二官能性キレート化剤
式（Ｉ）（式中、変数Ｒ１、Ｒ１、Ｑ１、Ｑ２及びＭは、本出願の記載中で定義されている通りである）の二官能性キレート化剤。上記キレート化剤の、安定金属又は放射性金属のイオンとの錯体；生物学的担体と共有結合している錯体のコンジュゲート；及び該コンジュゲートを含有する医薬組成物についても記載される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
の二官能性キレート化剤
（式中、
−Ｍ−は、
【化２】
であり、
Ｑ１、Ｑ２及びＱ４は、独立して、Ｈ又はＲであり、
Ｑ３は、Ｈ、−（ＣＨＲ２）ｗＣＯＲ３又は−（ＣＨＲ２）ｗＰＯ２Ｒ４Ｒ５であり、
Ｑ５は、Ｈ、Ｒ又はＲ１”であり、
Ｑ６は、Ｈ又はＲ１”であり、
Ｑ７は、Ｈ又はＲであり、
Ａ１及びＡ２は、それらが結合している原子と一緒に、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、Ｃ６−Ｃ１０−ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル又はＣ３−Ｃ１０−ヘテロシクリル基を形成し、
Ｒは、−Ｃ（Ｏ）−Ｌ、
【化３】
、−（ＣＨＲ２）ｐＣＯＲ３又は−（ＣＨＲ２）ｐＰＯ２Ｒ４Ｒ５であり、ただし、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ４、Ｑ５及びＱ７のうちの少なくとも１つは、Ｒであり、
Ｒ１、Ｒ１’及びＲ１”は、独立して、
【化４】
であり、
各Ｒ２は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又は（Ｃ１−Ｃ２アルキル）フェニルであり、
各Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、独立して、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）フェニル若しくは−Ｏ−Ｃ１−４アルキルなどの−Ｏ−保護基、又は脱離基であり、
Ｒ６は、Ｈ；ＯＨ；アルキル−ＬＧ若しくはアルコキシ−ＬＧ（式中、ＬＧは、脱離基である）；ボロン酸エステル又は脱離基であり、
Ｘ及びＹは、各々独立して、水素であるか、隣接したＸ及びＹと一緒になって、追加の炭素−−炭素結合を形成してよく、
Ｚ１及びＺ２は、独立して、ＣＨ又はＮであり、
ｍは、０〜１０まで（両端を含む）の整数であり、
ｎは、０又は１であり、
ｐは、１又は２であり、
ｒは、０又は１であり、
ｗは、０又は１であり、
ｚは、１、２又は３であり、
Ｌは、それがつながっている炭素原子の１つの水素原子と置き換わった、前記炭素原子と共有結合しているリンカー／スペーサー基であり、前記リンカー／スペーサー基は、式（II）：
【化５】
により表され、
式中、
ｓは、０又は１の整数であり、
ｔは、０〜２０（両端を含む）の整数であり、
Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ；生体標的化基、親油性部分若しくはバイオセンサーを含む担体との共有結合を可能にする求電子性、求核性若しくは電子豊富部分；前記求電子性、求核性若しくは電子豊富部分の保護された形態若しくは前駆体；又は生体標的化基、親油性部分若しくはバイオセンサーを含む担体との共有結合を可能にする求電子性、求核性若しくは電子豊富部分を有する合成リンカー、又は前記合成リンカーの求電子性、求核性若しくは電子豊富部分の保護された形態若しくは前駆体であり、
Ｃｙｃは、環式脂肪族部分、芳香族部分、脂肪族ヘテロ環式部分、又は芳香族ヘテロ環式部分を表し、前記部分の各々は、生体標的化基、親油性部分又はバイオセンサーを含む担体と結合するのを妨害しない１又は２以上の基で置換されていてもよい）
又は薬学的に許容されるその塩
（ただし、前記キレート化剤は、６，６’，６”，６’’’−（（エタン−１，２−ジイルビス（アザントリイル））テトラキス（メチレン））テトラピコリン酸、６，６’−（（エタン−１，２−ジイルビス（（ホスホノメチル）アザンジイル））ビス（メチレン））ジピコリン酸、６，６’−（（エタン−１，２−ジイルビス（（カルボキシメチル）アザンジイル））ビス（メチレン））ジピコリン酸又は６，６’−（（エタン−１，２−ジイルビス（（ピリジン−２−イルメチル）アザンジイル））ビス（メチレン））ジピコリン酸ではない）。
【請求項２】
式（Ｉａ）：
【化６】
であり、式中、Ｑ１、Ｑ２及びＱ４が、請求項１で定義されている通りである、請求項１に記載の二官能性キレート化剤。
【請求項３】
Ｑ１及びＱ２が、各々Ｈであり、Ｑ４が、
【化７】
であり、式中、Ｌ、Ｘ、Ｙ、Ｑ３、ｍ、ｎ及びｒが、請求項１で定義されている通りである、請求項１又は２に記載の二官能性キレート化剤。
【請求項４】
Ｑ１及びＱ２が、各々Ｈであり、Ｑ４が、
