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不安障害の治療方法
説明

不安障害の治療方法

少なくとも1種のアデノシンA2A受容体アンタゴニストの有効量をそれを必要としている患者に、必要に応じてアデノシンA2A受容体アンタゴニスト以外の抗不安薬と組み合わせて投与することにより、例えばパニック障害、広場恐怖症、強迫性障害、社会恐怖症、心的外傷後ストレス障害、全般性不安障害、特定の恐怖症等の不安障害が治療される。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、少なくとも1種のアデノシンA2A受容体アンタゴニストを投与することを特徴とする不安障害の治療方法に関する。
【背景技術】
【0002】
不安障害
不安障害は心理学的問題の一群であり、それらの重要な特徴として、過大な不安、恐怖、心配、回避および強制的儀式等があげられ、これらは過度の罹患率、医療サービスの過剰利用および機能障害を引き起こしたりそのような結果に帰着したりする。それらは、米国および他のほとんどの国において最も流行している精神医学的状態の1つである。疾患の発生率は、文化を越えてかなり一様である。ほとんどの場合、男性よりも女性が不安障害を経験する可能性が高い。慢性不安障害は、心臓血管関連死亡率を増加させることがあり、それゆえ適切な診断および迅速な治療の開始がなされなければならない。
【0003】
「精神疾患の診断・統計マニュアル」(第4版−1994年改訂、米国精神医学学会発行、米国ワシントンD.C.、第393-444頁)に列挙されている不安障害としては、広場恐怖症を伴うまたは伴わないパニック障害、パニック障害歴を伴わない広場恐怖症、特定の恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害(OCD)、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、急性ストレス障害、全般性不安障害(GAD)、一般的医学的状態に起因する不安障害、薬物誘発性不安障害、特定の恐怖症、特に明記されない不安障害等があげられる。
【0004】
広場恐怖症を伴うまたは伴わないパニック障害
パニック障害は不安障害であり、その本質的な特徴は再発性パニック発作(すなわち、少なくとも4つの特徴的な関連症状を伴う強い恐怖または不快感の離散的期間)である。発作は通常、数分間(または、めったにないが、数時間)持続し、予期せざるものであり、単純な恐怖症の場合のように、ほとんど常に不安を引き起こすような状況に曝される前または曝された時に、直ちに生じる傾向はない。この発作の「予期せざる」という側面は、この障害の本質的な特徴である。パニック発作は、強度の不安または恐怖が突然襲ってくることで始まり、例えば息切れ、めまい、失神、息詰まり、動悸、震え、発汗、おこり、吐き気、しびれ感、のぼせまたは悪寒、胸痛等の身体的症状を伴うことが典型的である。パニック障害は広場恐怖症と関連していることがあり、重篤な場合、当事者は事実上家に引きこもる。
臨床標本においてはより高い割合の広場恐怖症に遭遇するけれども、地域社会標本においてパニック障害と診断された人のおよそ3分の1から2分の1は広場恐怖症もまた有している。
【0005】
パニック障害歴のない広場恐怖症
広場恐怖症は、万一パニック発作またはパニック様症状(例えば、突然のめまいの発作または突然の下痢の発作が起きることの恐れ)が起きた場合に、そこから逃げ出すことが困難である(または困惑する)かもしれない、またはそこでは助けを求めることができない可能性がある場所あるいは状況にいることについての不安を特徴とする状態である。広場恐怖症は、広場恐怖症を伴うパニック障害およびパニック障害歴のない広場恐怖症という状況で生じる。無力化させるもしくは極端に困惑させるようなパニック様症状、または完全なパニック発作というよりは限定された症状の発作が起きることに恐怖の対象があることを除けば、パニック障害歴のない広場恐怖症の本質的な特徴は、広場恐怖症を伴うパニック障害の特徴と同様である。
広場恐怖症を示すほとんどすべて(95%超)の人は、現在の診断(または病歴)またはパニック障害も持っている。それに対して、疫学的標本におけるパニック障害歴のない広場恐怖症の罹患率は、広場恐怖症を伴うパニック障害の罹患率よりも高いことが報告されてきた。
【0006】
強迫性障害(OCD)
一次症状は、窮迫を引き起こしたり、時間がかかったり、人の正常な日常業務またはライフスタイルを著しく妨げたりするのに十分に重症であり、再発性の強迫観念(すなわち、顕著な不安を引き起こす再発性で払っても消えない考え、イメージまたは衝動)および/または強迫行為(すなわち、本人の強迫観念により引き起こされた不安を緩和するために実行される反復行動または精神的行為)である。不安は、この障害の関連した特徴である。すなわち、罹患した人は、例えば、強迫観念の原因を伴う状況への恐怖症性回避を示すことがある。強迫観念では、汚染、疑念(自信喪失を含む)および性的もしくは宗教的考えの冒涜に関することが典型的である。典型的な強迫行為としては、洗浄行為、確認行為、物を整理する行為、物を数える行為等があげられる。
【0007】
社会恐怖症
社会恐怖症は、困惑が生じ得るような社会的または人前での状況での執拗な恐怖により特徴付けられる。社会恐怖症である人が恐れたり避けたりする典型的な状況としては、パーティー、会議、他人の前での食事、他人の前での筆記、演説、会話、初めての人との対面、その他関連する状況等があげられる。社会的または人前での状況に曝されることは、即時の不安反応はもちろんのこと、発汗、震え、ドキドキするもしくは叩くような鼓動、精神的混乱および逃げ出したくなる願望をほとんど常に引き起こす。社会的逃避および孤立は、特により全般的な状況において、極端なものにもなり得る。アルコールの乱用はどのような他の不安障害よりも社会恐怖症と関連していることがより一般的であり、社会恐怖症の自己治療における試みであることがよくある。
【0008】
心的外傷後ストレス障害(PTSD)
主要な特徴的症状は、心的外傷性の(すなわち、心理的な苦悩)出来事の再体験、その出来事を想起させる刺激からの逃避、一般的な反応性の麻痺、覚醒の増加等があげられる。関係する「出来事」は、例えば単なる死別、慢性疾患、夫婦間の軋轢等の一般的な経験の範囲外にある。
全般性不安障害(GAD)
GADは、非現実的もしくは過剰な不安、および2つ以上の生活環境についての心配が、6ヶ月以上続くという状態がその本質的な特徴である。この心配をコントロールすることが困難であることを必ず経験し、その間、罹患している人がその懸念により悩まされるときがある日の方が無い日より多い。その人が不安を持っている場合、彼または彼女は、運動緊張(motor tension)、自律神経性活動過剰(autonomic hyperactivity)および不眠(vigilance)ならびにじろじろ見る(scanning)という徴候をはっきり示す。
【0009】
特定の恐怖症
特定の恐怖症は、その本質的な特徴が、制限された刺激(a circumscribed stimulus)への著しい恐怖である不安障害であり、この制限された刺激は社会的状況においてパニック発作が出たり恥辱を味わったり当惑したりするという恐怖(これは社会恐怖症に分類される)以外の対象または状況であるといえる。例としては、飛行機恐怖症、高所恐怖症、動物恐怖症、注射恐怖症、血液恐怖症等があげられる。単純な恐怖症は、母集団全体において「特定の」恐怖症と呼び得る。恐怖刺激に曝されることは、ほとんど常に直ちに不安反応につながる。

不安障害について、多様な原因が疑われており、特に遺伝的気質、幼少期の成長および発達、ならびにもっと後の人生経験の組み合わせが疑われている。不安障害は、カウンセリングや精神療法や薬理学的療法(薬物療法)を単独か組み合わせた形で治療される。不安障害患者を処置するために典型的に使用される薬物は、ベンゾジアゼピン、選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)およびブスピロンである。
【0010】
ベンゾジアゼピンは、迅速で十分な抗不安効果および鎮静催眠効果がある比較的安全で広く処方される薬剤の大きな部類に属する。SSRIの部類に属する薬物は、例えばパニック障害、広場恐怖症、OCD、社会恐怖症、心的外傷後ストレス障害、特定の恐怖症、より広範な不安障害等の不安障害の処置に用いられる[Kaplan & Sadock's Comprehensive textbook of psychiatry 7th. edition, 1, 1441-1498 (1999)]。ブスピロンは、比較的選択性のある5HT1A部分作動薬であり、GADの処置に最も有用な抗不安薬としてFDAにより承認されており、現在SSRIに対する補助剤として頻繁に使用される[Kaplan & Sadock's Comprehensive textbook of psychiatry 7th. edition, 1, 1441-1498 (1999)]。
【0011】
GADのための効果的な薬理学的および心理学的治療があると思われる。ほとんどの薬物治療の研究は、GADについての古い基準(その後実質的に改訂されている)に基づくものであるが、ブスピロン、イミプラミン、様々なベンゾジアゼピン類等を含むある種の薬理学的治療を取り入れることがGADに対して有用であり得るという証拠がある。薬理学的療法は、GADにおいては、いくつかの他の不安障害におけるよりも効力が少ないと考えられる[Kaplan & Sadock's Comprehensive textbook of psychiatry 7th. edition, 1, 1441-1498 (1999)]。治療は通常、行動をさらけだすこと(behavioral exposure)である。行動をさらけだすという治療を始めるにあたり予期される不安を緩和するためにときとして薬物治療が用いられる。低用量のベンゾジアゼピンおよびアドレナリンβ受容体アンタゴニストを、必要に応じてこの目的のために使用できる。
【0012】
不安障害を治療するために使用される薬物治療のうちのいくつか、特にベンゾジアゼピン類の考えられる副作用に関して懸念が表明されてきた。治療の経過につれて減少することもあるこれらの薬物治療に関連した共通の副作用としては、鎮静作用、疲労、運動失調、不明瞭な発語、健忘症等があげられる。ベンゾジアゼピン類は、薬物依存を引き起こす可能性も持っている(すなわち、使用停止後の生理学的症状または行動的症状)。
【0013】
したがって、効果的かつ安全な抗不安薬が引き続き必要とされている。
アデノシンA2A受容体
アデノシンは、4つの主要な受容体サブタイプA1、A2A、A2BおよびA3を介して作用することが知られており、これらの受容体サブタイプは、それらの一次配列に従って特徴付けられている[Pharmacol. Rev., 46, 143-156 (1994)]。アデノシンA2A受容体は、いくつかの種において、脳幹神経節、特に尾状核−被殻、側座核および嗅結節に豊富に存在する[Brain Rev., 519, 333-337 (1990)]。脳幹神経節は、運動行動を引き起こすための感覚運動情報、結合情報および辺縁系情報の統合に関わる皮質下回路の極めて重要な構成要素である。脳幹神経節尾における主要な核の1つである尾状核−被殻において、アデノシンA2A受容体は、いくつかのニューロン上に位置しており、α−アミノ酪酸(GABA)、アセチルコリンおよびグルタミン酸塩の神経伝達を調整することが明らかにされている[J. Neurochem., 66, 1882-1888 (1996); J. Neurosci., 16, 605-611 (1996); J. Physiol., 532, 423-434 (2001); Neuroscience, 100, 53-62 (2000); Trends Pharmacol. Sci., 18, 338-344 (1997); およびBiosci. Biotechnol. Biochem., 65, 1447-1457 (2001)]。事実、アデノシンA2A受容体アンタゴニストは、有意な抗パーキンソン症候群活性を示す[Ann. Neurol., 43, 507-513 (1998); Neurology, 52, 1673-1677 (1999); および Biosci. Biotechnol. Biochem., 65, 1447-1457 (2001)]。さらに、現在の研究は、脳幹神経節における行動に対する連結報酬予想、注意および認識を示唆している。
【0014】
より最近になって、アデノシンA2A受容体アンタゴニストの神経保護効果が、MPTP−誘発ドーパミン作動性神経変性において実証されている[J. Neurochem., 80, 262-270 (2002); およびJ. Neurosci., 21, RC143 (1-6) (2001)]。
いくつかのキサンチン化合物は、アデノシンA2A受容体拮抗活性、抗パーキンソン病活性、抗鬱活性、神経変性に対する抑制活性等を示すことが知られている(米国特許第5,484,920号;同5,587,378号;および同5,543,415号;欧州特許出願公開第1016407A1号等)。
【0015】
(E)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-l-プロピル-8-スチリルキサンチンは、抗不安活性を有することが報告されている[Society for Neuroscience Abstracts, (2000) Vol.26, No.1-2, pp.Abstract No.-868. 17. Print. Meeting Info.: 30th Annual meeting of the Society of Neuroscience New Orleans, LA, USA November 04-09, 2000]。
いくつかのトリアゾロピリミジン類は、A2A受容体に対する親和性を有することが報告されている(国際公開第02/48145号等)。
【0016】
アデノシンA2A受容体アンタゴニストと抗鬱薬または抗不安薬との組み合わせが報告されている(国際公開第03/022283号)。しかしながら、アデノシンA2A受容体アンタゴニストと抗不安薬との組み合わせを示すデータは上記刊行物には皆無である。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【0017】
本発明の目的は、例えばパニック障害、広場恐怖症、強迫性障害、社会恐怖症、心的外傷後ストレス障害、全般性不安障害、特定の恐怖症等の不安障害を処置する方法を提供することである。
本発明は、以下の(1)〜(88)に関する。
(1) 少なくとも1種のアデノシンA2A受容体アンタゴニストの有効量をそれを必要とする患者に投与することを特徴とするパニック障害、広場恐怖症、強迫性障害、社会恐怖症、心的外傷後ストレス障害および特定の恐怖症から成る群から選ばれる不安障害の治療方法。
(2) アデノシンA2A受容体アンタゴニストがキサンチン誘導体またはその薬理学的に許容される塩である上記(1)に記載の不安障害の治療方法。
(3) アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(I)
【0018】
【化1】

