二環式アリールおよびヘテロアリール受容体モジュレーター
式（Ｉ）：
（Ｉ）
の化合物またはその医薬的に許容される塩は、オピオイド受容体モジュレーター、たとえばμ−オピオイド受容体拮抗剤、中性拮抗剤または逆作用剤であり、とりわけ肥満症の治療に有用である。
（Ｉ）
の化合物またはその医薬的に許容される塩は、オピオイド受容体モジュレーター、たとえばμ−オピオイド受容体拮抗剤、中性拮抗剤または逆作用剤であり、とりわけ肥満症の治療に有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、肥満症の治療に有用な、オピオイド受容体モジュレーターである二環状アリールおよびヘテロアリール化合物、たとえばμ−オピオイド受容体拮抗剤を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
肥満症は、身体サイズに対して過剰な脂肪組織量によって特徴づけられている。臨床的には、体脂肪量は、体重指数（ＢＭＩ；重量（ｋｇ）／身長（ｍ）2）または胴囲によって推定する。個体は、ＢＭＩが３０より高く、過体重がもたらした医学的結果が確立されている場合に肥満とみなされる。体重の増加、特に腹部体脂肪の結果としての増加が、糖尿病、高血圧、心疾患、ならびに数々の他の健康合併症、たとえば、関節炎、脳卒中、胆嚢疾患、筋肉や呼吸器の問題、背痛およびさらには特定の癌の危険性の増加に関連していることは、ここしばらくの間認められている医学的見解である。
【０００３】
肥満症を治療するための薬理学的手法は、主に、エネルギーの摂取と消費のバランスを変化させることによって脂肪量を減少させることに関するものである。多くの研究により、脂肪症とエネルギー恒常性の制御に関与している脳の回路網との間に関連性が明確に確立されている。直接および間接的な証拠により、セロトニン作動性、ドーパミン作動性、アドレナリン作動性、コリン作動性、内在性カンナビノイド、オピオイド、およびヒスタミン作動性の経路、ならびに多くの神経ペプチド経路（たとえば、神経ペプチドＹおよびメラノコルチン）がエネルギーの摂取および消費の中央制御と関係していることが示唆されている。また、視床下部中枢も、体重の維持および脂肪症の度合に関与している末梢ホルモン、たとえば、インスリンおよびレプチン、ならびに脂肪組織由来ペプチドを感知することができる。
【０００４】
新規抗肥満剤、特に良好な耐容性を示し、有害作用が少ないものの必要性が引き続き存在する。
μ−、κ−およびδ−オピオイド受容体はいくつかの病状に関連づけられており、その調節が治療行為の潜在的な標的である。
オピオイド受容体、特にμ−オピオイド受容体の拮抗剤は、肥満症の動物モデルにおいて体重を減少させることが示されている（J. Zhang et al、European Journal of Pharmacology、454 (2006) 147-152）。
【０００５】
したがって、オピオイド受容体の拮抗剤は、肥満症および関連する障害、ならびに物質乱用、アルコール乱用、強迫性賭博、鬱病、アヘン剤過量、敗血症性ショック、過敏性腸症候群、嘔気、嘔吐および脳卒中を含めた他の疾患または障害の治療に有用であると示唆されている。
【０００６】
（発明の概要）
式（Ｉ）：
【化１】
（Ｉ）
の化合物、またはその医薬的に許容される塩は、オピオイド受容体モジュレーター、たとえばμ−オピオイド受容体拮抗剤、中性拮抗剤または逆作用剤であり、とりわけ肥満症の治療に有用である。
【０００７】
（発明の詳細な説明）
本発明は、式（Ｉ）：
【化２】
（Ｉ）
［式中、
ＸおよびＹは共にＣＨであるか、またはＸおよびＹの一方はＮで他方はＣＨであり；
Ｒは（ＣＲ7Ｒ8）nＲ6であり；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｎが０である場合、Ｒ6はＣ3−Ｃ10シクロアルキルであり；
ｎが、１、２または３である場合、Ｒ6は、Ｃ6−Ｃ10アリール、Ｃ5−Ｃ10ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、４〜７員酸素含有ヘテロ環またはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
その中で、いずれのＲ6基も、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシおよびハロゲンから選択される１〜３個の置換基で適宜置換されており；
Ｒ1は、水素、Ｃ1−Ｃ3アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ2は、水素、Ｃ1−Ｃ3アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ3およびＲ4は独立して、水素およびＣ1−Ｃ3アルキルから選択され；
Ｒ5は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたは−Ｃ2−Ｃ3アルキル−Ｏ−Ｃ1−Ｃ3アルキルであり；並びに
Ｒ7およびＲ8は独立して、水素およびＣ1−Ｃ3アルキルから選択されるか、またはｎが、２もしくは３である場合、Ｒ7およびＲ8のうち一つはヒドロキシであってもよいが、但し、該ヒドロキシ基は、Ｎ−Ｒ5に隣接する炭素に結合していない］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩に関する。
【０００８】
式（Ｉ）の化合物の分子量は、好ましくは８００未満、より好ましくは６００未満、さらにより好ましくは５００未満である。
式（Ｉ）の化合物において：
Ｒ1が水素以外である場合、Ｒ1は、好ましくは該アミド基に対してオルト位で該環接合部に対してパラ位の位置で結合しない。
ｎが０である場合、Ｒ6は、好ましくは適宜置換されたシクロヘキシルまたはインダニルである。
ｎが、１、２または３である場合、Ｒ7およびＲ8は、好ましくは水素またはＣ1−Ｃ3アルキル、より好ましくは水素である。
【０００９】
ｎが１である場合、Ｒ6は、好ましくは適宜置換されたＣ6−Ｃ10アリール（例えばフェニル）、Ｃ5−Ｃ10ヘテロアリール（例えばベンゾチエニル、チエニル、インダゾールもしくはインドール）、またはＣ3−Ｃ10シクロアルキル（例えばシクロヘキシル）である。
ｎが２である場合、Ｒ6は、好ましくは適宜置換されたＣ6−Ｃ10アリール（例えばフェニル）、Ｃ5−Ｃ10ヘテロアリール（例えばベンゾチエニル、チエニル、インダゾールもしくはインドール）、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル（例えばシクロペンチル、シクロヘキシルもしくはアダマンチル）、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたは４〜７員酸素含有ヘテロ環である。
ｎが３である場合、Ｒ6は、好ましくは適宜置換されたＣ6−Ｃ10アリール（例えばフェニル）、またはＣ3−Ｃ10シクロアルキル（例えばシクロヘキシル）である。
Ｒ2は、好ましくは水素、メチルまたはハロ、例えばフルオロである。
【００１０】
言及されうる式（Ｉ）の化合物の部分集合は、ＸおよびＹが共にＣＨである場合、ＸがＮでＹがＣＨである場合、並びにＸがＣＨでＹがＮである場合の化合物である。
ＸがＮである場合、Ｒ2は、好ましくは水素またはメチルであり、ＸおよびＹが共にＣＨである場合、Ｒ2は、好ましくは水素、メチルまたはフルオロであり、並びにＹがＮである場合、Ｒ2は、好ましくは水素またはメチルである。
Ｒ3およびＲ4は、好ましくは水素である。
Ｒ5は、好ましくは水素またはメチルである。
Ｒ7およびＲ8は、好ましくは独立して、水素およびＣ1−Ｃ3アルキルから選択される。
言及されうる式（Ｉ）の化合物の特定の部分集合は：
Ｒ1がヨードであり；または
Ｒ2がヨードであり；または
Ｒ3およびＲ4のうち一つがＣ2−Ｃ3アルキルであるか、またはＲ3およびＲ4がＣ1−Ｃ3アルキルであり；または
Ｒ5が−Ｃ2−Ｃ3アルキル−Ｏ−Ｃ1−Ｃ3アルキルであり；または
Ｒが（ＣＲ7Ｒ8）nＲ6（式中、ｎは、１、２もしくは３である）であり、かつＲ6がＣ3−Ｃ10シクロアルキルであり；または
Ｒ6が、二環式アリールまたは二環式ヘテロアリールであり；または
ｎが、２または３である場合、Ｒ7およびＲ8のうち一つはヒドロキシであってもよいが、但し、該ヒドロキシ基は、Ｎ−Ｒ5に隣接する炭素に結合しておらず；または
上記のいずれの組合せである場合の化合物である。
【００１１】
それぞれの変数の好ましい基を、それぞれの変数について一般に別々に上述したが、本発明の好ましい化合物には、式（Ｉ）中のいくつかのまたはそれぞれの変数が、それぞれの変数の好ましい基から選択されるものが含まれる。したがって、本発明には、好ましい記載した基のすべての組合せが含まれることを意図する。
言及し得る本発明の具体的な化合物は、実施例中に含まれるものおよびその医薬的に許容される塩である。
【００１２】
別段に記述しない限りは、本明細書中で使用する「アルキル」および接頭辞「アルク」を有する他の基、たとえば、アルコキシ、アルケニル、アルキニルなどとは、直鎖状もしくは分枝鎖状またはその組合せであり得る炭素鎖を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルなどが含まれる。「アルケニル」、「アルキニル」および他の同様の用語には、少なくとも１つの不飽和の炭素−炭素結合を有する炭素鎖が含まれる。
用語「ハロアルキル」には、１つまたは複数のハロ、たとえばフルオロ原子によって置換されたアルキル基、たとえば、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2およびＣＦ3が含まれる。用語「ハロアルコキシ」は、それに応じて解釈されるべきである。
用語「ハロ」には、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子が含まれる。
【００１３】
用語「シクロアルキル」とは、ヘテロ原子を含まない炭素環を意味し、単環の一、二、および三環状の飽和炭素環、ならびに縮合および架橋系が含まれる。そのような縮合環系には、部分的にまたは完全に不飽和である１つの環、たとえばベンゼン環が含まれて、縮合環系、たとえばベンゾ縮合炭素環を形成することができる。シクロアルキルには、スピロ縮合環系などの縮合環系が含まれる。シクロアルキル環の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびデカヒドロナフチル、アダマンチル、インダニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルなどが含まれる。
【００１４】
用語「アリール」には、フェニルおよびナフチル、特にフェニルが含まれる。
用語「４〜７員酸素含有ヘテロ環」には、１つの酸素原子を含有する４〜７員飽和環が含まれる。ヘテロ環の例には、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピランおよびオキセパンが含まれる。
【００１５】
用語「ヘテロアリール」には、Ｎ、ＯおよびＳから選択される４個までのヘテロ原子を含む、一および二環状の５〜１０員、たとえば単環の５または６員のヘテロアリール環が含まれる。そのようなヘテロアリール環の例は、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニルである。二環状のヘテロアリール基には、５または６員のヘテロアリール環が縮合してフェニルまたは別の芳香族ヘテロ環式基となっている、二環状の芳香族ヘテロ環式基が含まれる。そのような二環状の芳香族ヘテロ環の例は、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリンおよびプリンである。
【００１６】
本明細書中に記載した化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含んでいてよく、したがって、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび光学異性体を生じ得る。本発明には、すべてのそのような可能な鏡像異性体、ジアステレオマーおよびそのラセミ混合物、その実質的に純粋な分割された鏡像異性体、すべての可能な幾何異性体、ならびにその医薬的に許容される塩が含まれる。上記式（Ｉ）は、特定の位置の明確な立体化学なしで示している。本発明には、式（Ｉ）のすべての立体異性体およびその医薬的に許容される塩が含まれる。さらに、立体異性体の混合物および単離した特定の立体異性体も含まれる。そのような化合物を調製するために使用する合成手順の過程中、または当業者に知られているラセミ化もしくはエピマー化手順を使用する際に、そのような手順の生成物は、立体異性体の混合物であることができる。
【００１７】
式（Ｉ）の化合物の互変異性体が存在する場合、そうでないと具体的に描くまたは記述した場合以外は、本発明には、任意の可能な互変異性体およびその医薬的に許容される塩、ならびにその混合物が含まれる。
式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容される塩が溶媒和物の形態または多型体で存在する場合、本発明には、任意の可能な溶媒和物および多型体が含まれる。溶媒和物を形成する溶媒の種類は、溶媒が薬理学的に許容される限りは、特に限定されない。たとえば、水、エタノール、プロパノール、アセトンなどを使用することができる。
【００１８】
用語「医薬的に許容される塩」とは、製薬上許容される無毒性の塩基または酸から調製した塩をいう。本発明の化合物が酸性である場合、その対応する塩は、無機塩基および有機塩基を含めた製薬上許容される無毒性の塩基から、好都合に調製することができる。そのような無機塩基に由来する塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（二価および一価）、三価鉄、二価鉄、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩が含まれる。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウムの塩である。製薬上許容される有機の無毒性の塩基に由来する塩には、第一級、第二級、および第三級アミン、ならびに環状アミンおよび置換アミン、たとえば天然に存在するおよび合成の置換アミンの塩が含まれる。それから塩を形成することができる他の製薬上許容される有機の無毒性の塩基には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ’，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが含まれる。
【００１９】
本発明の化合物が塩基性である場合、その対応する塩は、無機および有機酸を含めた製薬上許容される無毒性の酸から、好都合に調製することができる。そのような酸には、たとえば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、シュウ酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが含まれる。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物は医薬的使用を意図するため、これは、好ましくは、実質的に純粋な形態、たとえば少なくとも６０％純粋、より適切には少なくとも７５％純粋、特に少なくとも９５％または９８％純粋な形態で提供する（％は重量に対する重量を基準とする）。
式（Ｉ）の化合物は、以下に記載のように調製することができる。
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に例示した方法を用いて調製することができる：
スキーム１
【化３】
【００２１】
式（ＩＩ、Ｗ＝ＢｒまたはＩ）のハロゲン化アルデヒド類は、市販品として入手可能であるか、または官能基の相互変換を通して容易に合成されうる（スキーム３）。ボロン酸またはエステル類（ＩＩＩ）は、市販品として入手可能であるか、または公知の化学を用いてハロゲンをボロン酸エステルに変換することによって得られうる（スキーム４）。ジメトキシエタンおよびエタノールのような溶媒中、パラジウム触媒（例えばビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウムジクロリド）および塩基（例えば炭酸ナトリウム水）の存在下、高温で、式（ＩＩＩ）のボロン酸またはエステルを式（ＩＩ）のハロゲン化アリールで処理することによって、式（ＩＶ）のビアリールアルデヒド類がもたらされる。メタノールのような溶媒中のアミンおよび水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤による式（ＩＶ）のアルデヒドの還元的アミノ化によって、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5はすべて水素である）が得られる。公知の方法によって後にアミド官能基に変換されうるアミドの代わりに、別の基、例えば、ニトリルを用いてもよい。
【００２２】
また、式（Ｉ）の化合物を、スキーム２で説明される方法を用いて製造してもよい：
スキーム２
【化４】
【００２３】
式（Ｖ、Ｒ＝Ｈまたはアルキル）のボロン酸アルデヒド(boronate aldehyde)は、市販品として入手可能であるか、または官能基の相互変換によって製造されうる（スキーム３）。式（ＶＩ、Ｗ＝ＢｒまたはＩ）のハロゲン化ベンズアミドは、市販品として入手可能であるか、または公知の方法によって合成されうる。スキーム１に記載した方法を用いて、式（Ｖ）のボロン酸および式（ＶＩ）のハロゲン化アリールを式（ＩＶ）のビスアリール類に変換し、次いで式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5はすべて水素である）まで変換してもよい。
【００２４】
例えば、ＴＨＦのような溶媒中、低温で、式（ＶＩＩ、Ｘ1＝ＢｒまたはＩ）のハロゲン化前駆体をブチルリチウムで処理し、ＤＭＦでクエンチすることによって、式（ＶＩＩＩ、Ｗ1＝Ｂｒ、ＩまたはＢ（ＯＲ）2）のアルデヒド類を製造してもよい。あるいは、式（ＶＩＩ、Ｘ1＝ＣＮ、Ｗ1＝Ｂｒ、ＩまたはＢ（ＯＲ）2）のニトリル類を、トルエンのような溶媒中、水素化ジイソブチルアルミニウムで処理して、式（ＶＩＩＩ）のアルデヒド類を得てもよい。
スキーム３
【化５】
【００２５】
例えば、式（ＩＸ、Ｗ2＝ＯＳＯ2ＣＦ3、またはＸＩ、Ｗ2＝ＯＳＯ2ＣＦ3、Ｚ＝ＣＮもしくはＣＯＮＨ2）のアリールトリフレートまたは式（ＩＸ、Ｗ2＝ＢｒもしくはＩ、またはＸＩ、Ｗ2＝ＢｒもしくはＩ、Ｚ＝ＣＮもしくはＣＯＮＨ2）のハロゲン化アリールを、ＤＭＦのような溶媒中、ビス（ピナコラト）ジボロンのような試薬およびパラジウム触媒（例えば酢酸パラジウム）およびビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリドで処理することによって、式（Ｘ、Ｒ1＝アルキルまたはＸＩＩ、Ｒ1＝アルキル、Ｚ＝ＣＮまたはＣＯＮＨ2）のボロン酸エステル類を製造してもよい。式（ＸまたはＸＩＩ、Ｒ＝Ｈ）のボロン酸類を、公知の方法を用いてボロン酸エステルから製造してもよい。
スキーム４
【化６】
【００２６】
あるいは、式（ＩＶ）のアルデヒドを、メタノールのような溶媒中、アンモニアもしくはアンモニアと同等のものおよび水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤で処理して、式（ＸＩＩＩ）のベンジルアミンを得てもよく、次いでそれを、水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤とともに、メタノールのような溶媒中、アルデヒドで処理することによって、式（Ｉ）の化合物に変換してもよい。
スキーム５
【化７】
【００２７】
式（ＸＶＩ）の化合物を、スキーム６で概説される手順によって製造してもよい。
スキーム６
【化８】
【００２８】
式（ＸＩＶ、Ｗ＝ＢｒまたはＩ）のケトン類は、市販品として入手可能であるか、または公知の方法によって容易に合成されうる。ジメトキシエタンおよびエタノールのような溶媒中、パラジウム触媒（例えばビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウムジクロリド）および塩基（例えば炭酸ナトリウム水）の存在下、高温で、式（ＸＩＶ）のケトンを式（ＩＩＩ）のボロン酸で処理することによって、式（ＸＶ）のビアリールケトン類がもたらされる。メタノールのような溶媒中、アミンおよび還元剤（例えば水素化ホウ素ナトリウム）による式（ＸＶ）のケトンの還元的アミノ化によって、式（ＸＶＩ）の化合物が得られる。
【００２９】
式（ＸＸ）の化合物を、スキーム７で概説される手順によって製造してもよい。
スキーム７
【化９】
