本発明は、新規なクラスの二置換アニリン化合物に関する。これらの化合物は、ヒストン脱アセチル化酵素を阻害し得、そして新生細胞の最終分化、並びに細胞増殖停止及び／又はアポトーシスを選択的に誘導し、それによってこのような細胞の増殖を阻害することにおける使用のために適切である。従って本発明の化合物は、新生細胞の増殖によって特徴付けられる腫瘍を有する患者を治療するのに有用である。本発明の化合物はまた、ＴＲＸ媒介性の疾患、例えば、自己免疫、アレルギー性疾患及び炎症性疾患の予防及び治療において、並びに中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患、例えば神経変性疾患の予防及び／又は治療において、有用であり得る。本発明はさらに、本発明の化合物を含む医薬組成物、及びこれらの医薬組成物の安全な投薬レジメンであって、従うことが容易であり、かつこれらの化合物の治療上有効な量をインビボで生じる投薬レジメンを提供する。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、新規なクラスの二置換アニリン化合物に関する。これらの化合物は、ヒストン脱アセチル化酵素を阻害し得、そして新生細胞（腫瘍細胞）（ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ ｃｅｌｌ）の最終分化、並びに細胞増殖停止及び／又はアポトーシスを選択的に誘導すること、それによってこのような細胞の増殖を阻害することにおける使用のために適切である。従って本発明の化合物は、新生細胞の増殖によって特徴付けられる腫瘍を有する患者を治療するのに有用である。本発明の化合物はまた、ＴＲＸ媒介性の疾患（例えば、自己免疫、アレルギー性疾患及び炎症性疾患）の予防及び治療において、並びに中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患（例えば神経変性疾患）の予防及び／又は治療において、有用であり得る。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ＨＤＡＣの阻害は、腫瘍抑制に関連する遺伝子の発現を含む遺伝子発現を抑制し得る。ヒストン脱アセチル化酵素の阻害は、腫瘍抑制遺伝子のヒストン脱アセチル化酵素−媒介性の転写抑制をもたらし得る。例えば、ヒストン脱アセチル化酵素の阻害は、がん、血液学的障害（例えば、造血）及び遺伝子関連代謝障害を治療するための方法を提供し得る。さらに詳細には、転写調節は、細胞の分化、増殖及びアポトーシスにおける主要な事象である。ヒストンアセチル化及び脱アセチル化は、細胞において転写調節が達成される機構であるといういくつかの系列の証拠がある（Ｇｒｕｎｓｔｅｉｎ，Ｍ．，Ｎａｔｕｒｅ，３８９：３４９−５２（１９９７））。これらの効果は、ヌクレオソームにおけるコイル状ＤＮＡについてのヒストンタンパク質の親和性を変更することによるクロマチンの構造における変化を通じて生じると考えられる。特定されている５つのタイプのヒストンが存在する。ヒストンＨ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３及びＨ４は、ヌクレオソームで見出され、そしてＨ１は、ヌクレオソームの間に位置するリンカーである。各々のヌクレオソームは、ヌクレオソーム構造の外側部分に単一で存在するＨ１を除いて、そのコア内に２つの各々のヒストンタイプを含む。ヒストンタンパク質が低アセチル化される場合、ＤＮＡリン酸骨格に対するヒストンの親和性がさらに大きいということが考えられる。この親和性によって、ＤＮＡがヒストンに緊密に結合し、そして転写調節因子及び機構に対してＤＮＡがアクセス不能になる。
【０００３】
アセチル化状態の調節は、２つの酵素複合体、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）とヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）との間の活性のバランスを通じて生じる。
【０００４】
この低アセチル化状態は、関連するＤＮＡの転写を阻害すると考えられる。この低アセチル化状態は、ＨＤＡＣ酵素を含む大型のマルチタンパク質複合体によって触媒される。詳細には、ＨＤＡＣは、クロマチンコアヒストンからのアセチル基の除去を触媒することが示されている。
【０００５】
ＨＡＴ又はＨＤＡＣ活性の破壊は、悪性の表現型の発達に関与するということがいくつかの場合で示されている。例えば、急性の前骨髄球性白血病では、ＰＭＬ及びＲＡＲαの融合によって生成される腫瘍性タンパク質は、ＨＤＡＣの補充を通じて特異的な遺伝子転写を抑制すると考えられる（Ｌｉｎ，Ｒ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３９１：８１１〜１４（１９９８））。この様式では、新生細胞（腫瘍細胞）は、完全な分化ができず、白血病細胞株の過剰な増殖がもたらされる。
【０００６】
米国特許第５，３６９，１０８号、同第５，９３２，６１６号、同第５，７００，８１１号、同第６，０８７，３６７号、及び同第６，５１１，９９０号は、その内容が参照によって本明細書に援用されており、新生細胞の最終分化、細胞増殖停止又はアポトーシスを選択的に誘導するために有用であるヒドロキサム酸誘導体を開示する。抗腫瘍剤としてのそれらの生物学的な活性に加えて、これらのヒドロキサム酸誘導体は、近年、多種多様なチオレドキシン（ＴＲＸ）媒介性の疾患及び状態、例えば、炎症性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、酸化的ストレスに関連する疾患、又は細胞過剰増殖によって特徴付けられる疾患を治療又は予防するために有用であるとして特定されてきた（その内容全体が参照によって本明細書に援用される、２００３年２月１５日出願、米国特許出願第１０／３６９，０９４号）。さらに、これらのヒドロキサム酸誘導体は、中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患（例えば、神経変性疾患）を治療するため、及び脳腫瘍を治療するために有用であると特定されてきた（その内容全体が参照によって本明細書に援用される、２００２年１０月１６日出願、米国特許出願第１０／２７３，４０１号を参照のこと）。
【０００７】
ヒドロキサム酸部分を含む化合物についての多種多様な適用の観点において、特性が改善されている、例えば、力価が増大するか又はバイオアベイラビリティーが増大している、新規なインヒビターの開発が極めて望ましい。
【発明の開示】
【０００８】
発明の要旨
本発明は、新規なクラスの二置換アニリン化合物に関する。これらの化合物は、がんを治療するために用いられ得、ヒストン脱アセチル化酵素を阻害し、そして新生細胞の最終分化、並びに細胞増殖の停止及び／又はアポトーシスを選択的に誘導し、それによってこのような細胞の増殖を阻害するのにおける使用に適切である。従って、本発明の化合物は、新生細胞の増殖によって特徴付けられる腫瘍を有する患者を治療するのにおいて有用である。本発明の化合物は、ＴＲＸ媒介性疾患（例えば、自己免疫、アレルギー性及び炎症性の疾患）の予防及び治療において、そして、中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患（例えば、神経変性疾患）の予防及び／又は治療において有用であり得る。本発明はさらに、本発明の化合物を含む医薬組成物、並びにこれらの医薬組成物の安全な投薬レジメンであって、従うことが容易であり、かつこれらの化合物の治療上有効な量をインビボで生じる投薬レジメンを提供する。
【０００９】
本発明は、本明細書に詳細であるような、以下の構造式によって提示される化合物、並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物及び水和物に関する。
【００１０】
【化１】

【００１１】
本発明の前述及び他の目的、特徴及び利点は、本発明の実施態様の以下のさらに詳細な説明から明らかになる。
【００１２】
発明の詳細な説明
本発明は、新規なクラスの二置換アニリン化合物に関する。本発明の化合物は、ヒストン脱アセチル化酵素を阻害し得、そして新生細胞の最終分化、並びに細胞増殖の停止及び／又はアポトーシスを選択的に誘導し、それによってこのような細胞の増殖を阻害するのにおける使用に適切である。従って、本発明の化合物は、患者においてがんを治療するのにおいて有用である。本発明の化合物はまた、ＴＲＸ媒介性疾患（例えば、自己免疫、アレルギー性及び炎症性の疾患）の予防及び治療において、そして、中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患（例えば、神経変性疾患）の予防及び／又は治療において有用であり得る。
【００１３】
本発明は、以下の構造式：
【００１４】
【化２】

【００１５】
［式中、
【００１６】
【化３】

【００１７】
は、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリールであり；
【００１８】
【化４】

【００１９】
は、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリール；
【００２０】
【化５】

【００２１】
は、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ^１は、ＮＨ_２、ＯＨ又はＮＨ［（Ｃ_１−６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６］であり；
Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｏ（Ｃ_１−６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、（Ｃ_１−６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−６アルキル）ＮＲ^５Ｒ^６、（Ｃ_１−６アルキル）ＮＲ^５Ｒ^６又はＳＯ_２（Ｃ_１−６アルキル）であり；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｏ（Ｃ_１−６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、（Ｃ_１−６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−６アルキル）ＮＲ^５Ｒ^６、（Ｃ_１−６アルキル）ＮＲ^５Ｒ^６又はＳＯ_２（Ｃ_１−６アルキル）であり；
Ｒ^４は、Ｈ又はＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール又はＣ（Ｏ）（Ｃ_１−６アルキル）であり、ここで、該アルキル、アリール及びヘテロアリール基は、１〜３個のハロで置換されてもよく；
Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール又はＣ（Ｏ）（Ｃ_１−６アルキル）であり、ここで、該アルキル、アリール及びヘテロアリール基は、１〜３個のハロで置換されてもよい。］の化合物、
又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩に関する。
【００２２】
本発明の一実施態様では、
【００２３】
【化６】

【００２４】
は、１〜３個のハロで置換されてもよいアリールである。本発明のある態様では、
【００２５】
【化７】

【００２６】
は、１〜３個のハロで置換されてもよいフェニルである。
【００２７】
本発明の別の実施態様では、
【００２８】
【化８】

【００２９】
はヘテロアリールである。本発明のある態様では、
【００３０】
【化９】

【００３１】
はチオフェンである。
【００３２】
本発明の別の実施態様では、
【００３３】
【化１０】

【００３４】
は、アリール又はヘテロアリールである。本発明のある態様では、
【００３５】
【化１１】

【００３６】
は、フェニルである。
【００３７】
本発明の別の実施態様では、Ｒ^１はＮＨ_２である。
【００３８】
本発明の別の実施態様では、Ｒ^２は、Ｃ_１−６アルキル、Ｏ（Ｃ_１−６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、（Ｃ_１−６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−６アルキル）ＮＲ^５Ｒ^６、（Ｃ_１−６アルキル）ＮＲ^５Ｒ^６又はＳＯ_２（Ｃ_１−６アルキル）である。
【００３９】
本発明の別の実施態様では、Ｒ^３は、Ｃ_１−６アルキル、Ｏ（Ｃ_１−６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、（Ｃ_１−６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−６アルキル）ＮＲ^５Ｒ^６、（Ｃ_１−６アルキル）ＮＲ^５Ｒ^６又はＳＯ_２（Ｃ_１−６アルキル）である。
【００４０】
本発明の化合物の非限定的な実施例を示す特定の実施態様は、本明細書において下の実験のセクションに示される。
【００４１】
本発明の化合物の特定の例としては、限定されるわけではないが、以下が挙げられる：
４−｛アセチル［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］ベンズアミド；
Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−４−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミド；
Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−４−［［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］（メチル）アミノ］ベンズアミド；
４−｛アセチル［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］アミノ｝−Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］ベンズアミド；
４−（アセチルアミノ）−Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−３，５−ジヨードベンズアミド；
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−［ビス（２−アニリノ−２−オキソエチル）アミノ］ベンズアミド；