【0019】
[式中、R1、R2およびR3は独立して水素原子、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、R4はシクロアルキル、−(CH2)n−R5(式中、R5は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、nは0〜4の整数である)または式(I-i)
【0020】
【化2】

【0021】
(式中、Y1およびY2は独立して水素原子、ハロゲンまたは低級アルキルを表し、Zは置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す)を表し、X1およびX2は独立してOまたはSを表す]で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である上記(1)に記載の不安障害の治療方法。
(4) アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(I-A)
【0022】
【化3】

【0023】
[式中、R1aおよびR2aは独立してメチルまたはエチルを表し、R3aは水素原子または低級アルキルを表し、Zaは式(I-ii)
【0024】
【化4】

【0025】
(式中、R6は水素原子、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロまたはアミノを表し、mは1〜3の整数を表す)または式(I-iii)
【0026】
【化5】

【0027】
(式中、R7、R8およびR9の少なくとも1つは低級アルキルまたは低級アルコキシを表し、その他は水素原子を表し、R10は水素原子または低級アルキルを表す)を表す]で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である上記(1)に記載の不安障害の治療方法。
(5) アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(I-B)
【0028】
【化6】

【0029】
[式中、R1bおよびR2bは独立して水素原子、プロピル、ブチル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、R3bは水素原子または低級アルキルを表し、Zbは置換もしくは非置換のナフチルまたは式(I-ii)
【0030】
【化7】

【0031】
(式中、R6およびmはそれぞれ前記と同義である)を表し、Y1およびY2はそれぞれ前記と同義である]で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である上記(1)に記載の不安障害の治療方法。
(6) アデノシンA2A受容体アンタゴニストが(E)-8-(3,4-ジメトキシスチリル)-1,3-ジエチル-7-メチルキサンチンまたはその薬理学的に許容される塩である上記(1)に記載の不安障害の治療方法。
(7) アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(II)
【0032】
【化8】

【0033】
[式中、R11は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、R12は水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、R13は水素原子、ハロゲンまたは−WR14(式中、Wは−O−または−S−を表し、R14は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す)を表し、Q1は水素原子または3,4-ジメトキシベンジルを表す]で表される化合物{例えば5-アミノ-7-(4-ベンゾイルピペラジニル)-2-(2-フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン}またはその薬理学的に許容される塩である上記(1)に記載の不安障害の治療方法。
(8) アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(III)
【0034】
【化9】

【0035】
[式中、R11Aは置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールを表し、R12Aは水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールを表し、m1およびn1は独立して0〜4の整数であり、Q1Aは水素原子または3,4-ジメトキシベンジルを表し、R15は水素原子、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基または−CR17R18R19(式中、R17、R18およびR19は独立して水素原子、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、またはR18とR19がそれらが隣接する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の炭素環を形成する)を表し、R16は水素原子、ハロゲン、ヒドロキシまたは置換もしくは非置換の低級アルキルを表す]で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である上記(1)に記載の不安障害の治療方法。
(9) アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(III-A)
【0036】
【化10】

【0037】
(式中、Q1A、R11A、R12A、R16、m1およびn1はそれぞれ前記と同義であり、R17aはヒドロキシ、ヒドロキシで置換された低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシまたはイミダゾ[1,2-a]ピリジルを表し、R18aおよびR19aは独立して水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを表すか、またはR18aとR19aがそれらが隣接する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の炭素環を形成する)で表される化合物{例えば5-アミノ-2-(2-フリル)-7-[4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピペラジニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン、5-アミノ-2-(2-フリル)-7-[4-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)ピペラジニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン}またはその薬理学的に許容される塩である上記(1)に記載の不安障害の治療方法。
(10) アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(IV)
【0038】
【化11】

【0039】
(式中、Bはフリルまたはチエニルを表し、W1は単結合、−O−または−S−を表し、Z1は水素原子、ハロゲンまたは置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、n2は0〜5の整数である)で表される化合物{例えば7-アミノ-2-(2-フリル)-5-フェノキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン}またはその薬理学的に許容される塩である上記(1)に記載の不安障害の治療方法。
(11) アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(V)
【0040】
【化12】

【0041】
[式中、R20は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換の低級アルカノイルを表し、R21は置換もしくは非置換の複素環基を表し、R22は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、W2は単結合、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−または−NR23(式中、R23は水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表す)を表し、X3はNまたはCR24(式中、R24は水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表す)を表す]で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である上記(1)に記載の不安障害の治療方法。
(12) アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(VI)
【0042】
【化13】

【0043】
[式中、R25は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、R26は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、X4はO、SまたはNR27(式中、R27は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを表す)を表し、Bとそれが隣接する2つの炭素原子が一緒になって置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成する]で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である上記(1)に記載の不安障害の治療方法。
(13) アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(VII)
【0044】
【化14】

【0045】
[式中、W3は−CH2CH2−、−CH=CH−または−CC−を表し、R28は水素原子、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、R29は水素原子、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換の低級アルケニルを表し、R30は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の低級アルケニルまたは置換もしくは非置換の低級アルキニルを表し、R31は置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを表す]で表される化合物{例えば4-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-9H-2-フルオレニル]-2-メチル-3-ブチン-2-オール}またはその薬理学的に許容される塩である上記(1)に記載の不安障害の治療方法。
(14) アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(VIII)
【0046】
【化15】

【0047】
(式中、R32は水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、R33およびR34は独立して水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを表し、R35、R36、R37、R38、R39およびR40は独立して水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す)で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である上記(1)に記載の不安障害の治療方法。
(15) アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(IX)
【0048】
【化16】

【0049】
(式中、X5はCHまたはNを表し、R41は低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、R42は置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、R43はヒドロキシ、ハロゲンまたは置換もしくは非置換の低級アルキルを表す)で表される化合物{例えば3-[2-(チアゾール-2-イルメチル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-6-イル]-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリジン}またはその薬理学的に許容される塩である上記(1)に記載の不安障害の治療方法。
(16) アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(X)
【0050】
【化17】

【0051】
(式中、X6はOまたはSを表し、R44およびR45は水素原子、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシまたは置換もしくは非置換のアリールを表すか、またはR44とR45が一緒になってオキソ、ヒドロキシイミノ、イミノまたはヒドラゾノを形成し、R46は置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを表し、R47、R48およびR49は独立してヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアルコキシまたは置換もしくは非置換のアリールを表す)で表される化合物{例えば(2R)-2-(1-ヒドロキシ-2-プロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル=2-チエニルメタノン}またはその薬理学的に許容される塩である上記(1)に記載の不安障害の治療方法。
(17) アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(XI)
【0052】
【化18】

【0053】
(式中、R50は水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアミノを表し、R51は水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシまたは置換もしくは非置換のアミノを表し、R52は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールを表し、R53は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールを表し、X7およびX8は独立してNまたはCHを表す)で表される化合物{例えば、5-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9H-9-プリニル]-1-メチル-1,2-ジヒドロ-2-ピリミジン}またはその薬理学的に許容される塩である上記(1)に記載の不安障害の治療方法。
(18) アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(XII)
【0054】
【化19】

【0055】
(式中、R54は置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールを表し、W4は単結合または−C(=O)−を表し、R55は置換もしくは非置換の低級アルキルを表す)で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である上記(1)に記載の不安障害の治療方法。
(19) アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(XIII)
【0056】
【化20】

【0057】
[式中、W5は単結合、−S−、−N(R61)−(式中、R61は水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表す)、−(CH2)2−、−CH=CH−、−CC−または−O−を表し、X9およびX10は独立してNまたはCHを表し、R56は水素原子、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルを表し、R57は水素原子、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニルまたは置換もしくは非置換のアリールを表し、R58は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールを表し、R59およびR60は独立して水素原子または置換もしくは非置換のアリールを表す]で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である上記(1)に記載の不安障害の治療方法。
(20) アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(XIV)
【0058】
【化21】

【0059】
(式中、R62は置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールを表し、R63およびR65は独立して水素原子、シアノまたはフェニルスルホニルを表し、R64は水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のアミノを表し、R66は置換もしくは非置換のアミノを表す)で表される化合物{例えば2-(4,5−ジヒドロ-フラン-2-イル)-7-m-トリル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]イリジン-5-イルアミン}またはその薬理学的に許容される塩である上記(1)に記載の不安障害の治療方法。
(21) アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(XV)
【0060】
【化22】

【0061】
(式中、R67は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールを表し、R68は置換もしくは非置換のヘテロアリールを表し、R69およびR70は独立して水素原子または置換もしくは非置換のアミノを表す)で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である上記(1)に記載の不安障害の治療方法。
(22) アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(XVI)
【0062】
【化23】

【0063】
(式中、R71はシアノ、カルボキシまたは置換もしくは非置換のカルバモイルを表し、R72は水素原子、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールを表し、R73およびR74は独立して置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す)で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である上記(1)に記載の不安障害の治療方法。
(23) アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(XVII)
【0064】
【化24】

【0065】
(式中、R75は水素原子、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換の低級アルコキシを表し、R76およびR77は独立してヒドロキシ、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換の低級アルコキシを表し、R78は水素原子、カルボキシ、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、R79は置換もしくは非置換のフェニルを表し、−C(=X11)−は−C(=O)−、−C(=S)−または−CH2−を表す)で表される化合物{例えば4-ヒドロキシメチル-N-(4-メトキシ-7-フェニル-ベンゾチアゾール-2-イル)ベンズアミド}またはその薬理学的に許容される塩である上記(1)に記載の不安障害の治療方法。
(24) アデノシンA2A受容体アンタゴニストが、(-)-(11S,2'R)-α-2-ピペリジニル-2,8-ビス(トリフルオロメチル)-4-キノリンメタノールまたはその薬理学的に許容される塩である上記(1)に記載の不安障害の治療方法。
(25) アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(XII-A)
【0066】
【化25】

【0067】
(式中、R54は前記と同義であり、n3は1〜4の整数であり、R80は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す)で表される化合物{例えば5-アミノ-2-(2-フリル)-7-(2-{4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジニル}エチル)ピラゾロ[4,3-e]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン}またはその薬理学的に許容される塩である上記(1)に記載の不安障害の治療方法。
(26) アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(XVIII)
【0068】
【化26】

【0069】
(式中、R81は置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールを表し、W6は単結合または−C(=O)−を表し、R82は置換もしくは非置換の低級アルキルを表す)で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である上記(1)に記載の不安障害の治療方法。
(27) アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(XVIII-A)
【0070】
【化27】

【0071】
(式中、R81は前記と同義であり、n4は1〜4の整数であり、R83は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す)で表される化合物{例えば5-アミノ-2-(2-フリル)-7-(2-{4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジニル}エチル)イミダゾ[4,3-e]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン}またはその薬理学的に許容される塩である上記(1)に記載の不安障害の治療方法。
(28) 不安障害がパニック障害である上記(1)〜(27)のいずれかに記載の不安障害の治療方法。
(29) 不安障害が広場恐怖症である上記(1)〜(27)のいずれかに記載の不安障害の治療方法。
(30) 不安障害が強迫性障害である上記(1)〜(27)のいずれかに記載の不安障害の治療方法。
(31) 不安障害が社会恐怖症である上記(1)〜(27)のいずれかに記載の不安障害の治療方法。
(32) 不安障害が心的外傷後ストレス障害である上記(1)〜(27)のいずれかに記載の不安障害の治療方法。
(33) 不安障害が特定の恐怖症である上記(1)〜(27)のいずれかに記載の不安障害の治療方法。
(34) 式(I)
【0072】
【化28】

【0073】
[式中、R1、R2およびR3は独立して水素原子、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、R4はシクロアルキル、−(CH2)n−R5(式中、R5は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、nは0〜4の整数である)または式(I-i)
【0074】
【化29】

【0075】
(式中、Y1およびY2は独立して水素原子、ハロゲンまたは低級アルキルを表し、Zは置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す)を表し、X1およびX2は独立してOまたはSを表す]で表されるキサンチン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする不安障害の治療方法。
(35) キサンチン誘導体が式(I-A)
【0076】
【化30】

【0077】
[式中、R1aおよびR2aは独立してメチルまたはエチルを表し、R3aは水素原子または低級アルキルを表し、Zaは式(I-ii)
【0078】
【化31】

【0079】
(式中、R6は水素原子、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロまたはアミノを表し、mは1〜3の整数を表す)または式(I-iii)
【0080】
【化32】

【0081】
(式中、R7、R8およびR9の少なくとも1つは低級アルキルまたは低級アルコキシを表し、その他は水素原子を表し、R10は水素原子または低級アルキルを表す)を表す]で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である上記(34)に記載の不安障害の治療方法。
(36) キサンチン誘導体が式(I-B)
【0082】
【化33】

【0083】
[式中、R1bおよびR2bは独立して水素原子、プロピル、ブチル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、R3bは水素原子または低級アルキルを表し、Zbは置換もしくは非置換のナフチルまたは式(I-ii)
【0084】
【化34】

【0085】
(式中、R6およびmはそれぞれ前記と同義である)を表し、Y1およびY2はそれぞれ前記と同義である]で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である上記(34)に記載の不安障害の治療方法。
(37) キサンチン誘導体が(E)-8-(3,4-ジメトキシスチリル)-1,3-ジエチル-7-メチルキサンチンである上記(34)に記載の不安障害の治療方法。
(38) 不安障害がパニック障害である上記(34)〜(37)のいずれかに記載の不安障害の治療方法。
(39) 不安障害が広場恐怖症である上記(34)〜(37)のいずれかに記載の不安障害の治療方法。
(40) 不安障害が強迫性障害である上記(34)〜(37)のいずれかに記載の不安障害の治療方法。
(41) 不安障害が社会恐怖症である上記(34)〜(37)のいずれかに記載の不安障害の治療方法。
(42) 不安障害が心的外傷後ストレス障害である上記(34)〜(37)のいずれかに記載の不安障害の治療方法。
(43) 不安障害が全般性不安障害である上記(34)〜(37)のいずれかに記載の不安障害の治療方法。
(44) 不安障害が特定の恐怖症である上記(34)〜(37)のいずれかに記載の不安障害の治療方法。
(45) 少なくとも1種のアデノシンA2A受容体アンタゴニストの有効量をアデノシンA2A受容体アンタゴニスト以外の抗不安薬と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを特徴とする不安障害の治療方法。
(46) アデノシンアデノシンA2A受容体アンタゴニストがキサンチン誘導体またはその薬理学的に許容される塩である上記(45)に記載の不安障害の治療方法。
(47) アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(I)
【0086】
【化35】