【００３０】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ3基がメチルである場合、式（ＸＩＶ、Ｗ＝ＢｒまたはＩ）のケトン類を、ＴＨＦのような溶媒中、有機金属試薬（例えば臭化メチルマグネシウム）で処理して、式（ＸＶＩＩ）のアルコール類を得てもよい。式（ＸＶＩＩ）のアルコール類を、ＤＣＭのような溶媒中、塩化チオニルのような試薬で塩素化して、式（ＸＶＩＩＩ）の塩化物を得てもよく、次いでそれを、ＤＣＭのような溶媒中の目的のアミン類およびトリエチルアミンのような塩基で処理して、式（ＸＩＸ）のベンジルアミン類を得てもよい。次いでジメトキシエタンおよびエタノールのような溶媒中、パラジウム触媒（例えばビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウムジクロリド）および塩基（例えば炭酸ナトリウム水）の存在下、高温で、ベンジルアミン類（ＸＩＸ）をボロン酸で処理して、式（ＸＸ）の化合物を得てもよい。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物の調製に関するさらなる詳細は、実施例で述べる。
式（Ｉ）の化合物は、単独で、または少なくとも２、たとえば５〜１，０００個の化合物、より好ましくは１０〜１００個の式（Ｉ）の化合物を含む化合物ライブラリとして調製し得る。化合物ライブラリは、溶液または固相化学のどちらかを用いて、当業者に知られている手順を用いて、コンビナトリアル「スプリットアンドミックス」手法によって、または複数の平行合成によって調製し得る。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物の合成中、中間体化合物中の不安定な官能基、たとえば、ヒドロキシ、カルボキシおよびアミノ基を保護し得る。保護基は、式（Ｉ）の化合物の合成中の任意の段階で除去してもよく、または、式（Ｉ）の最終化合物上に存在していてもよい。様々な不安定な官能基を保護し得る方法および生じた保護誘導体を切断する方法の包括的な記述は、たとえば、Protective Groups in Organic Chemistry、T.W. Greene and P.G.M. Wuts、(1991) Wiley-Interscience、New York、第2版に示されている。
【００３３】
式（ＩＩ）の化合物などの、上記定義した任意の新規中間体も、本発明の範囲内に含まれる。
式（Ｉ）の化合物について上述した優先度は、任意の中間体化合物にも適用される。
上述のように、式（Ｉ）の化合物は、たとえば肥満症を治療するための、オピオイド受容体モジュレーターとして有用である。そのような使用のためには、式（Ｉ）の化合物は、一般に、医薬組成物の形態で投与する。
本発明にはまた、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、医薬的に許容される担体と組み合わせて含む、医薬組成物も包含される。
好ましくは、組成物は、医薬的に許容される担体と、無毒性の治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩とからなる。
【００３４】
さらに、本発明はまた、医薬的に許容される担体と、無毒性の治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩とを含む、オピオイド受容体を調節することによって疾患を治療するため、たとえば肥満症の治療をもたらすための、医薬組成物も提供する。
医薬組成物は、所望により、他の治療的成分またはアジュバントを含み得る。組成物には、経口、直腸、局所的、ならびに非経口（皮下、筋肉内、および静脈内を含む）の投与に適した組成物が含まれるが、任意の場合における最適な経路は、具体的な宿主、ならびに活性成分を投与する状態の性質および重篤度に依存する。医薬組成物は、単位剤形で好都合に提示し、製薬分野で周知の方法のうちの任意のものによって調製し得る。
【００３５】
実際には、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、活性成分として、製薬担体と密に混ざった混合物中で、慣用の製薬配合技術に従って合わせることができる。担体は、投与、たとえば経口または非経口（静脈内を含む）に所望される調製物の形態に応じて、様々な形態をとり得る。
【００３６】
したがって、医薬組成物は、それぞれが事前に決定した量の活性成分を含む、カプセル、カシェ剤または錠剤などの、経口投与に適した別々の単位として提示することができる。さらに、組成物は、散剤として、顆粒として、液剤として、水性液体中の懸濁液として、非水性液体として、水中油型乳濁液として、または油中水型の液体乳濁液として、提示することができる。上述の一般的な剤形に加えて、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩はまた、徐放性手段および／またはデリバリー装置によっても投与し得る。組成物は、製薬的方法のうちの任意のものによって調製し得る。一般に、そのような方法には、活性成分を、１つまたは複数の必要な成分を構成する担体と会合させる工程が含まれる。一般に、組成物は、活性成分を液体担体もしくは微粉固体担体または両方と、均一かつ密に混合することによって調製する。その後、生成物を所望の提示形態へと好都合に形成することができる。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩はまた、１つまたは複数の他の治療上活性のある化合物と組み合わせて、医薬組成物中に含めることができる。
用いる製薬担体は、たとえば、固体、液体、または気体であることができる。固体担体の例には、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が含まれる。液体担体の例は、液糖、ピーナッツ油、オリーブ油、および水である。気体担体の例には、二酸化炭素および窒素が含まれる。
【００３８】
経口剤形用の組成物を調製する際、任意の好都合な製薬媒体を用い得る。たとえば、水、グリコール、油、アルコール、香味料、保存料、着色料などを用いて、懸濁液、エリキシルおよび液剤などの経口液体調製物を形成し得る一方で、デンプン、糖、結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体を用いて、散剤、カプセルおよび錠剤などの経口固体調製物を調製し得る。その投与が容易なことから、錠剤およびカプセルが好ましい経口単位用量であり、そのために固体製薬担体を用いる。所望により、錠剤を標準の水性または非水性技術によってコーティングし得る。
【００３９】
本発明の組成物を含む錠剤は、圧縮または成形によって、所望により１つまたは複数の補助成分またはアジュバントと共に調製し得る。圧縮錠剤は、適切な機械で、散剤または顆粒などの易流動形態の活性成分を、所望により結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性または分散剤と混合して圧縮することによって、調製し得る。すりこみ錠は、適切な機械で、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を成形することによって、作製し得る。それぞれの錠剤は、好ましくは約０．０５ｍｇ〜約５ｇの活性成分を含み、それぞれのカシェ剤またはカプセルは、好ましくは約０．０５ｍｇ〜約５ｇの活性成分を含む。
【００４０】
たとえば、ヒトに経口投与することを意図した配合物は、約０．５ｍｇ〜約５ｇの活性剤を、全組成物の約５〜約９５％で変動し得る適切かつ好都合な量の担体物質と複合して含み得る。単位剤形は、一般に約１ｍｇ〜約２ｇ、典型的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、または１０００ｍｇの活性成分を含む。
【００４１】
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、活性化合物の水中の溶液または懸濁液として調製し得る。たとえばヒドロキシプロピルセルロースなどの適切な界面活性物質を含めることができる。分散液もまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、および油中のその混合物中で調製することができる。さらに、微生物の有害な成長を防止するために、保存料を含めることができる。
【００４２】
注射使用に適した本発明の医薬組成物には、無菌的な水溶液または分散液が含まれる。さらに、組成物は、そのような無菌的な注射用液剤または分散液を即時調製するための、無菌的散剤の形態であることができる。すべての場合で、最終的な注射形態は無菌的でなければならず、容易に注射できるように有効に流動でなければならない。医薬組成物は、製造および保存の条件下で安定でなければならず、したがって、好ましくは、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して保護されているべきである。担体は、たとえば、水、エタノール、ポリオール（たとえば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、植物油、ならびにその適切な混合物を含む、溶媒または分散媒であることができる。
【００４３】
本発明の医薬組成物は、たとえば、エアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、粉剤などの、局所的使用に適した形態であることができる。さらに、組成物は、経皮装置で使用するために適した形態であることができる。これらの配合物は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を使用して、慣用の加工方法によって調製し得る。一例として、クリームまたは軟膏は、親水性物質および水を、約５重量％〜約１０重量％の化合物と一緒に混合して、所望の粘稠度を有するクリームまたは軟膏を生成することによって、調製する。
【００４４】
本発明の医薬組成物は、直腸投与に適した形態であることができ、担体は固体である。混合物が単位用量の坐薬を形成することが好ましい。適切な担体には、カカオ脂および当分野で一般的に使用される他の物質が含まれる。坐薬は、最初に組成物を軟化または融解した担体（複数可）と混合し、続いて、鋳型内で冷却および成形することによって、好都合に形成し得る。
前述の担体成分に加えて、上述の製薬配合物には、必要に応じて、希釈剤、バッファー、香味料、結合剤、表面活性剤、シックナー、潤滑剤、保存料（抗酸化剤を含む）などの１つまたは複数の追加の担体成分を含み得る。さらに、配合物を意図するレシピエントの血液と等張にするために、他のアジュバントを含めることができる。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む組成物はまた、粉末または液体濃縮物の形態でも調製し得る。
一般に、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇの体重／日の桁の用量レベル、あるいは約０．５ｍｇ〜約７ｇ／患者／日が、上述した状態の治療に有用である。たとえば、肥満症は、約０．０１〜５０ｍｇの化合物／体重１キログラム／日、あるいは約０．５ｍｇ〜約３．５ｇ／患者／日を投与することによって、有効に治療し得る。
【００４６】
しかし、任意の特定の患者の具体的な用量レベルは、年齢、体重、全体的な健康、性別、食習慣、投与時間、投与経路、排泄速度、薬物の組合せおよび治療を受ける特定の疾患の重篤度を含めた、様々な要素に依存することを理解されたい。
式（Ｉ）の化合物は、オピオイド受容体が役割を果たす疾患または症状の治療で使用し得る。
【００４７】
したがって、本発明はまた、治療が必要な患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与する工程を含む、オピオイド受容体が役割を果たす疾患または症状を治療する方法も提供する。
オピオイド受容体が役割を果たす疾患または症状には、肥満症が含まれる。本出願のコンテキストでは、肥満症の治療とは、肥満症および過剰な食物摂取に関連する他の摂食障害などの疾患または症状を、たとえば食欲および体重の減少、減量の維持ならびにリバウンドの防止によって治療することを包含することを意図する。
【００４８】
本発明の化合物はまた、代謝性疾患、たとえば、ＩＩ型糖尿病、代謝症候群（症候群Ｘ）、耐糖能異常、異常脂質血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベルおよび高血圧などの代謝性疾患を含めた、肥満症に関連する他の疾患の治療にも使用し得る。
オピオイド受容体が役割を果たす他の疾患または症状には、物質乱用、アルコール乱用、強迫性賭博、鬱病、アヘン剤過量、敗血症性ショック、過敏性腸症候群、嘔気、嘔吐および脳卒中が含まれる。
本発明はまた、治療が必要な患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与する工程を含む、摂食および／または満腹感を制御する方法も提供する。
【００４９】
本発明はまた、治療が必要な患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与する工程を含む、肥満症を治療する方法も提供する。
本発明はまた、治療が必要な患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与する工程を含む、ＩＩ型糖尿病、代謝症候群（症候群Ｘ）、耐糖能異常、異常脂質血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベルおよび高血圧から選択される代謝性疾患を治療する方法も提供する。
本発明はまた、上に定義した状態の治療における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用も提供する。
【００５０】
本発明はまた、上に定義した状態を治療する医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用も提供する。
本発明の方法では、用語「治療」には、治療的および予防的処置がどちらも含まれる。
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、単独で、または１つもしくは複数の他の治療上活性のある化合物を組み合わせて投与し得る。他の治療上活性のある化合物は、式（Ｉ）の化合物と同じ疾患もしくは状態、または異なる疾患もしくは状態を治療するためのものであり得る。治療上活性のある化合物は、同時に、逐次的にまたは別々に投与し得る。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物は、肥満症および／または糖尿病を治療するための他の活性化合物、たとえば、インスリンおよびインスリン類似体、胃リパーゼ阻害剤、膵臓リパーゼ阻害剤、スルホニル尿素および類似体、ビグアニド、α２作用剤、グリタゾン、ＰＰＡＲ−γ作用剤、ＲＸＲ作用剤、脂肪酸酸化阻害剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、β−作用剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤、抗高脂血症剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、ＭＣＨ−１拮抗剤、ＣＢ−１拮抗剤、ＧＰＲ１１９作用剤、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤、アミリン拮抗剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、ソモスタチン類似体、グルコキナーゼ活性化剤、グルカゴン拮抗剤、インスリンシグナル伝達作用剤、ＰＴＰ１Ｂ阻害剤、糖新生阻害剤、抗脂肪分解剤、ＧＳＫ阻害剤、ガラニン受容体作用剤、食欲抑制剤、ＣＣＫ受容体作用剤、レプチン、セロトニン作動性／ドーパミン作動性抗肥満症薬、ＣＲＦ拮抗剤、ＣＲＦ結合タンパク質、甲状腺ホルモン様化合物、アルドースレダクターゼ阻害剤、糖質コルチコイド受容体拮抗剤、ＧＬＰ−１作用剤、ＤＰＩＶ阻害剤、ＮＨＥ−１阻害剤またはソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤と共に投与し得る。
【００５２】
それだけには限定されないが本明細書中で引用した特許および特許出願を含めたすべての出版物は、それぞれの個々の出版物を具体的かつ個別に、本明細書中に参考として組み込まれていると完全に記載した場合と同じように、本明細書中に参考として組み込まれている。
以下に、例示目的であり、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきでない以下の実施例を参照して、本発明を記載する。
【００５３】
（実施例）
物質および方法：
ＳｉＯ2（４０〜６３メッシュ）カラムクロマトグラフィを行った。０.１％ ＨＣＯ2Ｈを含有する（５％ ＭｅＣＮのＨ2Ｏ溶液）−ＭｅＣＮ溶液で６分かけて溶離するＷａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ ３.５μ Ｃ１８カラム（２.１×３０.０ｍｍ、流速＝０.８ｍＬ／分）および２２０ｎｍでのＵＶ検出を用いて、ＬＣＭＳデータを得た。グラジエント情報：０.０〜１.２分：１００％（５％ ＭｅＣＮのＨ2Ｏ溶液）；１.２〜３.８分：１０％（５％ ＭｅＣＮのＨ2Ｏ溶液）−９０％ ＭｅＣＮまでの勾配；３.８〜４.４分：１０％（５％ ＭｅＣＮのＨ2Ｏ溶液）−９０％ ＭｅＣＮで保持；４.４〜５.５分：１００％ ＭｅＣＮまでの勾配；５.５〜６.０分：１００％（５％ ＭｅＣＮのＨ2Ｏ溶液）に戻す。陽(ES+)または陰（ＥＳＩ-）イオンモードにおいてエレクトロスプレーイオン化源を用いて、質量スペクトルを得た。分子中に塩素が存在する場合、質量は35Ｃｌを用い、臭素が存在する場合、79Ｂｒを用いた。０.１容積％(% v/v) アンモニアを含有するＨ2Ｏ−ＭｅＣＮグラジエントで１２分かけて溶離するＷａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８、５μｍ（４.６×５０ｍｍ、流速１.５ｍＬ／分）を２１５および２５４ｎｍでのＵＶ検出とともに用いて、別のＬＣＭＳデータ（ＬＣＭＳ法２）を得た。グラジエント情報：０.０〜８.０分：９５％ Ｈ2Ｏ−５％ ＭｅＣＮから５％ Ｈ2Ｏ−９５％ ＭｅＣＮまでの勾配；８.０〜９.９分：５％ Ｈ2Ｏ−９５％ ＭｅＣＮで保持；９.９〜１０.０分：９５％ Ｈ2Ｏ−５％ ＭｅＣＮに戻す；１０.０〜１２.０分：９５％ Ｈ2Ｏ−５％ ＭｅＣＮで保持。陽（ＥＳＩ+）または陰（ＥＳＩ-）モードにおいてエレクトロスプレーイオン化源を用いて、質量スペクトルを得た。溶媒Ａ（１０％ ＭｅＣＮ、９０％ 水）および溶媒Ｂ（９０％ ＭｅＣＮ、１０％ 水）で溶離するＬｕｎａｒ １０μ ＯＤＳ２（２５０×２１.２ｍｍ；流速＝２０ｍＬ／分）および２１５ｎｍでのＵＶ検出を用いて、分取ＨＰＬＣ精製を行った。グラジエント情報：０.０〜０.２分：９０％ Ａ、１０％ Ｂ；０.２〜１０.０分：１０％ Ａ、９０％ Ｂまでの勾配；１０.０〜１５.０分：１０％ Ａ、９０％ Ｂ；１５.０〜１６.０分：９０％ Ａ、１０％ Ｂに戻す。
【００５４】
略語および頭字語：ＡｃＯＨ：酢酸；ＭｅＣＮ：アセトニトリル；ＮＨ3：アンモニア；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＡＳＴ：三フッ化ジエチルアミノ硫黄；ＤＩＢＡＬ：水素化ジイソブチルアルミニウム；ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＥ：ジメトキシエタン；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；Ｅｔｈｅｒ：ジエチルエーテル；ＥｔＯＨ：エタノール；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＨＣｌ：塩化水素；ＭｇＳＯ4：硫酸マグネシウム；ＭｅＯＨ：メタノール；Ｋ2ＣＯ3：炭酸カリウム；ｒｔ：室温；ＲＴ：保持時間；Ｎａ2ＣＯ3：炭酸ナトリウム；ＮａＨＣＯ3：炭酸水素ナトリウム；ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＴＭＥＤＡ：テトラメチルエチレンジアミン；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；Ｅｔ3Ｎ：トリエチルアミン
【００５５】
製造１：４'−ホルミルビフェニル−３−カルボン酸アミド
【化１０】
４−ブロモベンズアルデヒド（１.０２ｇ、５.６ｍｍｏｌ）のトルエン（１３ｍＬ）およびエタノール（１３ｍＬ）溶液に、アルゴン下、（３−アミノカルボニルベンゼン）ボロン酸（１.０ｇ、６.１ｍｍｏｌ）を加え、続いてパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０.６４ｇ、０.６ｍｍｏｌ）およびＮａ2ＣＯ3（２Ｍ、１３ｍＬ）を加えた。混合物を３時間９０℃に加熱し、次いで室温に冷却した。ＥｔＯＡｃ（１７５ｍＬ）およびＴＨＦ（１７５ｍＬ）を加え、有機物を、水（３×４０ｍＬ）、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を減圧留去した。カラムクロマトグラフィ（０.４％ＮＨ3：４％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）による精製によって、標題の化合物を得た：
RT = 3.07分; m/z (ES+) = 226.0 [M + H]+.
