乳癌関連遺伝子ＲＱＣＤ１
本発明は、ＲＱＣＤ１、ＧＩＧＹＦ１、またはＧＩＧＹＦ２遺伝子の発現レベルの決定を伴う、癌を検出および診断するための方法を提供する。これらの遺伝子は、癌細胞と正常細胞を区別することが発見された。さらに、本発明は、癌の治療に有用な治療薬をスクリーニングする方法および癌を治療するための方法を提供する。加えて、本発明は、いずれも癌の治療において有用であると示唆される、ＲＱＣＤ１、ＧＩＧＹＦ１、および／またはＧＩＧＹＦ２遺伝子を標的化するｓｉＲＮＡを提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象由来の生物試料におけるＲＱＣＤ１遺伝子、ＧＩＧＹＦ１遺伝子、またはＧＩＧＹＦ２遺伝子の発現レベルを決定する段階を含む、対象における癌または癌発症の素因を診断するための方法であって、前記遺伝子の正常対照レベルと比べた前記発現レベルの増大が、前記対象が癌に罹患しているかまたは癌を発症するリスクがあることを示唆し、前記発現レベルが、以下からなる群より選択される方法のいずれかによって決定される、方法：
（ａ）ＲＱＣＤ１遺伝子、ＧＩＧＹＦ１遺伝子、またはＧＩＧＹＦ２遺伝子のｍＲＮＡの検出；
（ｂ）ＲＱＣＤ１遺伝子、ＧＩＧＹＦ１遺伝子、またはＧＩＧＹＦ２遺伝子によってコードされるタンパク質の検出；および
（ｃ）ＲＱＣＤ１遺伝子、ＧＩＧＹＦ１遺伝子、またはＧＩＧＹＦ２遺伝子によってコードされるタンパク質の生物活性の検出。
【請求項２】
前記発現レベルが正常対照レベルよりも少なくとも１０％高い、請求項１記載の方法。
【請求項３】
対象由来の生物試料が生検材料を含む、請求項１記載の方法。
【請求項４】
癌が乳癌である、請求項１記載の方法。
【請求項５】
ＲＱＣＤ１遺伝子、ＧＩＧＹＦ１遺伝子、またはＧＩＧＹＦ２遺伝子の転写産物または翻訳産物に結合する検出試薬を含む、癌を検出するためのキット。
【請求項６】
以下の段階を含む、癌を治療または予防するための候補薬剤をスクリーニングする方法：
（ａ）ＲＱＣＤ１ポリペプチド、ＧＩＧＹＦ１ポリペプチド、もしくはＧＩＧＹＦ２ポリペプチドまたはその断片と試験薬剤とを接触させる段階；
（ｂ）前記ポリペプチドまたは断片と試験薬剤との間の結合を検出する段階；および
（ｃ）前記ポリペプチドまたは断片に結合する試験薬剤を、癌を治療または予防するための候補薬剤として選択する段階。
【請求項７】
以下の段階を含む、癌を治療または予防するための候補薬剤をスクリーニングする方法：
（ａ）ＲＱＣＤ１ポリペプチド、ＧＩＧＹＦ１ポリペプチド、もしくはＧＩＧＹＦ２ポリペプチドまたはその断片と試験薬剤とを接触させる段階；
（ｂ）前記ポリペプチドまたは断片の生物活性を検出する段階；
（ｃ）前記ポリペプチドまたは断片の生物活性を、前記薬剤の非存在下で検出された生物活性と比較する段階；および
（ｄ）前記ポリペプチドの生物活性を抑制する薬剤を、癌を治療または予防するための候補薬剤として選択する段階。
【請求項８】
生物活性が細胞増殖活性またはＡｋｔリン酸化活性である、請求項７記載の方法。
【請求項９】
以下の段階を含む、癌を治療または予防するための候補薬剤をスクリーニングする方法：
（ａ）ＲＱＣＤ１遺伝子、ＧＩＧＹＦ１遺伝子、またはＧＩＧＹＦ２遺伝子を発現する細胞と試験薬剤とを接触させる段階；
（ｂ）ＲＱＣＤ１遺伝子、ＧＩＧＹＦ１遺伝子、またはＧＩＧＹＦ２遺伝子の発現レベルを検出する段階；
（ｃ）前記発現レベルを、前記薬剤の非存在下で検出された発現レベルと比較する段階；および
（ｄ）前記発現レベルを低減する薬剤を、乳癌を治療または予防するための候補薬剤として選択する段階。
【請求項１０】
以下の段階を含む、癌を治療または予防するための候補薬剤をスクリーニングする方法：
（ａ）ＲＱＣＤ１遺伝子、ＧＩＧＹＦ１遺伝子、またはＧＩＧＹＦ２遺伝子の転写調節領域および該転写調節領域の制御下で発現されるレポーター遺伝子を含むベクターを導入した細胞と試験薬剤とを接触させる段階；