２，２’−｛［４−（｛［２−アミノ−５−（３−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］イミノ｝二酢酸；
Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−４−｛ビス［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］アミノ｝ベンズアミド；
｛［４−（｛［２−アミノ−５−（３−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］アミノ｝酢酸；
Ｎ−［２−アミノ−５−（３−チエニル）フェニル］−４−｛［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］アミノ｝ベンズアミド；
Ｎ−［２−アミノ−５−（３−チエニル）フェニル］−４−｛［２−（ベンジルアミノ）−２−オキソエチル］アミノベンズアミド；
４−アミノ−Ｎ−［２−｛［２−メチルアミノ）−２−オキソエチル］アミノ｝−５−（２−チエニル）フェニル］ベンズアミド；
４−アミノ−Ｎ−［２−｛［２−ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］アミノ｝−５−（２−チエニル）フェニル］ベンズアミド；
４−アミノ−Ｎ−［２−｛［２−ジエチルアミノ）−２−オキソエチル］アミノ｝−５−（２−チエニル）フェニル］ベンズアミド；
４−（｛３−［アセチル（メチル）アミノ］プロパノイル｝アミノ）−Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］ベンズアミド；
Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−４−［メチル（４−メチル−５−オキソヘキサノイル）アミノ］ベンズアミド；
４−（アセチル｛２−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−メチル−２−オキソエチル｝アミノ）−Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］ベンズアミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル−Ｎ^２−（４−｛［（２−アミノ−５−チエン−２−イルフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ^１−（４−クロロフェニル）アラニンアミド；
又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩。
【００４２】
化学的な定義
本明細書において用いる場合、「アルキル（ａｌｋｙｌ）」とは、特定の数の炭素原子を有する分枝鎖及び直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。例えば、Ｃ_１−１０とは、「Ｃ_１−１０アルキル」の場合のように、直鎖又は分枝鎖の配置において１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の炭素を有する基を包含するものと定義される。例えば、「Ｃ_１−１０アルキル」は詳細には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどを包含する。「シクロアルキル（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）」という用語は、特定の数の炭素原子を有する単環式飽和脂肪族炭化水素基を意味する。シクロアルキルは、例えば、メチレン、エチレン又はプロピレン架橋で架橋されてもよい（すなわち、二環性基を形成する）。この架橋は、置換されても分枝されていてもよい。シクロアルキルは、アリール基、例えば、フェニルと縮合してもよく、そして、シクロアルキル置換基は、シクロアルキル基を介して結合することが理解される。例えば、「シクロアルキル」としては、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。本発明の一実施態様では、「シクロアルキル」という用語は、すぐ上に記載される基を包含し、そしてさらに、単環式不飽和脂肪族炭化水素基を包含する。例えば、「シクロアルキル」とは、この実施態様で規定されるとおり、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロブテニルなどを包含する。一実施態様では、炭素の数が特定されない場合、「アルキル（ａｌｋｙｌ）」とは、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキルをいい、そしてさらなる実施態様では、「アルキル」とは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルをいう。一実施態様では、炭素原子の数が特定されない場合、「シクロアルキル」とは、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキルをいい、そしてさらなる実施態様では、「シクロアルキル」とは、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアキルをいう。一実施態様では、「アルキル」の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル，ｔ−ブチル及びｉ−ブチルが挙げられる。
【００４３】
「アルキレン（ａｌｋｙｌｅｎｅ）」という用語は、特定の数の炭素原子を有する炭化水素二価基（ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎ ｄｉｒａｄｉｃａｌ ｇｒｏｕｐ）を意味する。例えば、「アルキレン」としては、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−などが挙げられる。一実施態様では、炭素原子の数が特定されない場合、「アルキレン」とは、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキレンをいい、そしてさらなる実施態様では、「アルキレン」は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキレンをいう。
【００４４】
「アルキルアリール（ａｌｋｙｌａｒｙｌ）」、「アルキルシクロアルキル（ａｌｋｙｌｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）」及び「アルキルヘテロシクリル（ａｌｋｙｌｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）」という句で用いる場合、「アルキル」という用語は、該基のアルキル部分をいい、そして、該基のアリール及びヘテロアリール部分の原子数は含まれない。一実施態様では、炭素数が特定されない場合、「アルキルアリール」、「アルキルシクロアルキル」及び「アルキルヘテロシクリル」の「アルキル」とは、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキルをいい、そしてさらなる実施態様では、この用語はＣ_１−Ｃ_６アルキルをいう。
【００４５】
炭素原子の数が特定されない場合、「アルケニル（ａｌｋｅｎｙｌ）」という用語は、２〜１０個の炭素原子及び少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する、直鎖、分枝鎖又は環状の、非芳香族炭化水素基をいう。好ましくは、１つの炭素−炭素二重結合が存在し、そして最大４つまでの非芳香族性炭素−炭素二重結合が存在してもよい。従って、「Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル」とは、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。アルケニル基としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、２−メチルブテニル及びシクロヘキセニルが挙げられる。アルケニル基の直鎖、分枝鎖又は環状部分は、二重結合を含んでもよいし、そして置換アルケニル基が示される場合、置換されてもよい。
【００４６】
「アルキニル（ａｌｋｙｎｙｌ）」という用語は、２〜１０個の炭素原子及び少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する、直鎖、分枝鎖又は環状の、炭化水素基をいう。最大３つまでの炭素−炭素三重結合が存在してもよい。従って、「Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル」とは、２〜６個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。アルキニル基としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、３−メチルブチニルなどが挙げられる。アルキニル基の直鎖、分枝鎖又は環状部分は、三重結合を含んでもよいし、そして置換アルキニル基が示される場合、置換されてもよい。
【００４７】
場合によっては、置換基は、ゼロを含むある範囲の炭素、例えば、（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキレン−アリールで定義されてもよい。アリールが、フェニルである場合、この定義は、フェニル自体、並びに−ＣＨ_２Ｐｈ、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｐｈ、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）Ｐｈなどを包含する。
【００４８】
一実施態様では、本明細書において用いる場合、「アリール（ａｒｙｌ）」とは、各々の環において最大７原子までの任意の安定な単環式又は二環式の炭素環であって、少なくとも１つの環が芳香族である環を意味するものとする。このようなアリールの要素の例としては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル及びビフェニルが挙げられる。アリール置換基が二環式であり、１つの環が非芳香族である場合には、結合は、芳香族環を介してもよいことが理解される。
【００４９】
別の実施態様では、「アリール」は５〜１４個の炭素原子の芳香族環であり、そしてインダンのような５員又は６員のシクロアルキル基と縮合した炭素環性芳香族基を包含する。炭素環式芳香族基の例としては、限定はしないが、フェニル、ナフチル、例えば、１−ナフチル及び２−ナフチル；アントラセニル、例えば、１−アントラセニル、２−アントラセニル；フェナントレニル；フルオレノニル、例えば、９−フルオレノニル、インダニルなどが挙げられる。炭素環式芳香族基は下に記載される指定された数の置換基で置換されてもよい。
【００５０】
本明細書において用いる場合、ヘテロアリールという用語は、各々の環において最大７原子までの安定な単環式、又は二環式の環であって、少なくとも１つの環が芳香族であり、かつＯ、Ｎ及びＳからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を含む環を表わす。別の実施態様では、ヘテロアリールという用語は、５〜１４員の環の炭素原子及びＯ、Ｎ又はＳから選択される１〜４個のヘテロ原子からなる単環式、二環式又は三環式の芳香族環をいう。この定義の範囲内のヘテロアリール基としては限定はしないが以下が挙げられる：アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリン。下の複素環の定義と同様、「ヘテロアリール（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ）」はまた、任意の窒素含有ヘテロアリールのＮ酸化物誘導体を包含することも理解される。ヘテロアリール置換基が二環式であり、１つの環が非芳香族性であるか又はヘテロ原子を含まない場合、結合は、それぞれ芳香族環を介するか、又はヘテロ原子含有環を介するものと理解される。
【００５１】
別の実施態様では、「ヘテロアリール（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ）」とは、５〜１４員の環の炭素原子及びＯ、Ｎ又はＳから選択される１〜４個のヘテロ原子からなる単環式、二環式又は三環式の芳香族環である。ヘテロアリールの例としては、限定はしないが、ピリジル、例えば、２−ピリジル（α−ピリジルとも呼ばれる）、３−ピリジル（β−ピリジルとも呼ばれる）及び４−ピリジル（（γ−ピリジル）とも呼ばれる；チエニル、例えば、２−チエニル及び３−チエニル；フラニル、例えば、２−フラニル及び３−フラニル；ピリミジル、例えば、２−ピリミジル及び４−ピリミジル；イミダゾリル、例えば、２−イミダゾリル；ピラニル、例えば、２−ピラニル及び３−ピラニル；ピラゾリル、例えば、４−ピラゾリル及び５−ピラゾリル；チアゾリル、例えば、２−チアゾリル、４−チアゾリル及び５−チアゾリル；チアジアゾリル；イソチアゾリル；オキサゾリル、例えば、２−オキサゾイル、４−オキサゾイル及び５−オキサゾイル；イソオキサゾイル；ピロリル；ピリダジニル；ピラジニルなどが挙げられる。上記で規定されるような複素環式芳香族基（又はヘテロアリール）は、芳香族基について下に記載されるように、指定された数の置換基で置換されてもよい。
【００５２】
一実施態様では、「ヘテロアリール（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ）」はまた、１つ以上の他のヘテロアリール又は非芳香族性複素環と縮合したヘテロアリールである、「縮合多環式芳香族基（ｆｕｓｅｄ ｐｏｌｙｃｙｃｌｉｃ ａｒｏｍａｔｉｃ」、を包含し得る。例としては、キノリニル及びイソキノリニル、例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル、５−キノリニル、６−キノリニル、７−キノリニル及び８−キノリニル、１−イソキノリニル、３−キノリニル、４−イソキノリニル、５−イソキノリニル、６−イソキノリニル、７−イソキノリニル及び８−イソキノリニル；ベンゾフラニル、例えば、２−ベンゾフラニル及び３−ベンゾフラニル；ジベンゾフラニル、例えば、２，３−ジヒドロベンゾフラニル；ジベンゾチオフェニル；ベンゾチエニル、例えば、２−ベンゾチエニル及び３−ベンゾチエニル；インドリル、例えば、２−インドリル及び３−インドリル；ベンゾチアゾリル、例えば、２−ベンゾチアゾリル；ベンゾオキサゾリル、例えば、２−ベンゾオキサゾリル；ベンズイミダゾリル、例えば、２−ベンゾイミダゾリル；イソインドリル，例えば、１−イソインドリル及び３−イソインドリル；ベンゾトリアゾリル；プリニル；チアナフテニル、ピラジニルなどが挙げられる。縮合多環式芳香族環系は、本明細書に記載されるような指定された数の置換基で置換されてもよい。