【００５６】
製造２：ベンジル（４−イソプロピルシクロヘキシル）アミン
【化１１】
実施例１で概説した手順を用いて、４−イソプロピルシクロヘキサノンおよびベンジルアミンを標題の化合物に変換した：
RT = 2.52分; m/z (ES+) = 232.1 [M + H]+.
【００５７】
製造３：４−イソプロピルシクロヘキシルアミン塩酸塩
【化１２】
ベンジル（４−イソプロピルシクロヘキシル）アミン（２.３９ｇ、１０.７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に、アルゴン下、パラジウム炭素（１０％、１.１４ｇ、１.１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を次いで水素雰囲気下で１６時間撹拌した。セライトを通して混合物を濾過し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を減圧留去した。残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解し、１Ｍ ＨＣｌのエーテル溶液（５.３ｍＬ）を加えた。沈澱を濾去して、標題の化合物を得た：
RT = 2.25分; m/z (ES+) = 142.1 [M + H]+.
【００５８】
製造４：ベンジル（４，４−ジメチルシクロヘキサ−２−エニル）アミン
【化１３】
実施例１で概説した手順を用いて、４，４−ジメチル−２−シクロヘキセン−１−オンおよびベンジルアミンを標題の化合物に変換した：
RT = 2.39分; m/z (ES+) = 216.1 [M + H]+.
【００５９】
製造５：４，４−ジメチルシクロヘキシルアミン塩酸塩
【化１４】
製造３で概説した手順を用いて、ベンジル（４，４−ジメチルシクロヘキサ−２−エニル）アミンを標題の化合物に変換した：
RT = 1.75分; m/z (ES+) = 128.1 [M + H]+.
【００６０】
製造６：３'−クロロ−４'−ホルミルビフェニル−３−カルボン酸アミド
【化１５】
４−ブロモ−２−クロロベンゾニトリル（２.０ｇ、９.２ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（５０ｍＬ）に、アルゴン下−７８℃で、ＤＩＢＡＬ（１Ｍ トルエン溶液、１３.９ｍＬ、１３.９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４時間かけて−５０℃に加温した。ＭｅＯＨ（４.５ｍＬ）および水（４.５ｍＬ）を加え、混合物を−５０℃で１０分間撹拌した。混合物を室温に加温し、ＨＣｌ（２Ｎ）で酸性化し（ｐＨ＜７）、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で抽出した。水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）でさらに抽出し、有機物を合わせて、次いで食塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィ（２５％ＤＣＭ：イソヘキサン）によって精製して、４−ブロモ−２−クロロベンズアルデヒドを得た。４−ブロモ−２−クロロベンズアルデヒド（７５０ｍｇ、３.４ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２２ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１５ｍＬ）溶液に、３−カルボキシアミドベンゼンボロン酸（６７６ｍｇ、４.１ｍｍｏｌ）およびＮａ2ＣＯ3溶液（２Ｍ、１５ｍＬ）を加えた。混合物を通してアルゴンを１５分間バブリングした。ビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウムジクロリド（１２０ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６.５時間７５℃に加熱し、次いで室温に冷却した。混合物を水（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）の間で分液し、水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機物を合わせて、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィ（５０％ＥｔＯＡｃ：イソヘキサン〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題の化合物を得た：
RT = 3.19分; m/z (ES+) = 301.0 [M + H + MeCN]+.
【００６１】
製造７：３'−フルオロ−４'−ホルミルビフェニル−３−カルボン酸アミド
【化１６】
製造６で概説した方法を用いて、４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒドおよび３−カルボキシアミドベンゼンボロン酸を標題の化合物に変換し、それをさらに評価することなく用いた。
【００６２】
製造８：３−（６−ホルミルピリジン−３−イル）ベンズアミド
【化１７】
製造１で概説した方法を用いて、５−ブロモピリジン−２−カルボキシアルデヒドおよび３−カルボキシアミドベンゼンボロン酸を標題の化合物に変換した：
RT = 2.53分; m/z (ES+) = 227.0 [M + H]+.
【００６３】
製造９：２'−フルオロ−４'−ホルミルビフェニル−３−カルボン酸アミド
【化１８】
製造１で概説した方法を用いて、４−ブロモ−３−フルオロベンズアルデヒドおよび３−カルボキシアミドベンゼンボロン酸を標題の化合物に変換し、それをさらに評価することなく用いた。
【００６４】
製造１０：４'−ホルミル−２'−メチルビフェニル−３−カルボン酸アミド
【化１９】
製造６で概説した方法を用いて、４−ブロモ−３−メチルベンゾニトリルおよび３−カルボキシアミドベンゼンボロン酸を標題の化合物に変換した：
RT = 3.01分; m/z (ES+) = 281.0 [M + H + MeCN]+.
【００６５】
製造１１：４'−ホルミル−３'−メチルビフェニル−３−カルボン酸アミド
【化２０】
製造６で概説した方法を用いて、４−ブロモ−２−メチルベンゾニトリルおよび３−カルボキシアミドベンゼンボロン酸を標題の化合物に変換した：
RT = 3.11分; m/z (ES+) = 240.0 [M + H]+.
【００６６】
製造１２：３−（５−ホルミルピリジン−２−イル）ベンズアミド
【化２１】
６−ブロモピリジン−３−カルボアルデヒド（１.４１ｇ、７.６ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２５ｍＬ）に、アルゴン下、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０.８８ｇ、０.８ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮａ2ＣＯ3（２Ｍ、１３ｍＬ）、（３−アミノカルボニルベンゼン）ボロン酸（１.５ｇ、９.１ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（１３ｍＬ）を加えた。混合物を１６時間７５℃に加熱した。冷却した後、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）およびＴＨＦ（７５ｍＬ）を加え、有機物を、水（３×５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィ（０.５％ＮＨ3：５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題の化合物を得た：
RT = 2.53分; m/z (ES+) = 227.0 [M + H]+.
【００６７】
製造１３：４−フルオロ−３−（５−ホルミルピリジン−２−イル）ベンズアミド
【化２２】
６−ブロモ−３−ピリジンカルボキシアルデヒド（３３６ｍｇ、１.８０ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（８ｍＬ）およびＥｔＯＨ（４ｍＬ）溶液に、アルゴン下、（５−カルバモイル−２−フルオロフェニル）ボロン酸（３００ｍｇ、１.６４ｍｍｏｌ）を加え、続いてパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（１９０ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）およびＮａ2ＣＯ3（２Ｍ、４ｍＬ）を加えた。混合物を１６時間８０℃に加熱し、次いで室温に冷却した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）、ＴＨＦ（５０ｍＬ）およびＮａ2ＣＯ3（２０ｍＬ）の間で分液した。水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、有機物を合わせて、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィ（０.４％ＮＨ3：４％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題の化合物を得た：
RT = 2.50分; m/z (ES+) = 245.0 [M + H]+.
【００６８】
製造１４：３−（５−ホルミル−３−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド
【化２３】
２，５−ジブロモ−３−メチルピリジン（２.５ｇ、１０.０ｍｍｏｌ）のトルエン（１２０ｍＬ）およびＴＭＥＤＡ（１.９５ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）溶液に、アルゴン下−７８℃で、２.５Ｍ ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液（４.９ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次いでＤＭＦ（１ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を加えた。４５分後、ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）を加え、混合物を室温に加温した。ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）およびＨＣＬ（１Ｎ、５０ｍＬ）を加え、混合物を１６時間撹拌した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で洗浄した。有機相を合わせて、ＮａＨＣＯ3（５０ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶媒を減圧留去した。残渣をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、１時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィ（１５％ ＥｔＯＡｃ：イソヘキサン）によって精製して、２−ブロモ−５−ジメトキシメチル−３−メチルピリジンを得た。２−ブロモ−５−ジメトキシメチル−３−メチルピリジン（２.６１ｇ、１０.８ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（６０ｍＬ）およびエタノール（４０ｍＬ）溶液に、３−カルボキシアミドベンゼンボロン酸（１.９４ｇ、１２.９ｍｍｏｌ）およびＮａ2ＣＯ3（２Ｍ、４０ｍＬ）を加えた。混合物を通してアルゴンを１５分間バブリングした。ビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウムジクロリド（０.７６ｇ、１.１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６.５時間７５℃に加熱した。反応液を冷却し、混合物を水（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）の間で分液した。水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせて、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィ（０.５％ＮＨ3：３％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ〜０.５％ＮＨ3：５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、３−（５−ジメトキシメチル−３−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミドを得た。３−（５−ジメトキシメチル−３−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド（２.２ｇ、７.７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２５ｍＬ）に、ＴＦＡ（１５ｍＬ）を加えた。１０分後、水（１５ｍＬ）を加え、混合物を６４時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＮａＨＣＯ3（５０ｍＬ）の間で分液した。有機相を、水（５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を減圧留去して、標題の化合物を得た：
RT = 2.42分; m/z (ES+) = 241.0 [M + H]+.
【００６９】
製造１５：（６−ブロモピリジン−３−イルメチル）−（２−シクロヘキシルエチル）アミン
【化２４】
実施例６０で概説した手順を用いて、６−ブロモ−３−ピリジンカルボキシアルデヒドおよびシクロヘキシルアミンを標題の化合物に変換した：
RT = 2.49分; m/z (ES+) = 297.0 [M + H]+.
【００７０】
製造１６：４−クロロ−３−｛５−［（２−シクロヘキシルエチルアミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝ベンゾニトリル
【化２５】
製造１３で概説した手順を用いて、（６−ブロモピリジン−３−イルメチル）−（２−シクロヘキシルエチル）アミンおよび２−クロロ−５−シアノフェニルボロン酸を標題の化合物に変換した：
RT = 2.79分; m/z (ES+) = 354.1 [M + H]+.
【００７１】
製造１７：３−ブロモ−４−メチルベンズアミド
【化２６】
３−ブロモ−４−メチル安息香酸（１.５ｇ、７.０ｍｍｏｌ）の塩化チオニル溶液（１０ｍＬ）を１時間８０℃に加熱した。溶媒を減圧留去し、残渣をアルゴン下０℃でＤＣＭ（１６ｍＬ）に溶解し、次いで塩化アンモニウム（４１０ｍｇ、７.７ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（２.４３ｍＬ、１７.４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃で１５分間撹拌し、次いで１６時間かけて室温に加温した。溶媒を減圧留去し、混合物をＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）とＮａＯＨ（１Ｍ、６０ｍＬ）の間で分液した。有機相を、ＮａＯＨ（１Ｍ、６０ｍＬ）、食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を減圧留去した。エーテル、次いでＭｅＯＨでトリチュレートして、標題の化合物を得た：
RT = 2.78分; m/z (ES+) = 214.0 [M + H]+.
【００７２】
製造１８：４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
【化２７】
３−ブロモ−４−メチルベンズアミド（３００ｍｇ、１.４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４６３ｍｇ、１.８２ｍｍｏｌ）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（１１４ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（４８１ｍｇ、４.９１ｍｍｏｌ）を封管中１０分間アルゴンでパージした。ＤＭＦ（４.５ｍＬ）を加え、混合物を１６時間７０℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧留去した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、水（３×６０ｍＬ）、食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィ（５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、エーテル／イソヘキサンでトリチュレートした後、標題の化合物を得た：
RT = 3.16分; m/z (ES+) = 262.1 [M + H]+.
【００７３】
実施例１：４'−［（４−メチルシクロヘキシルアミノ）メチル］ビフェニル−３−カルボン酸アミド
【化２８】
４'−ホルミルビフェニル−３−カルボン酸アミド（７００ｍｇ、３.１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１５ｍＬ）に、モレキュラ・シーブス（４Å、７００ｍｇ）および４−メチルシクロヘキシルアミン（４２１ｍｇ、３.７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間撹拌し、次いで水素化ホウ素ナトリウム（５８８ｍｇ、１５.５ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、水（１０ｍＬ）を加え、セライトを通して混合物を濾過し、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（０.５％ＮＨ3：６％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）で精製することによって、標題の化合物を得た：
RT = 2.53分; m/z (ES+) = 323.0 [M + H]+.
【００７４】
実施例１に記載した手順を用いて、４'−ホルミルビフェニル−３−カルボン酸アミド（製造１）および適当なアミンから実施例２〜３３を製造した：
表１
【表１−１】
【表１−２】
【表１−３】
【表１−４】
*ＬＣＭＳ法２
【００７５】
実施例３４：４'−｛［２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）エチルアミノ］メチル｝ビフェニル−３−カルボン酸アミド
【化２９】
４'−ホルミルビフェニル−３−カルボン酸アミド（製造１、２００ｍｇ、０.８９ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（４ｍＬ）に、２−（１，４−ジオキサスピロ［４.５］デカ−８−イル）エチルアミン（１８１ｍｇ、０.９８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をアルゴン下で１６時間撹拌し、次いで水素化ホウ素ナトリウム（４０ｍｇ、１.０７ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、水（０.５ｍＬ）を加え、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（０.５％ＮＨ3：５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）に供して、４'−｛［２−（１，４−ジオキサスピロ［４.５］デカ−８−イル）エチルアミノ］メチル｝ビフェニル−３−カルボン酸アミドおよび４'−｛［２−（４−オキソシクロヘキシル）エチルアミノ］メチル｝ビフェニル−３−カルボン酸アミドの分離できない混合物を得た。このクルードの混合物をアセトン（１０ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（２Ｍ、５ｍＬ）を加え、混合物を室温で６４時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、次いで混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせて、水（１５ｍＬ）で洗浄し、水性画分を合わせて、ＮａＯＨ（２Ｍ）を加えることによってｐＨ １４に塩基性化した。水相をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機物を合わせて、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を減圧留去して、４'−｛［２−（４−オキソ−シクロヘキシル）エチルアミノ］メチル｝ビフェニル−３−カルボン酸アミドを得た。
【００７６】
４'−｛［２−（４−オキソシクロヘキシル）エチルアミノ］メチル｝ビフェニル−３−カルボン酸アミド（５０ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５ｍＬ）に、アルゴン下、ＤＡＳＴ（１８７μＬ、１.４ｍｍｏｌ）を加えた。４時間後、飽和ＮａＨＣＯ3（２０ｍＬ）を加え、続いてＤＣＭ（３０ｍＬ）を加え、混合物を１５分間勢いよく撹拌した。層を分離し、水相をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィ（０.５％ＮＨ3：５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題の化合物を得た：
RT = 2.52分; m/z (ES+) = 373.1 [M + H]+.
