不純物を含まない非晶質ロスバスタチンカルシウムの調製方法
ＨＰＬＣ面積百分率による測定で９９．５％を超す純度、好ましくは９９．８％を超す純度、さらに好ましくは９９．９％を超す純度を有し、アルカリ金属不純物をなんら含まない、ロスバスタチンカルシウムの純粋な非晶質形態が開示される。ロスバスタチンカルシウムの純粋な非晶質形態の調製方法が開示され、この方法は、ロスバスタチンのＣ１〜Ｃ５アルキルエステル、好ましくはロスバスタチンのｔｅｒｔ−ブチルエステルの、非プロトン性溶媒を場合により含む水の存在下における、有機窒素塩基、例えばグアニジン、アミジン、アミンおよび水酸化第四級アンモニウムによる加水分解、次にこのようにして得られるロスバスタチン塩の、所望のロスバスタチンカルシウムへのカルシウム源による変換、これを次いで単離することを含む。多くの新規なロスバスタチンのアンモニウム塩、好ましくはロスバスタチンのｔｅｒｔ−オクチルアンモニウム塩の、カルシウム源による、所望の市販のロスバスタチンカルシウムへの変換を含む、別の方法が開示される。ロスバスタチンカルシウムは、高脂血症、高コレステロール血症およびアテローム性動脈硬化症の治療に有用なＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、中間体化合物としてロスバスタチンのアンモニウム塩を経由する、実質的にアルカリ金属不純物を含まない非晶質ロスバスタチンカルシウムの調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ロスバスタチンは、市販薬としてカルシウム塩として治療で投与される（＋）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−ジヒドロキシ−（Ｅ）−ヘプテン酸の一般名であり、以下、式１に示され、この化合物は、高脂血症、高コレステロール血症およびアテローム性動脈硬化症の治療に有用な、酵素３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａレダクターゼ（ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ）の阻害剤である。ロスバスタチンおよびロスバスタチンカルシウムの合成は、最初に特許ＥＰ−Ｂ−５２１ ４７１号に記載された。その全合成の最後の２工程において、極性溶媒、例えばエタノール中で、塩基、例えば水酸化ナトリウムの存在下、ロスバスタチンのメチルエステル（メチルロスバスタチン）を加水分解し、次いでロスバスタチンのナトリウム塩を単離し、水溶性カルシウム塩により、水性条件下、ロスバスタチンのナトリウム塩をロスバスタチンのカルシウム塩に変換する。特許ＥＰ−Ｂ−５２１ ４７１号に記載された中間体の調製方法を参照により本明細書に組み込む。
【０００３】
ＷＯ２００５／０２３７７８号は、ロスバスタチンのＣ１〜Ｃ４アルキルエステル、好ましくはロスバスタチンのｔｅｒｔ−ブチルエステルを、Ｃ１〜Ｃ４アルコール、好ましくはエタノールの存在下、塩基、好ましくは水酸化ナトリウムにより、ロスバスタチン塩、例えばそのナトリウム塩の溶液に変換し、カルシウム源を溶液に加えることにより塩をロスバスタチンカルシウムに変換することによる、ロスバスタチンカルシウムの調製方法を記載している。
【０００４】
ロスバスタチンカルシウムの新規な結晶形態は、（ｉ）容積比１：１の水およびアセトニトリル；（ｉｉ）容積比１：１の水およびアセトン；または容積比１：１：１の水、メタノールおよびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルの混合物から、ロスバスタチンカルシウムの非晶質形態の結晶化により調製され得、これはＷＯ２０００／０４２０２４号に記載されている。
【０００５】
ＷＯ０１／６０８０４号は、適切なアミンまたは塩基の、ロスバスタチン酸のアセトニトリルまたは酢酸エチル溶液への添加により調製され得る、ロスバスタチンの特定の新規なアミン塩を開示している。ロスバスタチンの特定の新規なアミン塩、好ましくはその結晶性メチルアンモニウム塩は、ロスバスタチンの非晶質カルシウム塩の調製に用いられ得、この方法は、ロスバスタチンの結晶性メチルアンモニウム塩と水酸化ナトリウムとの反応、次いで水性条件下における塩化カルシウムなどの水溶性カルシウム塩との、順次的な反応を含む。１つの方法がＷＯ２００５／０５１９２１号に開示されており、ここでロスバスタチンカルシウム塩をイソプロピルアンモニウム塩またはシクロヘキシルアンモニウム塩に変換し、カルシウム塩に戻すことにより精製する。
【０００６】
【化５】
【０００７】
有機酸のアルカリ金属塩が多くの場合、単離時に問題を引き起こす可能性のある吸湿性であることは、よく知られている。実際に、ロスバスタチンカルシウム塩の調製における中間体であり得るロスバスタチンのナトリウム塩の単離は、収率および反応条件および溶媒の蒸発による物理的状態が再現不可能である可能性があり、これは制御困難である。国際公開番号ＷＯ２００５／２３７７８号は、ロスバスタチンナトリウム塩を単離せずに、その水性溶液から水非混和性の溶媒に不純物を抽出することにより問題の回避を試みたが、Ｃ１〜Ｃ４アルコールを反応媒体として使用することにより、特定の不純物への変換のリスクが依然として存在する。すなわち、アルコール性アルカリ溶液中のβ−ヒドロキシ酸が脱水され、これが再アルコキシル化後に特有の副生成物（スキーム１を参照されたい。ここでＲおよびＲ１は独立してＣ１〜Ｃ５アルキル基を示す。）、ロスバスタチンのＯ−アルキル誘導体、例えばＯ−エチルロスバスタチンの生成をもたらす可能性が知られている。
【０００８】
従って、副生成物の顕著な量なしに、およびアルカリ金属カチオンなしに、正確な化学量論量を有して、純粋な非晶質ロスバスタチンカルシウムを調製する効率的な方法の必要性が、依然として存在する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の一般的な態様において、ＨＰＬＣ面積百分率による測定で９９．５％を超す純度、好ましくは９９．８％を超す純度、さらに好ましくは９９．９％を超す純度を有し、アルカリ金属不純物をなんら含まない、式１のロスバスタチンカルシウムの純粋な非晶質形態が提供される。
【００１０】
第１の態様において、本発明は、実質的にアルカリ金属不純物、例えばナトリウムカチオン不純物を含まない、ロスバスタチンの純粋な非晶質カルシウム塩の調製方法を提供し、方法は、
ａ）ロスバスタチンのＣ１〜Ｃ５アルキルエステルまたはロスバスタチンラクトンの、非プロトン性溶媒を場合により含む水の存在下における有機窒素塩基による加水分解、
ｂ）このようにして得られる有機窒素塩基のロスバスタチン塩をカルシウム源により変換し、ロスバスタチンカルシウムを得ること、
ｃ）ロスバスタチンの純粋な非晶質カルシウム塩を単離すること、を含む。
【００１１】
出発原料のエステルは、ロスバスタチンのメチルエステル、好ましくはロスバスタチンのｔｅｒｔ−ブチルエステル（ｔｅｒｔ−ブチルロスバスタチン）であり得る。
有機窒素塩基は、グアニジン、アミジン、アミン、水酸化第四級アンモニウム、無置換もしくはＣ１〜Ｃ６アルキル置換ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、イミダゾリジンまたはアダマンタンからなる群から選択される。
【００１２】
工程ａ）において任意の非プロトン性溶媒、好ましくはテトラヒドロフランを使用することができる。
【００１３】
任意の適切なカルシウム源、好ましくは塩化カルシウム、水酸化カルシウム、酢酸カルシウムおよびパルミチン酸カルシウムを使用することができる。
【００１４】
本発明による方法は、中間体のロスバスタチン塩の溶液中、有機窒素塩基により実施され得る。前記の塩は、従来技術に記載されていない新規の化合物、例えばロスバスタチンのアミン塩である。
【００１５】
本発明のもう一つの態様において、有機窒素塩基のロスバスタチン塩は、単離可能であり、場合により、例えば再結晶によって精製され得、および純粋な非晶質ロスバスタチンカルシウム塩の調製における中間体として使用され得る。
【００１６】
所望の純粋な非晶質ロスバスタチンカルシウム塩は、従来技術の方法により得られた中間体ロスバスタチンナトリウム塩に含まれる、例えばナトリウムカチオンからの、アルカリ金属塩不純物をなんら実質的に含まない。さらには、Ｃ１〜Ｃ４アルコール性媒体中で行なわれる従来技術の方法により副生成物として得られることがある、ロスバスタチンのＯ−アルキル誘導体をなんら含まない、例えばロスバスタチンのＯ−エチル誘導体を含まない、純粋なロスバスタチンカルシウムか望ましい。
【００１７】
本発明による方法により調製された非晶質ロスバスタチンカルシウムは、クロマトグラフ純度の少なくとも９９．５％を有し、さらに、非常に純粋な原料のＣ１〜Ｃ５ロスバスタチンエステルを使用する場合は純度９９．８％を超し、よりさらに、所望のロスバスタチンカルシウムのクロマトグラフ純度の９９．９％を超す場合がある。
【００１８】
「クロマトグラフ純度」という用語は、面積百分率ＨＰＬＣ（「高圧液体クロマトグラフィー」）により測定された純度を意味する。
【００１９】
本発明のもう一つの態様において、非晶質ロスバスタチンカルシウムは、新規のロスバスタチンのアンモニウム塩中間体の、カルシウム源による変換により調製され得る。ロスバスタチンのアンモニウム塩中間体は、以下を含む手順に従いロスバスタチン遊離酸を適切なアミンと接触させることにより得られる：
ａ）ロスバスタチンのＣ１〜Ｃ５アルキルエステルまたはロスバスタチンラクトンの、非プロトン性溶媒および水の混合物中における、アルカリ金属水酸化物による加水分解、
ｂ）反応混合物を水非混和性溶媒により洗浄すること、
ｃ）ロスバスタチンアルカリ塩の水性溶液を、酸により酸性化すること、
ｄ）得られたロスバスタチン酸の水性溶液の水非混和性有機溶媒中への抽出、
ｅ）ロスバスタチン酸をロスバスタチンのアンモニウム塩に変換するために、得られたロスバスタチン酸含有抽出物に適切なアミンを加えること、
ｆ）ロスバスタチンカルシウムを得るために、ロスバスタチンのアンモニウム塩をカルシウム源により変換すること、
ｇ）非晶質ロスバスタチンカルシウムの単離。
【００２０】
上記工程ｂ）およびｄ）で使用する水非混和性の溶媒は、Ｃ２〜Ｃ５アルキルエステル、例えば、酢酸エステル、好ましくは、酢酸エチル（ＡｃＯＥｔ）、ｉｓｏ−プロピルアセテート（ｉ−Ｐｒアセテート）およびｉｓｏ−ブチルアセテート、エーテル、塩素化炭化水素および環状炭化水素からなる群から選択される。
【００２１】
上記処理の工程ｃ）における、ロスバスタチンアルカリ塩の水性溶液を酸性化するための酸として、例えば塩酸またはリン酸が使用され得る。
【００２２】
「ロスバスタチン酸」（「ロスバスタチン遊離酸」）という用語は、（＋）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−ジヒドロキシ−（Ｅ）−６−ヘプテン酸を意味する。
【００２３】
原料のロスバスタチンエステルの切断のために、上記手順に従い工程ａ）においてで水酸化ナトリウムを使用することにより、適切なアミンによる、種々の分離可能な中間体ロスバスタチン塩の精製および単離が実施可能であり、その実施後、例えば工程ｂ）の反応混合物を水非混和性の溶媒により洗浄することによって、ナトリウムカチオン不純物の含有量を減少可能であり、所望のロスバスタチンカルシウム塩において重量でナトリウム０．１％未満まで減少させることができる。
【００２４】
ロスバスタチンの新規なアンモニウム塩のいくつかは、明確に定義された形態において、好ましくはロスバスタチンのｔｅｒｔ−オクチルアンモニウム塩として調製され、これは非常に純粋な結晶性形態で単離可能であり、ならびにＨＰＬＣおよび他の分析用の分析標準物質として有用であり得る。
【００２５】
ロスバスタチンＣ１〜Ｃ５エステルまたはラクトンの、有機窒素塩基による切断を用いる本発明の第１の態様の上記方法は、当技術分野で公知の他のスタチン、好ましくはアトルバスタチンの調製のために首尾よく適用され得る。
【００２６】
本発明の最後の態様において、上述の方法に従って調製されたロスバスタチンカルシウムを含む医薬品製剤、ならびに医薬品製剤を治療を必要とする哺乳動物へ投与する工程を含む、高脂血症、高コレステロール血症およびアテローム性動脈硬化症の治療方法を提供する。
【００２７】
（発明の詳細な説明）
本発明の目的は、実質的にナトリウムカチオン不純物または同様に他のアルカリ金属カチオン不純物および他の不純物を含まない、純粋な非晶質ロスバスタチンカルシウムの新規な調製方法を見出すことである。これは反応媒体としてのアルコール、例えばＣ１〜Ｃ４アルコールの使用、およびアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムの使用を回避するものであり、従って、これによりＯ−アルキルロスバスタチン不純物（スキーム１を参照されたい）、例えばＯ−エチルロスバスタチン誘導体を除き、および従来技術の方法に従って調製されるロスバスタチンカルシウムに不純物として存在し得るナトリウムカチオン不純物またはアルカリ金属カチオン不純物をなんら含まないロスバスタチンカルシウムを得る。
【００２８】
従って、「実質的に含まない」という用語は、得られた所望の非晶質ロスバスタチンカルシウムが、アルカリ金属不純物、例えばナトリウム金属不純物をなんら含まないことを意味する。
【００２９】
さらに本発明の目的は、有機窒素塩基による、新規で高品質なロスバスタチン塩中間体、例えば新規なロスバスタチンアンモニウム塩の簡単および単純な調製、ならびに場合により単離を容易にし、ならびに前記の新規な中間体化合物の、所望の市販の非晶質ロスバスタチンカルシウムへの単純および簡単な変換を可能にする、新規な方法を見出すことである。
【００３０】
われわれは予想外におよび驚くべきことに、上記問題が、原料のロスバスタチンのＣ１〜Ｃ５アルキルエステル（式２）またはロスバスタチンラクトン（式３）の加水分解により解決されることを見出し、ここでプロトン性溶媒媒体としてＣ１〜Ｃ４アルコールを、および従来技術の方法で公知の強アルカリ無機塩基、例えば水酸化ナトリウムを使用する代わりに、加水分解は、有機窒素塩基の水性溶液中で行われる。すなわち、無機強塩基、例えば水酸化ナトリウムの存在下で原料のＣ１〜Ｃ５ロスバスタチンエステルの従来技術の方法による加水分解は、所望のロスバスタチンカルシウムへの不完全な変換を引き起こすことがある。不完全な変換の結果は、通常、所望の生成物中の残留アルカリ金属、例えばナトリウムカチオンの存在で現れる。無機強塩基としての水酸化ナトリウムの使用後、様々な量の残留ナトリウムが、所望のロスバスタチンカルシウム中に発見される。
【００３１】
【化６】
【００３２】
【化７】
【００３３】
残留ナトリウムカチオンを、特定の方法によりロスバスタチンカルシウムから除去することができ、例えば、ロスバスタチンカルシウム塩は、水性懸濁剤中で激しい攪拌により、好ましくはｕｌｔｒａｔｕｒｒａｘ（Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ（登録商標）は高速回転ユニットを備えた分散装置のＩＫＡ Ｗｅｒｋｅ ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．， Ｓｔａｕｆｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙの商標名である。）により再処理され得る。このような方法は大部分のナトリウムを除去するが、所望のロスバスタチンカルシウムからナトリウムを完全に除去する方法はない。
【００３４】
本発明は、原料のロスバスタチンのＣ１〜Ｃ５アルキルエステルまたはロスバスタチンラクトンの切断のための有機窒素塩基の水性溶液の使用を提供する。グアニジンおよびアミジンからなる群から選択される有機窒素強塩基は、１つの選択法であり得る。われわれは、驚くべきことに、多くのアミン類などの弱塩基も、水または水および非プロトン性溶媒の混合物に溶解する場合、より高い温度が用いられるならば、原料のロスバスタチンエステルを首尾よく切断することを見出した。さらにわれわれは、温度を１００℃まで上昇させることにより、所望の生成物がかなりの程度分解することもなく、またロスバスタチンの対応するアミドの出現を引き起こすこともないことを見出した。
【００３５】
本発明の第１の態様によれば、ロスバスタチンのＣ１〜Ｃ５アルキルエステルまたはロスバスタチンラクトン（ここでアルキルは、メチル、エチル、ｎ−ｐｒｏｐｌｙ、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチルｔｅｒｔ−ブチル、アミルまたはｔｅｒｔ−アミル基、さらに好ましくはｔｅｒｔ−アルキルエステル、最も好ましくはロスバスタチンのｔｅｒｔ−ブチルエステルを示す。）は、有機非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフランを場合により含む、有機窒素塩基および水の溶液中で切断される。
【００３６】
本発明の方法により使用される有機窒素塩基は、以下からなる群から選択される：
ａ）下記式のグアニジン：
【００３７】
【化８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のそれぞれは、独立して、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル基または環状Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を示し、あるいはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のそれぞれの対は、独立して、環を形成するＣ１〜Ｃ６アルキレン基結合を示す。）
ｂ）下記式のアミジン：
【００３８】
【化９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のそれぞれは、独立して、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル基または環状Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を示し、あるいはＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のそれぞれの対は、独立して、環を形成するＣ１〜Ｃ６アルキレン基結合を示す。）
ｃ）下記式のアミン：
【００３９】