【００５３】
本明細書において用いる場合、「複素環、ヘテロ環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」又は「ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）」という用語は、Ｏ、Ｎ、Ｓ又はＰからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３員〜１０員の芳香族又は非芳香族の複素環を意味するものとし、これには二環式基が挙げられる。非芳香族複素環は、フェニル又は芳香族性ヘテロ環のような芳香族アリール基と縮合されてもよい。
【００５４】
従って、「ヘテロシクリル」とは、上述のヘテロアリール、並びにそのジヒドロ及びテトラヒドロアナログを包含する。「ヘテロシクリル」のさらなる例としては限定はしないが、以下が挙げられる：アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロチエニル、並びにそれらのＮ酸化物。ヘテロシクリル置換基の結合は、炭素原子を介して生じても、又はヘテロ原子を介して生じてもよい。
【００５５】
一実施態様では、「複素環、ヘテロ環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」（本明細書において「ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）」とも呼ばれる）は、５〜１４員の環の炭素原子及びＯ、Ｎ、Ｓ又はＰから選択される１〜４個のヘテロ原子からなる単環式、二環式又は三環式の飽和又は不飽和環である。複素環の例としては、限定はしないが、以下が挙げられる：ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル，チアモルホリニル，ピペラジニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロピラジニル、テトラヒドロピラジニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、など。
【００５６】
「アルキルアリール基（ａｌｋｙｌａｒｙｌ ｇｒｏｕｐ）」（アリールアルキル）とは、芳香族基、好ましくはフェニル基で置換されたアルキル基である。好ましいアルキルアリール基はベンジル基である。適切な芳香族基は、本明細書に記載されており、そして適切なアルキル基は本明細書に記載される。アルキルアリール基の適切な置換基は、本明細書に記載される。
【００５７】
「アルキルヘテロシクリル（ａｌｋｙｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）」基」は、ヘテロシクリル基で置換されたアルキル基である。適切なヘテロシクリル基は本明細書に記載されており、そして適切なアルキル基が本明細書に記載される。アルキルヘテロシクリル（ａｌｋｙｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）基の適切な置換基は本明細書に記載される。
【００５８】
「アルキルシクロアルキル基（ａｌｋｙｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）」とは、シクロアルキル基で置換されたアルキル基である。適切なシクロアルキル基は本明細書に記載されており、そして適切なアルキル基は本明細書に記載される。アルキルシクロアルキル基の適切な置換基は、本明細書に記載される。
【００５９】
「アリールオキシ基（ａｒｙｌｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）」とは、酸素を介して化合物に結合したアリール基である（例えば、フェノキシ）。
【００６０】
「アルコキシ基（ａｌｋｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）」（アルキルオキシ）とは、本明細書において用いる場合、直鎖若しくは分枝鎖のＣ_１−Ｃ_１２又は環状のＣ_３−Ｃ_１２アルキル基であって、酸素原子を介して化合物に結合される基である。アルコキシ基の例としては限定はしないが、メトキシ、エトキシ及びプロポキシが挙げられる。
【００６１】
「アリールアルコキシ基（ａｒｙｌａｌｋｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）」（アリールアルキルオキシ）とは、アリールアルキルのアルキル部分上の酸素を介して化合物に結合したアリールアルキル基である（例えば、フェニルメトキシ）。
【００６２】
「アリールアミノ基（ａｒｙｌａｍｉｎｏ ｇｒｏｕｐ）」とは本明細書において用いる場合、窒素を介して化合物に結合したアリール基である。
【００６３】
本明細書において用いる場合、「アリールアルキルアミノ基（ａｒｙｌａｌｋｙｌａｍｉｎｏ ｇｒｏｕｐ）」とは、アリールアルキルのアルキル部分上の窒素を介して化合物に結合されるアリールアルキル基である。
【００６４】
本明細書において用いる場合、「アルキルスルホニル基（ａｌｋｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）」とは、スルホニル基のイオウを介して化合物に結合したアルキル基である。
【００６５】
本明細書において用いる場合、多くの部分又は基が、「置換又は未置換（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｏｒ ｕｎｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」のいずれかである。ある部分が置換される場合、置換に利用可能であると当業者に公知である基の任意の部分が置換されていてもよいということが意味される。「１つ以上の置換基で置換されていてもよい（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｗｉｔｈ ｏｎｅ ｏｒ ｍｏｒｅ ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔｓ）」という句は、１つの置換基、２つの置換基、３つの置換基、４つの置換基、又は５つの置換基を意味する。例えば、置換可能な基とは、水素以外の基（すなわち、置換基）で置換される水素原子であってもよい。複数の置換基が存在し得る。複数の置換基が存在する場合、この置換基は、同じであっても又は異なってもよく、そして置換は、任意の置換可能な部位であってもよい。置換基についてのこのような意味は、当該技術分野で周知である。本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではないが例証の目的で、置換基である基のいくつかの例は以下である：アルキル基（１つ以上の置換基で置換されてもよい）、アルコキシ基（置換され得る）、ハロゲン又はハロ基（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、−ＣＮ、−ＣＯＨ、−ＣＯＯＨ、アミノ、アジド、Ｎ−アルキルアミノ又はＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ（ここでアルキル基も置換されてもよい）、Ｎ−アリールアミノ又はＮ，Ｎ−ジアリールアミノ（ここでアリール基も置換されてもよい）、エステル（−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ、ここで、Ｒは、例えば、アルキル、アリールなどの基であってもよく、これは置換されてもよい）、尿素（−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨＲ、ここでＲは、例えばアルキル、アリールなどの基であってもよく、これは置換されてもよい）、カルバメート（−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＲ、ここで、Ｒは、例えばアルキル、アリールなどの基であってもよく、これは置換されてもよい）、スルホンアミド（−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ、ここでＲは、例えばアルキル、アリールなどの基であり、これは置換されてもよい）、アルキルスルホニル（置換されてもよい）、アリール（置換されてもよい）、シクロアルキル（置換されてもよい）、アルキルアリール（置換されてもよい）、アルキルヘテロシクリル（置換されてもよい）、アルキルシクロアルキル（置換されてもよい）、及びアリールオキシ。
【００６６】
化学的に安定であり、容易に利用可能な出発材料から当該分野で公知の技術によって容易に合成され得る化合物を提供するために、当業者によって、１つ以上のケイ素（Ｓｉ）原子が１つ以上の炭素原子の代わりに本発明の化合物に組み込まれてもよいことが理解される。炭素及びケイ素は、類似のＣ元素及びＳｉ元素の結合を比較した場合、その共有結合半径が異なり、結合距離及び立体配置における相違がもたらされる。これらの相違は、炭素に比較した場合、ケイ素含有化合物のサイズ及び形状の微妙な変化をもたらす。当業者は、サイズ及び形状の相違が、力価、溶解度、オフターゲット活性の欠損、パッケージング特性などのわずかな又は劇的な変化をもたらし得るということを理解する（Ｄｉａｓｓ，Ｊ．Ｏ．ら、Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ（２００６）５：１１８８〜１１９８；Ｓｈｏｗｅｌｌ，Ｇ．Ａ．ら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００６）１６：２５５５〜２５５８）。
【００６７】
立体化学
多くの有機化合物が、平面偏光の平面を回転させる能力を有する光学活性型で存在する。光学的に活性な化合物を記載するには、分子の絶対的な立体配置をその不斉中心に対して示すために、接頭辞Ｄ及びＬ又はＲ及びＳを用いる。この化合物による平面偏光の回転のサインを示すために、接頭辞ｄ及び１又は（＋）及び（−）を使用し、（−）又はｌは、この化合物が左旋性であることを意味する。（＋）又はｄの接頭辞の化合物は、右旋性である。所定の化学構造については、これらの化合物は立体異性体と呼ばれ、お互いの重ね合わせることができない鏡像であること以外は同一である。特異的な立体異性体はまた、エナンチオマーと呼ばれてもよく、そしてこのような立体異性体の混合物はしばしば、エナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物と呼ばれる。本明細書において記載される多くの化合物は、１つ以上の不斉中心を有し得、従って、異なるエナンチオマー型で存在し得る。所望の場合、不斉炭素は、星印（^＊）で指定され得る。不斉炭素に対する結合が本発明の化学式の直線として示される場合、不斉炭素の（Ｒ）及び（Ｓ）の両方の立体配置、従って両方のエナンチオマー及びその混合物がこの化学式の範囲内に包含されることが理解される。当該技術分野で用いられるように、不斉中心について絶対的な立体配置を特定することが所望するときは、不斉炭素に対する結合の１つが、クサビ（ｗｅｄｇｅ）として示されてもよく（平面の上の原子に対する結合）、そしてもう一方が、一連の又はクサビの短い平行なラインとして示され得る（平面の下の原子に対する結合）。Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｌｏｄ−Ｐｒｅｌｏｇシステムを用いて、不斉炭素に対して（Ｒ）又は（Ｓ）立体配置を割り当ててもよい。
【００６８】
本発明のＨＤＡＣインヒビターが、１つの不斉中心を含む場合、この化合物は、２つのエナンチオマー型で存在し、そして本発明は、エナンチオマー及びエナンチオマー混合物の両方、例えば、ラセミ混合物と呼ばれる特異的な５０：５０混合物を含む。このエナンチオマーは、当業者に公知の方法、例えば、結晶化によって分離され得るジアステレオマー塩の形成（ＣＲＣ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｖｉａ Ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃ Ｓａｌｔ Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｂｙ Ｄａｖｉｄ Ｋｏｚｍａ（ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，２００１）を参照のこと）；例えば、結晶化、ガス液体又は液体クロマトグラフィーによって分離され得る、ジアステレオマー誘導体又は複合体の形成；１つのエナンチオマーとエナンチオマー特異的試薬との選択的反応、例えば、酵素エステル化；或いは、キラルな環境における、例えば、キラル支持体、例えば、結合したキラルリガンドを有するシリカ、又はキラル溶媒の存在におけるガス液体又は液体クロマトグラフィー；などによって解明され得る。所望のエナンチオマーが、上記の分離手順の１つによって別の化学物質に変換される場合、所望のエナンチオマー型を開放するのに、さらなる工程が必要であることが理解される。或いは、特定のエナンチオマーは、光学活性な試薬、基質、触媒若しくは溶媒を用いる非対称合成によって、又は非対称形質転換によって１つのエナンチオマーを他に変換することによって合成してもよい。
【００６９】
本発明の化合物の不斉炭素での特異的な絶対的な立体配置の命名は、この化合物の指定されたエナンチオマー型がエナンチオマー過剰（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ ｅｘｃｅｓｓ）（ｅｅ）であるか、又は言い換えれば、他のエナンチオマーを実質的に含まないということを意味することが理解される。例えば、この化合物の「Ｒ」型はこの化合物の「Ｓ」型を実質的に含まず、従って、「Ｒ」型のエナンチオマー過剰である。逆に、この化合物の「Ｓ」型は実質的にこの化合物の「Ｒ」型を含まず、従って、「Ｓ」型のエナンチオマー過剰である。本明細書において用いる場合、エナンチオマー過剰とは、５０％より大きい特定のエナンチオマーの存在である。特定の実施態様では、特異的な絶対的な立体配置が指定される場合、示された化合物のエナンチオマー過剰とは少なくとも約９０％である。
【００７０】