【0087】
[式中、R1、R2およびR3は独立して水素原子、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、R4はシクロアルキル、−(CH2)n−R5(式中、R5は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、nは0〜4の整数である)または式(I-i)
【0088】
【化36】

【0089】
(式中、Y1およびY2は独立して水素原子、ハロゲンまたは低級アルキルを表し、Zは置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す)を表し、X1およびX2は独立してOまたはSを表す]で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である上記(45)に記載の不安障害の治療方法。
(48) アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(I-A)
【0090】
【化37】

【0091】
[式中、R1aおよびR2aは独立してメチルまたはエチルを表し、R3aは水素原子または低級アルキルを表し、Zaは式(I-ii)
【0092】
【化38】

【0093】
(式中、R6は水素原子、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロまたはアミノを表し、mは1〜3の整数を表す)または式(I-iii)
【0094】
【化39】

【0095】
(式中、R7、R8およびR9の少なくとも1つは低級アルキルまたは低級アルコキシを表し、その他は水素原子を表し、R10は水素原子または低級アルキルを表す)を表す]で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である上記(45)に記載の不安障害の治療方法。
(49) アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(I-B)
【0096】
【化40】

【0097】
[式中、R1bおよびR2bは独立して水素原子、プロピル、ブチル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、R3bは水素原子または低級アルキルを表し、Zbは置換もしくは非置換のナフチルまたは式(I-ii)
【0098】
【化41】

【0099】
(式中、R6およびmはそれぞれ前記と同義である)を表し、Y1およびY2はそれぞれ前記と同義である]で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である上記(45)に記載の不安障害の治療方法。
(50) アデノシンA2A受容体アンタゴニストが(E)-8-(3,4-ジメトキシスチリル)-1,3-ジエチル-7-メチルキサンチンである上記(45)に記載の不安障害の治療方法。
(51) 不安障害が、パニック障害、広場恐怖症、強迫性障害、社会恐怖症、心的外傷後ストレス障害、全般性不安障害または特定の恐怖症である上記(45)〜(50)のいずれかに記載の不安障害の治療方法。
(52) アデノシンA2A受容体アンタゴニストおよびアデノシンA2A受容体アンタゴニスト以外の抗不安薬を含有する組成物。
(53) アデノシンアデノシンA2A受容体アンタゴニストがキサンチン誘導体またはその薬理学的に許容される塩である上記(52)に記載の組成物。
(54) アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(I)
【0100】
【化42】

【0101】
[式中、R1、R2およびR3は独立して水素原子、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、R4はシクロアルキル、−(CH2)n−R5(式中、R5は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、nは0〜4の整数である)または式(I-i)
【0102】
【化43】

【0103】
(式中、Y1およびY2は独立して水素原子、ハロゲンまたは低級アルキルを表し、Zは置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す)を表し、X1およびX2は独立してOまたはSを表す]で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である上記(52)に記載の組成物。
(55) アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(I-A)
【0104】
【化44】

【0105】
[式中、R1aおよびR2aは独立してメチルまたはエチルを表し、R3aは水素原子または低級アルキルを表し、Zaは式(I-ii)
【0106】
【化45】

【0107】
(式中、R6は水素原子、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロまたはアミノを表し、mは1〜3の整数を表す)または式(I-iii)
【0108】
【化46】

【0109】
(式中、R7、R8およびR9の少なくとも1つは低級アルキルまたは低級アルコキシを表し、その他は水素原子を表し、R10は水素原子または低級アルキルを表す)を表す]で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である上記(52)に記載の組成物。
(56) アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(I-B)
【0110】
【化47】

【0111】
[式中、R1bおよびR2bは独立して水素原子、プロピル、ブチル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、R3bは水素原子または低級アルキルを表し、Zbは置換もしくは非置換のナフチルまたは式(I-ii)
【0112】
【化48】

【0113】
(式中、R6およびmはそれぞれ前記と同義である)を表し、Y1およびY2はそれぞれ前記と同義である]で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である上記(52)に記載の組成物。
(57) アデノシンA2A受容体アンタゴニストが(E)-8-(3,4-ジメトキシスチリル)-1,3-ジエチル-7-メチルキサンチンまたはその薬理学的に許容される塩である上記(52)に記載の組成物。
(58) アデノシンA2A受容体アンタゴニストがトリアゾロピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩である上記(1)に記載の不安障害の治療方法。
(59) アデノシンA2A受容体拮抗作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するパニック障害、広場恐怖症、強迫性障害、社会恐怖症、心的外傷後ストレス障害および特定の恐怖症から成る群から選ばれる不安障害の治療剤。
(60) アデノシンA2A受容体拮抗作用を有する化合物がキサンチン誘導体またはその薬理学的に許容される塩である上記(59)に記載の不安障害の治療剤。
(61) アデノシンA2A受容体拮抗作用を有する化合物が式(I)
【0114】
【化49】

【0115】
[式中、R1、R2およびR3は独立して水素原子、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、R4はシクロアルキル、−(CH2)n−R5(式中、R5は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、nは0〜4の整数である)または式(I-i)
【0116】
【化50】

【0117】
(式中、Y1およびY2は独立して水素原子、ハロゲンまたは低級アルキルを表し、Zは置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す)を表し、X1およびX2は独立してOまたはSを表す]で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である上記(59)に記載の不安障害の治療剤。
(62) アデノシンA2A受容体拮抗作用を有する化合物が式(I-A)
【0118】
【化51】

【0119】
[式中、R1aおよびR2aは独立してメチルまたはエチルを表し、R3aは水素原子または低級アルキルを表し、Zaは式(I-ii)
【0120】
【化52】

【0121】
(式中、R6は水素原子、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロまたはアミノを表し、mは1〜3の整数を表す)または式(I-iii)
【0122】
【化53】

【0123】
(式中、R7、R8およびR9の少なくとも1つは低級アルキルまたは低級アルコキシを表し、その他は水素原子を表し、R10は水素原子または低級アルキルを表す)を表す]で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である上記(59)に記載の不安障害の治療剤。
(63) アデノシンA2A受容体拮抗作用を有する化合物が式(I-B)
【0124】
【化54】

【0125】
[式中、R1bおよびR2bは独立して水素原子、プロピル、ブチル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、R3bは水素原子または低級アルキルを表し、Zbは置換もしくは非置換のナフチルまたは式(I-ii)
【0126】
【化55】

【0127】
(式中、R6およびmはそれぞれ前記と同義である)を表し、Y1およびY2はそれぞれ前記と同義である]で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である上記(59)に記載の不安障害の治療剤。
(64) アデノシンA2A受容体拮抗作用を有する化合物が(E)-8-(3,4-ジメトキシスチリル)-1,3-ジエチル-7-メチルキサンチンまたはその薬理学的に許容される塩である上記(59)に記載の不安障害の治療剤。
(65) アデノシンA2A受容体拮抗作用を有する化合物がトリアゾロピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩である上記(59)に記載の不安障害の治療剤。
(66) アデノシンA2A受容体拮抗作用を有する化合物が式(II)
【0128】
【化56】

【0129】
[式中、R11は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、R12は水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、R13は水素原子、ハロゲンまたは−WR14(式中、Wは−O−または−S−を表し、R14は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す)を表し、Q1は水素原子または3,4-ジメトキシベンジルを表す]で表される化合物{例えば5-アミノ-7-(4-ベンゾイルピペラジニル)-2-(2-フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン}またはその薬理学的に許容される塩である上記(59)に記載の不安障害の治療剤。
(67) アデノシンA2A受容体拮抗作用を有する化合物が式(III)
【0130】
【化57】

【0131】
[式中、R11Aは置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールを表し、R12Aは水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールを表し、m1およびn1は、独立して0〜4の整数であり、Q1Aは水素原子または3,4-ジメトキシベンジルを表し、R15は水素原子、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基または−CR17R18R19(式中、R17、R18およびR19は独立して水素原子、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、またはR18とR19がそれらが隣接する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の炭素環を形成する)を表し、R16は水素原子、ハロゲン、ヒドロキシまたは置換もしくは非置換の低級アルキルを表す]で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である上記(59)に記載の不安障害の治療剤。
(68) アデノシンA2A受容体拮抗作用を有する化合物が式(III-A)
【0132】
【化58】

【0133】
(式中、Q1A、R11A、R12A、R16、m1およびn1はそれぞれ前記と同義であり、R17aはヒドロキシ、ヒドロキシで置換された低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシまたはイミダゾ[1,2-a]ピリジルを表し、R18aおよびR19aは独立して水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを表すか、またはR18aとびR19aがそれらが隣接する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の炭素環を形成する)で表される化合物{例えば、5-アミノ-2-(2-フリル)-7-[4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピペラジニル][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジンおよび5-アミノ-2-(2-フリル)-7-[4-(3-ヒドロキシ-3-メチルプロピル)ピペラジニル][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン}またはその薬理学的に許容される塩である上記(59)に記載の不安障害の治療剤。
(69) アデノシンA2A受容体拮抗作用を有する化合物が式(XII)
【0134】
【化59】

【0135】
(式中、R54は置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールを表し、W4は単結合または−C(=O)−を表し、R55は置換もしくは非置換の低級アルキルを表す)で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である上記(59)に記載の不安障害の治療剤。
(70) アデノシンA2A受容体拮抗作用を有する化合物が式(XII-A)
【0136】
【化60】

【0137】
(式中、R54は前記と同義であり、n3は1〜4の整数であり、R80は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す)で表される化合物{例えば5-アミノ-2-(2-フリル)-7-(2-{4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジニル}エチル)ピラゾロ[4,3-e]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン}またはその薬理学的に許容される塩である上記(59)に記載の不安障害の治療剤。
(71) アデノシンA2A受容体拮抗作用を有する化合物が式(XVIII)
【0138】
【化61】

【0139】
(式中、R81は置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールを表し、W6は単結合または−C(=O)−を表し、R82は置換もしくは非置換の低級アルキルを表す)で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である上記(59)に記載の不安障害の治療剤。
(72) アデノシンA2A受容体拮抗作用を有する化合物が式(XVIII-A)
【0140】
【化62】

【0141】
(式中、R81は前記と同義であり、n4は1〜4の整数であり、R83は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す)で表される化合物{例えば5-アミノ-2-(2-フリル)-7-(2-{4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジニル}エチル)ピラゾロ[4,3-e]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン}またはその薬理学的に許容される塩である上記(59)に記載の不安障害の治療剤。
(73) 式(I)
【0142】
【化63】

【0143】
[式中、R1、R2およびR3は独立して水素原子、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、R4はシクロアルキル、−(CH2)n−R5(式中、R5は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、nは0〜4の整数である)または式(I-i)
【0144】
【化64】

【0145】
(式中、Y1およびY2は独立して水素原子、ハロゲンまたは低級アルキルを表し、Zは置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す)を表し、X1およびX2は独立してOまたはSを表す]で表されるキサンチン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する不安障害の治療剤。
(74) パニック障害、広場恐怖症、強迫性障害、社会恐怖症、心的外傷後ストレス障害および特定の恐怖症から成る群から選ばれる不安障害の治療剤の製造のための、アデノシンA2A受容体拮抗作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(75) アデノシンA2A受容体拮抗作用を有する化合物がキサンチン誘導体またはその薬理学的に許容される塩である上記(74)に記載の使用。
(76) アデノシンA2A受容体拮抗作用を有する化合物が式(I)
【0146】
【化65】

【0147】
[式中、R1、R2およびR3は独立して水素原子、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、R4はシクロアルキル、−(CH2)n−R5(式中、R5は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、nは0〜4の整数である)または式(I-i)
【0148】
【化66】

【0149】
(式中、Y1およびY2は独立して水素原子、ハロゲンまたは低級アルキルを表し、Zは置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す)を表し、X1およびX2は独立してOまたはSを表す]で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である上記(74)に記載の使用。
(77) アデノシンA2A受容体拮抗作用を有する化合物が式(I-A)
【0150】
【化67】

【0151】
[式中、R1aおよびR2aは独立してメチルまたはエチルを表し、R3aは水素原子または低級アルキルを表し、Zaは式(I-ii)
【0152】
【化68】

【0153】
(式中、R6は水素原子、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロまたはアミノを表し、mは1〜3の整数を表す)または式(I-iii)
【0154】
【化69】

【0155】
(式中、R7、R8およびR9の少なくとも1つは低級アルキルまたは低級アルコキシを表し、その他は水素原子を表し、R10は水素原子または低級アルキルを表す)を表す]で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である上記(74)に記載の使用。
(78) アデノシンA2A受容体拮抗作用を有する化合物が式(I-B)
【0156】
【化70】

【0157】
[式中、R1bおよびR2bは独立して水素原子、プロピル、ブチル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、R3bは水素原子または低級アルキルを表し、Zbは置換もしくは非置換のナフチルまたは式(I-ii)
【0158】
【化71】