【化８】
であり、式中、Ｌ、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ及びｒが、請求項１で定義されている通りである、請求項３に記載の二官能性キレート化剤。
【請求項５】
Ｑ１及びＱ２が、各々Ｈであり、Ｑ４が、
【化９】
であり、式中、Ｒ６及びｎが、請求項１で定義されている通りである、請求項４に記載の二官能性キレート化剤。
【請求項６】
Ｑ１及びＱ２のうちの少なくとも１つが、
【化１０】
であり、Ｑ４が、Ｈであり、式中、Ｌ、Ｘ、Ｙ、Ｑ３、ｍ、ｎ及びｒが、請求項１で定義されている通りである、請求項１又は２に記載の二官能性キレート化剤。
【請求項７】
Ｑ１及びＱ２のうちの少なくとも１つが、
【化１１】
であり、Ｑ４が、Ｈであり、式中、Ｌ、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ及びｒが、請求項１で定義されている通りである、請求項６に記載の二官能性キレート化剤。
【請求項８】
Ｑ１及びＱ２のうちの少なくとも１つが、
【化１２】
であり、Ｑ４が、Ｈであり、式中、Ｒ６及びｎが、請求項１で定義されている通りである、請求項７に記載の二官能性キレート化剤。
【請求項９】
Ｑ１及びＱ２のうちの少なくとも１つが、−（ＣＨＲ２）ｐＣＯＲ３であり、Ｑ４が、Ｈであり、式中、Ｒ３及びｐが、請求項１で定義されている通りである、請求項１又は２に記載の二官能性キレート化剤。
【請求項１０】
Ｑ１及びＱ２のうちの少なくとも１つが、−（ＣＨＲ５）ｐＣＯＲ３であり、Ｑ４が、Ｈであり、式中、Ｒ３が、脱離基であり、ｐが、請求項１で定義されている通りである、請求項１又は２に記載の二官能性キレート化剤。
【請求項１１】
Ｑ１及びＱ２のうちの少なくとも１つが、−ＣＨ２ＣＯＲ３であり、Ｑ４が、Ｈであり、式中、Ｒ３が、請求項１で定義されている通りである、請求項１又は２に記載の二官能性キレート化剤。
【請求項１２】
Ｑ１及びＱ２のうちの少なくとも１つが、−ＣＨ２ＣＯＲ３であり、Ｑ４が、Ｈであり、式中、Ｒ３が、脱離基である、請求項１又は２に記載の二官能性キレート化剤。
【請求項１３】
Ｑ１及びＱ２のうちの少なくとも１つが、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨであり、Ｑ４が、Ｈである、請求項１又は２に記載の二官能性キレート化剤。
【請求項１４】
Ｑ１及びＱ２が、−（ＣＨＲ２）ｐＣＯＲ３であり、Ｑ４が、Ｒであり、式中、Ｒ２、Ｒ３、及びＲが、請求項１で定義されている通りである、請求項１又は２に記載の二官能性キレート化剤。
【請求項１５】
Ｒ６が、ＮＯ２、ＮＨ２、イソチオシアネート、セミカルバジド、チオセミカルバジド、マレイミド、ブロモアセトアミド又はカルボキシルである、請求項１〜１４のいずれかに記載の二官能性キレート化剤。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれかで定義されている二官能性キレート化剤又は薬学的に許容されるその塩、及びＧａ、Ｉｎ、Ｔｌ、Ｌａ、Ｃｅ、Ｐｒ、Ｎｄ、Ｐｍ、Ｓｍ、Ｅｕ、Ｇｄ、Ｔｂ、Ｄｙ、Ｈｏ、Ｅｒ、Ｔｍ、Ｙｂ、Ｌｕ、Ｓｃ、Ｙ、Ｔｉ、Ｚｒ、Ｃｒ、Ｍｎ、Ｔｃ、Ｒｅ、Ｆｅ、Ｒｕ、Ｃｏ、Ｒｈ、Ｉｒ、Ｎｉ、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ｃｄ、Ｈｇ、Ａｌ、Ｇｅ、Ｓｎ、Ｐｂ、Ｓｂ、Ｂｉ、Ｔｅ、Ｐｏ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｓｒ、Ｂａ、Ｒａ、Ａｃ、Ｔｈ及びＵからなる群から選択される金属の安定形態又は放射性形態のイオンを含む錯体。
【請求項１７】
イオンが、６６Ｇａ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、１１１Ｉｎ、２０１Ｔｌ、１４２Ｐｒ、１４９Ｐｍ、１５３Ｓｍ、１５３Ｇｄ、１５９Ｇｄ、１６６Ｈｏ、１７５Ｙｂ、１７７Ｌｕ、４７Ｓｃ、９０Ｙ、８９Ｚｒ、５１Ｃｒ、９９ｍＴｃ、１８８Ｒｅ、１８６Ｒｅ、５７Ｃｏ、１０１ｍＲｈ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、１１７ｍＳｎ、２０３Ｐｂ、２１２Ｐｂ、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉ、２２３Ｒａ、及び２２５Ａｃからなる群から選択される放射性金属のイオンである、請求項１６に記載の錯体。
【請求項１８】
式（Ｉ）：
【化１３】
の二官能性キレート化剤の、生体標的化部分、親油性基又はバイオセンサーを含む担体とのコンジュゲート
（式中、
−Ｍ−は、
【化１４】
であり、
Ｑ１、Ｑ２及びＱ４は、独立して、Ｈ又はＲであり、
