二および三環式インダゾール置換1,4−ジヒドロピリジン誘導体およびそれらの使用
本発明は、タンパク質チロシンキナーゼ阻害活性を有する新規二および三環式インダゾール置換1,4−ジヒドロピリジン誘導体、それらの製造方法、並びに、c−Metに媒介される疾患またはc−Metに媒介される症状、特に癌および他の増殖性障害の処置のためのそれらの使用に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I)
【化1】
[式中、
Aは、−C(=O)−または−S(=O)2−であり、
Dは、−CR6AR6B−、−O−または−NR7−であり
{ここで、R6A、R6BおよびR7は、独立して、水素または(C1−C4)−アルキル(ヒドロキシまたは3個までのフッ素原子で置換されていることもある)である}、
Eは、−CR8AR8B−または*−CR8AR8B−CR8CR8D−**であり
{ここで、*は、ジヒドロピリジン環への結合を示し、
**は、D基への結合を示し、
R8A、R8B、R8CおよびR8Dは、独立して、水素、フルオロまたは(C1−C4)−アルキル(ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノまたはジ−(C1−C4)−アルキルアミノまたは3個までのフッ素原子で置換されていることもある)であるか、
または、R8AおよびR8Bは、結合し、それらが結合している炭素原子と一体となって、シクロプロピルまたはシクロブチル環を形成する}、
R1は、水素、クロロ、ブロモ、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし7員のヘテロシクロアルキル、5員ないし10員のヘテロアリールおよびベンゾ−1,4−ジオキサニルからなる群から選択され
{ここで、
(i)該(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし7員のヘテロシクロアルキルおよび5員ないし10員のヘテロアリールは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、(C3−C6)−シクロアルキルおよび4員ないし6員のヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていることもあり
(ここで、該(C1−C4)−アルコキシ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノ置換基のアルキル基は、ヒドロキシまたは(C1−C4)−アルコキシで置換されていることもある)、
(ii)該(C1−C6)−アルキルは、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし7員のヘテロシクロアルキルおよび5員ないし10員のヘテロアリールからなる群から独立して選択される1個、2個または3個の置換基により置換されていることもある
(ここで、該(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし7員のヘテロシクロアルキルおよび5員ないし10員のヘテロアリール置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の基により置換されていることもある)}、
または、
R1は、式−NR9AR9Bまたは−OR10の基であり
〔ここで、R9AおよびR9Bは、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキルおよび4員ないし7員のヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され
{ここで、
(i)該(C3−C7)−シクロアルキルおよび4員ないし7員のヘテロシクロアルキルは、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていることもあり、
(ii)該(C1−C6)−アルキルは、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし7員のヘテロシクロアルキルおよび5員ないし10員のヘテロアリールからなる群から独立して選択される1個、2個または3個の置換基により置換されていることもある
(ここで、該(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし7員のヘテロシクロアルキルおよび5員ないし10員のヘテロアリール置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の基により置換されていることもある)}、
または、
R9AおよびR9Bは、結合し、それらが結合している窒素原子と一体となって、4員ないし7員のヘテロシクロアルキル環を形成し、これは、N、OおよびSから選択される第2の環内ヘテロ原子を含んでもよく、そして、フルオロ、(C1−C4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノおよび(C3−C6)−シクロアルキルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていることもあり、
R10は、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキルおよび4員ないし7員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択される
{ここで、
(i)該(C3−C7)−シクロアルキルおよび4員ないし7員のヘテロシクロアルキルは、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていることもあり、
(ii)該(C1−C6)−アルキルは、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし7員のヘテロシクロアルキルおよび5員ないし10員のヘテロアリールからなる群から独立して選択される1個、2個または3個の置換基により置換されていることもある
(ここで、該(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし7員のヘテロシクロアルキルおよび5員ないし10員のヘテロアリール置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の基により置換されていることもある)}〕、
R2は、水素、フルオロ、クロロまたはメチルであり、
R3は、水素、(C1−C4)−アルキルまたはシクロプロピルであり、
R4は、シアノまたはアミノカルボニルであり、
R5は、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールからなる群から選択され
{ここで、
(i)該(C3−C7)−シクロアルキル、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールは、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていることもあり、
(ii)該(C1−C6)−アルキルは、3個までのフッ素原子、または、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし7員のヘテロシクロアルキルおよび5員または6員のヘテロアリールからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもある
(ここで、該(C1−C4)−アルコキシ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノ置換基のアルキル基は、3個までのフッ素原子、または、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノおよび4員ないし7員のヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される1個または2個の基で置換されていることもあり、