【0159】
(式中、R6およびmはそれぞれ前記と同義である)を表し、Y1およびY2はそれぞれ前記と同義である]で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である上記(74)に記載の使用。
(79) アデノシンA2A受容体拮抗作用を有する化合物が(E)-8-(3,4-ジメトキシスチリル)-1,3-ジエチル-7-メチルキサンチンまたはその薬理学的に許容される塩である上記(74)に記載の使用。
(80) アデノシンA2A受容体拮抗作用を有する化合物がトリアゾロピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩である上記(74)に記載の使用。
(81) アデノシンA2A受容体拮抗作用を有する化合物が式(II)
【0160】
【化72】

【0161】
[式中、R11は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、R12は水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、R13は水素原子、ハロゲンまたは−WR14(式中、Wは−O−または−S−を表し、R14は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す)を表し、Q1は水素原子または3,4-ジメトキシベンジルを表す]で表される化合物{例えば5-アミノ-7-(4-ベンゾイルピペラジニル)-2-(2-フリル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン}またはその薬理学的に許容される塩である上記(74)に記載の使用。
(82) アデノシンA2A受容体拮抗作用を有する化合物が式(III)
【0162】
【化73】

【0163】
[式中、R11Aは置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールを表し、R12Aは水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールを表し、m1およびn1は独立して0〜4の整数であり、Q1Aは水素原子または3,4-ジメトキシベンジルを表し、R15は水素原子、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基または−CR17R18R19(式中、R17、R18およびR19は独立して水素原子、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、またはR18とR19がそれらが隣接する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の炭素環を形成する)を表し、R16は水素原子、ハロゲン、ヒドロキシまたは置換もしくは非置換の低級アルキルを表す]で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である上記(74)に記載の使用。
(83) アデノシンA2A受容体拮抗作用を有する化合物が式(III-A)
【0164】
【化74】

【0165】
(式中、Q1A、R11A、R12A、R16、m1およびn1はそれぞれ前記と同義であり、R17aはヒドロキシ、ヒドロキシで置換された低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシまたはイミダゾ[1,2-a]ピリジルを表し、R18aおよびR19aは独立して水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを表すか、またはR18aとR19aがそれらが隣接する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の炭素環を形成する)で表される化合物{例えば5-アミノ-2-(2-フリル)-7-[4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピペラジニル][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジンおよび5-アミノ-2-(2-フリル)-7-[4-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)ピペラジニル][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン}またはその薬理学的に許容される塩である上記(74)に記載の使用。
(84) アデノシンA2A受容体拮抗作用を有する化合物が式(XII)
【0166】
【化75】

【0167】
(式中、R54は置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールを表し、W4は単結合または−C(=O)−を表し、R55は置換もしくは非置換の低級アルキルを表す)で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である上記(74)に記載の使用。
(85) アデノシンA2A受容体拮抗作用を有する化合物が式(XII-A)
【0168】
【化76】

【0169】
(式中、R54は前記と同義であり、n3は1〜4の整数であり、R80は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す)で表される化合物{例えば5-アミノ-2-(2-フリル)-7-(2-{4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジニル}エチル)ピラゾロ[4,3-e]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン}またはその薬理学的に許容される塩である上記(74)に記載の使用。
(86) アデノシンA2A受容体拮抗作用を有する化合物が式(XVIII)
【0170】
【化77】

【0171】
(式中、R81は置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールを表し、W6は単結合または−C(=O)−を表し、R82は置換もしくは非置換の低級アルキルを表す)で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である上記(74)に記載の使用。
(87) アデノシンA2A受容体拮抗作用を有する化合物が式(XVIII-A)
【0172】
【化78】

【0173】
(式中、R81は前記と同義であり、n4は1〜4の整数であり、R83は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す)で表される化合物{例えば5-アミノ-2-(2-フリル)-7-(2-{4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジニル}エチル)イミダゾ[4,3-e]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン}またはその薬理学的に許容される塩である上記(74)に記載の使用。
(88) 不安障害の治療剤の製造のための、式(I)
【0174】
【化79】

【0175】
[式中、R1、R2およびR3は独立して水素原子、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、R4はシクロアルキル、−(CH2)n−R5(式中、R5は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、nは0〜4の整数である)または式(I-i)
【0176】
【化80】

【0177】
(式中、Y1およびY2は独立して水素原子、ハロゲンまたは低級アルキルを表し、Zは置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す)を表し、X1およびX2は独立してOまたはSを表す]で表されるキサンチン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
不安障害としては、パニック障害、広場恐怖症、強迫性障害、社会恐怖症、心的外傷後ストレス障害、全般性不安障害、特定の恐怖症およびその他の恐怖症が含まれる。
【0178】
本発明の方法において用いられるアデノシンA2A受容体アンタゴニストは、それがA2A受容体拮抗作用を有している限り限定されず、キサンチン誘導体、例えば[1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン誘導体、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン誘導体、ピラゾロ[4,3-e]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン誘導体、イミダゾ[4,3-e]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン誘導体等のトリアゾロピリミジン誘導体、それらの薬理学的に許容される塩等があげられる。A2A受容体拮抗作用としては、例えばアデノシンA2A受容体に結合する、またはアデノシンの受容体への結合を妨害またはこれを予防的に阻害することにより、アデノシンが関与する生理作用の少なくとも1つを阻害、抑制または停止させる作用等があげられる。既知のアデノシンA2A受容体アンタゴニストとしては、例えば米国特許第5,484,920号、米国特許第5,703,085号、国際公開第92/06976号、国際公開第94/01114号、米国特許第5,565,460号、国際公開第98/42711号、国際公開第00/17201号、国際公開第99/43678号、国際公開第99/26627号、国際公開第01/92264号、国際公開第99/35147号、国際公開第00/13682号、国際公開第00/13681号、国際公開第00/69464号、国際公開第01/40230号、国際公開第01/02409号、国際公開第01/02400号、欧州特許第1054012号、国際公開第01/62233号、国際公開第01/17999号、国際公開第01/80893号、国際公開第02/14282号、国際公開第01/97786号、国際公開第03/032996号、国際公開第03/048163号、国際公開第03/048164号、国際公開第03/048165号等に開示される化合物があげられる。より具体的には、例えば上記に記載の式(I)、(I-A)、(I-B)、(II)、(III)、(III-A)、(IV)〜(XII)、(XII-A)、(XIII)〜(XVIII)または(XVIII-A)、(-)-(11S,2'R)-α-2-ピペリジニル-2,8-ビス(トリフルオロメチル)-4-キノリンメタノールおよびそれらの薬理学的に許容される塩があげられる。
【0179】
本発明の方法において用いられる好ましいアデノシンA2A受容体アンタゴニストは、以下に示される(E)-8-(3,4-ジメトキシスチリル)-1,3-ジエチル-7-メチルキサンチン(以下、化合物Aと呼ぶ)である。
【0180】
【化81】

【0181】
本発明の方法において用いられる別の好ましいアデノシンA2A受容体アンタゴニストは、以下に示される(E)-1,3,7-トリメチル-8-(3,4,5-トリメトキシスチリル)キサンチン(以下、化合物Bと呼ぶ)である。
【0182】
【化82】

【0183】
本発明の方法において用いられる別の好ましいアデノシンA2A受容体アンタゴニストは、以下に示される5-アミノ-2-(2-フリル)-7-[4-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)ピペラジニル][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン(以下、化合物Cと呼ぶ)である。
【0184】
【化83】

【0185】
本発明の方法において用いられる別の好ましいアデノシンA2A受容体アンタゴニストは、以下に示される5-アミノ-2-(2-フリル)-7-(2-{4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジニル}エチル)ピラゾロ[4,3-e]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン(以下、化合物Dと呼ぶ)である。
【0186】
【化84】

