡ‐Ｂ阻害剤；並びにバノキセリン（ＧＢＲ−１２９０９）、ラダファキシン（radafaxine）及びＳＥＰ−２２６３３０のようなドーパミン再取り込み阻害剤；更に薬学的に許容される塩を形成可能な前記化合物中のそれらの塩から選択される、請求項２７に記載のパッケージ。
【請求項２９】
生物学的に利用可能な形態の鉄が無機若しくは有機酸の第一鉄塩の形態、又は場合により炭水化物により錯体化された酸化第一鉄の形態である、請求項２７又は２８に記載のパッケージ。
【図１】
【図２】
【図２】
【公表番号】特表２００９−５２００２３（Ｐ２００９−５２００２３Ａ）
【公表日】平成２１年５月２１日（２００９．５．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５４７１８１（Ｐ２００８−５４７１８１）
【出願日】平成１８年１２月６日（２００６．１２．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＳＥ２００６／０５０５５３
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０７３３２５
【国際公開日】平成１９年６月２８日（２００７．６．２８）
【出願人】（５０８１８５３３９）セリュウサイエンス エイビー (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年５月２１日（２００９．５．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１２月６日（２００６．１２．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＳＥ２００６／０５０５５３
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０７３３２５
【国際公開日】平成１９年６月２８日（２００７．６．２８）
【出願人】（５０８１８５３３９）セリュウサイエンス エイビー (1)
【Ｆターム（参考）】
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