（ｂ）前記レポーター遺伝子の発現レベルまたは活性を測定する段階；
（ｃ）前記発現レベルまたは活性を、前記薬剤の非存在下で検出された発現レベルまたは活性と比較する段階；および
（ｄ）前記発現レベルまたは活性を低減する薬剤を、癌を治療または予防するための候補薬剤として選択する段階。
【請求項１１】
ＲＱＣＤ１遺伝子、ＧＩＧＹＦ１遺伝子、またはＧＩＧＹＦ２遺伝子を発現する細胞へ導入された場合に、該遺伝子の発現を阻害する二本鎖分子であって、該分子がセンス鎖およびアンチセンス鎖を含み、該センス鎖が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８、９、３０、３１、３２、および３３からなる群より選択されるヌクレオチド配列を標的配列として含み、かつ該アンチセンス鎖が、センス鎖およびアンチセンス鎖が互いとハイブリダイズして該二本鎖分子を形成するように該センス鎖の標的配列に相補的なヌクレオチド配列を含む、二本鎖分子。
【請求項１２】
センス鎖が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０、３５、および３７からなる群より選択されるヌクレオチド配列由来の約１９〜約２５個の隣接ヌクレオチドを含む、請求項１１記載の二本鎖分子。
【請求項１３】
一本鎖によって連結されたセンス鎖とアンチセンス鎖とを含む単一のヌクレオチド構築物である、請求項１１記載の二本鎖分子。
【請求項１４】
一般式５’−［Ａ］−［Ｂ］−［Ａ’］−３’を有する二本鎖分子であって、式中［Ａ］がセンス鎖であり、［Ｂ］が一本鎖でありかつ３〜２３個のヌクレオチドからなり、および［Ａ’］がアンチセンス鎖である、請求項１３記載の二本鎖分子。
【請求項１５】
請求項１１記載の二本鎖分子をコードするベクター。
【請求項１６】
二次構造を有しかつセンス鎖とアンチセンス鎖とを含む転写産物をコードする、請求項１５記載のベクター。
【請求項１７】
転写産物が、センス鎖とアンチセンス鎖とを連結している一本鎖をさらに含む、請求項１６記載のベクター。
【請求項１８】
転写産物が一般式５’−［Ａ］−［Ｂ］−［Ａ’］−３’を有し、式中［Ａ］がセンス鎖であり；［Ｂ］が一本鎖でありかつ３〜２３個のヌクレオチドからなり；および［Ａ’］がアンチセンス鎖である、請求項１７記載のベクター。
【請求項１９】
センス鎖核酸およびアンチセンス鎖核酸を含むポリヌクレオチドの組み合わせの各々を含むベクターであって、該センス鎖核酸が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８、９、３０、３１、または３２のヌクレオチド配列を含み、かつ該アンチセンス鎖核酸が、該センス鎖に相補的な配列からなり、該センス鎖および該アンチセンス鎖の転写産物が互いとハイブリダイズして二本鎖分子を形成し、かつ該ベクターが、ＲＱＣＤ１、ＧＩＧＹＦ１、またはＧＩＧＹＦ２遺伝子を発現する細胞へ導入された場合に、細胞増殖を阻害する、ベクター。
【請求項２０】
ＲＱＣＤ１遺伝子、ＧＩＧＹＦ１遺伝子、もしくはＧＩＧＹＦ２遺伝子に対する二本鎖分子または該二本鎖分子を含むベクターの薬学的有効量、および薬学的に許容される担体を対象に投与する段階を含む、対象において癌を治療または予防する方法であって、該二本鎖分子がＲＱＣＤ１遺伝子、ＧＩＧＹＦ１遺伝子、もしくはＧＩＧＹＦ２遺伝子の発現を阻害する、方法。
【請求項２１】
二本鎖分子が請求項１１記載の二本鎖分子であり、ベクターが請求項１５記載のベクターである、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
癌が、乳癌、肺癌、および食道癌からなる群より選択される、請求項２０記載の方法。
【請求項２３】