【0187】
式(I)、(I-A)、(I-B)、(I-i)、(I-ii)、(I-iii)、(II)、(III)、(III-A)、(IV)〜(XII)、(XII-A)、(XIII)〜(XVIII)および(XVIII-A)における各基の定義において:
低級アルキルならびに低級アルコキシ、ヒドロキシで置換された低級アルキル、低級アルカノイルおよび低級アルコキシカルボニルの低級アルキル部分としては、1〜8個の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキル基等、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等があげられる。
【0188】
低級アルケニルとしては、2〜8個の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルケニル基等、例えばビニル、アリル、メタクリル、クロチル、3-ブテニル、2-ペンテニル、4-ペンテニル、2-ヘキセニル、5-ヘキセニル、2-ヘプテニル、2-オクテニル等があげられる。
低級アルキニルとしては、2〜8個の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキニル基等、例えばエチニル、プロパルギル、2-ブチニル、3-ブチニル、2-ペンチニル、4-ペンチニル、2-ヘキシニル、5-ヘキシニル、4-メチル-2-ペンチニル、2-ヘプチニル、2-オクチニル等があげられる。
【0189】
シクロアルキルとしては、3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキル基等、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等があげられる。
シクロアルケニルとしては、4〜8個の炭素原子を有するシクロアルケニル基等、例えばシクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル等があげられる。
【0190】
アリールとしては、6〜14個の炭素原子を有するもの等、例えばフェニル、ナフチル等があげられる。
ヘテロアリールとしては、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピリダジノニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキソオキサジアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、2-オキソベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、プリニル、ジベンゾフラニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジル等が例示される。
【0191】
複素環基としては、ヘテロアリールで例示した基に加えて、ピラニル、チオピラニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、モルホリノ、モルホリニル、チオモルホリノ、チオモルホリニル、ホモピペリジノ、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキソオキサゾリジニル、オキサジアゾリニル、オキソラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロベンゾフラニル、オキソピペラジニル、オキソピロリジニル、ジオキソラニル、1,3-ベンゾジオキソリル、1,4-ベンゾジオキサニル、3,4-ジヒドロ-2H-1,5-ベンゾジオキセピニル、ペンゾピラニル、ベンゾジヒドロピラニル、ペルヒドロジアゼピニル、ペルヒドロジアゾシニル等が例示される。脂環式複素環基としては例示される。
【0192】
ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素があげられる。
Aとそれが隣接する2個の炭素原子が一緒になって形成される炭素環としては、4〜8個の炭素原子および少なくとも1つの二重結合を有するもの等、例えばシクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン等があげられる。
Aとそれが隣接する2個の炭素原子が一緒になって形成される複素環としては、ピロール、ピラン、チオピラン、ピリジン、チアゾール、イミダゾール、ピリミジン、トリアジン、インドール、キノリン、ベンゾチアゾール、ピロリン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピラジン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン等が例示される。
【0193】
隣接する炭素原子と一緒になって形成される炭素環としては、4〜8個の炭素原子を有するシクロアルカンおよびシクロアルケン等、例えばシクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン等があげられる。
置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、置換低級アルカノイル、置換低級アルコキシカルボニル、置換低級アルケニルおよび置換低級アルキニルはそれぞれ1〜3個の独立して選ばれる置換基(A)を有する。置換基(A)としては、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、アミノ、ベンジルオキシ、フェノキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、シクロアルキル、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルアミノ、ジ(低級アルキル)アミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基等が例示される。置換基(A)の例において、低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルアミノおよびジ(低級アルキル)アミノ(ジ(低級アルキル)アミノの2つの低級アルキル部分は同じでも異なってもよい)のアルキル部分は前記低級アルキルと同義であり、ハロゲン、シクロアルキル、アリールおよび複素環基はそれぞれ前記ハロゲン、シクロアルキル、アリールおよび複素環基と同義である。
【0194】
置換基(A)の例において、置換低級アルコキシは1〜3個の独立して選ばれる置換基(a)を有している。置換基(a)としては、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシで置換された低級アルコキシ、ハロゲン、アミノ、アジド、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル等が例示される。置換基(a)の例において、低級アルコキシおよび低級アルコキシカルボニルの低級アルキル部分は前記低級アルキルと同義であり、低級アルコキシで置換された低級アルコキシの2つの低級アルキル部分は同じでも異なってもよく、それぞれは前記低級アルキルと同義であり、ハロゲンは前記ハロゲンと同義である。置換基(A)の例において、置換アリールおよび置換複素環基はそれぞれ後記の1〜3個の独立して選ばれる置換基(B)を有している。
【0195】
置換アリール、置換ナフチル、置換フェニル、置換複素環、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、Aとそれが隣接する2つの炭素原子が一緒になって形成される置換された炭素環、Aとそれが隣接する2つの炭素原子が一緒になって形成される置換複素環および隣接する炭素原子一緒になって形成される置換炭素環はそれぞれ1〜4個の独立して選ばれる置換基(B)を有している。置換基(B)としては、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、スルホ、トリフルオロメチル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、ジ(低級アルキル)アミノ、置換もしくは非置換のアリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルキルオキシ、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、アロイル、アロイルオキシ、アリールで置換されたアルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルバモイル、ジ(低級アルキル)カルバモイル、低級アルコキシスルホニル、低級アルキルスルファモイルおよびジ(低級アルキル)スルファモイル等が例示される。置換基(B)の例において、低級アルキルならびに低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、ジ(低級アルキル)アミノ、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルバモイル、ジ(低級アルキル)カルバモイル、低級アルコキシスルホニル、低級アルキルスルファモイルおよびジ(低級アルキル)スルファモイルの低級アルキル部分は前記低級アルキルと同義であり、アリールおよびアリールオキシのアリール部分は前記アリールと同義であり、ハロゲン、低級アルケニルおよび低級アルキニルはそれぞれ前記ハロゲン、低級アルケニルおよび低級アルキニルと同義であり、ジ(低級アルキル)アミノ、ジ(低級アルキル)カルバモイルおよびジ(低級アルキル)スルファモイルの2つの低級アルキル部分は、同じでも異なってもよい。置換基(B)の例において、アラルキルおよびアラルキルオキシのアラルキル部分としては、それぞれ7〜15個の炭素原子を有するもの等、例えばベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル、ナフチルメチル等があげられ、アリールで置換されたアルカノイルオキシのアリールで置換されたアルキル部分としては、ベンジル、フェネチル等があげられ、アロイルおよびアロイルオキシのアロイル部分としては、ベンゾイル、ナフトイル等があげられる。置換基(B)の例において、置換低級アルコキシおよび置換低級アリールはそれぞれ前記置換基(a)の例から独立して選ばれる1〜3個の置換基を有している。
【0196】
置換アミノおよび置換カルバモイルはそれぞれ1または2個の独立して選ばれる置換基(C)を有している。置換基(C)としては、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ等が例示される。置換基(C)の例において、低級アルキルおよび低級アルコキシのアルキル部分は、前記低級アルキルと同義である。置換基(C)の例において、置換低級アルキルおよび置換低級アルコキシはそれぞれ前記置換基(a)の例から独立して選ばれる1〜3個の置換基を有している。
【0197】
以下、式(I)、(I-A)、(I-B)、(II)、(III)、(III-A)、(IV)〜(XII)、(XII-A)、(XIII)〜(XVIII)および(XVIII-A)で表される化合物を、化合物(I)、(I-A)、(I-B)、(II)、(III)、(III-A)、(IV)〜(XII)、(XII-A)、(XIII)〜(XVIII)および(XVIII-A)とそれぞれ呼ぶ。
化合物(I)、(I-A)、(I-B)、(II)、(III)、(III-A)、(IV)〜(XII)、(XII-A)、(XIII)〜(XVIII)および(XVIII-A)の薬理学的に許容される塩としては、薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩およびアミノ酸付加塩が含まれる。
【0198】
薬理学的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸付加塩、例えば酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩等の有機酸付加塩等があげられ、薬理学的に許容される金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、例えばマグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等があげられ、薬理学的に許容されるアンモニウム塩としては、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム等があげられ、薬理学的に許容される有機アミン付加塩としては、モルホリンまたはピペリジンとの付加塩等があげられ、薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、リジン、グリシンまたはフェニルアラニンとの付加塩等が含まれる。
【0199】
本発明の方法において用いられるアデノシンA2A受容体アンタゴニスト以外の抗不安薬は、それが抗不安活性を有する限り限定されない。抗不安薬としては、例えばブスピロン、セルトラリン、パロキセチン、ネファゾドン、フルキセチン等のトリプタミン再取り込み阻害薬、例えばベンゾジアゼピン等のGABA受容体アゴニスト(例えばジアゼパム、トフィソパム、アルプラゾラム、フルトパゼパム等)、例えばピバガビン等のコルチコトロピン放出因子アンタゴニスト、例えばアミスルプリド等のMAO阻害剤等があげられる。
【0200】
化合物(I)、(I-A)、(I-B)、(II)、(III)、(III-A)、(IV)〜(XII)、(XII-A)、(XIII)〜(XVIII)および(XVIII-A)ならびにそれらの薬理学的に許容される塩の製造は、上述の米国特許、PCTまたは欧州特許出願公報等の教示からも分かるように、当業者により容易に行うことができる。
本発明の投与するための医薬組成物は、有効成分として少なくとも1種のアデノシンA2A受容体アンタゴニストを含有し、薬理学上許容される担体との任意の組み合わせからなる。これらの組成物は、それらの意図される目的を達成するために、任意の手段で投与することができる。該医薬組成物の投与のための量および投与計画は、不安障害の患者の治療の分野の当業者により容易に決定できる。
【0201】
ここで記載された医薬組成物は、制限なしで、経口;経鼻;経肺;例えば皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内等の非経口;十二指腸内;経皮;または口腔内等の適切であればどのような方法によっても投与することができる。
投与量は有効量であり、患者の年齢、健康状態および体重これまでに治療または並行して行っている治療がある場合には、その種類、処置の頻度および望む効果の性質に依存する。適切な用量を決定する場合には、通常、いくつかの因子を配慮する。これらの因子としては、患者の年齢、性別および体重、治療状態、状態の重篤度および投与されている薬剤の形態等があげられる。
“有効量”は、有益なまたは所望の臨床結果を達成するのに十分な量である。有効な量は、1以上の用量で投与することができる。
【0202】
アデノシンA2A受容体アンタゴニストは、好ましくは体重1キログラムあたり約0.001〜約20.0mgの量で投与される。体重1キログラムあたり約0.01〜約10mgの用量範囲がより好ましい。本発明において用いられるアデノシンA2A受容体アンタゴニストは最終的に血流から取り除かれるためこの医薬組成物を再投与することが指示され、またそうすることが好ましい。
【0203】
本発明で使用されるアデノシンA2A受容体アンタゴニストは、また生物分解性の徐放性担体と混合する場合にはインプラント剤の形態で投与することもできる。また、有効成分の持続放出を目的として、有効成分を経皮パッチとして製剤することもできる。インプラント剤およびパッチ剤の製造方法は、当技術分野では周知である[レミングトンズ・ファーマシューティカル・サイエンス(Remington's Pharmaceutical Sciences) 第18版(1990);およびキドニュウズ(Kydonieus)編(1992)トゥリータス・オン・コントロールド・ドラッグ・デリバリー(Treatise on controlled drug delivery)、マーセル・デッカー(Marcel Dekker)、ニューヨーク(NY)]。
治療の観点から言えば、有効な量は、疾病または疾患の進行を軽減する、改善する、安定させる、回復させるもしくは遅らせる、または疾病または疾患の病理学的影響を減少させるのに十分な量である。有効な量は、一般に医師によって個別に判断され、当業者の技量の範囲内である。
【0204】
本発明の医薬組成物は、また有効成分に加えて、薬理学的に許容される製剤への有効成分の加工を容易にする例えば賦形剤等の薬理学的に許容される適切な坦体を含有することができる。好ましくは、製剤、特に経口投与が可能で、好ましい投与形態に用いることができる製剤、例えば錠剤、トローチ剤、カプセル剤、および例えば坐剤等の直腸投与が可能な製剤等、ならびに注射剤による投与または経口投与に適当な溶液は、約0.1〜99%、好ましくは約20〜85%の有効成分を賦形剤とともに含有する。液体組成物は、例えば有効成分を、例えば水、生理食塩水、水溶性デキストロース、グリセロール、エタノール等の液体賦形剤に溶解または分散させることによって調製することができる。組成物は、また、その他の薬剤(medicinal agents)、医薬品(pharmaceutical agents)、担体、例えば湿潤剤、乳化剤等の補助剤、pH緩衝剤等を含有することができる。
【0205】
本発明の医薬組成物は、組成物の形態に適当な様式で投与する。一般的な経路としては、皮下、筋肉内、腹腔内、皮内、経口、経鼻および経肺(すなわち、エアロゾールによる)が等があげられる。ヒトに用いるための本発明の医薬組成物は、通常、経口的に投与される。
経口、経鼻または局所投与用の医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、液剤および懸濁剤等といった固体、半固体または液体の形態で提供することができる。注射剤用の組成物は、液状溶液もしくは懸濁液として、エマルションとして、または注射剤とするために液体へ溶解または懸濁するのに適当な固体形態として提供することができる。気道を経由する投与には、適当なエアロゾール化装置を用いる場合には、固体、粉末または液体のエアロゾールを提供する組成物が好ましい。必ずしも必要ではないが、医薬組成物は、正確な量を投与するのに適当な単位投与形態で提供されることが好ましい。また、本発明は徐放性または持続性形態も開示するものであり、これによって、比較的一貫したレベルの活性化合物が長期間にわたって提供される。
【0206】
アデノシンA2A受容体アンタゴニストは、投与製剤に応じて、かつ治療上有効であるような量で投与することができる。全身投与量は、患者の年齢、体重および状態ならびに投与経路に応じて変わる。
本発明の方法に有用な医薬組成物は、公知の方法で製造される。医薬組成物の調製は、一般的に認められた医薬製剤の調製方法に従って実施される[例えば、レミングトンズ・ファーマシューティカル・サイエンシス(Remington's Pharmaceutical Sciences)第18版(1990)、マーチン(Martin)編、マック・パブリッシング・コーポレーション(Mack Publishing Co.)、ペンシルバニア(PA)]。意図する用途および投与様式に応じて、医薬組成物の調製において有効成分をさらに加工することが望ましいこともある。適当な加工法としては、例えば滅菌、適当な非毒性および非干渉成分との混合、投与単位への分割ならびに送達容器への封入等があげられる。
【0207】
経口用医薬製剤は、活性化合物を固形賦形剤と混合し、得られた混合物を場合によって粉砕し、所望または必要に応じて、適当な助剤を添加した後、顆粒混合物を加工することにより、錠剤を得ることができる。
適切な賦形剤としては、例えばラクトースまたはスクロース、マンニトールまたはソルビトール等の糖類;セルロース誘導体;亜鉛化合物;および/またはリン酸三カルシウム、リン酸水素カルシウム等のリン酸カルシウム等の充填剤;例えばトウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン等を用いたデンプンペースト;ゼラチン;トラガカント;および/またはポリビニルピロリドン等の結合剤等があげられる。
【0208】
助剤としては、流動調節剤およびシリカ、タルク、ステアリン酸またはそれらの塩、および/またはポリエチレングリコール等の滑沢剤等があげられる。錠剤、カプレット剤またはカプセル剤の核部は、所望により、胃液に耐えるような適当なコーティングが施される。この目的には、濃縮糖類溶液を用いることができ、場合によって、これはアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび/または二酸化チタン、ラッカー溶液および適当な有機溶媒もしくは混合溶媒を含有することができる。胃液に耐えるコーティング、すなわち腸溶性コーティングを施すためには、例えばアセチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等の適当なセルロース調製物の溶液が用いられる。色素または顔料を、例えば識別のためにまたは有効成分用量の組み合わせを明示するために、錠剤またはコーティングに添加することができる。
【0209】
経口的に用いることができるその他の医薬組成物としては、ゼラチン製の押し込み型カプセル剤、ならびにゼラチンと例えばグリセロール、ソルビトール等の可塑剤とでできた密閉型軟カプセル剤等があげられる。押し込み型カプセル剤は、活性化合物を顆粒の形態で含むことができ、この顆粒は例えばラクトース等の充填剤、例えばデンプン等の結合剤、および/例えばまたはタルクまたはステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、および場合によって安定化剤と混合することができる。軟カプセル剤では、活性化合物を例えば脂肪油または流動パラフィン等の適当な液体に溶解するかまたは懸濁することが好ましい。さらに、安定化剤を添加してもよい。
【0210】
少なくとも1種のアデノシンA2A受容体アンタゴニストの有効量を本発明のアデノシンA2A受容体アンタゴニスト以外の抗不安薬と組み合わせて投与することを特徴とする不安障害の治療方法において、アデノシンA2A受容体アンタゴニストを、アデノシンA2A受容体アンタゴニスト以外の抗不安薬と組み合わせて用いる場合、アデノシンA2A受容体アンタゴニストおよびアデノシンA2A受容体アンタゴニスト以外の抗不安薬は、これらの有効成分が製剤として処方できる限り、ひとつの製剤としてでも複数の製剤の組み合わせてとしてでも、それを必要とする患者に投与することができ、2種類以上の製剤の組み合わせが好ましい。さらに、アデノシンA2A受容体アンタゴニストおよびアデノシンA2A受容体アンタゴニスト以外の抗不安薬を複数の製剤の組み合わせとして使用または投与する場合、これらの製剤は、同時にまたは時間を置いて別々に使用または投与することができる。いて別々に使用または投与することができる。
【0211】
アデノシンA2A受容体アンタゴニストおよびアデノシンA2A受容体アンタゴニスト以外の抗不安薬を複数の製剤の組み合わせとして投与する場合、例えばアデノシンA2A受容体アンタゴニストを含有する第1成分(a)と、アデノシンA2A受容体アンタゴニスト以外の抗不安薬を含有する第2成分(b)とをそれぞれ別途に製剤として処方し、治療用キットとして作成しておき、このキットを用いてそれぞれの成分を同時にまたは時間を置いて、同一対象に対して同一経路または異なった経路で投与することもできる。
【0212】
該キットとしては、例えば内容物と、保存する際に外部の温度や光による内容物である成分の変性、容器からの化学成分の溶出等がみられない容器であれば材質、形状等は特に限定されない2つ以上の容器(例えばバイアル、バッグ等)とからなり、内容物である上記第1成分と第2成分が別々の経路(例えばチューブ等)または同一の経路を介して投与可能な形態を有するものが用いられる。具体的には、錠剤、注射剤等のキットがあげられる。
【0213】
本発明を以下の実施例によってさらに例示するが、本発明は実施例によって何ら限定されない。本明細書に記載した全ての参照文献は、参照により本明細書に組み入れられる。
試験例1:マウスでのホールボード試験
この方法は、Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 147, 372-387(1964)に記載の方法に若干改良を加えたものに従った。
【0214】
等間隔に設けた16個の穴(直径25mm)を有する床上60cmの正方形ボード(35×35cm)上にマウスを個別に置いた。5分間の試験の間に生じるヘッドディップ(head-dips)の回数を数えた。
試験化合物または溶媒(vehicle)を、試験60分前に経口投与した。
結果:
表1−Aは、マウスでのホールボード試験における化合物Aの効果を示す。
【0215】
3mg/kgで、化合物Aはヘッドディップの回数(+63%)および四分区間へ入った回数(+92%)を有意に増大させた。
対応のないStudent's t検定を用いて、試験された群の結果を溶媒対照群(vehicleacontrol group)の結果と比較することによりデータを分析した。
【0216】
【表1−A】

【0217】
表1−Bは、マウスでのホールボード試験における化合物Bの効果を示す。
3mg/kgで、化合物Bはヘッドディップの回数(+45%)を有意に増大させた。
対応のないStudent's t検定を用いて、試験された群の結果を溶媒対照群の結果と比較することによりデータを分析した。
【0218】
【表1−B】

