Notice: Undefined variable: fterm_desc_sub in /mnt/www/biblio_conv.php on line 353
二環式テトラヒドロピロール化合物
説明

二環式テトラヒドロピロール化合物

【課題】本発明の目的は、薬剤中のシグマ1受容体の変調に適切でなければならない有効成分として使用する新規の化合物を提供することである。
【解決手段】本発明は、一般式(I)で表される置換二環式テトラヒドロピロール化合物、化合物の調製方法、化合物を含む薬剤、及びヒト及び動物の治療用薬剤の製造へのその使用に関する。
【化66】

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、シグマ(σ)受容体に対する薬理活性を有する化合物、特に、二環式テトラヒドロピロール誘導体、化合物の調製方法、化合物を含む薬剤、治療及び予防、特に、アルツハイマー病の治療に対する使用に関する。
【背景技術】
【0002】
アルツハイマー病(AD)は、進行性で回復不能な脳疾患であり、原因又は治療方法は解明されていない。この疾患の症状は、記憶障害、錯乱、判断力低下、人格変化、見当識障害、言語能力の喪失等が挙げられる。常に致命的なアルツハイマー病は、回復不能な痴呆の最も一般的な形態である。
【0003】
American Health Assistance Foundation(AHAF)によると、2050年までに、450万人を超えるアメリカ人がアルツハイマー病になると考えられており、その数は、1千320万人に増える可能性がある。どの国でも平均寿命が延びており、アルツハイマー病の発症率も増加している。アルツハイマー病は、悲劇的に一般的になってきている。現在、世界中で1千8百万人がアルツハイマー病を患っていると推定される。この数値は、2025年までには倍程度の3千4百万人に達すると予測される。
【0004】
今のところ、この致命的な疾患に対する効果的な治療方法がない事実を考慮すると、アルツハイマー病を治療する新しい解決策を探すことは必須である。
シグマ受容体は、共活性化薬剤(pharmacoactive drugs)の立体選択的異性体により識別される少なくとも2つのサブタイプを有する。SKF10047は、シグマ1(σ‐1)部位に対するナノモルの親和性、及びシグマ(σ‐2)部位に対するマイクロモルの親和性を有する。ハロペリドールは、両サブタイプに同様の親和性を有する。プロゲステロンはそのうちの1つであるとされているが、シグマの内因性リガンドは知られていない。シグマ部位の媒介による薬剤効果の可能性としては、グルタミン酸塩受容体機能の変調、神経伝達物質反応、神経防護作用、行動、及び認知力等が挙げられる(非特許文献1)。ほとんどの研究が、シグマ結合部位(受容体)がシグナル変換カスケードの原形質膜要素であることを示している。選択的シグマリガンドであると報告される薬剤は、抗精神病薬として評価されてきた(非特許文献2)。中枢神経系、免疫系、内分泌系におけるシグマ受容体の存在は、3つの系の間の連結として役立つ可能性を示している。
【0005】
従って、シグマ受容体に結合する化合物、及びこれらの受容体の変調に適する化合物は、シグマ受容体と関連する疾患の予防及び/又は治療に有用である。
【0006】
近年、シグマ1受容体がアルツハイマー病の病理発生に関係するかもしれないことが分かっている(非特許文献3)。
【0007】
【非特許文献1】Quirion, R.等 Trends Pharmacol. Sci., 1992, 13:85-86
【非特許文献2】Hanner, M.等 Proc. Natl. Acad. Sci., 1996, 93:8072-8077
【非特許文献3】Uchida等, Am J Geriatr Psychiatry 2005; 13:1062-1066
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0008】
よって、本発明の目的は、薬剤中の有効成分として使用する新規の化合物を提供することである。特に、有効成分は、シグマ受容体、より詳細には、シグマ1受容体の変調に適切でなければならない。
【課題を解決するための手段】
【0009】
本発明の目的は、下記一般式(I)で表される置換二環式テトラヒドロピロリジン化合物、その立体異性体、塩、及び溶媒化合物を提供することで達成される。
【0010】
従って、本発明の1つの態様は、一般式(I)で表される置換二環式テトラヒドロピロリジン化合物に関する。
【化9】

式中、Rは、水素原子;非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基(aliphatic radical);飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも1つのヘテロ原子を環員として含むシクリル(cyclyl)基、シクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい;アルキル基及び/又はシクロアルキル基が任意で少なくとも一置換された分岐もしくは非分岐状アルキル‐シクロアルキル基;アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基;へテロシクリル基が他の少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で任意に縮合される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル(heterocyclyl)基;任意で少なくとも一置換されたベンズヒドリル基;(C=O)‐R基;(C=O)‐OR基;(SO)‐R基;(C=O)‐NR5a基を表し;
YとZとの結合は、不飽和(Y=Z)もしくは飽和(Y‐Z)でもよい;
YとZが(Y=Z)の場合、YはCHを表し、ZはC‐R;C‐CHR7a;C‐(C=O)‐R基;C‐CH(SO)‐R基;C‐CH(SO)‐NR1010a基;もしくはC‐(C=O)‐NR1010a基を表し;
YとZが(Y‐Z)の場合、YはCH;C‐R1112;CH‐(C=O)‐R16基;CH‐(SO)‐R17基;CH‐(SO)‐NR1818a基;もしくはCH‐(C=O)‐NR1818a基を表し、ZはCH‐R;CH‐CHR7a;CH‐(C=O)‐R基;CH‐CH(SO)‐R基;CH‐CH(SO)‐NR1010a基;もしくはCH‐(C=O)‐NR1010a基を表し;
,R,R及びRは水素原子;直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基;飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも1つのヘテロ原子を環員として含むシクリル基、シクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい;アルキル基及び/又はシクロアルキル基が任意で少なくとも一置換された分岐もしくは非分岐状アルキル‐シクロアルキル基;アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基;へテロシクリル基が他の少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で任意に縮合される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し;
及びR5aは、同一又は異なり、水素原子;直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基;飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも1つのヘテロ原子を環員として含むシクリル基、シクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい;アルキル基及び/又はシクロアルキル基が任意で少なくとも一置換された分岐もしくは非分岐状アルキル‐シクロアルキル基;アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基;へテロシクリル基が他の少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で任意に縮合される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し;
及びR7aは、同一又は異なり、水素原子;直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基;非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルコキシ基(alkoxy radical);飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも1つのヘテロ原子を環員として含むシクリル基、シクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい;アルキル基及び/又はシクロアルキル基が任意で少なくとも一置換された分岐もしくは非分岐状アルキル‐シクロアルキル基;アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基;へテロシクリル基が他の少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で任意に縮合される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し;
,R,R13,R14,R15,R16及びR17は、水素原子;直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基;非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルコキシ基(alkoxy radical);飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも1つのヘテロ原子を環員として含むシクリル基、シクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい;アルキル基及び/又はシクロアルキル基が任意で少なくとも一置換された分岐もしくは非分岐状アルキル‐シクロアルキル基;アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基;へテロシクリル基が他の少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で任意に縮合される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し;
10及びR10aは、同一又は異なり、水素原子;直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基;非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルコキシ基(alkoxy radical);飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも1つのヘテロ原子を環員として含むシクリル基、シクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい;アルキル基及び/又はシクロアルキル基が任意で少なくとも一置換された分岐もしくは非分岐状アルキル‐シクロアルキル基;アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基;へテロシクリル基が他の少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で任意に縮合される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し;並びに
11及びR12は、同一又は異なり、水素原子;直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基;非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルコキシ基(alkoxy radical);飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも1つのヘテロ原子を環員として含むシクリル基、シクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい;アルキル基及び/又はシクロアルキル基が任意で少なくとも一置換された分岐もしくは非分岐状アルキル‐シクロアルキル基;アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基;へテロシクリル基が他の少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で任意に縮合される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基;(SO)‐R13基;NR1415基を表し;
18及びR18aは、同一又は異なり、水素原子;直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基;非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルコキシ基(alkoxy radical);飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも1つのヘテロ原子を環員として含むシクリル基、シクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい;アルキル基及び/又はシクロアルキル基が任意で少なくとも一置換された分岐もしくは非分岐状アルキル‐シクロアルキル基;アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基;へテロシクリル基が他の少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で任意に縮合される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し;
任意で、立体異性体、好ましくは鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、の1つの形態、ラセミ化合物、もしくは、任意の混合比率の少なくとも2つの立体異性体、好ましくは鏡像異性体及び/又はジアステレオ異性体、の混合物の形態、その塩、又はその溶媒化合物である。
これに関して、下記条件の1つ、1つ以上、又は全てを適用するのが好ましい。
YとZが(CH=CH)の場合、Rはベンジル基を表さない;
YとZが下記式を表す場合、
【化10】

は(C=O)‐O‐t‐ブチル基、又は、1‐(2‐メトキシフェニル)エタン‐2‐オン‐2‐イル基ではない;
及び/又は
YとZが(CH‐CH)の場合、Rは水素原子;分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和脂肪族基;シクロアルキル基;非置換ベンジル基;アルキル‐シクロアルキル基;置換された不飽和環系で任意に縮合される置換されたアリール基;(C=O)‐O‐ベンジル基を表さない。
【0011】
一般式(I)で表される化合物のプロドラッグである全ての化合物は、本発明の範囲に含まれる。「プロドラッグ」とは最も広い意味で使用され、生体内で本発明の化合物に変換される誘導体を含む。該誘導体は、当業者が容易に思いつくものであり、次の化合物の誘導体を含むが、分子中に存在する官能基次第であり、これらに限定されない:エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステル、金属塩スルホン酸エステル、カルバミン酸塩、及びアミド。所定の作用性化合物のプロドラッグ製造方法の例は、当業者に公知であり、例えば、Krogsgaard-Larsen等“Textbook of Drug design and Discovery” Taylor & Francis (April 2002)に見出される。
【0012】
特に明記しない限り、本発明の化合物は、また、1つ以上の同位体濃縮された原子が存在するという点だけが異なる化合物を含むことも意味する。例えば、水素が重水素もしくは三重水素で置換されている以外、又は炭素が13C‐濃縮炭素、14C‐濃縮炭素、もしくは15N‐濃縮窒素で置換されている以外は、本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲に含まれる。
【0013】
「薬理学的ツール」とは、本発明の化合物の特性により、特に選択的シグマ受容体リガンドであり、シグマリガンド、例えば、置換される放射リガンドとして他の化合物のテスト用モデルとして使用でき、且つシグマ受容体に関する生理的作用のモデル化にも使用できる本発明の一般式(I)で表される化合物を含むことを示す。
【0014】
「塩」とは、イオン型と推測される、対イオン(陽イオン又は陰イオン)で帯電及び結合する、又は溶液中で、本発明で使用する活性化合物の形態の意味として理解される。また、これにより、他の分子及びイオンと反応する化合物の複合体、特に、イオン相互作用による複合体であると理解される。
【0015】
「生理学的に許容される塩」とは、本発明に関連して、治療に適切に使用、特に、ヒト及び/又は哺乳類に使用又は適用する場合に、生理学的に容認される(ほとんどの場合、有毒でない、特に対イオンによって毒性を生じないことを意味する)塩を意味する。
生理学的に許容される塩は、陽イオン又は塩基と反応して形成可能であり、本発明に関連して、特にヒト及び/又は哺乳類に使用する場合、少なくとも1つの生理学的に容認される陽イオン、好ましくは、無機の陽イオンと反応する陰イオンとして、本発明で使用する化合物の少なくとも1つの塩、通常、(脱プロトン化した)酸を意味すると理解される。特に好ましくは、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の塩であり、また、これらがNHを有するものも好ましいが、特に、(一)もしくは(二)ナトリウム、(一)もしくは(二)カリウム、マグネシウム、又はカルシウム塩が好ましい。
生理学的に許容される塩は、また、陰イオン又は酸と反応して形成可能であり、本発明に関連して、特にヒト及び/又は哺乳類に使用する場合、少なくとも1つの生理学的に容認される陰イオンと反応する陽イオンとして、通常、例えば、窒素上でプロトン化した、本発明で使用する化合物の少なくとも1つの塩を意味すると理解される。これにより、特に、本発明に関連して、生理学的に許容される酸と反応して形成される塩、すなわち、特にヒト及び/又は哺乳類に使用する場合、生理学的に許容される無機又は有機酸と反応する特定の化合物の塩と理解される。特定の酸の生理学的に許容される塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、及びクエン酸等の塩が挙げられる。
【0016】
本発明の化合物は、結晶形、又は遊離化合物もしくは溶媒化合物であってもよく、これらの形態は本発明の範囲内であることを意図する。溶媒化方法は、概して、当業者に公知である。適切な溶媒化合物は、医薬的に許容される溶媒化合物である。本発明の「溶媒化合物」とは、化合物が、他の分子(ほとんどは極性溶剤)、特に、水和物及びアルコラート、例えば、メタノラート等と非共有結合により結合する本発明の活性化合物の形態の意味として理解される。
【0017】
本発明における「縮合」は、環、又は環系が、他の環、又は環系に結合することを意味し、また、この種の結合を指すために「環状の」又は「縮環」も当業者に使用される。
【0018】
本発明における「環系」は、任意で少なくとも1つのヘテロ原子を環員として含み、且つ任意で少なくとも一置換された飽和、不飽和又は芳香族炭素環系を含む環系を示す。環系は、アリール基、ナフチル基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基等の他の炭素環系に縮合されてもよい。
【0019】
「任意で少なくとも1つのヘテロ原子を環員として」とは、環員としてヘテロ原子を有さない、又は環員として1つのヘテロ原子、もしくは環員として1つよりも多いヘテロ原子を有することを定義する。
【0020】
「任意で少なくとも一置換され」とは、水素基(hydrogen radical)がCl,F等の他の基で置換されていない、1つの水素基がCl,F等の他の基で置換されている、又は1つよりも多い水素基がCl,F等の他の基で置換されている(多置換)として定義される。
【0021】
「任意で一置換又は多置換され」とは、水素基(hydrogen radical)がCl,F等の他の基で置換されていない、1つの水素基がCl,F等の他の基で置換されている、又は1つよりも多い水素基がCl,F等の他の基で置換されている(多置換)として定義される。
【0022】
「任意で置換され」とは、水素基(hydrogen radical)がCl,F等の他の基で置換されていない、1つの水素基がCl,F等の他の基で置換されている、又は1つよりも多い水素基がCl,F等の他の基で置換されている(多置換)として定義される。
【0023】
本発明で定義されるシクリル(cyclyl)基(groups)/基(radical)とは、任意で少なくとも1つのヘテロ原子を環員として含み、且つ任意で少なくとも一置換された飽和、不飽和、もしくは芳香族炭素環系を含む。シクリル基は、好ましくは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、へテロシクリル及び/又はスピロ環系を含む。
【0024】
本発明で定義されるへテロシクリル(heterocyclyl)基(groups)/基(radical)とは、任意で少なくとも一置換され、且つ少なくとも1つのヘテロ原子を環員として含む飽和、不飽和、もしくは芳香族炭素環系を含む。へテロシクリル基に対するヘテロ原子は、好ましくは、N,S又はOである。
【0025】
本発明における脂肪族基(radical)/基(groups)とは、任意で一置換もしくは多置換され、分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和でもよい。本発明で定義される不飽和脂肪族基は、アルケニル及びアルキニル基(radical)を含む。本発明で定義される飽和脂肪族基は、アルキル基(radical)を含む。本発明の脂肪族基(radical)は、好ましくは、メチル、エチル、ビニル(エテニル)、エチニル、プロピル、n‐プロピル、イソプロピル、アリル(2‐プロペニル)、1‐プロピニル、メチルエチル、ブチル、n‐ブチル、iso‐ブチル、sec‐ブチル、t‐ブチルブテニル、ブチニル、1‐メチルプロピル、2‐メチルプロピル、1,1‐ジメチルエチル、ペンチル、n‐ペンチル、1,1‐ジメチルプロピル、1,2‐ジメチルプロピル、2,2‐ジメチルプロピル、へキシル、1‐メチルペンチル、n‐ヘプチル、n‐オクチル、n‐ノニル、及びn‐デシルを含むが、これらに限定されない。本発明の脂肪族基(radical)の置換基は、好ましくは、C1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH,NH,オキソ,(C=O)R’,SR’,SOR’,SOR’,NHR’及びNR’R”(各置換基のR’及び任意でR”は、それぞれ独立して直鎖もしくは分岐状C1‐6アルキル基を表す。)である。
【0026】
本発明におけるアルキル基(radical)とは、飽和脂肪族基(radical)である。これは、直鎖もしくは分岐していてもよく、任意で置換される。
この基(radical)において、C1‐2アルキルは、C1‐又はC2‐アルキルを表し、C1‐3アルキルは、C1‐,C2‐又はC3‐アルキルを表し、C1‐4アルキルは、C1‐,C2‐,C3‐又はC4‐アルキルを表し、C1‐5アルキルは、C1‐,C2‐,C3‐,C4‐又はC5‐アルキルを表し、C1‐6アルキルは、C1‐,C2‐,C3‐,C4‐,C5‐又はC6‐アルキルを表し、C1‐7アルキルは、C1‐,C2‐,C3‐,C4‐,C5‐,C6‐又はC7‐アルキルを表し、C1‐8アルキルは、C1‐,C2‐,C3‐,C4‐,C5‐,C6‐,C7‐又はC8‐アルキルを表し、C1‐10アルキルは、C1‐,C2‐,C3‐,C4‐,C5‐,C6‐,C7‐,C8‐,C9‐又はC10‐アルキルを表し、及びC1‐18アルキルは、C1‐,C2‐,C3‐,C4‐,C5‐,C6‐,C7‐,C8‐,C9‐,C10‐,C11‐,C12‐,C13‐,C14‐,C15‐,C16‐,C17‐又はC18‐アルキルを表す。アルキル基(radical)は、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、メチルエチル、ブチル、1‐メチルプロピル、2‐メチルプロピル、1,1‐ジメチルエチル、ペンチル、1,1‐ジメチルプロピル、1,2‐ジメチルプロピル、2,2‐ジメチルプロピル、へキシル、1‐メチルペンチルであり、置換されるならば、CHF,CF又はCHOH等でもよい。
【0027】
(CH3‐6とは、‐CH‐CH‐CH‐,‐CH‐CH‐CH‐CH‐,‐CH‐CH‐CH‐CH‐CH‐及び‐CH‐CH‐CH‐CH‐CH‐CH‐の意味であると理解され;(CH1‐4とは、‐CH‐,‐CH‐CH‐,‐CH‐CH‐CH‐及び‐CH‐CH‐CH‐CH‐の意味であると理解され;(CH4‐5とは、‐CH‐CH‐CH‐CH‐及び‐CH‐CH‐CH‐CH‐CH‐等の意味であると理解される。
【0028】
本発明におけるシクロアルキル基(radical)とは、任意で非置換、一置換もしくは多置換しうる飽和及び不飽和(ただし、芳香族ではない)環状炭化水素の意味であると理解される。該基において、例えば、C3‐4シクロアルキルは、C‐又はC‐シクロアルキルを表し、C3‐5シクロアルキルは、C‐,C‐又はC‐シクロアルキル等を表す。シクロアルキルとは、また、任意で少なくとも1つの炭素原子がヘテロ原子、好ましくは、S,N,P又はOで置換されてもよい飽和シクロアルキルを含む。しかしながら、シクロアルキルが芳香族系でなければ、環にヘテロ原子を有さない一価もしくは多価不飽和、好ましくは、一価不飽和シクロアルキルもまた、特別にシクロアルキルに該当する。更に、C3‐4シクロアルキルは、C3‐又はC4‐シクロアルキルを表し、C3‐5シクロアルキルは、C3‐,C4‐又はC5‐シクロアルキルを表し、C3‐6シクロアルキルは、C3‐,C4‐,C5‐又はC6‐シクロアルキルを表し、C3‐7シクロアルキルは、C3‐,C4‐,C5‐,C6‐又はC7‐シクロアルキルを表し、C3‐8シクロアルキルは、C3‐,C4‐,C5‐,C6‐,C7‐又はC8‐シクロアルキルを表し、C4‐5シクロアルキルは、C4‐又はC5‐シクロアルキルを表し、C4‐6シクロアルキルは、C4‐,C5‐又はC6‐シクロアルキルを表し、C4‐7シクロアルキルは、C4‐,C5‐,C6‐又はC7‐シクロアルキルを表し、C5‐6シクロアルキルは、C5‐又はC6‐シクロアルキルを表し、及びC5‐7シクロアルキルは、C5‐,C6‐又はC7‐シクロアルキルを表す。
シクロアルキル基(radical)の例としては、好ましくは、シクロプロピル、2‐メチルシクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロへキシル、シクロへプチル、シクロオクチル、アセチル、t‐ブチル、アダマンチル、ピロリン、ピロリジン、ピロリジンオン、ピラゾリン、ピラゾリノン、オキソピラゾリノン(oxopyrazolinone)、アジリジン、アセチジン、テトラヒドロピロール、オキシラン、オキセタン、ジオキセタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジオキソラン、オキサチオラン、オキサゾリジン、チイラン、チエタン、チオラン、チアン、チアゾリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリン等が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明で定義するシクロアルキル基(radical)は、C1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基,F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH,NH,オキソ,(C=O)R’,SR’,SOR’,SOR’,NHR’及びNR’R”(各置換基のR’及び任意でR”は、それぞれ独立して直鎖もしくは分岐状C1‐6アルキル基を表す。)から独立して選択される置換基により、任意で、一置換又は多置換される。
【0029】
本発明におけるアリール基(radical)とは、少なくとも1つの芳香環を有する環系であり、環の1つでさえもヘテロ原子を有さない環系の意味であると理解される。該アリール基(radical)は、C1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、任意で少なくとも一置換されたフェニル基,F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH,NH,オキソ,(C=O)R’,SR’,SOR’,SOR’,N(C=O)‐OR’,NHR’及びNR’R”(各置換基のR’及び任意でR”は、それぞれ独立して直鎖もしくは分岐状C1‐6アルキル基を表す。)から独立して選択される置換基により、任意で、一置換又は多置換されてもよい。アリール基(radical)の例としては、好ましくは、フェニル、ナフチル、フルオランテニル、フルオレニル、テトラリニル、インダニル及びアントラセニル基(radical)等が挙げられるが、これらは任意で一置換もしくは多置換され、特に定義されなければ、これらに限定されない。
【0030】
本発明におけるアルキル‐アリール基(radical)とは、上記で定義されるアリール基に結合する直鎖もしくは分岐状、任意で少なくとも一置換されたアルキル鎖を含む。アルキル‐アリール基(radical)は、好ましくは、ベンジル基であり、アルキル鎖が、任意で、分岐又は置換されている。本発明におけるアルキル‐アリール基(radical)の置換基は、好ましくは、F,Cl,Br,I,NH,SH,OH,SO,CF,カルボキシ、アミド、シアノ、カルバミル、ニトロ、フェニル、ベンジル、‐SONH,C1‐6アルキル及び/又はC1‐6アルコキシである。
【0031】
ヘテロアリール基(radical)は、少なくとも1つの芳香環を有し、窒素、酸素、及び/又は硫黄からなる群から1つ以上のヘテロ原子を任意で含んでもよく、及びC1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基,F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH,NH,オキソ,(C=O)R’,SR’,SOR’,SOR’,NHR’及びNR’R”(各置換基のR’及び任意でR”は、それぞれ独立して直鎖もしくは分岐状C1‐6アルキル基を表す。)から独立して選択される置換基で、任意で一置換もしくは多置換されてもよい複素環系の意味であると理解される。ヘテロアリールの例としては、好ましくは、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ベンゾ‐1,2,5‐チアジアゾール、ベンゾチアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、ベンズイミダゾール、カルバゾール及びキナゾリン等が挙げられるが、これらに限定されない。
【0032】
本発明で定義されるアルキル‐ヘテロアリール(又は、アルキル‐へテロシクリル)基(radical)は、上記で定義されるヘテロアリール(へテロシクリル)基に結合する、直鎖もしくは分岐状、任意で少なくとも一置換されたアルキル鎖を含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【0033】
本発明の一般式(I)で表される化合物に関して、YとZは以下に示す不飽和(Y=Z)、又は飽和結合(Y‐Z)を形成してもよい。
【化11】