本発明の化合物が、２つ以上の不斉炭素を有する場合、３つ以上の光学異性体を有してもよく、そしてジアステレオマー型で存在してもよい。例えば、２つの不斉炭素が存在する場合、この化合物は、最大４つの光学異性体及び２対のエナンチオマー（（Ｓ，Ｓ）／（Ｒ，Ｒ）及び（Ｒ，Ｓ）／（Ｓ，Ｒ））を有し得る。この対のエナンチオマー（例えば、（Ｓ，Ｓ）／（Ｒ，Ｒ））は、お互いの鏡像立体異性体である。鏡像ではない立体異性体（例えば、（Ｓ，Ｓ）及び（Ｒ，Ｓ））はジアステレオマーである。このジアステレオマー対は、当業者に公知の方法、例えば、クロマトグラフィー又は結晶化によって分離されてもよく、そして各々の対のなかの個々のエナンチオマーは、上記のように分離されてもよい。本発明は、このような化合物の各々のジアステレオマー及びその混合物を包含する。
【００７１】
本明細書において用いる場合、「１つの、ある、１つ、（ａ）、（ａｎ）」及び「この、その（ｔｈｅ）」とは、文脈が明確に他を示すのでない限り、単数及び複数の言及を含む。従って、例えば、「１つの活性剤（ａｎ ａｃｔｉｖｅ ａｇｅｎｔ）」又は「１つの薬理学的活性剤（ａ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｔｉｖｅ ａｇｅｎｔ）」という言及は、単一の活性剤、同様に、２つ以上の異なる活性剤を組み合わせて包含し、「１つの担体（ａ ｃａｒｒｉｅｒ）」という言及は、２つ以上の担体の混合物及び単一の担体などを包含する。
【００７２】
本発明はまた、本明細書に開示される本発明の化合物のプロドラッグを包含するものとする。任意の化合物のプロドラッグは、周知の薬理学的な方法を用いて調製できる。
【００７３】
本発明は、上記の化合物に加えて、このような化合物のホモログ及びアナログの使用を包含するものとする。この文脈では、ホモログは、上記の化合物に対して実質的な構造的類似性を有する分子であって、アナログとは、構造的な類似性にかかわらず実質的な生物学的な類似性を有する分子である。
【００７４】
薬学的に許容される塩
本明細書に記載される本発明の化合物は、上記のとおり、それらの薬学的に許容される塩の形態で調製されてもよい。薬学的に許容される塩とは、親化合物の所望の生物学的活性を保持しており、かつ所望されない毒物学的な影響をもたらさない塩である。このような塩の例は、酸付加塩、有機及び無機の酸、例えば、酸付加塩であって、これは、例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、リン酸などであってもよい。薬学的に許容される塩はまた、無機塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム又は水酸化第二鉄）、及び有機塩基（例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、２−エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカインなど）での処理によって調製されてもよい。薬学的に許容される塩はまた、塩素、臭素及びヨウ素のような陰イオン元素から形成された塩であってもよい。
【００７５】
開示される活性化合物は、上記されるとおり、それらの水和物の形態で調製されてもよい。「水和物（ｈｙｄｒａｔｅ）」という用語は、限定はしないが、半水化物（ｈｅｍｉｈｙｄｒａｔｅ）、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物などを包含する。
【００７６】
開示される活性化合物は、上記されるとおり、任意の有機溶媒又は無機溶媒、例えば、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール及びイソプロパノール、ケトン、例えば、アセトン、芳香族溶媒など）との溶媒和物の形態で調製されてもよい。
【００７７】
開示される活性化合物はまた、任意の固体又は液体の物理的形態で調製されてもよい。例えば、この化合物は、結晶型であっても、非晶型であってもよく、そして任意の粒子サイズを有してもよい。さらに、この化合物の粒子は、微粉化され（ｍｉｃｒｏｎｉｚｅｄ）てもよく、又は凝集塊にされても、粒子性の顆粒でも、粉末でも、油状物でも、油状懸濁物でも、又は任意の他の形態の固体若しくは液体の物理的形態であってもよい。
【００７８】
本発明の化合物はまた、多形性（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ）を示してもよい。本発明はさらに、本発明の化合物の異なる多形性を包含する。「多形、多形体（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）」という用語は、Ｘ線回折、ＩＲスペクトル、融点などのような特定の物理的特性を有する、物質の特定の結晶状態をいう。
【００７９】
本明細書において用いる場合、「１つの、ある、１つ、（ａ）、（ａｎ）」及び「この、その（ｔｈｅ）」とは、文脈が明確に他を示すのでない限り、単数及び複数の言及を含む。従って、例えば、「１つの活性剤」又は「１つの薬理学的活性剤」という言及は、単一の活性剤、同様に、２つ以上の異なる活性剤を組み合わせて包含し、「１つの担体」という言及は、２つ以上の担体の混合物及び単一の担体などを包含する。
【００８０】
治療の方法
本発明はまた、本発明の化合物を用いる方法に関する。本明細書に示されるとおり、本発明の化合物は、がんの治療に有用である。さらに、置換ニコチンアミドが有用であり得る、多種多様な疾患が存在する。非限定的な例は、本明細書に記載されるようなチオレドキシン（ＴＲＸ）媒介性疾患、及び本明細書に記載されるような中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患である。
【００８１】
１．がんの治療
本明細書において示されるとおり、本発明の化合物は、がんの治療に有用である。従って、一実施態様では、本発明は、治療の必要な患者のがんを治療する方法であって、本発明の化合物の治療上有効な量を、この患者に投与することを包含する方法に関する。
【００８２】
「がん（ｃａｎｃｅｒ）」という用語は、新生細胞の増殖によって生じる任意のがん、例えば、固形腫瘍、新生物、癌腫、肉腫、白血病、リンパ腫などをいう。詳細には、本発明の化合物、組成物及び方法によって治療され得るがんとしては、限定はしないが、以下が挙げられる：心臓の：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、胎児型性横紋筋肉腫、脂肪肉腫）粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫及び奇形腫；肺：気管支癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大型細胞、腺癌）、肺胞性（細気管支癌）、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮癌、悪性腺腫、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（導管腺癌、膵島細胞腺腫、グルカゴン産生腫瘍、ガストリノーマ産生腫瘍、カルチノイド腫瘍、ビポーマ（ｖｉｐｏｍａ））、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経繊維腫、線維腫）、大腸（悪性腺腫、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；尿生殖路：腎臓（悪性腺腫、ウィルムス腫瘍［腎芽腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎生期癌、奇形癌、絨毛膜癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝細胞癌（肝細胞癌腫）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性の線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性の巨細胞腫脊索腫、骨軟骨腫（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫（ｃｈｏｎｄｒｏｍｙｘｏｆｉｂｒｏｍａ）、類骨骨腫、及び巨細胞腫瘍；神経系：頭蓋骨（骨腫瘍、血管腫、肉芽腫、黄色種、変形性骨炎）、髄膜（髄腹腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性膠芽腫、乏突起細胞腫、シュワン細胞腫、網膜細胞芽腫、先天性腫瘍）、脊椎神経繊維腫、髄腹腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科医学的：子宮（子宮内膜癌）、子宮頸部（頸癌、前腫瘍子宮頸管異形成）、卵巣、（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、ムチン性嚢胞腺癌、未分類癌腫］、顆粒膜−莢膜細胞腫瘍（ｇｒａｎｕｌｏｓａ ｔｈｅｃａｌ ｃｅｌｌ ｔｕｍｏｒｓ）、セルトリ−ライディヒ（Ｓｅｒｔｏｌｉ−Ｌｅｙｄｉｇ）細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、ファロピウス管（癌腫）；血液学的：血液（骨髄性白血病［急性及び慢性］、急性リンパ性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性の黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、異形成母斑（ｍｏｌｅｓ ｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ ｎｅｖｉ）、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；並びに副腎：神経芽細胞腫。従って「がん細胞（ｃａｎｃｅｒｏｕｓ ｃｅｌｌ）」という用語は、本明細書において用いられる場合、上記で特定された状態のいずれか１つに罹患している細胞を包含する。
【００８３】
一実施態様では、本発明の化合物は、以下を包含するがこれに限定されないがんの治療に有用である：急性白血病及び慢性白血病を含む、白血病、例えば、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）及びヘアリー細胞白血病；リンパ腫、例えば、皮膚Ｔ−細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、非皮膚抹消Ｔ細胞リンパ腫、ヒトＴ細胞リンパ向性ウイルス（ＨＴＬＶ）に関連するリンパ腫、例えば、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、ホジキン病及び非ホジキンリンパ腫、大細胞リンパ腫、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）；バーキットリンパ腫；中皮腫、中枢神経系（ＣＮＳ）原発リンパ腫；多発性骨髄腫；小児固形腫瘍、例えば、脳腫瘍、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、骨腫瘍及び軟部組織の肉腫、成人の一般的固形腫瘍、例えば、頭頸部癌（例えば、口腔、喉頭及び食道）、尿生殖器癌（例えば、前立腺、膀胱、腎臓、子宮、卵巣、精巣、直腸及び結腸）、肺癌、乳癌、前立腺癌、黒色腫及び他の皮膚癌、胃癌、脳腫瘍、肝臓癌及び甲状腺癌。
【００８４】
２．チオレドキシン（ＴＲＸ）媒介性疾患の治療
別の実施態様では、本発明の化合物は、その必要な患者においてチオレドキシン（ＴＲＸ）媒介性の疾患又は障害を治療する方法で用いられ、この方法は、この患者に対して、本発明の１つ以上の化合物の治療上有効な量を投与する工程を包含する。
【００８５】
ＴＲＸ媒介性疾患の例としては、限定はしないが、急性及び慢性の炎症性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、酸化的ストレスに関連する疾患及び細胞の過剰増殖によって特徴付けられる疾患が挙げられる。
【００８６】
非限定的な例は、関節リウマチ（ＲＡ）及び乾癬性関節炎を含む関節の炎症状態；炎症性腸疾患、例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎；脊椎関節症；強皮症；乾癬（Ｔ細胞媒介性乾癬を含む）及び炎症性皮膚疾患、例えば、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹；脈管炎（血管炎）（例えば、壊死性、皮膚の及び過敏性の血管炎）；好酸性筋炎、好酸球性筋膜炎；皮膚又は器官の白血球浸潤を伴うがん、脳虚血（例えば、各々が神経変性をもたらし得る、外傷、てんかん、出血又は脳卒中の結果としての脳傷害）を含む虚血性傷害；ＨＩＶ、心不全、慢性、急性又は悪性肝疾患、自己免疫甲状腺炎；全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、肺疾患（例えば、ＡＲＤＳ）；急性膵炎；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；アルツハイマー病；悪液質／拒食症；喘息；アテローム性動脈硬化症；慢性疲労症候群、発熱；糖尿病（例えば、インスリン糖尿病又は若年発症糖尿病）；糸球体腎炎；対宿主性移植片反応（例えば、移植における）；出血性ショック；痛覚過敏；炎症性腸疾患；多発性硬化症；筋障害（ミオパチー）（例えば、筋タンパク質代謝、特に、敗血症における）；骨粗鬆症；パーキンソン病；疼痛；早期陣痛（ｐｒｅ−ｔｅｒｍ ｌａｂｏｒ）（陣痛）；乾癬；再潅流傷害；サイトカイン誘発性毒性（例えば、敗血性ショック、エンドトキシンショック）；放射線治療からの副作用、側頭下顎関節疾患、腫瘍転移；又は、緊張から生じる炎症状態、捻挫、軟骨損傷、外傷、例えば、やけど、整形外科手術、感染又は他の疾患の過程である。アレルギー性の疾患及び状態としては、限定はしないが、呼吸器のアレルギー性疾患、例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏症肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎（例えば、レフラー症候群、慢性好酸球性肺炎）、遅延型過敏症、間質性肺炎（ＩＬＤ）（例えば、特発性肺線維症、又はリウマチ様関節炎、全身性紅斑性狼瘡、強直性脊椎炎、全身性硬化、シェーグレン症候群、多発筋炎若しくは皮膚筋炎に関連しているＩＬＤ）；全身性アナフィラキシー又は過敏性応答、薬物アレルギー（例えば、ペニシリン、セファロスポリンに対する）、昆虫穿刺アレルギーなどが挙げられる。
【００８７】
３．中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患の治療