【0219】
表1−Cは、マウスでのホールボード試験における化合物Cの効果を示す。
10mg/kgで、化合物Cはヘッドディップ回数(+55%)を有意に増大させた。
対応のないStudent's t検定を用いて、試験された群の結果を溶媒対照群の結果と比較することによりデータを分析した。
【0220】
【表1−C】

【0221】
試験例2:マウスでのガラス玉覆い隠し試験
この方法は、Eur. J. Pharmacol., 126, 223-229(1986)に記載の方法に若干改良を加えたものに従った。
新奇な物体(ガラス玉)に曝されたマウスは、床に敷き詰めたおがくず中にそれらを埋めようとする傾向がある。
【0222】
5cmのおがくず床上の25個のガラス玉(1.5cm直径)と共にマウスを個別に透明プラスチックケージ中に置いた。このケージを、同様のケージをひっくり返して覆った。
30分間の試験の最後に、おかくずで(50%以上)覆われたガラス玉の個数を計数した。
試験化合物または溶媒を、試験60分前に経口投与した。
結果:
表2−Aは、マウスでのガラス玉覆い隠し試験における化合物Aの効果を示す。
【0223】
3mg/kgで、化合物Aは埋められたガラス玉の個数(−50%)を有意に減少させた。
対応のないStudent's t検定を用いて、試験された群の結果を溶媒対照群の結果と比較することによりデータを分析した。
【0224】
【表2−A】

【0225】
表2−Bは、マウスでのガラス玉覆い隠し試験における化合物Bの効果を示す。
3mg/kgで、化合物Bは埋められたガラス玉の個数(−55%)を有意に減少させた。
対応のないStudent's t検定を用いて、試験された群の結果を溶媒対照群の結果と比較することによりデータを分析した。
【0226】
【表2−B】

【0227】
表2−Cは、マウスでのガラス玉覆い隠し試験における化合物Cの効果を示す。
10mg/kgで、化合物Cは埋められたガラス玉の個数(−17%)を減少させた。
対応のないStudent's t検定を用いて、試験された群の結果を溶媒対照群の結果と比較することによりデータを分析した。
【0228】
【表2−C】

【0229】
試験例3:ラットでの学習性無力感(Learned helplessness)
この方法は、J. Exp. Psychol., 74, 1-9(1967)に記載の方法に若干改良を加えたものに従った。
第1日目に、逃れられない電気床ショックを用いたプレコンディショニング(Preconditioning)を、シャトルボックス中の各ラットに個別に与えた。50分間のプレコンディショニング期間の間、定電流(1.3mA)のショック発生器が、スクランブル化された逃れられないショックをグリッド床に加えた。対照ラットもまた個別に、同一の部屋内に50分間置いたが、ショックは与えなかった。第2日目に、条件回避訓練セッション(FR1:ブザー10秒間、0.6mA床ショック;5秒間、インターバル時間;10秒間/試行、15脱出試行)および試験セッション(FR2:0.6mA床ショック;10秒間、インターバル時間;0.5秒間、0.6mA床ショック;10秒間、インターバル時間;15秒間/試行、15試行)を連続して実行した。FR1セッションは15回の試行から成り、その試行の間、単一の往復反応(a sungle shuttle response)がショックを終了させ、ラットはショックをどのように逃れるかを学習した。それに続くFR2セッションは15回の試行から成り、その試行の間、ショックを終了させるために、各ラットはシャトルボックスの1つの辺から他の辺へ横断し、それから横断して戻らなければならなかった。ショックを発生させて20秒以内に適切な反応要件が満たされなかった場合、試行時のショック(0.6mA)は自動的に終了された。
【0230】
試験化合物または溶媒を、試験60分前に経口投与した。
逃避反応比率を以下の公式から計算した。
逃避反応比率(%)=成功した逃避反応の数/15×100
試行間反応比率を以下の公式から計算した。
試行間反応比率(%)=試行間期間の間のシャトル横断数/15×100
結果:
図1は、ラットでの学習性無力感試験における化合物Aの効果を示す。
【0231】
Steel検定を用いて、試験された群の結果を溶媒対照群の結果と比較することによりデータを分析した。
1.25mg/kgで、化合物Aは逃避失敗を用量依存的に回復させたが、試行間横断数(intertrial crossings)は増大しなかった。
試験例4:ラットでの高架式十字迷路試験
この方法は、Naunyn. Schmied. Arch. Pharmacol., 327, 1-5(1984)に記載の方法に若干改良を加えたものに従った。
【0232】
迷路はプラス記号(+)の形状に配置された長さおよび幅が等しい(50×10cm)4本のアームで構成されていた。2本の向かい合うアームは40cm高さの壁で囲われていた(閉鎖アーム)。他の2本のアームは壁が全くなかった(開放アーム)。迷路を床上50cmの高さに上げた。1匹のラットを、十字迷路の中心に置き、5分間探索させた。開放アームおよび閉鎖アームへの進入回数ならびに開放アーム内での経過時間を記録した。
【0233】
試験化合物および溶媒を、それぞれ試験60分前に経口投与した。
結果:
表3−Aは、ラットでの高架式十字迷路試験における化合物Aの効果を示す。
3mg/kgで、化合物Aは開放アームへの進入回数(+184%)および開放アーム内での経過時間(+268%)を有意に増大させた。
【0234】
対応のないStudent's t検定を用いて、試験された群の結果を溶媒対照群の結果と比較することによりデータを分析した。
【0235】
【表3−A】

【0236】
表3−Bは、ラットでの高架式十字迷路試験における化合物Bの効果を示す。
1mg/kgで、化合物Bは開放アームへの進入回数(+222%)および開放アーム内での経過時間(+505%)を有意に増大させた。
対応のないStudent's t検定を用いて、試験された群の結果を溶媒対照群の結果と比較することによりデータを分析した。
【0237】
【表3−B】

【0238】
表3−Cは、ラットでの高架式十字迷路試験における化合物Cの効果を示す。
30mg/kgで、化合物Cは開放アームへの進入回数(+83%)および開放アーム内での経過時間(+109%)を増大させた。
対応のないStudent's t検定を用いて、試験された群の結果を溶媒対照群の結果と比較することによりデータを分析した。
【0239】
【表3−C】

【0240】
試験例5:ラットでの社会的相互作用試験
この方法は、Br. J. Pharmacol., 62, 19-24,(1978)に記載の方法に若干改良を加えたものに従った。
一対の雄ラットを、上部開口アリーナ(50×50×50cm)の向かい合うコーナーに置き、互いに相互作用させた。10分間のセッションの間、能動的な社会的相互作用(すなわち相手のにおいを嗅ぐ、相手の後を追う、相手の毛づくろいをする、相手にのしかかる、相手の上または下に這い上がったり潜り込んだりする)に消費された時間を記録した。
【0241】
試験化合物および溶媒を試験60分前に経口投与し、同じペアの各ラットは、同じ処置を受けた。
結果:
表4−Aは、ラットでの社会的相互作用試験における化合物Aの効果を示す。
3mg/kgで、化合物Aは能動的社会的相互作用における消費時間を57%有意に増大させた。
【0242】
対応のないStudent's t検定を用いて、試験された群の結果を溶媒対照群の結果と比較することによりデータを分析した。
【0243】
【表4−A】

【0244】
表4−Bは、ラットでの社会的相互作用試験における化合物Bの効果を示す。
3mg/kgで、化合物Bは能動的社会的相互作用における消費時間を58%有意に増大させた。
対応のないStudent's t検定を用いて、試験された群の結果を溶媒対照群の結果と比較することによりデータを分析した。
【0245】
【表4−B】

【0246】
表4−Cは、ラットでの社会的相互作用試験における化合物Cの効果を示す。
30mg/kgで、化合物Cは能動的社会的相互作用における消費時間を35%有意に増大させた。
対応のないStudent's t検定を用いて、試験された群の結果を溶媒対照群の結果と比較することによりデータを分析した。
【0247】
【表4−C】

【0248】
試験例6:マウスでのホールボード試験
この方法は、Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 147, 372-387(1964)に記載の方法に若干改良を加えたものに従った。
等間隔に設けた16個の穴(直径25mm)を有する床上60cmに配置した正方形ボード(35×35cm)上にマウスを個別に置く。5分間の試験の間に生じるヘッドディップの回数を数える。
【0249】
試験化合物または溶媒を、単独投与であるかまたは他の薬剤との併用投与であるかにより、試験60分前に経口投与または試験30分前に腹腔内投与する。以下の他の薬剤、すなわち、ベンゾジアゼピン、SSRI、5-HT1受容体アゴニストまたは他の抗不安薬を用いる。
試験化合物の結果を併用での結果と比較することによりデータを分析する。
試験例7:マウスでのガラス玉覆い隠し試験
この方法は、Eur. J. Pharmacol., 126, 223-229(1986)に記載の方法に若干改良を加えたものに従った。
【0250】
新奇な物体(ガラス玉)に曝されたマウスは、床に敷き詰めたおがくず中にそれらを埋めようとする傾向がある。
5cmのおがくず床上の25個のガラス玉(1.5cm直径)と共にマウスを個別に透明プラスチックケージ中に置いた。このケージを、同様のケージをひっくり返して覆った。
30分間の試験の最後に、おかくずで(50%以上)覆われたガラス玉の個数を計数した。
【0251】
試験化合物または溶媒を、試験60分前に単独で経口投与するか、またはブスピロンまたはフルオキセチンと併用して経口投与した。
結果:
表5は、マウスでのガラス玉覆い隠し試験における、ブスピロンまたはフルオキセチンを併用した化合物Aの補助的処置の効果を示す。
【0252】
化合物A(1mg/kg)、ブスピロン(15mg/kg)またはフルオキセチン(20mg/kg)の単独投与は、有意な効果を全く示さなかった。しかしながら、化合物Aと、ブスピロンまたはフルオキセチンのいずれか一方との同時投与は、おがくずで覆われたガラス玉の個数を、それぞれ43%または52%有意に減少させた。
対応のないStudent's t検定を用いて、試験された群の結果を溶媒対照群の結果と比較することによりデータを分析した。
【0253】
【表5】

【0254】
試験例8:ラットでの高架式十字迷路試験
この方法は、Naunyn. Schmied. Arch. Pharamcol., 327, 1-5(1986)に記載の方法に若干改良を加えたものに従った。
迷路はプラス記号(+)の形状に配置された長さおよび幅が等しい(50×10cm)4本のアームで構成されていた。2本の向かい合うアームは40cm高さの壁で囲われていた(閉鎖アーム)。他の2本のアームは壁が全くなかった(開放アーム)。迷路を床上50cmの高さに上げた。1匹のラットを、十字迷路の中心に置き、5分間探索させた。開放アームおよび閉鎖アームへの進入回数ならびに開放アーム内での経過時間を記録した。
【0255】
試験化合物または溶媒を、試験60分前に単独で経口投与するか、またはアルプラゾラムと併用して経口投与した。
結果:
表6は、マウスでの高架式十字迷路試験における、アルプラゾラムと併用した化合物Aの補助的処置の効果を示す。
【0256】
化合物Aまたはアルプラゾラムのどちらも単独投与では1mg/kgで中等度の効果を示したのに対して、両方の化合物の併用投与では、開放アーム進入回数(+239%)および開放アーム内での経過時間(+139%)に対してより大きな効果を有するという結果になった。
対応のないStudent's t検定を用いて、試験された群の結果を溶媒対照群の結果と比較することによりデータを分析した。
【0257】
【表6】

【0258】
試験例9:最初期遺伝子c-fosの発現
ラットまたはマウスでの試験化合物投与の2〜3時間後、脳全体を除去し、OCTコンパウンドで包埋し、ドライアイス上で凍結する。クライオスタット上で冠状切片(10μm)を薄切し、ゼラチンをコートしたスライドに解凍マウントし、さらなる処理まで−80℃で保存する。次に、切片をc-fos転写産物に特異的なアンチセンスRNAプローブとハイブリダイズさせる。アンチセンスRNAプローブは、標準条件において[35S]CTPまたはUTPを用いてT3、T7またはSP6ポリメラーゼにより調製される。標識プローブは、平均プローブ長を約150ヌクレオチドに低減するために部分的アルカリ加水分解にかける。ハイブリダイゼーションは、Nature, 58, 424-428(1995)に記載されるように実行する。次に、ハイブリダイズされたシグナルを視覚化するために全てのスライドをオートラジオグラフィーにかける。
【0259】
FOSポジティブ核を有する細胞群をマップするために免疫組織化学法を実行する。
試験例10:ラットでのフォーゲル型コンフリクト試験
この方法は、Psychopharmacol., 21, 1-7(1971)に記載の方法に若干改良を加えたものに従った。
5分間から成る試験セッションに先だって、雄ウィスターラット(160〜200g)には48時間水を与えなかった。次に、各ラットを試験ボックス(25×30×25cm)に入れた。ラットには、水を飲むための飲み口を捜させた。ラットが水を1滴飲むと、電気ショック(0.16mA、持続時間0.2秒)が床グリッドから加えられた。5分間の試験での罰セッションに受けたショック数を測定した。
【0260】
試験化合物または溶媒を試験60分前にそれぞれ経口投与した。
結果:
表7は、ラットでのフォーゲル型コンフリクト試験における化合物CおよびDの効果を示す。
1mg/kgで、化合物CおよびDはショック数を有意に増大させた(化合物C:+118.8%、化合物D:+89.5%)。
【0261】
対応のないStudent's t検定を用いて、試験された群の結果を溶媒対照群の結果と比較することによりデータを分析した。
【0262】
【表7】