【0034】
本発明の好適な実施形態は、上記一般式(I)で表される化合物であり、
式中、Rは、水素原子;非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基(aliphatic radical);飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも1つのヘテロ原子を環員として含むシクリル基、シクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい;アルキル基及び/又はシクロアルキル基が任意で少なくとも一置換された分岐もしくは非分岐アルキル‐シクロアルキル基;アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基;へテロシクリル基が他の少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で任意に縮合される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル(heterocyclyl)基;任意で少なくとも一置換されたベンズヒドリル基;(C=O)‐R基;(C=O)‐OR基;(SO)‐R基;(C=O)‐NR5a基を表し;
YとZとの結合は、不飽和(Y=Z)であり;
YはCHを表し、ZはC‐R;C‐CHR7a;C‐(C=O)‐R基;C‐CH(SO)‐R基;C‐CH(SO)‐NR1010a基;もしくはC‐(C=O)‐NR1010a基を表し;並びに
,R,R,R,R5a,R,R,R7a,R,R,R10及びR10aは上記に定義する意味を有する。
これに関して、下記条件を適用するのが好ましい。
ZがCH基を表す場合、
はベンジル基を表さない;
【0035】
本発明の他の好適な実施形態は、上記一般式(I)で表される化合物であり、
式中、Rは、水素原子;非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基(aliphatic radical);飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも1つのヘテロ原子を環員として含むシクリル基、シリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい;アルキル基及び/又はシクロアルキル基が任意で少なくとも一置換された分岐もしくは非分岐状アルキル‐シクロアルキル基;アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基;へテロシクリル基が他の少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で任意に縮合される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基;任意で少なくとも一置換されたベンズヒドリル基;(C=O)‐R基;(C=O)‐OR基;(SO)‐R基;(C=O)‐NRa基を表し;
YとZとの結合は、飽和(Y‐Z)であり;
YはCH,C‐R1112,CH‐(C=O)‐R16基;CH‐(SO)‐R17基;CH‐(SO)‐NR1818a基;CH‐(C=O)‐NR1818a基;及びZはCH‐R;CH‐CHR7a;CH‐(C=O)‐R基;CH‐CH(SO)‐R基;CH‐CH(SO)‐NR1010a基;もしくはCH‐(C=O)‐NR1010a基を表し;
,R,R,R,R5a,R,R,R7a,R,R,R10,R10a,R11,R12,R13,R14,R15,R16,R17,R18及びR18aは上記に定義する意味を有し;
これに関して、下記条件の1つ、1つ以上、又は全てを適用するのが好ましい。
YとZが下記式を表す場合、
【化12】

は(C=O)‐O‐t‐ブチル基、又は、1‐(2‐メトキシフェニル)エタン‐2‐オン‐2‐イル基ではない、
及び/又は
YとZが(CH‐CH)の場合、Rは水素原子;非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和脂肪族基;シクロアルキル基;非置換ベンジル基;アルキル‐シクロアルキル基;置換不飽和環系で縮合されてもよい置換されたアリール基;又は(C=O)‐O‐ベンジル基を表さない。
【0036】
本発明の他の好適な実施形態は、上記一般式(I)で表される化合物であり、
式中、Rは、水素原子;非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基(aliphatic radical);飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも1つのヘテロ原子を環員として含むシクリル基、シクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい;アルキル基及び/又はシクロアルキル基が任意で少なくとも一置換された分岐もしくは非分岐状アルキル‐シクロアルキル基;アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基;へテロシクリル基が他の少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で任意に縮合される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基;任意で少なくとも一置換されたベンズヒドリル基;(C=O)‐R基;(C=O)‐OR基;(SO)‐R基;(C=O)‐NR5a基を表し;
YとZとの結合は、不飽和(Y=Z)であり;
YはCHを表し、ZはC‐R;C‐CHR7a;C‐(C=O)‐R基;C‐CH(SO)‐R基;C‐CH(SO)‐NR1010a基;もしくはC‐(C=O)‐NR1010a基を表し;
,R,R,R,R5a,R,R7a,R,R,R10及びR10aは、上記に定義する意味を有し;並びに
は、直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基;飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも1つのヘテロ原子を環員として含むシクリル基、シクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい;アルキル基及び/又はシクロアルキル基が任意で少なくとも一置換された分岐もしくは非分岐状アルキル‐シクロアルキル基;アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基;へテロシクリル基が他の少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で任意に縮合される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表す。
【0037】
本発明の他の好適な実施形態は、上記一般式(I)で表される化合物であり、
式中、Rは、水素原子;非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基(aliphatic radical);飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも1つのヘテロ原子を環員として含むシクリル基、シクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい;アルキル基及び/又はシクロアルキル基が任意で少なくとも一置換された分岐もしくは非分岐状アルキル‐シクロアルキル基;アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基;へテロシクリル基が他の少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で任意に縮合される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基;任意で少なくとも一置換されたベンズヒドリル基;(C=O)‐R基;(C=O)‐OR基;(SO)‐R基;(C=O)‐NR5a基を表し;
YとZとの結合は、飽和(Y‐Z)であり;
YはCH;C‐R1112,CH‐(C=O)‐R16基;CH‐(SO)‐R17基;CH‐(SO)‐NR1818a基;もしくはCH‐(C=O)‐NR1818a基;及びZはCH‐R;CH‐CHR7a;CH‐(C=O)‐R基;CH‐CH(SO)‐R基;CH‐CH(SO)‐NR1010a基;もしくはCH‐(C=O)‐NR1010a基を表し;
,R,R,R,R5a,R,R7a,R,R,R10,R10a,R11,R12,R13,R14,R15,R16,R17,R18及びR18aは、上記に定義する意味を有し;
は、直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基;飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも1つのヘテロ原子を環員として含むシクリル基、シクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい;アルキル基及び/又はシクロアルキル基が任意で少なくとも一置換された分岐もしくは非分岐状アルキル‐シクロアルキル基;アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基;へテロシクリル基が他の少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で任意に縮合される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し;並びに
11及びR12は、同一又は異なり、水素原子;直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基;非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルコキシ基(alkoxy radical);飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも1つのヘテロ原子を環員として含むシクロアルキル基、シクロアルキル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい;任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい任意で少なくとも一置換されたアリール基;任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい任意で少なくとも一置換されたヘテロアリール基;へテロシクリル基が他の少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で任意に縮合される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基;(SO)‐R13基;NR1415基を表し;R11及びR12は同時にフェニル基を表さない、又は同時に水素原子を表さない。
【0038】
本発明の他の好適な実施形態は、上記一般式(I)で表される化合物であり、
式中、Rは、水素原子;C1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH,NH,(C=O)R’,SR’,SOR’,SOR’,NHR’及びNR’R”(各置換基のR’及び任意でR”は、それぞれ独立して直鎖もしくは分岐状C1‐6アルキル基を表す。)からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換される分岐もしくは非分岐状C1‐6アルキル基;C1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH,NH,(C=O)R’,SR’,SOR’,SOR’,NHR’及びNR’R”(各置換基のR’及び任意でR”は、それぞれ独立して直鎖もしくは分岐状C1‐6アルキル基を表す。)からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換され、及びC1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH,NH,(C=O)R’,SR’,SOR’,SOR’,NHR’及びNR’R”(各置換基のR’及び任意でR”は、それぞれ独立して直鎖もしくは分岐状C1‐6アルキル基を表す。)からなる群より独立して選択される置換基により任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい飽和もしくは不飽和シクロアルキル基;C1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、N‐(C=O)O‐t‐ブチル基、任意で、F,Cl,I,BrもしくはCF置換フェニル基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH,NH,(C=O)R’,SR’,SOR’,SOR’,NHR’及びNR’R”(各置換基のR’及び任意でR”は、それぞれ独立して直鎖もしくは分岐状C1‐6アルキル基を表す。)からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換され、及びC1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH,NH,(C=O)R’,SR’,SOR’,SOR’,NHR’及びNR’R”(各置換基のR’及び任意でR”は、それぞれ独立して直鎖もしくは分岐状C1‐6アルキル基を表す。)からなる群より独立して選択される置換基により任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよいアリール基;C1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH,NH,(C=O)R’,SR’,SOR’,SOR’,NHR’及びNR’R”(各置換基のR’及び任意でR”は、それぞれ独立して直鎖もしくは分岐状C1‐6アルキル基を表す。)からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換され、及びC1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH,NH,(C=O)R’,SR’,SOR’,SOR’,NHR’及びNR’R”(各置換基のR’及び任意でR”は、それぞれ独立して直鎖もしくは分岐状C1‐6アルキル基を表す。)からなる群より独立して選択される置換基により任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよいヘテロアリール基;アルキル基及び/又はシクロアルキル基が、C1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH,NH,(C=O)R’,SR’,SOR’,SOR’,NHR’及びNR’R”(各置換基のR’及び任意でR”は、それぞれ独立して直鎖もしくは分岐状C1‐6アルキル基を表す。)からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換される分岐もしくは非分岐状アルキル‐シクロアルキル基;アルキル基及び/又はアリール基がC1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH,NH,(C=O)R’,SR’,SOR’,SOR’,NHR’及びNR’R”(各置換基のR’及び任意でR”は、それぞれ独立して直鎖もしくは分岐状C1‐6アルキル基を表す。)からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換され、及びアリール基が、他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよいアルキル‐アリール基;アルキル基及び/又はヘテロシクリル基が、C1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH,NH,(C=O)R’,SR’,SOR’,SOR’,NHR’及びNR’R”(各置換基のR’及び任意でR”は、それぞれ独立して直鎖もしくは分岐状C1‐6アルキル基を表す。)からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により置換され、及びヘテロシクリル基が、他の少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で任意に縮合される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和アルキル‐ヘテロシクリル基;任意で、少なくとも一置換されたベンズヒドリル基;(C=O)R基;(C=O)‐OR基;(SO)‐R基;(C=O)‐NR5a基を表し;
YとZとの結合は、不飽和(Y=Z)であり;
YはCHを表し、ZはC‐R;C‐CHR7a;C‐(C=O)‐R基;C‐CH(SO)‐R基;C‐CH(SO)‐NR1010a基;もしくはC‐(C=O)‐NR1010a基を表し;
,R,R,R,R5a,R,R7a,R,R,R10及びR10aは、上記に定義する意味を有し;並びに
は、上記に定義する意味を有する。
【0039】
本発明の他の好適な実施形態は、上記一般式(I)で表される化合物であり、
式中、Rは、C1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH,NH,(C=O)R’,SR’,SOR’,SOR’,NHR’及びNR’R”(各置換基のR’及び任意でR”は、それぞれ独立して直鎖もしくは分岐状C1‐6アルキル基を表す。)からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換される分岐もしくは非分岐状C1‐6アルキル基;C1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH,NH,(C=O)R’,SR’,SOR’,SOR’,NHR’及びNR’R”(各置換基のR’及び任意でR”は、それぞれ独立して直鎖もしくは分岐状C1‐6アルキル基を表す。)からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換され、及びC1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH,NH,(C=O)R’,SR’,SOR’,SOR’,NHR’及びNR’R”(各置換基のR’及び任意でR”は、それぞれ独立して直鎖もしくは分岐状C1‐6アルキル基を表す。)からなる群より独立して選択される置換基により任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい飽和もしくは不飽和シクロアルキル基;C1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、N‐(C=O)O‐t‐ブチル基、任意で、F,Cl,I,BrもしくはCF置換フェニル基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH,NH,(C=O)R’,SR’,SOR’,SOR’,NHR’及びNR’R”(各置換基のR’及び任意でR”は、それぞれ独立して直鎖もしくは分岐状C1‐6アルキル基を表す。)からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換され、及びC1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH,NH,(C=O)R’,SR’,SOR’,SOR’,NHR’及びNR’R”(各置換基のR’及び任意でR”は、それぞれ独立して直鎖もしくは分岐状C1‐6アルキル基を表す。)からなる群より独立して選択される置換基により任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよいアリール基;C1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH,NH,(C=O)R’,SR’,SOR’,SOR’,NHR’及びNR’R”(各置換基のR’及び任意でR”は、それぞれ独立して直鎖もしくは分岐状C1‐6アルキル基を表す。)からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換され、及びC1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH,NH,(C=O)R’,SR’,SOR’,SOR’,NHR’及びNR’R”(各置換基のR’及び任意でR”は、それぞれ独立して直鎖もしくは分岐状C1‐6アルキル基を表す。)からなる群より独立して選択される置換基により任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよいヘテロアリール基;アルキル基及び/又はシクロアルキル基がC1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH,NH,(C=O)R’,SR’,SOR’,SOR’,NHR’及びNR’R”(各置換基のR’及び任意でR”は、それぞれ独立して直鎖もしくは分岐状C1‐6アルキル基を表す。)からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換される分岐もしくは非分岐状アルキル‐シクロアルキル基;アルキル基及び/又はアリール基がC1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH,NH,(C=O)R’,SR’,SOR’,SOR’,NHR’及びNR’R”(各置換基のR’及び任意でR”は、それぞれ独立して直鎖もしくは分岐状C1‐6アルキル基を表す。)からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換され、及びアリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよいアルキル‐アリール基;アルキル基及び/又はヘテロシクリル基がC1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH,NH,(C=O)R’,SR’,SOR’,SOR’,NHR’及びNR’R”(各置換基のR’及び任意でR”は、それぞれ独立して直鎖もしくは分岐状C1‐6アルキル基を表す。)からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により置換され、及びヘテロシクリル基が他の少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で任意に縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和アルキル‐ヘテロシクリル基;任意で、少なくとも一置換されたベンズヒドリル基;(C=O)R基;(C=O)‐OR基;(SO)‐R基;(C=O)‐NR5a基を表し;
YとZとの結合は、飽和(Y‐Z)であり;
YはC‐R1112基;CH‐(C=O)‐R16基;CH‐(SO)‐R17基;CH‐(SO)‐NR1818a基;もしくはCH‐(C=O)‐NR1818a基;及びZはCH‐R;CH‐CHR7a;CH‐(C=O)‐R基;CH‐CH(SO)‐R基;CH‐CH(SO)‐NR1010a基;もしくはCH‐(C=O)‐NR1010a基を表し;
,R11及びR12は、上記に定義する意味を有し;並びに
,R,R,R,R5a,R,R7a,R,R,R10,R10a,R13,R14,R15,R16,R17,R18及びR18aは、上記に定義する意味を有する。
【0040】
本発明の他の好適な実施形態は、上記一般式(I)で表される化合物であり、
式中、R,R,及びRは、水素原子;C1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換される非分岐もしくは分岐状C1‐6アルキル基;C1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換される飽和もしくは不飽和シクロアルキル基;C1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換されるアリール基;C1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換されるヘテロアリール基;アルキル基及び/又はシクロアルキル基が、C1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH,NHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換される分岐もしくは非分岐状アルキル‐シクロアルキル基;アルキル基及び/又はアリール基が、C1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH,NHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換されるアルキル‐アリール基;アルキル基及び/又はヘテロシクリル基が、C1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH,NHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により置換される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和アルキル‐ヘテロシクリル基を表す。
【0041】
本発明の他の好適な実施形態は、上記一般式(I)で表される化合物であり、
式中、R及びR5aは、同一又は異なり、水素原子;C1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換される非分岐もしくは分岐状C1‐6アルキル基;C1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換される飽和もしくは不飽和シクロアルキル基;C1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換されるアリール基;C1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換されるヘテロアリール基;アルキル基及び/又はシクロアルキル基がC1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換される分岐もしくは非分岐状アルキル‐シクロアルキル基;アルキル基及び/又はアリール基がC1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH,NHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換されるアルキル‐アリール基;アルキル基及び/又はヘテロシクリル基がC1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により置換される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和アルキル‐へテロシクリル基を表す。
【0042】
本発明の他の好適な実施形態は、上記一般式(I)で表される化合物であり、
式中、R及びR7aは、同一又は異なり、水素原子;C1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換される分岐もしくは非分岐状C1‐6アルキル基;C1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換される分岐もしくは非分岐状C1‐6アルコキシ基;C1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換される飽和もしくは不飽和シクロアルキル基;C1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換されるアリール基;C1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換されるヘテロアリール基;アルキル基及び/又はシクルアルキル基がC1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換される分岐もしくは非分岐状アルキル‐シクロアルキル基;アルキル基及び/又はアリール基がC1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換されるアルキル‐アリール基;アルキル基及び/又はヘテロシクリル基がC1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により置換される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和アルキル‐へテロシクリル基を表す。
【0043】
本発明の他の好適な実施形態は、上記一般式(I)で表される化合物であり、
式中、R,R,R13,R14,R15,R16及びR17は、水素原子;C1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換される分岐もしくは非分岐状C1‐6アルキル基;C1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換される非分岐もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基;C1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換される飽和もしくは不飽和シクロアルキル基;C1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換されるアリール基;C1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換されるヘテロアリール基;アルキル基及び/又はシクルアルキル基がC1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換される分岐もしくは非分岐状アルキル‐シクロアルキル基;アルキル基及び/又はアリール基がC1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換されるアルキル‐アリール基;アルキル基及び/又はヘテロシクリル基がC1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により置換される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和アルキル‐ヘテロシクリル基を表す。
【0044】
本発明の他の好適な実施形態は、上記一般式(I)で表される化合物であり、
式中、R10及びR10aは、同一又は異なり、水素原子;C1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換される分岐もしくは非分岐状C1‐6アルキル基;C1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換される分岐もしくは非分岐状C1‐6アルコキシ基;C1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換される飽和もしくは不飽和シクロアルキル基;C1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換されるアリール基;C1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換されるヘテロアリール基;アルキル基及び/又はシクロアルキル基がC1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換される分岐もしくは非分岐状アルキル‐シクロアルキル基;アルキル基及び/又はアリール基がC1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換されるアルキル‐アリール基;アルキル基及び/又はヘテロシクリル基がC1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により置換される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和アルキル‐ヘテロシクリル基を表す。
【0045】
更に、本発明の他の好適な実施形態は、上記一般式(I)で表される化合物であり、
式中、R11及びR12は、同一又は異なり、水素原子;C1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換される分岐もしくは非分岐状C1‐6アルキル基;C1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換される分岐もしくは非分岐状C1‐6アルコキシ基;C1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換される飽和もしくは不飽和シクロアルキル基;C1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換されるアリール基;C1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換されるヘテロアリール基;アルキル基及び/又はシクロアルキル基がC1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換される分岐もしくは非分岐状アルキル‐シクロアルキル基;アルキル基及び/又はアリール基がC1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換されるアルキル‐アリール基;アルキル基及び/又はヘテロシクリル基がC1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により置換される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和アルキル‐ヘテロシクリル基;(SO)‐R13基;又はNR1415基を表し;ただし、R11及びR12は同時にフェニル基を表さない、又は同時に水素原子を表さない。
【0046】
更に、本発明の他の好適な実施形態は、上記一般式(I)で表される化合物であり、
式中、R18及びR18aは、同一又は異なり、水素原子;C1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換される分岐もしくは非分岐状C1‐6アルキル基;C1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換される分岐もしくは非分岐状C1‐6アルコキシ基;C1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換される飽和もしくは不飽和シクロアルキル基;C1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換されるアリール基;C1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換されるヘテロアリール基;アルキル基及び/又はシクロアルキル基がC1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換される分岐もしくは非分岐状アルキル‐シクロアルキル基;アルキル基及び/又はアリール基がC1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換されるアルキル‐アリール基;アルキル基及び/又はヘテロシクリル基がC1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により置換される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和アルキル‐ヘテロシクリル基を表す。
【0047】
更に、本発明の非常に好適な実施形態は、上記一般式(I)で表される化合物であり、
式中、Rは、アルキル及び/又はアリール基がC1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH,NH,(C=O)R’,SR’,SOR’,SOR’,NHR’及びNR’R”(各置換基のR’及び任意でR”は、それぞれ独立して直鎖もしくは分岐状C1‐6アルキル基を表す。)からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換され、及びアリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよいアルキル‐アリール基;C1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換されるベンズヒドリル基;
YとZとの結合は、不飽和(Y=Z)であり;
YはCHを表し、ZはC‐R基を表し;並びに
はF,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換される分岐もしくは非分岐状C1‐6アルキル基;C1‐4アルキル基、任意で少なくとも一置換されたフェニル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH,NH,(C=O)R’,SR’,SOR’,SOR’,N(C=O)‐OR’,NHR’及びNR’R”(各置換基のR’及び任意でR”は、それぞれ独立して直鎖もしくは分岐状C1‐6アルキル基を表す。)からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換されるアリール基;アルキル及び/又はアリール基がC1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH,NH,(C=O)R’,SR’,SOR’,SOR’,NHR’及びNR’R”(各置換基のR’及び任意でR”は、それぞれ独立して直鎖もしくは分岐状C1‐6アルキル基を表す。)からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換されるアルキル‐アリール基を表し;
任意で、立体異性体、好ましくは鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、の1つの形態、ラセミ化合物、もしくは、任意の混合比率の少なくとも2つの立体異性体、好ましくは鏡像異性体及び/又はジアステレオ異性体、の混合物の形態、その塩、又はその溶媒化合物である。
【0048】
更に、本発明の非常に好適な実施形態は、上記一般式(I)で表される化合物であり、
式中、Rは、アルキル及び/又はアリール基がC1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH,NH,(C=O)R’,SR’,SOR’,SOR’,NHR’及びNR’R”(各置換基のR’及び任意でR”は、それぞれ独立して直鎖もしくは分岐状C1‐6アルキル基を表す。)からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換され、及びアリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよいアルキル‐アリール基;C1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換されるベンズヒドリル基を表し;
YとZとの結合は、飽和(Y‐Z)であり;
YはCH;C‐R1112を表し、及びZはCH‐Rを表し;
はF,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換される分岐もしくは非分岐状C1‐6アルキル基;C1‐4アルキル基、任意で少なくとも一置換されたフェニル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH,NH,(C=O)R’,SR’,SOR’,SOR’,N(C=O)‐OR’,NHR’及びNR’R”(各置換基のR’及び任意でR”は、それぞれ独立して直鎖もしくは分岐状C1‐6アルキル基を表す。)からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換されるアリール基;アルキル及び/又はアリール基がC1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH,NH,(C=O)R’,SR’,SOR’,SOR’,NHR’及びNR’R”(各置換基のR’及び任意でR”は、それぞれ独立して直鎖もしくは分岐状C1‐6アルキル基を表す。)からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換されるアルキル‐アリール基を表し;並びに
11及びR12は、それぞれ独立して、水素、直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基;非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルコキシ基(alkoxy radical);飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも1つのヘテロ原子を環員として含むシクロアルキル基、シクロアルキル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい;任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい任意で少なくとも一置換されたアリール基;任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい任意で少なくとも一置換されたヘテロアリール基;へテロシクリル基が他の少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で任意に縮合される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し;ただし、R11及びR12は同時にフェニル基を表さない、又は同時に水素原子を表さない;
任意で、立体異性体、好ましくは鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、の1つの形態、ラセミ化合物、もしくは、任意の混合比率の少なくとも2つの立体異性体、好ましくは鏡像異性体及び/又はジアステレオ異性体、の混合物の形態、その塩、又はその溶媒化合物である。
【0049】
また、一般式(I)で表される化合物が非常に好適であり、
式中、Rは、アルキル基及び/又はアリール基がC1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH,NH,(C=O)R’,SR’,SOR’,SOR’,NHR’及びNR’R”(各置換基のR’及び任意でR”は、それぞれ独立して直鎖もしくは分岐状C1‐6アルキル基を表す。)からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換され、及びアリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよいアルキル‐アリール基;
1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換されるベンズヒドリル基;
YとZとの結合は、飽和(Y‐Z)であり;YはCH;C‐R1112を表し、及びZはCH‐Rを表し;又は
YとZとの結合は、不飽和(Y=Z)であり;YはCHを表し、及びZはC‐R基を表し;
は、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換される分岐もしくは非分岐状C1‐6アルキル基;
1‐4アルキル基、任意で少なくとも一置換されたフェニル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH,NH,(C=O)R’,SR’,SOR’,SOR’,N(C=O)‐OR’,NHR’及びNR’R”(各置換基のR’及び任意でR”は、それぞれ独立して直鎖もしくは分岐状C1‐6アルキル基を表す。)からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換される分岐もしくはアリール基;
アルキル及び/又はアリール基がC1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH,NH,(C=O)R’,SR’,SOR’,SOR’,NHR’及びNR’R”(各置換基のR’及び任意でR”は、それぞれ独立して直鎖もしくは分岐状C1‐6アルキル基を表す。)からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換されるアルキル‐アリール基;又は
トリメチルシリルを表し;並びに
11及びR12は、同一又は異なり、直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基;非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルコキシ基(alkoxy radical);飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも1つのヘテロ原子を環員として含むシクロアルキル基、シクロアルキル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい;任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい任意で少なくとも一置換されたアリール基;任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい任意で少なくとも一置換されたヘテロアリール基;へテロシクリル基が他の少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で任意に縮合される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し;ただし、R11及びR12は同時にフェニル基を表さない;
任意で、立体異性体、好ましくは鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、の1つの形態、ラセミ化合物、もしくは、任意の混合比率の少なくとも2つの立体異性体、好ましくは鏡像異性体及び/又はジアステレオ異性体、の混合物の形態、その塩、又はその溶媒化合物である。
【0050】
また、一般式(I)で表される化合物が非常に好適であり、
式中、Rは、アルキル基及び/又はアリール基がC1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH,NH,(C=O)R’,SR’,SOR’,SOR’,NHR’及びNR’R”(各置換基のR’及び任意でR”は、それぞれ独立して直鎖もしくは分岐状C1‐6アルキル基を表す。)からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換され、及びアリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよいアルキル‐アリール基;
1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換されるベンズヒドリル基;
YとZとの結合は、飽和(Y‐Z)であり;YはCH;C‐R1112を表し、及びZはCH‐Rを表し;又は
YとZとの結合は、不飽和(Y=Z)であり;YはCHを表し、及びZはC‐R基を表し;
は、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換される分岐もしくは非分岐状C1‐6アルキル基;
1‐4アルキル基、任意で少なくとも一置換されたフェニル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH,NH,(C=O)R’,SR’,SOR’,SOR’,N(C=O)‐OR’,NHR’及びNR’R”(各置換基のR’及び任意でR”は、それぞれ独立して直鎖もしくは分岐状C1‐6アルキル基を表す。)からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換されるアリール基;
アルキル及び/又はアリール基がC1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH,NH,(C=O)R’,SR’,SOR’,SOR’,NHR’及びNR’R”(各置換基のR’及び任意でR”は、それぞれ独立して直鎖もしくは分岐状C1‐6アルキル基を表す。)からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換されるアルキル‐アリール基;又は
トリメチルシリルを表し;
11は水素を表し;並びに
12は、水素;直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたC1‐6脂肪族基;非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたC1‐6アルコキシ基(alkoxy radical);飽和もしくは一価不飽和、任意で少なくとも一置換されたC4‐8シクロアルキル基;飽和もしくは一価不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐C4‐8‐シクロアルキル基;任意で少なくとも一置換されたアリール基;任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基;任意で少なくとも一置換されたヘテロアリール基;任意で少なくとも一置換されたアルキル‐ヘテロシクリル基;
好ましくは、直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたC1‐6脂肪族基;任意で少なくとも一置換されたアリール基;任意で少なくとも一置換されたヘテロアリール基を表し;
任意で、立体異性体、好ましくは鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、の1つの形態、ラセミ化合物、もしくは、任意の混合比率の少なくとも2つの立体異性体、好ましくは鏡像異性体及び/又はジアステレオ異性体、の混合物の形態、その塩、又はその溶媒化合物である。
【0051】
最も極めて好ましくは、下記[1]〜[38]からなる群より選択される上記一般式(I)で表される化合物である。
[1] 2‐ベンジル‐5‐フェニル‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(6aH)‐オン、
[2] 5‐フェニル‐2‐((S)‐1‐フェニルエチル)‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(6aH)‐オン、
[3] 2‐(4‐メトキシベンジル)‐5‐フェニル‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(6aH)‐オン、
[4] 2‐ベンジル‐5‐(4‐フルオロフェニル)‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(6aH)‐オン、
[5] 2‐ベンジル‐5‐(4‐エチルフェニル)‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(6aH)‐オン、
[6] 2‐ベンジル‐5‐(2‐クロロフェニル)‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(6aH)‐オン、
[7] 2‐ベンジル‐5‐(4‐クロロフェニル)‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(6aH)‐オン、
[8] 2‐ベンジル‐5‐(3‐クロロフェニル)‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(6aH)‐オン、
[9] 2‐ベンジル‐5‐(4‐メトキシフェニル)‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(6aH)‐オン、
[10] 2‐ベンジル‐5‐(ビフェニル‐4‐イル)‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(6aH)‐オン、
[11] 2‐ベンジル‐5‐(4‐t‐ブチルカルバメートフェニル)‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(6aH)‐オン、
[12] 2‐ベンジル‐5‐ブチル‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(6aH)‐オン、
[13] 2‐ベンズヒドリル‐5‐フェニル‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(6aH)‐オン、
[14] 2,5‐ジベンジル‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(6aH)‐オン、
[15] 2‐(4‐フルオロベンジル)‐5‐フェニル‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(6aH)‐オン、
[16] 2‐ベンジル‐5‐(トリメチルシリル)‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(6aH)‐オン、
[17] 2‐ベンジル‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(6aH)‐オン、
[18] 2‐ベンジル‐5‐t‐ブチル‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(6aH)‐オン、
[19] 2‐ベンジル‐5‐フェニル‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(5H)‐オン、
[20] ((R,S)‐5,6)‐2‐ベンジル‐6‐メチル‐5‐フェニル‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(1H,2H,5H)‐オン、
[21] ((R,S)‐5,6)‐2‐ベンジル‐6‐ブチル‐5‐フェニル‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(1H,2H,5H)‐オン、
[22] ((R,S)‐5,6)‐2‐ベンジル‐6‐エチル‐5‐フェニル‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(5H)‐オン、
[23] ((R,S)‐5,6)‐2‐ベンジル‐6‐イソプロピル‐5‐フェニル‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(5H)‐オン;
[24] ((R,S)‐5,6)‐2‐ベンジル‐5‐フェニル‐6‐プロピル‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(5H)‐オン、
[25] ((R,S)‐5,6)‐2‐ベンジル‐6‐エチル‐5‐(4‐フルオロフェニル)‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(5H)‐オン、
[26] ((R,S)‐5,6)‐2‐ベンジル‐5‐(4‐フルオロフェニル)‐6‐プロピル‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(5H)‐オン、
[27] ((R,S)‐5,6)‐2‐ベンジル‐6‐ブチル‐5‐(4‐フルオロフェニル)‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(5H)‐オン、
[28] ((R,S)‐5,6)‐2‐ベンジル‐5‐(4‐フルオロフェニル)‐6‐メチル‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(5H)‐オン、
[29] ((R,S)‐5,6)‐2‐ベンジル‐5,6‐ジブチル‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(5H)‐オン、
[30] ((R,S)‐5,6)‐2‐ベンジル‐5‐ブチル‐6‐エチル‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(5H)‐オン、
[31] ((R,S)‐5,6)‐2‐ベンジル‐5‐ブチル‐6‐メチル‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(5H)‐オン、
[32] ((R,S)‐5,6)‐2‐ベンジル‐5‐ブチル‐6‐フェニル‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(5H)‐オン、
[33] ((R,S)‐5,6)‐2‐ベンジル‐5‐(4‐クロロフェニル)‐6‐メチル‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(5H)‐オン、
[34] ((R,S)‐5,6)‐2‐ベンジル‐(4‐フルオロフェニル)‐6‐フェニル‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(5H)‐オン、
[35] ((R,S)‐5,6)‐2‐ベンジル‐5,6‐ジフェニル‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(5H)‐オン、
[36] ((R,S)‐5,6)‐2‐ベンジル‐6‐(3,5‐ジメチルフェニル)‐5‐フェニル‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(5H)‐オン、
[37] ((R,S)‐5,6)‐2‐ベンジル‐6‐(4‐メトキシフェニル)‐5‐フェニル‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(5H)‐オン、又は
[38] ((R,S)‐5,6)‐2‐ベンジル‐5‐(4‐クロロフェニル)‐6‐フェニル‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(5H)‐オン;
任意で、立体異性体、好ましくは鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、の1つの形態、ラセミ化合物、もしくは、任意の混合比率の少なくとも2つの立体異性体、好ましくは鏡像異性体及び/又はジアステレオ異性体、の混合物の形態、その塩、又はその溶媒化合物である。
【0052】
本発明の他の態様は、一般式(Ia)で表される置換二環式テトラヒドロピロール化合物を得るプロセスを示し、一般式(II)で表される少なくとも1つの置換ピロリン化合物を、触媒(例:Co(CO)等)、無極性溶媒(例:DCE(ジクロロエタン)等)、及び添加剤(例:DMSO)の存在下、還流温度が20℃〜100℃、好ましくは、50℃〜90℃、最も好ましくは80℃〜90℃で、一般式(III)で表される化合物と反応させ、一般式(Ia)で表される化合物を得る。
【化12】