別の実施態様では、本発明の化合物は、その必要な患者において中枢神経系の疾患を治療する方法で用いられ、この方法は、この患者に対して、本発明の任意の１つ以上の化合物の治療上有効な量を投与することを包含する。
【００８８】
特定の実施態様では、ＣＮＳ疾患は、神経変性疾患である。さらなる実施態様では、この神経変性疾患は、遺伝性神経変性疾患、例えば、ポリグルタミン伸長疾患である遺伝性神経変性疾患である。一般には、神経変性疾患は、以下のように分類され得る：
【００８９】
Ｉ．他の重大な神経学的徴候の非存在下における進行性の認知症によって特徴付けられる障害、例えば、アルツハイマー病；アルツハイマー型の老年性認知症；及びピック病（肺葉萎縮症）。
【００９０】
ＩＩ．進行性認知症と、他の主な神経学的異常、例えば、Ａ）成人で主に出現する症候群（例えば、ハンチントン病、認知症と運動失調及び／又はパーキンソン病の徴候とを組み合わせる多系統萎縮症、進行性核上麻痺（Ｓｔｅｅｌ−Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ−Ｏｌｓｚｅｗｓｋｉ）、びまん性レヴィー小体疾患、及び大脳皮質基底核変性症）、並びにＢ）小児又は若年成人で主に出現する症候群（例えば、ハレルフォルデン・スパッツ病及び進行性家族性ミオクローヌス癲癇）との組み合わせの症候群。
【００９１】
ＩＩＩ．姿勢及び動きの異常を徐々に発症する症候群、例えば、振戦麻痺（パーキンソン病）、線条体黒質変性症、進行性核上麻痺、捻転ジストニア（捻転性筋緊張異常症）（捻転スパズム（ｔｏｒｓｉｏｎ ｓｐａｓｍ）；変形性筋失調症）、痙性斜頸及び他の運動障害（ｄｙｓｋｉｎｅｓｉｓ）、家族性振戦及びジル・ド・ラ・トゥレット症候群（Ｇｉｌｌｅｓ ｄｅ ｌａ Ｔｏｕｒｅｔｔｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）。
【００９２】
ＩＶ．進行性失調症の症候群、例えば、小脳変性症（例えば、小脳皮質変性症及びオリーブ橋小脳萎縮症（ＯＰＣＡ））；及び脊髄小脳変性症（フリートライヒ運動失調及び関連の症候群）。
【００９３】
Ｖ．中枢自律神経系不全の症候群（シャイ・ドレーガー症候群）。
【００９４】
ＶＩ．感覚的変化のない筋の弱化及び消耗の症候群（運動神経疾患、例えば、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症（例えば、乳児脊髄性筋萎縮症（ウェルドニッヒ・ホフマン病（Ｗｅｒｄｎｉｇ−Ｈｏｆｆｍａｎ）、若年性脊髄性筋萎縮症（ヴォールファルト・クーゲルベルク・ヴェランデル（Ｗｏｈｌｆａｒｔ−Ｋｕｇｅｌｂｅｒｇ−Ｗｅｌａｎｄｅｒ））、及び他の形態の家族性脊髄性筋萎縮）、原発性側索硬化症、及び遺伝性痙性麻痺。
【００９５】
ＶＩＩ．感覚的変化を伴う筋の弱化及び消耗を組み合わせる症候群（進行性神経性筋萎縮；慢性家族性多発神経障害）、例えば、腓骨筋萎縮、（シャルコー−マリー−ツース）、肥厚性間質性多発神経障害（Ｄｅｊｅｒｉｎｅ−Ｓｏｔｔａｓ）、及び雑多な形態の慢性進行性神経障害。
【００９６】
ＶＩＩＩ．進行性の視力喪失の症候群、例えば、網膜の色素変性症（網膜色素変性症）及び遺伝性視神経萎縮症（レーバー病）。
【００９７】
定義：
「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、本発明に関する種々の文法的形態において、疾患状態、疾患進行、疾患原因因子（例えば、細菌又はウイルス）、又は他の異常な状態の悪影響を、予防（すなわち、化学防御（ｃｈｅｍｏｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ））、治癒、逆転、減弱、軽減、最小化、抑制又は停止させることを指す。例えば、治療は、疾患の症状（すなわち、全ての症状は必要ではない）を軽減させること、又は疾患の進行を減弱させることを包含し得る。本発明の方法のいくつかは、病原因子の物理的な除去を包含するので、当業者は、それらが、本発明の化合物が病原因子に対する曝露の前に、又はそれと同時に投与される状況（予防的治療）、及び本発明の化合物が、病原因子に対する曝露の後投与される（かなり後でさえ）状況において、等しく有効であることを認識する。
【００９８】
がんの治療とは、本明細書において用いられる場合、がん転移を含むがんの進行を部分的に又は全体的に阻害、遅延又は予防すること；がん転移を含むがんの再発を阻害、遅延又は予防すること；或いは哺乳動物、例えば、ヒトでのがんの発生又は発達を予防すること（化学防御）をいう。
【００９９】
本明細書において用いる場合、「治療上有効な量（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｍｏｕｎｔ）」という用語は、所望の治療効果又は生物学的効果を達成する任意の量を包含するものとする。治療的な効果は、治療されている疾患若しくは障害、又は所望の生物学的効果に依存する。治療的な効果は、そのようなものとして、疾患若しくは障害に関連する重篤な症候群における軽減であっても、及び／又は疾患の進行の阻害（部分的又は完全）であってもよい。治療的な応答を誘発するのに必要な量は、患者の年齢、健康状態、サイズ及び性別に基づいて決定され得る。最適量はまた、治療に対する患者の応答のモニタリングに基づいて決定され得る。
【０１００】
本発明では、化合物ががんを治療又は予防するために用いられる場合、所望の生物学的応答とは、哺乳動物、例えば、ヒトにおける、がん転移を含むがんの進行の部分的又は全体的な阻害、遅延又は予防；がん転移を含むがんの再発の阻害、遅延又は予防；或いはがんの発現又は発達の予防（化学防御（ｃｈｅｍｏｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ））である。
【０１０１】
さらに、本発明では、化合物がチオレドキシン（ＴＲＸ）−媒介性の疾患及び状態を治療又は予防するために用いられる場合、治療上有効な量とは、所望の治療効果を誘発するための治療の必要な患者において、ＴＲＸの生理学的に適切なレベルを調節、例えば、増大、減少又は維持する量である。この治療効果は、特定のＴＲＸ媒介性疾患又は治療されている状態に依存する。この治療的な効果は、そのようなものとして疾患若しくは障害に関連する重篤な症状の軽減であっても、及び／又は疾患の進行の阻害（部分的又は完全）であってもよい。
【０１０２】
さらに、本発明では、化合物が中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患又は障害を治療及び／又は予防するために用いられる場合、治療上有効な量は、治療されている特定の疾患又は障害に依存する。治療的な効果は、そのようなものとして疾患若しくは障害に関連する重篤な症状の軽減であっても、及び／又は疾患若しくは障害の進行の阻害（部分的又は完全）であってもよい。
【０１０３】
さらに、治療上有効な量とは、ヒストン脱アセチル化酵素を阻害する量であってもよい。
【０１０４】
さらに、治療上有効な量とは、新生細胞の最終分化、細胞増殖停止、及び／又はアポトーシスを選択的に誘導する量であっても、或いは、腫瘍細胞の最終分化を誘導する量であってもよい。
【０１０５】
本発明の方法は、がんを有するヒト患者の治療又は化学予防を意図する。しかし、この方法は、他の患者でのがんの治療に有効である可能性も高い。「患者（ｓｕｂｊｅｃｔ）」とは、本明細書において用いる場合、限定はしないが、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ（ｃｏｗｓ）、ヒツジ（ｓｈｅｅｐ）、ヤギ（ｇｏａｔｓ）、ウマ（ｈｏｒｓｅｓ）、ブタ（ｐｉｇｓ）、イヌ（ｄｏｇｓ）、ネコ（ｃａｔｓ）、ウサギ、モルモット、ラット、マウス又は他のウシ科（ｂｏｖｉｎｅ）、ヒツジ類（ｏｖｉｎｅ）、ウマ科（ｅｑｕｉｎｅ）、イヌ科、ネコ科（ｆｅｌｉｎｅ）、げっ歯類又はネズミ科（ｍｕｒｉｎｅ）の種を含む哺乳動物のような動物をいう。
【０１０６】
ヒストン脱アセチル化酵素及びヒストン脱アセチル化酵素のインヒビター
本明細書において示されるとおり、本発明の化合物は、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）インヒビターとして改善された活性を示す。従って、一実施態様では、本発明は、ヒストン脱アセチル化酵素と、本発明の一種以上の化合物の有効量との接触を包含する、ヒストン脱アセチル化酵素の活性を阻害する方法に関する。
【０１０７】
ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）とは、その用語が本明細書において用いられる場合、ヌクレオソームのコアのヒストンのアミノ末端テールにおけるリジン残基からのアセチル基の除去を触媒する酵素である。ＨＤＡＣは、そのようなものとしてヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）と一緒になって、ヒストンのアセチル化状態を調節する。ヒストンのアセチル化は、遺伝子発現に影響し、そしてＨＤＡＣのインヒビター、例えば、ヒドロキサム酸ベースのハイブリッド極性化合物スベロラニリドヒドロキサム酸（ｓｕｂｅｒｏｙｌａｎｉｌｉｄｅ ｈｙｄｒｏｘａｍｉｎｅ ａｃｉｄ）（ＳＡＨＡ）は、形質転換細胞の増殖停止、分化及び／又はアポトーシスをインビトロで誘導し、かつ腫瘍増殖をインビボで阻害する。ＨＤＡＣは、構造的なホモロジーに基づいて３つのクラスに分類されてもよい。クラスＩのＨＤＡＣ（ＨＤＡＣ１、２、３及び８）は、酵母のＲＰＤ３タンパク質に対する類似性を保有し、核に位置して、転写のコ・リプレッサー（ｃｏ−ｒｅｐｒｅｓｓｏｒ）に関連する複合体で見出される。クラスＩＩのＨＤＡＣ（ＨＤＡＣ４、５、６、７及び９）は、酵母ＨＤＡ１タンパク質に類似であって、核及び細胞質の細胞下の両方に局在する。クラスＩ及びＩＩの両方のＨＤＡＣは、ＳＡＨＡのようなヒドロキサム酸に基づくＨＤＡＣインヒビターによって阻害される。クラスＩＩＩのＨＤＡＣは、酵母ＳＩＲ２タンパク質に関連する構造的に別個のクラスのＮＡＤ依存性酵素を形成し、そしてヒドロキサム酸に基づくＨＤＡＣインヒビターによって阻害されない。
【０１０８】
ヒストン脱アセチル化酵素インヒビター又はＨＤＡＣインヒビターとは、その用語が、本明細書において用いられる場合、ヒストンの脱アセチル化を、インビボ、インビトロ又はその両方で阻害し得る化合物である。ＨＤＡＣインヒビターは、そのようなものとして少なくとも一種のヒストン脱アセチル化酵素の活性を阻害する。少なくとも一種のヒストンの脱アセチル化を阻害する結果として、アセチル化ヒストンの増大が生じ、そしてアセチル化ヒストンの蓄積は、ＨＤＡＣインヒビターの活性を評価するための適切な生物学的マーカーである。従って、アセチル化ヒストンの蓄積をアッセイし得る手順は、目的の化合物のＨＤＡＣ阻害性活性を決定するために用いられ得る。ヒストン脱アセチル化酵素活性を阻害し得る化合物はまた、他の基質に結合し得、そのようなものとして、酵素のような他の生物学的に活性な分子を阻害し得ることが理解される。本発明の化合物は、上記の任意のヒストン脱アセチル化酵素、又は任意の他のヒストン脱アセチル化酵素を阻害し得ることも理解されるべきである。
【０１０９】
例えば、ＨＤＡＣインヒビターを投与されている患者では、末梢単核球における、そしてＨＤＡＣインヒビターで治療される組織における、アセチル化ヒストンの蓄積が、適切なコントロールに対して決定され得る。
【０１１０】
特定の化合物のＨＤＡＣ阻害性活性は、例えば、少なくとも一種のヒストン脱アセチル化酵素の阻害を示す酵素アッセイを用いてインビトロで決定され得る。さらに、特定の組成物で治療される細胞でのアセチル化ヒストンの蓄積の決定によって、化合物のＨＤＡＣ阻害性活性を決定し得る。
【０１１１】
アセチル化ヒストンの蓄積のアッセイは、文献中で周知である。例えば、Ｍａｒｋｓ，Ｐ．Ａ．ら、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．，９２：１２１０〜１２１５，２０００，Ｂｕｔｌｅｒ，Ｌ．Ｍ．ら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６０：５１６５〜５１７０（２０００），Ｒｉｃｈｏｎ，Ｖ．Ｍ．ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ＵＳＡ，９５：３００３〜３００７，１９９８，及びＹｏｓｈｉｄａ，Ｍ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６５：１７１７４〜１７１７９，１９９０を参照のこと。
【０１１２】
例えば、ＨＤＡＣインヒビター化合物の活性を決定する酵素アッセイは、以下のように行われてもよい。要するに、アフィニティー精製ヒトエピトープタグ化（Ｆｌａｇ）ＨＤＡＣ１に対するＨＤＡＣインヒビター化合物の効果は、約２０分間、氷上での基質の非存在下で酵素調製物を、示された量のインヒビター化合物とともに、インキュベートすることによってアッセイしてもよい。基質（［^３Ｈ］アセチル−標識マウス赤白血病細胞由来ヒストン）を添加し、そしてそのサンプルを、３０μＬの総容積中で３７℃で２０分間インキュベートしてもよい。次いで、その反応を停止して、遊離されたアセテートを抽出してもよく、そして放射能放出の量は、シンチレーションカウンティングによって決定してもよい。ＨＤＡＣインヒビター化合物の活性を決定するために有用な別のアッセイは、ＢＩＯＭＯＬ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｐｌｙｍｏｕｔｈ Ｍｅｅｔｉｎｇ，ＰＡから入手可能な「ＨＤＡＣ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ａｓｓａｙ；Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｋｉｔ−ＡＫ−５００」である。
【０１１３】
インビボ研究は、以下のとおり行なってもよい。動物、例えば、マウスに、ＨＤＡＣインヒビター化合物を腹腔内に注射してもよい。選択された組織、例えば、脳、脾臓、肝臓などは、投与後に予め決定された時間で、単離してもよい。ヒストンは、本質的にＹｏｓｈｉｄａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５：１７１７４〜１７１７９，１９９０に記載されるとおり、組織から単離してもよい。等量のヒストン（約１μｇ）を、１５％のＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル上で電気泳動してもよく、そしてＨｙｂｏｎｄ−Ｐフィルター（Ａｍｅｒｓｈａｍから入手可能）に転写してもよい。フィルターは、３％のミルクでブロックしてもよく、そしてウサギ精製ポリクローナル抗アセチル化ヒストンＨ４抗体（αＡｃ−Ｈ４）及び抗アセチル化ヒストンＨ３抗体（αＡｃ−Ｈ３）（Ｕｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．）を用いてプローブしてもよい。アセチル化ヒストンのレベルは、西洋ワサビペルオキシダーゼ結合体化ヤギ抗−ウサギ抗体（１：５０００）及びＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ化学発光基質（Ｐｉｅｒｃｅ）を用いて可視化してもよい。ヒストンタンパク質についてのローディングのコントロールとして、平行なゲルを泳動して、クマーシーブルー（Ｃｏｏｍａｓｓｉｅ Ｂｌｕｅ）（ＣＢ）で染色してもよい。