【化１０】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のそれぞれは、独立して水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル基または環状Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基を示し、アルキル鎖の１つ以上の炭素原子は、無置換もしくはヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、フェニル、ピリジニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノからなる群から選択される遊離基で置換されており、あるいはＲ１、Ｒ２およびＲ３のそれぞれの対は、独立して、環を形成するＣ１〜Ｃ６アルキレン基結合を示す。）；
ｄ）下記式の水酸化第四級アンモニウム：
【００４０】
【化１１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のそれぞれは、独立して水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル基または環状Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を示し、あるいはＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のそれぞれの対は、独立して、環を形成するＣ１〜Ｃ６アルキレン基結合を示す。）；
ｅ）無置換またはＣ１〜Ｃ６アルキルＮ−置換ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、イミダゾリジンまたはアダマンタン：
からなる群から選択される。
【００４１】
ロスバスタチンのＣ１〜Ｃ５アルキルエステルまたはロスバスタチンラクトンの、上記式のアミンによる、水の存在下における加水分解によるロスバスタチンのアンモニウム塩の調製方法を、以下のスキーム２に示す。
【００４２】
【化１２】
（式中、式２において、ＲはＣ１〜Ｃ５アルキル基を示し、ならびにＲ１、Ｒ２およびＲ３は、上記アミンの式で示されるような遊離基を示す。）
【００４３】
本発明の方法によれば、使用される好ましい有機窒素塩基は、グアニジンのグループからはＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルグアニジンであり、アミジンのグループからは１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）であり、アミンのグループからはｎ−プロピルアミン ｉｓｏ−プロピルアミン、Ｎ−メチルシクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−ｉｓｏ−プロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ−ｉｓｏ−プロピルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、ｔｅｒｔ−オクチルアミン（２，４，４−トリメチルペンタ−２−イルアミン），ｓｅｃ−ブチルアミンおよびジエチルアミンである。
【００４４】
本発明の第１の態様によれば、原料のロスバスタチンのＣ１〜Ｃ５エステルまたはロスバスタチンラクトンは、非プロトン性有機溶媒を場合により含む水（水含有量が容量で５０％を超す、好ましくは容量で７５％を超す）の存在下、有機窒素塩基により加水分解される。加水分解は、０℃から１２０℃の温度で実施される。有機窒素強塩基、例えばグアニジンおよびアミジンを用いる加水分解の際、温度は好ましくは２０℃から７０℃、さらに好ましくは４０℃から６０℃である。弱塩基、例えばアミンを用いる加水分解の際、温度は好ましくは８０℃から１１０℃、さらに好ましくは９５℃から１０５℃、最も好ましくは９８℃から１００℃である。揮発性アミン（沸点１２０℃未満）の使用による、本発明に従った原料のロスバスタチンエステルの加水分解は、加圧下においてしっかりと密閉した容器中で実施される。
【００４５】
本発明のもう一つの態様において、新規なロスバスタチンのアンモニウム塩中間体は、加水分解混合物から、留去して乾燥することにより、場合により続いて適切な溶媒を用いて処理し対応する塩を凝固させ、それをさらに、例えば濾過により集めることによって、直接、単離可能である。凝固のための溶媒の選択は、特定の塩の物理化学的性質に依存し、ニトリル、エステル、エーテルまたは炭化水素から選択され得るが、これらに限定されない。例えば、アセトニトリルからのロスバスタチンの固体イソプロピルアンモニウム塩およびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルからのロスバスタチンのＮ−メチルシクロヘキシルアンモニウム塩は、この方法により単離される。
【００４６】
本発明のもう一つの態様において、ロスバスタチンのアンモニウム塩は、溶液からロスバスタチンの中間体アンモニウム塩を事前に単離をすることなしに、ロスバスタチンカルシウム塩に変換され得る。加水分解工程後に得られた、適切なアミンとのロスバスタチン塩の水性溶液は、水非混和性の溶媒で場合により洗浄し、さらにカルシウム源により変換して、所望の純粋な非晶質ロスバスタチンカルシウムを沈殿させる。
【００４７】
水非混和性の溶媒は、エステル、エーテル、塩素化炭化水素または環状炭化水素からなる群から選択され、好ましくはより使いやすい溶媒、例えばＣ２〜Ｃ５酢酸エステル、例えば酢酸エチルまたは環状炭化水素である。
【００４８】
カルシウムイオン源は、カルシウムハロゲン化物、好ましくは塩化カルシウム、およびもう１つのカルシウム源、例えば硝酸カルシウムまたは水酸化カルシウム、Ｃ１〜Ｃ２０アルカン酸のカルシウム塩、好ましくはパルミチン酸カルシウム、ピバル酸カルシウムまたは酢酸カルシウムからなる群から選択される。
【００４９】
本発明のもう一つの態様において、ロスバスタチン遊離酸から、適切なアミンとの反応により、ロスバスタチンの新規な中間体アンモニウム塩を調製することができる。
【００５０】
ロスバスタチン遊離酸は、ロスバスタチンの原料Ｃ１〜Ｃ５エステルまたはロスバスタチンラクトンから、これを適切な塩基、例えば水酸化ナトリウムにより、場合により水で希釈されている非プロトン性溶媒の存在下、反応させ、次いで酸、例えばリン酸または塩酸の、ロスバスタチンナトリウム塩の溶液への添加により調製され、このようにしてロスバスタチン遊離酸を得る。
【００５１】
加水分解工程で用いられる強無機塩基は、水酸化ナトリウムまたは他のアルカリ金属水酸化物であり得、この反応は、水の存在下、または水およびテトラヒドロフランの混合物などの、非プロトン性溶媒および水の混合物の存在下、場合により加圧下で進められる。ロスバスタチンアルカリ塩の得られた溶液は、エステル、エーテル、塩素化炭化水素または環状炭化水素からなる群から、好ましくは酢酸エステル、環状炭化水素またはアルカンなどのより使いやすい溶媒から、さらに好ましくは酢酸エチルから選択される水非混和性の溶媒によって、場合により洗浄され得る。ロスバスタチンアルカリ塩を含む水相は、次いで、強無機酸により、好ましくはリン酸または塩酸により処理される。
【００５２】
得られるロスバスタチン酸（ロスバスタチン遊離酸）は、次に水非混和性の溶媒中に抽出され、得られた有機相は、適切なアミンとの接触によりロスバスタチンのアンモニウム塩に変換される。複数種の水非混和性有機溶媒の一体化のために、溶媒が反応混合物の洗浄のために使用される場合、同じ有機溶媒、例えばエステル、好ましくはｉｓｏ−プロピルアセテートが、アミンとの反応のために使用され得る。
【００５３】
さらなる方法において、有機抽出物（水非混和性の溶媒、例えばイソプロピルアセテート中の上記ロスバスタチン酸の溶液）が、適切なアミンで処理され、ロスバスタチンの対応するアンモニウム塩が得られる。別法として、塩が溶解したままである場合、これを、場合によりその溶液の濃縮後、エステル、エーテルまたは炭化水素などの他の無極性溶媒から選択される貧溶媒を加えることにより沈殿することができる。もう１つの方法において、抽出溶媒を、ロスバスタチンの固体アンモニウム塩を単離のために完全に除去することができ、または、油状の場合、適切な溶媒で処理して対応する塩の凝固を引き起こし、それを、例えば濾過により最終的に収集する。全てのこれら別法における、ロスバスタチンの固体アンモニウム塩を単離するための溶媒は、厳密に特定の塩の溶解性および物理的性質に依存するが、好ましい媒質は、Ｃ２〜Ｃ５酢酸エステルおよびエーテル、最も好ましくはｉｓｏ−プロピルアセテートおよびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルである。
【００５４】
この記載した本発明の態様に従って、高品質な、以下のロスバスタチンの固体アンモニウム塩が、単離可能である：
Ｎ−メチルシクロヘキシルアンモニウム塩（ＨＰＬＣにより９９．６面積％）、
シクロヘキシルアンモニウム塩（９９．７１面積％）；ジシクロヘキシルアンモニウム塩（９９．８２面積％）；ピロリジニウム塩（９９．７１面積％）；ピペリジニウム塩（９９．７７面積％）；モルホリニウム塩（９９．５１面積％）；１−アダマンチルアンモニウム塩（９９．７５面積％）；ｔｅｒｔ−オクチルアンモニウム塩（９９．８７面積％）。
【００５５】
単離されるロスバスタチンの固体アンモニウム塩のいくつかは、良質な結晶性生成物であり、実質的に純粋に単離され得る。特徴的な例はロスバスタチンのｔｅｒｔ−オクチルアンモニウム塩であり、これは２つの異なる疑似多型において単離可能であり、その純度ゆえに、分析標準物質として好都合に使用できる。
【００５６】
アセトニトリルから、場合によりヘキサンにより洗浄後、粉末Ｘ線分析において表３に示される回折角を有する無水結晶性形態が単離される、つまり、本発明は、８．０、１５．０、１７．７、１８．４、１８．８、２０．３および２３．４±０．２°２θに特有のピークがある粉末Ｘ線回折パターンおよび／または約１２１℃の融点を有するロスバスタチンの結晶性ｔｅｒｔ−オクチルアンモニウム塩に具現化される。
【００５７】
アセトニトリルおよび水の混合物から、粉末Ｘ線分析で表４に示される回折角を有する結晶性一水和物が単離される。本発明は、８．６、１６．５、１８．６、１９．１、および１９．７±０．２°２θに特有のピークがある粉末Ｘ線回折パターンを有するロスバスタチンのｔｅｒｔ−オクチルアンモニウム塩の結晶性一水和物に具現化される。特に、再結晶化されたロスバスタチンの無水ｔｅｒｔ−オクチルアンモニウム塩は、安定した明確な構造を有し、そのため、吸湿性を有する非晶質カルシウム塩よりも、分析標準物質としての使用およびカルシウムアッセイ変法により適している。例えばＮＭＲまたは滴定によりロスバスタチンの正確な含有を測定した後、その物質は、ロスバスタチンのＨＰＬＣ分析において重量標準化合物として使用され得る。
【００５８】
形成されたロスバスタチンのアンモニウム塩は、溶媒として水を使用し、カルシウムイオン源、好ましくは酢酸カルシウムまたは水酸化カルシウムを、ロスバスタチンのアンモニウム塩に加えることにより、ロスバスタチンカルシウム塩に変換され得る。
【００５９】
以下の実施例は本発明を説明するが、何ら本発明を制限するものではない。
【００６０】
実施例の分析データは以下の装置により得られた。
【００６１】
融点は、Ｋｏｆｌｅｒのホットステージ付き顕微鏡、および示差走査熱量計（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｄｙｎａｍｉｃ ｃａｌｏｒｉｍｅｔｅｒ）Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ８２２ｅにて測定された。
【００６２】
試料の粉末Ｘ線回折スペクトルは、Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｄ−５０００で、リフレクション方法（ｒｅｆｌｅｘｉｏｎ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ）により、ＣｕＫα照射、２°から３７°２θの範囲、ステップ０．０４°２θ、積算時間１秒、と記録された。この回折図（ｄｉｆｒａｃｔｏｇｒａｍ）における精度は、±０．２、好ましくは、±０．１ ２θであると考えられる。
【実施例１】
【００６３】
アミン水性溶液中のロスバスタチンのｔｅｒｔ−ブチルエステルの加水分解
ロスバスタチンのｔｅｒｔ−ブチルエステル：７．５ｇ
脱塩水：３８ｍｌ
アミンの２〜５当量
この反応物および溶媒としての水を、オートクレーブ中、９８℃から１００℃で１〜４時間攪拌した。反応混合物試料をし、ＨＰＬＣ（「高圧液体クロマトグラフィー」）により分析して反応の完了を確認した。結果を表１に示す。
【００６４】
【表３】
【実施例２】
【００６５】
Ｎ−メチルシクロヘキシルアミン水性溶液中のロスバスタチンラクトンの加水分解
ロスバスタチンラクトン：０．５ｇ
Ｎ−メチルシクロヘキシルアミン：０．５ｍｌ
脱塩水：３．０ｍｌ
この反応物および溶媒を、９０℃で１時間攪拌して透明な溶液を形成し、実施例１に記載のように分析した。ＨＰＬＣ分析は、原料のラクトンの完全な消費を示した。
【実施例３】
【００６６】
強有機窒素塩基溶液中のロスバスタチンのｔｅｒｔ−ブチルエステルの加水分解
容積比１：６：１５の、塩基、テトラヒドロフランおよび水の混合物中のロスバスタチンのｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液を、５０℃でわずかな時間攪拌した。この反応混合物を試料化し、ＨＰＬＣにより分析して反応の完了を確認した。結果を表２に示す。
【００６７】
【表４】
【実施例４】
【００６８】
ロスバスタチンのｉｓｏ−プロピルアンモニウム塩の調製
ロスバスタチンのｔｅｒｔ−ブチルエステル：７．２ｇ
脱塩水：３５ｍｌ
ｉｓｏ−プロピルアミン：４．５ｍｌ
反応物および溶媒としての水を、オートクレーブ中、９８℃から１００℃で２時間攪拌した。次いで、生成された溶液を放置して室温に冷却し、固体不純物の微量を濾過して除去した。濾液をｉｓｏ−プロピルアセテート２０ｍｌにより２回洗浄し、次いで水相を、減圧下、７０℃および１５ミリバールで留去して、溶媒およびｉｓｏ−プロピルアミンを除去した。ロスバスタチンｉｓｏ−プロピルアンモニウム塩の白色固体残渣の７．１５ｇが集められた。
【００６９】
この全量を７０ｍｌのアセトニトリルに加え、生成された懸濁液を１時間加熱して還流した（８０℃）。次いで、これを０℃で２時間放置した。続いて生成物を濾過により分離した。収量：純粋な生成物の白色結晶の６．７ｇ（＞９９．９面積％，ＨＰＬＣ）。
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）：１．２９（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４８−１．５６（１Ｈ，ｍ），１．６２−１．７２（１Ｈ，ｍ），２．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１４Ｈｚ，Ｊ２＝７．６Ｈｚ），２．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１４Ｈｚ，Ｊ２＝４．９Ｈｚ），３．３９（１Ｈ，ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５１（１Ｈ，ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５２（３Ｈ，ｓ），３．５３（３Ｈ，ｓ），３．９２−４．００（１Ｈ，ｍ），４．３３−４．４０（１Ｈ，ｍ），５．５７（１Ｈ．ｄｄ，Ｊ１＝１６Ｈｚ，Ｊ２＝６Ｈｚ），６．６２（１Ｈ．ｄｄ，Ｊ１＝１６Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ），７．１４−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．６９−７．７５（１Ｈ，ｍ）．
同様に、ロスバスタチンのｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム塩を、基本的に同じ収率で調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）：１．２９．（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３５．（９Ｈ，ｓ），１．４８−１．５６．（１Ｈ，ｍ），１．６２−１．７２．（１Ｈ．ｍ），２．２５．（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１５Ｈｚ，Ｊ２＝７．６Ｈｚ），２．３４．（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１５Ｈｚ，Ｊ２＝４．９Ｈｚ），３．５１．（１Ｈ，ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５２．（３Ｈ．ｓ），３．５３．（３Ｈ，ｓ），３．９２−４．００．（１Ｈ，ｍ），４．３３−４．４０．（１Ｈ，ｍ），５．５７．（１Ｈ．ｄｄ，Ｊ１＝１６Ｈｚ，Ｊ２＝６Ｈｚ），６．６２．（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１６Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ），７．１４−７．２２．（１Ｈ，ｍ），７．６９−７．７５．（１Ｈ．ｍ）．
【実施例５】
【００７０】
ロスバスタチンのＮ−メチルシクロヘキシルアンモニウム塩の調製
ロスバスタチンのｔｅｒｔ−ブチルエステル：５０ｇ
脱塩水：２２５ｍｌ
Ｎ−メチルシクロヘキシルアミン：２５ｍｌ
反応物および溶媒としての水を、オートクレーブ中、９８℃から１００℃で３時間攪拌した。次いで、生成された溶液を放置して室温に冷却し、１５０ｍｌの追加の脱塩水およびテトラヒドロフラン２０ｍｌを加え、固体不純物の微量を濾過して除去した。次いで、得られた溶液をメチルシクロヘキサン２００ｍｌ×２により洗浄し、水相を、減圧下、７０℃および１５ミリバールで留去して、溶媒およびＮ−メチルシクロヘキシルアミンを除去した。トルエン５０ｍｌおよび酢酸エチル７０ｍｌを加え、できるだけ多くの水を除去するために再び留去した。油状残渣にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル２５０ｍｌを加え、混合物を温浸し白色懸濁液を形成した。それを０℃で１２時間冷却した後、懸濁液を濾過し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル６０ｍｌにより洗浄し、濾紙上で乾燥した。収量：ロスバスタチンのＮ−メチルシクロヘキシルアンモニウム塩の白色固体の５０．８ｇ。