【0263】
上述の試験の中で、ホールボード試験(試験例1および6)は、不安障害、特にGADについてのモデルである[Eur. J. Pharmacol., 350, 21-29 (1998);およびPol. J. Pharmacol., 49, 9-84 (1997)]。
ガラス玉覆い隠し試験(試験例2および7)は、不安障害、特にOCDについてのモデルである[Jpn. J. Pharmacol., 68, 65-70 (1995)]。
【0264】
学習性無力感(試験例3)は、不安障害、特にPTSDについてのモデルである[Green et al.In:Behavioral models in psychoparmacology:theoretical,industrial, and clinical perspectives, Cambridge University Press, p21-49 (1991);およびAnn. NY Acad. Sci., 821, 332-351 (1997)]。
高架式十字迷路試験(試験例4および8)は、不安障害、特にGAD、パニック障害、広場恐怖症および特定の恐怖症についてのモデルである[Psychopharmacol.,161,314-323(2002);Jpn. J. Pharmacol., 15, 125-133 (1995)および;Jpn. J. Psychopharmacol., 15, 125-133 (1995)およびPol. J. Pharmacol., 49, 79-84 (1997)]。
【0265】
社会的相互作用試験(試験例5)は、不安障害、特にGADおよび社会恐怖症についてのモデルである[Physiol. Behav., 71, 551-557 (2000)]。
フォーゲル型コンフリクト試験(試験例10)は、特不安障害、特にGADについてのモデルである[Eur. J. Pharmacol., 463, 67-96 (2003)]。
【発明を実施するための最良の形態】
【0266】
本発明のいくつかの実施の形態を以下の例において説明する。
実施例1:錠剤
次の組成の錠剤を従来の方法で調製する。
化合物A(40g)を286.8gのラクトースおよび60gのジャガイモデンプンと混合し、続いて、120gの10%ヒドロキシプロピルセルロース水溶液の添加を行う。得られた混合物を混練し、造粒した後、従来の方法により乾燥させる。この顆粒を精製し、錠剤を作製するのに用いる顆粒を得る。顆粒を1.2gのステアリン酸マグネシウムと混合した後、混合物を、8mm径の乳棒を備えた錠剤製造機(RT-15型,菊水)を用いて、それぞれが20mgの有効成分を含む錠剤に成形する。
【0267】
この処方を表8に示す。
表8
化合物A 20 mg
ラクトース 143.4mg
ジャガイモデンプン 30 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 6 mg
ステアリン酸マグネシウム 0.6mg
200 mg
実施例2:カプセル剤
次の組成のカプセル剤を従来の方法で調製する。
【0268】
化合物A(200g)を995gのアビセル(Avicel)および5gのステアリン酸マグネシウムと混合する。混合物を、カプセル充填機(LZ-64型,Zanashi)を用いて、それぞれが120mgの容量を有する硬カプセルNo.4の中に入れ、それぞれの有効成分を含むカプセル剤を得る。
この処方を表9に示す。
【0269】
表9
化合物A 20 mg
アビセル 99.5mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
120 mg
実施例3:注射剤
次の組成の注射剤を従来の方法で調製する。
【0270】
化合物A(1g)を100gの精製大豆油に溶かし、続いて、12gの精製卵黄レシチンおよび25gの注射用グリセリンの添加を行う。得られた混合物を注射用蒸留水で最大1,000mLにし、十分に混合し、従来の方法により乳化させる。得られた分散液を0.2μmの使い捨て薄膜フィルター を用いて、無菌濾過に付した後、2mL分量で、ガラスバイアル中に無菌状態で入れ、各バイアルが2mgの有効成分を含む注射剤を得る。
【0271】
この処方を表10に示す。
表10
化合物A 20 mg
精製大豆油 200 mg
精製卵黄レシチン 24 mg
注射用グリセリン 50 mg
注射用蒸留水 1.72mL
2.00mL
実施例4:錠剤
次の組成の錠剤を従来の方法で調製する。
【0272】
化合物A(40g)およびセルトラリン(40g)を286.8gのラクトースおよび60gのジャガイモデンプンと混合し、続いて、120gの10%ヒドロキシプロピルセルロース水溶液の添加を行う。得られた混合物を混練し、造粒した後、従来の方法により乾燥させる。この顆粒を精製し、錠剤を作製するのに用いる顆粒を得る。顆粒を1.2gのステアリン酸マグネシウムと混合した後、混合物を、8mm径の乳棒を備えた錠剤製造機(RT-15型,菊水)を用いて、それぞれが10mgの有効成分を含む錠剤に成形する。
【0273】
この処方を表11に示す。
表11
化合物A 10 mg
セルトラリン 10 mg
ラクトース 143.4mg
ジャガイモデンプン 30 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 6 mg
ステアリン酸マグネシウム 0.6mg
200 mg
【図面の簡単な説明】
【0274】
【図1】ラットでの学習性無力感(LH)に対する化合物Aの効果を示す。 各カラムは、FR2試行の間の回避反応(回避志向行動;closed bars)および試行間反応(一般的運動活性;hatched bars)の平均(±SEM)比率を表す。 ##は、正常群に対してp<0.01であることを意味し、*および**は、IES-Cont.群に対してp<0.05およびp<0.01であることをそれぞれ意味する(n=10)。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
少なくとも1種のアデノシンA2A受容体アンタゴニストの有効量をそれを必要とする患者に投与することを特徴とするパニック障害、広場恐怖症、強迫性障害、社会恐怖症、心的外傷後ストレス障害および特定の恐怖症から成る群から選ばれる不安障害の治療方法。
【請求項2】
アデノシンA2A受容体アンタゴニストがキサンチン誘導体またはその薬理学的に許容される塩である請求項1に記載の不安障害の治療方法。
【請求項3】
アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(I)
【化1】


[式中、R1、R2およびR3は独立して水素原子、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、R4はシクロアルキル、−(CH2)n−R5(式中、R5は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、nは0〜4の整数である)または式(I-i)
【化2】


(式中、Y1およびY2は独立して水素原子、ハロゲンまたは低級アルキルを表し、Zは置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す)を表し、X1およびX2は独立してOまたはSを表す]で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である請求項1に記載の不安障害の治療方法。
【請求項4】
アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(I-A)
【化3】


[式中、R1aおよびR2aは独立してメチルまたはエチルを表し、R3aは水素原子または低級アルキルを表し、Zaは式(I-ii)
【化4】


(式中、R6は水素原子、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロまたはアミノを表し、mは1〜3の整数を表す)または式(I-iii)
【化5】


(式中、R7、R8およびR9の少なくとも1つは低級アルキルまたは低級アルコキシを表し、その他は水素原子を表し、R10は水素原子または低級アルキルを表す)を表す]で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である請求項1に記載の不安障害の治療方法。
【請求項5】
アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(I-B)
【化6】


[式中、R1bおよびR2bは独立して水素原子、プロピル、ブチル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、R3bは水素原子または低級アルキルを表し、Zbは置換もしくは非置換のナフチルまたは式(I-ii)
【化7】


(式中、R6およびmはそれぞれ前記と同義である)を表し、Y1およびY2はそれぞれ前記と同義である]で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である請求項1に記載の不安障害の治療方法。
【請求項6】
アデノシンA2A受容体アンタゴニストが(E)-8-(3,4-ジメトキシスチリル)-1,3-ジエチル-7-メチルキサンチンまたはその薬理学的に許容される塩である請求項1に記載の不安障害の治療方法。
【請求項7】
アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(II)
【化8】


[式中、R11は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、R12は水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、R13は水素原子、ハロゲンまたは−WR14(式中、Wは−O−または−S−を表し、R14は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す)を表し、Q1は水素原子または3,4-ジメトキシベンジルを表す]で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である請求項1に記載の不安障害の治療方法。
【請求項8】
アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(III)
【化9】


[式中、R11Aは置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールを表し、R12Aは水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールを表し、m1およびn1は独立して0〜4の整数であり、Q1Aは水素原子または3,4-ジメトキシベンジルを表し、R15は水素原子、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基または−CR17R18R19(式中、R17、R18およびR19は独立して水素原子、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、またはR18とR19がそれらが隣接する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の炭素環を形成する)を表し、R16は水素原子、ハロゲン、ヒドロキシまたは置換もしくは非置換の低級アルキルを表す]で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である請求項1に記載の不安障害の治療方法。
【請求項9】
アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(III-A)
【化10】


(式中、Q1A、R11A、R12A、R16、m1およびn1はそれぞれ前記と同義であり、R17aはヒドロキシ、ヒドロキシで置換された低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシまたはイミダゾ[1,2-a]ピリジルを表し、R18aおよびR19aは独立して水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを表すか、またはR18aとR19aがそれらが隣接する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の炭素環を形成する)で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である請求項1に記載の不安障害の治療方法。
【請求項10】
アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(XII)
【化11】


(式中、R54は置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールを表し、W4は単結合または−C(=O)−を表し、R55は置換もしくは非置換の低級アルキルを表す)で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である請求項1に記載の不安障害の治療方法。
【請求項11】
アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(XII-A)
【化12】


(式中、R54は前記と同義であり、n3は1〜4の整数であり、R80は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す)で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である請求項1に記載の不安障害の治療方法。
【請求項12】
アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(XVIII)
【化13】


(式中、R81は置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールを表し、W6は単結合または−C(=O)−を表し、R82は置換もしくは非置換の低級アルキルを表す)で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である請求項1に記載の不安障害の治療方法。
【請求項13】
アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(XVIII-A)
【化14】


(式中、R81は前記と同義であり、n4は1〜4の整数であり、R83は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す)で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である請求項1に記載の不安障害の治療方法。
【請求項14】
不安障害がパニック障害である請求項1〜13のいずれかに記載の不安障害の治療方法。
【請求項15】
不安障害が広場恐怖症である請求項1〜13のいずれかに記載の不安障害の治療方法。
【請求項16】
不安障害が強迫性障害である請求項1〜13のいずれかに記載の不安障害の治療方法。
【請求項17】
不安障害が社会恐怖症である請求項1〜13のいずれかに記載の不安障害の治療方法。
【請求項18】
不安障害が心的外傷後ストレス障害である請求項1〜13のいずれかに記載の不安障害の治療方法。
【請求項19】
不安障害が特定の恐怖症である請求項1〜13のいずれかに記載の不安障害の治療方法。
【請求項20】
式(I)
【化15】


[式中、R1、R2およびR3は独立して水素原子、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、R4はシクロアルキル、−(CH2)n−R5(式中、R5は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、nは0〜4の整数である)または式(I-i)
【化16】


(式中、Y1およびY2は独立して水素原子、ハロゲンまたは低級アルキルを表し、Zは置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す)を表し、X1およびX2は独立してOまたはSを表す]で表されるキサンチン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする不安障害の治療方法。
【請求項21】
キサンチン誘導体が式(I-A)
【化17】


[式中、R1aおよびR2aは独立してメチルまたはエチルを表し、R3aは水素原子または低級アルキルを表し、Zaは式(I-ii)
【化18】


(式中、R6は水素原子、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロまたはアミノを表し、mは1〜3の整数を表す)または式(I-iii)
【化19】


(式中、R7、R8およびR9の少なくとも1つは低級アルキルまたは低級アルコキシを表し、その他は水素原子を表し、R10は水素原子または低級アルキルを表す)を表す]で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である請求項20に記載の不安障害の治療方法。
【請求項22】
キサンチン誘導体が式(I-B)
【化20】


[式中、R1bおよびR2bは独立して水素原子、プロピル、ブチル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、R3bは水素原子または低級アルキルを表し、Zbは置換もしくは非置換のナフチルまたは式(I-ii)
【化21】


(式中、R6およびmはそれぞれ前記と同義である)を表し、Y1およびY2はそれぞれ前記と同義である]で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である請求項20に記載の不安障害の治療方法。
【請求項23】
キサンチン誘導体が(E)-8-(3,4-ジメトキシスチリル)-1,3-ジエチル-7-メチルキサンチンである請求項20に記載の不安障害の治療方法。
【請求項24】
不安障害が全般性不安障害である請求項20〜23のいずれか1項に記載の不安障害の治療方法。
【請求項25】
少なくとも1種のアデノシンA2A受容体アンタゴニストの有効量をアデノシンA2A受容体アンタゴニスト以外の抗不安薬と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを特徴とする不安障害の治療方法。
【請求項26】
アデノシンアデノシンA2A受容体アンタゴニストがキサンチン誘導体またはその薬理学的に許容される塩である請求項25に記載の不安障害の治療方法。
【請求項27】
アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(I)
【化22】


[式中、R1、R2およびR3は独立して水素原子、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、R4はシクロアルキル、−(CH2)n−R5(式中、R5は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、nは0〜4の整数である)または式(I-i)
【化23】


(式中、Y1およびY2は独立して水素原子、ハロゲンまたは低級アルキルを表し、Zは置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す)を表し、X1およびX2は独立してOまたはSを表す]で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である請求項25に記載の不安障害の治療方法。
【請求項28】
アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(I-A)
【化24】


[式中、R1aおよびR2aは独立してメチルまたはエチルを表し、R3aは水素原子または低級アルキルを表し、Zaは式(I-ii)
【化25】


(式中、R6は水素原子、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロまたはアミノを表し、mは1〜3の整数を表す)または式(I-iii)
【化26】


(式中、R7、R8およびR9の少なくとも1つは低級アルキルまたは低級アルコキシを表し、その他は水素原子を表し、R10は水素原子または低級アルキルを表す)を表す]で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である請求項25に記載の不安障害の治療方法。
【請求項29】
アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(I-B)
【化27】


[式中、R1bおよびR2bは独立して水素原子、プロピル、ブチル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、R3bは水素原子または低級アルキルを表し、Zbは置換もしくは非置換のナフチルまたは式(I-ii)
【化28】