一般式(II)中、Rは上記の意味を有し、
【化13】

一般式(III)中、ZはCH‐R基;CH‐CHR7a基;CH‐(C=O)‐R基;CH‐CH(SO)‐R基;CH‐CH(SO)‐NR1010a基;もしくはCH‐(C=O)‐NR1010a基を表し;
【化14】

一般式(Ia)中、YとZとの結合は、不飽和(Y=Z)であり、YはCH基を表し、Zは上記に定義する意味を有する。
【0053】
YとZとが不飽和結合(Y=Z)を形成する一般式(Ia)で表される化合物の一般的なスキームを下記スキーム(I)に示す。
【化15】

一般式(II)で表される1‐置換‐3‐ピロリンの合成は、当業者に公知であり、例えば、特開平2001‐278857、2001‐270862、Synthetic Communications 1990 20(2) 227‐230、Synthetic Communications 2004 34(23) 4421、又は特開平2005‐120067に記載されている。
【0054】
飽和結合(Y‐Z)を形成するY及びZを有する一般式(I)で表される化合物が、一般式(Ia)で表される化合物との1,4‐付加反応によって得られる。
【化16】

式中、Rは上記の意味を有し、ZはCH‐R基;CH‐CHR7a基;CH‐(C=O)‐R基;CH‐CH(SO)‐R基;CH‐CH(SO)‐NR1010a基;もしくはCH‐(C=O)‐NR1010a基を表し;YはCH基を表し、一般式(Ib)で表される化合物を得る。
【化17】

式中、Rは上記の意味を有し、上記に定義されるYとZとが飽和結合(Y‐Z)を形成し、YはCH基;C‐R1112基;CH‐(C=O)‐R16基;CH‐(SO)‐R17基;CH‐(SO)‐NR1818a基;又はCH‐(C=O)‐NR1818a基を表す。
【0055】
1,4‐付加反応の性能は、当業者に公知であり、好ましくは、EtO又はジオキサン等の無極性基板及びヨウ化銅又はロジウム等の触媒の存在下で行われる。この1,4‐付加反応の反応物質は、金属性又は非金属性である。好ましくは、反応物質は金属性である。
金属反応物質の例は、好ましくは、Y‐Li及びY‐Mgxであり、YはCH基;C‐R1112基;CH‐(C=O)‐R16基;CH‐(SO)‐R17基;CH‐(SO)‐NR1818a基;又はCH‐(C=O)‐NR1818a基を表し;xは、リガンドYによって決まるMgの価数を表す。半金属反応物質の他の好適な実施例は、Y‐B(OR)(ボロン酸又はボロネート)であり、式中、Yはアリール又はヘテロアリール基を表す。
【0056】
飽和結合(Y‐Z)を形成するY及びZを有する一般式(Ib)で表される化合物の一般的なスキームを下記スキーム(II)に示す:
【化18】

【0057】
上記プロセス中、感応基の保護又は試薬の保護が必要であり、及び/又は好ましい。通常の保護基の導入及び除去は当業者に公知の方法で行ってもよい。
【0058】
一般式(I)で表される化合物そのものが立体異性体、特に、鏡像異性体又はジアステレオ異性体の混合物の形態で得られる場合、混合物は当業者に公知の標準的な方法、例えば、クロマトグラフ法、キラルな試薬で結晶体を分離する等の方法で分離される。キラル中心がある場合、化合物はラセミ体で調製されてもよく、又は個別の鏡像異性体がエナンチオ選択的合成、又は分解によって調製されてもよい。
【0059】
また、一般式(I)で表される化合物、その立体異性体、又はそれらの塩の溶媒化合物、好ましくは、水和物も当業者に公知の標準的な方法によって得てもよい。
【0060】
一般式(I)で表される本発明の化合物、その立体異性体、塩、溶媒化合物、又はそれらの中間体の精製及び分離が、必要であれば、当業者に公知の標準的な方法、例えば、クロマトグラフ法、又は再結晶等の方法で行われてもよい。
【0061】
下記に示す一般式(I)で表される及び下記に示す化合物、その立体異性体、塩、及び溶媒化合物は、シグマ受容体に対して高親和性を有し、すなわち、シグマ受容体選択的リガンドであり、アンタゴニスト、インバースアゴニスト、アゴニスト等のモジュレーターとして受容体に作用することが分かっている。
【0062】
下記に示す一般式(I)で表される化合物、その立体異性体、塩、及び溶媒化合物は、毒性学的に許容し得るものであり、従って、医薬活性物質として薬剤の調製に適している。
【0063】
医薬的に許容される形態は、好ましくは、結晶形であり、薬剤組成物の形態等を含む。塩及び溶媒化合物の場合、追加的なイオン成分及び溶媒成分もまた、無毒性でなければならない。本発明の化合物は、異なる多形相で存在してもよく、本発明はそのような全ての形態を含むことを意図する。
【0064】
本発明の他の態様は、少なくとも1つの一般式(I)で表される化合物を含む薬剤に関し、任意で、立体異性体、好ましくは鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、の1つの形態、ラセミ化合物、もしくは、任意の混合比率の少なくとも2つの立体異性体、好ましくは鏡像異性体及び/又はジアステレオ異性体、の混合物の形態、その塩、もしくはその溶媒化合物;又はそのプロドラッグである。
【0065】
本発明の他の実施形態において、薬剤は、少なくとも1つの一般式(I)で表される化合物を含み、化合物は、任意で、立体異性体、好ましくは鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、の1つの形態、ラセミ化合物、もしくは、任意の混合比率の少なくとも2つの立体異性体、好ましくは鏡像異性体及び/又はジアステレオ異性体、の混合物の形態、その塩、又はその溶媒化合物である。
【0066】
本発明の他の態様は、本発明の少なくとも1つの化合物の組み合わせを含む薬剤であり、任意で1つ以上の医薬的に許容される賦形剤を含む。
【0067】
本発明の実施形態において、薬剤は、アルツハイマー病の予防及び/又は治療に用いられる。
【0068】
本発明の実施形態において、薬剤は、下痢、リポタンパク質異常(lipoprotein disorders)、片頭痛、肥満症、関節炎、高血圧、不整脈、潰瘍、学習障害、記憶障害、注意欠陥、認知障害、神経変性疾患、脱髄疾患;コカイン、アンフェタミン、エタノール及びニコチン等の薬物及び化学物質中毒;遅発性ジスキネジア、虚血性脳梗塞、てんかん、発作、ストレス、癌、及び精神障害状態、特に、うつ病、不安神経症、精神病、統合失調症;炎症、及び自己免疫疾患からなる群より選択される1つ以上の疾患の予防及び/又は治療に用いられる。
【0069】
本発明の実施形態において、薬剤は、トリグリセリド値上昇、カイロミクロン血症、異常βリポタンパク血症、高リポタンパク血症、高脂血症、混合型高脂血症、高コレステロール血症、リポタンパク質異常、高トリグリセリド血症、散発性高トリグリセリド血症、遺伝性高トリグリセリド血症、及び/又は異常βリポタンパク血症からなる群より選択される1つ以上の疾患の予防及び/又は治療に用いられる。
【0070】
本発明の他の実施形態において、薬剤は、痛み、好ましくは、神経障害性の痛み、炎症性痛覚、又は、異痛症及び/又は痛覚過敏を含む他の痛み状態からなる群より選択される1つ以上の疾患の予防及び/又は治療に用いられる。
【0071】
また、薬剤は、上記の一般式(I)で表される化合物、その立体異性体、その生理学的に許容される塩、及びその生理学的に許容される溶媒化合物から1つ以上の組み合わせを含んでもよい。
【0072】
本発明の他の態様は、少なくとも1つの上記一般式(I)で表される化合物の、任意で、立体異性体、好ましくは鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、の1つの形態、ラセミ化合物、もしくは、任意の混合比率の少なくとも2つの立体異性体、好ましくは鏡像異性体及び/又はジアステレオ異性体、の混合物の形態、その塩、又は溶媒化合物、及び任意で、1つ以上の医薬的に許容される賦形剤であり、適切な活性物質として、シグマ受容体の変調、好ましくは、アルツハイマー病の予防及び/又は治療用薬剤の調製に用いる使用である。
【0073】
本発明の薬剤は、ヒト及び/又は哺乳類、好ましくは、乳児、子供、大人を含むヒトへの適用に適した形態でもよく、当業者に公知の標準的な方法で製造できる。薬剤の組成物は、投与経路によって変わってもよい。
【0074】
本発明の薬剤は、例えば、水又は適切なアルコール等の通常の注入可能な液体キャリアと組み合わせて非経口投与してもよい。安定剤、可溶化剤、緩衝剤等の注入用の通常の医薬品賦形剤は、注入可能な組成物等に含まれてもよい。薬剤は、例えば、筋肉内、腹腔内、又は、静脈内注射されてもよい。
【0075】
固体の経口組成物(好ましくは液状である)は、混合、充填、又は錠剤にする等の通常の方法で調製されてもよい。該組成物中全体に活性薬剤を分布させるために大量の充填剤を用いて混合作業を繰り返してもよい。そのような作業は、当該技術分野では一般的である。錠剤は、例えば、湿式、又は乾式造粒で調製してもよく、任意で通常の医薬実務で公知の方法によりコーティングしてもよく、特に、腸溶性コーティングが好ましい。
【0076】
上記の調合物は、スペイン及び米国薬局方及び同様の参照テキストに記載、又は援用される方法などの標準方法を使用して調製される。
【0077】
本発明の薬剤は、また、1つ以上の固体、もしくは液状の生理学的に適合性のあるキャリア、又は賦形剤を含む経口投与可能な組成物に製剤化されてもよい。該組成物は、結合剤、充填剤、潤滑剤、及び許容される湿潤剤等の標準的な原料を含んでもよい。組成物は、即放性、又は徐放性の錠剤、ペレット、カプセル、口内錠、水溶液、油溶液、懸濁、エマルジョン、使用前に水又は他の適切な液状媒体との再形成に適した乾燥粉末形状等の便利な形態でもよい。
【0078】
液体経口投与形態は、甘味料、香味料、防腐剤、及び乳化剤等の所定の添加剤を含んでもよい。経口投与用非水性液状組成物は、食用油を含んで製剤化されてもよい。その様な液状組成物としては、便利にゼラチンカプセル等に適量単位でカプセル化してもよい。
【0079】
本発明の組成物は、また、局所投与、又は坐薬で投与されてもよい。
【0080】
人及び動物への1日投与量は、各種の根本的な要因、又は他の要因、例えば、年齢、性別、体重、もしくは病気の程度等によって変わる。ヒトへの1日投与量は、一日に1又は数回摂取する間に投与される活性物質が、好ましくは、1〜2,000mg、好ましくは1〜1,500mg、より好ましくは1〜1,000mgである。
【0081】
本発明の他の態様は、アルツハイマー病の予防及び/又は治療方法を示し、方法は、少なくとも1つの上記に記載する一般式(I)で表される化合物を被検者に、及び任意で少なくとも1つの更なる活性物質及び/又は任意で少なくとも1つの補助物質を被検者に投与する工程を含む。
【0082】
本発明の他の態様は、下痢、リポタンパク質異常、片頭痛、肥満症、トリグリセリド値上昇、カイロミクロン血症、異常βリポタンパク血症、高リポタンパク血症、高脂血症、混合型高脂血症、高コレステロール血症、リポタンパク質異常、高トリグリセリド血症、散発性高トリグリセリド血症、遺伝性高トリグリセリド血症、異常βリポタンパク血症、関節炎、高血圧、不整脈、潰瘍、学習障害、記憶障害、注意欠陥、認知障害、神経変性疾患、脱髄疾患;コカイン、アンフェタミン、エタノール及びニコチン等の薬物及び化学物質中毒;遅発性ジスキネジア、虚血性脳梗塞、てんかん、発作、ストレス、癌、又は精神障害状態、特に、うつ病、不安神経症、統合失調症;炎症、又は自己免疫疾患の予防及び/又は治療方法を示し、方法は、少なくとも1つの上記に記載する一般式(I)で表される化合物を被検者に、及び任意で少なくとも1つの更なる活性物質及び/又は任意で少なくとも1つの補助物質を被検者に投与する工程を含む。
【0083】
本発明の好適な実施形態は、トリグリセリド値上昇、カイロミクロン血症、異常βリポタンパク血症、高リポタンパク血症、高脂血症、混合型脂質異常症、高コレステロール血症、リポタンパク質異常、高トリグリセリド血症、散発性高トリグリセリド血症、遺伝性高トリグリセリド血症、及び/又は異常βリポタンパク血症の予防及び/又は治療方法を示す。
【0084】
実施例を用いて本発明を以下に説明する。これらの説明は、実施例を示すことだけを目的とし、本発明の一般的な精神を制限するものではない。
【実施例】
【0085】
中間体の合成:
実施例0:1‐ベンジル‐3‐ピロリンが、公知の方法を若干変更して合成された(a)欧州特許第0985664号明細書、b)Synthetic Communications 13(13),1117‐1123(1983))。
【化19】