【実施例６】
【００７１】
ロスバスタチンのＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルグアニジン塩からのロスバスタチンのＮ−メチルシクロヘキシルアンモニウム塩の調製
ロスバスタチンのｔｅｒｔ−ブチルエステル：５．０ｇ
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルグアニジン：１．４ｍｌ
脱塩水：２５ｍｌ
テトラヒドロフラン：１０ｍｌ
反応物および溶媒を、５０℃で２時間攪拌した。次いで、生成した溶液を放置して室温に冷却し、メチルシクロヘキサン４０ｍｌにより２回洗浄した。残渣の総重量が２５ｇになるまで水相を一部留去した。炭の０．１ｇを水相に加え、得られた懸濁液を３０分間攪拌した。炭およびいくらかの固体不純物を濾過して除去し、濾液を総容量の３０ｍｌまで希釈した。
【００７２】
得られた溶液の３０ｍｌに、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル４０ｍｌを加え、水５ｍｌ中の８５％リン酸の１．３ｍｌおよび得られた混合物を、１５分間攪拌した。二相系が形成された。有機層を分離し、水５ｍｌにより洗浄し、無水硫酸マグネシウム５ｇにより２時間乾燥した。次いで、硫酸マグネシウムを濾過により分離した。
【００７３】
次いで、Ｎ−メチルシクロヘキシルアミン１．５ｍｌを濾液に加え、反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、それを０℃で１２時間静置した。ロスバスタチンのＮ−メチルシクロヘキシルアンモニウム塩の白色沈殿物を濾過し、５ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルにより洗浄し、濾紙上で２時間乾燥した。収量：表題生成物の４．０４ｇ（９９．６面積％，ＨＰＬＣ）
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）：１．１０−１．４５（１２Ｈ，ｍ），１．３１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４８−１．５６（１Ｈ，ｍ），１．６２−１．７２（１Ｈ，ｍ），１．８２−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．０３−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１４Ｈｚ，Ｊ２＝７．６Ｈｚ），２，３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１４Ｈｚ，Ｊ２＝４．９Ｈｚ），２，６２（３Ｈ，ｓ），２．８５−２．９７（１Ｈ，ｍ），３．５１（１Ｈ，ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５２（３Ｈ，ｓ），３．５４（３Ｈ，ｓ），３．９２−３．９７（１Ｈ，ｍ），４．３３−４．４０（１Ｈ，ｍ），５．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１６Ｈｚ，Ｊ２＝６Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１６Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ），７．１４−７．２２（１Ｈ，ｍ），７，６９−７，７５（１Ｈ，ｍ）．
【実施例７】
【００７４】
ロスバスタチンの単離アンモニウム塩の調製のための一般的手順
ロスバスタチンのｔｅｒｔ−ブチルエステル：５ｇ
８Ｍ ＮａＯＨ：１．７５ｍｌ
脱塩水：２５ｍｌ
テトラヒドロフラン：１０ｍｌ
反応物および溶媒を、５０℃から５５℃で１時間攪拌した。次いで、生成された溶液を放置して室温に冷却し、メチルシクロヘキサン５０ｍｌにより洗浄し、ロスバスタチンのナトリウム塩の水性溶液３３ｍｌを得た。
【００７５】
上記実験で調製した３３ｍｌのロスバスタチン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎａｔｅ）溶液に、前もって水の５ｍｌに溶解した８５％リン酸１．３ｍｌを加えた。反応混合物を、ｉｓｏ−ブチルアセテートの４０ｍｌにより抽出し、有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムの５ｇにより乾燥した。乾燥剤を濾過して除去し、ｉｓｏ−ブチルアセテート１０ｍｌにより洗浄し、ロスバスタチン酸を含む濾液５２ｍｌを得て、これを、種々のアンモニウム塩の調製のためにより少量に分けた。
【００７６】
得られた溶液の５ｍｌに、適切なアミンの１．５当量およびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル５ｍｌを加えた。ロスバスタチン置換アンモニウム塩を濾過し、濾紙上で乾燥した。以下の固体塩を調製した：
− ロスバスタチンのシクロヘキシルアンモニウム塩：０．４５ｇ，ＨＰＬＣにより９９．７１面積％；
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）：１．１０−１．４５（１２Ｈ，ｍ），１．３１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４８−１．５６（１Ｈ，ｍ），１．６２−１．７２（１Ｈ，ｍ），１．８０−１．８７（２Ｈ，ｍ），１．９７−２，０３（２Ｈ，ｍ），２．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１４Ｈｚ，Ｊ２＝７．６Ｈｚ），２．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１４Ｈｚ，Ｊ２＝４．９Ｈｚ），２．９８−３．０９（１Ｈ，ｍ），３．５１（１Ｈ，ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５２（３Ｈ，ｓ），３．５４（３Ｈ，ｓ），３．９２−３．９７（１Ｈ，ｍ），４．３３−４．４０（１Ｈ，ｍ），５．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１６Ｈｚ，Ｊ２＝６Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１６Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ），７．１４−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．６９−７．７５（１Ｈ，ｍ）；
− ロスバスタチンのジシクロヘキシルアンモニウム塩：０．３５ｇ，９９．８２面積％；
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）：１．１２−１．７６（２０Ｈ，ｍ），１．２９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４８−１．５６（１Ｈ，ｍ），１．６２−１．７２（１Ｈ，ｍ），１．８３−１．９２（４Ｈ，ｍ），２．０１−２．０９（４Ｈ，ｍ），２．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１４Ｈｚ，Ｊ２＝７．６Ｈｚ），２．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１４Ｈｚ，Ｊ２＝４．９Ｈｚ），３．０７−３．１７（２Ｈ，ｍ），３．５１（１Ｈ，ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５２（３Ｈ，ｓ），３．５４（３Ｈ，ｓ），３．９２−３．９７（１Ｈ，ｍ），４．３３−４．４０（１Ｈ，ｍ），５．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１６Ｈｚ，Ｊ２＝６Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１６Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ），７．１４−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．６９−７，７５（２Ｈ，ｍ）；
− ロスバスタチンのピロリジニウム塩：０．２８ｇ，９９．７１面積％，
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）：１．２９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４８−１．５６（１Ｈ，ｍ），１．６２−１．７２（１Ｈ，ｍ），１．９６−２．０１（４Ｈ，ｍ），２．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１４Ｈｚ，Ｊ２＝７．６Ｈｚ），２．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１４Ｈｚ，Ｊ２＝４．９Ｈｚ），３．２０−３．２５（４Ｈ，ｍ），３．５１（１Ｈ，ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５２（３Ｈ，ｓ），３．５４（３Ｈ，ｓ），３．９２−３．９７（１Ｈ，ｍ），４．３３−４．４０（１Ｈ，ｍ），５．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１６Ｈｚ，Ｊ２＝６Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１６Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ），７．１４−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．６９−７．７５（２Ｈ，ｍ）；
− ロスバスタチンのピペリジニウム塩：０．２８ｇ，９９．７７面積％；
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）：１．２９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４８−１．５６（１Ｈ，ｍ），１．６２−１．８１（７Ｈ，ｍ），２．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１４Ｈｚ，Ｊ２＝７．６Ｈｚ），２．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１４Ｈｚ，Ｊ２＝４．９Ｈｚ），３．０９−３．１３（４Ｈ，ｍ），３．５１（１Ｈ，ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５２（３Ｈ，ｓ），３．５４（３Ｈ，ｓ），３．９２−３．９７（１Ｈ，ｍ），４．３３−４．４０（１Ｈ，ｍ），５．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１６Ｈｚ，Ｊ２＝６Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１６Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ），７．１４−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．６９−７．７５（２Ｈ，ｍ）；
− ロスバスタチンのモルホリニウム塩：０．３０ｇ，９９．５１面積％；
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）：１．２９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４９−１．５７（１Ｈ，ｍ），１．６２−１．７２（１Ｈ，ｍ），２．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１４Ｈｚ，Ｊ２＝７．６Ｈｚ），２．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１４Ｈｚ，Ｊ２＝４．９Ｈｚ），３．１２−３．１６（４Ｈ，ｍ），３．５１（１Ｈ，ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５２（３Ｈ，ｓ），３．５３（３Ｈ，ｓ），３．８１−３．８５（４Ｈ，ｍ），３．９２−４．００（１Ｈ，ｍ），４．３３−４．４０（１Ｈ，ｍ），５．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１６Ｈｚ，Ｊ２＝６Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１６Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ），７．１４−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．６９−７．７５（１Ｈ，ｍ）；
− ロスバスタチンの１−アダマンチルアンモニウム塩：０．６６ｇ，９９．７５面積％；
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）：１．２９（６Ｈ．ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４８−１．５６（１Ｈ，ｍ），１．６２−１．８５（１６Ｈ，ｍ），２．１５（３Ｈ，ｓ（ｂｒｏａｄ）），２．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１４Ｈｚ，Ｊ２＝７．６Ｈｚ），２．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１４Ｈｚ，Ｊ２＝４．９Ｈｚ），３．５１（１Ｈ，ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５２（３Ｈ，ｓ），３．５４（３Ｈ，ｓ），３．９２−３．９７（１Ｈ，ｍ），４．３３−４．４０（１Ｈ，ｍ），５．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１６Ｈｚ，Ｊ２＝６Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１６Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ），７．１４−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．６９−７．７５（１Ｈ，ｍ）．
【実施例８】
【００７７】
ロスバスタチンのＮ−シクロヘキシルアンモニウム塩の調製
ロスバスタチンのｔｅｒｔ−ブチルエステル：１０ｇ
８Ｍ ＮａＯＨ：３．５ｍｌ
脱塩水：５０ｍｌ
テトラヒドロフラン：２０ｍｌ
反応物および溶媒を、５０℃から５５℃で１時間攪拌した。次いで生成した溶液を放置して室温に冷却し、メチルシクロヘキサン１００ｍｌにより洗浄し、ロスバスタチン酸ナトリウムの水性溶液６６ｍｌを得た。
【００７８】
得られた溶液の３３ｍｌに、脱塩水５ｍｌ中の８５％リン酸１．３ｍｌを加えた。ロスバスタチン酸をｉｓｏ−プロピルアセテート４０ｍｌにより抽出した。無水硫酸マグネシウムの４．７ｇおよび炭０．５ｇを有機相に加え、懸濁液を４５分間攪拌した。硫酸マグネシウムおよび炭を濾過して除去し、濾液の４１ｍｌを得た。
【００７９】
濾液の１６ｍｌを分離し、ｉｓｏ−プロピルアセテートの８ｍｌ中のシクロヘキシルアミンの０．５ｍｌを攪拌しながら添加して処理すると、ロスバスタチンシクロヘキシルアンモニウム塩が白色固体として即座に沈殿した。それを濾過により分離し、沈殿物を濾紙上でｉｓｏ−プロピルアセテートの１０ｍｌにより洗浄し、濾紙上で乾燥して所望の生成物の１．３４ｇ（９９．５２面積％，ＨＰＬＣ）を得た。
【実施例９】
【００８０】
結晶性ロスバスタチンｔｅｒｔ−オクチルアンモニウム塩の調製
ロスバスタチンｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７．０ｇ，５０．２ｍｍｏｌ）を、容積比４：１の、テトラヒドロフランおよび水の混合物の２２５ｍｌに溶解した。この透明な溶液を３０℃に温め、８．０Ｍ ＮａＯＨ（６．７５ｍｌ，５４．０ｍｍｏｌ）を分けて加えた。反応混合物を３０℃で２時間攪拌し、透明な黄色溶液を得た。次いでテトラヒドロフランを、減圧下（２０ミリバール）４０℃で完全に除去した。残った水性溶液を水により２２５ｍｌに希釈し、酢酸エチル（３×９０ｍｌ）により洗浄した。激しく撹拌したロスバスタチン酸ナトリウムの溶液に、３７％ＨＣｌ（４．２ｍｌ，５０．２ｍｍｏｌ）を周囲温度で滴下した。
【００８１】
得られたロスバスタチン遊離酸の白色乳濁液を、酢酸エチル（１５０ｍｌ）により抽出した。有機層から分離した後、水相をさらに酢酸エチル（２×５０ｍｌ）により抽出した。有機層を合わせて水（３×３０ｍｌ）により洗浄した。次いで酢酸エチルを減圧下（２０ミリバール）４０℃で除去した。残渣を、必要最低限量のアセトニトリルに溶解し、溶媒を減圧下（２０ミリバール）４０℃で速やかに留去し、固体残渣の２５．４８ｇを得た。次いで、この固体をアセトニトリル（１００ｍｌ）に溶解し、透明な溶液を得た。激しく撹拌したロスバスタチン遊離酸の溶液に、ｔｅｒｔ−オクチルアミン（６．８３ｇ，５０．２ｍｍｏｌ）を周囲温度で１分間かけて滴下した。１０分間経たないうちに、白色固体が溶液から大量に沈殿し、これにより混合物の凝固が引き起こされた。次いで、この固体を容積比１：２混合のヘキサンおよびアセトニトリルの混合物の７５ｍｌにより処理し、濃い懸濁液を得た。その白色沈殿物を濾過し、減圧下４０℃で乾燥し、白色粉末の２７．６ｇを得た。この粉末をヘキサン（１００ｍｌ）に懸濁し、周囲温度で１時間激しく撹拌した。不溶の沈殿物を濾過により集め、ヘキサン（５０ｍｌ）により洗浄し、減圧下４０℃で乾燥し、ロスバスタチンｔｅｒｔ−オクチルアンモニウム塩の２７．４ｇ（８９．４％）を白色結晶粉末として得た。
融点：１２１℃（ＤＳＣ，ｏｎｓｅｔ）
粉末Ｘ線分析−回折角（２θ）−図１：
【００８２】
【表５】
【実施例１０】
【００８３】
結晶性ロスバスタチンｔｅｒｔ−オクチルアンモニウム塩一水和物の調製
実施例９からのロスバスタチンｔｅｒｔ−オクチルアンモニウム塩を、容積比１０：１のアセトニトリルおよび水の混合物の４２９ｍｌに、周囲温度で溶解した。その溶液を６℃で数日間放置した。混合物から晶出した白色針状晶を濾過により集め、減圧下、５０℃で乾燥し、結晶性ロスバスタチンｔｅｒｔ−オクチルアンモニウム塩一水和物の１０．４８ｇ（５３．７％）を白色針状晶として得た。