【０１１４】
さらに、ヒドロキサム酸に基づくＨＤＡＣインヒビターは、ｐ２１^ＷＡＦ１遺伝子の発現を上方制御することが示されている。ｐ２１^ＷＡＦ１タンパク質は、標準的な方法を用いて、種々の形質転換細胞においてＨＤＡＣインヒビターとの２時間内の培養で誘導される。ｐ２１^ＷＡＦ１遺伝子の誘導は、この遺伝子のクロマチン領域でのアセチル化ヒストンの蓄積に関連する。従って、ｐ２１^ＷＡＦ１の誘導は、形質転換細胞においてＨＤＡＣインヒビターによって生じるＧ１細胞周期停止に関与すると認識され得る。
【０１１５】
併用療法
本発明の化合物は、単独で、又は治療されている疾患若しくは障害に適切な他の治療と組み合わせて、投与されてもよい。別々の投薬処方物が用いられる場合、本発明の化合物及び他の治療剤が、本質的に同じ時に（同時に）、又は別々の時差時間で（連続して）投与されてもよい。この薬学的な組み合わせは、これらのレジメン全てを含むことが理解される。これらの種々の方法での投与は、本発明の化合物及び他の治療剤の有益な治療効果が、実質的に同時に患者によって現実化される限り、本発明に適切である。一実施態様では、このような有益な効果は、各々の活性剤の標的血液レベル濃度が、実質的に同じ時間維持される場合に、達成される。
【０１１６】
本発明の化合物はまた、公知の治療剤及び抗癌剤と組み合わせて有用であり得る。例えば、本発明の化合物は公知の抗癌剤と組み合わせて有用である。現在開示される化合物と他の抗癌剤又は化学療法剤との組み合わせは、本発明の範囲内である。このような剤の例は、Ｃａｎｃｅｒ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ｂｙ Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ及びＳ．Ｈｅｌｌｍａｎ（編者），第６版（２００１年２月１５日），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓに見出され得る。当業者は、薬剤のどの組み合わせが有用であるかを、関与する薬物及びがんの特定の特徴に基づいて識別可能である。このような抗癌剤としては、限定はしないが、以下が挙げられる：エストロゲンレセプターモジュレータ（ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ）、アンドロゲンレセプターモジュレータ（ａｎｄｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ）、レチノイドレセプターモジュレータ（ｒｅｔｉｎｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ）、細胞障害剤／細胞増殖抑制剤（ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ／ｃｙｔｏｓｔａｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ）、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビター及び他の血管形成インヒビター、細胞増殖のインヒビター、及び生存シグナル伝達、アポトーシス誘導剤、細胞周期チエックポイント干渉剤、受容体レセプターチロシンキナーゼ（ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅｓ）（ＲＴＫ）干渉剤及びがんワクチン。本発明の化合物は、放射線療法と同時投与される場合、特に有用である。
【０１１７】
一実施態様では、本発明の化合物はまた、以下を含む公知の抗癌剤と組み合わせて有用であり得る：エストロゲンレセプターモジュレータ、アンドロゲンレセプターモジュレータ、レチノイドレセプターモジュレータ、細胞傷害剤、抗増殖性剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビター、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター、逆転写酵素インヒビター、及び他の血管形成インヒビター。
【０１１８】
「エストロゲンレセプターモジュレータ（ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ）」とは、機序にかかわらず、レセプターに対するエストロゲンの結合を妨害するか又は阻害する化合物をいう。エストロゲンレセプターモジュレータの例としては、限定はしないが、ジエチルスチベストラール、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルオキシメステロン（ｆｌｕｏｘｙｍｅｓｔｅｒｏ）、ルフルベストラント（ｌｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノエート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラゾン及びＳＨ６４６が挙げられる。
【０１１９】
他のホルモン剤としては以下が挙げられる：アロマターゼインヒビター（例えば、アミノグルテチミド、アナストロゾール及びテトラゾール）、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ｌｕｔｅｉｎｉｚｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ ｒｅｌｅａｓｅ ｈｏｒｍｏｎｅ）（ＬＨＲＨ）アナログ、ケトコナゾール、酢酸ゴセレリン、ロイプロリド、酢酸メゲストロール及びミフェプリストン（ｍｉｆｅｐｒｉｓｔｏｎｅ）。
【０１２０】
「アンドロゲンレセプターモジュレータ（ａｎｄｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ）」とは、機序にかかわらず、レセプターに対するアンドロゲンの結合を妨害するか又は阻害する化合物をいう。アンドロゲンレセプターモジュレータの例としては、フィナステライド、及び他の５α−リダクターゼインヒビター、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール及び酢酸アビラテロン（ａｂｉｒａｔｅｒｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）が挙げられる。
【０１２１】
「レチノイドレセプターモジュレータ（ｒｅｔｉｎｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ）」とは、機序にかかわらず、レセプターに対するレチノイドの結合を妨害するか又は阻害する化合物をいう。このようなレチノイドレセプターモジュレータの例としては、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチナミド、及びＮ−４−カルボキシフェニルレチナミドが挙げられる。
【０１２２】
「細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤（ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ／ｃｙｔｏｓｔａｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ）」とは、細胞の機能を直接妨害することによって主に細胞死を生じるか若しくは細胞増殖を阻害するか、又は細胞の有糸分裂を阻害するか若しくは妨害する化合物をいい、これには、アルキル化剤、腫瘍壊死剤、インターカレーター、低酸素活性化可能化合物（ｈｙｐｏｘｉａ ａｃｔｉｖａｔａｂｌｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）、微小管インヒビター／微小管安定化剤、有糸分裂キネシンのインヒビター（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｍｉｔｏｔｉｃ ｋｉｎｅｓｉｎｓ）、ヒストン脱アセチル化酵素のインヒビター、細胞分裂進行に関与するキナーゼのインヒビター、代謝拮抗剤；生物学的応答修飾剤；ホルモン／抗ホルモン療法剤、造血性増殖因子、モノクローナル抗体標的治療剤、トポイソメラーゼインヒビター、プロテアソームインヒビター及びユビキチンリガーゼインヒビターが挙げられる。
【０１２３】
細胞傷害剤の例としては、限定はしないが、セルテネフ（ｓｅｒｔｅｎｅｆ）、カケクチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イフォスファミド、メクロレタミン、メルファラン、ウラシルマスタード（ｕｒａｃｉｌ ｍｕｓｔａｒｄ）、チオテパ、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、タソネルミン（ｔａｓｏｎｅｒｍｉｎ）、ロニダミン、カルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、アルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、デカルバジン、プロカルバジン、プレドニムスチン、ジブロモダルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン（ｆｏｔｅｍｕｓｔｉｎｅ）、ネダプラチン（ｎｅｄａｐｌａｔｉｎ）、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、イムプロスルファントシレート（ｉｍｐｒｏｓｕｌｆａｎ ｔｏｓｉｌａｔｅ）、トロフォスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム（ｄｉｂｒｏｓｐｉｄｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、プミテパ（ｐｕｍｉｔｅｐａ）、ロバプラチン（ｌｏｂａｐｌａｔｉｎ）、サトラプラチン（ｓａｔｒａｐｌａｔｉｎ）、プロフィロマイシン（ｐｒｏｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、シスプラチン、イロフルベン、ドキシフォスファミド、シス−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）プラチナム、ベンジルグアニン、グルフォスファミド、ＧＰＸ１００、（トランス、トランス、トランス）−ビス−μ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−μ−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロライド、ジアリジジニルスペルミン、三酸化ヒ素（亜ヒ酸）、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、アントラセンジオン、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン、プリカトマイシン（ｐｌｉｃａｔｏｍｙｃｉｎ）、ビサントレン（ｂｉｓａｎｔｒｅｎｅ）、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アンナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５、及び４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン（ＷＯ ００／５００３２を参照のこと）が挙げられる。
【０１２４】
低酸素活性化可能化合物の例はチラパザミン（ｔｉｒａｐａｚａｍｉｎｅ）である。
【０１２５】
プロテアソームインヒビターの例としては、限定はしないが、ラクタシスチン（ｌａｃｔａｃｙｓｔｉｎ）及びボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）が挙げられる。
【０１２６】
微小管インヒビター／微小管安定化剤の例としては、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビンゾリジン、ビノレルビン、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ポドフィロトキシン（例えば、エトポシド（ＶＰ−１６）及びテニポシド（ＶＭ−２６））、パクリタキセル、ドセタキセル、リゾキシン（ｒｈｉｚｏｘｉｎ）、ドラスタチン、ミボブリンイセチオネート（ｍｉｖｏｂｕｌｉｎ ｉｓｅｔｈｉｏｎａｔｅ）、アウリスタチン（ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ）、セマドチン（ｃｅｍａｄｏｔｉｎ）、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン（ｖｉｎｆｌｕｎｉｎｅ）、クリプトフィシン（ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎ）、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、エポチロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅｓ）（例えば、米国特許第６，２８４，７８１号及び同第６，２８８，２３７号を参照のこと）及びＢＭＳ１８８７９７が挙げられる。
【０１２７】