5℃で冷却したシス‐1,4‐ジクロロ‐2‐ブテン(0.76g,5.77mmol)の無水ジクロロメタン(4ml)溶液に、ベンジルアミン(3.75g,34.66mol)を滴下して加えた。混合物を5℃で10分間混合し、その後、室温で24時間撹拌した。白色固体を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾過物を0℃で冷却し、37%HCl(0.6ml)を加えた。得られた白色個体を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を濃縮し、オレンジ色の油を得て、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:エチルアセテート(1:1))で精製し、生成物として黄色の油(0.76g,82%)を得た。
H‐NMR(400MHz,CDCl):d(ppm)7.38〜7.21(m,5H),5.78(s,2H),3.80(s,3H),3.81(s,2H),3.48(s,4H)。13C‐NMR(75MHz,CDCl):d(ppm)139.67,128.69,128.34,127.78,126.96,60.40,59.70。
【0086】
実施例0‐A:1‐(4‐メトキシベンジル)‐3‐ピロリン
【化20】

1,4‐ジメチルスルホニル‐2‐ブテン(2,15g,11.64mmol)のジクロロメタン(40ml)溶液に、4‐メトキシベンジルアミン(6ml,44.24mmol)を滴下して加え、溶液を室温で20時間撹拌した。固体を濾過し、ろ液を水で洗浄し(2×30ml)、NaSOで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗原料をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配溶出へキサン:エチルアセテート=3:1〜1:1)で精製し、生成物として黄色の油(1.4g,63%)を得た。
H‐NMR(400MHz,CDCl):d(ppm)7.29(d,J=8.5Hz,2H),6.87(d,J=8.5Hz,2H),5.79(s,2H),3.80(s,3H),3.76(s,2H),3.48(s,4H)。13C‐NMR(75MHz,CDCl):d(ppm)158.83,131.85,129.83,128.03,114.31,59.69,59.56,55.23。
【0087】
実施例0‐B:1‐((S)‐α‐メチルベンジル)‐3‐ピロリンが、公知の方法を若干変更して合成された(a)欧州特許第0985664号明細書、b)Synthetic Communications 34(23),4421‐4430(2004))。
【化22】

1,4‐ジメチルスルホニル‐2‐ブテン(0.52g,2.86mmol)のジクロロメタン(10ml)溶液に、(S)‐α‐メチルベンジルアミン(1.31g,10.87mmol)を加え、溶液を室温で20時間撹拌した。得られた固体を濾過し、ろ液を水で洗浄し(2×30ml)、NaSOで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗原料をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配溶出ヘキサンからへキサン:エチルアセテート=1:1)で精製し、生成物として黄色の油(0.45g,90%)を得た。
H‐NMR(400MHz,CDCl):d(ppm)7.42〜7.25(m,5H),5.80(s,2H),3.53(q,J=6.5Hz,1H),3.44(m,2H),3.36(m,2H),1.44(d,J=6.5Hz,3H)。13C‐NMR(75MHz,CDCl):d(ppm)145.90,128.47,127.67,127.28,127.07,65.30,58.55,23.50。
【0088】
実施例0‐C:1‐(ベンズヒドリル)‐3‐ピロリン
【化22】

アミノジフェニルメタン(9.70g,51.46mmol)のジクロロメタン(6ml)溶液に、シス‐1,4‐ジクロロ‐2‐ブテン(1.18g,9.02mmol)を加えた。混合物を室温で20時間撹拌した。白色固体を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾過物を0℃で冷却し、37%HCl(2.5ml)を慎重に加え、懸濁液を一晩中撹拌した。得られた白色固体を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濾過物をNaHCO飽和溶液、水で洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗原料をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配溶出、ジクロロメタンからジクロロメタン:4%メタノール)で精製し、生成物として白色固体(0.09g,43%)を得た。融点:90〜91℃。
H‐NMR(400MHz,CDCl):d(ppm)7.54(d,J=7Hz,4H),7.31(t,J=7Hz,4H),7.19(t,J=7Hz,2H),5.81(s,2H),4.62(s,1H),3.43(s,4H)。13C‐NMR(75MHz,CDCl):d(ppm)144.12,128.56,127.62,127.50,127.00,76.00,59.37。
【0089】
実施例0‐D:1‐(4‐フルオロベンジル)‐3‐ピロリン
【化23】


0℃で冷却したシス‐1,4‐ジクロロ‐2‐ブテン(0.50g,3.8mmol)の無水ジクロロメタン(4ml)溶液に、4‐フルオロベンジルアミン(2.94g,22.8mol)を滴下して加えた。混合物を0℃で10分間混合し、その後、室温で24時間撹拌した。白色固体を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾過物を0℃で冷却し、pHが若干酸性になるまで10%のHClを加えた。得られた白色固体を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:エチルアセテート(1:1))で精製し、生成物として黄色の油(353mg,52%)を得た。
H‐NMR(400MHz,CDCl):d(ppm)7.31(m,2H),6.99(m,2H),5.78(s,2H),3.77(s,2H),3.46(s,4H)。13C‐NMR(75MHz,CDCl):d(ppm)161.91(d,JCF=243Hz),135.41,130.14(d,JCF=8Hz),127.78,115.05(d,JCF=21Hz),59.59,59.52。MS(ES+)m/z:178.1(M+H)。
【0090】
ポーソン・カンド付加物の合成の基本手順
アセチレン(1.1eq)の1,2‐ジクロロエタン溶液に、Co(CO)(1.1eq)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。ピロリン(1eq)の1,2‐ジクロロエタン溶液と、添加剤(ジメチルスルホキシド又はシクロヘキシルアミン)(3.5eq)とを加え、混合物を83℃で20時間加熱した。
反応混合物をセライトで濾過し、CHClで洗浄した。ろ液を濃縮し、粗原料をフラッシュクロマトグラフィーで濾過した。
【0091】
実施例1:2‐ベンジル‐5‐フェニル‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(6aH)‐オン
【化24】

フェニルアセチレン(5.0g,48.3mmol)、Co(CO)(16.5g,48.3mmol)、1‐ベンジル‐3‐ピロリン(7.0g,43.9mmol)、ジメチルスルホキシド(12.0g,153.8mmol)及び1,2‐ジクロロエタン(200ml)から得た。精製:シリカゲル、勾配溶出、ジクロロメタンからジクロロメタン:1%メタノール、生成物として黄色の油(5.9g,46%)を得た。
H‐NMR(400MHz,CDCl):d(ppm)7.72(m,2H),7.65(d,J=3Hz,1H),7.40〜7.18(m,8H),3.49〜3.63(AB system,2H),3.36(m,1H),3.19(d,J=9Hz,1H),2.94(m,1H),2.83(d,J=9Hz,1H),2.43(t,J=9Hz,1H),2.37(t,J=9Hz,1H)。13C‐NMR(75MHz,CDCl):d(ppm)208.94,159.74,143.79,138.30,131.47,128.45,128.38,128.34,128.18,58.91,56.79,55.89,50.24,42.58。MS(EI+)m/z:289.14(M)。
【0092】
実施例2:5‐フェニル‐2‐((S)‐1‐フェニルエチル)‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(6aH)‐オン
【化25】

フェニルアセチレン(37mg,0.35mmol)、Co(CO)(121mg,0.35mmol)、1‐(S)‐α‐メチル‐ベンジル‐3‐ピロリン(56mg,0.32mmol)、ジメチルスルホキシド(72μl,1.01mmol)及び1,2‐ジクロロエタン(2ml)から得た。精製:シリカゲル、勾配溶出ジクロロメタンからジクロロメタン:1%メタノール、生成物として2つのジアステレオ異性体(1:1)の混合物である黄色の油(70mg,71%)を得た。
H‐NMR(400MHz,CDCl):d(ppm)7.76〜7.71(m,4H),7.70(d,J=3Hz,1H),7.59(d,J=3Hz,1H),7.44〜7.16(m,16H),3.41(d,J=9Hz),3.38(m,1H),3.28(m,1H),3.21(q,J=6.5Hz,1H),3.18(q,J=6.5Hz,1H),3.01(d,J=9Hz,1H),2.96(m,1H),2.94(d,J=9Hz,1H),2.88(m,1H),2.63(d,J=9Hz,1H),2.42(m,2H),2.31(t,J=9Hz,1H),2.21(t,J=9Hz,1H),1.30(d,J=6.5Hz,3H),1.29(d,J=6.5Hz,3H)。13C‐NMR(75MHz,CDCl):d(ppm)209.33,208.88,160.05,159.82,143.72,143.60,131.51,128.89,128.50,128.37,128.31,128.27,127.93,127.92,127.16,127.14,126.90,126.88,126.84,126.20,64.31,64.13,55.53,55.28,55.16,54.44,50.11,50.03,42.39,42.27,41.74,23.07,22.65。MS(EI+)m/z:304.15(M+H)。
【0093】
実施例3:2‐(4‐メトキシベンジル)‐5‐フェニル‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(6aH)‐オン
【化26】

フェニルアセチレン(930mg,8.93mmol)、Co(CO)(3.0g,8.93mmol)、1‐(4‐メトキシ)‐ベンジル‐3‐ピロリン(1.3g,6.86mmol)、ジメチルスルホキシド(2.1g,27.47mmol)及び1,2‐ジクロロエタン(30ml)から得た。反応時間は48時間であった。精製:シリカゲル、勾配溶出ジクロロメタンからジクロロメタン:1%メタノール、生成物として黄色の油(985mg,45%)を得た。
H‐NMR(400MHz,CDCl):d(ppm)7.75〜7.71(m,2H),7.66(d,J=3Hz,1H),7.42〜7.31(m,3H),7.12(d,J=8.7Hz,2H),6.80(d,J=8.7Hz,2H),3.78(s,3H),3.57〜3.44(AB system,2H),3.37(m,1H),3.17(d,J=9Hz,1H),2.95(m,1H),2.82(d,J=9Hz,1H),2.42(t,J=9Hz,1H),2.36(t,J=9Hz,1H)。13C‐NMR(75MHz,CDCl):d(ppm)209.07,159.87,158.53,143.70,131.46,130.42,129.56,128.36,127.14,113.53,58.25,56.68,55.77,55.16,50.22,42.56。MS(EI+)m/z:319.15(M)。
【0094】
実施例4:2‐ベンジル‐5‐(4‐フルオロフェニル)‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(6aH)‐オン
【化27】

1‐エチニル‐4‐フルオロベンゼン(151mg,1.25mmol)、Co(CO)(472mg,1.38mmol)、1‐ベンジル‐3‐ピロリン(200mg,1.25mmol)、シクロヘキシルアミン(436mg,4.39mmol)及び1,2‐ジクロロエタン(20ml)から得た。精製:シリカゲル、ヘキサン:エチルアセテート(1:1)、生成物として黄色の油(126mg,33%)を得た。
H‐NMR(400MHz,CDCl):d(ppm)7.75〜7.71(m,2H),7.63(d,J=3Hz,1H),7.29〜7.24(m,3H),7.21(m,2H),7.07(m,2H),3.63〜3.50(AB system,2H),3.38(m,1H),3.19(d,J=9Hz,1H),2.94(t,J=9Hz,1H),2.84(d,J=9Hz,1H),2.43(t,J=9Hz,1H),2.37(t,J=9Hz,1H)。13C‐NMR(75MHz,CDCl):d(ppm)208.92,164.04,159.37,142.72,138.28,128.99,128.91,128.45,128.24,128.19,126.94,115.41,115.19,58.91,56.80,55.87,50.18,42.53。HRMS(ES+)m/z:C2019NOF(M+H)計算値:308.1451;実測値:308.1446。
【0095】
実施例5:2‐ベンジル‐5‐(4‐エチルフェニル)‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(6aH)‐オン
【化28】


1‐エチル‐4‐エチニルベンゼン(168mg,1.25mmol)、Co(CO)(472mg,1.38mmol)、1‐ベンジル‐3‐ピロリン(200mg,1.25mmol)、シクロヘキシルアミン(436mg,4.39mmol)及び1,2‐ジクロロエタン(20ml)から得た。精製:シリカゲル、ヘキサン:エチルアセテート(1:1)、生成物として黄色の油(40mg,10%)を得た。
H‐NMR(400MHz,CDCl):d(ppm)7.65(m,2H),7.61(d,J=3Hz,1H),7.29〜7.17(m,7H),3.64〜3.49(AB system,2H),3.36(m,1H),3.19(d,J=9Hz,1H),2.94(m,1H),2.83(d,J=9Hz,1H),2.66(q,J=8.5Hz,2H),2.44(t,J=9Hz,1H),2.37(t,J=9Hz,1H),1.24(t,J=8.5Hz,3H)。13C‐NMR(75MHz,CDCl):d(ppm)209.17,159.03,144.69,143.73,138.49,128.90,128.45,128.19,127.90,127.16,126.89,58.98,56.89,56.03,50.27,42.59,28.70,15.54。HRMS(ES+)m/z:C2224NO(M+H)計算値:318.1858;実測値:318.1854。
【0096】
実施例6:2‐ベンジル‐5‐(2‐クロロフェニル)‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(6aH)‐オン
【化29】

1‐クロロ‐2‐エチニルベンゼン(171mg,1.25mmol)、Co(CO)(472mg,1.38mmol)、1‐ベンジル‐3‐ピロリン(200mg,1.25mmol),ジメチルスルホキシド(343mg,4.39mmol)及び1,2‐ジクロロエタン(20ml)から得た。精製:シリカゲル、ヘキサン:エチルアセテート(1:1)、生成物として黄色の油(128mg,32%)を得た。
H‐NMR(400MHz,CDCl):d(ppm)7.68(d,J=3Hz,1H),7.45〜7.18(m,9H),3.68〜3.44(AB system,2H),3.46(m,1H),3.20(d,J=9Hz,1H),2.94(m,1H),2.86(d,J=9Hz,1H),2.46(t,J=9Hz,1H),2.38(t,J=9Hz,1H)。13C‐NMR(75MHz,CDCl):d(ppm)208.26,163.70,143.22,138.65,133.05,130.80,129.80,129.25,128.29,128.18,126.89,126.49,58.73,56.95,55.66,49.17,43.37。HRMS(ES+)m/z:C2019NOCl(M+H)計算値:324.1155;実測値:324.1140。
【0097】
実施例7:2‐ベンジル‐5‐(4‐クロロフェニル)‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(6aH)‐オン
【化30】

1‐クロロ‐4‐エチニルベンゼン(171mg,1.25mmol)、Co(CO)(472mg,1.38mmol)、1‐ベンジル‐3‐ピロリン(200mg,1.25mmol)、ジメチルスルホキシド(343mg,4.39mmol)及び1,2‐ジクロロエタン(20ml)から得た。精製:シリカゲル、ヘキサン:エチルアセテート(1:1)、生成物として黄色の油(148mg,36%)を得た。
H‐NMR(400MHz,CDCl):d(ppm)7.74(m,1H),7.69(d,J=3Hz,1H),7.63(m,1H),7.32〜7.19(m,7H),3.63〜3.50(AB system,2H),3.38(m,1H),3.19(d,J=9Hz,1H),2.95(m,1H),2.85(d,J=9Hz,1H),2.43(t,J=9Hz,1H),2.38(t,J=9Hz,1H)。13C‐NMR(75MHz,CDCl):d(ppm)208.53,160.63,142.63,138.30,134.36,133.21,129.65,128.48,128.26,127.24,127.00,125.33,58.94,56.87,55.84,50.27,42.69。HRMS(ES+)m/z:C2019NOCl(M+H)計算値:324.1155;実測値:324.1144。
【0098】
実施例8:2‐ベンジル‐5‐(3‐クロロフェニル)‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(6aH)‐オン
【化31】


3‐クロロ‐1‐エチニルベンゼン(171mg,1.25mmol)、Co(CO)(472mg,1.38mmol)、1‐ベンジル‐3‐ピロリン(200mg,1.25mmol)、ジメチルスルホキシド(343mg,4.39mmol)及び1,2‐ジクロロエタン(20ml)から得た。精製:シリカゲル、ヘキサン:エチルアセテート(1:1)、生成物として黄色の油(143mg,35%)を得た。
H‐NMR(400MHz,CDCl):d(ppm)7.69(m,2H),7.67(d,J=3Hz,1H),7.35(m,2H),7.26〜7.18(m,5H),3.64〜3.50(AB system,2H),3.37(m,1H),3.19(d,J=9Hz,1H),2.94(m,1H),2.85(d,J=9Hz,1H),2.44(t,J=9Hz,1H),2.38(t,J=9Hz,1H)。13C‐NMR(75MHz,CDCl):d(ppm)208.78,159.93,142.67,138.31,134.36,129.89,128.59,128.47,128.22,126.97,58.92,56.85,55.86,50.24,42.64。HRMS(ES+)m/z:C2019NOCl(M+H)計算値:324.1155;実測値:324.1150。
【0099】
実施例9:2‐ベンジル‐5‐(4‐メトキシフェニル)‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(6aH)‐オン
【化32】