融点：１２９℃（ＤＳＣ，オンセット），脱水８５℃〜１０５℃
粉末Ｘ線分析−回折角（２θ）−図２：
【００８４】
【表６】
【実施例１１】
【００８５】
ＤＢＵ塩によるロスバスタチンのｔｅｒｔ−ブチルエステルからのロスバスタチンカルシウムの調製
ロスバスタチンのｔｅｒｔ−ブチルエステル：１．０ｇ
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）：０．３２ｍｌ
脱塩水：５ｍｌ
テトラヒドロフラン：２ｍｌ
反応物および溶媒を、５０℃で２時間攪拌した。次いで、生成した溶液を放置して室温に冷却し、脱塩水２ｍｌを加えた。反応混合物をメチルシクロヘキサン１０ｍｌにより２回洗浄した。合わせた有機相を脱塩水２ｍｌにより洗浄した。合わせた水相を一部留去し、元の重量を、３．７ｇまで減少させた。残った溶液に、４Ｍ塩化カルシウムの０．２５ｍｌを、１５分間氷浴で冷やしつつ攪拌しながら加えた。ロスバスタチンカルシウムの白色沈殿物を濾過し、脱塩水１ｍｌにより洗浄した。減圧デシケーター中、室温で１２時間乾燥した後、所望の非晶質生成物の０．６４ｇを集めた。
【実施例１２】
【００８６】
ＤＢＵ塩によるロスバスタチンラクトンからのロスバスタチンカルシウムの調製
ロスバスタチンラクトン：０．５ｇ
ＤＢＵ：０．２０ｍｌ
水：３．０ｍｌ
反応物および溶媒を、９０℃で１時間攪拌して透明な溶液を形成した。ＨＰＬＣは、原料のラクトンの完全な消費を示した。
【００８７】
次いで、水の２ｍｌ中の酢酸カルシウム一水和物の０．１６ｇを加え、生成された懸濁液をｕｌｔｒａｔｕｒｒａｘにより、１５０００ｒｐｍで５分間処理した。ロスバスタチンカルシウムの白色沈殿物を濾過により分離した。収量：非晶質生成物の０．４２ｇ。
【実施例１３】
【００８８】
ロスバスタチンのｉｓｏ−プロピルアンモニウム塩からのロスバスタチンカルシウムの調製
ロスバスタチンのｔｅｒｔ−ブチルエステル：７．５ｇ
水：３７ｍｌ
ｉｓｏ−プロピルアミン：３．５ｍｌ
水酸化カルシウム
反応物および溶媒を、オートクレーブ中、９５℃から１００℃で２時間攪拌した。反応混合物を放置して室温に冷却し、続いて脱塩水の２０ｍｌを加えた。反応混合物を３７ｍｌのメチルシクロヘキサンにより２回洗浄した。水相に炭０．０８ｇを加え、得られた懸濁液を４５分間攪拌した。炭および固体不純物の微量を濾過して除去した。得られた透明溶液（ロスバスタチンｉｓｏ−プロピルアンモニウム塩を含む）を減圧下留去し油状残渣を得て、これを水により総容量が７０ｍｌになるまで希釈した。得られたロスバスタチンｉｓｏ−プロピルアンモニウム塩の溶液に、湿った水酸化カルシウムペースト（含有量約５０％）の２．０ｇを加え、得られた懸濁液を、１時間室温で、窒素雰囲気下、攪拌し、さらに１５分間、氷浴上で攪拌した。次いで、白色沈殿物を濾過し、氷冷した脱塩水の８ｍｌにより洗浄した。生成物を６０℃で真空下、３時間乾燥した。収量：非晶質ロスバスタチンカルシウムの６．１５ｇ。
【実施例１４】
【００８９】
ロスバスタチンのｉｓｏ−プロピルアンモニウム塩からのロスバスタチンカルシウムの調製
ロスバスタチンｉｓｏ−プロピルアンモニウム塩：２．０ｇ
脱塩水：１３ｍｌ
１Ｍ 酢酸カルシウム：２．０ｍｌ
反応物および溶媒を、ｕｌｔｒａｔｕｒｒａｘにより、１００００ｒｐｍで２分間、窒素雰囲気下、温浸し、次いでマグネティックバーで１０分間、１０℃で攪拌した。白色沈殿物を濾過し、脱塩水２ｍｌにより洗浄した。それを濾紙上で１時間、５０℃〜６０℃、１０ミリバールで２時間乾燥した。収量：非晶質ロスバスタチンカルシウムの１．６７ｇ（＞９９．８面積％，ＨＰＬＣ，カルシウムの含有量に基づいて算出されたナトリウム＜０．１％）。
【実施例１５】
【００９０】
ロスバスタチンのＮ−メチルシクロヘキシルアンモニウム塩からのロスバスタチンカルシウムの調製
ロスバスタチンＮ−メチルシクロヘキシルアンモニウム塩：１．０ｇ
パルミチン酸カルシウム：０．４８ｇ
ｉｓｏ−ブチルアセテート：５．０ｍｌ
反応物および溶媒を、５分間８０℃で攪拌した。メチルシクロヘキサンの６ｍｌを、８０℃で５分以内に少しずつ加えた。次いで、反応混合物を室温で２０分間攪拌した。得られた沈殿物を濾過により分離し、濾紙上でメチルシクロヘキサン５ｍｌにより洗浄した。非晶質ロスバスタチンカルシウムの０．４０ｇを集めた（９９．２６面積％，ＨＰＬＣ）。
【実施例１６】
【００９１】
ロスバスタチンラクトンの調製
ロスバスタチンｔｅｒｔ−ブチルエステル：２０．０ｇ
８Ｍ ＫＯＨ：６．５ｍｌ
テトラヒドロフラン：４０ｍｌ
脱塩水：１００ｍｌ
反応物および溶媒を、１．５時間、４０℃から４５℃で攪拌し、原料のロスバスタチンエステルをそのカリウム塩に加水分解した。生成した透明溶液を、メチルシクロヘキサン５０ｍｌにより２回洗浄し、次いで濾過し、固体不純物の少量を除去した。次に、濾液を酢酸エチル１００ｍｌおよび８５％リン酸の４．３ｍｌにより処理し、２つの層を形成させた。上層を分離し、水の２０ｍｌにより洗浄した。次いで、有機相に８５％リン酸の１．０ｍｌを加え、反応混合物をｒｏｔａｖａｐｏｒのウォーターバス上で、常圧、５０℃で５分間加熱した。次に、溶媒を減圧下、留去した。シロップ状の残渣に、さらに酢酸エチルの１００ｍｌを加え、加熱、留去および酢酸エチルの添加の工程を３回繰り返した。最後に、ロスバスタチンラクトンの酢酸エチル溶液を、重炭酸ナトリウムの５％溶液の２０ｍｌにより洗浄し、および水３０ｍｌにより２回洗浄した。溶媒を減圧下留去し、シロップ状の残渣の１７．０ｇを得、これを放置して結晶化した（ＨＰＬＣにより９１面積％）。
【００９２】
ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの８０ｍｌ中、ｕｌｔｒａｔｕｒｒａｘによる１５０００ｒｐｍでの処置、濾過およびｉｓｏ−プロピルアセテート／ジイソプロピルエーテルからの再結晶化を連続して行うことにより、その純度は９５面積％まで上げられる。
【図面の簡単な説明】
【００９３】
【図１−１】本発明の調整方法スキーム１
【図１−２】実施例９．粉末Ｘ線分析−回折角（２θ）
【図２】実施例１０．粉末Ｘ線分析−回折角（２θ）
【技術分野】
【０００１】
本発明は、中間体化合物としてロスバスタチンのアンモニウム塩を経由する、実質的にアルカリ金属不純物を含まない非晶質ロスバスタチンカルシウムの調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ロスバスタチンは、市販薬としてカルシウム塩として治療で投与される（＋）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−ジヒドロキシ−（Ｅ）−ヘプテン酸の一般名であり、以下、式１に示され、この化合物は、高脂血症、高コレステロール血症およびアテローム性動脈硬化症の治療に有用な、酵素３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａレダクターゼ（ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ）の阻害剤である。ロスバスタチンおよびロスバスタチンカルシウムの合成は、最初に特許ＥＰ−Ｂ−５２１ ４７１号に記載された。その全合成の最後の２工程において、極性溶媒、例えばエタノール中で、塩基、例えば水酸化ナトリウムの存在下、ロスバスタチンのメチルエステル（メチルロスバスタチン）を加水分解し、次いでロスバスタチンのナトリウム塩を単離し、水溶性カルシウム塩により、水性条件下、ロスバスタチンのナトリウム塩をロスバスタチンのカルシウム塩に変換する。特許ＥＰ−Ｂ−５２１ ４７１号に記載された中間体の調製方法を参照により本明細書に組み込む。
【０００３】
ＷＯ２００５／０２３７７８号は、ロスバスタチンのＣ１〜Ｃ４アルキルエステル、好ましくはロスバスタチンのｔｅｒｔ−ブチルエステルを、Ｃ１〜Ｃ４アルコール、好ましくはエタノールの存在下、塩基、好ましくは水酸化ナトリウムにより、ロスバスタチン塩、例えばそのナトリウム塩の溶液に変換し、カルシウム源を溶液に加えることにより塩をロスバスタチンカルシウムに変換することによる、ロスバスタチンカルシウムの調製方法を記載している。
【０００４】
ロスバスタチンカルシウムの新規な結晶形態は、（ｉ）容積比１：１の水およびアセトニトリル；（ｉｉ）容積比１：１の水およびアセトン；または容積比１：１：１の水、メタノールおよびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルの混合物から、ロスバスタチンカルシウムの非晶質形態の結晶化により調製され得、これはＷＯ２０００／０４２０２４号に記載されている。
【０００５】
ＷＯ０１／６０８０４号は、適切なアミンまたは塩基の、ロスバスタチン酸のアセトニトリルまたは酢酸エチル溶液への添加により調製され得る、ロスバスタチンの特定の新規なアミン塩を開示している。ロスバスタチンの特定の新規なアミン塩、好ましくはその結晶性メチルアンモニウム塩は、ロスバスタチンの非晶質カルシウム塩の調製に用いられ得、この方法は、ロスバスタチンの結晶性メチルアンモニウム塩と水酸化ナトリウムとの反応、次いで水性条件下における塩化カルシウムなどの水溶性カルシウム塩との、順次的な反応を含む。１つの方法がＷＯ２００５／０５１９２１号に開示されており、ここでロスバスタチンカルシウム塩をイソプロピルアンモニウム塩またはシクロヘキシルアンモニウム塩に変換し、カルシウム塩に戻すことにより精製する。
【０００６】
【化５】
【０００７】
有機酸のアルカリ金属塩が多くの場合、単離時に問題を引き起こす可能性のある吸湿性であることは、よく知られている。実際に、ロスバスタチンカルシウム塩の調製における中間体であり得るロスバスタチンのナトリウム塩の単離は、収率および反応条件および溶媒の蒸発による物理的状態が再現不可能である可能性があり、これは制御困難である。国際公開番号ＷＯ２００５／２３７７８号は、ロスバスタチンナトリウム塩を単離せずに、その水性溶液から水非混和性の溶媒に不純物を抽出することにより問題の回避を試みたが、Ｃ１〜Ｃ４アルコールを反応媒体として使用することにより、特定の不純物への変換のリスクが依然として存在する。すなわち、アルコール性アルカリ溶液中のβ−ヒドロキシ酸が脱水され、これが再アルコキシル化後に特有の副生成物（スキーム１を参照されたい。ここでＲおよびＲ１は独立してＣ１〜Ｃ５アルキル基を示す。）、ロスバスタチンのＯ−アルキル誘導体、例えばＯ−エチルロスバスタチンの生成をもたらす可能性が知られている。
【０００８】
従って、副生成物の顕著な量なしに、およびアルカリ金属カチオンなしに、正確な化学量論量を有して、純粋な非晶質ロスバスタチンカルシウムを調製する効率的な方法の必要性が、依然として存在する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の一般的な態様において、ＨＰＬＣ面積百分率による測定で９９．５％を超す純度、好ましくは９９．８％を超す純度、さらに好ましくは９９．９％を超す純度を有し、アルカリ金属不純物をなんら含まない、式１のロスバスタチンカルシウムの純粋な非晶質形態が提供される。
【００１０】
第１の態様において、本発明は、実質的にアルカリ金属不純物、例えばナトリウムカチオン不純物を含まない、ロスバスタチンの純粋な非晶質カルシウム塩の調製方法を提供し、方法は、
ａ）ロスバスタチンのＣ１〜Ｃ５アルキルエステルまたはロスバスタチンラクトンの、非プロトン性溶媒を場合により含む水の存在下における有機窒素塩基による加水分解、
ｂ）このようにして得られる有機窒素塩基のロスバスタチン塩をカルシウム源により変換し、ロスバスタチンカルシウムを得ること、
ｃ）ロスバスタチンの純粋な非晶質カルシウム塩を単離すること、を含む。
【００１１】
出発原料のエステルは、ロスバスタチンのメチルエステル、好ましくはロスバスタチンのｔｅｒｔ−ブチルエステル（ｔｅｒｔ−ブチルロスバスタチン）であり得る。
有機窒素塩基は、グアニジン、アミジン、アミン、水酸化第四級アンモニウム、無置換もしくはＣ１〜Ｃ６アルキル置換ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、イミダゾリジンまたはアダマンタンからなる群から選択される。
【００１２】
工程ａ）において任意の非プロトン性溶媒、好ましくはテトラヒドロフランを使用することができる。
【００１３】
任意の適切なカルシウム源、好ましくは塩化カルシウム、水酸化カルシウム、酢酸カルシウムおよびパルミチン酸カルシウムを使用することができる。
【００１４】
本発明による方法は、中間体のロスバスタチン塩の溶液中、有機窒素塩基により実施され得る。前記の塩は、従来技術に記載されていない新規の化合物、例えばロスバスタチンのアミン塩である。
【００１５】
本発明のもう一つの態様において、有機窒素塩基のロスバスタチン塩は、単離可能であり、場合により、例えば再結晶によって精製され得、および純粋な非晶質ロスバスタチンカルシウム塩の調製における中間体として使用され得る。
【００１６】
所望の純粋な非晶質ロスバスタチンカルシウム塩は、従来技術の方法により得られた中間体ロスバスタチンナトリウム塩に含まれる、例えばナトリウムカチオンからの、アルカリ金属塩不純物をなんら実質的に含まない。さらには、Ｃ１〜Ｃ４アルコール性媒体中で行なわれる従来技術の方法により副生成物として得られることがある、ロスバスタチンのＯ−アルキル誘導体をなんら含まない、例えばロスバスタチンのＯ−エチル誘導体を含まない、純粋なロスバスタチンカルシウムか望ましい。
【００１７】
本発明による方法により調製された非晶質ロスバスタチンカルシウムは、クロマトグラフ純度の少なくとも９９．５％を有し、さらに、非常に純粋な原料のＣ１〜Ｃ５ロスバスタチンエステルを使用する場合は純度９９．８％を超し、よりさらに、所望のロスバスタチンカルシウムのクロマトグラフ純度の９９．９％を超す場合がある。
【００１８】
「クロマトグラフ純度」という用語は、面積百分率ＨＰＬＣ（「高圧液体クロマトグラフィー」）により測定された純度を意味する。
【００１９】
本発明のもう一つの態様において、非晶質ロスバスタチンカルシウムは、新規のロスバスタチンのアンモニウム塩中間体の、カルシウム源による変換により調製され得る。ロスバスタチンのアンモニウム塩中間体は、以下を含む手順に従いロスバスタチン遊離酸を適切なアミンと接触させることにより得られる：
ａ）ロスバスタチンのＣ１〜Ｃ５アルキルエステルまたはロスバスタチンラクトンの、非プロトン性溶媒および水の混合物中における、アルカリ金属水酸化物による加水分解、
ｂ）反応混合物を水非混和性溶媒により洗浄すること、
ｃ）ロスバスタチンアルカリ塩の水性溶液を、酸により酸性化すること、
ｄ）得られたロスバスタチン酸の水性溶液の水非混和性有機溶媒中への抽出、
ｅ）ロスバスタチン酸をロスバスタチンのアンモニウム塩に変換するために、得られたロスバスタチン酸含有抽出物に適切なアミンを加えること、
ｆ）ロスバスタチンカルシウムを得るために、ロスバスタチンのアンモニウム塩をカルシウム源により変換すること、
ｇ）非晶質ロスバスタチンカルシウムの単離。
【００２０】
上記工程ｂ）およびｄ）で使用する水非混和性の溶媒は、Ｃ２〜Ｃ５アルキルエステル、例えば、酢酸エステル、好ましくは、酢酸エチル（ＡｃＯＥｔ）、ｉｓｏ−プロピルアセテート（ｉ−Ｐｒアセテート）およびｉｓｏ−ブチルアセテート、エーテル、塩素化炭化水素および環状炭化水素からなる群から選択される。
【００２１】
上記処理の工程ｃ）における、ロスバスタチンアルカリ塩の水性溶液を酸性化するための酸として、例えば塩酸またはリン酸が使用され得る。
【００２２】
「ロスバスタチン酸」（「ロスバスタチン遊離酸」）という用語は、（＋）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−ジヒドロキシ−（Ｅ）−６−ヘプテン酸を意味する。
【００２３】
原料のロスバスタチンエステルの切断のために、上記手順に従い工程ａ）においてで水酸化ナトリウムを使用することにより、適切なアミンによる、種々の分離可能な中間体ロスバスタチン塩の精製および単離が実施可能であり、その実施後、例えば工程ｂ）の反応混合物を水非混和性の溶媒により洗浄することによって、ナトリウムカチオン不純物の含有量を減少可能であり、所望のロスバスタチンカルシウム塩において重量でナトリウム０．１％未満まで減少させることができる。
【００２４】
ロスバスタチンの新規なアンモニウム塩のいくつかは、明確に定義された形態において、好ましくはロスバスタチンのｔｅｒｔ−オクチルアンモニウム塩として調製され、これは非常に純粋な結晶性形態で単離可能であり、ならびにＨＰＬＣおよび他の分析用の分析標準物質として有用であり得る。
【００２５】
ロスバスタチンＣ１〜Ｃ５エステルまたはラクトンの、有機窒素塩基による切断を用いる本発明の第１の態様の上記方法は、当技術分野で公知の他のスタチン、好ましくはアトルバスタチンの調製のために首尾よく適用され得る。
【００２６】
本発明の最後の態様において、上述の方法に従って調製されたロスバスタチンカルシウムを含む医薬品製剤、ならびに医薬品製剤を治療を必要とする哺乳動物へ投与する工程を含む、高脂血症、高コレステロール血症およびアテローム性動脈硬化症の治療方法を提供する。
【００２７】
（発明の詳細な説明）
本発明の目的は、実質的にナトリウムカチオン不純物または同様に他のアルカリ金属カチオン不純物および他の不純物を含まない、純粋な非晶質ロスバスタチンカルシウムの新規な調製方法を見出すことである。これは反応媒体としてのアルコール、例えばＣ１〜Ｃ４アルコールの使用、およびアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムの使用を回避するものであり、従って、これによりＯ−アルキルロスバスタチン不純物（スキーム１を参照されたい）、例えばＯ−エチルロスバスタチン誘導体を除き、および従来技術の方法に従って調製されるロスバスタチンカルシウムに不純物として存在し得るナトリウムカチオン不純物またはアルカリ金属カチオン不純物をなんら含まないロスバスタチンカルシウムを得る。
【００２８】
従って、「実質的に含まない」という用語は、得られた所望の非晶質ロスバスタチンカルシウムが、アルカリ金属不純物、例えばナトリウム金属不純物をなんら含まないことを意味する。
【００２９】
さらに本発明の目的は、有機窒素塩基による、新規で高品質なロスバスタチン塩中間体、例えば新規なロスバスタチンアンモニウム塩の簡単および単純な調製、ならびに場合により単離を容易にし、ならびに前記の新規な中間体化合物の、所望の市販の非晶質ロスバスタチンカルシウムへの単純および簡単な変換を可能にする、新規な方法を見出すことである。