トポイソメラーゼインヒビターのいくつかの例は、トポテカン、ハイカプタミン（ｈｙｃａｐｔａｍｉｎｅ）、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−チュートリウシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ、１２Ｈ−ベンゾ［デ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］−インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルルトテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン（ｓｏｂｕｚｏｘａｎｅ）、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１，Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン（ａｓｕｌａｃｒｉｎｅ）、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロオキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソギノリン−５，１０−ジオン，５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン及びディメスナ（ｄｉｍｅｓｎａ）である。
【０１２８】
有糸分裂キネシン、及び詳細にはヒト有糸分裂キネシンＫＳＰのインヒビターの例は、ＰＣＴ国際公開番号ＷＯ０１／３０７６８、ＷＯ０１／９８２７８、ＷＯ０３／０５０，０６４、ＷＯ０３／０５０，１２２、ＷＯ０３／０４９，５２７、ＷＯ０３／０４９，６７９、ＷＯ０３／０４９，６７８及びＷＯ０３／３９４６０、並びに係属中のＰＣＴ出願番号、ＵＳ０３／０６４０３（２００３年、３月４日出願）、米国特許出願番号０３／１５８６１（２００３年５月１９日出願）、同第０３／１５８１０号（２００３年５月１９日出願）、同第０３／１８４８２号（２００３年６月１２日出願）及び同第０３／１８６９４号（２００３年６月１２日出願）に記載される。ある実施態様では、有糸分裂キネシンのインヒビターとしては、限定はしないが、ＫＳＰのインヒビター、ＭＫＬＰ１のインヒビター、ＣＥＮＰ−Ｅのインヒビター、ＭＣＡＫのインヒビター、Ｋｉｆ１４のインヒビター、Ｍｐｈｏｓｐｈ１のインヒビター及びＲａｂ６−ＫＩＦＬのインヒビターが挙げられる。
【０１２９】
「ヒストン脱アセチル化酵素インヒビター（ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）」の例としては限定はしないが、ＳＡＨＡ、ＴＳＡ、オキサムフラチン、ＰＸＤ１０１、ＭＧ９８、バルプロ酸及びスクリプタイド（ｓｃｒｉｐｔａｉｄ）が挙げられる。他のヒストン脱アセチル化酵素インヒビターに対するさらなる言及は、以下の論文に見出され得る；Ｍｉｌｌｅｒ，Ｔ．Ａ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４６（２４）：５０９７〜５１１６（２００３）。
【０１３０】
「有糸分裂進行に関与するキナーゼのインヒビター（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｋｉｎａｓｅｓ ｉｎｖｏｌｖｅｄ ｉｎ ｍｉｔｏｔｉｃ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ）」としては、限定はしないが、オーロラ（ａｕｒｏｒａ）キナーゼのインヒビター、ポロ様キナーゼＰｏｌｏ−ｌｉｋｅ ｋｉｎａｓｅｓ）のインヒビター（ＰＬＫ；詳細にはＰＬＫ−１のインヒビター）、ｂｕｂ−１のインヒビター及びｂｕｂ−Ｒ１のインヒビターが挙げられる。「オーロラキナーゼインヒビター」の例はＶＸ−６８０である。
【０１３１】
「抗増殖性剤（ａｎｔｉｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ａｇｅｎｔｓ）」としては、アンチセンスＲＮＡ及びＤＮＡオリゴヌクレオチド、例えば、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１、及びＩＮＸ３００１、並びに代謝拮抗剤、例えば、エノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクフォスファート、フォステアビンナトリウム水和物、ラルチトレキセド（ｒａｌｔｉｔｒｅｘｅｄ）、パルチトレキシド（ｐａｌｔｉｔｒｅｘｉｄ）、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノルアトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクテイナスシジン（ｅｃｔｅｉｎａｓｃｉｄｉｎ）、トロキサシタビン（ｔｒｏｘａｃｉｔａｂｉｎｅ）、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、メトトレキセート、ロイコボリン、ヒドロキシウレア、チオグアニン（６−ＴＧ）、メルカプトプリン（６−ＭＰ）、シタラビン、ペントスタチン、リン酸フルダラビン、クラドリビン（ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）（２−ＣＤＡ）、アスパラギナーゼ、ゲムシタビン、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワイノソニン（ｓｗａｉｎｓｏｎｉｎｅ）、ロメトレキソール（ｌｏｍｅｔｒｅｘｏｌ）、デキスラゾキサン（ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ）、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン及び３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾンが挙げられる。
【０１３２】
モノクローナル抗体標的治療剤の例としては、がん細胞特異的又は標的細胞特異的なモノクローナル抗体に対して結合した細胞傷害剤又は放射性同位体を有する治療剤が挙げられる。例はベクサール（Ｂｅｘｘａｒ）である。
【０１３３】
「ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビター（ｒｅｄｕｃｔａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）」とは、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタアリール−ＣｏＡ還元酵素のインヒビターをいう。用いられ得るＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビターの例としては、限定はしないが、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，２３１，９３８号、同第４，２９４，９２６及び同第４，３１９，０３９号）を参照のこと）、シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，４４４，７８４号、同第４，８２０，８５０号、及び同第４，９１６，２３９号を参照のこと）、プラバスタチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）；米国特許第４，３４６，２２７号、同第４，５３７，８５９号、同第４，４１０，６２９号、同第５，０３０，４４７号、及び同第５，１８０，５８９号を参照のこと）、フルバスタチン（ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）；米国特許第５，３５４，７７２号、同第４，９１１，１６５号、同第４，９２９，４３７号、同第５，１８９，１６４号、同第５，１１８，８５３号、同第５，２９０，９４６号、及び同第５，３５６，８９６号を参照のこと）並びにアトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）；米国特許第５，２７３，９９５号、同第４，６８１，８９３号、同第５，４８９，６９１号、及び同第５，３４２，９５２号を参照のこと）が挙げられる。本発明の方法で用いられ得る、これらの及びさらなるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビターの構造式は、Ｍ．Ｙａｌｐａｎｉ、「Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｌｏｗｅｒｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ」、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，第８５〜８９頁（１９９６年２月５日）の第８７頁、並びに米国特許第４，７８２，０８４号、及び同第４，８８５，３１４号に記載される。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビターという用語は、本明細書において用いる場合、全ての薬学的に許容されるラクトン及び開環酸型（ｏｐｅｎ−ａｃｉｄ ｆｏｒｍｓ）（すなわち、ラクトン環が開口されて遊離の酸を形成する）、並びにＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害性活性を有する化合物の塩及びエステル型を包含し、従って、このような塩、エステル、開環酸及びラクトン型の使用は、本発明の範囲内に包含される。
【０１３４】
「プレニル−タンパク質転移酵素インヒビター（ｐｒｅｎｙｌ−ｐｒｏｔｅｉｎ ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）」とは、ファルネシル−タンパク質転移酵素（ＦＰＴａｓｅ）、ゲラニルゲラニル−タンパク質転移酵素Ｉ型（ＧＧＰＴａｓｅ−Ｉ）、及びゲラニルゲラニル−タンパク質転移酵素ＩＩ型（ＧＧＰＴａｓｅ−ＩＩ、Ｒａｂ ＧＧＰＴａｓｅとも呼ばれる）を含む、プレニル−タンパク質転移酵素のうち任意の１つ又は任意の組み合わせを阻害する化合物をいう。
【０１３５】
プレニル−タンパク質転移酵素インヒビターの例は、以下の刊行物及び特許に見出され得る：ＷＯ９６／３０３４３、ＷＯ９７／１８８１３、ＷＯ９７／２１７０１、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／３８６６５、ＷＯ９８／２８９８０、ＷＯ９８／２９１１９、ＷＯ９５／３２９８７，米国特許第５，４２０，２４５号、米国特許第５，５２３，４３０号、米国特許第５，５３２，３５９号、米国特許第５，５１０，５１０号、米国特許第５，５８９，４８５号、米国特許第５，６０２，０９８号、欧州特許公開第０ ６１８ ２２１号、欧州特許公開第０ ６７５ １１２号，欧州特許公開第０ ６０４ １８１号、欧州特許公開第０ ６９６ ５９３号、ＷＯ９４／１９３５７、ＷＯ９５／０８５４２、ＷＯ９５／１１９１７、ＷＯ９５／１２６１２、ＷＯ９５／１２５７２、ＷＯ９５／１０５１４，米国特許第５，６６１，１５２号、ＷＯ９５／１０５１５、ＷＯ９５／１０５１６、ＷＯ９５／２４６１２、ＷＯ９５／３４５３５、ＷＯ９５／２５０８６、ＷＯ９６／０５５２９、ＷＯ９６／０６１３８、ＷＯ９６／０６１９３、ＷＯ９６／１６４４３，ＷＯ９６／２１７０１、ＷＯ９６／２１４５６、ＷＯ９６／２２２７８、ＷＯ９６／２４６１１、ＷＯ９６／２４６１２，ＷＯ９６／０５１６８、ＷＯ９６／０５１６９、ＷＯ９６／００７３６，米国特許第５，５７１，７９２号、ＷＯ９６／１７８６１、ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９６／３４８５０、ＷＯ９６／３４８５１、ＷＯ９６／３００１７，ＷＯ９６／３００１８、ＷＯ９６／３０３６２、ＷＯ９６／３０３６３、ＷＯ９６／３１１１１、ＷＯ９６／３１４７７、ＷＯ９６／３１４７８、ＷＯ９６／３１５０１、ＷＯ９７／００２５２、ＷＯ９７／０３０４７、ＷＯ９７／０３０５０，ＷＯ９７／０４７８５、ＷＯ９７／０２９２０、ＷＯ９７／１７０７０、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／２６２４６，ＷＯ９７／３００５３、ＷＯ９７／４４３５０、ＷＯ９８／０２４３６及び米国特許第５，５３２，３５９号。血管形成に対するプレニル−タンパク質転移酵素インヒビターの役割の例については、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ．ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ，Ｖｏｌ．３５，Ｎｏ．９，ｐｐ．１３９４〜１４０１（１９９９）を参照のこと。
【０１３６】
「血管形成インヒビター（ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）」とは、機序にかかわらず、新規な血管の形成を阻害する化合物をいう。血管形成インヒビターの例としては、限定はしないが、チロシンキナーゼインヒビター、例えば、チロシンキナーゼレセプターＦｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）及びＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）のインヒビター、表皮由来、線維芽細胞由来、又は血小板由来の増殖因子のインヒビター、ＭＭＰ（マトリクス・メタロプロテアーゼ）インヒビター、インテグリンブロッカー、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、エリスロポエチン（エポイエチン−α）、顆粒球−ＣＳＦ（フィルグラスチン（ｆｉｌｇｒａｓｔｉｎ））、顆粒球、マクロファージ−ＣＳＦ（サルグラモスチム（ｓａｒｇｒａｍｏｓｔｉｍ））、ペントサン・ポリサルフェート（ｐｅｎｔｏｓａｎ ｐｏｌｙｓｕｌｆａｔｅ）、アスピリン及びイブプロフェンのような非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含むシクロオキシゲナーゼインヒビター、並びにセレコキシブ及びロフェコキシブのような選択的なシクロオキシ−ゲナーゼ−２インヒビター（ＰＮＡＳ，第８９巻，７３８４頁（１９９２）；ＪＮＣＩ，第６９巻，４７５頁（１９８２）；Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．，第１０８巻，５７３頁（１９９０）；Ａｎａｔ．Ｒｅｃ．，第２３８巻，６８頁（１９９４）；ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ，第３７２巻，８３頁（１９９５）；Ｃｌｉｎ，Ｏｒｔｈｏｐ．第３１３巻，７６頁（１９９５）；Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，第１６巻，１０７頁（１９９６）；Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，第７５巻，１０５頁（１９９７）；Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，第５７巻，１６２５頁（１９９７）；Ｃｅｌｌ，第９３巻，７０５頁（１９９８）；Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，第２巻，７１５頁（１９９８）；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，第２７４巻，９１１６頁（１９９９））、ステロイド性抗炎症薬（例えば、コルチコステロイド、鉱質コルチコイド、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニソロン、メチルプレド、ベタメタゾン）、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチン、Ａ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚら、Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１０５：１４１〜１４５（１９８５）を参照のこと）、及びＶＥＧＦに対する抗体（Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，第１７巻、９６３〜９６８頁（１９９９、１０月）；Ｋｉｍら，Ｎａｔｕｒｅ，３６２，８４１〜８４４（１９９３）；ＷＯ００／４４７７７；及びＷＯ００／６１１８６）が挙げられる。