1‐エチニル‐4‐メトキシベンゼン(166mg,1.25mmol)、Co(CO)(472mg,1.38mmol)、1‐ベンジル‐3‐ピロリン(200mg,1.25mmol)、ジメチルスルホキシド(343mg,4.39mmol)及び1,2‐ジクロロエタン(20ml)から得た。精製:シリカゲル、ヘキサン:エチルアセテート(1:1)、生成物として黄色の油(166mg,41%)を得た。
H‐NMR(400MHz,CDCl):d(ppm)7.71(d,J=8.5Hz,2H),7.58(d,J=3Hz,1H),7.29〜7.19(m,5H),6.92(d,J=8.5Hz,2H),3.83(s,3H),3.64〜3.50(AB system,2H),3.36(m,1H),3.18(d,J=9Hz,1H),2.94(m,1H),2.83(d,J=9Hz,1H),2.42(t,J=9Hz,1H),2.36(t,J=9Hz,1H)。13C‐NMR(75MHz,CDCl):d(ppm)209.35,159.78,157.98,143.09,138.43,128.47,128.43,128.19,126.90,124.12,113.81,59.00,56.84,56.08,55.28,50.26,42.49。HRMS(ES+)m/z:C2122NO(M+H)計算値:320.1651;実測値:320.1649。
【0100】
実施例10:2‐ベンジル‐5‐(ビフェニル‐4‐イル)‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(6aH)‐オン
【化33】

4‐エチニル‐1,1’‐ビフェニル(246mg,1.38mmol)、Co(CO)(472mg,1.38mmol)、1‐ベンジル‐3‐ピロリン(200mg,1.25mmol)、ジメチルスルホキシド(343mg,4.39mmol)及び1,2‐ジクロロエタン(20ml)から得た。精製:シリカゲル、ヘキサン:エチルアセテート(2:1)、生成物として黄色の油(163mg,35%)を得た。
H‐NMR(400MHz,CDCl):d(ppm)7.82(m,2H),7.71(d,J=3Hz,1H),7.64〜7.59(m,4H),7.47〜7.20(m,8H),3.65〜3.50(AB system,2H),3.39(m,1H),3.21(d,J=9Hz,1H),2.97(m,1H),2.86(d,J=9Hz,1H),2.45(t,J=9Hz,1H),2.39(t,J=9Hz,1H)。13C‐NMR(75MHz,CDCl):d(ppm)209.10,159.65,143.40,141.21,138.43,131.80,130.46,128.78,128.46,128.22,127.58,127.41,127.10,127.05,126.94,58.98,56.91,50.32,42.70。HRMS(ES+)m/z:C2624NO(M+H)計算値:366.1858;実測値:366.1848。
【0101】
実施例11:2‐ベンジル‐5‐(4‐t‐ブチルカルバメートフェニル)‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(6aH)‐オン
【化34】

4‐エチニル‐Boc‐アニリン(202mg,0.93mmol)、Co(CO)(319mg,0.93mmol)、1‐ベンジル‐3‐ピロリン(135mg,0.84mmol)、ジメチルスルホキシド(232mg,2.96mmol)及び1,2‐ジクロロエタン(14ml)から得た。精製:シリカゲル、ヘキサン:エチルアセテート(10:1)、生成物として黄色の油(50mg,15%)を得た。
H‐NMR(400MHz,CDCl):d(ppm)7.62(m,2H),7.53(d,J=3Hz,1H),7.32〜7.10(m,7H),3.55〜3.43(AB system,2H),3.27(m,1H),3.10(d,J=9Hz,1H),2.85(m,1H),2.76(d,J=9Hz,1H),2.35(t,J=9Hz,1H),2.29(t,J=9Hz,1H),1.45(s,9H)。13C‐NMR(75MHz,CDCl):d(ppm)215.15,158.64,152.60,143.05,138.63,138.41,128.55,128.27,127.86,126.95,126.64,126.21,118.14,81.20,59.08,56.81,56.03,50.34,42.56,28.38。MS(ES+)m/z:405.21(M+H)。
【0102】
実施例12:2‐ベンジル‐5‐ブチル‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(6aH)‐オン
【化35】

1‐ヘキシン(26mg,0.31mmol)、Co(CO)(118mg,0.34mmol)、1‐ベンジル‐3‐ピロリン(50mg,0.31mmol)、ジメチルスルホキシド(86mg,1.1mmol)及び1,2‐ジクロロエタン(2ml)から得た。精製:シリカゲル、ヘキサン:エチルアセテート(1:1)、生成物として黄色の油(45mg,53%)を得た。
H‐NMR(400MHz,CDCl):d(ppm)7.30〜7.16(m,5H),7.11(m,1H),3.61〜3.46(AB system,2H),3.23(m,1H),3.07(d,J=9Hz,1H),2.75(m,1H),2.71(d,J=9Hz,1H),2.35(t,J=9Hz,1H),2.28(t,J=9Hz,1H),2.19(m,2H),1.50(m,2H),1.36(m,2H),0.92(t,J=7Hz,3H)。13C‐NMR(75MHz,CDCl):d(ppm)211.29,158.46,146.98,138.62,128.38,128.13,126.84,58.91,56.67,55.98,49.19,43.03,29.83,24.42,22.28,13.83。MS(ES+)m/z:270.2(M+H)。
【0103】
実施例13:2‐ベンズヒドリル‐5‐フェニル‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(6aH)‐オン
【化36】

フェニルアセチレン(22mg,0.21mmol)、Co(CO)(90mg,0.26mmol)、1‐ベンジル‐3‐ピロリン(50mg,0.31mmol)、ジメチルスルホキシド(58mg,1.1mmol)及び1,2‐ジクロロエタン(2ml)から得た。精製:シリカゲル、ヘキサン:エチルアセテート(10:1)、生成物として黄色の油(16mg,21%)を得た。
H‐NMR(400MHz,CDCl):d(ppm)7.77(m,2H),7.67(d,J=3Hz,1H),7.55〜7.35(m,4H),7.32〜7.11(m,9H),4.17(s,1H),3.34(m,1H),3.16(d,J=9Hz,1H),2.92(m,1H),2.80(d,J=9Hz,1H),2.31(m,2H)。13C‐NMR(75MHz,CDCl):d(ppm)208.91,159.72,144.01,143.35,142.99,131.63,128.51,128.48,127.30,127.23,127.02,126.96,74.38,56.08,55.46,50.10,42.35。MS(ES+)m/z:366.2(M+H)。
【0104】
実施例14:2,5‐ジベンジル‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(6aH)‐オン
【化37】


3‐フェニル‐1‐プロピン(37mg,0.31mmol)、Co(CO)(107mg,0.31mmol)、1‐ベンジル‐3‐ピロリン(50mg,0.31mmol)、ジメチルスルホキシド(86mg,1.1mmol)及び1,2‐ジクロロエタン(2ml)から得た。精製:シリカゲル、ヘキサン:エチルアセテート(10:1)、生成物として黄色の油(44mg,46%)を得た。
H‐NMR(400MHz,CDCl):d(ppm)7.33〜7.15(m,10H),7.01(d,J=3Hz,1H),3.55(AB system,2H),3.49(AB system,2H),3.23(m,1H),3.10(d,J=9Hz,1H),2.79(m,1H),2.70(d,J=9Hz,1H),2.36(t,J=9Hz,1H),2.25(t,J=9Hz,1H)。13C‐NMR(75MHz,CDCl):d(ppm)210.51,160.12,146.32,138.92,138.59,128.80,128.43,128.36,128.17,126.88,126.18,58.84,56.71,55.77,49.21,43.13,31.13。MS(ES+)m/z:304.2(M+H)。
【0105】
実施例15:2‐(4‐フルオロベンジル)‐5‐フェニル‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(6aH)‐オン
【化38】

フェニルアセチレン(29mg,0.28mmol)、Co(CO)(107mg,0.31mmol)、1‐(4‐フルオロ)ベンジル‐3‐ピロリン(50mg,0.28mmol)、ジメチルスルホキシド(77mg,1.1mmol)及び1,2‐ジクロロエタン(2ml)から得た。精製:シリカゲル、ヘキサン:エチルアセテート(5:1)、生成物として黄色の油(41mg,47%)を得た。
H‐NMR(400MHz,CDCl):d(ppm)7.72(d,J=7Hz,2H),7.65(d,J=3Hz,1H),7.41〜7.31(m,3H),7.15(m,2H),6.93(t,J=8.5Hz,2H),3.58〜3.45(AB system,2H),3.37(m,1H),3.17(d,J=9Hz,1H),2.94(m,1H),2.82(d,J=9Hz,1H),2.40(t,J=9Hz,1H),2.35(t,J=9Hz,1H)。13C‐NMR(75MHz,CDCl):d(ppm)208.95,159.58,143.74,134.22,131.50,129.96,129.85,128.50,128.35,127.21,115.14,114.81,58.32,56.87,56.02,50.05,42.48。MS(ES+)m/z:308.2(M+H)。
【0106】
実施例16:2‐ベンジル‐5‐(トリメチルシリル)‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(6aH)‐オン
【化39】

トリメチルシリルアセチレン(283mg,2.82mmol)、Co(CO)(96mg,2.82mmol)、1‐ベンジル‐3‐ピロリン(300mg,1.88mmol)、ジメチルスルホキシド(588mg,7.53mmol)及び1,2‐ジクロロエタン(15ml)から得た。精製:シリカゲル、勾配溶出ジクロロメタンから8%メタノール、生成物として茶色の油(150mg,28%)を得た。
H‐NMR(400MHz,CDCl):d(ppm)7.62(d,J=2.6Hz,1H),7.26(m,5H),3.57(AB system,2H),3.35(m,1H),3.11(d,J=9Hz,1H),2.79(d,J=9Hz,1H),2.74(m,1H),2.37(m,2H),0.24(s,9H)。13C‐NMR(75MHz,CDCl):d(ppm)215.10,172.72,147.88,138.99,128.29,128.22,126.86,58.67,56.84,55.90,49.80,46.85,−1.76。HRMS M+H計算値:286.1627、観察値:286.1619。
【0107】
実施例17:2‐ベンジル‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(6aH)‐オン
【化40】

2‐ベンジル‐5‐(トリメチルシリル)‐1,2,3,3a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(6aH)‐オン(50mg,0.17mmol)のメタノール(3ml)溶液に、KCO(25mg,0.17mml)を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。水を加え、エチルアセテートで抽出し、NaCl飽和溶液で洗浄し、NaSOで乾燥し、濃縮濾過した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配溶出ジクロロメタンから1%メタノール)による精製、生成物として黄色の油(18mg,48%)を得た。
H‐NMR(400MHz,CDCl):d(ppm)7.56(dd,J=2.8Hz,J=5.6Hz,1H),7.26(m,5H),6.24(dd,J=1.7Hz,J=5.6Hz,1H),3.55(AB system,2H),3.38(m,1H),3.10(d,J=9Hz,1H),2.79(d,J=9Hz,1H),2.73(m,1H),2.35(m,2H)。13C‐NMR(75MHz,CDCl):d(ppm)211.93,165.69,138.40,134.92,128.51,128.26,127.02,58.90,56.52,55.49,48.58,45.58。HRMS M+H計算値:214.1232、観察値:214.1230。
【0108】
実施例18:2‐ベンジル‐5‐t‐ブチル(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(6aH)‐オン
【化41】

0℃で冷却した3,3‐ジメチル‐1‐ブチン(29mg,0.34mmol)の1,2‐ジクロロエタン(1ml)溶液に、Co(CO)(118mg,0.34mmol)を加え、混合物を0℃で15分間、及び室温で40分間撹拌した。1‐ベンジル‐3‐ピロリン(50mg,0.31mmol)の1,2‐ジクロロエタン(1ml)溶液、及びジメチルスルホキシド(72μl,1.01mmol)を加え、混合物を83℃で20時間加熱した。反応混合物をセライトで濾過し、CHClで洗浄した。ろ液を濃縮し、粗原料をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン)で精製し、生成物として黄色の油(11mg,13%)を得た。
H‐NMR(400MHz,CDCl):d(ppm)7.29〜7.17(m,5H),7.08(d,J=3Hz,1H),3.59〜3.47(AB system,2H),3.17(m,1H),3.04(d,J=9Hz,1H),2.72(m,1H),2.68(d,J=9Hz,1H),2.35(t,J=9Hz,1H),2.30(t,J=9Hz,1H),1.20(s,9H)。13C‐NMR(75MHz,CDCl):d(ppm)209.28,156.44,154.52,128.27,128.19,126.88,58.69,58.78,56.15,50.23,42.00,31.72,28.33。MS(EI+)m/z:269.17(M)。
【0109】
実施例19:2‐ベンジル‐5‐フェニル‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(5H)‐オン
【化42】

2‐ベンジル‐5‐フェニル‐1,2,3,3a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(6aH)‐オン(100mg,0.34mmol)と水酸化パラジウム(20mg,0.14mmol)との混合物をエタノール(8ml)内で、室温、H雰囲気で4時間撹拌した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配溶出ヘキサンからヘキサン:エチルアセテート(5:1))で精製し、生成物としてジアステレオ異性体の混合物である黄色の油(47mg,47%)を得た。
H‐NMR(400MHz,CDCl):δ(ppm)7.39〜7.15(m,20H),3.77(d,J=10Hz,1H),3.66(t,J=14Hz,2H),3.56(m,3H),3.27(d,J=9Hz,1H),3.08(d,J=9Hz,1H),2.96(m,1H),2.81(m,5H),2.66(m,1H),2.55(m,2H),2.32(m,4H),1.95(m,1H)。MS(ES+)292.2(M+H)。
【0110】
銅触媒により有機リチウム及び有機マグネシウムをエノンに対して1,4‐付加反応させる基本手順
アルゴン雰囲気、−50℃で冷却したジエチルエーテル中のCuI(0.2又は1eq)懸濁液に、有機リチウム又は有機マグネシウム試液を加え、混合物を−50℃で30分間撹拌した。この時、エノン(1eq)のジエチルエーテル溶液を、カニューレにより−50℃で懸濁に加えた。30分間、あるいは、出発材料が観察されなくなるまで撹拌し続けた。混合物は、10%NHCl/NH溶液で反応停止させ、室温になるまで放置された。層が分離し、水相がジエチルエーテルで抽出された。複合有機相は、10%NHCl/NH溶液で洗浄され、MgSO上で乾燥され、濾過したのちに、乾燥するまで濃縮された。フラッシュクロマトグラフィーで精製した。
【0111】
実施例20:((R,S)‐5,6)‐2‐ベンジル‐6‐メチル‐5‐フェニル‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(1H,2H,5H)‐オン
【化43】

CuI(66mg,0.34mmol)、MeLi(0.43ml,1.6Mヘキサン溶液)、2‐ベンジル‐5‐フェニル‐1,2,3,3a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(6aH)‐オン(100mg,0.34mmol)及びジエチルエーテル(5ml)から生成物として黄色の油(76mg,72%)を得た。更なる精製は必要なかった。
H‐NMR(400MHz,CDCl):δ(ppm)7.38〜7.20(m,8H),7.09(m,2H),3.70〜3.52(AB system,2H),3.31(d,J=9Hz,1H),3.13(d,J=9Hz,1H),2.94(m,1H)2.83(d,J=9Hz,1H),2.42(m,1H),2.32(m,3H),2.15(m,1H),1.09(d,J=8.5Hz,3H)。HRMS(ES+)m/z:C2124NO(M+H)計算値:306.1858;実測値:306.1854。
【0112】
実施例21:((R,S)‐5,6)‐2‐ベンジル‐6‐ブチル‐5‐フェニル‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(5H)‐オン
【化44】

CuI(66mg,0.34mmol)、n‐BuLi(0.43ml,1.6Mヘキサン溶液)、2‐ベンジル‐5‐フェニル‐1,2,3,3a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(6aH)‐オン(50mg,0.17mmol)及びジエチルエーテル(5ml)から得た。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配溶出ヘキサンからへキサン:エチルアセテート(2:1))で精製し、生成物として黄色の油(34mg,28%)を得た。
H‐NMR(400MHz,CDCl):δ(ppm)7.40〜7.20(m,8H),7.11(m,2H),3.60(AB system,2H),3.29(d,J=9Hz,1H),3.20(d,J=9Hz,1H),2.94(t,J=9Hz,1H),2.83(d,J=9Hz,1H),2.53(m,1H),2.38(m,1H),2.33(t,J=9Hz,1H),2.14(m,1H),1.58(m,1H),1.40(m,1H),1.20〜1.11(m,4H),0.78(t,J=7Hz,3H)。MS(ES+)m/z:348.2(M+H)。
【0113】
実施例22:((R,S)‐5,6)‐2‐ベンジル‐6‐エチル‐5‐フェニル‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(5H)‐オン
【化45】

CuI(13mg,0.07mmol)、エチルマグネシウムクロリド(0.15ml,25%THF溶液)、2‐ベンジル‐5‐フェニル‐1,2,3,3a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(6aH)‐オン(100mg,0.34mmol)及びジエチルエーテル(5ml)から得た。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配溶出ヘキサンからへキサン:エチルアセテート(3:1))で精製し、生成物として黄色の油(17mg,15%)を得た。
H‐NMR(400MHz,CDCl):δ(ppm)7.40〜7.20(m,8H),7.12(m,2H),3.62(AB system,2H),3.30(d,J=9Hz,1H),3.23(dd,J=13Hz,J=1.5Hz,1H),2.95(t,J=9Hz,1H),2.85(d,J=9Hz,1H),2.54(m,1H),2.38(m,2H),2.33(t,J=9Hz,1H),2.10(m,1H),1.66(m,1H),1.43(m,1H),0.86(t,J=7Hz,3H)。HRMS(M+H)計算値:320.2014;実測値:320.2019。
【0114】
実施例23:((R,S)‐5,6)‐2‐ベンジル‐6‐イソプロピル‐5‐フェニル‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(5H)‐オン
【化46】

CuI(329mg,1.72mmol)、イソプロピルマグネシウムクロリド(0.95ml,2.0MTHF溶液)、2‐ベンジル‐5‐フェニル‐1,2,3,3a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(6aH)‐オン(500mg,1.72mmol)及びジエチルエーテル(11ml)から得た。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配溶出ヘキサンからへキサン:エチルアセテート(3:1))で精製し、生成物としてジアステレオ異性体の混合物である黄色の油(250mg,50%)を得た。
5,6‐シスジアステレオ異性体 H‐NMR(400MHz,CDCl):δ(ppm)7.40〜7.20(m,8H),7.11(m,2H),3.61(AB system,2H),3.39(d,J=13Hz,1H),3.10(m,1H),2.94(m,1H),2.85(m,2H),2.73(m,1H),2.62(t,J=10Hz,1H),2.30(m,1H),1.78(m,1H),0.93(d,J=7Hz,3H),0.59(d,J=7Hz,3H)。MS(ES+)m/z:334.2(M+H)。
【0115】
実施例24:((R,S)‐5,6)‐2‐ベンジル‐5‐フェニル‐6‐プロピル‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(5H)‐オン
【化47】

CuI(10mg,0.052mmol)、プロピルマグネシウムクロリド(0.06ml,2.0MTHF溶液)、2‐ベンジル‐5‐フェニル‐1,2,3,3a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(6aH)‐オン(30mg,0.103mmol)及びジエチルエーテル(6ml)から生成物としてジアステレオ異性体の混合物を得た。HPLCによる精製:C18‐sunfire(登録商標)、アセトニトリル:水(6:4),25ml/min。
5,6‐シスジアステレオ異性体 H‐NMR(400MHz,CDCl):δ(ppm)7.36〜7.22(m,8H),7.08(m,2H),3.60(AB system,2H),3.34(d,J=13Hz,1H),2.96(m,3H),2.84(m,1H),2.63(m,1H),2.48(d,J=10Hz,1H),2.39(m,1H),1.36(m,3H),1.15(m,1H),0.80(d,J=7Hz,3H)。HRMS(M+H)計算値:334.2171;実測値:334.2159。
5,6‐トランスジアステレオ異性体 H‐NMR(400MHz,CDCl):δ(ppm)7.36〜7.22(m,8H),7.11(m,2H),3.61(AB system,2H),3.28(d,J=10Hz,1H),3.20(dd,J=1.7Hz,J=12.6Hz,1H),2.94(m,1H),2.82(d,J=9Hz,1H),2.51(m,1H),2.35(m,2H),2.15(m,1H),1.34(m,3H),1.16(m,1H),0.80(t,J=7Hz,3H)。HRMS(M+H)計算値:334.2171;実測値:334.2159。
【0116】
実施例25:((R,S)‐5,6)‐2‐ベンジル‐6‐エチル‐5‐(4‐フルオロフェニル)‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(5H)‐オン
【化48】

CuI(31mg,0.16mmol)、エチルマグネシウムクロリド(0.2ml,25%THF溶液)、2‐ベンジル‐5‐(4‐フルオロフェニル)‐1,2,3,3a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(6aH)‐オン(100mg,0.32mmol)及びジエチルエーテル(6ml)から得た。HPLCによる精製:C18‐sunfire(登録商標)、アセトニトリル:水(6:4),18ml/min。
H‐NMR(400MHz,CDCl):δ(ppm)7.30〜7.14(m,5H),6.97(m,4H),3.54(AB system,2H),3.21(d,J=9Hz,1H),3.14(dd,J=1.5Hz,J=12.5Hz,1H),2.86(t,J=9Hz,1H),2.76(d,J=9Hz,2H),2.45(m,1H),2.27(m,1H),1.95(m,1H),1.56(m,1H),1.35(m,1H),0.78(t,J=7Hz,3H)。HRMS(M+H)計算値:338.1920;実測値:338.1928。
【0117】
実施例26:((R,S)‐5,6)‐2‐ベンジル‐5‐(4‐フルオロフェニル)‐6‐プロピル‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(5H)‐オン
【化49】