(式中、R6およびmはそれぞれ前記と同義である)を表し、Y1およびY2はそれぞれ前記と同義である]で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である請求項25に記載の不安障害の治療方法。
【請求項30】
アデノシンA2A受容体アンタゴニストが(E)-8-(3,4-ジメトキシスチリル)-1,3-ジエチル-7-メチルキサンチンである請求項25に記載の不安障害の治療方法。
【請求項31】
不安障害が、パニック障害、広場恐怖症、強迫性障害、社会恐怖症、心的外傷後ストレス障害、全般性不安障害または特定の恐怖症である請求項25〜30のいずれかに記載の不安障害の治療方法。
【請求項32】
アデノシンA2A受容体アンタゴニストおよびアデノシンA2A受容体アンタゴニスト以外の抗不安薬を含有する組成物。
【請求項33】
アデノシンアデノシンA2A受容体アンタゴニストがキサンチン誘導体またはその薬理学的に許容される塩である請求項32に記載の組成物。
【請求項34】
アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(I)
【化29】


[式中、R1、R2およびR3は独立して水素原子、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、R4はシクロアルキル、−(CH2)n−R5(式中、R5は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、nは0〜4の整数である)または式(I-i)
【化30】


(式中、Y1およびY2は独立して水素原子、ハロゲンまたは低級アルキルを表し、Zは置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す)を表し、X1およびX2は独立してOまたはSを表す]で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である請求項32に記載の組成物。
【請求項35】
アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(I-A)
【化31】


[式中、R1aおよびR2aは独立してメチルまたはエチルを表し、R3aは水素原子または低級アルキルを表し、Zaは式(I-ii)
【化32】


(式中、R6は水素原子、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロまたはアミノを表し、mは1〜3の整数を表す)または式(I-iii)
【化33】


(式中、R7、R8およびR9の少なくとも1つは低級アルキルまたは低級アルコキシを表し、その他は水素原子を表し、R10は水素原子または低級アルキルを表す)を表す]で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である請求項32に記載の組成物。
【請求項36】
アデノシンA2A受容体アンタゴニストが式(I-B)
【化34】


[式中、R1bおよびR2bは独立して水素原子、プロピル、ブチル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、R3bは水素原子または低級アルキルを表し、Zbは置換もしくは非置換のナフチルまたは式(I-ii)
【化35】


(式中、R6およびmはそれぞれ前記と同義である)を表し、Y1およびY2はそれぞれ前記と同義である]で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である請求項32に記載の組成物。
【請求項37】
アデノシンA2A受容体アンタゴニストが(E)-8-(3,4-ジメトキシスチリル)-1,3-ジエチル-7-メチルキサンチンまたはその薬理学的に許容される塩である請求項32に記載の組成物。
【請求項38】
アデノシンA2A受容体アンタゴニストがトリアゾロピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩である請求項1に記載の不安障害の治療方法。
【請求項39】
アデノシンA2A受容体拮抗作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するパニック障害、広場恐怖症、強迫性障害、社会恐怖症、心的外傷後ストレス障害および特定の恐怖症から成る群から選ばれる不安障害の治療剤。
【請求項40】
アデノシンA2A受容体拮抗作用を有する化合物がキサンチン誘導体またはその薬理学的に許容される塩である請求項39に記載の不安障害の治療剤。
【請求項41】
アデノシンA2A受容体拮抗作用を有する化合物が式(I)
【化36】


[式中、R1、R2およびR3は独立して水素原子、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、R4はシクロアルキル、−(CH2)n−R5(式中、R5は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、nは0〜4の整数である)または式(I-i)
【化37】


(式中、Y1およびY2は独立して水素原子、ハロゲンまたは低級アルキルを表し、Zは置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す)を表し、X1およびX2は独立してOまたはSを表す]で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である請求項39に記載の不安障害の治療剤。
【請求項42】
アデノシンA2A受容体拮抗作用を有する化合物が式(I-A)
【化38】


[式中、R1aおよびR2aは独立してメチルまたはエチルを表し、R3aは水素原子または低級アルキルを表し、Zaは式(I-ii)
【化39】


(式中、R6は水素原子、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロまたはアミノを表し、mは1〜3の整数を表す)または式(I-iii)
【化40】


(式中、R7、R8およびR9の少なくとも1つは低級アルキルまたは低級アルコキシを表し、その他は水素原子を表し、R10は水素原子または低級アルキルを表す)を表す]で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である請求項39に記載の不安障害の治療剤。
【請求項43】
アデノシンA2A受容体拮抗作用を有する化合物が式(I-B)
【化41】


[式中、R1bおよびR2bは独立して水素原子、プロピル、ブチル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、R3bは水素原子または低級アルキルを表し、Zbは置換もしくは非置換のナフチルまたは式(I-ii)
【化42】


(式中、R6およびmはそれぞれ前記と同義である)を表し、Y1およびY2はそれぞれ前記と同義である]で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である請求項39に記載の不安障害の治療剤。
【請求項44】
アデノシンA2A受容体拮抗作用を有する化合物が(E)-8-(3,4-ジメトキシスチリル)-1,3-ジエチル-7-メチルキサンチンまたはその薬理学的に許容される塩である請求項39に記載の不安障害の治療剤。
【請求項45】
アデノシンA2A受容体拮抗作用を有する化合物がトリアゾロピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩である請求項39に記載の不安障害の治療剤。
【請求項46】
アデノシンA2A受容体拮抗作用を有する化合物が式(II)
【化43】


[式中、R11は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、R12は水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、R13は水素原子、ハロゲンまたは−WR14(式中、Wは−O−または−S−を表し、R14は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す)を表し、Q1は水素原子または3,4-ジメトキシベンジルを表す]で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である請求項39に記載の不安障害の治療剤。
【請求項47】
アデノシンA2A受容体拮抗作用を有する化合物が式(III)
【化44】


[式中、R11Aは置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールを表し、R12Aは水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールを表し、m1およびn1は、独立して0〜4の整数であり、Q1Aは水素原子または3,4-ジメトキシベンジルを表し、R15は水素原子、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基または−CR17R18R19(式中、R17、R18およびR19は独立して水素原子、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、またはR18とR19がそれらが隣接する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の炭素環を形成する)を表し、R16は水素原子、ハロゲン、ヒドロキシまたは置換もしくは非置換の低級アルキルを表す]で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である請求項39に記載の不安障害の治療剤。
【請求項48】
アデノシンA2A受容体拮抗作用を有する化合物が式(III-A)
【化45】


(式中、Q1A、R11A、R12A、R16、m1およびn1はそれぞれ前記と同義であり、R17aはヒドロキシ、ヒドロキシで置換された低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシまたはイミダゾ[1,2-a]ピリジルを表し、R18aおよびR19aは独立して水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを表すか、またはR18aとびR19aがそれらが隣接する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の炭素環を形成する)で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である請求項39に記載の不安障害の治療剤。
【請求項49】
アデノシンA2A受容体拮抗作用を有する化合物が式(XII)
【化46】


(式中、R54は置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールを表し、W4は単結合または−C(=O)−を表し、R55は置換もしくは非置換の低級アルキルを表す)で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である請求項39に記載の不安障害の治療剤。
【請求項50】
アデノシンA2A受容体拮抗作用を有する化合物が式(XII-A)
【化47】


(式中、R54は前記と同義であり、n3は1〜4の整数であり、R80は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す)で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である請求項39に記載の不安障害の治療剤。
【請求項51】
アデノシンA2A受容体拮抗作用を有する化合物が式(XVIII)
【化48】


(式中、R81は置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールを表し、W6は単結合または−C(=O)−を表し、R82は置換もしくは非置換の低級アルキルを表す)で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である請求項39に記載の不安障害の治療剤。
【請求項52】
アデノシンA2A受容体拮抗作用を有する化合物が式(XVIII-A)
【化49】


(式中、R81は前記と同義であり、n4は1〜4の整数であり、R83は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す)で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である請求項39に記載の不安障害の治療剤。
【請求項53】
式(I)
【化50】


[式中、R1、R2およびR3は独立して水素原子、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、R4はシクロアルキル、−(CH2)n−R5(式中、R5は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、nは0〜4の整数である)または式(I-i)
【化51】


(式中、Y1およびY2は独立して水素原子、ハロゲンまたは低級アルキルを表し、Zは置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す)を表し、X1およびX2は独立してOまたはSを表す]で表されるキサンチン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する不安障害の治療剤。
【請求項54】
パニック障害、広場恐怖症、強迫性障害、社会恐怖症、心的外傷後ストレス障害および特定の恐怖症から成る群から選ばれる不安障害の治療剤の製造のための、アデノシンA2A受容体拮抗作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項55】
アデノシンA2A受容体拮抗作用を有する化合物がキサンチン誘導体またはその薬理学的に許容される塩である請求項54に記載の使用。
【請求項56】
アデノシンA2A受容体拮抗作用を有する化合物がまたは式(I)
【化52】


[式中、R1、R2およびR3は独立して水素原子、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、R4はシクロアルキル、−(CH2)n−R5(式中、R5は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、nは0〜4の整数である)または式(I-i)
【化53】


(式中、Y1およびY2は独立して水素原子、ハロゲンまたは低級アルキルを表し、Zは置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す)を表し、X1およびX2は独立してOまたはSを表す]で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である請求項54に記載の使用。
【請求項57】
アデノシンA2A受容体拮抗作用を有する化合物が式(I-A)
【化54】


[式中、R1aおよびR2aは独立してメチルまたはエチルを表し、R3aは水素原子または低級アルキルを表し、Zaは式(I-ii)
【化55】


(式中、R6は水素原子、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロまたはアミノを表し、mは1〜3の整数を表す)または式(I-iii)
【化56】


(式中、R7、R8およびR9の少なくとも1つは低級アルキルまたは低級アルコキシを表し、その他は水素原子を表し、R10は水素原子または低級アルキルを表す)を表す]で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である請求項54に記載の使用。
【請求項58】
アデノシンA2A受容体拮抗作用を有する化合物が式(I-B)
【化57】


[式中、R1bおよびR2bは独立して水素原子、プロピル、ブチル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、R3bは水素原子または低級アルキルを表し、Zbは置換もしくは非置換のナフチルまたは式(I-ii)
【化58】


(式中、R6およびmはそれぞれ前記と同義である)を表し、Y1およびY2はそれぞれ前記と同義である]で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である請求項54に記載の使用。
【請求項59】
アデノシンA2A受容体拮抗作用を有する化合物が(E)-8-(3,4-ジメトキシスチリル)-1,3-ジエチル-7-メチルキサンチンまたはその薬理学的に許容される塩である請求項54に記載の使用。
【請求項60】
アデノシンA2A受容体拮抗作用を有する化合物がトリアゾロピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩である請求項54に記載の使用。
【請求項61】
アデノシンA2A受容体拮抗作用を有する化合物が式(II)
【化59】


[式中、R11は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、R12は水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、R13は水素原子、ハロゲンまたは−WR14(式中、Wは−O−または−S−を表し、R14は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す)を表し、Q1は水素原子または3,4-ジメトキシベンジルを表す]で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である請求項54に記載の使用。
【請求項62】
アデノシンA2A受容体拮抗作用を有する化合物が式(III)
【化60】


[式中、R11Aは置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールを表し、R12Aは水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールを表し、m1およびn1は独立して0〜4の整数であり、Q1Aは水素原子または3,4-ジメトキシベンジルを表し、R15は水素原子、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基または−CR17R18R19(式中、R17、R18およびR19は独立して水素原子、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、またはR18とR19がそれらが隣接する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の炭素環を形成する)を表し、R16は水素原子、ハロゲン、ヒドロキシまたは置換もしくは非置換の低級アルキルを表す]で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である請求項54に記載の使用。
【請求項63】
アデノシンA2A受容体拮抗作用を有する化合物が式(III-A)
【化61】


(式中、Q1A、R11A、R12A、R16、m1およびn1はそれぞれ前記と同義であり、R17aはヒドロキシ、ヒドロキシで置換された低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシまたはイミダゾ[1,2-a]ピリジルを表し、R18aおよびR19aは独立して水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを表すか、またはR18aとR19aがそれらが隣接する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の炭素環を形成する)で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である請求項54に記載の使用。
【請求項64】
アデノシンA2A受容体拮抗作用を有する化合物が式(XII)
【化62】


(式中、R54は置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールを表し、W4は単結合または−C(=O)−を表し、R55は置換もしくは非置換の低級アルキルを表す)で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である請求項54に記載の使用。
【請求項65】
アデノシンA2A受容体拮抗作用を有する化合物が式(XII-A)
【化63】


(式中、R54は前記と同義であり、n3は1〜4の整数であり、R80は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す)で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である請求項54に記載の使用。
【請求項66】
アデノシンA2A受容体拮抗作用を有する化合物が式(XVIII)
【化64】


(式中、R81は置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールを表し、W6は単結合または−C(=O)−を表し、R82は置換もしくは非置換の低級アルキルを表す)で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である請求項54に記載の使用。
【請求項67】
アデノシンA2A受容体拮抗作用を有する化合物が式(XVIII-A)
【化65】


(式中、R81は前記と同義であり、n4は1〜4の整数であり、R83は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す)で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である請求項54に記載の使用。
【請求項68】
不安障害の治療剤製造のための、式(I)
【化66】


[式中、R1、R2およびR3は独立して水素原子、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、R4はシクロアルキル、−(CH2)n−R5(式中、R5は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、nは0〜4の整数である)または式(I-i)
【化67】


(式中、Y1およびY2は独立して水素原子、ハロゲンまたは低級アルキルを表し、Zは置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す)を表し、X1およびX2は独立してOまたはSを表す]で表されるキサンチン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。

【図1】
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【公表番号】特表2006−527264(P2006−527264A)
【公表日】平成18年11月30日(2006.11.30)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2006−516839(P2006−516839)
【出願日】平成16年6月10日(2004.6.10)
【国際出願番号】PCT/JP2004/008486
【国際公開番号】WO2004/108137
【国際公開日】平成16年12月16日(2004.12.16)
【出願人】(000001029)協和醗酵工業株式会社 (276)
【Fターム(参考)】