【００７７】
実施例１に記載した手順を用いて、３'−フルオロ−４'−ホルミルビフェニル−３−カルボン酸アミド（製造７）もしくは３'−クロロ−４'−ホルミルビフェニル−３−カルボン酸アミド（製造６）および適当なアミンから実施例３５〜３８を製造した：
表２
【表２】
【００７８】
実施例１に記載した手順を用いて、３−（６−ホルミルピリジン−３−イル）ベンズアミド（製造８）および適当なアミンから実施例３９〜４２を製造した：
表３
【表３】
【００７９】
実施例１に記載した手順を用いて、２'−フルオロ−４'−ホルミルビフェニル−３−カルボン酸アミド（製造９）および適当なアミンから実施例４３〜４５を製造した：
表４
【表４】
【００８０】
実施例１に記載した手順を用いて、４'−ホルミル−２'−メチルビフェニル−３−カルボン酸アミド（製造１０）および適当なアミンから実施例４６〜５３を製造した：
表５
【表５】
【００８１】
実施例１に記載した手順を用いて、４'−ホルミル−３'−メチルビフェニル−３−カルボン酸アミド（製造１１）および適当なアミンから実施例５４および５５を製造した：
表６
【表６】
【００８２】
実施例５６：ｃｉｓ−４'−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルアミノ）メチル］−２'−フルオロビフェニル−３−カルボン酸アミド
【化３０】
【００８３】
実施例５７：ｔｒａｎｓ−４'−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルアミノ）メチル］−２'−フルオロビフェニル−３−カルボン酸アミド
【化３１】
２'−フルオロ−４'−ホルミルビフェニル−３−カルボン酸アミド（製造９、２５２ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ懸濁溶液（１００ｍＬ）に、４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルアミン（５００μＬ、３.２ｍｍｏｌ）、酢酸（２００μＬ、３.５ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６４８ｍｇ、３.１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、有機物を、ＮａＨＣＯ3水（３０ｍＬ）、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィ（１７％ＥｔＯＨ：トルエン）によって精製して、ｃｉｓ−４'−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルアミノ）メチル］−２'−フルオロビフェニル−３−カルボン酸アミド：RT = 2.84分; m/z (ES+) = 383.0 [M + H]+、およびｔｒａｎｓ−４'−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルアミノ）メチル］−２'−フルオロビフェニル−３−カルボン酸アミド：RT = 2.87分; m/z (ES+) = 383.0 [M + H]+を得た。
【００８４】
実施例５６／５７に記載した手順を用いて、４'−ホルミルビフェニル−３−カルボン酸アミド（製造１）および適当なアミンから実施例５８および５９を製造した：
表７
【表７】
【００８５】
実施例６０：３−［５−（フェネチルアミノメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド
【化３２】
３−（５−ホルミルピリジン−２−イル）ベンズアミド（４０ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（２.５ｍＬ）に、フェネチルアミン（２７μＬ、０.２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間撹拌し、次いで水素化ホウ素ナトリウム（３３ｍｇ、０.８８ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、水（１ｍＬ）を加え、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（０.５％ＮＨ3：５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）で精製することによって、標題の化合物を得た：
RT = 2.32分; m/z (ES+) = 332.1 [M + H]+.
【００８６】
実施例６０に記載した手順を用いて、３−（５−ホルミルピリジン−２−イル）ベンズアミド（製造１２）および適当なアミンから実施例６１〜７２を製造した：
表８
【表８−１】
【表８−２】
【００８７】
実施例７３：４−フルオロ−３−［５−（フェネチルアミノメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド
【化３３】
実施例６０で概説した方法を用いて、４−フルオロ−３−（５−ホルミルピリジン−２−イル）ベンズアミド（製造１３）およびフェネチルアミンを標題の化合物に変換した：
RT = 2.30分; m/z (ES+) = 350.0 [M + H]+.
【００８８】
実施例６０に記載した手順を用いて、３−（５−ホルミル−３−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド（製造１４）および適当なアミンから実施例７４〜７９を製造した：
表９
【表９】
【００８９】
実施例８０：３−｛５−［（２−ビシクロ［２.２.１］ヘプタ−２−イルエチルアミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝ベンズアミド
【化３４】
３−（５−ホルミルピリジン−２−イル）ベンズアミド（製造１２、１０８ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ懸濁溶液（７５ｍＬ）に、２−ビシクロ［２.２.１］ヘプタ−２−イルエチルアミン（３３３ｍｇ、２.３９ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（８０μＬ、１.４ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３０２ｍｇ、１.４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、有機相を、ＮａＨＣＯ3水（３０ｍＬ）、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィ（１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ〜２０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題の化合物を得た：
RT = 2.62分; m/z (ES+) = 350.0 [M + H]+.
【００９０】
実施例８０に記載した手順を用いて、３−（５−ホルミルピリジン−２−イル）ベンズアミド（製造１２）もしくは３−（５−ホルミル−３−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド（製造１４）および適当なアミンから実施例８１〜８９を製造した：
表１０
【表１０】
【００９１】
実施例９０：４−クロロ−３−｛５−［（２−シクロヘキシルエチルアミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝ベンズアミド
【化３５】
４−クロロ−３−｛５−［（２−シクロヘキシルエチルアミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝ベンゾニトリル（１７０ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（４ｍＬ）に、Ｋ2ＣＯ3（６６ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ）および過酸化水素（７０％、０.５ｍＬ、４.８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌し、次いで水（５ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の間で分液した。有機相を水（３×２０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィ（０.４％ＮＨ3：４％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題の化合物を得た：
RT = 2.57分; m/z (ES+) = 372.2 [M + H]+.
【００９２】
実施例９１：３−｛５−［（２−シクロヘキシルエチルアミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝−４−メチルベンズアミド
【化３６】
４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（製造１８、１５０ｍｇ、０.５７ｍｍｏｌ）および（６−ブロモピリジン−３−イルメチル）−（２−シクロヘキシルエチル）アミン（製造１５、１８８ｍｇ、０.６３ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（３ｍＬ）に、Ｎａ2ＣＯ3（２Ｍ、１ｍＬ）およびビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）−パラジウムジクロリド（４７ｍｇ、０.０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間アルゴンでパージし、混合物を６時間７０℃に加熱した。室温に冷却して、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、有機相を、水（２×３０ｍＬ）、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィ（０.４％ＮＨ3：４％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題の化合物を得た：
RT = 2.53分; m/z (ES+) = 352.2 [M + H]+.
【００９３】
製造１３で概説した手順を用いて、（６−ブロモピリジン−３−イルメチル）−（２−シクロヘキシルエチル）アミン（製造１５）および適当なボロン酸から実施例９２および９３を製造した。
表１１
【表１１】
【００９４】
本発明の化合物の生物活性を、以下のアッセイ系で試験してもよい：
競合結合アッセイ
μ−、κ−またはδ−オピオイド受容体を発現する膜（５〜１５μｇ／ウェル）を、５ｍＭのＭｇＣｌ2を含む５０ｍＭのトリスバッファー、ｐＨ７．６に懸濁させ、９６ウェルプレート上で、試験化合物またはベヒクル（１％のＤＭＳＯ）およびそれぞれ０．５ｎＭの3Ｈ−ＤＡＭＧＯ、０．８ｎＭの3Ｈ−Ｕ−６９，５９５または１．１ｎＭの3Ｈ−ＤＰＤＰＥのいずれかと共に、合計容量２００μＬで、９０分間、室温（２２℃）でインキュベーションした。ウェルの内容物を濾過し、Ｈ2Ｏに事前に浸したＧＦ／Ｂフィルターを通して、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅを用いて、冷却した５０ｍＭのトリスバッファー、ｐＨ７．６で５回洗浄した。フィルターを乾燥させ、シンチレーションを施用した後、それぞれのウェルの結合した放射性含有量を、Ｗａｌｌａｃ ＴｒｉＬｕｘ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａシンチレーションカウンターでのシンチレーション計数によって決定した。非特異的結合は、２μＭのナロキソンの存在下で決定した。ＩＣ50値は、対数濃度の試験化合物を特異的結合に対してプロットすることによって決定し、続いてＫｉ値を計算した。
【００９５】
本発明の化合物は、競合結合アッセイにおいて、μ−オピオイド受容体について＜１００００ｎＭのＫi値を実証し、実施例４６および８４などの好ましい化合物は、μ−オピオイド受容体で＜１００ｎＭのＫiを有する。
【００９６】
ＧＴＰγＳ機能的結合アッセイ
μ−、κ−またはδ−オピオイド受容体を発現する膜（５〜２０μｇ／ウェル）を、３ｍＭのＭｇＣｌ2、１２０ｍＭのＮａＣｌ、１５０ｐＭのＧＴＰγＳ、１０μｇ／ｍＬのサポニンおよび３μＭのＧＤＰ（μ−オピオイド受容体アッセイ）または５μＭのＧＤＰ（κ−およびδ−オピオイド受容体アッセイ）を含む５０ｍＭのＨＥＰＥＳバッファー、ｐＨ７．６に懸濁させ、９６ウェルプレート上で、試験化合物またはベヒクル（１％のＤＭＳＯ）と共に、合計容量１６０μＬで、１０分間、室温（２２℃）でプレインキュベーションした。特異的作用剤ＤＡＭＧＯ（１０ｎＭの最終濃度）、Ｕ−５０，４８８（３０ｎＭの最終濃度）またはＳＮＣ−８０（１０ｎＭの最終濃度）をそれぞれ加え、プレートを、１５分間、室温（２２℃）でさらにプレインキュベーションした。その後、アッセイ中で１５０ｐＭの最終濃度の35Ｓ−ＧＴＰγＳを加えて、１個のウェルあたりの合計容量２００μＬをもたらし、プレートを、４５分間、３０℃でインキュベーションした。ウェルの内容物を濾過し、Ｈ2Ｏに事前に浸したＧＦ／Ｂフィルターを通して、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅを用いて、冷却した５０ｍＭのトリスバッファー、ｐＨ７．６で５回洗浄した。フィルターを乾燥させ、シンチレーションを施用した後、それぞれのウェルの結合した放射性含有量を、Ｗａｌｌａｃ ＴｒｉＬｕｘ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａシンチレーションカウンターでのシンチレーション計数によって決定した。非特異的結合は、１０μＭのＧＴＰγＳの存在下で決定した。ＩＣ50値は、対数濃度の試験化合物を、刺激していない35Ｓ−ＧＴＰγＳの結合と比較した％増に対してプロットすることによって、決定した。
【００９７】
本発明の化合物は、ＧＴＰγＳアッセイにおいて、μ−オピオイド受容体について＜１００００ｎＭのＩＣ50値を実証し、実施例４６および８４などの好ましい化合物は、μ−オピオイド受容体で＜１００ｎＭのＩＣ50を有する。
本発明の化合物は、好ましくは、κ−およびδ−オピオイド受容体と比較した、μ−オピオイド受容体の調節に対する選択性の度合を実証する。
【００９８】
インビボ摂食研究
体重ならびに食物および水の摂取に対する本発明の化合物の効果を、逆相照明で維持した自由に摂食する雄のスプラーグドーリーラットで検査した。試験化合物および参照化合物（例えばシブトラミン）を、適当な投与経路（例えば腹腔内または経口）によって投薬し、続く２４時間にわたって測定を行った。ラットは、金属格子床を備えたポリプロピレン製ケージ内に、２１±４℃の温度および５５±２０％の湿度で、個々に飼育した。食物のこぼれを検出するために、ケージパッドを備えたポリプロピレン製トレイをそれぞれのケージの下に配置した。動物を逆相の明−暗サイクル（０９．３０〜１７．３０時の８時間の消灯）で維持し、その間、室内を赤色光によって照明した。動物は、２週間の馴化期間の間、標準の粉末ラット飼料および水道水に自由に利用できた。飼料はアルミニウム製蓋を備えたガラス製給餌ジャーに入れた。それぞれの蓋は３〜４ｃｍの穴を備えており、これにより食物が利用可能であった。暗期間の開始時に動物、給餌ジャーおよび水ボトルを秤量した（０．１ｇ単位まで）。続いて、動物に本発明の化合物を投薬した１、２、４、６および２４時間後に給餌ジャーおよび水ボトルを測定し、ベースラインの治療群との任意の有意な差異を、ベヒクルで治療した対照と比較した。本発明の化合物は、≦１００ｍｇ／ｋｇ（経口）の用量で、２４時間かけて、摂食の阻害を示す。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、肥満症の治療に有用な、オピオイド受容体モジュレーターである二環状アリールおよびヘテロアリール化合物、たとえばμ−オピオイド受容体拮抗剤を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
肥満症は、身体サイズに対して過剰な脂肪組織量によって特徴づけられている。臨床的には、体脂肪量は、体重指数（ＢＭＩ；重量（ｋｇ）／身長（ｍ）2）または胴囲によって推定する。個体は、ＢＭＩが３０より高く、過体重がもたらした医学的結果が確立されている場合に肥満とみなされる。体重の増加、特に腹部体脂肪の結果としての増加が、糖尿病、高血圧、心疾患、ならびに数々の他の健康合併症、たとえば、関節炎、脳卒中、胆嚢疾患、筋肉や呼吸器の問題、背痛およびさらには特定の癌の危険性の増加に関連していることは、ここしばらくの間認められている医学的見解である。
【０００３】
肥満症を治療するための薬理学的手法は、主に、エネルギーの摂取と消費のバランスを変化させることによって脂肪量を減少させることに関するものである。多くの研究により、脂肪症とエネルギー恒常性の制御に関与している脳の回路網との間に関連性が明確に確立されている。直接および間接的な証拠により、セロトニン作動性、ドーパミン作動性、アドレナリン作動性、コリン作動性、内在性カンナビノイド、オピオイド、およびヒスタミン作動性の経路、ならびに多くの神経ペプチド経路（たとえば、神経ペプチドＹおよびメラノコルチン）がエネルギーの摂取および消費の中央制御と関係していることが示唆されている。また、視床下部中枢も、体重の維持および脂肪症の度合に関与している末梢ホルモン、たとえば、インスリンおよびレプチン、ならびに脂肪組織由来ペプチドを感知することができる。
【０００４】
新規抗肥満剤、特に良好な耐容性を示し、有害作用が少ないものの必要性が引き続き存在する。
μ−、κ−およびδ−オピオイド受容体はいくつかの病状に関連づけられており、その調節が治療行為の潜在的な標的である。
オピオイド受容体、特にμ−オピオイド受容体の拮抗剤は、肥満症の動物モデルにおいて体重を減少させることが示されている（J. Zhang et al、European Journal of Pharmacology、454 (2006) 147-152）。
【０００５】
したがって、オピオイド受容体の拮抗剤は、肥満症および関連する障害、ならびに物質乱用、アルコール乱用、強迫性賭博、鬱病、アヘン剤過量、敗血症性ショック、過敏性腸症候群、嘔気、嘔吐および脳卒中を含めた他の疾患または障害の治療に有用であると示唆されている。
【０００６】
（発明の概要）
式（Ｉ）：
【化１】
（Ｉ）
の化合物、またはその医薬的に許容される塩は、オピオイド受容体モジュレーター、たとえばμ−オピオイド受容体拮抗剤、中性拮抗剤または逆作用剤であり、とりわけ肥満症の治療に有用である。
【０００７】
（発明の詳細な説明）
本発明は、式（Ｉ）：
【化２】
（Ｉ）
［式中、
ＸおよびＹは共にＣＨであるか、またはＸおよびＹの一方はＮで他方はＣＨであり；
Ｒは（ＣＲ7Ｒ8）nＲ6であり；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｎが０である場合、Ｒ6はＣ3−Ｃ10シクロアルキルであり；
ｎが、１、２または３である場合、Ｒ6は、Ｃ6−Ｃ10アリール、Ｃ5−Ｃ10ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、４〜７員酸素含有ヘテロ環またはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
その中で、いずれのＲ6基も、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシおよびハロゲンから選択される１〜３個の置換基で適宜置換されており；