そして、
該(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし7員のヘテロシクロアルキルおよび5員または6員のヘテロアリール基は、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の基により置換されていることもある)}、
または、
R5は、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニルまたはジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニルであり、
または、
R3およびR5は、結合し、それらが結合している窒素および炭素原子と一体となって、式
【化2】
{式中、Gは、−CH2−、−C(CH3)2−、−CH(CF3)−、−O−または−NR11−であり
(ここで、R11は、水素または(C1−C4)−アルキルである)、
R12AおよびR12Bは、独立して水素またはフルオロである}
の縮合環を形成し、
または、
R4およびR5は、結合し、それらが結合している炭素原子と一体となって、式
【化3】
{式中、Mは、−O−または−NR13−である
(ここで、R13は、水素または(C1−C4)−アルキルである)}
の縮合ラクトンまたはラクタム環を形成する]
の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項2】
式中、
Aが−C(=O)−であり、
Dが、−CH2−、−O−、−NH−または−N(CH3)−であり、
Eが、−CR8AR8B−または*−CR8AR8B−CH2−**であり
{式中、
*は、ジヒドロピリジン環への結合を示し、
**は、D基への結合を示し、
R8AおよびR8Bは、独立して、水素またはメチルであり、
または、R8AおよびR8Bは、結合し、それらが結合している炭素原子と一体となって、シクロプロピル環を形成する}、
R1が、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし6員のヘテロシクロアルキルおよび5員または6員のヘテロアリールからなる群から選択され
{ここで、
(i)該(C3−C6)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし6員のヘテロシクロアルキルおよび5員または6員のヘテロアリールは、フルオロ、クロロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノおよび4員ないし6員のヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていることもあり
(ここで、該(C1−C4)−アルコキシ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノ置換基のアルキル基は、ヒドロキシ、メトキシまたはエトキシで置換されていることもある)、
(ii)該(C1−C6)−アルキルは、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、(C3−C6)−シクロアルキル、4員ないし6員のヘテロシクロアルキルおよび5員または6員のヘテロアリールからなる群から独立して選択される1個、2個または3個の置換基により置換されていることもある
(ここで、該(C3−C6)−シクロアルキル、4員ないし6員のヘテロシクロアルキルおよび5員または6員のヘテロアリール置換基は、フルオロ、クロロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の基により置換されていることもある)}、
または、
R1は、式−NR9AR9Bまたは−OR10の基であり
〔ここで、R9Aは、水素または(C1−C4)−アルキル(ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていることもある)であり、
R9Bは、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキルおよび4員ないし6員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択され
{ここで、
(i)該(C3−C6)−シクロアルキルおよび4員ないし6員のヘテロシクロアルキルは、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていることもあり、
(ii)該(C1−C6)−アルキルは、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、(C3−C6)−シクロアルキル、4員ないし6員のヘテロシクロアルキルおよび5員または6員のヘテロアリールからなる群から独立して選択される1個、2個または3個の置換基により置換されていることもある
(ここで、該(C3−C6)−シクロアルキル、4員ないし6員のヘテロシクロアルキルおよび5員または6員のヘテロアリール置換基は、フルオロ、クロロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の基により置換されていることもある)}、
または、
R9AおよびR9Bは、結合し、それらが結合している窒素原子と一体となって、4員ないし6員のヘテロシクロアルキル環を形成し、これは、NおよびOから選択される第2の環内ヘテロ原子を含んでもよく、フルオロ、(C1−C4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていることもあり、
R10は、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキルおよび4員ないし6員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択される
{ここで、
(i)該(C3−C6)−シクロアルキルおよび4員ないし6員のヘテロシクロアルキルは、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていることもあり、
(ii)該(C1−C6)−アルキルは、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、(C3−C6)−シクロアルキル、4員ないし6員のヘテロシクロアルキルおよび5員または6員のヘテロアリールからなる群から独立して選択される1個、2個または3個の置換基により置換されていることもある
(ここで、該(C3−C6)−シクロアルキル、4員ないし6員のヘテロシクロアルキルおよび5員または6員のヘテロアリール置換基は、フルオロ、クロロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の基により置換されていることもある)}〕、
R2が、水素またはフルオロであり、
R3が、水素または(C1−C4)−アルキルであり、
R4が、シアノであり、
R5が、(C1−C4)−アルキル、シクロプロピル、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールからなる群から選択され
{ここで、
(i)該シクロプロピルは、フルオロ、トリフルオロメチルおよびメチルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていることもあり、