CuI(31mg,0.16mmol)、プロピルマグネシウムクロリド(0.19ml,2.0MTHF溶液)、2‐ベンジル‐5‐(4‐フルオロフェニル)‐1,2,3,3a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(6aH)‐オン(100mg,0.32mmol)及びジエチルエーテル(6ml)から生成物としてジアステレオ異性体の混合物を得た。HPLCによる精製:C18‐sunfire(登録商標)、アセトニトリル:水(6:4),25ml/min。
5,6‐シスジアステレオ異性体 H‐NMR(400MHz,CDCl):δ(ppm)7.28(m,5H),7.03(m,4H),3.60(AB system,2H),3.34(d,J=13.6Hz,1H),2.95(m,3H),2.83(m,1H),2.61(m,1H),2.46(t,J=9Hz,1H),2.33(m,1H),1.36(m,3H),1.15(m,1H),0.81(t,J=7Hz,3H)。HRMS(M+H)計算値:352.2077;実測値:352.2061。
5,6‐トランスジアステレオ異性体 H‐NMR(400MHz,CDCl):δ(ppm)7.28(m,5H),7.03(m,4H),3.60(AB system,2H),3.28(d,J=13.6Hz,1H),3.19(m,1H),2.94(t,J=9Hz,1H),2.82(d,J=9Hz,1H),2.51(m,1H),2.34(m,2H),2.08(m,1H),1.54(m,1H),1.36(m,2H),1.16(m,1H),0.80(t,J=7Hz,3H)。HRMS(M+H)計算値:352.2077;実測値:352.2066。
【0118】
実施例27:((R,S)‐5,6)‐2‐ベンジル‐6‐ブチル‐5‐(4‐フルオロフェニル)‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(5H)‐オン
【化50】

CuI(31mg,0.16mmol)、n‐BuLi(0.13ml,2.5Mヘキサン溶液)、2‐ベンジル‐5‐(4‐フルオロフェニル)‐1,2,3,3a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(6aH)‐オン(100mg,0.32mmol)及びジエチルエーテル(3ml)から得た。生成物としてジアステレオ異性体の混合物を得た。HPLCによる精製:C18‐sunfire(登録商標)、アセトニトリル:水(6:4),25ml/min。
5,6‐シスジアステレオ異性体 H‐NMR(400MHz,CDCl):δ(ppm)7.28(m,5H),7.03(m,4H),3.59(AB system,2H),3.34(d,J=13.6Hz,1H),2.96(m,3H),2.83(m,1H),2.60(m,1H),2.46(t,J=9Hz,1H),2.31(m,1H),1.40(m,1H),1.20(m,5H),0.80(t,J=7Hz,3H)。HRMS(M+H)計算値:366.2233;実測値:366.2220。
5,6‐トランスジアステレオ異性体 H‐NMR(400MHz,CDCl):δ(ppm)7.28(m,5H),7.05(m,4H),3.61(AB system,2H),3.28(d,J=9Hz,1H),3.19(dd,J=1.5Hz,J=13Hz,1H),2.93(t,J=9Hz,1H),2.82(d,J=9Hz,1H),2.51(m,1H),2.33(m,2H),2.07(m,1H),1.56(m,1H),1.39(m,1H),1.19(m,4H),0.79(t,J=7Hz,3H)。HRMS(M+H)計算値:366.2233;実測値:366.2221。
【0119】
実施例28:((R,S)‐5,6)‐2‐ベンジル‐5‐(4‐フルオロフェニル)‐6‐メチル‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(5H)‐オン
【化51】

CuI(330mg,0.16mmol)、メチルリチウム(0.11ml,1.6Mヘキサン溶液)、2‐ベンジル‐5‐(4‐フルオロフェニル)‐1,2,3,3a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(6aH)‐オン(500mg,1.72mmol)及びジエチルエーテル(11ml)から生成物としてジアステレオ異性体の混合物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配溶出ヘキサンからヘキサン:エチルアセテート(1:1))で精製した。
5,6‐シスジアステレオ異性体 H‐NMR(400MHz,CDCl):δ(ppm)7.28(m,5H),7.04(m,4H),3.59(AB system,2H),3.31(d,J=13.6Hz,1H),2.97(m,2H),2.88(m,2H),2.61(t,J=9Hz,1H),2.41(m,2H),1.03(d,J=7Hz,3H)。MS(ES)m/z:324.2(M+H)。
5,6‐トランスジアステレオ異性体 H‐NMR(400MHz,CDCl):δ(ppm)7.32(m,5H),7.08(m,4H),3.64(AB system,2H),3.33(d,J=9Hz,1H),3.15(dd,J=1.5Hz,J=13Hz,1H),2.97(t,J=9Hz,1H),2.87(d,J=9Hz,1H),2.45(m,1H),2.35(m,2H),2.12(m,1H),1.12(d,J=7Hz,3H)。MS(ES)m/z:324.2(M+H)。
【0120】
実施例29:((R,S)‐5,6)‐2‐ベンジル‐5,6‐ジブチル‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(5H)‐オン
【化52】

CuI(141mg,0.74mmol)、n‐ブチルリチウム(0.3ml,2.5Mヘキサン溶液)、2‐ベンジル‐5‐ブチル‐1,2,3,3a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(6aH)‐オン(200mg,0.74mmol)及びジエチルエーテル(12ml)から得た。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配溶出ヘキサンからヘキサン:エチルアセテート(1:1))で精製した。
H‐NMR(400MHz,CDCl):δ(ppm)7.25(m,5H),3.55(AB system,2H),3.10(d,J=9Hz,1H),2.75(t,J=9Hz,1H),2.69(d,J=8Hz,1H),2.36(m,2H),2.25(t,J=9Hz,1H),1.96(m,1H),1.73〜1.19(m,13H),0.90(m,6H)。MS(ES)m/z:328.2(M+H)。
【0121】
実施例30:((R,S)‐5,6)‐2‐ベンジル‐5,6‐ジブチル‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(5H)‐オン
【化53】

CuI(33mg,0.17mmol),エチルマグネシウムクロリド(0.13ml,25%THF溶液)、2‐ベンジル‐5‐ブチル‐1,2,3,3a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(6aH)‐オン(100mg,0.34mmol)及びジエチルエーテル(6ml)から得た。生成物としてジアステレオ異性体の混合物を得た。HPLCによる精製:C18‐sunfire(登録商標);アセトニトリル:水(6:4),25ml/min。
5,6‐シスジアステレオ異性体 H‐NMR(400MHz,CDCl):δ(ppm)7.25(m,5H),3.54(AB system,2H),3.10(dd,J=1.8Hz,J=9Hz,1H),2.73(m,2H),2.37(m,2H),2.26(t,J=9Hz,1H),1.98(m,1H),1.75〜1.20(m,9H),0.93(m,6H)。HRMS(M+H)計算値:300.2327;実測値:300.2330。
5,6‐トランスジアステレオ異性体 H‐NMR(400MHz,CDCl):δ(ppm)7.25(m,5H),3.54(AB system,2H),2.88(m,1H),2.81(m,1H),2.71(m,1H),2.63(m,2H),2.44(t,J=9Hz,1H),2.07(m,1H),1.86(m,1H),1.71(m,1H),1.52(m,2H),1.30(m,5H),0.91(m,6H)。HRMS(M+H)計算値:300.2327;実測値:300.2325。
【0122】
実施例31:((R,S)‐5,6)‐2‐ベンジル‐5‐ブチル‐6‐メチル‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(5H)‐オン
【化54】

CuI(141mg,0.74mmol),メチルマグネシウムブロミド(0.24ml,3.0Mジエチルエーテル溶液)、2‐ベンジル‐5‐ブチル‐1,2,3,3a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(6aH)‐オン(200mg,0.74mmol)及びジエチルエーテル(10ml)から得た。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配溶出ヘキサンからへキサン:エチルアセテート(1:3))で精製した。
H‐NMR(400MHz,CDCl):δ(ppm)7.25(m,5H),3.53(AB system,2H),2.27(m,3H),2.63(m,2H),2.38(t,J=9Hz,1H),2.04(m,2H),1.61〜1.18(m,6H),1.08(d,J=6Hz,3H),0.90(m,3H)。MS(ES+)m/z:286.2(M+H)。
【0123】
実施例32:((R,S)‐5,6)‐2‐ベンジル‐5‐ブチル‐6‐フェニル‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(5H)‐オン
【化55】

CuI(70mg,0.37mmol)、フェニルリチウム(0.39ml,1.9Mジブチルエーテル溶液)、2‐ベンジル‐5‐ブチル‐1,2,3,3a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(6aH)‐オン(100mg,0.37mmol)及びジエチルエーテル(4ml)から得た。生成物としてジアステレオ異性体の混合物を得た。HPLCによる精製:C18‐sunfire(登録商標)、アセトニトリル:水(6:4),25ml/min。
5,6‐シスジアステレオ異性体 H‐NMR(400MHz,CDCl):δ(ppm)7.30〜7.10(m,10H),3.53(AB system,2H),3.24(m,1H),3.07(d,J=9Hz,1H),2.76(m,1H),2.71(d,J=9Hz,1H),2.35(t,J=9Hz,1H),2.28(t,J=9Hz,1H),2.19(m,2H),1.60(m,2H),1.48(m,2H),1.35(m,2H),0.92(t,J=7Hz,3H)。HRMS(M+H)計算値:348.2327;実測値:348.2321。
5,6‐トランスジアステレオ異性体 H‐NMR(400MHz,CDCl):δ(ppm)7.32(m,4H),7.25(m,3H),7.17(m,3H),6.96(m,4H),3.78(dd,J=1.5Hz,J=13Hz,1H),3.65(AB system,2H),3.39(d,J=9Hz,1H),3.26(m,1H),3.12(t,J=9Hz,1H),2.93(m,2H),2.38(t,J=9Hz,1H),2.25(m,1H)。HRMS(M+H)計算値:386.1920;実測値:386.1910。
【0124】
実施例33:((R,S)‐5,6)‐2‐ベンジル‐5‐(4‐クロロフェニル)‐6‐メチル‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(5H)‐オン
【化56】

CuI(18mg,0.09mmol),メチルリチウム(0.07ml,1.6Mへキサン溶液)、2‐ベンジル‐5‐(4‐クロロフェニル)‐1,2,3,3a‐ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(6aH)‐オン(50mg,0.74mmol)及びジエチルエーテル(4ml)から得た。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配溶出ヘキサンからへキサン:エチルアセテート(1:3))で精製した。
H‐NMR(400MHz,CDCl):δ(ppm)7.30(m,7H),7.02(m,2H),3.59(AB system,2H),3.31(d,J=13Hz,1H),2.98(m,2H),2.88(m,2H),2.61(m,1H),2.42(m,2H),1.02(d,J=7Hz,3H)。HRMS(M+H)計算値:340.1468;実測値:340.1454。
【0125】
実施例34:((R,S)‐5,6)‐2‐ベンジル‐5‐(4‐フルオロフェニル)‐6‐フェニル‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(5H)‐オン
【化57】

CuI(62mg,0.32mmol),フェニルリチウム(0.30ml,1.9Mジブチルエーテル溶液)、2‐ベンジル‐5‐(4‐フルオロフェニル)‐1,2,3,3a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(6aH)‐オン(100mg,0.32mmol)及びジエチルエーテル(4ml)から得た。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配溶出ヘキサンからへキサン:エチルアセテート(1:1))で精製した。
H‐NMR(400MHz,CDCl):δ(ppm)7.36〜7.00(m,15H),3.80(d,J=13Hz,1H),3.65(AB system,2H),3.39(d,J=10Hz,1H),3.35(m,1H),3.11(t,J=9Hz,1H),2.92(m,1H),2.39(t,J=9Hz,1H),2.25(m,1H)。HRMS(M+H)計算値:368.2014;実測値:368.2025。
【0126】
ロジウム触媒によるアリールボロン酸の1,4‐付加反応の基本手順
密閉管中で、エノン(1eq)、アリールボロン酸(2.5eq)、[RhCl(COD)]錯体(0.03eq)及びLiOH(5eq)のジオキサン:水(4:1)混合液を、アルゴン雰囲気で、150℃で30分間、あるいはエノンが消費されるまでマイクロ波(最大出力150ワット)を照射した。NHCl飽和溶液が加えられ、エチルアセテートで抽出され、有機相が水及びNaCl飽和溶液で洗浄され、NaSO上で乾燥され、濾過後、濃縮された。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配溶出ヘキサンからヘキサン:エチルアセテート(1:4))で精製した。
【0127】
実施例35:((R,S)‐5,6)‐2‐ベンジル‐5,6‐ジフェニル‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(5H)‐オン
【化58】

フェニルボロン酸(63mg,0.51mmol)、[RhCl(COD)](3mg,0.006mmol)、2‐ベンジル‐5‐フェニル‐1,2,3,3a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(6aH)‐オン(60mg,0.20mmol)、LiOH(25mg,1.03mmol)、及びジオキサン:水(4:1,1.2ml)から生成物として無色の油(30mg,15%)を得た。
H‐NMR(400MHz,CDCl):δ(ppm)7.36〜7.00(m,15H),3.80(d,J=13Hz,1H),3.65(AB system,2H),3.39(d,J=10Hz,1H),3.35(m,1H),3.11(t,J=9Hz,1H),2.92(m,1H),2.39(t,J=9Hz,1H),2.25(m,1H)。HRMS M+H 計算値:368.2014;実測値:368.2025。
【0128】
実施例36:((R,S)‐5,6)‐2‐ベンジル‐6‐(3,5‐ジメチルフェニル)‐5‐フェニル‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(5H)‐オン
【化59】

3,5‐ジメチルフェニルボロン酸(78mg,0.51mmol)、[RhCl(COD)](3mg,0.006mmol)、2‐ベンジル‐5‐フェニル‐1,2,3,3a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(6aH)‐オン(60mg,0.20mmol)、LiOH(25mg,1.03mmol)、及びジオキサン:水(4:1,1.2ml)から生成物として無色の油(22mg,26%)を得た。
H‐NMR(400MHz,CDCl):δ(ppm)7.33(m,3H),7.25(m,5H),7.04(m,2H),6.79(m,3H),3.80(d,J=13Hz,1H),3.64(AB system,2H),3.36(d,J=9Hz,1H),3.29(m,1H),3.09(t,J=9Hz,1H),2.93(d,J=9Hz,1H),2.88(m,1H),2.23(s,6H)。HRMS(M+H)計算値:396.2327;実測値:396.2335。
【0129】
実施例37:((R,S)‐5,6)‐2‐ベンジル‐6‐(4‐メトキシフェニル)‐5‐フェニル‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(5H)‐オン
【化60】

4‐メトキシフェニルボロン酸(157mg,1.03mmol)、[RhCl(COD)](6mg,0.012mmol)、2‐ベンジル‐5‐フェニル‐1,2,3,3a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(6aH)‐オン(120mg,0.41mmol)、LiOH(50mg,2.07mmol)、及びジオキサン:水(4:1,2ml)から生成物として無色の油(85mg,15%)を得た。
H‐NMR(400MHz,CDCl):δ(ppm)7.41〜7.21(m,8H),7.11(m,4H),6.83(m,2H),3.80(d,J=13Hz,1H),3.77(s,3H),3.71(AB system,2H),3.44(d,J=10Hz,1H),3.35(m,1H),3.15(t,J=9Hz,1H),2.95(m,2H),2.44(d,J=9Hz,1H),2.31(m,1H)。HRMS(M+H)計算値:398.2120;実測値:398.2137。
【0130】
実施例38:((R,S)‐5,6)‐2‐ベンジル‐5‐(4‐クロロフェニル)‐6‐フェニル‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(5H)‐オン
【化61】

フェニルボロン酸(385mg,3.0mmol)、[RhCl(COD)](18mg,0.036mmol)、2‐ベンジル‐5‐(4‐クロロフェニル)‐1,2,3,3a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(6aH)‐オン(400mg,1.23mmol)、LiOH(151mg,6.1mmol)、及びジオキサン:水(4:1,9ml)から生成物として黄色の油(160mg,32%)を得た。
H‐NMR(400MHz,CDCl):δ(ppm)7.37〜7.13(m,12H),6.94(m,2H),3.77(d,J=13Hz,1H),3.65(AB system,2H),3.39(d,J=10Hz,1H),3.27(m,1H),3.12(t,J=9Hz,1H),2.92(m,2H),2.38(t,J=9Hz,1H),2.25(m,1H)。HRMS(M+H)計算値:402.1625;実測値:402.1606。
【0131】
生物活性
本発明のいくつかの代表的な化合物を、シグマ(シグマ1及びシグマ2)阻害剤としての活性についてテストした。プロトコルは以下の通りである。
【0132】
シグマ1
脳膜標本のσ1受容体結合分析が、DeHaven‐Hudkins等、1992に記載のものを多少変更して行われた。手短に説明すると、モルモットの脳に10倍量(重量/体積比)のTris‐HCl 50mM、スクロース0.32M、pH7.4を加え、Kinematica Polytron PT3000を用いて15,000rpm、30秒間ホモジネートした。ホモジネートを1,000g、10分間、4℃で遠心分離し、上清を集め、再度、48,000g、15分間、4℃で遠心分離した。ペレットを10倍量のTris‐HCl緩衝剤(50mM,pH7.4)で再懸濁し、37℃で30分間温め、48,000g、20分間、4℃で遠心分離した。続いて、ペレットを新たなTris‐HCl緩衝剤(50mM,pH7.4)に再懸濁し、使用するまで氷上で保存した。
各アッセイチューブは、[H]()ペンタゾシン10μL(最終濃度0.5nM)、組織懸濁液900μLが入っており、全量が1mL,組織の量が約30mg/mLとなるように調製した。非特異的結合を、最終濃度ハロペリドール1μMを加えて画定した。すべてのチューブを37℃で150分間温めた後、Schleicher & Schuell GF 3362ガラス繊維フィルター(事前に、0.5%ポリエチレンイミン溶液に少なくとも1時間浸漬した)で急速ろ過により反応を終了した。そして、フィルターを冷たいTris‐HCl緩衝剤(50mM,pH7.4)4mLで4回洗浄した。次に、シンチレーションカクテルを加えて、サンプルを一晩平衡化させた。結合放射能量は、Wallac Winspectral 1414液体シンチレーションカウンターを使用して、液体シンチレーション分光法によって決めた。タンパク質濃度は、Lowry等(1951)の方法で決めた。
【0133】
シグマ2
σ2受容体結合試験がRadesca等1991に記載のものを多少変更して行われた。手短に説明すると、シグマ受容体タイプI(σ1)ノックアウトマウスの脳に、1gあたり10mLのスクロース320mMを含む氷冷したTris‐HCl 10mM、pH7.4(Tris‐sucrose緩衝剤)を加え、Potter‐Elvehjem型ホモジナイザー(500rpmで10ストローク)を用いてホモジネートした。そして、ホモジネートを1,000g、10分間、4℃で遠心分離し、上清を保存した。ペレットは、氷冷したTris‐sucrose緩衝剤2mL/gにボルテックスにより再懸濁され、再度、1,000gで10分間遠心分離した。上記1,000gで遠心した上清を合わせて、31,000g、15分間、4℃で遠心分離した。ペレットに、1gあたり3mLのTris‐HCl 10mM、pH7.4を加え、ボルテックスにより再懸濁され、懸濁液は25℃で15分間保たれた。次に、31,000gで、15分間遠心分離し、ペレットに1gあたり1.53mLのTris‐HCl 10mM、pH7.4を加えて、Potter‐Elvehjem型ホモジナイザーを用いて穏やかに再懸濁した。
アッセイチューブは、[H]DTG10μL(最終濃度3nM)、組織懸濁液(Tris‐HCl 50mM、pH8.0、400μL(5.3mL/g))を含み、最終アッセー体積を0.5mLとした。非特異的結合をハロペリドール1μM(最終濃度)を加えて画定した。すべてのチューブを25℃で120分間温めたのち、Schleicher & Schuell GF 3362ガラス繊維フィルター(事前に、0.5%ポリエチレンイミン溶液に少なくとも1時間浸漬した)で急速ろ過により反応を終了した。そして、フィルターを冷たいTris‐HCl緩衝剤(10mM,pH8.0)5mLで3回洗浄した。次に、シンチレーションカクテルを加えて、サンプルを一晩平衡化させた。結合放射能量は、Wallac Winspectral 1414液体シンチレーションカウンターを使用して、液体シンチレーション分光法によって決めた。タンパク質濃度は、Lowry等(1951)の方法で決めた。
【0134】
参考文献:
DeHaven-Hudkins, D.L., L.C.Fleissner, and F.Y.Ford-Rice, 1992, “Characterization of the binding of [3H](+)pentazocine to s recognition sites in guinea pig brain”, Eur. J. Pharmacol. 227, 371-378.

Radesca,L., W.D.Bowen及びL.Di Paolo, B.R.de Costa, 1991, Synthesis and Receptor Binding of Enantiomeric N-Substituted cis-N-[2-(3,4-Dichlorophenyl)ethyl]-2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexylamines as High-Affinity s Receptor Ligands, J. Med. Chem. 34, 3065-3074.

Langa, F., Codony X., Tovar V., Lavado A., Gimenez E., Cozar P., Cantero M., Dordal A., Hernandez E., Perez R., Monroy X., Zamanillo D., Guitart X., Montoliu Ll., 2003, Generation and phenotypic analysis of sigma receptor type I (Sigma1) knockout mice, European Journal of Neuroscience, Vol. 18, 2188-2196.