Ｒ1は、水素、Ｃ1−Ｃ3アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ2は、水素、Ｃ1−Ｃ3アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ3およびＲ4は独立して、水素およびＣ1−Ｃ3アルキルから選択され；
Ｒ5は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたは−Ｃ2−Ｃ3アルキル−Ｏ−Ｃ1−Ｃ3アルキルであり；並びに
Ｒ7およびＲ8は独立して、水素およびＣ1−Ｃ3アルキルから選択されるか、またはｎが、２もしくは３である場合、Ｒ7およびＲ8のうち一つはヒドロキシであってもよいが、但し、該ヒドロキシ基は、Ｎ−Ｒ5に隣接する炭素に結合していない］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩に関する。
【０００８】
式（Ｉ）の化合物の分子量は、好ましくは８００未満、より好ましくは６００未満、さらにより好ましくは５００未満である。
式（Ｉ）の化合物において：
Ｒ1が水素以外である場合、Ｒ1は、好ましくは該アミド基に対してオルト位で該環接合部に対してパラ位の位置で結合しない。
ｎが０である場合、Ｒ6は、好ましくは適宜置換されたシクロヘキシルまたはインダニルである。
ｎが、１、２または３である場合、Ｒ7およびＲ8は、好ましくは水素またはＣ1−Ｃ3アルキル、より好ましくは水素である。
【０００９】
ｎが１である場合、Ｒ6は、好ましくは適宜置換されたＣ6−Ｃ10アリール（例えばフェニル）、Ｃ5−Ｃ10ヘテロアリール（例えばベンゾチエニル、チエニル、インダゾールもしくはインドール）、またはＣ3−Ｃ10シクロアルキル（例えばシクロヘキシル）である。
ｎが２である場合、Ｒ6は、好ましくは適宜置換されたＣ6−Ｃ10アリール（例えばフェニル）、Ｃ5−Ｃ10ヘテロアリール（例えばベンゾチエニル、チエニル、インダゾールもしくはインドール）、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル（例えばシクロペンチル、シクロヘキシルもしくはアダマンチル）、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたは４〜７員酸素含有ヘテロ環である。
ｎが３である場合、Ｒ6は、好ましくは適宜置換されたＣ6−Ｃ10アリール（例えばフェニル）、またはＣ3−Ｃ10シクロアルキル（例えばシクロヘキシル）である。
Ｒ2は、好ましくは水素、メチルまたはハロ、例えばフルオロである。
【００１０】
言及されうる式（Ｉ）の化合物の部分集合は、ＸおよびＹが共にＣＨである場合、ＸがＮでＹがＣＨである場合、並びにＸがＣＨでＹがＮである場合の化合物である。
ＸがＮである場合、Ｒ2は、好ましくは水素またはメチルであり、ＸおよびＹが共にＣＨである場合、Ｒ2は、好ましくは水素、メチルまたはフルオロであり、並びにＹがＮである場合、Ｒ2は、好ましくは水素またはメチルである。
Ｒ3およびＲ4は、好ましくは水素である。
Ｒ5は、好ましくは水素またはメチルである。
Ｒ7およびＲ8は、好ましくは独立して、水素およびＣ1−Ｃ3アルキルから選択される。
言及されうる式（Ｉ）の化合物の特定の部分集合は：
Ｒ1がヨードであり；または
Ｒ2がヨードであり；または
Ｒ3およびＲ4のうち一つがＣ2−Ｃ3アルキルであるか、またはＲ3およびＲ4がＣ1−Ｃ3アルキルであり；または
Ｒ5が−Ｃ2−Ｃ3アルキル−Ｏ−Ｃ1−Ｃ3アルキルであり；または
Ｒが（ＣＲ7Ｒ8）nＲ6（式中、ｎは、１、２もしくは３である）であり、かつＲ6がＣ3−Ｃ10シクロアルキルであり；または
Ｒ6が、二環式アリールまたは二環式ヘテロアリールであり；または
ｎが、２または３である場合、Ｒ7およびＲ8のうち一つはヒドロキシであってもよいが、但し、該ヒドロキシ基は、Ｎ−Ｒ5に隣接する炭素に結合しておらず；または
上記のいずれの組合せである場合の化合物である。
【００１１】
それぞれの変数の好ましい基を、それぞれの変数について一般に別々に上述したが、本発明の好ましい化合物には、式（Ｉ）中のいくつかのまたはそれぞれの変数が、それぞれの変数の好ましい基から選択されるものが含まれる。したがって、本発明には、好ましい記載した基のすべての組合せが含まれることを意図する。
言及し得る本発明の具体的な化合物は、実施例中に含まれるものおよびその医薬的に許容される塩である。
【００１２】
別段に記述しない限りは、本明細書中で使用する「アルキル」および接頭辞「アルク」を有する他の基、たとえば、アルコキシ、アルケニル、アルキニルなどとは、直鎖状もしくは分枝鎖状またはその組合せであり得る炭素鎖を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルなどが含まれる。「アルケニル」、「アルキニル」および他の同様の用語には、少なくとも１つの不飽和の炭素−炭素結合を有する炭素鎖が含まれる。
用語「ハロアルキル」には、１つまたは複数のハロ、たとえばフルオロ原子によって置換されたアルキル基、たとえば、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2およびＣＦ3が含まれる。用語「ハロアルコキシ」は、それに応じて解釈されるべきである。
用語「ハロ」には、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子が含まれる。
【００１３】
用語「シクロアルキル」とは、ヘテロ原子を含まない炭素環を意味し、単環の一、二、および三環状の飽和炭素環、ならびに縮合および架橋系が含まれる。そのような縮合環系には、部分的にまたは完全に不飽和である１つの環、たとえばベンゼン環が含まれて、縮合環系、たとえばベンゾ縮合炭素環を形成することができる。シクロアルキルには、スピロ縮合環系などの縮合環系が含まれる。シクロアルキル環の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびデカヒドロナフチル、アダマンチル、インダニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルなどが含まれる。
【００１４】
用語「アリール」には、フェニルおよびナフチル、特にフェニルが含まれる。
用語「４〜７員酸素含有ヘテロ環」には、１つの酸素原子を含有する４〜７員飽和環が含まれる。ヘテロ環の例には、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピランおよびオキセパンが含まれる。
【００１５】
用語「ヘテロアリール」には、Ｎ、ＯおよびＳから選択される４個までのヘテロ原子を含む、一および二環状の５〜１０員、たとえば単環の５または６員のヘテロアリール環が含まれる。そのようなヘテロアリール環の例は、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニルである。二環状のヘテロアリール基には、５または６員のヘテロアリール環が縮合してフェニルまたは別の芳香族ヘテロ環式基となっている、二環状の芳香族ヘテロ環式基が含まれる。そのような二環状の芳香族ヘテロ環の例は、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリンおよびプリンである。
【００１６】
本明細書中に記載した化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含んでいてよく、したがって、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび光学異性体を生じ得る。本発明には、すべてのそのような可能な鏡像異性体、ジアステレオマーおよびそのラセミ混合物、その実質的に純粋な分割された鏡像異性体、すべての可能な幾何異性体、ならびにその医薬的に許容される塩が含まれる。上記式（Ｉ）は、特定の位置の明確な立体化学なしで示している。本発明には、式（Ｉ）のすべての立体異性体およびその医薬的に許容される塩が含まれる。さらに、立体異性体の混合物および単離した特定の立体異性体も含まれる。そのような化合物を調製するために使用する合成手順の過程中、または当業者に知られているラセミ化もしくはエピマー化手順を使用する際に、そのような手順の生成物は、立体異性体の混合物であることができる。
【００１７】
式（Ｉ）の化合物の互変異性体が存在する場合、そうでないと具体的に描くまたは記述した場合以外は、本発明には、任意の可能な互変異性体およびその医薬的に許容される塩、ならびにその混合物が含まれる。
式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容される塩が溶媒和物の形態または多型体で存在する場合、本発明には、任意の可能な溶媒和物および多型体が含まれる。溶媒和物を形成する溶媒の種類は、溶媒が薬理学的に許容される限りは、特に限定されない。たとえば、水、エタノール、プロパノール、アセトンなどを使用することができる。
【００１８】
用語「医薬的に許容される塩」とは、製薬上許容される無毒性の塩基または酸から調製した塩をいう。本発明の化合物が酸性である場合、その対応する塩は、無機塩基および有機塩基を含めた製薬上許容される無毒性の塩基から、好都合に調製することができる。そのような無機塩基に由来する塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（二価および一価）、三価鉄、二価鉄、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩が含まれる。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウムの塩である。製薬上許容される有機の無毒性の塩基に由来する塩には、第一級、第二級、および第三級アミン、ならびに環状アミンおよび置換アミン、たとえば天然に存在するおよび合成の置換アミンの塩が含まれる。それから塩を形成することができる他の製薬上許容される有機の無毒性の塩基には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ’，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが含まれる。
【００１９】
本発明の化合物が塩基性である場合、その対応する塩は、無機および有機酸を含めた製薬上許容される無毒性の酸から、好都合に調製することができる。そのような酸には、たとえば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、シュウ酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが含まれる。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物は医薬的使用を意図するため、これは、好ましくは、実質的に純粋な形態、たとえば少なくとも６０％純粋、より適切には少なくとも７５％純粋、特に少なくとも９５％または９８％純粋な形態で提供する（％は重量に対する重量を基準とする）。
式（Ｉ）の化合物は、以下に記載のように調製することができる。
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に例示した方法を用いて調製することができる：
スキーム１
【化３】
【００２１】
式（ＩＩ、Ｗ＝ＢｒまたはＩ）のハロゲン化アルデヒド類は、市販品として入手可能であるか、または官能基の相互変換を通して容易に合成されうる（スキーム３）。ボロン酸またはエステル類（ＩＩＩ）は、市販品として入手可能であるか、または公知の化学を用いてハロゲンをボロン酸エステルに変換することによって得られうる（スキーム４）。ジメトキシエタンおよびエタノールのような溶媒中、パラジウム触媒（例えばビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウムジクロリド）および塩基（例えば炭酸ナトリウム水）の存在下、高温で、式（ＩＩＩ）のボロン酸またはエステルを式（ＩＩ）のハロゲン化アリールで処理することによって、式（ＩＶ）のビアリールアルデヒド類がもたらされる。メタノールのような溶媒中のアミンおよび水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤による式（ＩＶ）のアルデヒドの還元的アミノ化によって、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5はすべて水素である）が得られる。公知の方法によって後にアミド官能基に変換されうるアミドの代わりに、別の基、例えば、ニトリルを用いてもよい。
【００２２】
また、式（Ｉ）の化合物を、スキーム２で説明される方法を用いて製造してもよい：
スキーム２
【化４】
【００２３】
式（Ｖ、Ｒ＝Ｈまたはアルキル）のボロン酸アルデヒド(boronate aldehyde)は、市販品として入手可能であるか、または官能基の相互変換によって製造されうる（スキーム３）。式（ＶＩ、Ｗ＝ＢｒまたはＩ）のハロゲン化ベンズアミドは、市販品として入手可能であるか、または公知の方法によって合成されうる。スキーム１に記載した方法を用いて、式（Ｖ）のボロン酸および式（ＶＩ）のハロゲン化アリールを式（ＩＶ）のビスアリール類に変換し、次いで式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5はすべて水素である）まで変換してもよい。
【００２４】
例えば、ＴＨＦのような溶媒中、低温で、式（ＶＩＩ、Ｘ1＝ＢｒまたはＩ）のハロゲン化前駆体をブチルリチウムで処理し、ＤＭＦでクエンチすることによって、式（ＶＩＩＩ、Ｗ1＝Ｂｒ、ＩまたはＢ（ＯＲ）2）のアルデヒド類を製造してもよい。あるいは、式（ＶＩＩ、Ｘ1＝ＣＮ、Ｗ1＝Ｂｒ、ＩまたはＢ（ＯＲ）2）のニトリル類を、トルエンのような溶媒中、水素化ジイソブチルアルミニウムで処理して、式（ＶＩＩＩ）のアルデヒド類を得てもよい。
スキーム３
【化５】
【００２５】
例えば、式（ＩＸ、Ｗ2＝ＯＳＯ2ＣＦ3、またはＸＩ、Ｗ2＝ＯＳＯ2ＣＦ3、Ｚ＝ＣＮもしくはＣＯＮＨ2）のアリールトリフレートまたは式（ＩＸ、Ｗ2＝ＢｒもしくはＩ、またはＸＩ、Ｗ2＝ＢｒもしくはＩ、Ｚ＝ＣＮもしくはＣＯＮＨ2）のハロゲン化アリールを、ＤＭＦのような溶媒中、ビス（ピナコラト）ジボロンのような試薬およびパラジウム触媒（例えば酢酸パラジウム）およびビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリドで処理することによって、式（Ｘ、Ｒ1＝アルキルまたはＸＩＩ、Ｒ1＝アルキル、Ｚ＝ＣＮまたはＣＯＮＨ2）のボロン酸エステル類を製造してもよい。式（ＸまたはＸＩＩ、Ｒ＝Ｈ）のボロン酸類を、公知の方法を用いてボロン酸エステルから製造してもよい。
スキーム４
【化６】
【００２６】
あるいは、式（ＩＶ）のアルデヒドを、メタノールのような溶媒中、アンモニアもしくはアンモニアと同等のものおよび水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤で処理して、式（ＸＩＩＩ）のベンジルアミンを得てもよく、次いでそれを、水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤とともに、メタノールのような溶媒中、アルデヒドで処理することによって、式（Ｉ）の化合物に変換してもよい。
スキーム５
【化７】
【００２７】
式（ＸＶＩ）の化合物を、スキーム６で概説される手順によって製造してもよい。
スキーム６
【化８】
【００２８】
式（ＸＩＶ、Ｗ＝ＢｒまたはＩ）のケトン類は、市販品として入手可能であるか、または公知の方法によって容易に合成されうる。ジメトキシエタンおよびエタノールのような溶媒中、パラジウム触媒（例えばビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウムジクロリド）および塩基（例えば炭酸ナトリウム水）の存在下、高温で、式（ＸＩＶ）のケトンを式（ＩＩＩ）のボロン酸で処理することによって、式（ＸＶ）のビアリールケトン類がもたらされる。メタノールのような溶媒中、アミンおよび還元剤（例えば水素化ホウ素ナトリウム）による式（ＸＶ）のケトンの還元的アミノ化によって、式（ＸＶＩ）の化合物が得られる。
【００２９】
式（ＸＸ）の化合物を、スキーム７で概説される手順によって製造してもよい。
スキーム７
【化９】
【００３０】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ3基がメチルである場合、式（ＸＩＶ、Ｗ＝ＢｒまたはＩ）のケトン類を、ＴＨＦのような溶媒中、有機金属試薬（例えば臭化メチルマグネシウム）で処理して、式（ＸＶＩＩ）のアルコール類を得てもよい。式（ＸＶＩＩ）のアルコール類を、ＤＣＭのような溶媒中、塩化チオニルのような試薬で塩素化して、式（ＸＶＩＩＩ）の塩化物を得てもよく、次いでそれを、ＤＣＭのような溶媒中の目的のアミン類およびトリエチルアミンのような塩基で処理して、式（ＸＩＸ）のベンジルアミン類を得てもよい。次いでジメトキシエタンおよびエタノールのような溶媒中、パラジウム触媒（例えばビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウムジクロリド）および塩基（例えば炭酸ナトリウム水）の存在下、高温で、ベンジルアミン類（ＸＩＸ）をボロン酸で処理して、式（ＸＸ）の化合物を得てもよい。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物の調製に関するさらなる詳細は、実施例で述べる。
式（Ｉ）の化合物は、単独で、または少なくとも２、たとえば５〜１，０００個の化合物、より好ましくは１０〜１００個の式（Ｉ）の化合物を含む化合物ライブラリとして調製し得る。化合物ライブラリは、溶液または固相化学のどちらかを用いて、当業者に知られている手順を用いて、コンビナトリアル「スプリットアンドミックス」手法によって、または複数の平行合成によって調製し得る。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物の合成中、中間体化合物中の不安定な官能基、たとえば、ヒドロキシ、カルボキシおよびアミノ基を保護し得る。保護基は、式（Ｉ）の化合物の合成中の任意の段階で除去してもよく、または、式（Ｉ）の最終化合物上に存在していてもよい。様々な不安定な官能基を保護し得る方法および生じた保護誘導体を切断する方法の包括的な記述は、たとえば、Protective Groups in Organic Chemistry、T.W. Greene and P.G.M. Wuts、(1991) Wiley-Interscience、New York、第2版に示されている。
【００３３】
式（ＩＩ）の化合物などの、上記定義した任意の新規中間体も、本発明の範囲内に含まれる。
式（Ｉ）の化合物について上述した優先度は、任意の中間体化合物にも適用される。
上述のように、式（Ｉ）の化合物は、たとえば肥満症を治療するための、オピオイド受容体モジュレーターとして有用である。そのような使用のためには、式（Ｉ）の化合物は、一般に、医薬組成物の形態で投与する。
本発明にはまた、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、医薬的に許容される担体と組み合わせて含む、医薬組成物も包含される。
好ましくは、組成物は、医薬的に許容される担体と、無毒性の治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩とからなる。
【００３４】
さらに、本発明はまた、医薬的に許容される担体と、無毒性の治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩とを含む、オピオイド受容体を調節することによって疾患を治療するため、たとえば肥満症の治療をもたらすための、医薬組成物も提供する。