【００３０】
われわれは予想外におよび驚くべきことに、上記問題が、原料のロスバスタチンのＣ１〜Ｃ５アルキルエステル（式２）またはロスバスタチンラクトン（式３）の加水分解により解決されることを見出し、ここでプロトン性溶媒媒体としてＣ１〜Ｃ４アルコールを、および従来技術の方法で公知の強アルカリ無機塩基、例えば水酸化ナトリウムを使用する代わりに、加水分解は、有機窒素塩基の水性溶液中で行われる。すなわち、無機強塩基、例えば水酸化ナトリウムの存在下で原料のＣ１〜Ｃ５ロスバスタチンエステルの従来技術の方法による加水分解は、所望のロスバスタチンカルシウムへの不完全な変換を引き起こすことがある。不完全な変換の結果は、通常、所望の生成物中の残留アルカリ金属、例えばナトリウムカチオンの存在で現れる。無機強塩基としての水酸化ナトリウムの使用後、様々な量の残留ナトリウムが、所望のロスバスタチンカルシウム中に発見される。
【００３１】
【化６】
【００３２】
【化７】
【００３３】
残留ナトリウムカチオンを、特定の方法によりロスバスタチンカルシウムから除去することができ、例えば、ロスバスタチンカルシウム塩は、水性懸濁剤中で激しい攪拌により、好ましくはｕｌｔｒａｔｕｒｒａｘ（Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ（登録商標）は高速回転ユニットを備えた分散装置のＩＫＡ Ｗｅｒｋｅ ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．， Ｓｔａｕｆｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙの商標名である。）により再処理され得る。このような方法は大部分のナトリウムを除去するが、所望のロスバスタチンカルシウムからナトリウムを完全に除去する方法はない。
【００３４】
本発明は、原料のロスバスタチンのＣ１〜Ｃ５アルキルエステルまたはロスバスタチンラクトンの切断のための有機窒素塩基の水性溶液の使用を提供する。グアニジンおよびアミジンからなる群から選択される有機窒素強塩基は、１つの選択法であり得る。われわれは、驚くべきことに、多くのアミン類などの弱塩基も、水または水および非プロトン性溶媒の混合物に溶解する場合、より高い温度が用いられるならば、原料のロスバスタチンエステルを首尾よく切断することを見出した。さらにわれわれは、温度を１００℃まで上昇させることにより、所望の生成物がかなりの程度分解することもなく、またロスバスタチンの対応するアミドの出現を引き起こすこともないことを見出した。
【００３５】
本発明の第１の態様によれば、ロスバスタチンのＣ１〜Ｃ５アルキルエステルまたはロスバスタチンラクトン（ここでアルキルは、メチル、エチル、ｎ−ｐｒｏｐｌｙ、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチルｔｅｒｔ−ブチル、アミルまたはｔｅｒｔ−アミル基、さらに好ましくはｔｅｒｔ−アルキルエステル、最も好ましくはロスバスタチンのｔｅｒｔ−ブチルエステルを示す。）は、有機非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフランを場合により含む、有機窒素塩基および水の溶液中で切断される。
【００３６】
本発明の方法により使用される有機窒素塩基は、以下からなる群から選択される：
ａ）下記式のグアニジン：
【００３７】
【化８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のそれぞれは、独立して、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル基または環状Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を示し、あるいはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のそれぞれの対は、独立して、環を形成するＣ１〜Ｃ６アルキレン基結合を示す。）
ｂ）下記式のアミジン：
【００３８】
【化９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のそれぞれは、独立して、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル基または環状Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を示し、あるいはＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のそれぞれの対は、独立して、環を形成するＣ１〜Ｃ６アルキレン基結合を示す。）
ｃ）下記式のアミン：
【００３９】
【化１０】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のそれぞれは、独立して水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル基または環状Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基を示し、アルキル鎖の１つ以上の炭素原子は、無置換もしくはヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、フェニル、ピリジニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノからなる群から選択される遊離基で置換されており、あるいはＲ１、Ｒ２およびＲ３のそれぞれの対は、独立して、環を形成するＣ１〜Ｃ６アルキレン基結合を示す。）；
ｄ）下記式の水酸化第四級アンモニウム：
【００４０】
【化１１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のそれぞれは、独立して水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル基または環状Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を示し、あるいはＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のそれぞれの対は、独立して、環を形成するＣ１〜Ｃ６アルキレン基結合を示す。）；
ｅ）無置換またはＣ１〜Ｃ６アルキルＮ−置換ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、イミダゾリジンまたはアダマンタン：
からなる群から選択される。
【００４１】
ロスバスタチンのＣ１〜Ｃ５アルキルエステルまたはロスバスタチンラクトンの、上記式のアミンによる、水の存在下における加水分解によるロスバスタチンのアンモニウム塩の調製方法を、以下のスキーム２に示す。
【００４２】
【化１２】
（式中、式２において、ＲはＣ１〜Ｃ５アルキル基を示し、ならびにＲ１、Ｒ２およびＲ３は、上記アミンの式で示されるような遊離基を示す。）
【００４３】
本発明の方法によれば、使用される好ましい有機窒素塩基は、グアニジンのグループからはＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルグアニジンであり、アミジンのグループからは１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）であり、アミンのグループからはｎ−プロピルアミン ｉｓｏ−プロピルアミン、Ｎ−メチルシクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−ｉｓｏ−プロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ−ｉｓｏ−プロピルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、ｔｅｒｔ−オクチルアミン（２，４，４−トリメチルペンタ−２−イルアミン），ｓｅｃ−ブチルアミンおよびジエチルアミンである。
【００４４】
本発明の第１の態様によれば、原料のロスバスタチンのＣ１〜Ｃ５エステルまたはロスバスタチンラクトンは、非プロトン性有機溶媒を場合により含む水（水含有量が容量で５０％を超す、好ましくは容量で７５％を超す）の存在下、有機窒素塩基により加水分解される。加水分解は、０℃から１２０℃の温度で実施される。有機窒素強塩基、例えばグアニジンおよびアミジンを用いる加水分解の際、温度は好ましくは２０℃から７０℃、さらに好ましくは４０℃から６０℃である。弱塩基、例えばアミンを用いる加水分解の際、温度は好ましくは８０℃から１１０℃、さらに好ましくは９５℃から１０５℃、最も好ましくは９８℃から１００℃である。揮発性アミン（沸点１２０℃未満）の使用による、本発明に従った原料のロスバスタチンエステルの加水分解は、加圧下においてしっかりと密閉した容器中で実施される。
【００４５】
本発明のもう一つの態様において、新規なロスバスタチンのアンモニウム塩中間体は、加水分解混合物から、留去して乾燥することにより、場合により続いて適切な溶媒を用いて処理し対応する塩を凝固させ、それをさらに、例えば濾過により集めることによって、直接、単離可能である。凝固のための溶媒の選択は、特定の塩の物理化学的性質に依存し、ニトリル、エステル、エーテルまたは炭化水素から選択され得るが、これらに限定されない。例えば、アセトニトリルからのロスバスタチンの固体イソプロピルアンモニウム塩およびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルからのロスバスタチンのＮ−メチルシクロヘキシルアンモニウム塩は、この方法により単離される。
【００４６】
本発明のもう一つの態様において、ロスバスタチンのアンモニウム塩は、溶液からロスバスタチンの中間体アンモニウム塩を事前に単離をすることなしに、ロスバスタチンカルシウム塩に変換され得る。加水分解工程後に得られた、適切なアミンとのロスバスタチン塩の水性溶液は、水非混和性の溶媒で場合により洗浄し、さらにカルシウム源により変換して、所望の純粋な非晶質ロスバスタチンカルシウムを沈殿させる。
【００４７】
水非混和性の溶媒は、エステル、エーテル、塩素化炭化水素または環状炭化水素からなる群から選択され、好ましくはより使いやすい溶媒、例えばＣ２〜Ｃ５酢酸エステル、例えば酢酸エチルまたは環状炭化水素である。
【００４８】
カルシウムイオン源は、カルシウムハロゲン化物、好ましくは塩化カルシウム、およびもう１つのカルシウム源、例えば硝酸カルシウムまたは水酸化カルシウム、Ｃ１〜Ｃ２０アルカン酸のカルシウム塩、好ましくはパルミチン酸カルシウム、ピバル酸カルシウムまたは酢酸カルシウムからなる群から選択される。
【００４９】
本発明のもう一つの態様において、ロスバスタチン遊離酸から、適切なアミンとの反応により、ロスバスタチンの新規な中間体アンモニウム塩を調製することができる。
【００５０】
ロスバスタチン遊離酸は、ロスバスタチンの原料Ｃ１〜Ｃ５エステルまたはロスバスタチンラクトンから、これを適切な塩基、例えば水酸化ナトリウムにより、場合により水で希釈されている非プロトン性溶媒の存在下、反応させ、次いで酸、例えばリン酸または塩酸の、ロスバスタチンナトリウム塩の溶液への添加により調製され、このようにしてロスバスタチン遊離酸を得る。
【００５１】
加水分解工程で用いられる強無機塩基は、水酸化ナトリウムまたは他のアルカリ金属水酸化物であり得、この反応は、水の存在下、または水およびテトラヒドロフランの混合物などの、非プロトン性溶媒および水の混合物の存在下、場合により加圧下で進められる。ロスバスタチンアルカリ塩の得られた溶液は、エステル、エーテル、塩素化炭化水素または環状炭化水素からなる群から、好ましくは酢酸エステル、環状炭化水素またはアルカンなどのより使いやすい溶媒から、さらに好ましくは酢酸エチルから選択される水非混和性の溶媒によって、場合により洗浄され得る。ロスバスタチンアルカリ塩を含む水相は、次いで、強無機酸により、好ましくはリン酸または塩酸により処理される。
【００５２】
得られるロスバスタチン酸（ロスバスタチン遊離酸）は、次に水非混和性の溶媒中に抽出され、得られた有機相は、適切なアミンとの接触によりロスバスタチンのアンモニウム塩に変換される。複数種の水非混和性有機溶媒の一体化のために、溶媒が反応混合物の洗浄のために使用される場合、同じ有機溶媒、例えばエステル、好ましくはｉｓｏ−プロピルアセテートが、アミンとの反応のために使用され得る。
【００５３】
さらなる方法において、有機抽出物（水非混和性の溶媒、例えばイソプロピルアセテート中の上記ロスバスタチン酸の溶液）が、適切なアミンで処理され、ロスバスタチンの対応するアンモニウム塩が得られる。別法として、塩が溶解したままである場合、これを、場合によりその溶液の濃縮後、エステル、エーテルまたは炭化水素などの他の無極性溶媒から選択される貧溶媒を加えることにより沈殿することができる。もう１つの方法において、抽出溶媒を、ロスバスタチンの固体アンモニウム塩を単離のために完全に除去することができ、または、油状の場合、適切な溶媒で処理して対応する塩の凝固を引き起こし、それを、例えば濾過により最終的に収集する。全てのこれら別法における、ロスバスタチンの固体アンモニウム塩を単離するための溶媒は、厳密に特定の塩の溶解性および物理的性質に依存するが、好ましい媒質は、Ｃ２〜Ｃ５酢酸エステルおよびエーテル、最も好ましくはｉｓｏ−プロピルアセテートおよびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルである。
【００５４】
この記載した本発明の態様に従って、高品質な、以下のロスバスタチンの固体アンモニウム塩が、単離可能である：
Ｎ−メチルシクロヘキシルアンモニウム塩（ＨＰＬＣにより９９．６面積％）、
シクロヘキシルアンモニウム塩（９９．７１面積％）；ジシクロヘキシルアンモニウム塩（９９．８２面積％）；ピロリジニウム塩（９９．７１面積％）；ピペリジニウム塩（９９．７７面積％）；モルホリニウム塩（９９．５１面積％）；１−アダマンチルアンモニウム塩（９９．７５面積％）；ｔｅｒｔ−オクチルアンモニウム塩（９９．８７面積％）。
【００５５】
単離されるロスバスタチンの固体アンモニウム塩のいくつかは、良質な結晶性生成物であり、実質的に純粋に単離され得る。特徴的な例はロスバスタチンのｔｅｒｔ−オクチルアンモニウム塩であり、これは２つの異なる疑似多型において単離可能であり、その純度ゆえに、分析標準物質として好都合に使用できる。
【００５６】
アセトニトリルから、場合によりヘキサンにより洗浄後、粉末Ｘ線分析において表３に示される回折角を有する無水結晶性形態が単離される、つまり、本発明は、８．０、１５．０、１７．７、１８．４、１８．８、２０．３および２３．４±０．２°２θに特有のピークがある粉末Ｘ線回折パターンおよび／または約１２１℃の融点を有するロスバスタチンの結晶性ｔｅｒｔ−オクチルアンモニウム塩に具現化される。
【００５７】
アセトニトリルおよび水の混合物から、粉末Ｘ線分析で表４に示される回折角を有する結晶性一水和物が単離される。本発明は、８．６、１６．５、１８．６、１９．１、および１９．７±０．２°２θに特有のピークがある粉末Ｘ線回折パターンを有するロスバスタチンのｔｅｒｔ−オクチルアンモニウム塩の結晶性一水和物に具現化される。特に、再結晶化されたロスバスタチンの無水ｔｅｒｔ−オクチルアンモニウム塩は、安定した明確な構造を有し、そのため、吸湿性を有する非晶質カルシウム塩よりも、分析標準物質としての使用およびカルシウムアッセイ変法により適している。例えばＮＭＲまたは滴定によりロスバスタチンの正確な含有を測定した後、その物質は、ロスバスタチンのＨＰＬＣ分析において重量標準化合物として使用され得る。
【００５８】
形成されたロスバスタチンのアンモニウム塩は、溶媒として水を使用し、カルシウムイオン源、好ましくは酢酸カルシウムまたは水酸化カルシウムを、ロスバスタチンのアンモニウム塩に加えることにより、ロスバスタチンカルシウム塩に変換され得る。
【００５９】
以下の実施例は本発明を説明するが、何ら本発明を制限するものではない。
【００６０】
実施例の分析データは以下の装置により得られた。
【００６１】
融点は、Ｋｏｆｌｅｒのホットステージ付き顕微鏡、および示差走査熱量計（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｄｙｎａｍｉｃ ｃａｌｏｒｉｍｅｔｅｒ）Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ８２２ｅにて測定された。
【００６２】
試料の粉末Ｘ線回折スペクトルは、Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｄ−５０００で、リフレクション方法（ｒｅｆｌｅｘｉｏｎ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ）により、ＣｕＫα照射、２°から３７°２θの範囲、ステップ０．０４°２θ、積算時間１秒、と記録された。この回折図（ｄｉｆｒａｃｔｏｇｒａｍ）における精度は、±０．２、好ましくは、±０．１ ２θであると考えられる。
【実施例１】
【００６３】
アミン水性溶液中のロスバスタチンのｔｅｒｔ−ブチルエステルの加水分解
ロスバスタチンのｔｅｒｔ−ブチルエステル：７．５ｇ
脱塩水：３８ｍｌ
アミンの２〜５当量
この反応物および溶媒としての水を、オートクレーブ中、９８℃から１００℃で１〜４時間攪拌した。反応混合物試料をし、ＨＰＬＣ（「高圧液体クロマトグラフィー」）により分析して反応の完了を確認した。結果を表１に示す。
【００６４】
【表３】
【実施例２】
【００６５】
Ｎ−メチルシクロヘキシルアミン水性溶液中のロスバスタチンラクトンの加水分解
ロスバスタチンラクトン：０．５ｇ
Ｎ−メチルシクロヘキシルアミン：０．５ｍｌ
脱塩水：３．０ｍｌ
この反応物および溶媒を、９０℃で１時間攪拌して透明な溶液を形成し、実施例１に記載のように分析した。ＨＰＬＣ分析は、原料のラクトンの完全な消費を示した。
【実施例３】
【００６６】
強有機窒素塩基溶液中のロスバスタチンのｔｅｒｔ−ブチルエステルの加水分解
容積比１：６：１５の、塩基、テトラヒドロフランおよび水の混合物中のロスバスタチンのｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液を、５０℃でわずかな時間攪拌した。この反応混合物を試料化し、ＨＰＬＣにより分析して反応の完了を確認した。結果を表２に示す。
【００６７】
【表４】
【実施例４】
【００６８】
ロスバスタチンのｉｓｏ−プロピルアンモニウム塩の調製
ロスバスタチンのｔｅｒｔ−ブチルエステル：７．２ｇ
脱塩水：３５ｍｌ