Lowry,O.H., N.J.Rosebrough, A.L.Farr, and R.J.Randall, 1951, Protein measurement with the Folin phenol reagent, J. Biol. Chem, 193, 265.
【0135】
結果のいくつかを表1に示す。
【表1】


【特許請求の範囲】
【請求項1】
一般式(I)で表される置換二環式テトラヒドロピロール化合物。
【化1】

式中、Rは、水素原子;非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基(aliphatic radical);飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも1つのヘテロ原子を環員として含むシクリル(cyclyl)基、シクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい;アルキル基及び/又はシクロアルキル基が任意で少なくとも一置換された分岐もしくは非分岐状アルキル‐シクロアルキル基;アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基;へテロシクリル基が他の少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で任意に縮合される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル(heterocyclyl)基;任意で少なくとも一置換されたベンズヒドリル基;(C=O)‐R基;(C=O)‐OR基;(SO)‐R基;(C=O)‐NR5a基;トリメチルシリル基を表し;
YとZとの結合は、不飽和(Y=Z)もしくは飽和(Y‐Z)でもよい;
YとZが(Y=Z)の場合、YはCHを表し、ZはC‐R;C‐CHR7a;C‐(C=O)‐R基;C‐CH(SO)‐R基;C‐CH(SO)‐NR1010a基;もしくはC‐(C=O)‐NR1010a基を表し;
YとZが(Y‐Z)の場合、YはCH;C‐R1112;CH‐(C=O)‐R16基;CH‐(SO)‐R17基;CH‐(SO)‐NR1818a基;もしくはCH‐(C=O)‐NR1818a基を表し、ZはCH‐R;CH‐CHR7a;CH‐(C=O)‐R基;CH‐CH(SO)‐R基;CH‐CH(SO)‐NR1010a基;もしくはCH‐(C=O)‐NR1010a基を表し;
,R,R及びRは水素原子;直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基;飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも1つのヘテロ原子を環員として含むシクリル基、シクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい;アルキル基及び/又はシクロアルキル基が任意で少なくとも一置換された分岐もしくは非分岐状アルキル‐シクロアルキル基;アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基;へテロシクリル基が他の少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で任意に縮合される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し;
及びR5aは、同一又は異なり、水素原子;直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基;飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも1つのヘテロ原子を環員として含むシクリル基、シクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい;アルキル基及び/又はシクロアルキル基が任意で少なくとも一置換された分岐もしくは非分岐状アルキル‐シクロアルキル基;アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基;へテロシクリル基が他の少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で任意に縮合される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し;
及びR7aは、同一又は異なり、水素原子;直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基;非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルコキシ基(alkoxy radical);飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも1つのヘテロ原子を環員として含むシクリル基、シクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい;アルキル基及び/又はシクロアルキル基が任意で少なくとも一置換された分岐もしくは非分岐状アルキル‐シクロアルキル基;アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基;へテロシクリル基が他の少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で任意に縮合される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し;
,R,R13,R14,R15,R16及びR17は、水素原子;直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基;非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルコキシ基(alkoxy radical);飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも1つのヘテロ原子を環員として含むシクリル基、シクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい;アルキル基及び/又はシクロアルキル基が任意で少なくとも一置換された分岐もしくは非分岐状アルキル‐シクロアルキル基;アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基;へテロシクリル基が他の少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で任意に縮合される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し;
10及びR10aは、同一又は異なり、水素原子;直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基;非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルコキシ基(alkoxy radical);飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも1つのヘテロ原子を環員として含むシクリル基、シクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい;アルキル基及び/又はシクロアルキル基が任意で少なくとも一置換された分岐もしくは非分岐状アルキル‐シクロアルキル基;アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基;へテロシクリル基が他の少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で任意に縮合される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し;並びに
11及びR12は、同一又は異なり、水素原子;直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基;非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルコキシ基(alkoxy radical);飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも1つのヘテロ原子を環員として含むシクリル基、シクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい;アルキル基及び/又はシクロアルキル基が任意で少なくとも一置換された分岐もしくは非分岐状アルキル‐シクロアルキル基;アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基;へテロシクリル基が他の少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で任意に縮合される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基;(SO)‐R13基;NR1415基を表し;
18及びR18aは、同一又は異なり、水素原子;直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基;非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルコキシ基(alkoxy radical);飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも1つのヘテロ原子を環員として含むシクリル基、シクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい;アルキル基及び/又はシクロアルキル基が任意で少なくとも一置換された分岐もしくは非分岐状アルキル‐シクロアルキル基;アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基;へテロシクリル基が他の少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で任意に縮合される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し;
ただし、YとZが(CH=CH)の場合、Rはベンジル基を表さない;
YとZが下記式を表す場合、
【化2】

は(C=O)‐O‐t‐ブチル基、又は、1‐(2‐メトキシフェニル)エタン‐2‐オン‐2‐イル基ではない、並びに、
YとZが(CH‐CH)の場合、Rは水素原子;分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和脂肪族基;シクロアルキル基;非置換ベンジル基;アルキル‐シクロアルキル基;置換された不飽和環系で任意に縮合される置換されたアリール基;(C=O)‐O‐ベンジル基を表さない;
任意で、立体異性体、好ましくは鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、の1つの形態、ラセミ化合物、もしくは、任意の混合比率の少なくとも2つの立体異性体、好ましくは鏡像異性体及び/又はジアステレオ異性体、の混合物の形態、その塩、又はその溶媒化合物である。
【請求項2】
は、水素原子;非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基(aliphatic radical);飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも1つのヘテロ原子を環員として含むシクリル基、シクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい;アルキル基及び/又はシクロアルキル基が任意で少なくとも一置換された分岐もしくは非分岐アルキル‐シクロアルキル基;アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基;へテロシクリル基が他の少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で任意に縮合される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル(heterocyclyl)基;任意で少なくとも一置換されたベンズヒドリル基;(C=O)‐R基;(C=O)‐OR基;(SO)‐R基;(C=O)‐NR5a基を表し;
YとZとの結合は、不飽和(Y=Z)であり;
YはCHを表し、ZはC‐R;C‐CHR7a;C‐(C=O)‐R基;C‐CH(SO)‐R基;C‐CH(SO)‐NR1010a基;もしくはC‐(C=O)‐NR1010a基を表し;並びに
,R,R,R,R5a,R,R,R7a,R,R,R10及びR10aは請求項1に記載の意味を有し;
ただし、ZがCH基を表す場合、
はベンジル基を表さない;
任意で、立体異性体、好ましくは鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、の1つの形態、ラセミ化合物、もしくは、任意の混合比率の少なくとも2つの立体異性体、好ましくは鏡像異性体及び/又はジアステレオ異性体、の混合物の形態、その塩、又はその溶媒化合物である
請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
は、水素原子;非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基(aliphatic radical);飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも1つのヘテロ原子を環員として含むシクリル基、シクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい;アルキル基及び/又はシクロアルキル基が任意で少なくとも一置換された分岐もしくは非分岐状アルキル‐シクロアルキル基;アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基;へテロシクリル基が他の少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で任意に縮合される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基;任意で少なくとも一置換されたベンズヒドリル基;(C=O)‐R基;(C=O)‐OR基;(SO)‐R基;(C=O)‐NRa基を表し;
YとZとの結合は、飽和(Y‐Z)であり;
YはCH,C‐R1112,CH‐(C=O)‐R16基;CH‐(SO)‐R17基;CH‐(SO)‐NR1818a基;CH‐(C=O)‐NR1818a基;及びZはCH‐R;CH‐CHR7a;CH‐(C=O)‐R基;CH‐CH(SO)‐R基;CH‐CH(SO)‐NR1010a基;もしくはCH‐(C=O)‐NR1010a基を表し;
,R,R,R,R5a,R,R,R7a,R,R,R10,R10a,R11,R12,R13,R14,R15,R16,R17,R18及びR18aは請求項1に記載の意味を有し;
ただし、YとZが下記式を表す場合、
【化3】