医薬組成物は、所望により、他の治療的成分またはアジュバントを含み得る。組成物には、経口、直腸、局所的、ならびに非経口（皮下、筋肉内、および静脈内を含む）の投与に適した組成物が含まれるが、任意の場合における最適な経路は、具体的な宿主、ならびに活性成分を投与する状態の性質および重篤度に依存する。医薬組成物は、単位剤形で好都合に提示し、製薬分野で周知の方法のうちの任意のものによって調製し得る。
【００３５】
実際には、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、活性成分として、製薬担体と密に混ざった混合物中で、慣用の製薬配合技術に従って合わせることができる。担体は、投与、たとえば経口または非経口（静脈内を含む）に所望される調製物の形態に応じて、様々な形態をとり得る。
【００３６】
したがって、医薬組成物は、それぞれが事前に決定した量の活性成分を含む、カプセル、カシェ剤または錠剤などの、経口投与に適した別々の単位として提示することができる。さらに、組成物は、散剤として、顆粒として、液剤として、水性液体中の懸濁液として、非水性液体として、水中油型乳濁液として、または油中水型の液体乳濁液として、提示することができる。上述の一般的な剤形に加えて、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩はまた、徐放性手段および／またはデリバリー装置によっても投与し得る。組成物は、製薬的方法のうちの任意のものによって調製し得る。一般に、そのような方法には、活性成分を、１つまたは複数の必要な成分を構成する担体と会合させる工程が含まれる。一般に、組成物は、活性成分を液体担体もしくは微粉固体担体または両方と、均一かつ密に混合することによって調製する。その後、生成物を所望の提示形態へと好都合に形成することができる。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩はまた、１つまたは複数の他の治療上活性のある化合物と組み合わせて、医薬組成物中に含めることができる。
用いる製薬担体は、たとえば、固体、液体、または気体であることができる。固体担体の例には、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が含まれる。液体担体の例は、液糖、ピーナッツ油、オリーブ油、および水である。気体担体の例には、二酸化炭素および窒素が含まれる。
【００３８】
経口剤形用の組成物を調製する際、任意の好都合な製薬媒体を用い得る。たとえば、水、グリコール、油、アルコール、香味料、保存料、着色料などを用いて、懸濁液、エリキシルおよび液剤などの経口液体調製物を形成し得る一方で、デンプン、糖、結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体を用いて、散剤、カプセルおよび錠剤などの経口固体調製物を調製し得る。その投与が容易なことから、錠剤およびカプセルが好ましい経口単位用量であり、そのために固体製薬担体を用いる。所望により、錠剤を標準の水性または非水性技術によってコーティングし得る。
【００３９】
本発明の組成物を含む錠剤は、圧縮または成形によって、所望により１つまたは複数の補助成分またはアジュバントと共に調製し得る。圧縮錠剤は、適切な機械で、散剤または顆粒などの易流動形態の活性成分を、所望により結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性または分散剤と混合して圧縮することによって、調製し得る。すりこみ錠は、適切な機械で、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を成形することによって、作製し得る。それぞれの錠剤は、好ましくは約０．０５ｍｇ〜約５ｇの活性成分を含み、それぞれのカシェ剤またはカプセルは、好ましくは約０．０５ｍｇ〜約５ｇの活性成分を含む。
【００４０】
たとえば、ヒトに経口投与することを意図した配合物は、約０．５ｍｇ〜約５ｇの活性剤を、全組成物の約５〜約９５％で変動し得る適切かつ好都合な量の担体物質と複合して含み得る。単位剤形は、一般に約１ｍｇ〜約２ｇ、典型的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、または１０００ｍｇの活性成分を含む。
【００４１】
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、活性化合物の水中の溶液または懸濁液として調製し得る。たとえばヒドロキシプロピルセルロースなどの適切な界面活性物質を含めることができる。分散液もまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、および油中のその混合物中で調製することができる。さらに、微生物の有害な成長を防止するために、保存料を含めることができる。
【００４２】
注射使用に適した本発明の医薬組成物には、無菌的な水溶液または分散液が含まれる。さらに、組成物は、そのような無菌的な注射用液剤または分散液を即時調製するための、無菌的散剤の形態であることができる。すべての場合で、最終的な注射形態は無菌的でなければならず、容易に注射できるように有効に流動でなければならない。医薬組成物は、製造および保存の条件下で安定でなければならず、したがって、好ましくは、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して保護されているべきである。担体は、たとえば、水、エタノール、ポリオール（たとえば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、植物油、ならびにその適切な混合物を含む、溶媒または分散媒であることができる。
【００４３】
本発明の医薬組成物は、たとえば、エアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、粉剤などの、局所的使用に適した形態であることができる。さらに、組成物は、経皮装置で使用するために適した形態であることができる。これらの配合物は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を使用して、慣用の加工方法によって調製し得る。一例として、クリームまたは軟膏は、親水性物質および水を、約５重量％〜約１０重量％の化合物と一緒に混合して、所望の粘稠度を有するクリームまたは軟膏を生成することによって、調製する。
【００４４】
本発明の医薬組成物は、直腸投与に適した形態であることができ、担体は固体である。混合物が単位用量の坐薬を形成することが好ましい。適切な担体には、カカオ脂および当分野で一般的に使用される他の物質が含まれる。坐薬は、最初に組成物を軟化または融解した担体（複数可）と混合し、続いて、鋳型内で冷却および成形することによって、好都合に形成し得る。
前述の担体成分に加えて、上述の製薬配合物には、必要に応じて、希釈剤、バッファー、香味料、結合剤、表面活性剤、シックナー、潤滑剤、保存料（抗酸化剤を含む）などの１つまたは複数の追加の担体成分を含み得る。さらに、配合物を意図するレシピエントの血液と等張にするために、他のアジュバントを含めることができる。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む組成物はまた、粉末または液体濃縮物の形態でも調製し得る。
一般に、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇの体重／日の桁の用量レベル、あるいは約０．５ｍｇ〜約７ｇ／患者／日が、上述した状態の治療に有用である。たとえば、肥満症は、約０．０１〜５０ｍｇの化合物／体重１キログラム／日、あるいは約０．５ｍｇ〜約３．５ｇ／患者／日を投与することによって、有効に治療し得る。
【００４６】
しかし、任意の特定の患者の具体的な用量レベルは、年齢、体重、全体的な健康、性別、食習慣、投与時間、投与経路、排泄速度、薬物の組合せおよび治療を受ける特定の疾患の重篤度を含めた、様々な要素に依存することを理解されたい。
式（Ｉ）の化合物は、オピオイド受容体が役割を果たす疾患または症状の治療で使用し得る。
【００４７】
したがって、本発明はまた、治療が必要な患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与する工程を含む、オピオイド受容体が役割を果たす疾患または症状を治療する方法も提供する。
オピオイド受容体が役割を果たす疾患または症状には、肥満症が含まれる。本出願のコンテキストでは、肥満症の治療とは、肥満症および過剰な食物摂取に関連する他の摂食障害などの疾患または症状を、たとえば食欲および体重の減少、減量の維持ならびにリバウンドの防止によって治療することを包含することを意図する。
【００４８】
本発明の化合物はまた、代謝性疾患、たとえば、ＩＩ型糖尿病、代謝症候群（症候群Ｘ）、耐糖能異常、異常脂質血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベルおよび高血圧などの代謝性疾患を含めた、肥満症に関連する他の疾患の治療にも使用し得る。
オピオイド受容体が役割を果たす他の疾患または症状には、物質乱用、アルコール乱用、強迫性賭博、鬱病、アヘン剤過量、敗血症性ショック、過敏性腸症候群、嘔気、嘔吐および脳卒中が含まれる。
本発明はまた、治療が必要な患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与する工程を含む、摂食および／または満腹感を制御する方法も提供する。
【００４９】
本発明はまた、治療が必要な患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与する工程を含む、肥満症を治療する方法も提供する。
本発明はまた、治療が必要な患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与する工程を含む、ＩＩ型糖尿病、代謝症候群（症候群Ｘ）、耐糖能異常、異常脂質血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベルおよび高血圧から選択される代謝性疾患を治療する方法も提供する。
本発明はまた、上に定義した状態の治療における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用も提供する。
【００５０】
本発明はまた、上に定義した状態を治療する医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用も提供する。
本発明の方法では、用語「治療」には、治療的および予防的処置がどちらも含まれる。
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、単独で、または１つもしくは複数の他の治療上活性のある化合物を組み合わせて投与し得る。他の治療上活性のある化合物は、式（Ｉ）の化合物と同じ疾患もしくは状態、または異なる疾患もしくは状態を治療するためのものであり得る。治療上活性のある化合物は、同時に、逐次的にまたは別々に投与し得る。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物は、肥満症および／または糖尿病を治療するための他の活性化合物、たとえば、インスリンおよびインスリン類似体、胃リパーゼ阻害剤、膵臓リパーゼ阻害剤、スルホニル尿素および類似体、ビグアニド、α２作用剤、グリタゾン、ＰＰＡＲ−γ作用剤、ＲＸＲ作用剤、脂肪酸酸化阻害剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、β−作用剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤、抗高脂血症剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、ＭＣＨ−１拮抗剤、ＣＢ−１拮抗剤、ＧＰＲ１１９作用剤、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤、アミリン拮抗剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、ソモスタチン類似体、グルコキナーゼ活性化剤、グルカゴン拮抗剤、インスリンシグナル伝達作用剤、ＰＴＰ１Ｂ阻害剤、糖新生阻害剤、抗脂肪分解剤、ＧＳＫ阻害剤、ガラニン受容体作用剤、食欲抑制剤、ＣＣＫ受容体作用剤、レプチン、セロトニン作動性／ドーパミン作動性抗肥満症薬、ＣＲＦ拮抗剤、ＣＲＦ結合タンパク質、甲状腺ホルモン様化合物、アルドースレダクターゼ阻害剤、糖質コルチコイド受容体拮抗剤、ＧＬＰ−１作用剤、ＤＰＩＶ阻害剤、ＮＨＥ−１阻害剤またはソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤と共に投与し得る。
【００５２】
それだけには限定されないが本明細書中で引用した特許および特許出願を含めたすべての出版物は、それぞれの個々の出版物を具体的かつ個別に、本明細書中に参考として組み込まれていると完全に記載した場合と同じように、本明細書中に参考として組み込まれている。
以下に、例示目的であり、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきでない以下の実施例を参照して、本発明を記載する。
【００５３】
（実施例）
物質および方法：
ＳｉＯ2（４０〜６３メッシュ）カラムクロマトグラフィを行った。０.１％ ＨＣＯ2Ｈを含有する（５％ ＭｅＣＮのＨ2Ｏ溶液）−ＭｅＣＮ溶液で６分かけて溶離するＷａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ ３.５μ Ｃ１８カラム（２.１×３０.０ｍｍ、流速＝０.８ｍＬ／分）および２２０ｎｍでのＵＶ検出を用いて、ＬＣＭＳデータを得た。グラジエント情報：０.０〜１.２分：１００％（５％ ＭｅＣＮのＨ2Ｏ溶液）；１.２〜３.８分：１０％（５％ ＭｅＣＮのＨ2Ｏ溶液）−９０％ ＭｅＣＮまでの勾配；３.８〜４.４分：１０％（５％ ＭｅＣＮのＨ2Ｏ溶液）−９０％ ＭｅＣＮで保持；４.４〜５.５分：１００％ ＭｅＣＮまでの勾配；５.５〜６.０分：１００％（５％ ＭｅＣＮのＨ2Ｏ溶液）に戻す。陽(ES+)または陰（ＥＳＩ-）イオンモードにおいてエレクトロスプレーイオン化源を用いて、質量スペクトルを得た。分子中に塩素が存在する場合、質量は35Ｃｌを用い、臭素が存在する場合、79Ｂｒを用いた。０.１容積％(% v/v) アンモニアを含有するＨ2Ｏ−ＭｅＣＮグラジエントで１２分かけて溶離するＷａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８、５μｍ（４.６×５０ｍｍ、流速１.５ｍＬ／分）を２１５および２５４ｎｍでのＵＶ検出とともに用いて、別のＬＣＭＳデータ（ＬＣＭＳ法２）を得た。グラジエント情報：０.０〜８.０分：９５％ Ｈ2Ｏ−５％ ＭｅＣＮから５％ Ｈ2Ｏ−９５％ ＭｅＣＮまでの勾配；８.０〜９.９分：５％ Ｈ2Ｏ−９５％ ＭｅＣＮで保持；９.９〜１０.０分：９５％ Ｈ2Ｏ−５％ ＭｅＣＮに戻す；１０.０〜１２.０分：９５％ Ｈ2Ｏ−５％ ＭｅＣＮで保持。陽（ＥＳＩ+）または陰（ＥＳＩ-）モードにおいてエレクトロスプレーイオン化源を用いて、質量スペクトルを得た。溶媒Ａ（１０％ ＭｅＣＮ、９０％ 水）および溶媒Ｂ（９０％ ＭｅＣＮ、１０％ 水）で溶離するＬｕｎａｒ １０μ ＯＤＳ２（２５０×２１.２ｍｍ；流速＝２０ｍＬ／分）および２１５ｎｍでのＵＶ検出を用いて、分取ＨＰＬＣ精製を行った。グラジエント情報：０.０〜０.２分：９０％ Ａ、１０％ Ｂ；０.２〜１０.０分：１０％ Ａ、９０％ Ｂまでの勾配；１０.０〜１５.０分：１０％ Ａ、９０％ Ｂ；１５.０〜１６.０分：９０％ Ａ、１０％ Ｂに戻す。
【００５４】
略語および頭字語：ＡｃＯＨ：酢酸；ＭｅＣＮ：アセトニトリル；ＮＨ3：アンモニア；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＡＳＴ：三フッ化ジエチルアミノ硫黄；ＤＩＢＡＬ：水素化ジイソブチルアルミニウム；ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＥ：ジメトキシエタン；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；Ｅｔｈｅｒ：ジエチルエーテル；ＥｔＯＨ：エタノール；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＨＣｌ：塩化水素；ＭｇＳＯ4：硫酸マグネシウム；ＭｅＯＨ：メタノール；Ｋ2ＣＯ3：炭酸カリウム；ｒｔ：室温；ＲＴ：保持時間；Ｎａ2ＣＯ3：炭酸ナトリウム；ＮａＨＣＯ3：炭酸水素ナトリウム；ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＴＭＥＤＡ：テトラメチルエチレンジアミン；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；Ｅｔ3Ｎ：トリエチルアミン
【００５５】
製造１：４'−ホルミルビフェニル−３−カルボン酸アミド
【化１０】
４−ブロモベンズアルデヒド（１.０２ｇ、５.６ｍｍｏｌ）のトルエン（１３ｍＬ）およびエタノール（１３ｍＬ）溶液に、アルゴン下、（３−アミノカルボニルベンゼン）ボロン酸（１.０ｇ、６.１ｍｍｏｌ）を加え、続いてパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０.６４ｇ、０.６ｍｍｏｌ）およびＮａ2ＣＯ3（２Ｍ、１３ｍＬ）を加えた。混合物を３時間９０℃に加熱し、次いで室温に冷却した。ＥｔＯＡｃ（１７５ｍＬ）およびＴＨＦ（１７５ｍＬ）を加え、有機物を、水（３×４０ｍＬ）、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を減圧留去した。カラムクロマトグラフィ（０.４％ＮＨ3：４％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）による精製によって、標題の化合物を得た：
RT = 3.07分; m/z (ES+) = 226.0 [M + H]+.
【００５６】
製造２：ベンジル（４−イソプロピルシクロヘキシル）アミン
【化１１】
実施例１で概説した手順を用いて、４−イソプロピルシクロヘキサノンおよびベンジルアミンを標題の化合物に変換した：
RT = 2.52分; m/z (ES+) = 232.1 [M + H]+.
【００５７】
製造３：４−イソプロピルシクロヘキシルアミン塩酸塩
【化１２】
ベンジル（４−イソプロピルシクロヘキシル）アミン（２.３９ｇ、１０.７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に、アルゴン下、パラジウム炭素（１０％、１.１４ｇ、１.１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を次いで水素雰囲気下で１６時間撹拌した。セライトを通して混合物を濾過し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を減圧留去した。残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解し、１Ｍ ＨＣｌのエーテル溶液（５.３ｍＬ）を加えた。沈澱を濾去して、標題の化合物を得た：
RT = 2.25分; m/z (ES+) = 142.1 [M + H]+.
【００５８】
製造４：ベンジル（４，４−ジメチルシクロヘキサ−２−エニル）アミン
【化１３】
実施例１で概説した手順を用いて、４，４−ジメチル−２−シクロヘキセン−１−オンおよびベンジルアミンを標題の化合物に変換した：
RT = 2.39分; m/z (ES+) = 216.1 [M + H]+.
【００５９】
製造５：４，４−ジメチルシクロヘキシルアミン塩酸塩
【化１４】
製造３で概説した手順を用いて、ベンジル（４，４−ジメチルシクロヘキサ−２−エニル）アミンを標題の化合物に変換した：
RT = 1.75分; m/z (ES+) = 128.1 [M + H]+.