ｉｓｏ−プロピルアミン：４．５ｍｌ
反応物および溶媒としての水を、オートクレーブ中、９８℃から１００℃で２時間攪拌した。次いで、生成された溶液を放置して室温に冷却し、固体不純物の微量を濾過して除去した。濾液をｉｓｏ−プロピルアセテート２０ｍｌにより２回洗浄し、次いで水相を、減圧下、７０℃および１５ミリバールで留去して、溶媒およびｉｓｏ−プロピルアミンを除去した。ロスバスタチンｉｓｏ−プロピルアンモニウム塩の白色固体残渣の７．１５ｇが集められた。
【００６９】
この全量を７０ｍｌのアセトニトリルに加え、生成された懸濁液を１時間加熱して還流した（８０℃）。次いで、これを０℃で２時間放置した。続いて生成物を濾過により分離した。収量：純粋な生成物の白色結晶の６．７ｇ（＞９９．９面積％，ＨＰＬＣ）。
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）：１．２９（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４８−１．５６（１Ｈ，ｍ），１．６２−１．７２（１Ｈ，ｍ），２．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１４Ｈｚ，Ｊ２＝７．６Ｈｚ），２．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１４Ｈｚ，Ｊ２＝４．９Ｈｚ），３．３９（１Ｈ，ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５１（１Ｈ，ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５２（３Ｈ，ｓ），３．５３（３Ｈ，ｓ），３．９２−４．００（１Ｈ，ｍ），４．３３−４．４０（１Ｈ，ｍ），５．５７（１Ｈ．ｄｄ，Ｊ１＝１６Ｈｚ，Ｊ２＝６Ｈｚ），６．６２（１Ｈ．ｄｄ，Ｊ１＝１６Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ），７．１４−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．６９−７．７５（１Ｈ，ｍ）．
同様に、ロスバスタチンのｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム塩を、基本的に同じ収率で調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）：１．２９．（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３５．（９Ｈ，ｓ），１．４８−１．５６．（１Ｈ，ｍ），１．６２−１．７２．（１Ｈ．ｍ），２．２５．（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１５Ｈｚ，Ｊ２＝７．６Ｈｚ），２．３４．（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１５Ｈｚ，Ｊ２＝４．９Ｈｚ），３．５１．（１Ｈ，ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５２．（３Ｈ．ｓ），３．５３．（３Ｈ，ｓ），３．９２−４．００．（１Ｈ，ｍ），４．３３−４．４０．（１Ｈ，ｍ），５．５７．（１Ｈ．ｄｄ，Ｊ１＝１６Ｈｚ，Ｊ２＝６Ｈｚ），６．６２．（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１６Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ），７．１４−７．２２．（１Ｈ，ｍ），７．６９−７．７５．（１Ｈ．ｍ）．
【実施例５】
【００７０】
ロスバスタチンのＮ−メチルシクロヘキシルアンモニウム塩の調製
ロスバスタチンのｔｅｒｔ−ブチルエステル：５０ｇ
脱塩水：２２５ｍｌ
Ｎ−メチルシクロヘキシルアミン：２５ｍｌ
反応物および溶媒としての水を、オートクレーブ中、９８℃から１００℃で３時間攪拌した。次いで、生成された溶液を放置して室温に冷却し、１５０ｍｌの追加の脱塩水およびテトラヒドロフラン２０ｍｌを加え、固体不純物の微量を濾過して除去した。次いで、得られた溶液をメチルシクロヘキサン２００ｍｌ×２により洗浄し、水相を、減圧下、７０℃および１５ミリバールで留去して、溶媒およびＮ−メチルシクロヘキシルアミンを除去した。トルエン５０ｍｌおよび酢酸エチル７０ｍｌを加え、できるだけ多くの水を除去するために再び留去した。油状残渣にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル２５０ｍｌを加え、混合物を温浸し白色懸濁液を形成した。それを０℃で１２時間冷却した後、懸濁液を濾過し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル６０ｍｌにより洗浄し、濾紙上で乾燥した。収量：ロスバスタチンのＮ−メチルシクロヘキシルアンモニウム塩の白色固体の５０．８ｇ。
【実施例６】
【００７１】
ロスバスタチンのＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルグアニジン塩からのロスバスタチンのＮ−メチルシクロヘキシルアンモニウム塩の調製
ロスバスタチンのｔｅｒｔ−ブチルエステル：５．０ｇ
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルグアニジン：１．４ｍｌ
脱塩水：２５ｍｌ
テトラヒドロフラン：１０ｍｌ
反応物および溶媒を、５０℃で２時間攪拌した。次いで、生成した溶液を放置して室温に冷却し、メチルシクロヘキサン４０ｍｌにより２回洗浄した。残渣の総重量が２５ｇになるまで水相を一部留去した。炭の０．１ｇを水相に加え、得られた懸濁液を３０分間攪拌した。炭およびいくらかの固体不純物を濾過して除去し、濾液を総容量の３０ｍｌまで希釈した。
【００７２】
得られた溶液の３０ｍｌに、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル４０ｍｌを加え、水５ｍｌ中の８５％リン酸の１．３ｍｌおよび得られた混合物を、１５分間攪拌した。二相系が形成された。有機層を分離し、水５ｍｌにより洗浄し、無水硫酸マグネシウム５ｇにより２時間乾燥した。次いで、硫酸マグネシウムを濾過により分離した。
【００７３】
次いで、Ｎ−メチルシクロヘキシルアミン１．５ｍｌを濾液に加え、反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、それを０℃で１２時間静置した。ロスバスタチンのＮ−メチルシクロヘキシルアンモニウム塩の白色沈殿物を濾過し、５ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルにより洗浄し、濾紙上で２時間乾燥した。収量：表題生成物の４．０４ｇ（９９．６面積％，ＨＰＬＣ）
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）：１．１０−１．４５（１２Ｈ，ｍ），１．３１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４８−１．５６（１Ｈ，ｍ），１．６２−１．７２（１Ｈ，ｍ），１．８２−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．０３−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１４Ｈｚ，Ｊ２＝７．６Ｈｚ），２，３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１４Ｈｚ，Ｊ２＝４．９Ｈｚ），２，６２（３Ｈ，ｓ），２．８５−２．９７（１Ｈ，ｍ），３．５１（１Ｈ，ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５２（３Ｈ，ｓ），３．５４（３Ｈ，ｓ），３．９２−３．９７（１Ｈ，ｍ），４．３３−４．４０（１Ｈ，ｍ），５．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１６Ｈｚ，Ｊ２＝６Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１６Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ），７．１４−７．２２（１Ｈ，ｍ），７，６９−７，７５（１Ｈ，ｍ）．
【実施例７】
【００７４】
ロスバスタチンの単離アンモニウム塩の調製のための一般的手順
ロスバスタチンのｔｅｒｔ−ブチルエステル：５ｇ
８Ｍ ＮａＯＨ：１．７５ｍｌ
脱塩水：２５ｍｌ
テトラヒドロフラン：１０ｍｌ
反応物および溶媒を、５０℃から５５℃で１時間攪拌した。次いで、生成された溶液を放置して室温に冷却し、メチルシクロヘキサン５０ｍｌにより洗浄し、ロスバスタチンのナトリウム塩の水性溶液３３ｍｌを得た。
【００７５】
上記実験で調製した３３ｍｌのロスバスタチン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎａｔｅ）溶液に、前もって水の５ｍｌに溶解した８５％リン酸１．３ｍｌを加えた。反応混合物を、ｉｓｏ−ブチルアセテートの４０ｍｌにより抽出し、有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムの５ｇにより乾燥した。乾燥剤を濾過して除去し、ｉｓｏ−ブチルアセテート１０ｍｌにより洗浄し、ロスバスタチン酸を含む濾液５２ｍｌを得て、これを、種々のアンモニウム塩の調製のためにより少量に分けた。
【００７６】
得られた溶液の５ｍｌに、適切なアミンの１．５当量およびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル５ｍｌを加えた。ロスバスタチン置換アンモニウム塩を濾過し、濾紙上で乾燥した。以下の固体塩を調製した：
− ロスバスタチンのシクロヘキシルアンモニウム塩：０．４５ｇ，ＨＰＬＣにより９９．７１面積％；
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）：１．１０−１．４５（１２Ｈ，ｍ），１．３１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４８−１．５６（１Ｈ，ｍ），１．６２−１．７２（１Ｈ，ｍ），１．８０−１．８７（２Ｈ，ｍ），１．９７−２，０３（２Ｈ，ｍ），２．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１４Ｈｚ，Ｊ２＝７．６Ｈｚ），２．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１４Ｈｚ，Ｊ２＝４．９Ｈｚ），２．９８−３．０９（１Ｈ，ｍ），３．５１（１Ｈ，ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５２（３Ｈ，ｓ），３．５４（３Ｈ，ｓ），３．９２−３．９７（１Ｈ，ｍ），４．３３−４．４０（１Ｈ，ｍ），５．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１６Ｈｚ，Ｊ２＝６Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１６Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ），７．１４−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．６９−７．７５（１Ｈ，ｍ）；
− ロスバスタチンのジシクロヘキシルアンモニウム塩：０．３５ｇ，９９．８２面積％；
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）：１．１２−１．７６（２０Ｈ，ｍ），１．２９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４８−１．５６（１Ｈ，ｍ），１．６２−１．７２（１Ｈ，ｍ），１．８３−１．９２（４Ｈ，ｍ），２．０１−２．０９（４Ｈ，ｍ），２．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１４Ｈｚ，Ｊ２＝７．６Ｈｚ），２．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１４Ｈｚ，Ｊ２＝４．９Ｈｚ），３．０７−３．１７（２Ｈ，ｍ），３．５１（１Ｈ，ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５２（３Ｈ，ｓ），３．５４（３Ｈ，ｓ），３．９２−３．９７（１Ｈ，ｍ），４．３３−４．４０（１Ｈ，ｍ），５．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１６Ｈｚ，Ｊ２＝６Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１６Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ），７．１４−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．６９−７，７５（２Ｈ，ｍ）；
− ロスバスタチンのピロリジニウム塩：０．２８ｇ，９９．７１面積％，
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）：１．２９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４８−１．５６（１Ｈ，ｍ），１．６２−１．７２（１Ｈ，ｍ），１．９６−２．０１（４Ｈ，ｍ），２．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１４Ｈｚ，Ｊ２＝７．６Ｈｚ），２．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１４Ｈｚ，Ｊ２＝４．９Ｈｚ），３．２０−３．２５（４Ｈ，ｍ），３．５１（１Ｈ，ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５２（３Ｈ，ｓ），３．５４（３Ｈ，ｓ），３．９２−３．９７（１Ｈ，ｍ），４．３３−４．４０（１Ｈ，ｍ），５．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１６Ｈｚ，Ｊ２＝６Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１６Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ），７．１４−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．６９−７．７５（２Ｈ，ｍ）；
− ロスバスタチンのピペリジニウム塩：０．２８ｇ，９９．７７面積％；
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）：１．２９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４８−１．５６（１Ｈ，ｍ），１．６２−１．８１（７Ｈ，ｍ），２．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１４Ｈｚ，Ｊ２＝７．６Ｈｚ），２．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１４Ｈｚ，Ｊ２＝４．９Ｈｚ），３．０９−３．１３（４Ｈ，ｍ），３．５１（１Ｈ，ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５２（３Ｈ，ｓ），３．５４（３Ｈ，ｓ），３．９２−３．９７（１Ｈ，ｍ），４．３３−４．４０（１Ｈ，ｍ），５．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１６Ｈｚ，Ｊ２＝６Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１６Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ），７．１４−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．６９−７．７５（２Ｈ，ｍ）；
− ロスバスタチンのモルホリニウム塩：０．３０ｇ，９９．５１面積％；
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）：１．２９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４９−１．５７（１Ｈ，ｍ），１．６２−１．７２（１Ｈ，ｍ），２．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１４Ｈｚ，Ｊ２＝７．６Ｈｚ），２．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１４Ｈｚ，Ｊ２＝４．９Ｈｚ），３．１２−３．１６（４Ｈ，ｍ），３．５１（１Ｈ，ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５２（３Ｈ，ｓ），３．５３（３Ｈ，ｓ），３．８１−３．８５（４Ｈ，ｍ），３．９２−４．００（１Ｈ，ｍ），４．３３−４．４０（１Ｈ，ｍ），５．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１６Ｈｚ，Ｊ２＝６Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１６Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ），７．１４−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．６９−７．７５（１Ｈ，ｍ）；
− ロスバスタチンの１−アダマンチルアンモニウム塩：０．６６ｇ，９９．７５面積％；