(ii)該フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールは、フルオロ、クロロ、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキルおよび(C1−C4)−アルコキシからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていることもあり、
(iii)該(C1−C4)−アルキルは、3個までのフッ素原子、または、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、(C3−C6)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし6員のヘテロシクロアルキルおよび5員のヘテロアリールからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもある
(ここで、該(C1−C4)−アルコキシ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノ置換基のアルキル基は、3個までのフッ素原子、または、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノおよび4員ないし6員のヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される1個または2個の基で置換されていることもあり、
ここで、該(C3−C6)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし6員のヘテロシクロアルキルおよび5員のヘテロアリール基は、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、オキソ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の基により置換されていることもある)}、
または、
R3およびR5が、結合し、それらが結合している窒素および炭素原子と一体となって、式
【化4】
(ここで、R12AおよびR12Bは、独立して、水素またはフルオロである)
の縮合環を形成し、
または、
R4およびR5が、結合し、それらが結合している炭素原子と一体となって、式
【化5】
の縮合ラクトン環を形成する、
請求項1に記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項3】
式中、
Aが−C(=O)−であり、
Dが−O−であり、
Eが、−CH2−、−CH(CH3)−または−C(CH3)2−であり、
R1が、水素、(C1−C4)−アルキル、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールからなる群から選択され
{ここで、
(i)該フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールは、フルオロ、クロロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C3)−アルキル、(C1−C3)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C3)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C3)−アルキルアミノおよび4員ないし6員のヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていることもあり
(ここで、該(C1−C3)−アルコキシ、モノ−(C1−C3)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C3)−アルキルアミノ置換基のアルキル基は、メトキシまたはエトキシで置換されていることもある)、
(ii)該(C1−C4)−アルキルは、3個までのフッ素原子、または、(C1−C3)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C3)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C3)−アルキルアミノおよび4員ないし6員のヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもある
(ここで、該4員ないし6員のヘテロシクロアルキル置換基は、フルオロ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、オキソ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の基により置換されていることもある)}、
または、
R1は、式−NR9AR9Bまたは−OR10の基であり
{ここで、R9Aは、水素または(C1−C4)−アルキル(ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノまたはジエチルアミノで置換されていることもある)であり、
R9Bは、水素または(C1−C4)−アルキル(3個までのフッ素原子、または、ヒドロキシ、(C1−C3)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C3)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C3)−アルキルアミノおよび4員ないし6員のヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもある)であり
(ここで、該4員ないし6員のヘテロシクロアルキル置換基は、フルオロ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、オキソ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の基により置換されていることもある)、
または、
R9AおよびR9Bは、結合し、それらが結合している窒素原子と一体となって4員ないし6員のヘテロシクロアルキル環を形成し、これは、NおよびOから選択される第2の環内ヘテロ原子を含んでもよく、フルオロ、メチル、エチル、オキソ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていることもあり、
R10は、3個までのフッ素原子、または、ヒドロキシ、(C1−C3)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C3)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C3)−アルキルアミノおよび4員ないし6員のヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもある(C1−C4)−アルキルである
(ここで、該4員ないし6員のヘテロシクロアルキル置換基は、フルオロ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、オキソ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の基により置換されていることもある)}、
R2が、水素またはフルオロであり、
R3が、水素またはメチルであり、
R4がシアノであり、
R5が、(C1−C4)−アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリルおよびイソオキサゾリルからなる群から選択される
〔ここで、
(i)該フェニル、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリルおよびイソオキサゾリルは、フルオロ、クロロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていることもあり、