Ｑ３は、Ｈ、−（ＣＨＲ２）ｗＣＯＲ３又は−（ＣＨＲ２）ｗＰＯ２Ｒ４Ｒ５であり、
Ｑ５は、Ｈ、Ｒ又はＲ１”であり、
Ｑ６は、Ｈ又はＲ１”であり、
Ｑ７は、Ｈ又はＲであり、
Ａ１及びＡ２は、それらが結合している原子と一緒に、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、Ｃ６−Ｃ１０−ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル又はＣ３−Ｃ１０−ヘテロシクリル基を形成し、
Ｒは、−Ｃ（Ｏ）−Ｌ、
【化１５】
、−（ＣＨＲ２）ｐＣＯＲ３又は−（ＣＨＲ２）ｐＰＯ２Ｒ４Ｒ５であり、ただし、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ４、Ｑ５及びＱ７のうちの少なくとも１つは、Ｒであり、
Ｒ１、Ｒ１’及びＲ１”は、独立して、
【化１６】
であり、
各Ｒ２は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又は（Ｃ１−Ｃ２アルキル）フェニルであり、
各Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、独立して、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）フェニル若しくは−Ｏ−Ｃ１−４アルキルなどの−Ｏ−保護基、又は脱離基であり、
Ｒ６は、Ｈ；ＯＨ；アルキル−ＬＧ若しくはアルコキシ−ＬＧ（式中、ＬＧは、脱離基である）；ボロン酸エステル又は脱離基であり、
Ｘ及びＹは、各々独立して、水素であるか、隣接したＸ及びＹと一緒になって、追加の炭素−−炭素結合を形成してよく、
ｍは、０〜１０まで（両端を含む）の整数であり、
Ｚ１及びＺ２は、独立して、ＣＨ又はＮであり、
ｎは、０又は１であり、
ｐは、１又は２であり、
ｒは、０又は１であり、
ｗは、０又は１であり、
ｚは、１、２又は３であり、
Ｌは、それがつながっている炭素原子の１つの水素原子と置き換わった、前記炭素原子と共有結合しているリンカー／スペーサー基であり、前記リンカー／スペーサー基は、式（II）又は（III）：
【化１７】
により表され、
式中、
ｓは、０又は１の整数であり、
ｔは、０〜２０（両端を含む）の整数であり、
Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ；生体標的化基、親油性部分若しくはバイオセンサーを含む担体との共有結合を可能にする求電子性、求核性若しくは電子豊富部分；前記求電子性、求核性若しくは電子豊富部分の保護された形態若しくは前駆体；又は生体標的化基、親油性部分若しくはバイオセンサーを含む担体との共有結合を可能にする求電子性、求核性若しくは電子豊富部分を有する合成リンカー、又は前記合成リンカーの求電子性、求核性若しくは電子豊富部分の保護された形態若しくは前駆体であり、
Ｃｙｃは、環式脂肪族部分、芳香族部分、脂肪族ヘテロ環式部分、又は芳香族ヘテロ環式部分を表し、前記部分の各々は、生体標的化基、親油性部分又はバイオセンサーを含む担体と結合するのを妨害しない１又は２以上の基で置換されていてもよく、
【化１８】
は、生体標的化基、親油性基又はバイオセンサーを含む部分である）
又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１９】
生体標的化基が、タンパク質、抗体、抗体フラグメント、ホルモン、ペプチド、成長因子、抗原又はハプテンである、請求項１８に記載のコンジュゲート。
【請求項２０】
（ｉ）式（Ｉ）：
【化１９】
の二官能性キレート化剤の、生体標的化部分、親油性基又はバイオセンサーを含む担体とのコンジュゲート
（式中、
−Ｍ−は、
【化２０】
であり、
Ｑ１、Ｑ２及びＱ４は、独立して、Ｈ又はＲであり、
Ｑ３は、Ｈ、−（ＣＨＲ２）ｗＣＯＲ３又は−（ＣＨＲ２）ｗＰＯ２Ｒ４Ｒ５であり、
Ｑ５は、Ｈ、Ｒ又はＲ１”であり、
Ｑ６は、Ｈ又はＲ１”であり、
Ｑ７は、Ｈ又はＲであり、
Ａ１及びＡ２は、それらが結合している原子と一緒に、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、Ｃ６−Ｃ１０−ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル又はＣ３−Ｃ１０−ヘテロシクリル基を形成し、
Ｒは、−Ｃ（Ｏ）−Ｌ、
【化２１】
、−（ＣＨＲ２）ｐＣＯＲ３又は−（ＣＨＲ２）ｐＰＯ２Ｒ４Ｒ５であり、ただし、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ４、Ｑ５及びＱ７のうちの少なくとも１つは、Ｒであり、
Ｒ１、Ｒ１’及びＲ１”は、独立して、
【化２２】
であり、