ＲＱＣＤ１遺伝子、ＧＩＧＹＦ１遺伝子、もしくはＧＩＧＹＦ２遺伝子に対する二本鎖分子または該二本鎖分子を含むベクターの薬学的有効量、および薬学的に許容される担体を含む、癌を治療または予防するための組成物であって、該二本鎖分子がＲＱＣＤ１遺伝子、ＧＩＧＹＦ１遺伝子、もしくはＧＩＧＹＦ２遺伝子の発現を阻害する、組成物。
【請求項２４】
二本鎖分子が請求項１１記載の二本鎖分子であり、ベクターが請求項１５記載のベクターである、請求項２３記載の組成物。
【請求項２５】
癌が、乳癌、肺癌、および食道癌の群より選択される、請求項２３記載の組成物。
【請求項２６】
以下の段階を含む、癌を治療または予防するための候補薬剤をスクリーニングする方法：
（ａ）試験化合物の存在下でＧＩＧＹＦ１ポリペプチドおよび／もしくはＧＩＧＹＦ２ポリペプチドまたはその機能的等価物とＲＱＣＤ１ポリペプチドまたはその機能的等価物とを接触させる段階；
（ｂ）段階（ａ）のポリペプチド間の結合を検出する段階；ならびに
（ｃ）ＧＩＧＹＦ１ポリペプチドまたはＧＩＧＹＦ２ポリペプチドとＲＱＣＤ１ポリペプチドとの間の結合を阻害する試験薬剤を選択する段階。
【請求項２７】
以下の構成要素を含む、癌を治療または予防するための候補薬剤をスクリーニングするためのキット：
（ａ）ＧＩＧＹＦ１ポリペプチドおよび／もしくはＧＩＧＹＦ２ポリペプチドまたはその機能的等価物、ならびに
（ｂ）ＲＱＣＤ１ポリペプチドまたはその機能的等価物。
【請求項１】
対象由来の生物試料におけるＲＱＣＤ１遺伝子、ＧＩＧＹＦ１遺伝子、またはＧＩＧＹＦ２遺伝子の発現レベルを決定する段階を含む、対象における癌または癌発症の素因を診断するための方法であって、前記遺伝子の正常対照レベルと比べた前記発現レベルの増大が、前記対象が癌に罹患しているかまたは癌を発症するリスクがあることを示唆し、前記発現レベルが、以下からなる群より選択される方法のいずれかによって決定される、方法：
（ａ）ＲＱＣＤ１遺伝子、ＧＩＧＹＦ１遺伝子、またはＧＩＧＹＦ２遺伝子のｍＲＮＡの検出；
（ｂ）ＲＱＣＤ１遺伝子、ＧＩＧＹＦ１遺伝子、またはＧＩＧＹＦ２遺伝子によってコードされるタンパク質の検出；および
（ｃ）ＲＱＣＤ１遺伝子、ＧＩＧＹＦ１遺伝子、またはＧＩＧＹＦ２遺伝子によってコードされるタンパク質の生物活性の検出。
【請求項２】
前記発現レベルが正常対照レベルよりも少なくとも１０％高い、請求項１記載の方法。
【請求項３】
対象由来の生物試料が生検材料を含む、請求項１記載の方法。
【請求項４】
癌が乳癌である、請求項１記載の方法。
【請求項５】
ＲＱＣＤ１遺伝子、ＧＩＧＹＦ１遺伝子、またはＧＩＧＹＦ２遺伝子の転写産物または翻訳産物に結合する検出試薬を含む、癌を検出するためのキット。
【請求項６】
以下の段階を含む、癌を治療または予防するための候補薬剤をスクリーニングする方法：
（ａ）ＲＱＣＤ１ポリペプチド、ＧＩＧＹＦ１ポリペプチド、もしくはＧＩＧＹＦ２ポリペプチドまたはその断片と試験薬剤とを接触させる段階；
（ｂ）前記ポリペプチドまたは断片と試験薬剤との間の結合を検出する段階；および
（ｃ）前記ポリペプチドまたは断片に結合する試験薬剤を、癌を治療または予防するための候補薬剤として選択する段階。
【請求項７】
以下の段階を含む、癌を治療または予防するための候補薬剤をスクリーニングする方法：
（ａ）ＲＱＣＤ１ポリペプチド、ＧＩＧＹＦ１ポリペプチド、もしくはＧＩＧＹＦ２ポリペプチドまたはその断片と試験薬剤とを接触させる段階；
（ｂ）前記ポリペプチドまたは断片の生物活性を検出する段階；
（ｃ）前記ポリペプチドまたは断片の生物活性を、前記薬剤の非存在下で検出された生物活性と比較する段階；および
（ｄ）前記ポリペプチドの生物活性を抑制する薬剤を、癌を治療または予防するための候補薬剤として選択する段階。
【請求項８】
生物活性が細胞増殖活性またはＡｋｔリン酸化活性である、請求項７記載の方法。
【請求項９】
以下の段階を含む、癌を治療または予防するための候補薬剤をスクリーニングする方法：