(ii)該(C1−C4)−アルキルは、3個までのフッ素原子、または、(C1−C3)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C3)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C3)−アルキルアミノ、フェニル、4員ないし6員のヘテロシクロアルキルおよび5員のヘテロアリールからなる群から選択される置換基で置換されていることもある
{ここで、該フェニルおよび5員のヘテロアリール置換基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メチル、エチルおよびアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の基により置換されていることもあり、
該(C1−C3)−アルコキシ、モノ−(C1−C3)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C3)−アルキルアミノ置換基のアルキル基は、3個までのフッ素原子、または、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノおよびモルホリノからなる群から選択される基で置換されていることもある
(該4員ないし6員のヘテロシクロアルキル置換基並びに該アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノおよびモルホリノ基は、フルオロ、メチル、エチルおよびオキソからなる群から独立して選択される1個または2個の基により置換されていることもある)}〕、
請求項1または請求項2に記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項4】
式中、
Aが−C(=O)−であり、
Dが−O−であり、
Eが−CH2−であり、
R1が、水素、メチルまたはエチルであり、
R2が、水素またはフルオロであり、
R3が、水素またはメチルであり、
R4がシアノであり、
R5が、メトキシ、エトキシまたは3個までのフッ素原子で置換されていることもある(C1−C4)−アルキルであるか、
または、フルオロ、クロロ、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていることもあるフェニルである、
請求項1、請求項2または請求項3に記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項5】
R3が水素である請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の式(I)の化合物の製造方法であって、
式(II)
【化6】
(式中、R1およびR2は、請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の意味を有する)
のインダゾリルアルデヒドを、
[A]式(III)
【化7】
(式中、R4およびR5は、請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の意味を有する)
の化合物またはそのナトリウムエノラートと、酸、酸/塩基の組合せおよび/または脱水剤の存在下で反応させ、式(IV)
【化8】
(式中、R1、R2、R4およびR5は、上記の意味を有する)
の化合物を得、次いで、後者を式(V)
【化9】
(式中、A、DおよびEは、請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の意味を有する)
の化合物と、酢酸アンモニウムなどのアンモニア供給源の存在下で縮合し、式(I−A)
【化10】
(式中、A、D、E、R1、R2、R4およびR5は、上記の意味を有する)
の化合物を得るか、
または、
[B]式(V)
【化11】
(式中、A、DおよびEは、請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の意味を有する)
の化合物と、場合により塩基および/または脱水剤の存在下で反応させ、式(VI)
【化12】
(式中、A、D、E、R1およびR2は、上記の意味を有する)
の化合物を得、次いで、後者を式(VII)
【化13】
(式中、R4およびR5は、請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の意味を有する)
の化合物と、酸の存在下で縮合させ、式(I−A)
【化14】
(式中、A、D、E、R1、R2、R4およびR5は、上記の意味を有する)
化合物を得、
場合により、続いて、必要に応じて、(i)好ましくはクロマトグラフィーの方法を使用して、化合物(I−A)をそれらの各々のエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーに分離する、かつ/または、(ii)化合物(I−A)を、対応する溶媒および/または酸もしくは塩基での処理により、それらの各々の水和物、溶媒和物、塩および/または水和物または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする、方法。
【請求項6】
疾患の処置または予防のための、請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の化合物。
【請求項7】
細胞増殖性障害の処置または予防用の医薬組成物を製造するための、請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項8】
細胞増殖性障害が癌である、請求項7に記載の使用。
【請求項9】
請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩、水和物および/または溶媒和物、並びに、医薬的に許容し得る補助剤を含む、医薬組成物。
【請求項10】
1種またはそれ以上のさらなる治療剤をさらに含む、請求項9に記載の医薬組成物。
【請求項11】
さらなる治療剤が抗腫瘍剤である、請求項10に記載の医薬組成物。
【請求項12】
細胞増殖性障害の処置または予防のための、請求項9ないし請求項11のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項13】
哺乳動物の細胞増殖性障害の処置または予防方法であって、それを必要としている哺乳動物に、治療的に有効な量の1種またはそれ以上の請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の化合物、または、請求項9ないし請求項11のいずれかに記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項14】
細胞増殖性障害が癌である、請求項13に記載の方法。
【請求項15】
癌が、乳房、呼吸器、脳、生殖器官、消化管、尿路、眼、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺の癌、または、固形腫瘍の遠隔転移である、請求項14に記載の方法。
【請求項16】
請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の化合物、または、請求項9ないし請求項11のいずれかに記載の医薬組成物が、外科手術または放射線療法と併せて投与される、請求項14に記載の方法。
【請求項1】
式(I)
【化1】
[式中、
Aは、−C(=O)−または−S(=O)2−であり、
Dは、−CR6AR6B−、−O−または−NR7−であり
{ここで、R6A、R6BおよびR7は、独立して、水素または(C1−C4)−アルキル(ヒドロキシまたは3個までのフッ素原子で置換されていることもある)である}、
Eは、−CR8AR8B−または*−CR8AR8B−CR8CR8D−**であり
{ここで、*は、ジヒドロピリジン環への結合を示し、