各Ｒ２は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又は（Ｃ１−Ｃ２アルキル）フェニルであり、
各Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、独立して、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）フェニル若しくは−Ｏ−Ｃ１−４アルキルなどの−Ｏ−保護基、又は脱離基であり、
Ｒ６は、Ｈ；ＯＨ；アルキル−ＬＧ若しくはアルコキシ−ＬＧ（式中、ＬＧは、脱離基である）；ボロン酸エステル又は脱離基であり、
Ｘ及びＹは、各々独立して、水素であるか、隣接したＸ及びＹと一緒になって、追加の炭素−−炭素結合を形成してよく、
ｍは、０〜１０まで（両端を含む）の整数であり、
Ｚ１及びＺ２は、独立して、ＣＨ又はＮであり、
ｎは、０又は１であり、
ｐは、１又は２であり、
ｒは、０又は１であり、
ｗは、０又は１であり、
ｚは、１、２又は３であり、
Ｌは、それがつながっている炭素原子の１つの水素原子と置き換わった、前記炭素原子と共有結合しているリンカー／スペーサー基であり、前記リンカー／スペーサー基は、式（II）又は（III）：
【化２３】
により表され、
式中、
ｓは、０又は１の整数であり、
ｔは、０〜２０（両端を含む）の整数であり、
Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ；生体標的化基、親油性部分若しくはバイオセンサーを含む担体との共有結合を可能にする求電子性、求核性若しくは電子豊富部分；前記求電子性、求核性若しくは電子豊富部分の保護された形態若しくは前駆体；又は生体標的化基、親油性部分若しくはバイオセンサーを含む担体との共有結合を可能にする求電子性、求核性若しくは電子豊富部分を有する合成リンカー、又は前記合成リンカーの求電子性、求核性若しくは電子豊富部分の保護された形態若しくは前駆体であり、
Ｃｙｃは、環式脂肪族部分、芳香族部分、脂肪族ヘテロ環式部分、又は芳香族ヘテロ環式部分を表し、前記部分の各々は、生体標的化基、親油性部分又はバイオセンサーを含む担体と結合するのを妨害しない１又は２以上の基で置換されていてもよく、
【化２４】
は、生体標的化基、親油性基又はバイオセンサーを含む部分である）
又は薬学的に許容されるその塩、及び
（ii）Ｇａ、Ｉｎ、Ｔｌ、Ｌａ、Ｃｅ、Ｐｒ、Ｎｄ、Ｐｍ、Ｓｍ、Ｅｕ、Ｇｄ、Ｔｂ、Ｄｙ、Ｈｏ、Ｅｒ、Ｔｍ、Ｙｂ、Ｌｕ、Ｓｃ、Ｙ、Ｔｉ、Ｚｒ、Ｃｒ、Ｍｎ、Ｔｃ、Ｒｅ、Ｆｅ、Ｒｕ、Ｃｏ、Ｒｈ、Ｉｒ、Ｎｉ、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ｃｄ、Ｈｇ、Ａｌ、Ｇｅ、Ｓｎ、Ｐｂ、Ｓｂ、Ｂｉ、Ｔｅ、Ｐｏ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｓｒ、Ｂａ、Ｒａ、Ａｃ、Ｔｈ及びＵからなる群から選択される金属の安定形態又は放射性形態のイオンを含む錯体。
【請求項２１】
イオンが、６６Ｇａ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、１１１Ｉｎ、２０１Ｔｌ、１４２Ｐｒ、１４９Ｐｍ、１５３Ｓｍ、１５３Ｇｄ、１５９Ｇｄ、１６６Ｈｏ、１７５Ｙｂ、１７７Ｌｕ、４７Ｓｃ、９０Ｙ、８９Ｚｒ、５１Ｃｒ、９９ｍＴｃ、１８８Ｒｅ、１８６Ｒｅ、５７Ｃｏ、１０１ｍＲｈ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、１１７ｍＳｎ、２０３Ｐｂ、２１２Ｐｂ、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉ、２２３Ｒａ、及び２２５Ａｃからなる群から選択される放射性金属のイオンである、請求項２０に記載の錯体。
【請求項２２】
生体標的化基が、タンパク質、抗体、抗体フラグメント、ホルモン、ペプチド、成長因子、抗原又はハプテンである、請求項２０又は２１に記載のコンジュゲート。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
の二官能性キレート化剤
（式中、
−Ｍ−は、
【化２】
であり、
Ｑ１、Ｑ２及びＱ４は、独立して、Ｈ又はＲであり、
Ｑ３は、Ｈ、−（ＣＨＲ２）ｗＣＯＲ３又は−（ＣＨＲ２）ｗＰＯ２Ｒ４Ｒ５であり、
Ｑ５は、Ｈ、Ｒ又はＲ１”であり、
Ｑ６は、Ｈ又はＲ１”であり、
Ｑ７は、Ｈ又はＲであり、
Ａ１及びＡ２は、それらが結合している原子と一緒に、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、Ｃ６−Ｃ１０−ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル又はＣ３−Ｃ１０−ヘテロシクリル基を形成し、
Ｒは、−Ｃ（Ｏ）−Ｌ、