（ａ）ＲＱＣＤ１遺伝子、ＧＩＧＹＦ１遺伝子、またはＧＩＧＹＦ２遺伝子を発現する細胞と試験薬剤とを接触させる段階；
（ｂ）ＲＱＣＤ１遺伝子、ＧＩＧＹＦ１遺伝子、またはＧＩＧＹＦ２遺伝子の発現レベルを検出する段階；
（ｃ）前記発現レベルを、前記薬剤の非存在下で検出された発現レベルと比較する段階；および
（ｄ）前記発現レベルを低減する薬剤を、乳癌を治療または予防するための候補薬剤として選択する段階。
【請求項１０】
以下の段階を含む、癌を治療または予防するための候補薬剤をスクリーニングする方法：
（ａ）ＲＱＣＤ１遺伝子、ＧＩＧＹＦ１遺伝子、またはＧＩＧＹＦ２遺伝子の転写調節領域および該転写調節領域の制御下で発現されるレポーター遺伝子を含むベクターを導入した細胞と試験薬剤とを接触させる段階；
（ｂ）前記レポーター遺伝子の発現レベルまたは活性を測定する段階；
（ｃ）前記発現レベルまたは活性を、前記薬剤の非存在下で検出された発現レベルまたは活性と比較する段階；および
（ｄ）前記発現レベルまたは活性を低減する薬剤を、癌を治療または予防するための候補薬剤として選択する段階。
【請求項１１】
ＲＱＣＤ１遺伝子、ＧＩＧＹＦ１遺伝子、またはＧＩＧＹＦ２遺伝子を発現する細胞へ導入された場合に、該遺伝子の発現を阻害する二本鎖分子であって、該分子がセンス鎖およびアンチセンス鎖を含み、該センス鎖が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８、９、３０、３１、３２、および３３からなる群より選択されるヌクレオチド配列を標的配列として含み、かつ該アンチセンス鎖が、センス鎖およびアンチセンス鎖が互いとハイブリダイズして該二本鎖分子を形成するように該センス鎖の標的配列に相補的なヌクレオチド配列を含む、二本鎖分子。
【請求項１２】
センス鎖が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０、３５、および３７からなる群より選択されるヌクレオチド配列由来の約１９〜約２５個の隣接ヌクレオチドを含む、請求項１１記載の二本鎖分子。
【請求項１３】
一本鎖によって連結されたセンス鎖とアンチセンス鎖とを含む単一のヌクレオチド構築物である、請求項１１記載の二本鎖分子。
【請求項１４】
一般式５’−［Ａ］−［Ｂ］−［Ａ’］−３’を有する二本鎖分子であって、式中［Ａ］がセンス鎖であり、［Ｂ］が一本鎖でありかつ３〜２３個のヌクレオチドからなり、および［Ａ’］がアンチセンス鎖である、請求項１３記載の二本鎖分子。
【請求項１５】
請求項１１記載の二本鎖分子をコードするベクター。
【請求項１６】
二次構造を有しかつセンス鎖とアンチセンス鎖とを含む転写産物をコードする、請求項１５記載のベクター。
【請求項１７】
転写産物が、センス鎖とアンチセンス鎖とを連結している一本鎖をさらに含む、請求項１６記載のベクター。
【請求項１８】
転写産物が一般式５’−［Ａ］−［Ｂ］−［Ａ’］−３’を有し、式中［Ａ］がセンス鎖であり；［Ｂ］が一本鎖でありかつ３〜２３個のヌクレオチドからなり；および［Ａ’］がアンチセンス鎖である、請求項１７記載のベクター。
【請求項１９】
センス鎖核酸およびアンチセンス鎖核酸を含むポリヌクレオチドの組み合わせの各々を含むベクターであって、該センス鎖核酸が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８、９、３０、３１、または３２のヌクレオチド配列を含み、かつ該アンチセンス鎖核酸が、該センス鎖に相補的な配列からなり、該センス鎖および該アンチセンス鎖の転写産物が互いとハイブリダイズして二本鎖分子を形成し、かつ該ベクターが、ＲＱＣＤ１、ＧＩＧＹＦ１、またはＧＩＧＹＦ２遺伝子を発現する細胞へ導入された場合に、細胞増殖を阻害する、ベクター。
【請求項２０】