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）：１．２９（６Ｈ．ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４８−１．５６（１Ｈ，ｍ），１．６２−１．８５（１６Ｈ，ｍ），２．１５（３Ｈ，ｓ（ｂｒｏａｄ）），２．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１４Ｈｚ，Ｊ２＝７．６Ｈｚ），２．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１４Ｈｚ，Ｊ２＝４．９Ｈｚ），３．５１（１Ｈ，ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５２（３Ｈ，ｓ），３．５４（３Ｈ，ｓ），３．９２−３．９７（１Ｈ，ｍ），４．３３−４．４０（１Ｈ，ｍ），５．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１６Ｈｚ，Ｊ２＝６Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１６Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ），７．１４−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．６９−７．７５（１Ｈ，ｍ）．
【実施例８】
【００７７】
ロスバスタチンのＮ−シクロヘキシルアンモニウム塩の調製
ロスバスタチンのｔｅｒｔ−ブチルエステル：１０ｇ
８Ｍ ＮａＯＨ：３．５ｍｌ
脱塩水：５０ｍｌ
テトラヒドロフラン：２０ｍｌ
反応物および溶媒を、５０℃から５５℃で１時間攪拌した。次いで生成した溶液を放置して室温に冷却し、メチルシクロヘキサン１００ｍｌにより洗浄し、ロスバスタチン酸ナトリウムの水性溶液６６ｍｌを得た。
【００７８】
得られた溶液の３３ｍｌに、脱塩水５ｍｌ中の８５％リン酸１．３ｍｌを加えた。ロスバスタチン酸をｉｓｏ−プロピルアセテート４０ｍｌにより抽出した。無水硫酸マグネシウムの４．７ｇおよび炭０．５ｇを有機相に加え、懸濁液を４５分間攪拌した。硫酸マグネシウムおよび炭を濾過して除去し、濾液の４１ｍｌを得た。
【００７９】
濾液の１６ｍｌを分離し、ｉｓｏ−プロピルアセテートの８ｍｌ中のシクロヘキシルアミンの０．５ｍｌを攪拌しながら添加して処理すると、ロスバスタチンシクロヘキシルアンモニウム塩が白色固体として即座に沈殿した。それを濾過により分離し、沈殿物を濾紙上でｉｓｏ−プロピルアセテートの１０ｍｌにより洗浄し、濾紙上で乾燥して所望の生成物の１．３４ｇ（９９．５２面積％，ＨＰＬＣ）を得た。
【実施例９】
【００８０】
結晶性ロスバスタチンｔｅｒｔ−オクチルアンモニウム塩の調製
ロスバスタチンｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７．０ｇ，５０．２ｍｍｏｌ）を、容積比４：１の、テトラヒドロフランおよび水の混合物の２２５ｍｌに溶解した。この透明な溶液を３０℃に温め、８．０Ｍ ＮａＯＨ（６．７５ｍｌ，５４．０ｍｍｏｌ）を分けて加えた。反応混合物を３０℃で２時間攪拌し、透明な黄色溶液を得た。次いでテトラヒドロフランを、減圧下（２０ミリバール）４０℃で完全に除去した。残った水性溶液を水により２２５ｍｌに希釈し、酢酸エチル（３×９０ｍｌ）により洗浄した。激しく撹拌したロスバスタチン酸ナトリウムの溶液に、３７％ＨＣｌ（４．２ｍｌ，５０．２ｍｍｏｌ）を周囲温度で滴下した。
【００８１】
得られたロスバスタチン遊離酸の白色乳濁液を、酢酸エチル（１５０ｍｌ）により抽出した。有機層から分離した後、水相をさらに酢酸エチル（２×５０ｍｌ）により抽出した。有機層を合わせて水（３×３０ｍｌ）により洗浄した。次いで酢酸エチルを減圧下（２０ミリバール）４０℃で除去した。残渣を、必要最低限量のアセトニトリルに溶解し、溶媒を減圧下（２０ミリバール）４０℃で速やかに留去し、固体残渣の２５．４８ｇを得た。次いで、この固体をアセトニトリル（１００ｍｌ）に溶解し、透明な溶液を得た。激しく撹拌したロスバスタチン遊離酸の溶液に、ｔｅｒｔ−オクチルアミン（６．８３ｇ，５０．２ｍｍｏｌ）を周囲温度で１分間かけて滴下した。１０分間経たないうちに、白色固体が溶液から大量に沈殿し、これにより混合物の凝固が引き起こされた。次いで、この固体を容積比１：２混合のヘキサンおよびアセトニトリルの混合物の７５ｍｌにより処理し、濃い懸濁液を得た。その白色沈殿物を濾過し、減圧下４０℃で乾燥し、白色粉末の２７．６ｇを得た。この粉末をヘキサン（１００ｍｌ）に懸濁し、周囲温度で１時間激しく撹拌した。不溶の沈殿物を濾過により集め、ヘキサン（５０ｍｌ）により洗浄し、減圧下４０℃で乾燥し、ロスバスタチンｔｅｒｔ−オクチルアンモニウム塩の２７．４ｇ（８９．４％）を白色結晶粉末として得た。
融点：１２１℃（ＤＳＣ，ｏｎｓｅｔ）
粉末Ｘ線分析−回折角（２θ）−図１：
【００８２】
【表５】
【実施例１０】
【００８３】
結晶性ロスバスタチンｔｅｒｔ−オクチルアンモニウム塩一水和物の調製
実施例９からのロスバスタチンｔｅｒｔ−オクチルアンモニウム塩を、容積比１０：１のアセトニトリルおよび水の混合物の４２９ｍｌに、周囲温度で溶解した。その溶液を６℃で数日間放置した。混合物から晶出した白色針状晶を濾過により集め、減圧下、５０℃で乾燥し、結晶性ロスバスタチンｔｅｒｔ−オクチルアンモニウム塩一水和物の１０．４８ｇ（５３．７％）を白色針状晶として得た。
融点：１２９℃（ＤＳＣ，オンセット），脱水８５℃〜１０５℃
粉末Ｘ線分析−回折角（２θ）−図２：
【００８４】
【表６】
【実施例１１】
【００８５】
ＤＢＵ塩によるロスバスタチンのｔｅｒｔ−ブチルエステルからのロスバスタチンカルシウムの調製
ロスバスタチンのｔｅｒｔ−ブチルエステル：１．０ｇ
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）：０．３２ｍｌ
脱塩水：５ｍｌ
テトラヒドロフラン：２ｍｌ
反応物および溶媒を、５０℃で２時間攪拌した。次いで、生成した溶液を放置して室温に冷却し、脱塩水２ｍｌを加えた。反応混合物をメチルシクロヘキサン１０ｍｌにより２回洗浄した。合わせた有機相を脱塩水２ｍｌにより洗浄した。合わせた水相を一部留去し、元の重量を、３．７ｇまで減少させた。残った溶液に、４Ｍ塩化カルシウムの０．２５ｍｌを、１５分間氷浴で冷やしつつ攪拌しながら加えた。ロスバスタチンカルシウムの白色沈殿物を濾過し、脱塩水１ｍｌにより洗浄した。減圧デシケーター中、室温で１２時間乾燥した後、所望の非晶質生成物の０．６４ｇを集めた。
【実施例１２】
【００８６】
ＤＢＵ塩によるロスバスタチンラクトンからのロスバスタチンカルシウムの調製
ロスバスタチンラクトン：０．５ｇ
ＤＢＵ：０．２０ｍｌ
水：３．０ｍｌ
反応物および溶媒を、９０℃で１時間攪拌して透明な溶液を形成した。ＨＰＬＣは、原料のラクトンの完全な消費を示した。
【００８７】
次いで、水の２ｍｌ中の酢酸カルシウム一水和物の０．１６ｇを加え、生成された懸濁液をｕｌｔｒａｔｕｒｒａｘにより、１５０００ｒｐｍで５分間処理した。ロスバスタチンカルシウムの白色沈殿物を濾過により分離した。収量：非晶質生成物の０．４２ｇ。
【実施例１３】
【００８８】
ロスバスタチンのｉｓｏ−プロピルアンモニウム塩からのロスバスタチンカルシウムの調製
ロスバスタチンのｔｅｒｔ−ブチルエステル：７．５ｇ
水：３７ｍｌ
ｉｓｏ−プロピルアミン：３．５ｍｌ
水酸化カルシウム
反応物および溶媒を、オートクレーブ中、９５℃から１００℃で２時間攪拌した。反応混合物を放置して室温に冷却し、続いて脱塩水の２０ｍｌを加えた。反応混合物を３７ｍｌのメチルシクロヘキサンにより２回洗浄した。水相に炭０．０８ｇを加え、得られた懸濁液を４５分間攪拌した。炭および固体不純物の微量を濾過して除去した。得られた透明溶液（ロスバスタチンｉｓｏ−プロピルアンモニウム塩を含む）を減圧下留去し油状残渣を得て、これを水により総容量が７０ｍｌになるまで希釈した。得られたロスバスタチンｉｓｏ−プロピルアンモニウム塩の溶液に、湿った水酸化カルシウムペースト（含有量約５０％）の２．０ｇを加え、得られた懸濁液を、１時間室温で、窒素雰囲気下、攪拌し、さらに１５分間、氷浴上で攪拌した。次いで、白色沈殿物を濾過し、氷冷した脱塩水の８ｍｌにより洗浄した。生成物を６０℃で真空下、３時間乾燥した。収量：非晶質ロスバスタチンカルシウムの６．１５ｇ。
【実施例１４】
【００８９】
ロスバスタチンのｉｓｏ−プロピルアンモニウム塩からのロスバスタチンカルシウムの調製
ロスバスタチンｉｓｏ−プロピルアンモニウム塩：２．０ｇ
脱塩水：１３ｍｌ
１Ｍ 酢酸カルシウム：２．０ｍｌ
反応物および溶媒を、ｕｌｔｒａｔｕｒｒａｘにより、１００００ｒｐｍで２分間、窒素雰囲気下、温浸し、次いでマグネティックバーで１０分間、１０℃で攪拌した。白色沈殿物を濾過し、脱塩水２ｍｌにより洗浄した。それを濾紙上で１時間、５０℃〜６０℃、１０ミリバールで２時間乾燥した。収量：非晶質ロスバスタチンカルシウムの１．６７ｇ（＞９９．８面積％，ＨＰＬＣ，カルシウムの含有量に基づいて算出されたナトリウム＜０．１％）。
【実施例１５】
【００９０】
ロスバスタチンのＮ−メチルシクロヘキシルアンモニウム塩からのロスバスタチンカルシウムの調製
ロスバスタチンＮ−メチルシクロヘキシルアンモニウム塩：１．０ｇ
パルミチン酸カルシウム：０．４８ｇ
ｉｓｏ−ブチルアセテート：５．０ｍｌ
反応物および溶媒を、５分間８０℃で攪拌した。メチルシクロヘキサンの６ｍｌを、８０℃で５分以内に少しずつ加えた。次いで、反応混合物を室温で２０分間攪拌した。得られた沈殿物を濾過により分離し、濾紙上でメチルシクロヘキサン５ｍｌにより洗浄した。非晶質ロスバスタチンカルシウムの０．４０ｇを集めた（９９．２６面積％，ＨＰＬＣ）。
【実施例１６】
【００９１】
ロスバスタチンラクトンの調製
ロスバスタチンｔｅｒｔ−ブチルエステル：２０．０ｇ
８Ｍ ＫＯＨ：６．５ｍｌ
テトラヒドロフラン：４０ｍｌ
脱塩水：１００ｍｌ
反応物および溶媒を、１．５時間、４０℃から４５℃で攪拌し、原料のロスバスタチンエステルをそのカリウム塩に加水分解した。生成した透明溶液を、メチルシクロヘキサン５０ｍｌにより２回洗浄し、次いで濾過し、固体不純物の少量を除去した。次に、濾液を酢酸エチル１００ｍｌおよび８５％リン酸の４．３ｍｌにより処理し、２つの層を形成させた。上層を分離し、水の２０ｍｌにより洗浄した。次いで、有機相に８５％リン酸の１．０ｍｌを加え、反応混合物をｒｏｔａｖａｐｏｒのウォーターバス上で、常圧、５０℃で５分間加熱した。次に、溶媒を減圧下、留去した。シロップ状の残渣に、さらに酢酸エチルの１００ｍｌを加え、加熱、留去および酢酸エチルの添加の工程を３回繰り返した。最後に、ロスバスタチンラクトンの酢酸エチル溶液を、重炭酸ナトリウムの５％溶液の２０ｍｌにより洗浄し、および水３０ｍｌにより２回洗浄した。溶媒を減圧下留去し、シロップ状の残渣の１７．０ｇを得、これを放置して結晶化した（ＨＰＬＣにより９１面積％）。
【００９２】
ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの８０ｍｌ中、ｕｌｔｒａｔｕｒｒａｘによる１５０００ｒｐｍでの処置、濾過およびｉｓｏ−プロピルアセテート／ジイソプロピルエーテルからの再結晶化を連続して行うことにより、その純度は９５面積％まで上げられる。
【図面の簡単な説明】
【００９３】
【図１−１】本発明の調整方法スキーム１
【図１−２】実施例９．粉末Ｘ線分析−回折角（２θ）
【図２】実施例１０．粉末Ｘ線分析−回折角（２θ）
【特許請求の範囲】
【請求項１】
純粋な非晶質ロスバスタチンカルシウムの調製方法であり、
ａ）ロスバスタチンのＣ１からＣ５アルキルエステルまたはロスバスタチンラクトンの、非プロトン性溶媒を場合により含む水の存在下における有機窒素塩基による加水分解、
ｂ）ロスバスタチンカルシウムを得るために、このようにして得られる有機窒素塩基のロスバスタチン塩をカルシウム源により変換すること、
ｃ）純粋な非晶質ロスバスタチンカルシウムを単離すること、
を含む、方法。
【請求項２】
ロスバスタチンのＣ１からＣ５アルキルエステルが、ｔｅｒｔ−ブチルロスバスタチンである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
有機窒素塩基が、
ａ）下記式のグアニジン：
【化１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のそれぞれは、独立して水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル基または環状Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を示し、あるいはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のそれぞれの対は、独立して、環を形成するＣ１〜Ｃ６アルキレン基結合を示す。）
ｂ）下記式のアミジン：
【化２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のそれぞれは、独立して、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル基または環状Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を示し、あるいはＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のそれぞれの対は、独立して、環を形成するＣ１〜Ｃ６アルキレン基結合を示す。）
ｂ）下記式のアミン：
【化３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のそれぞれは、独立して、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル基または環状Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基を示し、アルキル鎖の１つ以上の炭素原子は、無置換もしくはヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、フェニル、ピリジニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノからなる群から選択される遊離基で置換されており、あるいはＲ１、Ｒ２およびＲ３のそれぞれの対は、独立して、環を形成するＣ１〜Ｃ６アルキレン基結合を示す。）
ｄ）下記式の水酸化第四級アンモニウム：
【化４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のそれぞれは、独立して、水素原子または鎖状、分枝鎖状もしくは環状Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を示し、あるいはＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のそれぞれの対は、独立して、環を形成するＣ１〜Ｃ６アルキレン基結合を示す。）
ｅ）無置換またはＣ１〜Ｃ６アルキルＮ−置換ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、イミダゾリジンまたはアダマンタン：
からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
有機窒素塩基が、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルグアニジンである、請求項１および３ａ）に記載の方法。
【請求項５】
有機窒素塩基が、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）からなる群から選択される、請求項１および３ｂ）に記載の方法。
【請求項６】
有機窒素塩基が、ｉｓｏ−プロピルアミン、ｓｅｃ−ブチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン、Ｎ−メチル−イソプロピルアミン、Ｎ−メチルシクロヘキシルアミンからなる群から選択される、請求項１および３ｃ）に記載の方法。
【請求項７】
カルシウム源が、塩化カルシウム、硝酸カルシウム、水酸化カルシウムおよびＣ１〜Ｃ２０アルカン酸のカルシウム塩からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
Ｃ１〜Ｃ２０アルカン酸のカルシウム塩が、パルミチン酸カルシウム、ピバル酸カルシウムおよび酢酸カルシウムからなる群から選択される、請求項１および７に記載の方法。
【請求項９】
非プロトン性溶媒が、テトラヒドロフランである、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
アミンと、ロスバスタチンのＣ１からＣ５アルキルエステルまたはロスバスタチンラクトンとのモル比が、１から３０である、請求項１および３ｃ）に記載の方法。
【請求項１１】
アミンと、ロスバスタチンのＣ１からＣ５エステルとのモル比が、２から５である、請求項１および３ｃ）に記載の方法。
【請求項１２】
実質的にアルカリ金属不純物を含まない、ロスバスタチンカルシウム。
【請求項１３】
実質的にナトリウム金属不純物を含まない、請求項１２に記載のロスバスタチンカルシウム。
【請求項１４】
非晶質ロスバスタチンカルシウムの調製方法であり、
ａ）ロスバスタチンのＣ１からＣ５アルキルエステルまたはロスバスタチンラクトンの、非プロトン性溶媒および水の混合物中における、アルカリ金属水酸化物による加水分解、
ｂ）反応混合物を水非混和性有機溶媒により洗浄すること、
ｃ）ロスバスタチンアルカリ塩の水性溶液を、酸により酸性化すること、
ｄ）得られたロスバスタチン酸（ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎｉｃ ａｃｉｄ）水性溶液の水非混和性有機溶媒への抽出、
ｅ）ロスバスタチン酸をロスバスタチンのアンモニウム塩に変換するために、得られたロスバスタチン酸含有抽出物に適切なアミンを加えること、
ｆ）ロスバスタチンカルシウムを得るために、ロスバスタチンのアンモニウム塩をカルシウム源により変換すること、
ｇ）非晶質ロスバスタチンカルシウムの単離、
を含む、方法。
【請求項１５】
ロスバスタチンのＣ１からＣ５アルキルエステルが、ｔｅｒｔ−ブチルロスバスタチンである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
アルカリ金属水酸化物が、水酸化ナトリウムである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
非プロトン性溶媒が、テトラヒドロフランである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
水非混和性有機溶媒が、Ｃ２〜Ｃ５アルキルアセテートからなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