**は、D基への結合を示し、
R8A、R8B、R8CおよびR8Dは、独立して、水素、フルオロまたは(C1−C4)−アルキル(ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノまたはジ−(C1−C4)−アルキルアミノまたは3個までのフッ素原子で置換されていることもある)であるか、
または、R8AおよびR8Bは、結合し、それらが結合している炭素原子と一体となって、シクロプロピルまたはシクロブチル環を形成する}、
R1は、水素、クロロ、ブロモ、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし7員のヘテロシクロアルキル、5員ないし10員のヘテロアリールおよびベンゾ−1,4−ジオキサニルからなる群から選択され
{ここで、
(i)該(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし7員のヘテロシクロアルキルおよび5員ないし10員のヘテロアリールは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、(C3−C6)−シクロアルキルおよび4員ないし6員のヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていることもあり
(ここで、該(C1−C4)−アルコキシ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノ置換基のアルキル基は、ヒドロキシまたは(C1−C4)−アルコキシで置換されていることもある)、
(ii)該(C1−C6)−アルキルは、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし7員のヘテロシクロアルキルおよび5員ないし10員のヘテロアリールからなる群から独立して選択される1個、2個または3個の置換基により置換されていることもある
(ここで、該(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし7員のヘテロシクロアルキルおよび5員ないし10員のヘテロアリール置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の基により置換されていることもある)}、
または、
R1は、式−NR9AR9Bまたは−OR10の基であり
〔ここで、R9AおよびR9Bは、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキルおよび4員ないし7員のヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され
{ここで、
(i)該(C3−C7)−シクロアルキルおよび4員ないし7員のヘテロシクロアルキルは、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていることもあり、
(ii)該(C1−C6)−アルキルは、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし7員のヘテロシクロアルキルおよび5員ないし10員のヘテロアリールからなる群から独立して選択される1個、2個または3個の置換基により置換されていることもある
(ここで、該(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし7員のヘテロシクロアルキルおよび5員ないし10員のヘテロアリール置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の基により置換されていることもある)}、
または、
R9AおよびR9Bは、結合し、それらが結合している窒素原子と一体となって、4員ないし7員のヘテロシクロアルキル環を形成し、これは、N、OおよびSから選択される第2の環内ヘテロ原子を含んでもよく、そして、フルオロ、(C1−C4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノおよび(C3−C6)−シクロアルキルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていることもあり、
R10は、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキルおよび4員ないし7員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択される
{ここで、
(i)該(C3−C7)−シクロアルキルおよび4員ないし7員のヘテロシクロアルキルは、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていることもあり、
(ii)該(C1−C6)−アルキルは、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし7員のヘテロシクロアルキルおよび5員ないし10員のヘテロアリールからなる群から独立して選択される1個、2個または3個の置換基により置換されていることもある
(ここで、該(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし7員のヘテロシクロアルキルおよび5員ないし10員のヘテロアリール置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の基により置換されていることもある)}〕、
R2は、水素、フルオロ、クロロまたはメチルであり、
R3は、水素、(C1−C4)−アルキルまたはシクロプロピルであり、
R4は、シアノまたはアミノカルボニルであり、
R5は、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールからなる群から選択され
{ここで、
(i)該(C3−C7)−シクロアルキル、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールは、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていることもあり、
(ii)該(C1−C6)−アルキルは、3個までのフッ素原子、または、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし7員のヘテロシクロアルキルおよび5員または6員のヘテロアリールからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもある
(ここで、該(C1−C4)−アルコキシ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノ置換基のアルキル基は、3個までのフッ素原子、または、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノおよび4員ないし7員のヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される1個または2個の基で置換されていることもあり、
そして、
該(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし7員のヘテロシクロアルキルおよび5員または6員のヘテロアリール基は、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の基により置換されていることもある)}、
または、
R5は、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニルまたはジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニルであり、
または、
R3およびR5は、結合し、それらが結合している窒素および炭素原子と一体となって、式
【化2】