【００６０】
製造６：３'−クロロ−４'−ホルミルビフェニル−３−カルボン酸アミド
【化１５】
４−ブロモ−２−クロロベンゾニトリル（２.０ｇ、９.２ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（５０ｍＬ）に、アルゴン下−７８℃で、ＤＩＢＡＬ（１Ｍ トルエン溶液、１３.９ｍＬ、１３.９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４時間かけて−５０℃に加温した。ＭｅＯＨ（４.５ｍＬ）および水（４.５ｍＬ）を加え、混合物を−５０℃で１０分間撹拌した。混合物を室温に加温し、ＨＣｌ（２Ｎ）で酸性化し（ｐＨ＜７）、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で抽出した。水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）でさらに抽出し、有機物を合わせて、次いで食塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィ（２５％ＤＣＭ：イソヘキサン）によって精製して、４−ブロモ−２−クロロベンズアルデヒドを得た。４−ブロモ−２−クロロベンズアルデヒド（７５０ｍｇ、３.４ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２２ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１５ｍＬ）溶液に、３−カルボキシアミドベンゼンボロン酸（６７６ｍｇ、４.１ｍｍｏｌ）およびＮａ2ＣＯ3溶液（２Ｍ、１５ｍＬ）を加えた。混合物を通してアルゴンを１５分間バブリングした。ビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウムジクロリド（１２０ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６.５時間７５℃に加熱し、次いで室温に冷却した。混合物を水（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）の間で分液し、水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機物を合わせて、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィ（５０％ＥｔＯＡｃ：イソヘキサン〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題の化合物を得た：
RT = 3.19分; m/z (ES+) = 301.0 [M + H + MeCN]+.
【００６１】
製造７：３'−フルオロ−４'−ホルミルビフェニル−３−カルボン酸アミド
【化１６】
製造６で概説した方法を用いて、４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒドおよび３−カルボキシアミドベンゼンボロン酸を標題の化合物に変換し、それをさらに評価することなく用いた。
【００６２】
製造８：３−（６−ホルミルピリジン−３−イル）ベンズアミド
【化１７】
製造１で概説した方法を用いて、５−ブロモピリジン−２−カルボキシアルデヒドおよび３−カルボキシアミドベンゼンボロン酸を標題の化合物に変換した：
RT = 2.53分; m/z (ES+) = 227.0 [M + H]+.
【００６３】
製造９：２'−フルオロ−４'−ホルミルビフェニル−３−カルボン酸アミド
【化１８】
製造１で概説した方法を用いて、４−ブロモ−３−フルオロベンズアルデヒドおよび３−カルボキシアミドベンゼンボロン酸を標題の化合物に変換し、それをさらに評価することなく用いた。
【００６４】
製造１０：４'−ホルミル−２'−メチルビフェニル−３−カルボン酸アミド
【化１９】
製造６で概説した方法を用いて、４−ブロモ−３−メチルベンゾニトリルおよび３−カルボキシアミドベンゼンボロン酸を標題の化合物に変換した：
RT = 3.01分; m/z (ES+) = 281.0 [M + H + MeCN]+.
【００６５】
製造１１：４'−ホルミル−３'−メチルビフェニル−３−カルボン酸アミド
【化２０】
製造６で概説した方法を用いて、４−ブロモ−２−メチルベンゾニトリルおよび３−カルボキシアミドベンゼンボロン酸を標題の化合物に変換した：
RT = 3.11分; m/z (ES+) = 240.0 [M + H]+.
【００６６】
製造１２：３−（５−ホルミルピリジン−２−イル）ベンズアミド
【化２１】
６−ブロモピリジン−３−カルボアルデヒド（１.４１ｇ、７.６ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２５ｍＬ）に、アルゴン下、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０.８８ｇ、０.８ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮａ2ＣＯ3（２Ｍ、１３ｍＬ）、（３−アミノカルボニルベンゼン）ボロン酸（１.５ｇ、９.１ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（１３ｍＬ）を加えた。混合物を１６時間７５℃に加熱した。冷却した後、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）およびＴＨＦ（７５ｍＬ）を加え、有機物を、水（３×５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィ（０.５％ＮＨ3：５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題の化合物を得た：
RT = 2.53分; m/z (ES+) = 227.0 [M + H]+.
【００６７】
製造１３：４−フルオロ−３−（５−ホルミルピリジン−２−イル）ベンズアミド
【化２２】
６−ブロモ−３−ピリジンカルボキシアルデヒド（３３６ｍｇ、１.８０ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（８ｍＬ）およびＥｔＯＨ（４ｍＬ）溶液に、アルゴン下、（５−カルバモイル−２−フルオロフェニル）ボロン酸（３００ｍｇ、１.６４ｍｍｏｌ）を加え、続いてパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（１９０ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）およびＮａ2ＣＯ3（２Ｍ、４ｍＬ）を加えた。混合物を１６時間８０℃に加熱し、次いで室温に冷却した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）、ＴＨＦ（５０ｍＬ）およびＮａ2ＣＯ3（２０ｍＬ）の間で分液した。水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、有機物を合わせて、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィ（０.４％ＮＨ3：４％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題の化合物を得た：
RT = 2.50分; m/z (ES+) = 245.0 [M + H]+.
【００６８】
製造１４：３−（５−ホルミル−３−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド
【化２３】
２，５−ジブロモ−３−メチルピリジン（２.５ｇ、１０.０ｍｍｏｌ）のトルエン（１２０ｍＬ）およびＴＭＥＤＡ（１.９５ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）溶液に、アルゴン下−７８℃で、２.５Ｍ ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液（４.９ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次いでＤＭＦ（１ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を加えた。４５分後、ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）を加え、混合物を室温に加温した。ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）およびＨＣＬ（１Ｎ、５０ｍＬ）を加え、混合物を１６時間撹拌した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で洗浄した。有機相を合わせて、ＮａＨＣＯ3（５０ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶媒を減圧留去した。残渣をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、１時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィ（１５％ ＥｔＯＡｃ：イソヘキサン）によって精製して、２−ブロモ−５−ジメトキシメチル−３−メチルピリジンを得た。２−ブロモ−５−ジメトキシメチル−３−メチルピリジン（２.６１ｇ、１０.８ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（６０ｍＬ）およびエタノール（４０ｍＬ）溶液に、３−カルボキシアミドベンゼンボロン酸（１.９４ｇ、１２.９ｍｍｏｌ）およびＮａ2ＣＯ3（２Ｍ、４０ｍＬ）を加えた。混合物を通してアルゴンを１５分間バブリングした。ビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウムジクロリド（０.７６ｇ、１.１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６.５時間７５℃に加熱した。反応液を冷却し、混合物を水（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）の間で分液した。水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせて、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィ（０.５％ＮＨ3：３％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ〜０.５％ＮＨ3：５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、３−（５−ジメトキシメチル−３−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミドを得た。３−（５−ジメトキシメチル−３−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド（２.２ｇ、７.７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２５ｍＬ）に、ＴＦＡ（１５ｍＬ）を加えた。１０分後、水（１５ｍＬ）を加え、混合物を６４時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＮａＨＣＯ3（５０ｍＬ）の間で分液した。有機相を、水（５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を減圧留去して、標題の化合物を得た：
RT = 2.42分; m/z (ES+) = 241.0 [M + H]+.
【００６９】
製造１５：（６−ブロモピリジン−３−イルメチル）−（２−シクロヘキシルエチル）アミン
【化２４】
実施例６０で概説した手順を用いて、６−ブロモ−３−ピリジンカルボキシアルデヒドおよびシクロヘキシルアミンを標題の化合物に変換した：
RT = 2.49分; m/z (ES+) = 297.0 [M + H]+.
【００７０】
製造１６：４−クロロ−３−｛５−［（２−シクロヘキシルエチルアミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝ベンゾニトリル
【化２５】
製造１３で概説した手順を用いて、（６−ブロモピリジン−３−イルメチル）−（２−シクロヘキシルエチル）アミンおよび２−クロロ−５−シアノフェニルボロン酸を標題の化合物に変換した：
RT = 2.79分; m/z (ES+) = 354.1 [M + H]+.
【００７１】
製造１７：３−ブロモ−４−メチルベンズアミド
【化２６】
３−ブロモ−４−メチル安息香酸（１.５ｇ、７.０ｍｍｏｌ）の塩化チオニル溶液（１０ｍＬ）を１時間８０℃に加熱した。溶媒を減圧留去し、残渣をアルゴン下０℃でＤＣＭ（１６ｍＬ）に溶解し、次いで塩化アンモニウム（４１０ｍｇ、７.７ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（２.４３ｍＬ、１７.４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃で１５分間撹拌し、次いで１６時間かけて室温に加温した。溶媒を減圧留去し、混合物をＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）とＮａＯＨ（１Ｍ、６０ｍＬ）の間で分液した。有機相を、ＮａＯＨ（１Ｍ、６０ｍＬ）、食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を減圧留去した。エーテル、次いでＭｅＯＨでトリチュレートして、標題の化合物を得た：
RT = 2.78分; m/z (ES+) = 214.0 [M + H]+.
【００７２】
製造１８：４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
【化２７】
３−ブロモ−４−メチルベンズアミド（３００ｍｇ、１.４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４６３ｍｇ、１.８２ｍｍｏｌ）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（１１４ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（４８１ｍｇ、４.９１ｍｍｏｌ）を封管中１０分間アルゴンでパージした。ＤＭＦ（４.５ｍＬ）を加え、混合物を１６時間７０℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧留去した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、水（３×６０ｍＬ）、食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィ（５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、エーテル／イソヘキサンでトリチュレートした後、標題の化合物を得た：
RT = 3.16分; m/z (ES+) = 262.1 [M + H]+.
【００７３】
実施例１：４'−［（４−メチルシクロヘキシルアミノ）メチル］ビフェニル−３−カルボン酸アミド
【化２８】
４'−ホルミルビフェニル−３−カルボン酸アミド（７００ｍｇ、３.１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１５ｍＬ）に、モレキュラ・シーブス（４Å、７００ｍｇ）および４−メチルシクロヘキシルアミン（４２１ｍｇ、３.７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間撹拌し、次いで水素化ホウ素ナトリウム（５８８ｍｇ、１５.５ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、水（１０ｍＬ）を加え、セライトを通して混合物を濾過し、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（０.５％ＮＨ3：６％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）で精製することによって、標題の化合物を得た：
RT = 2.53分; m/z (ES+) = 323.0 [M + H]+.
【００７４】
実施例１に記載した手順を用いて、４'−ホルミルビフェニル−３−カルボン酸アミド（製造１）および適当なアミンから実施例２〜３３を製造した：
表１
【表１−１】
【表１−２】
【表１−３】
【表１−４】
*ＬＣＭＳ法２
【００７５】
実施例３４：４'−｛［２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）エチルアミノ］メチル｝ビフェニル−３−カルボン酸アミド
【化２９】
４'−ホルミルビフェニル−３−カルボン酸アミド（製造１、２００ｍｇ、０.８９ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（４ｍＬ）に、２−（１，４−ジオキサスピロ［４.５］デカ−８−イル）エチルアミン（１８１ｍｇ、０.９８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をアルゴン下で１６時間撹拌し、次いで水素化ホウ素ナトリウム（４０ｍｇ、１.０７ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、水（０.５ｍＬ）を加え、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（０.５％ＮＨ3：５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）に供して、４'−｛［２−（１，４−ジオキサスピロ［４.５］デカ−８−イル）エチルアミノ］メチル｝ビフェニル−３−カルボン酸アミドおよび４'−｛［２−（４−オキソシクロヘキシル）エチルアミノ］メチル｝ビフェニル−３−カルボン酸アミドの分離できない混合物を得た。このクルードの混合物をアセトン（１０ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（２Ｍ、５ｍＬ）を加え、混合物を室温で６４時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、次いで混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせて、水（１５ｍＬ）で洗浄し、水性画分を合わせて、ＮａＯＨ（２Ｍ）を加えることによってｐＨ １４に塩基性化した。水相をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機物を合わせて、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を減圧留去して、４'−｛［２−（４−オキソ−シクロヘキシル）エチルアミノ］メチル｝ビフェニル−３−カルボン酸アミドを得た。
【００７６】
４'−｛［２−（４−オキソシクロヘキシル）エチルアミノ］メチル｝ビフェニル−３−カルボン酸アミド（５０ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５ｍＬ）に、アルゴン下、ＤＡＳＴ（１８７μＬ、１.４ｍｍｏｌ）を加えた。４時間後、飽和ＮａＨＣＯ3（２０ｍＬ）を加え、続いてＤＣＭ（３０ｍＬ）を加え、混合物を１５分間勢いよく撹拌した。層を分離し、水相をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィ（０.５％ＮＨ3：５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題の化合物を得た：
RT = 2.52分; m/z (ES+) = 373.1 [M + H]+.
【００７７】
実施例１に記載した手順を用いて、３'−フルオロ−４'−ホルミルビフェニル−３−カルボン酸アミド（製造７）もしくは３'−クロロ−４'−ホルミルビフェニル−３−カルボン酸アミド（製造６）および適当なアミンから実施例３５〜３８を製造した：
表２
【表２】
【００７８】
実施例１に記載した手順を用いて、３−（６−ホルミルピリジン−３−イル）ベンズアミド（製造８）および適当なアミンから実施例３９〜４２を製造した：
表３
【表３】
【００７９】
実施例１に記載した手順を用いて、２'−フルオロ−４'−ホルミルビフェニル−３−カルボン酸アミド（製造９）および適当なアミンから実施例４３〜４５を製造した：
表４
【表４】
【００８０】
実施例１に記載した手順を用いて、４'−ホルミル−２'−メチルビフェニル−３−カルボン酸アミド（製造１０）および適当なアミンから実施例４６〜５３を製造した：
表５
【表５】
【００８１】
実施例１に記載した手順を用いて、４'−ホルミル−３'−メチルビフェニル−３−カルボン酸アミド（製造１１）および適当なアミンから実施例５４および５５を製造した：
表６
【表６】
【００８２】
実施例５６：ｃｉｓ−４'−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルアミノ）メチル］−２'−フルオロビフェニル−３−カルボン酸アミド
【化３０】
【００８３】
実施例５７：ｔｒａｎｓ−４'−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルアミノ）メチル］−２'−フルオロビフェニル−３−カルボン酸アミド
【化３１】
２'−フルオロ−４'−ホルミルビフェニル−３−カルボン酸アミド（製造９、２５２ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ懸濁溶液（１００ｍＬ）に、４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルアミン（５００μＬ、３.２ｍｍｏｌ）、酢酸（２００μＬ、３.５ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６４８ｍｇ、３.１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、有機物を、ＮａＨＣＯ3水（３０ｍＬ）、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィ（１７％ＥｔＯＨ：トルエン）によって精製して、ｃｉｓ−４'−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルアミノ）メチル］−２'−フルオロビフェニル−３−カルボン酸アミド：RT = 2.84分; m/z (ES+) = 383.0 [M + H]+、およびｔｒａｎｓ−４'−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルアミノ）メチル］−２'−フルオロビフェニル−３−カルボン酸アミド：RT = 2.87分; m/z (ES+) = 383.0 [M + H]+を得た。
【００８４】
実施例５６／５７に記載した手順を用いて、４'−ホルミルビフェニル−３−カルボン酸アミド（製造１）および適当なアミンから実施例５８および５９を製造した：
表７
【表７】
【００８５】
実施例６０：３−［５−（フェネチルアミノメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド
【化３２】
３−（５−ホルミルピリジン−２−イル）ベンズアミド（４０ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（２.５ｍＬ）に、フェネチルアミン（２７μＬ、０.２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間撹拌し、次いで水素化ホウ素ナトリウム（３３ｍｇ、０.８８ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、水（１ｍＬ）を加え、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（０.５％ＮＨ3：５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）で精製することによって、標題の化合物を得た：
RT = 2.32分; m/z (ES+) = 332.1 [M + H]+.
【００８６】
実施例６０に記載した手順を用いて、３−（５−ホルミルピリジン−２−イル）ベンズアミド（製造１２）および適当なアミンから実施例６１〜７２を製造した：
表８
【表８−１】
【表８−２】
【００８７】
実施例７３：４−フルオロ−３−［５−（フェネチルアミノメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド
【化３３】
実施例６０で概説した方法を用いて、４−フルオロ−３−（５−ホルミルピリジン−２−イル）ベンズアミド（製造１３）およびフェネチルアミンを標題の化合物に変換した：
RT = 2.30分; m/z (ES+) = 350.0 [M + H]+.