ＲＱＣＤ１遺伝子、ＧＩＧＹＦ１遺伝子、もしくはＧＩＧＹＦ２遺伝子に対する二本鎖分子または該二本鎖分子を含むベクターの薬学的有効量、および薬学的に許容される担体を対象に投与する段階を含む、対象において癌を治療または予防する方法であって、該二本鎖分子がＲＱＣＤ１遺伝子、ＧＩＧＹＦ１遺伝子、もしくはＧＩＧＹＦ２遺伝子の発現を阻害する、方法。
【請求項２１】
二本鎖分子が請求項１１記載の二本鎖分子であり、ベクターが請求項１５記載のベクターである、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
癌が、乳癌、肺癌、および食道癌からなる群より選択される、請求項２０記載の方法。
【請求項２３】
ＲＱＣＤ１遺伝子、ＧＩＧＹＦ１遺伝子、もしくはＧＩＧＹＦ２遺伝子に対する二本鎖分子または該二本鎖分子を含むベクターの薬学的有効量、および薬学的に許容される担体を含む、癌を治療または予防するための組成物であって、該二本鎖分子がＲＱＣＤ１遺伝子、ＧＩＧＹＦ１遺伝子、もしくはＧＩＧＹＦ２遺伝子の発現を阻害する、組成物。
【請求項２４】
二本鎖分子が請求項１１記載の二本鎖分子であり、ベクターが請求項１５記載のベクターである、請求項２３記載の組成物。
【請求項２５】
癌が、乳癌、肺癌、および食道癌の群より選択される、請求項２３記載の組成物。
【請求項２６】
以下の段階を含む、癌を治療または予防するための候補薬剤をスクリーニングする方法：
（ａ）試験化合物の存在下でＧＩＧＹＦ１ポリペプチドおよび／もしくはＧＩＧＹＦ２ポリペプチドまたはその機能的等価物とＲＱＣＤ１ポリペプチドまたはその機能的等価物とを接触させる段階；
（ｂ）段階（ａ）のポリペプチド間の結合を検出する段階；ならびに
（ｃ）ＧＩＧＹＦ１ポリペプチドまたはＧＩＧＹＦ２ポリペプチドとＲＱＣＤ１ポリペプチドとの間の結合を阻害する試験薬剤を選択する段階。
【請求項２７】
以下の構成要素を含む、癌を治療または予防するための候補薬剤をスクリーニングするためのキット：
（ａ）ＧＩＧＹＦ１ポリペプチドおよび／もしくはＧＩＧＹＦ２ポリペプチドまたはその機能的等価物、ならびに
（ｂ）ＲＱＣＤ１ポリペプチドまたはその機能的等価物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【公表番号】特表２０１２−５０１１６６（Ｐ２０１２−５０１１６６Ａ）
【公表日】平成２４年１月１９日（２０１２．１．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５０９３４０（Ｐ２０１１−５０９３４０）
【出願日】平成２１年８月１３日（２００９．８．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００９／００３８８７
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０２３８３７
【国際公開日】平成２２年３月４日（２０１０．３．４）
【出願人】（５０２２４０１１３）オンコセラピー・サイエンス株式会社 (142)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１月１９日（２０１２．１．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年８月１３日（２００９．８．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００９／００３８８７
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０２３８３７
【国際公開日】平成２２年３月４日（２０１０．３．４）
【出願人】（５０２２４０１１３）オンコセラピー・サイエンス株式会社 (142)
【Ｆターム（参考）】
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