Ｃ２からＣ５アルキルアセテートが、酢酸エチル、ｉｓｏ−プロピルアセテートおよびｉｓｏ−ブチルアセテートからなる群から選択される、請求項１４および１８に記載の方法。
【請求項２０】
水非混和性有機溶媒が、メチルシクロヘキサンである、請求項１４に記載の方法。
【請求項２１】
酸が、リン酸および塩酸からなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項２２】
ロスバスタチン酸を適切なアミンと接触させることを含む、請求項１４に記載のロスバスタチンのアンモニウム塩の調製方法。
【請求項２３】
適切なアミンが、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、１−アダマンタン、シクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルアミン、ｉｓｏ−プロピルアミン、ｔｅｒｔ−オクチルアミンからなる群から選択される、請求項１４および２２に記載のロスバスタチンのアンモニウム塩の調製方法。
【請求項２４】
カルシウム源が、塩化カルシウム、硝酸カルシウム、水酸化カルシウム、Ｃ１からＣ２０アルカン酸のカルシウム塩からなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項２５】
Ｃ１からＣ２０アルカン酸のカルシウム塩が、パルミチン酸カルシウム、ピバル酸カルシウムおよび酢酸カルシウムからなる群から選択される、請求項１４および２４に記載の方法。
【請求項２６】
水非混和性の溶媒中のロスバスタチンアンモニウム塩溶液を、カルシウム源によりロスバスタチンカルシウムに変換する、請求項１４に記載の方法。
【請求項２７】
ロスバスタチンのアンモニウム塩を抽出物から単離し、さらにカルシウム源によりロスバスタチンカルシウムに変換する、請求項１４に記載の方法。
【請求項２８】
単離したロスバスタチンのアンモニウム塩が、ロスバスタチンカルシウムへの変換前に再結晶により精製される、請求項１４および２７に記載の方法。
【請求項２９】
ロスバスタチンの固体ピロリジニウム塩。
【請求項３０】
ロスバスタチンの固体ピペリジニウム塩。
【請求項３１】
ロスバスタチンの固体モルホリニウム塩。
【請求項３２】
ロスバスタチンの固体１−アダマンチルアンモニウム塩。
【請求項３３】
ロスバスタチンの固体Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルアンモニウム塩。
【請求項３４】
ロスバスタチンの固体Ｎ−メチルシクロヘキシルアンモニウム塩。
【請求項３５】
ロスバスタチンの固体ｔｅｒｔ−オクチルアンモニウム塩。
【請求項３６】
ロスバスタチンの結晶性ｔｅｒｔ−オクチルアンモニウム塩。
【請求項３７】
８．０、１５．０、１７．７、１８．４、１８．８、２０．３、および２３．４±０．２（°２θ）に特有のピークがある粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項３６に記載のロスバスタチンの結晶性ｔｅｒｔ−オクチルアンモニウム塩。
【請求項３８】
下記のピークがある粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項３７に記載のロスバスタチンの結晶性ｔｅｒｔ−オクチルアンモニウム塩。
【表１】
【請求項３９】
一水和物である、ロスバスタチンの結晶性ｔｅｒｔ−オクチルアンモニウム塩。
【請求項４０】
８．６、１６．５、１８．６、１９．１および１９．７±０．２（°２θ）に特有のピークがある粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項３９に記載の一水和物であるロスバスタチンの結晶性ｔｅｒｔ−オクチルアンモニウム塩。
【請求項４１】
下記のピークがある粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項４０に記載の一水和物であるロスバスタチンの結晶性ｔｅｒｔ−オクチルアンモニウム塩。
【表２】
【請求項４２】
ロスバスタチンの結晶性ｔｅｒｔ−オクチルアンモニウム塩の分析標準物質としての使用。
【請求項４３】
０．１％未満のアルカリ金属カチオン不純物を含む、請求項１４に従って調製されるロスバスタチンカルシウム。
【請求項４４】
血中コレステロール値を減少させることが必要な哺乳動物へ投与するための、請求項１から請求項４３のいずれかに従って調製されるロスバスタチンカルシウムを含む医薬品製剤。
【請求項４５】
請求項４４の医薬品製剤をそれを必要とする哺乳動物へ投与する段階を含む、血中コレステロール値を減少させることが必要な哺乳動物の治療方法。
【請求項１】
純粋な非晶質ロスバスタチンカルシウムの調製方法であり、
ａ）ロスバスタチンのＣ１からＣ５アルキルエステルまたはロスバスタチンラクトンの、非プロトン性溶媒を場合により含む水の存在下における有機窒素塩基による加水分解、
ｂ）ロスバスタチンカルシウムを得るために、このようにして得られる有機窒素塩基のロスバスタチン塩をカルシウム源により変換すること、
ｃ）純粋な非晶質ロスバスタチンカルシウムを単離すること、
を含む、方法。
【請求項２】
ロスバスタチンのＣ１からＣ５アルキルエステルが、ｔｅｒｔ−ブチルロスバスタチンである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
有機窒素塩基が、
ａ）下記式のグアニジン：
【化１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のそれぞれは、独立して水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル基または環状Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を示し、あるいはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のそれぞれの対は、独立して、環を形成するＣ１〜Ｃ６アルキレン基結合を示す。）
ｂ）下記式のアミジン：
【化２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のそれぞれは、独立して、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル基または環状Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を示し、あるいはＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のそれぞれの対は、独立して、環を形成するＣ１〜Ｃ６アルキレン基結合を示す。）
ｂ）下記式のアミン：
【化３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のそれぞれは、独立して、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル基または環状Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基を示し、アルキル鎖の１つ以上の炭素原子は、無置換もしくはヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、フェニル、ピリジニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノからなる群から選択される遊離基で置換されており、あるいはＲ１、Ｒ２およびＲ３のそれぞれの対は、独立して、環を形成するＣ１〜Ｃ６アルキレン基結合を示す。）
ｄ）下記式の水酸化第四級アンモニウム：
【化４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のそれぞれは、独立して、水素原子または鎖状、分枝鎖状もしくは環状Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を示し、あるいはＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のそれぞれの対は、独立して、環を形成するＣ１〜Ｃ６アルキレン基結合を示す。）
ｅ）無置換またはＣ１〜Ｃ６アルキルＮ−置換ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、イミダゾリジンまたはアダマンタン：
からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
有機窒素塩基が、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルグアニジンである、請求項１および３ａ）に記載の方法。
【請求項５】
有機窒素塩基が、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）からなる群から選択される、請求項１および３ｂ）に記載の方法。
【請求項６】
有機窒素塩基が、ｉｓｏ−プロピルアミン、ｓｅｃ−ブチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン、Ｎ−メチル−イソプロピルアミン、Ｎ−メチルシクロヘキシルアミンからなる群から選択される、請求項１および３ｃ）に記載の方法。
【請求項７】
カルシウム源が、塩化カルシウム、硝酸カルシウム、水酸化カルシウムおよびＣ１〜Ｃ２０アルカン酸のカルシウム塩からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
Ｃ１〜Ｃ２０アルカン酸のカルシウム塩が、パルミチン酸カルシウム、ピバル酸カルシウムおよび酢酸カルシウムからなる群から選択される、請求項１および７に記載の方法。
【請求項９】
非プロトン性溶媒が、テトラヒドロフランである、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
アミンと、ロスバスタチンのＣ１からＣ５アルキルエステルまたはロスバスタチンラクトンとのモル比が、１から３０である、請求項１および３ｃ）に記載の方法。
【請求項１１】
アミンと、ロスバスタチンのＣ１からＣ５エステルとのモル比が、２から５である、請求項１および３ｃ）に記載の方法。
【請求項１２】
実質的にアルカリ金属不純物を含まない、ロスバスタチンカルシウム。
【請求項１３】
実質的にナトリウム金属不純物を含まない、請求項１２に記載のロスバスタチンカルシウム。
【請求項１４】
非晶質ロスバスタチンカルシウムの調製方法であり、
ａ）ロスバスタチンのＣ１からＣ５アルキルエステルまたはロスバスタチンラクトンの、非プロトン性溶媒および水の混合物中における、アルカリ金属水酸化物による加水分解、
ｂ）反応混合物を水非混和性有機溶媒により洗浄すること、
ｃ）ロスバスタチンアルカリ塩の水性溶液を、酸により酸性化すること、
ｄ）得られたロスバスタチン酸（ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎｉｃ ａｃｉｄ）水性溶液の水非混和性有機溶媒への抽出、
ｅ）ロスバスタチン酸をロスバスタチンのアンモニウム塩に変換するために、得られたロスバスタチン酸含有抽出物に適切なアミンを加えること、
ｆ）ロスバスタチンカルシウムを得るために、ロスバスタチンのアンモニウム塩をカルシウム源により変換すること、
ｇ）非晶質ロスバスタチンカルシウムの単離、
を含む、方法。
【請求項１５】
ロスバスタチンのＣ１からＣ５アルキルエステルが、ｔｅｒｔ−ブチルロスバスタチンである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
アルカリ金属水酸化物が、水酸化ナトリウムである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
非プロトン性溶媒が、テトラヒドロフランである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
水非混和性有機溶媒が、Ｃ２〜Ｃ５アルキルアセテートからなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
Ｃ２からＣ５アルキルアセテートが、酢酸エチル、ｉｓｏ−プロピルアセテートおよびｉｓｏ−ブチルアセテートからなる群から選択される、請求項１４および１８に記載の方法。
【請求項２０】
水非混和性有機溶媒が、メチルシクロヘキサンである、請求項１４に記載の方法。
【請求項２１】
酸が、リン酸および塩酸からなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項２２】
ロスバスタチン酸を適切なアミンと接触させることを含む、請求項１４に記載のロスバスタチンのアンモニウム塩の調製方法。
【請求項２３】
適切なアミンが、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、１−アダマンタン、シクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルアミン、ｉｓｏ−プロピルアミン、ｔｅｒｔ−オクチルアミンからなる群から選択される、請求項１４および２２に記載のロスバスタチンのアンモニウム塩の調製方法。
【請求項２４】
カルシウム源が、塩化カルシウム、硝酸カルシウム、水酸化カルシウム、Ｃ１からＣ２０アルカン酸のカルシウム塩からなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項２５】
Ｃ１からＣ２０アルカン酸のカルシウム塩が、パルミチン酸カルシウム、ピバル酸カルシウムおよび酢酸カルシウムからなる群から選択される、請求項１４および２４に記載の方法。
【請求項２６】
水非混和性の溶媒中のロスバスタチンアンモニウム塩溶液を、カルシウム源によりロスバスタチンカルシウムに変換する、請求項１４に記載の方法。
【請求項２７】
ロスバスタチンのアンモニウム塩を抽出物から単離し、さらにカルシウム源によりロスバスタチンカルシウムに変換する、請求項１４に記載の方法。
【請求項２８】
単離したロスバスタチンのアンモニウム塩が、ロスバスタチンカルシウムへの変換前に再結晶により精製される、請求項１４および２７に記載の方法。
【請求項２９】
ロスバスタチンの固体ピロリジニウム塩。
【請求項３０】
ロスバスタチンの固体ピペリジニウム塩。
【請求項３１】
ロスバスタチンの固体モルホリニウム塩。
【請求項３２】
ロスバスタチンの固体１−アダマンチルアンモニウム塩。
【請求項３３】
ロスバスタチンの固体Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルアンモニウム塩。
【請求項３４】
ロスバスタチンの固体Ｎ−メチルシクロヘキシルアンモニウム塩。
【請求項３５】
ロスバスタチンの固体ｔｅｒｔ−オクチルアンモニウム塩。
【請求項３６】
ロスバスタチンの結晶性ｔｅｒｔ−オクチルアンモニウム塩。
【請求項３７】
８．０、１５．０、１７．７、１８．４、１８．８、２０．３、および２３．４±０．２（°２θ）に特有のピークがある粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項３６に記載のロスバスタチンの結晶性ｔｅｒｔ−オクチルアンモニウム塩。
【請求項３８】
下記のピークがある粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項３７に記載のロスバスタチンの結晶性ｔｅｒｔ−オクチルアンモニウム塩。
【表１】
【請求項３９】
一水和物である、ロスバスタチンの結晶性ｔｅｒｔ−オクチルアンモニウム塩。
【請求項４０】
８．６、１６．５、１８．６、１９．１および１９．７±０．２（°２θ）に特有のピークがある粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項３９に記載の一水和物であるロスバスタチンの結晶性ｔｅｒｔ−オクチルアンモニウム塩。
【請求項４１】
下記のピークがある粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項４０に記載の一水和物であるロスバスタチンの結晶性ｔｅｒｔ−オクチルアンモニウム塩。
【表２】
【請求項４２】
ロスバスタチンの結晶性ｔｅｒｔ−オクチルアンモニウム塩の分析標準物質としての使用。
【請求項４３】
０．１％未満のアルカリ金属カチオン不純物を含む、請求項１４に従って調製されるロスバスタチンカルシウム。
【請求項４４】
血中コレステロール値を減少させることが必要な哺乳動物へ投与するための、請求項１から請求項４３のいずれかに従って調製されるロスバスタチンカルシウムを含む医薬品製剤。
【請求項４５】
請求項４４の医薬品製剤をそれを必要とする哺乳動物へ投与する段階を含む、血中コレステロール値を減少させることが必要な哺乳動物の治療方法。
【図１−１】
【図１−２】
【図２】
【図１−２】
【図２】
【公表番号】特表２００８−５４６７３０（Ｐ２００８−５４６７３０Ａ）
【公表日】平成２０年１２月２５日（２００８．１２．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５１７４１３（Ｐ２００８−５１７４１３）
【出願日】平成１８年６月２２日（２００６．６．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００６００７
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１３６４０７
【国際公開日】平成１８年１２月２８日（２００６．１２．２８）
【出願人】（５０４３５９２９３）レツク・フアーマシユーテイカルズ・デー・デー (60)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１２月２５日（２００８．１２．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年６月２２日（２００６．６．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００６００７
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１３６４０７
【国際公開日】平成１８年１２月２８日（２００６．１２．２８）
【出願人】（５０４３５９２９３）レツク・フアーマシユーテイカルズ・デー・デー (60)
【Ｆターム（参考）】
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