【化３】
、−（ＣＨＲ２）ｐＣＯＲ３又は−（ＣＨＲ２）ｐＰＯ２Ｒ４Ｒ５であり、ただし、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ４、Ｑ５及びＱ７のうちの少なくとも１つは、Ｒであり、
Ｒ１、Ｒ１’及びＲ１”は、独立して、
【化４】
であり、
各Ｒ２は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又は（Ｃ１−Ｃ２アルキル）フェニルであり、
各Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、独立して、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）フェニル若しくは−Ｏ−Ｃ１−４アルキルなどの−Ｏ−保護基、又は脱離基であり、
Ｒ６は、Ｈ；ＯＨ；アルキル−ＬＧ若しくはアルコキシ−ＬＧ（式中、ＬＧは、脱離基である）；ボロン酸エステル又は脱離基であり、
Ｘ及びＹは、各々独立して、水素であるか、隣接したＸ及びＹと一緒になって、追加の炭素−−炭素結合を形成してよく、
Ｚ１及びＺ２は、独立して、ＣＨ又はＮであり、
ｍは、０〜１０まで（両端を含む）の整数であり、
ｎは、０又は１であり、
ｐは、１又は２であり、
ｒは、０又は１であり、
ｗは、０又は１であり、
ｚは、１、２又は３であり、
Ｌは、それがつながっている炭素原子の１つの水素原子と置き換わった、前記炭素原子と共有結合しているリンカー／スペーサー基であり、前記リンカー／スペーサー基は、式（II）：
【化５】
により表され、
式中、
ｓは、０又は１の整数であり、
ｔは、０〜２０（両端を含む）の整数であり、
Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ；生体標的化基、親油性部分若しくはバイオセンサーを含む担体との共有結合を可能にする求電子性、求核性若しくは電子豊富部分；前記求電子性、求核性若しくは電子豊富部分の保護された形態若しくは前駆体；又は生体標的化基、親油性部分若しくはバイオセンサーを含む担体との共有結合を可能にする求電子性、求核性若しくは電子豊富部分を有する合成リンカー、又は前記合成リンカーの求電子性、求核性若しくは電子豊富部分の保護された形態若しくは前駆体であり、
Ｃｙｃは、環式脂肪族部分、芳香族部分、脂肪族ヘテロ環式部分、又は芳香族ヘテロ環式部分を表し、前記部分の各々は、生体標的化基、親油性部分又はバイオセンサーを含む担体と結合するのを妨害しない１又は２以上の基で置換されていてもよい）
又は薬学的に許容されるその塩
（ただし、前記キレート化剤は、６，６’，６”，６’’’−（（エタン−１，２−ジイルビス（アザントリイル））テトラキス（メチレン））テトラピコリン酸、６，６’−（（エタン−１，２−ジイルビス（（ホスホノメチル）アザンジイル））ビス（メチレン））ジピコリン酸、６，６’−（（エタン−１，２−ジイルビス（（カルボキシメチル）アザンジイル））ビス（メチレン））ジピコリン酸又は６，６’−（（エタン−１，２−ジイルビス（（ピリジン−２−イルメチル）アザンジイル））ビス（メチレン））ジピコリン酸ではない）。
【請求項２】
式（Ｉａ）：
【化６】
であり、式中、Ｑ１、Ｑ２及びＱ４が、請求項１で定義されている通りである、請求項１に記載の二官能性キレート化剤。
【請求項３】
Ｑ１及びＱ２が、各々Ｈであり、Ｑ４が、
【化７】
であり、式中、Ｌ、Ｘ、Ｙ、Ｑ３、ｍ、ｎ及びｒが、請求項１で定義されている通りである、請求項１又は２に記載の二官能性キレート化剤。
【請求項４】
Ｑ１及びＱ２が、各々Ｈであり、Ｑ４が、
【化８】
であり、式中、Ｌ、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ及びｒが、請求項１で定義されている通りである、請求項３に記載の二官能性キレート化剤。
【請求項５】
Ｑ１及びＱ２が、各々Ｈであり、Ｑ４が、
【化９】
であり、式中、Ｒ６及びｎが、請求項１で定義されている通りである、請求項４に記載の二官能性キレート化剤。
【請求項６】
Ｑ１及びＱ２のうちの少なくとも１つが、
【化１０】
であり、Ｑ４が、Ｈであり、式中、Ｌ、Ｘ、Ｙ、Ｑ３、ｍ、ｎ及びｒが、請求項１で定義されている通りである、請求項１又は２に記載の二官能性キレート化剤。
【請求項７】
Ｑ１及びＱ２のうちの少なくとも１つが、
【化１１】
であり、Ｑ４が、Ｈであり、式中、Ｌ、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ及びｒが、請求項１で定義されている通りである、請求項６に記載の二官能性キレート化剤。
【請求項８】
Ｑ１及びＱ２のうちの少なくとも１つが、
【化１２】
であり、Ｑ４が、Ｈであり、式中、Ｒ６及びｎが、請求項１で定義されている通りである、請求項７に記載の二官能性キレート化剤。