は(C=O)‐O‐t‐ブチル基、又は、1‐(2‐メトキシフェニル)エタン‐2‐オン‐2‐イル基ではない、並びに、
YとZが(CH‐CH)の場合、Rは水素原子;非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和脂肪族基;シクロアルキル基;非置換ベンジル基;アルキル‐シクロアルキル基;置換不飽和環系で縮合されてもよい置換されたアリール基;又は(C=O)‐O‐ベンジル基を表さない;
任意で、立体異性体、好ましくは鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、の1つの形態、ラセミ化合物、もしくは、任意の混合比率の少なくとも2つの立体異性体、好ましくは鏡像異性体及び/又はジアステレオ異性体、の混合物の形態、その塩、又はその溶媒化合物である
請求項1に記載の化合物。
【請求項4】
は、水素原子;非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基(aliphatic radical);飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも1つのヘテロ原子を環員として含むシクリル基、シクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい;アルキル基及び/又はシクロアルキル基が任意で少なくとも一置換された分岐もしくは非分岐状アルキル‐シクロアルキル基;アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基;へテロシクリル基が他の少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で任意で縮合される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基;任意で少なくとも一置換されたベンズヒドリル基;(C=O)‐R基;(C=O)‐OR基;(SO)‐R基;(C=O)‐NR5a基を表し;
YとZとの結合は、不飽和(Y=Z)であり;
YはCHを表し、ZはC‐R;C‐CHR7a;C‐(C=O)‐R基;C‐CH(SO)‐R基;C‐CH(SO)‐NR1010a基;もしくはC‐(C=O)‐NR1010a基を表し;
,R,R,R,R5a,R,R7a,R,R,R10及びR10aは、請求項1に記載の意味を有し;並びに
は、直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基;飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも1つのヘテロ原子を環員として含むシクリル基、シクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい;アルキル基及び/又はシクロアルキル基が任意で少なくとも一置換された分岐もしくは非分岐状アルキル‐シクロアルキル基;アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基;へテロシクリル基が他の少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で任意に縮合される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し;
任意で、立体異性体、好ましくは鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、の1つの形態、ラセミ化合物、もしくは、任意の混合比率の少なくとも2つの立体異性体、好ましくは鏡像異性体及び/又はジアステレオ異性体、の混合物の形態、その塩、又はその溶媒化合物である
請求項1及び2のいずれかに記載の化合物。
【請求項5】
は、水素原子;非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基(aliphatic radical);飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも1つのヘテロ原子を環員として含むシクリル基、シクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい;アルキル基及び/又はシクロアルキル基が任意で少なくとも一置換された分岐もしくは非分岐状アルキル‐シクロアルキル基;アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基;へテロシクリル基が他の少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で任意に縮合される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基;任意で少なくとも一置換されたベンズヒドリル基;(C=O)‐R基;(C=O)‐OR基;(SO)‐R基;(C=O)‐NR5a基を表し;
YとZとの結合は、飽和(Y‐Z)であり;
YはCH;C‐R1112,CH‐(C=O)‐R16基;CH‐(SO)‐R17基;CH‐(SO)‐NR1818a基;もしくはCH‐(C=O)‐NR1818a基;及びZはCH‐R;CH‐CHR7a;CH‐(C=O)‐R基;CH‐CH(SO)‐R基;CH‐CH(SO)‐NR1010a基;もしくはCH‐(C=O)‐NR1010a基を表し;
,R,R,R,R5a,R,R7a,R,R,R10,R10a,R11,R12,R13,R14,R15,R16,R17,R18及びR18aは、請求項1に記載の意味を有し;
は、直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基;飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも1つのヘテロ原子を環員として含むシクリル基、シクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい;アルキル基及び/又はシクロアルキル基が任意で少なくとも一置換された分岐もしくは非分岐状アルキル‐シクロアルキル基;アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基;へテロシクリル基が他の少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で任意に縮合される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し;並びに
11及びR12は、同一又は異なり、水素原子;直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基;非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルコキシ基(alkoxy radical);飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも1つのヘテロ原子を環員として含むシクロアルキル基、シクロアルキル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい;任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい任意で少なくとも一置換されたアリール基;任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい任意で少なくとも一置換されたヘテロアリール基;へテロシクリル基が他の少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で任意に縮合される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基;(SO)‐R13基;NR1415基を表し;R11及びR12は同時にフェニル基を表さない、又は同時に水素原子を表さない;
任意で、立体異性体、好ましくは鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、の1つの形態、ラセミ化合物、もしくは、任意の混合比率の少なくとも2つの立体異性体、好ましくは鏡像異性体及び/又はジアステレオ異性体、の混合物の形態、その塩、又はその溶媒化合物である
請求項1から3のいずれかに記載の化合物。
【請求項6】
は、水素原子;C1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH,NH,(C=O)R’,SR’,SOR’,SOR’,NHR’及びNR’R”(各置換基のR’及び任意でR”は、それぞれ独立して直鎖もしくは分岐状C1‐6アルキル基を表す。)からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換される分岐もしくは非分岐状C1‐6アルキル基;C1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH,NH,(C=O)R’,SR’,SOR’,SOR’,NHR’及びNR’R”(各置換基のR’及び任意でR”は、それぞれ独立して直鎖もしくは分岐状C1‐6アルキル基を表す。)からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換され、及びC1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH,NH,(C=O)R’,SR’,SOR’,SOR’,NHR’及びNR’R”(各置換基のR’及び任意でR”は、それぞれ独立して直鎖もしくは分岐状C1‐6アルキル基を表す。)からなる群より独立して選択される置換基により任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい飽和もしくは不飽和シクロアルキル基;C1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、N‐(C=O)O‐t‐ブチル基、任意で、F,Cl,I,BrもしくはCF置換フェニル基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH,NH,(C=O)R’,SR’,SOR’,SOR’,NHR’及びNR’R”(各置換基のR’及び任意でR”は、それぞれ独立して直鎖もしくは分岐状C1‐6アルキル基を表す。)からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換され、及びC1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH,NH,(C=O)R’,SR’,SOR’,SOR’,NHR’及びNR’R”(各置換基のR’及び任意でR”は、それぞれ独立して直鎖もしくは分岐状C1‐6アルキル基を表す。)からなる群より独立して選択される置換基により任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよいアリール基;C1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH,NH,(C=O)R’,SR’,SOR’,SOR’,NHR’及びNR’R”(各置換基のR’及び任意でR”は、それぞれ独立して直鎖もしくは分岐状C1‐6アルキル基を表す。)からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換され、及びC1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH,NH,(C=O)R’,SR’,SOR’,SOR’,NHR’及びNR’R”(各置換基のR’及び任意でR”は、それぞれ独立して直鎖もしくは分岐状C1‐6アルキル基を表す。)からなる群より独立して選択される置換基により任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよいヘテロアリール基;アルキル基及び/又はシクロアルキル基が、C1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH,NH,(C=O)R’,SR’,SOR’,SOR’,NHR’及びNR’R”(各置換基のR’及び任意でR”は、それぞれ独立して直鎖もしくは分岐状C1‐6アルキル基を表す。)からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換される分岐もしくは非分岐状アルキル‐シクロアルキル基;アルキル基及び/又はアリール基がC1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH,NH,(C=O)R’,SR’,SOR’,SOR’,NHR’及びNR’R”(各置換基のR’及び任意でR”は、それぞれ独立して直鎖もしくは分岐状C1‐6アルキル基を表す。)からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換され、及びアリール基が、他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよいアルキル‐アリール基;アルキル基及び/又はヘテロシクリル基が、C1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH,NH,(C=O)R’,SR’,SOR’,SOR’,NHR’及びNR’R”(各置換基のR’及び任意でR”は、それぞれ独立して直鎖もしくは分岐状C1‐6アルキル基を表す。)からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により置換され、及びヘテロシクリル基が、他の少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で任意に縮合される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和アルキル‐ヘテロシクリル基;任意で、少なくとも一置換されたベンズヒドリル基;(C=O)R基;(C=O)‐OR基;(SO)‐R基;(C=O)‐NR5a基を表し;
YとZとの結合は、不飽和(Y=Z)であり;
YはCHを表し、ZはC‐R;C‐CHR7a;C‐(C=O)‐R基;C‐CH(SO)‐R基;C‐CH(SO)‐NR1010a基;もしくはC‐(C=O)‐NR1010a基を表し;
,R,R,R,R5a,R,R7a,R,R,R10及びR10aは、請求項1に記載の意味を有し;並びに
は、請求項4に記載の意味を有し;
任意で、立体異性体、好ましくは鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、の1つの形態、ラセミ化合物、もしくは、任意の混合比率の少なくとも2つの立体異性体、好ましくは鏡像異性体及び/又はジアステレオ異性体、の混合物の形態、その塩、又はその溶媒化合物である
請求項1、2及び4のいずれかに記載の化合物。
【請求項7】
は、C1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH,NH,(C=O)R’,SR’,SOR’,SOR’,NHR’及びNR’R”(各置換基のR’及び任意でR”は、それぞれ独立して直鎖もしくは分岐状C1‐6アルキル基を表す。)からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換される分岐もしくは非分岐状C1‐6アルキル基;C1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH,NH,(C=O)R’,SR’,SOR’,SOR’,NHR’及びNR’R”(各置換基のR’及び任意でR”は、それぞれ独立して直鎖もしくは分岐状C1‐6アルキル基を表す。)からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換され、及びC1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH,NH,(C=O)R’,SR’,SOR’,SOR’,NHR’及びNR’R”(各置換基のR’及び任意でR”は、それぞれ独立して直鎖もしくは分岐状C1‐6アルキル基を表す。)からなる群より独立して選択される置換基により任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい飽和もしくは不飽和シクロアルキル基;C1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、N‐(C=O)O‐t‐ブチル基、任意で、F,Cl,I,BrもしくはCF置換フェニル基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH,NH,(C=O)R’,SR’,SOR’,SOR’,NHR’及びNR’R”(各置換基のR’及び任意でR”は、それぞれ独立して直鎖もしくは分岐状C1‐6アルキル基を表す。)からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換され、及びC1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH,NH,(C=O)R’,SR’,SOR’,SOR’,NHR’及びNR’R”(各置換基のR’及び任意でR”は、それぞれ独立して直鎖もしくは分岐状C1‐6アルキル基を表す。)からなる群より独立して選択される置換基により任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよいアリール基;C1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH,NH,(C=O)R’,SR’,SOR’,SOR’,NHR’及びNR’R”(各置換基のR’及び任意でR”は、それぞれ独立して直鎖もしくは分岐状C1‐6アルキル基を表す。)からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換され、及びC1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH,NH,(C=O)R’,SR’,SOR’,SOR’,NHR’及びNR’R”(各置換基のR’及び任意でR”は、それぞれ独立して直鎖もしくは分岐状C1‐6アルキル基を表す。)からなる群より独立して選択される置換基により任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよいヘテロアリール基;アルキル基及び/又はシクロアルキル基がC1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH,NH,(C=O)R’,SR’,SOR’,SOR’,NHR’及びNR’R”(各置換基のR’及び任意でR”は、それぞれ独立して直鎖もしくは分岐状C1‐6アルキル基を表す。)からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換される分岐もしくは非分岐状アルキル‐シクロアルキル基;アルキル基及び/又はアリール基がC1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH,NH,(C=O)R’,SR’,SOR’,SOR’,NHR’及びNR’R”(各置換基のR’及び任意でR”は、それぞれ独立して直鎖もしくは分岐状C1‐6アルキル基を表す。)からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換され、及びアリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよいアルキル‐アリール基;アルキル基及び/又はヘテロシクリル基がC1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH,NH,(C=O)R’,SR’,SOR’,SOR’,NHR’及びNR’R”(各置換基のR’及び任意でR”は、それぞれ独立して直鎖もしくは分岐状C1‐6アルキル基を表す。)からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により置換され、及びヘテロシクリル基が他の少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で任意に縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和アルキル‐ヘテロシクリル基;任意で、少なくとも一置換されたベンズヒドリル基;(C=O)R基;(C=O)‐OR基;(SO)‐R基;(C=O)‐NR5a基を表し;
YとZとの結合は、飽和(Y‐Z)であり;
YはC‐R1112基;CH‐(C=O)‐R16基;CH‐(SO)‐R17基;CH‐(SO)‐NR1818a基;もしくはCH‐(C=O)‐NR1818a基;及びZはCH‐R;CH‐CHR7a;CH‐(C=O)‐R基;CH‐CH(SO)‐R基;CH‐CH(SO)‐NR1010a基;もしくはCH‐(C=O)‐NR1010a基を表し;
,R11及びR12は、請求項5に記載の意味を有し;並びに
,R,R,R,R5a,R,R7a,R,R,R10,R10a,R13,R14,R15,R16,R17,R18及びR18aは、請求項1に記載の意味を有し;
任意で、立体異性体、好ましくは鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、の1つの形態、ラセミ化合物、もしくは、任意の混合比率の少なくとも2つの立体異性体、好ましくは鏡像異性体及び/又はジアステレオ異性体、の混合物の形態、その塩、又はその溶媒化合物である
請求項1、3及び5のいずれかに記載の化合物。
【請求項8】
,R,及びRは、水素原子;C1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換される非分岐もしくは分岐状C1‐6アルキル基;C1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換される飽和もしくは不飽和シクロアルキル基;C1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換されるアリール基;C1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換されるヘテロアリール基;アルキル基及び/又はシクロアルキル基が、C1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH,NHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換される分岐もしくは非分岐状アルキル‐シクロアルキル基;アルキル基及び/又はアリール基が、C1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH,NHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換されるアルキル‐アリール基;アルキル基及び/又はヘテロシクリル基が、C1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH,NHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により置換される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和アルキル‐ヘテロシクリル基
を表す請求項1から7のいずれかに記載の化合物。
【請求項9】
及びR5aは、同一又は異なり、水素原子;C1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換される非分岐もしくは分岐状C1‐6アルキル基;C1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換される飽和もしくは不飽和シクロアルキル基;C1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換されるアリール基;C1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換されるヘテロアリール基;アルキル基及び/又はシクロアルキル基がC1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換される分岐もしくは非分岐状アルキル‐シクロアルキル基;アルキル基及び/又はアリール基がC1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH,NHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換されるアルキル‐アリール基;アルキル基及び/又はヘテロシクリル基がC1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により置換される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和アルキル‐へテロシクリル基
を表す請求項1から7のいずれかに記載の化合物。
【請求項10】
及びR7aは、同一又は異なり、水素原子;C1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換される分岐もしくは非分岐状C1‐6アルキル基;C1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換される分岐もしくは非分岐状C1‐6アルコキシ基;C1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換される飽和もしくは不飽和シクロアルキル基;C1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換されるアリール基;C1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換されるヘテロアリール基;アルキル基及び/又はシクルアルキル基がC1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換される分岐もしくは非分岐状アルキル‐シクロアルキル基;アルキル基及び/又はアリール基がC1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換されるアルキル‐アリール基;アルキル基及び/又はヘテロシクリル基がC1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により置換される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和アルキル‐へテロシクリル基
を表す請求項1から7のいずれかに記載の化合物。
【請求項11】
,R,R13,R14,R15,R16及びR17は、水素原子;C1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換される分岐もしくは非分岐状C1‐6アルキル基;C1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換される非分岐もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基;C1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換される飽和もしくは不飽和シクロアルキル基;C1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換されるアリール基;C1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換されるヘテロアリール基;アルキル基及び/又はシクルアルキル基がC1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換される分岐もしくは非分岐状アルキル‐シクロアルキル基;アルキル基及び/又はアリール基がC1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換されるアルキル‐アリール基;アルキル基及び/又はヘテロシクリル基がC1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により置換される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和アルキル‐ヘテロシクリル基
を表す請求項1から7のいずれかに記載の化合物。
【請求項12】
10及びR10aは、同一又は異なり、水素原子;C1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換される分岐もしくは非分岐状C1‐6アルキル基;C1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換される分岐もしくは非分岐状C1‐6アルコキシ基;C1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換される飽和もしくは不飽和シクロアルキル基;C1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換されるアリール基;C1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換されるヘテロアリール基;アルキル基及び/又はシクロアルキル基がC1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換される分岐もしくは非分岐状アルキル‐シクロアルキル基;アルキル基及び/又はアリール基がC1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換されるアルキル‐アリール基;アルキル基及び/又はヘテロシクリル基がC1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により置換される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和アルキル‐ヘテロシクリル基
を表す請求項1から7のいずれかに記載の化合物。
【請求項13】
11及びR12は、同一又は異なり、水素原子;C1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換される分岐もしくは非分岐状C1‐6アルキル基;C1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換される分岐もしくは非分岐状C1‐6アルコキシ基;C1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換される飽和もしくは不飽和シクロアルキル基;C1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換されるアリール基;C1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換されるヘテロアリール基;アルキル基及び/又はシクロアルキル基がC1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換される分岐もしくは非分岐状アルキル‐シクロアルキル基;アルキル基及び/又はアリール基がC1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換されるアルキル‐アリール基;アルキル基及び/又はヘテロシクリル基がC1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により置換される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和アルキル‐ヘテロシクリル基;(SO)‐R13基;又はNR1415基を表し;ただし、R11及びR12は同時にフェニル基を表さない、又は同時に水素原子を表さない
請求項1から7のいずれかに記載の化合物。
【請求項14】
18及びR18aは、同一又は異なり、水素原子;C1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換される分岐もしくは非分岐状C1‐6アルキル基;C1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換される分岐もしくは非分岐状C1‐6アルコキシ基;C1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換される飽和もしくは不飽和シクロアルキル基;C1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換されるアリール基;C1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換されるヘテロアリール基;アルキル基及び/又はシクロアルキル基がC1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換される分岐もしくは非分岐状アルキル‐シクロアルキル基;アルキル基及び/又はアリール基がC1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換されるアルキル‐アリール基;アルキル基及び/又はヘテロシクリル基がC1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により置換される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和アルキル‐ヘテロシクリル基
を表す請求項1から7のいずれかに記載の化合物。
【請求項15】
は、アルキル及び/又はアリール基がC1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH,NH,(C=O)R’,SR’,SOR’,SOR’,NHR’及びNR’R”(各置換基のR’及び任意でR”は、それぞれ独立して直鎖もしくは分岐状C1‐6アルキル基を表す。)からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換され、及びアリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよいアルキル‐アリール基;C1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換されるベンズヒドリル基;
YとZとの結合は、不飽和(Y=Z)であり;
YはCHを表し、ZはC‐R基を表し;並びに
はF,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換される分岐もしくは非分岐状C1‐6アルキル基;C1‐4アルキル基、任意で少なくとも一置換されたフェニル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH,NH,(C=O)R’,SR’,SOR’,SOR’,N(C=O)‐OR’,NHR’及びNR’R”(各置換基のR’及び任意でR”は、それぞれ独立して直鎖もしくは分岐状C1‐6アルキル基を表す。)からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換されるアリール基;アルキル及び/又はアリール基がC1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH,NH,(C=O)R’,SR’,SOR’,SOR’,NHR’及びNR’R”(各置換基のR’及び任意でR”は、それぞれ独立して直鎖もしくは分岐状C1‐6アルキル基を表す。)からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換されるアルキル‐アリール基を表し;
任意で、立体異性体、好ましくは鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、の1つの形態、ラセミ化合物、もしくは、任意の混合比率の少なくとも2つの立体異性体、好ましくは鏡像異性体及び/又はジアステレオ異性体、の混合物の形態、その塩、又はその溶媒化合物である
請求項1、2、4及び6のいずれかに記載の化合物。
【請求項16】
は、アルキル及び/又はアリール基がC1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH,NH,(C=O)R’,SR’,SOR’,SOR’,NHR’及びNR’R”(各置換基のR’及び任意でR”は、それぞれ独立して直鎖もしくは分岐状C1‐6アルキル基を表す。)からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換され、及びアリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよいアルキル‐アリール基;C1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換されるベンズヒドリル基を表し;
YとZとの結合は、飽和(Y‐Z)であり;
YはCH;C‐R1112を表し、及びZはCH‐Rを表し;
はF,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換される分岐もしくは非分岐状C1‐6アルキル基;C1‐4アルキル基、任意で少なくとも一置換されたフェニル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH,NH,(C=O)R’,SR’,SOR’,SOR’,N(C=O)‐OR’,NHR’及びNR’R”(各置換基のR’及び任意でR”は、それぞれ独立して直鎖もしくは分岐状C1‐6アルキル基を表す。)からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換されるアリール基;アルキル及び/又はアリール基がC1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH,NH,(C=O)R’,SR’,SOR’,SOR’,NHR’及びNR’R”(各置換基のR’及び任意でR”は、それぞれ独立して直鎖もしくは分岐状C1‐6アルキル基を表す。)からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換されるアルキル‐アリール基を表し;並びに
11及びR12は、同一又は異なり、直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基;非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルコキシ基(alkoxy radical);飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも1つのヘテロ原子を環員として含むシクロアルキル基、シクロアルキル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい;任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい任意で少なくとも一置換されたアリール基;任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基;任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい任意で少なくとも一置換されたヘテロアリール基;へテロシクリル基が他の少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で任意に縮合される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し;ただし、R11及びR12は同時にフェニル基を表さない、又は同時に水素原子を表さない;
任意で、立体異性体、好ましくは鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、の1つの形態、ラセミ化合物、もしくは、任意の混合比率の少なくとも2つの立体異性体、好ましくは鏡像異性体及び/又はジアステレオ異性体、の混合物の形態、その塩、又はその溶媒化合物である
請求項1、3、5及び7のいずれかに記載の化合物。
【請求項17】
は、アルキル基及び/又はアリール基がC1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH,NH,(C=O)R’,SR’,SOR’,SOR’,NHR’及びNR’R”(各置換基のR’及び任意でR”は、それぞれ独立して直鎖もしくは分岐状C1‐6アルキル基を表す。)からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換され、及びアリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよいアルキル‐アリール基;
1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換されるベンズヒドリル基;
YとZとの結合は、飽和(Y‐Z)であり;YはCH;C‐R1112を表し、及びZはCH‐Rを表し;又は
YとZとの結合は、不飽和(Y=Z)であり;YはCHを表し、及びZはC‐R基を表し;
は、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換される分岐もしくは非分岐状C1‐6アルキル基;
1‐4アルキル基、任意で少なくとも一置換されたフェニル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH,NH,(C=O)R’,SR’,SOR’,SOR’,N(C=O)‐OR’,NHR’及びNR’R”(各置換基のR’及び任意でR”は、それぞれ独立して直鎖もしくは分岐状C1‐6アルキル基を表す。)からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換される分岐もしくはアリール基;
アルキル及び/又はアリール基がC1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH,NH,(C=O)R’,SR’,SOR’,SOR’,NHR’及びNR’R”(各置換基のR’及び任意でR”は、それぞれ独立して直鎖もしくは分岐状C1‐6アルキル基を表す。)からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換されるアルキル‐アリール基;又は
トリメチルシリルを表し;並びに
11及びR12は、それぞれ独立して、水素、直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基;非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルコキシ基(alkoxy radical);飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも1つのヘテロ原子を環員として含むシクロアルキル基、シクロアルキル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい;任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい任意で少なくとも一置換されたアリール基;任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基;任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい任意で少なくとも一置換されたヘテロアリール基;へテロシクリル基が他の少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で任意に縮合される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し;ただし、R11及びR12は同時にフェニル基を表さない;
任意で、立体異性体、好ましくは鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、の1つの形態、ラセミ化合物、もしくは、任意の混合比率の少なくとも2つの立体異性体、好ましくは鏡像異性体及び/又はジアステレオ異性体、の混合物の形態、その塩、又はその溶媒化合物である
請求項1に記載の化合物。
【請求項18】
は、アルキル基及び/又はアリール基がC1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH,NH,(C=O)R’,SR’,SOR’,SOR’,NHR’及びNR’R”(各置換基のR’及び任意でR”は、それぞれ独立して直鎖もしくは分岐状C1‐6アルキル基を表す。)からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換され、及びアリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよいアルキル‐アリール基;
1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換されるベンズヒドリル基;
YとZとの結合は、飽和(Y‐Z)であり;YはCH;C‐R1112を表し、及びZはCH‐Rを表し;又は
YとZとの結合は、不飽和(Y=Z)であり;YはCHを表し、及びZはC‐R基を表し;
は、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH及びNHからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換される分岐もしくは非分岐状C1‐6アルキル基;
1‐4アルキル基、任意で少なくとも一置換されたフェニル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH,NH,(C=O)R’,SR’,SOR’,SOR’,N(C=O)‐OR’,NHR’及びNR’R”(各置換基のR’及び任意でR”は、それぞれ独立して直鎖もしくは分岐状C1‐6アルキル基を表す。)からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換されるアリール基;
アルキル及び/又はアリール基がC1‐4アルキル基、直鎖もしくは分岐状C1‐6アルコキシ基、F,Cl,I,Br,CF,CHF,CHF,CN,OH,SH,NH,(C=O)R’,SR’,SOR’,SOR’,NHR’及びNR’R”(各置換基のR’及び任意でR”は、それぞれ独立して直鎖もしくは分岐状C1‐6アルキル基を表す。)からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基により任意で置換されるアルキル‐アリール基;又は
トリメチルシリルを表し;
11は水素を表し;並びに
12は、水素;直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたC1‐6脂肪族基;非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたC1‐6アルコキシ基(alkoxy radical);飽和もしくは一価不飽和、任意で少なくとも一置換されたC4‐8シクロアルキル基;飽和もしくは一価不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐C4‐8‐シクロアルキル基;任意で少なくとも一置換されたアリール基;任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基;任意で少なくとも一置換されたヘテロアリール基;任意で少なくとも一置換されたアルキル‐ヘテロシクリル基;
好ましくは、直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたC1‐6脂肪族基;任意で少なくとも一置換されたアリール基;任意で少なくとも一置換されたヘテロアリール基を表し;
任意で、立体異性体、好ましくは鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、の1つの形態、ラセミ化合物、もしくは、任意の混合比率の少なくとも2つの立体異性体、好ましくは鏡像異性体及び/又はジアステレオ異性体、の混合物の形態、その塩、又はその溶媒化合物である
請求項17に記載の化合物。
【請求項19】
下記[1]〜[38]からなる群より選択される請求項1に記載の化合物。
[1] 2‐ベンジル‐5‐フェニル‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(6aH)‐オン、
[2] 5‐フェニル‐2‐((S)‐1フェニルエチル)‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(6aH)‐オン、
[3] 2‐(4‐メトキシベンジル)‐5‐フェニル‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(6aH)‐オン、
[4] 2‐ベンジル‐5‐(4‐フルオロフェニル)‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(6aH)‐オン、
[5] 2‐ベンジル‐5‐(4‐エチルフェニル)‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(6aH)‐オン、
[6] 2‐ベンジル‐5‐(2‐クロロフェニル)‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(6aH)‐オン、
[7] 2‐ベンジル‐5‐(4‐クロロフェニル)‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(6aH)‐オン、
[8] 2‐ベンジル‐5‐(3‐クロロフェニル)‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(6aH)‐オン、
[9] 2‐ベンジル‐5‐(4‐メトキシフェニル)‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(6aH)‐オン、
[10] 2‐ベンジル‐5‐(ビフェニル‐4‐イル)‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(6aH)‐オン、
[11] 2‐ベンジル‐5‐(4‐t‐ブチルカルバメートフェニル)‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(6aH)‐オン、
[12] 2‐ベンジル‐5‐ブチル‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(6aH)‐オン、
[13] 2‐ベンズヒドリル‐5‐フェニル‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(6aH)‐オン、
[14] 2,5‐ジベンジル‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(6aH)‐オン、
[15] 2‐(4‐フルオロベンジル)‐5‐フェニル‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(6aH)‐オン、
[16] 2‐ベンジル‐5‐(トリメチルシリル)‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(6aH)‐オン、
[17] 2‐ベンジル‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(6aH)‐オン、
[18] 2‐ベンジル‐5‐t‐ブチル‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(6aH)‐オン、
[19] 2‐ベンジル‐5‐フェニル‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(5H)‐オン、
[20] ((R,S)‐5,6)‐2‐ベンジル‐6‐メチル‐5‐フェニル‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(1H,2H,5H)‐オン、
[21] ((R,S)‐5,6)‐2‐ベンジル‐6‐ブチル‐5‐フェニル‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(1H,2H,5H)‐オン、
[22] ((R,S)‐5,6)‐2‐ベンジル‐6‐エチル‐5‐フェニル‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(5H)‐オン、
[23] ((R,S)‐5,6)‐2‐ベンジル‐6‐イソプロピル‐5‐フェニル‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(5H)‐オン;
[24] ((R,S)‐5,6)‐2‐ベンジル‐5‐フェニル‐6‐プロピル‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(5H)‐オン、
[25] ((R,S)‐5,6)‐2‐ベンジル‐6‐エチル‐5‐(4‐フルオロフェニル)‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(5H)‐オン、
[26] ((R,S)‐5,6)‐2‐ベンジル‐5‐(4‐フルオロフェニル)‐6‐プロピル‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(5H)‐オン、
[27] ((R,S)‐5,6)‐2‐ベンジル‐6‐ブチル‐5‐(4‐フルオロフェニル)‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(5H)‐オン、
[28] ((R,S)‐5,6)‐2‐ベンジル‐5‐(4‐フルオロフェニル)‐6‐メチル‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(5H)‐オン、
[29] ((R,S)‐5,6)‐2‐ベンジル‐5,6‐ジブチル‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(5H)‐オン、
[30] ((R,S)‐5,6)‐2‐ベンジル‐5‐ブチル‐6‐エチル‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(5H)‐オン、
[31] ((R,S)‐5,6)‐2‐ベンジル‐5‐ブチル‐6‐メチル‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(5H)‐オン、
[32] ((R,S)‐5,6)‐2‐ベンジル‐5‐ブチル‐6‐フェニル‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(5H)‐オン、
[33] ((R,S)‐5,6)‐2‐ベンジル‐5‐(4‐クロロフェニル)‐6‐メチル‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(5H)‐オン、
[34] ((R,S)‐5,6)‐2‐ベンジル‐5‐(4‐フルオロフェニル)‐6‐フェニル‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(5H)‐オン、
[35] ((R,S)‐5,6)‐2‐ベンジル‐5,6‐ジフェニル‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(5H)‐オン、
[36] ((R,S)‐5,6)‐2‐ベンジル‐6‐(3,5‐ジメチルフェニル)‐5‐フェニル‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(5H)‐オン、
[37] ((R,S)‐5,6)‐2‐ベンジル‐6‐(4‐メトキシフェニル)‐5‐フェニル‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(5H)‐オン、又は
[38] ((R,S)‐5,6)‐2‐ベンジル‐5‐(4‐クロロフェニル)‐6‐フェニル‐(3a,6a‐シス)‐1,2,3,3a‐ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール‐4(5H)‐オン;
任意で、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体の1つの形態、ラセミ化合物、任意の混合比率の、少なくとも2つの立体異性体、好ましくは、鏡像異性体及び/又はジアステレオ異性体の混合物の形態、その塩、又はその溶媒化合物である。
【請求項20】
一般式(II)で表される置換ピロリン化合物を反応させることにより一般式(I)で表される置換二環式テトラヒドロピロール化合物を調製する方法であって、一般式(II)で表される置換ピロリン化合物が一般式(III)で表される化合物と反応して、一般式(Ia)で表される化合物を得る置換二環式テトラヒドロピロール化合物を調製する方法;
【化4】

一般式(II)中、Rは請求項1に記載の意味を有し、
【化5】

一般式(III)中、ZはCH‐R基;CH‐CHR7a基;CH‐(C=O)‐R基;CH‐CH(SO)‐R基;CH‐CH(SO)‐NR1010a基;もしくはCH‐(C=O)‐NR1010a基を表し;
【化6】

一般式(Ia)中、YとZとの結合は、不飽和(Y=Z)であり、YはCH基を表し、Zは請求項1に記載の意味を有する。
【請求項21】
一般式(Ia)で表される置換ピロリン化合物を反応させることにより一般式(Ib)で表される化合物を得る、一般式(I)で表される置換二環式テトラヒドロピロール化合物を調製する方法;
【化7】

一般式(Ia)中、Rは請求項1に記載の意味を有し、ZはCH‐R基;CH‐CHR7a基;CH‐(C=O)‐R基;CH‐CH(SO)‐R基;CH‐CH(SO)‐NR1010a基;もしくはCH‐(C=O)‐NR1010a基を表し;YはCH基を表し、
【化8】

一般式(Ib)中、Rは請求項1に記載の意味を有し、YとZが飽和結合(Y‐Z)を形成し、YはCH基;C‐R1112基;CH‐(C=O)‐R16基;CH‐(SO)‐R17基;CH‐(SO)‐NR1818a基;又はCH‐(C=O)‐NR1818a基を表す。
【請求項22】
化合物が、任意で、立体異性体、好ましくは鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、の1つの形態、ラセミ化合物、もしくは、任意の混合比率の少なくとも2つの立体異性体、好ましくは鏡像異性体及び/又はジアステレオ異性体、の混合物の形態、その塩、もしくはその溶媒化合物;又はそのプロドラッグである請求項1から17の1つ以上に記載の少なくとも1つの一般式(I)で表される置換二環式テトラヒドロピロール化合物を含む薬剤。
【請求項23】
薬剤の製造における、請求項1から17の1つ以上に記載の一般式(I)で表される化合物の使用。
【請求項24】
シグマ受容体を介する疾患もしくは病気の治療又は予防用薬剤の製造における、請求項1から17の1つ以上に記載の一般式(I)で表される化合物の使用。
【請求項25】
シグマ受容体を介する疾患もしくは病気がアルツハイマー病である請求項22に記載の使用。
【請求項26】
シグマ受容体を介する疾患もしくは病気が、下痢、リポタンパク質異常(lipoprotein disorders)、片頭痛、肥満症、関節炎、高血圧、不整脈、潰瘍、学習障害、記憶障害、注意欠陥、認知障害、神経変性疾患、脱髄疾患;コカイン、アンフェタミン、エタノール及びニコチン等の薬物及び化学物質中毒;遅発性ジスキネジア、虚血性脳梗塞、てんかん、発作、ストレス、癌、又は精神障害状態、特に、うつ病、不安神経症、精神病、統合失調症;炎症、又は自己免疫疾患である請求項22に記載の使用。
【請求項27】
シグマ受容体を介する疾患もしくは病気が、トリグリセリド値上昇、カイロミクロン血症、異常βリポタンパク血症、高リポタンパク血症、高脂血症、混合型高脂血症、高コレステロール血症、リポタンパク質異常、高トリグリセリド血症、散発性高トリグリセリド血症、遺伝性高トリグリセリド血症、及び/又は異常βリポタンパク血症からなる群より選択される疾患である請求項22に記載の使用。
【請求項28】
シグマ受容体を介する疾患もしくは病気が、痛み、好ましくは、神経障害性の痛み、炎症性痛覚、及び異痛症及び/又は痛覚過敏を含む他の痛み状態からなる群より選択される疾患である請求項22に記載の使用。
【請求項29】
薬理学的ツールとしての請求項1から17の1つ以上に記載される一般式(I)で表される化合物の使用。

【公表番号】特表2009−535316(P2009−535316A)
【公表日】平成21年10月1日(2009.10.1)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2009−507001(P2009−507001)
【出願日】平成19年4月30日(2007.4.30)
【国際出願番号】PCT/EP2007/003827
【国際公開番号】WO2007/128459
【国際公開日】平成19年11月15日(2007.11.15)
【出願人】(500031124)ラボラトリオス・デル・ドクトル・エステベ・ソシエダッド・アノニマ (55)
【Fターム(参考)】