{式中、Gは、−CH2−、−C(CH3)2−、−CH(CF3)−、−O−または−NR11−であり
(ここで、R11は、水素または(C1−C4)−アルキルである)、
R12AおよびR12Bは、独立して水素またはフルオロである}
の縮合環を形成し、
または、
R4およびR5は、結合し、それらが結合している炭素原子と一体となって、式
【化3】
{式中、Mは、−O−または−NR13−である
(ここで、R13は、水素または(C1−C4)−アルキルである)}
の縮合ラクトンまたはラクタム環を形成する]
の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項2】
式中、
Aが−C(=O)−であり、
Dが、−CH2−、−O−、−NH−または−N(CH3)−であり、
Eが、−CR8AR8B−または*−CR8AR8B−CH2−**であり
{式中、
*は、ジヒドロピリジン環への結合を示し、
**は、D基への結合を示し、
R8AおよびR8Bは、独立して、水素またはメチルであり、
または、R8AおよびR8Bは、結合し、それらが結合している炭素原子と一体となって、シクロプロピル環を形成する}、
R1が、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし6員のヘテロシクロアルキルおよび5員または6員のヘテロアリールからなる群から選択され
{ここで、
(i)該(C3−C6)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし6員のヘテロシクロアルキルおよび5員または6員のヘテロアリールは、フルオロ、クロロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノおよび4員ないし6員のヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていることもあり
(ここで、該(C1−C4)−アルコキシ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノ置換基のアルキル基は、ヒドロキシ、メトキシまたはエトキシで置換されていることもある)、
(ii)該(C1−C6)−アルキルは、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、(C3−C6)−シクロアルキル、4員ないし6員のヘテロシクロアルキルおよび5員または6員のヘテロアリールからなる群から独立して選択される1個、2個または3個の置換基により置換されていることもある
(ここで、該(C3−C6)−シクロアルキル、4員ないし6員のヘテロシクロアルキルおよび5員または6員のヘテロアリール置換基は、フルオロ、クロロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の基により置換されていることもある)}、
または、
R1は、式−NR9AR9Bまたは−OR10の基であり
〔ここで、R9Aは、水素または(C1−C4)−アルキル(ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていることもある)であり、
R9Bは、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキルおよび4員ないし6員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択され
{ここで、
(i)該(C3−C6)−シクロアルキルおよび4員ないし6員のヘテロシクロアルキルは、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていることもあり、
(ii)該(C1−C6)−アルキルは、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、(C3−C6)−シクロアルキル、4員ないし6員のヘテロシクロアルキルおよび5員または6員のヘテロアリールからなる群から独立して選択される1個、2個または3個の置換基により置換されていることもある
(ここで、該(C3−C6)−シクロアルキル、4員ないし6員のヘテロシクロアルキルおよび5員または6員のヘテロアリール置換基は、フルオロ、クロロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の基により置換されていることもある)}、
または、
R9AおよびR9Bは、結合し、それらが結合している窒素原子と一体となって、4員ないし6員のヘテロシクロアルキル環を形成し、これは、NおよびOから選択される第2の環内ヘテロ原子を含んでもよく、フルオロ、(C1−C4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていることもあり、
R10は、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキルおよび4員ないし6員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択される
{ここで、
(i)該(C3−C6)−シクロアルキルおよび4員ないし6員のヘテロシクロアルキルは、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていることもあり、
(ii)該(C1−C6)−アルキルは、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、(C3−C6)−シクロアルキル、4員ないし6員のヘテロシクロアルキルおよび5員または6員のヘテロアリールからなる群から独立して選択される1個、2個または3個の置換基により置換されていることもある
(ここで、該(C3−C6)−シクロアルキル、4員ないし6員のヘテロシクロアルキルおよび5員または6員のヘテロアリール置換基は、フルオロ、クロロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の基により置換されていることもある)}〕、
R2が、水素またはフルオロであり、
R3が、水素または(C1−C4)−アルキルであり、
R4が、シアノであり、
R5が、(C1−C4)−アルキル、シクロプロピル、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールからなる群から選択され
{ここで、
(i)該シクロプロピルは、フルオロ、トリフルオロメチルおよびメチルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていることもあり、
(ii)該フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールは、フルオロ、クロロ、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキルおよび(C1−C4)−アルコキシからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていることもあり、
(iii)該(C1−C4)−アルキルは、3個までのフッ素原子、または、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、(C3−C6)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし6員のヘテロシクロアルキルおよび5員のヘテロアリールからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもある
(ここで、該(C1−C4)−アルコキシ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノ置換基のアルキル基は、3個までのフッ素原子、または、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノおよび4員ないし6員のヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される1個または2個の基で置換されていることもあり、
ここで、該(C3−C6)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし6員のヘテロシクロアルキルおよび5員のヘテロアリール基は、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、オキソ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の基により置換されていることもある)}、
または、
R3およびR5が、結合し、それらが結合している窒素および炭素原子と一体となって、式
【化4】
(ここで、R12AおよびR12Bは、独立して、水素またはフルオロである)
の縮合環を形成し、
または、
R4およびR5が、結合し、それらが結合している炭素原子と一体となって、式
【化5】
の縮合ラクトン環を形成する、
請求項1に記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項3】
式中、
Aが−C(=O)−であり、
Dが−O−であり、
Eが、−CH2−、−CH(CH3)−または−C(CH3)2−であり、
R1が、水素、(C1−C4)−アルキル、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールからなる群から選択され
{ここで、
(i)該フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールは、フルオロ、クロロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C3)−アルキル、(C1−C3)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C3)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C3)−アルキルアミノおよび4員ないし6員のヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていることもあり
(ここで、該(C1−C3)−アルコキシ、モノ−(C1−C3)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C3)−アルキルアミノ置換基のアルキル基は、メトキシまたはエトキシで置換されていることもある)、
(ii)該(C1−C4)−アルキルは、3個までのフッ素原子、または、(C1−C3)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C3)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C3)−アルキルアミノおよび4員ないし6員のヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもある
(ここで、該4員ないし6員のヘテロシクロアルキル置換基は、フルオロ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、オキソ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の基により置換されていることもある)}、
または、
R1は、式−NR9AR9Bまたは−OR10の基であり
{ここで、R9Aは、水素または(C1−C4)−アルキル(ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノまたはジエチルアミノで置換されていることもある)であり、
R9Bは、水素または(C1−C4)−アルキル(3個までのフッ素原子、または、ヒドロキシ、(C1−C3)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C3)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C3)−アルキルアミノおよび4員ないし6員のヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもある)であり
(ここで、該4員ないし6員のヘテロシクロアルキル置換基は、フルオロ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、オキソ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の基により置換されていることもある)、
または、
R9AおよびR9Bは、結合し、それらが結合している窒素原子と一体となって4員ないし6員のヘテロシクロアルキル環を形成し、これは、NおよびOから選択される第2の環内ヘテロ原子を含んでもよく、フルオロ、メチル、エチル、オキソ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていることもあり、
R10は、3個までのフッ素原子、または、ヒドロキシ、(C1−C3)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C3)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C3)−アルキルアミノおよび4員ないし6員のヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもある(C1−C4)−アルキルである
(ここで、該4員ないし6員のヘテロシクロアルキル置換基は、フルオロ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、オキソ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の基により置換されていることもある)}、
R2が、水素またはフルオロであり、
R3が、水素またはメチルであり、
R4がシアノであり、
R5が、(C1−C4)−アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリルおよびイソオキサゾリルからなる群から選択される
〔ここで、
(i)該フェニル、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリルおよびイソオキサゾリルは、フルオロ、クロロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていることもあり、
(ii)該(C1−C4)−アルキルは、3個までのフッ素原子、または、(C1−C3)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C3)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C3)−アルキルアミノ、フェニル、4員ないし6員のヘテロシクロアルキルおよび5員のヘテロアリールからなる群から選択される置換基で置換されていることもある
{ここで、該フェニルおよび5員のヘテロアリール置換基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メチル、エチルおよびアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の基により置換されていることもあり、