【請求項９】
Ｑ１及びＱ２のうちの少なくとも１つが、−（ＣＨＲ２）ｐＣＯＲ３であり、Ｑ４が、Ｈであり、式中、Ｒ３及びｐが、請求項１で定義されている通りである、請求項１又は２に記載の二官能性キレート化剤。
【請求項１０】
Ｑ１及びＱ２のうちの少なくとも１つが、−（ＣＨＲ５）ｐＣＯＲ３であり、Ｑ４が、Ｈであり、式中、Ｒ３が、脱離基であり、ｐが、請求項１で定義されている通りである、請求項１又は２に記載の二官能性キレート化剤。
【請求項１１】
Ｑ１及びＱ２のうちの少なくとも１つが、−ＣＨ２ＣＯＲ３であり、Ｑ４が、Ｈであり、式中、Ｒ３が、請求項１で定義されている通りである、請求項１又は２に記載の二官能性キレート化剤。
【請求項１２】
Ｑ１及びＱ２のうちの少なくとも１つが、−ＣＨ２ＣＯＲ３であり、Ｑ４が、Ｈであり、式中、Ｒ３が、脱離基である、請求項１又は２に記載の二官能性キレート化剤。
【請求項１３】
Ｑ１及びＱ２のうちの少なくとも１つが、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨであり、Ｑ４が、Ｈである、請求項１又は２に記載の二官能性キレート化剤。
【請求項１４】
Ｑ１及びＱ２が、−（ＣＨＲ２）ｐＣＯＲ３であり、Ｑ４が、Ｒであり、式中、Ｒ２、Ｒ３、及びＲが、請求項１で定義されている通りである、請求項１又は２に記載の二官能性キレート化剤。
【請求項１５】
Ｒ６が、ＮＯ２、ＮＨ２、イソチオシアネート、セミカルバジド、チオセミカルバジド、マレイミド、ブロモアセトアミド又はカルボキシルである、請求項１〜１４のいずれかに記載の二官能性キレート化剤。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれかで定義されている二官能性キレート化剤又は薬学的に許容されるその塩、及びＧａ、Ｉｎ、Ｔｌ、Ｌａ、Ｃｅ、Ｐｒ、Ｎｄ、Ｐｍ、Ｓｍ、Ｅｕ、Ｇｄ、Ｔｂ、Ｄｙ、Ｈｏ、Ｅｒ、Ｔｍ、Ｙｂ、Ｌｕ、Ｓｃ、Ｙ、Ｔｉ、Ｚｒ、Ｃｒ、Ｍｎ、Ｔｃ、Ｒｅ、Ｆｅ、Ｒｕ、Ｃｏ、Ｒｈ、Ｉｒ、Ｎｉ、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ｃｄ、Ｈｇ、Ａｌ、Ｇｅ、Ｓｎ、Ｐｂ、Ｓｂ、Ｂｉ、Ｔｅ、Ｐｏ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｓｒ、Ｂａ、Ｒａ、Ａｃ、Ｔｈ及びＵからなる群から選択される金属の安定形態又は放射性形態のイオンを含む錯体。
【請求項１７】
イオンが、６６Ｇａ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、１１１Ｉｎ、２０１Ｔｌ、１４２Ｐｒ、１４９Ｐｍ、１５３Ｓｍ、１５３Ｇｄ、１５９Ｇｄ、１６６Ｈｏ、１７５Ｙｂ、１７７Ｌｕ、４７Ｓｃ、９０Ｙ、８９Ｚｒ、５１Ｃｒ、９９ｍＴｃ、１８８Ｒｅ、１８６Ｒｅ、５７Ｃｏ、１０１ｍＲｈ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、１１７ｍＳｎ、２０３Ｐｂ、２１２Ｐｂ、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉ、２２３Ｒａ、及び２２５Ａｃからなる群から選択される放射性金属のイオンである、請求項１６に記載の錯体。
【請求項１８】
式（Ｉ）：
【化１３】
の二官能性キレート化剤の、生体標的化部分、親油性基又はバイオセンサーを含む担体とのコンジュゲート
（式中、
−Ｍ−は、
【化１４】
であり、
Ｑ１、Ｑ２及びＱ４は、独立して、Ｈ又はＲであり、
Ｑ３は、Ｈ、−（ＣＨＲ２）ｗＣＯＲ３又は−（ＣＨＲ２）ｗＰＯ２Ｒ４Ｒ５であり、
Ｑ５は、Ｈ、Ｒ又はＲ１”であり、
Ｑ６は、Ｈ又はＲ１”であり、
Ｑ７は、Ｈ又はＲであり、
Ａ１及びＡ２は、それらが結合している原子と一緒に、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、Ｃ６−Ｃ１０−ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル又はＣ３−Ｃ１０−ヘテロシクリル基を形成し、
Ｒは、−Ｃ（Ｏ）−Ｌ、
【化１５】
、−（ＣＨＲ２）ｐＣＯＲ３又は−（ＣＨＲ２）ｐＰＯ２Ｒ４Ｒ５であり、ただし、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ４、Ｑ５及びＱ７のうちの少なくとも１つは、Ｒであり、
Ｒ１、Ｒ１’及びＲ１”は、独立して、
【化１６】
であり、
各Ｒ２は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又は（Ｃ１−Ｃ２アルキル）フェニルであり、
各Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、独立して、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）フェニル若しくは−Ｏ−Ｃ１−４アルキルなどの−Ｏ−保護基、又は脱離基であり、
Ｒ６は、Ｈ；ＯＨ；アルキル−ＬＧ若しくはアルコキシ−ＬＧ（式中、ＬＧは、脱離基である）；ボロン酸エステル又は脱離基であり、
Ｘ及びＹは、各々独立して、水素であるか、隣接したＸ及びＹと一緒になって、追加の炭素−−炭素結合を形成してよく、
ｍは、０〜１０まで（両端を含む）の整数であり、
Ｚ１及びＺ２は、独立して、ＣＨ又はＮであり、
ｎは、０又は１であり、
ｐは、１又は２であり、
ｒは、０又は１であり、
ｗは、０又は１であり、
ｚは、１、２又は３であり、
Ｌは、それがつながっている炭素原子の１つの水素原子と置き換わった、前記炭素原子と共有結合しているリンカー／スペーサー基であり、前記リンカー／スペーサー基は、式（II）又は（III）：
【化１７】
により表され、
式中、
ｓは、０又は１の整数であり、
ｔは、０〜２０（両端を含む）の整数であり、
Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ；生体標的化基、親油性部分若しくはバイオセンサーを含む担体との共有結合を可能にする求電子性、求核性若しくは電子豊富部分；前記求電子性、求核性若しくは電子豊富部分の保護された形態若しくは前駆体；又は生体標的化基、親油性部分若しくはバイオセンサーを含む担体との共有結合を可能にする求電子性、求核性若しくは電子豊富部分を有する合成リンカー、又は前記合成リンカーの求電子性、求核性若しくは電子豊富部分の保護された形態若しくは前駆体であり、
Ｃｙｃは、環式脂肪族部分、芳香族部分、脂肪族ヘテロ環式部分、又は芳香族ヘテロ環式部分を表し、前記部分の各々は、生体標的化基、親油性部分又はバイオセンサーを含む担体と結合するのを妨害しない１又は２以上の基で置換されていてもよく、
【化１８】
は、生体標的化基、親油性基又はバイオセンサーを含む部分である）
又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１９】
生体標的化基が、タンパク質、抗体、抗体フラグメント、ホルモン、ペプチド、成長因子、抗原又はハプテンである、請求項１８に記載のコンジュゲート。
【請求項２０】
（ｉ）式（Ｉ）：
【化１９】
の二官能性キレート化剤の、生体標的化部分、親油性基又はバイオセンサーを含む担体とのコンジュゲート
（式中、
−Ｍ−は、
【化２０】
であり、
Ｑ１、Ｑ２及びＱ４は、独立して、Ｈ又はＲであり、
Ｑ３は、Ｈ、−（ＣＨＲ２）ｗＣＯＲ３又は−（ＣＨＲ２）ｗＰＯ２Ｒ４Ｒ５であり、
Ｑ５は、Ｈ、Ｒ又はＲ１”であり、
Ｑ６は、Ｈ又はＲ１”であり、
Ｑ７は、Ｈ又はＲであり、
Ａ１及びＡ２は、それらが結合している原子と一緒に、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、Ｃ６−Ｃ１０−ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル又はＣ３−Ｃ１０−ヘテロシクリル基を形成し、
Ｒは、−Ｃ（Ｏ）−Ｌ、
【化２１】
、−（ＣＨＲ２）ｐＣＯＲ３又は−（ＣＨＲ２）ｐＰＯ２Ｒ４Ｒ５であり、ただし、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ４、Ｑ５及びＱ７のうちの少なくとも１つは、Ｒであり、
Ｒ１、Ｒ１’及びＲ１”は、独立して、
【化２２】
であり、
各Ｒ２は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又は（Ｃ１−Ｃ２アルキル）フェニルであり、
各Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、独立して、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）フェニル若しくは−Ｏ−Ｃ１−４アルキルなどの−Ｏ−保護基、又は脱離基であり、
Ｒ６は、Ｈ；ＯＨ；アルキル−ＬＧ若しくはアルコキシ−ＬＧ（式中、ＬＧは、脱離基である）；ボロン酸エステル又は脱離基であり、
Ｘ及びＹは、各々独立して、水素であるか、隣接したＸ及びＹと一緒になって、追加の炭素−−炭素結合を形成してよく、
ｍは、０〜１０まで（両端を含む）の整数であり、
Ｚ１及びＺ２は、独立して、ＣＨ又はＮであり、
ｎは、０又は１であり、
ｐは、１又は２であり、
ｒは、０又は１であり、
ｗは、０又は１であり、
ｚは、１、２又は３であり、
Ｌは、それがつながっている炭素原子の１つの水素原子と置き換わった、前記炭素原子と共有結合しているリンカー／スペーサー基であり、前記リンカー／スペーサー基は、式（II）又は（III）：