【００８８】
実施例６０に記載した手順を用いて、３−（５−ホルミル−３−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド（製造１４）および適当なアミンから実施例７４〜７９を製造した：
表９
【表９】
【００８９】
実施例８０：３−｛５−［（２−ビシクロ［２.２.１］ヘプタ−２−イルエチルアミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝ベンズアミド
【化３４】
３−（５−ホルミルピリジン−２−イル）ベンズアミド（製造１２、１０８ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ懸濁溶液（７５ｍＬ）に、２−ビシクロ［２.２.１］ヘプタ−２−イルエチルアミン（３３３ｍｇ、２.３９ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（８０μＬ、１.４ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３０２ｍｇ、１.４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、有機相を、ＮａＨＣＯ3水（３０ｍＬ）、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィ（１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ〜２０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題の化合物を得た：
RT = 2.62分; m/z (ES+) = 350.0 [M + H]+.
【００９０】
実施例８０に記載した手順を用いて、３−（５−ホルミルピリジン−２−イル）ベンズアミド（製造１２）もしくは３−（５−ホルミル−３−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド（製造１４）および適当なアミンから実施例８１〜８９を製造した：
表１０
【表１０】
【００９１】
実施例９０：４−クロロ−３−｛５−［（２−シクロヘキシルエチルアミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝ベンズアミド
【化３５】
４−クロロ−３−｛５−［（２−シクロヘキシルエチルアミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝ベンゾニトリル（１７０ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（４ｍＬ）に、Ｋ2ＣＯ3（６６ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ）および過酸化水素（７０％、０.５ｍＬ、４.８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌し、次いで水（５ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の間で分液した。有機相を水（３×２０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィ（０.４％ＮＨ3：４％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題の化合物を得た：
RT = 2.57分; m/z (ES+) = 372.2 [M + H]+.
【００９２】
実施例９１：３−｛５−［（２−シクロヘキシルエチルアミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝−４−メチルベンズアミド
【化３６】
４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（製造１８、１５０ｍｇ、０.５７ｍｍｏｌ）および（６−ブロモピリジン−３−イルメチル）−（２−シクロヘキシルエチル）アミン（製造１５、１８８ｍｇ、０.６３ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（３ｍＬ）に、Ｎａ2ＣＯ3（２Ｍ、１ｍＬ）およびビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）−パラジウムジクロリド（４７ｍｇ、０.０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間アルゴンでパージし、混合物を６時間７０℃に加熱した。室温に冷却して、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、有機相を、水（２×３０ｍＬ）、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィ（０.４％ＮＨ3：４％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、標題の化合物を得た：
RT = 2.53分; m/z (ES+) = 352.2 [M + H]+.
【００９３】
製造１３で概説した手順を用いて、（６−ブロモピリジン−３−イルメチル）−（２−シクロヘキシルエチル）アミン（製造１５）および適当なボロン酸から実施例９２および９３を製造した。
表１１
【表１１】
【００９４】
本発明の化合物の生物活性を、以下のアッセイ系で試験してもよい：
競合結合アッセイ
μ−、κ−またはδ−オピオイド受容体を発現する膜（５〜１５μｇ／ウェル）を、５ｍＭのＭｇＣｌ2を含む５０ｍＭのトリスバッファー、ｐＨ７．６に懸濁させ、９６ウェルプレート上で、試験化合物またはベヒクル（１％のＤＭＳＯ）およびそれぞれ０．５ｎＭの3Ｈ−ＤＡＭＧＯ、０．８ｎＭの3Ｈ−Ｕ−６９，５９５または１．１ｎＭの3Ｈ−ＤＰＤＰＥのいずれかと共に、合計容量２００μＬで、９０分間、室温（２２℃）でインキュベーションした。ウェルの内容物を濾過し、Ｈ2Ｏに事前に浸したＧＦ／Ｂフィルターを通して、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅを用いて、冷却した５０ｍＭのトリスバッファー、ｐＨ７．６で５回洗浄した。フィルターを乾燥させ、シンチレーションを施用した後、それぞれのウェルの結合した放射性含有量を、Ｗａｌｌａｃ ＴｒｉＬｕｘ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａシンチレーションカウンターでのシンチレーション計数によって決定した。非特異的結合は、２μＭのナロキソンの存在下で決定した。ＩＣ50値は、対数濃度の試験化合物を特異的結合に対してプロットすることによって決定し、続いてＫｉ値を計算した。
【００９５】
本発明の化合物は、競合結合アッセイにおいて、μ−オピオイド受容体について＜１００００ｎＭのＫi値を実証し、実施例４６および８４などの好ましい化合物は、μ−オピオイド受容体で＜１００ｎＭのＫiを有する。
【００９６】
ＧＴＰγＳ機能的結合アッセイ
μ−、κ−またはδ−オピオイド受容体を発現する膜（５〜２０μｇ／ウェル）を、３ｍＭのＭｇＣｌ2、１２０ｍＭのＮａＣｌ、１５０ｐＭのＧＴＰγＳ、１０μｇ／ｍＬのサポニンおよび３μＭのＧＤＰ（μ−オピオイド受容体アッセイ）または５μＭのＧＤＰ（κ−およびδ−オピオイド受容体アッセイ）を含む５０ｍＭのＨＥＰＥＳバッファー、ｐＨ７．６に懸濁させ、９６ウェルプレート上で、試験化合物またはベヒクル（１％のＤＭＳＯ）と共に、合計容量１６０μＬで、１０分間、室温（２２℃）でプレインキュベーションした。特異的作用剤ＤＡＭＧＯ（１０ｎＭの最終濃度）、Ｕ−５０，４８８（３０ｎＭの最終濃度）またはＳＮＣ−８０（１０ｎＭの最終濃度）をそれぞれ加え、プレートを、１５分間、室温（２２℃）でさらにプレインキュベーションした。その後、アッセイ中で１５０ｐＭの最終濃度の35Ｓ−ＧＴＰγＳを加えて、１個のウェルあたりの合計容量２００μＬをもたらし、プレートを、４５分間、３０℃でインキュベーションした。ウェルの内容物を濾過し、Ｈ2Ｏに事前に浸したＧＦ／Ｂフィルターを通して、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅを用いて、冷却した５０ｍＭのトリスバッファー、ｐＨ７．６で５回洗浄した。フィルターを乾燥させ、シンチレーションを施用した後、それぞれのウェルの結合した放射性含有量を、Ｗａｌｌａｃ ＴｒｉＬｕｘ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａシンチレーションカウンターでのシンチレーション計数によって決定した。非特異的結合は、１０μＭのＧＴＰγＳの存在下で決定した。ＩＣ50値は、対数濃度の試験化合物を、刺激していない35Ｓ−ＧＴＰγＳの結合と比較した％増に対してプロットすることによって、決定した。
【００９７】
本発明の化合物は、ＧＴＰγＳアッセイにおいて、μ−オピオイド受容体について＜１００００ｎＭのＩＣ50値を実証し、実施例４６および８４などの好ましい化合物は、μ−オピオイド受容体で＜１００ｎＭのＩＣ50を有する。
本発明の化合物は、好ましくは、κ−およびδ−オピオイド受容体と比較した、μ−オピオイド受容体の調節に対する選択性の度合を実証する。
【００９８】
インビボ摂食研究
体重ならびに食物および水の摂取に対する本発明の化合物の効果を、逆相照明で維持した自由に摂食する雄のスプラーグドーリーラットで検査した。試験化合物および参照化合物（例えばシブトラミン）を、適当な投与経路（例えば腹腔内または経口）によって投薬し、続く２４時間にわたって測定を行った。ラットは、金属格子床を備えたポリプロピレン製ケージ内に、２１±４℃の温度および５５±２０％の湿度で、個々に飼育した。食物のこぼれを検出するために、ケージパッドを備えたポリプロピレン製トレイをそれぞれのケージの下に配置した。動物を逆相の明−暗サイクル（０９．３０〜１７．３０時の８時間の消灯）で維持し、その間、室内を赤色光によって照明した。動物は、２週間の馴化期間の間、標準の粉末ラット飼料および水道水に自由に利用できた。飼料はアルミニウム製蓋を備えたガラス製給餌ジャーに入れた。それぞれの蓋は３〜４ｃｍの穴を備えており、これにより食物が利用可能であった。暗期間の開始時に動物、給餌ジャーおよび水ボトルを秤量した（０．１ｇ単位まで）。続いて、動物に本発明の化合物を投薬した１、２、４、６および２４時間後に給餌ジャーおよび水ボトルを測定し、ベースラインの治療群との任意の有意な差異を、ベヒクルで治療した対照と比較した。本発明の化合物は、≦１００ｍｇ／ｋｇ（経口）の用量で、２４時間かけて、摂食の阻害を示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
（Ｉ）
［式中、
ＸおよびＹは共にＣＨであるか、またはＸおよびＹの一方はＮで他方はＣＨであり；
Ｒは（ＣＲ7Ｒ8）nＲ6であり；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｎが０である場合、Ｒ6はＣ3−Ｃ10シクロアルキルであり；
ｎが、１、２または３である場合、Ｒ6は、Ｃ6−Ｃ10アリール、Ｃ5−Ｃ10ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、４〜７員酸素含有ヘテロ環またはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
その中で、いずれのＲ6基も、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシおよびハロゲンから選択される１〜３個の置換基で適宜置換されており；
Ｒ1は、水素、Ｃ1−Ｃ3アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ2は、水素、Ｃ1−Ｃ3アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ3およびＲ4は独立して、水素およびＣ1−Ｃ3アルキルから選択され；
Ｒ5は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたは−Ｃ2−Ｃ3アルキル−Ｏ−Ｃ1−Ｃ3アルキルであり；並びに
Ｒ7およびＲ8は独立して、水素およびＣ1−Ｃ3アルキルから選択されるか、またはｎが、２もしくは３である場合、Ｒ7およびＲ8のうち一つはヒドロキシであってもよいが、但し、該ヒドロキシ基は、Ｎ−Ｒ5に隣接する炭素に結合していない］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
ＸおよびＹが共にＣＨである、請求項１の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ2が、水素、メチルまたはフルオロである、請求項２の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
ＸがＮである、請求項１の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
ＹがＮである、請求項１の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ2が、水素またはメチルである、請求項４もしくは５の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ1が水素以外である場合、Ｒ1は該アミド基に対してオルト位で該環接合部に対してパラ位の位置で結合しない、請求項１〜６のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
ｎが０であり、かつＲ6が、適宜置換されたシクロヘキシルもしくはインダニルである、請求項１〜７のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
ｎが、１、２もしくは３であり、かつＲ7およびＲ8が水素である、請求項１〜７のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
ｎが１であり、かつＲ6が、適宜置換されたＣ6−Ｃ10アリール、Ｃ5−Ｃ10ヘテロアリールもしくはＣ3−Ｃ10シクロアルキルである、請求項１〜７もしくは９のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
ｎが２であり、かつＲ6が、適宜置換されたＣ6−Ｃ10アリール、Ｃ5−Ｃ10ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキルまたは４〜７員酸素含有ヘテロ環である、請求項１〜７もしくは９のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
ｎが３であり、かつＲ6が、適宜置換されたＣ6−Ｃ10アリールもしくはＣ3−Ｃ10シクロアルキルである、請求項１〜７もしくは９のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ3およびＲ4が水素である、請求項１〜１２のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ5が、水素またはメチルである、請求項１〜１３のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１５】
実施例１〜９３のいずれか一つの式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、並びに医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１７】
有効量の請求項１〜１５のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩を治療が必要な患者に投与する段階を含むことを特徴とする、オピオイド受容体が役割を果たす疾患もしくは障害の治療方法。
【請求項１８】
有効量の請求項１〜１５のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩を治療が必要な患者に投与する段階を含むことを特徴とする、食物摂取および／または満腹の調節方法。
【請求項１９】
有効量の請求項１〜１５のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩を治療が必要な患者に投与する段階を含むことを特徴とする、肥満症の治療方法。
【請求項２０】
有効量の請求項１〜１５のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩を治療が必要な患者に投与する段階を含むことを特徴とする、代謝疾患、例えば、ＩＩ型糖尿病、代謝症候群（シンドロームＸ）、耐糖能障害、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベルまたは高血圧症の治療方法。
【請求項２１】
有効量の請求項１〜１５のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩を治療が必要な患者に投与する段階を含むことを特徴とする、物質乱用、アルコール乱用、強迫性賭博、鬱病、アヘン剤過量、敗血症性ショック、過敏性腸症候群、嘔気、嘔吐または脳卒中の治療方法。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
（Ｉ）
［式中、
ＸおよびＹは共にＣＨであるか、またはＸおよびＹの一方はＮで他方はＣＨであり；
Ｒは（ＣＲ7Ｒ8）nＲ6であり；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｎが０である場合、Ｒ6はＣ3−Ｃ10シクロアルキルであり；
ｎが、１、２または３である場合、Ｒ6は、Ｃ6−Ｃ10アリール、Ｃ5−Ｃ10ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、４〜７員酸素含有ヘテロ環またはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
その中で、いずれのＲ6基も、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシおよびハロゲンから選択される１〜３個の置換基で適宜置換されており；
Ｒ1は、水素、Ｃ1−Ｃ3アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ2は、水素、Ｃ1−Ｃ3アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ3およびＲ4は独立して、水素およびＣ1−Ｃ3アルキルから選択され；
Ｒ5は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたは−Ｃ2−Ｃ3アルキル−Ｏ−Ｃ1−Ｃ3アルキルであり；並びに
Ｒ7およびＲ8は独立して、水素およびＣ1−Ｃ3アルキルから選択されるか、またはｎが、２もしくは３である場合、Ｒ7およびＲ8のうち一つはヒドロキシであってもよいが、但し、該ヒドロキシ基は、Ｎ−Ｒ5に隣接する炭素に結合していない］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
ＸおよびＹが共にＣＨである、請求項１の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ2が、水素、メチルまたはフルオロである、請求項２の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
ＸがＮである、請求項１の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
ＹがＮである、請求項１の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ2が、水素またはメチルである、請求項４もしくは５の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ1が水素以外である場合、Ｒ1は該アミド基に対してオルト位で該環接合部に対してパラ位の位置で結合しない、請求項１〜６のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
ｎが０であり、かつＲ6が、適宜置換されたシクロヘキシルもしくはインダニルである、請求項１〜７のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
ｎが、１、２もしくは３であり、かつＲ7およびＲ8が水素である、請求項１〜７のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
ｎが１であり、かつＲ6が、適宜置換されたＣ6−Ｃ10アリール、Ｃ5−Ｃ10ヘテロアリールもしくはＣ3−Ｃ10シクロアルキルである、請求項１〜７もしくは９のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
ｎが２であり、かつＲ6が、適宜置換されたＣ6−Ｃ10アリール、Ｃ5−Ｃ10ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキルまたは４〜７員酸素含有ヘテロ環である、請求項１〜７もしくは９のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
ｎが３であり、かつＲ6が、適宜置換されたＣ6−Ｃ10アリールもしくはＣ3−Ｃ10シクロアルキルである、請求項１〜７もしくは９のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ3およびＲ4が水素である、請求項１〜１２のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ5が、水素またはメチルである、請求項１〜１３のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１５】
実施例１〜９３のいずれか一つの式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、並びに医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１７】
有効量の請求項１〜１５のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩を治療が必要な患者に投与する段階を含むことを特徴とする、オピオイド受容体が役割を果たす疾患もしくは障害の治療方法。
【請求項１８】
有効量の請求項１〜１５のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩を治療が必要な患者に投与する段階を含むことを特徴とする、食物摂取および／または満腹の調節方法。
【請求項１９】
有効量の請求項１〜１５のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩を治療が必要な患者に投与する段階を含むことを特徴とする、肥満症の治療方法。
【請求項２０】
有効量の請求項１〜１５のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩を治療が必要な患者に投与する段階を含むことを特徴とする、代謝疾患、例えば、ＩＩ型糖尿病、代謝症候群（シンドロームＸ）、耐糖能障害、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベルまたは高血圧症の治療方法。
【請求項２１】
有効量の請求項１〜１５のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩を治療が必要な患者に投与する段階を含むことを特徴とする、物質乱用、アルコール乱用、強迫性賭博、鬱病、アヘン剤過量、敗血症性ショック、過敏性腸症候群、嘔気、嘔吐または脳卒中の治療方法。
【公表番号】特表２０１０−５３８０５５（Ｐ２０１０−５３８０５５Ａ）
【公表日】平成２２年１２月９日（２０１０．１２．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５２３５９８（Ｐ２０１０−５２３５９８）
【出願日】平成２０年９月８日（２００８．９．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００８／０５０８０１
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０３０９６２
【国際公開日】平成２１年３月１２日（２００９．３．１２）
【出願人】（５０４３２６８３７）プロシディオン・リミテッド (53)
【氏名又は名称原語表記】Ｐｒｏｓｉｄｉｏｎ Ｌｉｍｉｔｅｄ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年１２月９日（２０１０．１２．９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年９月８日（２００８．９．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００８／０５０８０１
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０３０９６２
【国際公開日】平成２１年３月１２日（２００９．３．１２）
【出願人】（５０４３２６８３７）プロシディオン・リミテッド (53)
【氏名又は名称原語表記】Ｐｒｏｓｉｄｉｏｎ Ｌｉｍｉｔｅｄ
【Ｆターム（参考）】
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