該(C1−C3)−アルコキシ、モノ−(C1−C3)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C3)−アルキルアミノ置換基のアルキル基は、3個までのフッ素原子、または、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノおよびモルホリノからなる群から選択される基で置換されていることもある
(該4員ないし6員のヘテロシクロアルキル置換基並びに該アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノおよびモルホリノ基は、フルオロ、メチル、エチルおよびオキソからなる群から独立して選択される1個または2個の基により置換されていることもある)}〕、
請求項1または請求項2に記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項4】
式中、
Aが−C(=O)−であり、
Dが−O−であり、
Eが−CH2−であり、
R1が、水素、メチルまたはエチルであり、
R2が、水素またはフルオロであり、
R3が、水素またはメチルであり、
R4がシアノであり、
R5が、メトキシ、エトキシまたは3個までのフッ素原子で置換されていることもある(C1−C4)−アルキルであるか、
または、フルオロ、クロロ、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていることもあるフェニルである、
請求項1、請求項2または請求項3に記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項5】
R3が水素である請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の式(I)の化合物の製造方法であって、
式(II)
【化6】
(式中、R1およびR2は、請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の意味を有する)
のインダゾリルアルデヒドを、
[A]式(III)
【化7】
(式中、R4およびR5は、請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の意味を有する)
の化合物またはそのナトリウムエノラートと、酸、酸/塩基の組合せおよび/または脱水剤の存在下で反応させ、式(IV)
【化8】
(式中、R1、R2、R4およびR5は、上記の意味を有する)
の化合物を得、次いで、後者を式(V)
【化9】
(式中、A、DおよびEは、請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の意味を有する)
の化合物と、酢酸アンモニウムなどのアンモニア供給源の存在下で縮合し、式(I−A)
【化10】
(式中、A、D、E、R1、R2、R4およびR5は、上記の意味を有する)
の化合物を得るか、
または、
[B]式(V)
【化11】
(式中、A、DおよびEは、請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の意味を有する)
の化合物と、場合により塩基および/または脱水剤の存在下で反応させ、式(VI)
【化12】
(式中、A、D、E、R1およびR2は、上記の意味を有する)
の化合物を得、次いで、後者を式(VII)
【化13】
(式中、R4およびR5は、請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の意味を有する)
の化合物と、酸の存在下で縮合させ、式(I−A)
【化14】
(式中、A、D、E、R1、R2、R4およびR5は、上記の意味を有する)
化合物を得、
場合により、続いて、必要に応じて、(i)好ましくはクロマトグラフィーの方法を使用して、化合物(I−A)をそれらの各々のエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーに分離する、かつ/または、(ii)化合物(I−A)を、対応する溶媒および/または酸もしくは塩基での処理により、それらの各々の水和物、溶媒和物、塩および/または水和物または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする、方法。
【請求項6】
疾患の処置または予防のための、請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の化合物。
【請求項7】
細胞増殖性障害の処置または予防用の医薬組成物を製造するための、請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項8】
細胞増殖性障害が癌である、請求項7に記載の使用。
【請求項9】
請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩、水和物および/または溶媒和物、並びに、医薬的に許容し得る補助剤を含む、医薬組成物。
【請求項10】
1種またはそれ以上のさらなる治療剤をさらに含む、請求項9に記載の医薬組成物。
【請求項11】
さらなる治療剤が抗腫瘍剤である、請求項10に記載の医薬組成物。
【請求項12】
細胞増殖性障害の処置または予防のための、請求項9ないし請求項11のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項13】
哺乳動物の細胞増殖性障害の処置または予防方法であって、それを必要としている哺乳動物に、治療的に有効な量の1種またはそれ以上の請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の化合物、または、請求項9ないし請求項11のいずれかに記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項14】
細胞増殖性障害が癌である、請求項13に記載の方法。
【請求項15】
癌が、乳房、呼吸器、脳、生殖器官、消化管、尿路、眼、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺の癌、または、固形腫瘍の遠隔転移である、請求項14に記載の方法。
【請求項16】
請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の化合物、または、請求項9ないし請求項11のいずれかに記載の医薬組成物が、外科手術または放射線療法と併せて投与される、請求項14に記載の方法。
【公表番号】特表2012−518016(P2012−518016A)
【公表日】平成24年8月9日(2012.8.9)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2011−550452(P2011−550452)
【出願日】平成22年2月5日(2010.2.5)
【国際出願番号】PCT/EP2010/000718
【国際公開番号】WO2010/094405
【国際公開日】平成22年8月26日(2010.8.26)
【出願人】(507113188)バイエル・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト (141)
【氏名又は名称原語表記】Bayer Pharma Aktiengesellschaft
【Fターム(参考)】
【公表日】平成24年8月9日(2012.8.9)
【国際特許分類】
【出願日】平成22年2月5日(2010.2.5)
【国際出願番号】PCT/EP2010/000718
【国際公開番号】WO2010/094405
【国際公開日】平成22年8月26日(2010.8.26)
【出願人】(507113188)バイエル・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト (141)
【氏名又は名称原語表記】Bayer Pharma Aktiengesellschaft
【Fターム(参考)】
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