【化２３】
により表され、
式中、
ｓは、０又は１の整数であり、
ｔは、０〜２０（両端を含む）の整数であり、
Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ；生体標的化基、親油性部分若しくはバイオセンサーを含む担体との共有結合を可能にする求電子性、求核性若しくは電子豊富部分；前記求電子性、求核性若しくは電子豊富部分の保護された形態若しくは前駆体；又は生体標的化基、親油性部分若しくはバイオセンサーを含む担体との共有結合を可能にする求電子性、求核性若しくは電子豊富部分を有する合成リンカー、又は前記合成リンカーの求電子性、求核性若しくは電子豊富部分の保護された形態若しくは前駆体であり、
Ｃｙｃは、環式脂肪族部分、芳香族部分、脂肪族ヘテロ環式部分、又は芳香族ヘテロ環式部分を表し、前記部分の各々は、生体標的化基、親油性部分又はバイオセンサーを含む担体と結合するのを妨害しない１又は２以上の基で置換されていてもよく、
【化２４】
は、生体標的化基、親油性基又はバイオセンサーを含む部分である）
又は薬学的に許容されるその塩、及び
（ii）Ｇａ、Ｉｎ、Ｔｌ、Ｌａ、Ｃｅ、Ｐｒ、Ｎｄ、Ｐｍ、Ｓｍ、Ｅｕ、Ｇｄ、Ｔｂ、Ｄｙ、Ｈｏ、Ｅｒ、Ｔｍ、Ｙｂ、Ｌｕ、Ｓｃ、Ｙ、Ｔｉ、Ｚｒ、Ｃｒ、Ｍｎ、Ｔｃ、Ｒｅ、Ｆｅ、Ｒｕ、Ｃｏ、Ｒｈ、Ｉｒ、Ｎｉ、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ｃｄ、Ｈｇ、Ａｌ、Ｇｅ、Ｓｎ、Ｐｂ、Ｓｂ、Ｂｉ、Ｔｅ、Ｐｏ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｓｒ、Ｂａ、Ｒａ、Ａｃ、Ｔｈ及びＵからなる群から選択される金属の安定形態又は放射性形態のイオンを含む錯体。
【請求項２１】
イオンが、６６Ｇａ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、１１１Ｉｎ、２０１Ｔｌ、１４２Ｐｒ、１４９Ｐｍ、１５３Ｓｍ、１５３Ｇｄ、１５９Ｇｄ、１６６Ｈｏ、１７５Ｙｂ、１７７Ｌｕ、４７Ｓｃ、９０Ｙ、８９Ｚｒ、５１Ｃｒ、９９ｍＴｃ、１８８Ｒｅ、１８６Ｒｅ、５７Ｃｏ、１０１ｍＲｈ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、１１７ｍＳｎ、２０３Ｐｂ、２１２Ｐｂ、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉ、２２３Ｒａ、及び２２５Ａｃからなる群から選択される放射性金属のイオンである、請求項２０に記載の錯体。
【請求項２２】
生体標的化基が、タンパク質、抗体、抗体フラグメント、ホルモン、ペプチド、成長因子、抗原又はハプテンである、請求項２０又は２１に記載のコンジュゲート。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【公表番号】特表２０１３−５１９６９２（Ｐ２０１３−５１９６９２Ａ）
【公表日】平成２５年５月３０日（２０１３．５．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５５３１６１（Ｐ２０１２−５５３１６１）
【出願日】平成２３年２月１８日（２０１１．２．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＡ２０１１／０００１８７
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／１００８２９
【国際公開日】平成２３年８月２５日（２０１１．８．２５）
【出願人】（５１１１７４５２４）ノルディオン （カナダ） インク． (2)
【氏名又は名称原語表記】ＮＯＲＤＩＯＮ（ＣＡＮＡＤＡ）ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年５月３０日（２０１３．５．３０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年２月１８日（２０１１．２．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＡ２０１１／０００１８７
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／１００８２９
【国際公開日】平成２３年８月２５日（２０１１．８．２５）
【出願人】（５１１１７４５２４）ノルディオン （カナダ） インク． (2)
【氏名又は名称原語表記】ＮＯＲＤＩＯＮ（ＣＡＮＡＤＡ）ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
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