【０１３７】
血管形成を調節又は阻害し、そしてまた本発明の化合物と組み合わせて用いられ得る他の治療剤としては、凝血及び線維素溶解の系を調節するか又は阻害する剤が挙げられる（Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａ．Ｍｅｄ．３８：６７９〜６９２（２０００）における概説を参照のこと）。凝血及び線維素溶解の経路を調節又は阻害するこのような剤の例としては、限定はしないが、ヘパリン（Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．８０：１０〜２３（１９９８）を参照のこと）、低分子量ヘパリン及びカルボキシペプチダーゼＵインヒビター（活性なトロンビン活性化可能線維素溶解インヒビター［ＴＡＦＩａ］のインヒビターとしても公知）（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ Ｒｅｓ．１０１：３２９〜３５４（２００１）を参照のこと）が挙げられる。ＴＡＦＩａインヒビターは、ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０１３，５２６及び米国特許出願第６０／３４９，９２５号（２００２年１月１８日出願）に記載されている。
【０１３８】
「細胞周期チエックポイント干渉剤（ａｇｅｎｔｓ ｔｈａｔ ｉｎｔｅｒｆｅｒｅ ｗｉｔｈ ｃｅｌｌ ｃｙｃｌｅ ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｓ）」とは、細胞周期チエックポイントシグナルを誘導するタンパク質キナーゼを阻害し、それによって、ＤＮＡ損傷剤に対してがん細胞を感作させる化合物をいう。このような剤としては、ＡＴＲ、ＡＴＭ、Ｃｈｋ１及びＣｈｋ２キナーゼのインヒビター、並びにｃｄｋ及びｃｄｃキナーゼインヒビターが挙げられ、そして詳細には、７−ヒドロキシスタウロスポリン、フラボピリドール、ＣＹＣ２０２（Ｃｙｃｌａｃｅｌ）及びＢＭＳ−３８７０３２によって例証される。
【０１３９】
「受容体レセプターチロシンキナーゼ（ＲＴＫ）干渉剤（ａｇｅｎｔｓ ｔｈａｔ ｉｎｔｅｒｆｅｒｅ ｗｉｔｈ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅｓ（ＲＴＫ））」とは、ＲＴＫを、従って、発癌及び腫瘍進行に関与する機構を阻害する化合物をいう。このような薬剤としては、ｃ−Ｋｉｔ、Ｅｐｈ、ＰＤＧＦ、Ｆｌｔ３及びｃ−Ｍｅｔのインヒビターが挙げられる。さらなる薬剤としては、Ｂｕｍｅ−Ｊｅｎｓｅｎ及びＨｕｎｔｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ，４１１：３５５〜３６５，２００１に記載されるように示されるＲＴＫのインヒビターが挙げられる。
【０１４０】
「細胞増殖及び生存シグナル伝達経路のインヒビター（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｃｅｌｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ）」とは、細胞表面レセプター及びそれらの表面レセプターの下流のシグナル伝達カスケードを阻害する薬剤をいう。このような薬剤としては、ＥＧＦＲのインヒビターのインヒビター（例えば、ゲフィニチブ及びエルロチニブ）、ＥＲＢ−２のインヒビター（例えば、トラスツマブ）、ＩＧＦＲのインヒビター、ＣＤ２０のインヒビター（リツキマブ）、サイトカインレセプターのインヒビター、ＭＥＴのインヒビター、ＰＩ３Ｋのインヒビター（例えば、ＬＹ２９４００２）、セリン／トレオニンキナーゼ（限定はしないが、（ＷＯ０３／０８６４０４、ＷＯ０３／０８６４０３、ＷＯ０３／０８６３９４、ＷＯ０３／０８６２７９、ＷＯ０２／０８３６７５、ＷＯ０２／０８３１３９、ＷＯ０２／０８３１４０及びＷＯ０２／０８３１３８）に記載されるようなＡｋｔのインヒビターが挙げられる）、Ｒａｆキナーゼのインヒビター（例えば、ＢＡＹ−４３−９００６）、ＭＥＫのインヒビター（例えば、ＣＩ−１０４０及びＰＤ−０９８０５９）及びｍＴＯＲのインヒビター（例えば、Ｗｙｅｔｈ ＣＣＩ−７７９及びＡｒｉａｄ ＡＰ２３５７３）が挙げられる。このような薬剤としては、低分子インヒビター化合物、及び抗体アンタゴニストが挙げられる。
【０１４１】
「アポトーシス誘導剤（ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｉｎｄｕｃｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）」としては、ＴＮＦレセプターファミリーメンバー（ＴＲＡＩＬレセプターを含む）の活性化剤が挙げられる。
【０１４２】
本発明はまた、選択的ＣＯＸ−２インヒビターであるＮＳＡＩＤとの組み合わせを包含する。本明細書の目的のために、ＣＯＸ−２の選択的インヒビターであるＮＳＡＩＤとは、細胞又はミクロソームのアッセイによって評価されるＣＯＸ−１についてのＩＣ_５０に対するＣＯＸ−２についてのＩＣ_５０の比によって測定される場合、少なくとも１００倍という、ＣＯＸ−１を上回るＣＯＸ−２阻害の特異性を保有するものとして規定される。このような化合物としては、限定はしないが、その全てが参照によって本明細書に援用される、米国特許第５，４７４，９９５号、米国特許第５，８６１，４１９号、米国特許第６，００１，８４３号、米国特許第６，０２０，３４３号、米国特許第５，４０９，９４４号、米国特許第５，４３６，２６５号、米国特許第５，５３６，７５２号、米国特許第５，５５０，１４２号、米国特許第５，６０４，２６０，Ｕ．Ｓ．５，６９８，５８４号、米国特許第５，７１０，１４０、ＷＯ９４／１５９３２号、米国特許第５，３４４，９９１号、米国特許第５，１３４，１４２号、米国特許第５，３８０，７３８号、米国特許第５，３９３，７９０号、米国特許第５，４６６，８２３号、米国特許第５，６３３，２７２及び米国特許第５，９３２，５９８号に開示される化合物が挙げられる。
【０１４３】
本発明の治療方法で特に有用であるＣＯＸ−２のインヒビターは以下である：３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；及び５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン；又はその薬学的に許容される塩。
【０１４４】
ＣＯＸ−２の特異的なインヒビターとして記載されており、従って、本発明において有用である化合物としては、限定はしないが以下が挙げられる：パレコキシブ（ｐａｒｅｃｏｘｉｂ）、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）及びＢＥＸＴＲＡ（登録商標）又はその薬学的に許容される塩。
【０１４５】
血管形成インヒビターの他の例としては、限定はしないが、エンドスタチン、ウクライン、ランピルナーゼ（ｒａｎｐｉｒｎａｓｅ）、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシルアニール］−１−オキサスピロ［２，５］オクト−６−イル（クロロアセチル）カルバメート、アセチルジナナリン、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクアラミン、コンブレタスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化マンノペンタオースリン酸塩（ｓｕｌｆａｔｅｄ ｍａｎｎｏｐｅｎｔａｏｓｅ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、７，７−（カルボニル−ビス［イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフトアレンジスルフォナート）、及び３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）が挙げられる。
【０１４６】
上記で用いられるように、「インテグリンブロッカー（ｉｎｔｅｇｒｉｎ ｂｌｏｃｋｅｒｓ）」とは、αｖβ３インテグリンに対する生理的リガンドの結合を選択的に拮抗、阻害又は相殺する化合物、αｖβ５インテグリンに対する生理学的リガンドの結合を選択的に拮抗、阻害又は相殺する化合物、αｖβ３インテグリン及びαｖβ５インテグリンの両方に対する生理学的リガンドの結合を拮抗、阻害又は相殺する化合物、並びに毛細管内皮細胞で発現される特定のインテグリンの活性を拮抗、阻害又は相殺する化合物をいう。この用語はまた、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１、及びα６β４インテグリンのアンタゴニストをいう。この用語はまた、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１、及びα６β４インテグリンの任意の組み合わせのアンタゴニストをいう。
【０１４７】
チロシンキナーゼインヒビターのいくつかの特異的な例としては、Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド，３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチルインデニル）インドリン−２−オン、１７−（アリールアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシル］キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン、ＢＩＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、ＳＨ２６８、ゲニステイン、イマチニブ（ＳＴＩ５７１）、ＣＥＰ２５６３、４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタンスルホネート、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ、Ｎ−４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジンアミン、及びＥＭＤ１２１９７４が挙げられる。
【０１４８】
抗がん化合物以外の化合物との組み合わせもまた本発明の方法に包含される。例えば、本発明で特許請求される化合物とＰＰＡＲ−γ（すなわち、ＰＰＡＲ−ガンマ）アゴニスト及びＰＰＡＲ−δ（すなわち、ＰＰＡＲ−デルタ）アゴニストとの組み合わせは、特定の悪性腫瘍の治療において有用である。ＰＰＡＲ−γ及びＰＰＡＲ−δとは、核ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターγ及びδである。内皮細胞上でのＰＰＡＲ−γの発現及びその血管新生における関与は、文献中で報告されている（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８；３１：９０９〜９１３；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９；２７４：９１１６〜９１２１；Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．２０００；４１：２３０９〜２３１７を参照のこと）。さらに近年では、ＰＰＡＲ−γアゴニストは、インビトロでＶＥＧＦに対する血管形成応答を阻害することが示されている；トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）及びロシグリタゾンマレアート（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ ｍａｌｅａｔｅ）の両方が、マウスでの網膜の新血管新生の発達を阻害する（Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｍｏｌ．２００１；１１９：７０９〜７１７）。ＰＰＡＲ−γアゴニスト及びＰＰＡＲ−γ／αアゴニストの例としては、限定はしないが、チアゾリジンジオン（例えば、ＤＲＦ２７２５、ＣＳ−０１１、トログリタゾン、ロシグリタゾン及びピオグリタゾン）、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、ＧＷ２５７０、ＳＢ２１９９９４、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＮＮ２３４４、ＫＲＰ２９７、ＮＰ０１１０、ＤＲＦ４１５８、ＮＮ６２２、ＧＩ２６２５７０、ＰＮＵ１８２７１６、ＤＲＦ５５２９２６、２−［（５，７−ジプロピル−３−トリフルオロメチル−１，２−ベンズイソオキサゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸（米国特許出願第０９／７８２，８５６号に開示）、及び２（Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸（米国特許出願第６０／２３５，７０８号及び同第６０／２４４，６９７号に開示）が挙げられる。
【０１４９】
本発明の別の実施態様は、本明細書で開示された化合物の使用であって、がんの治療のための遺伝子治療と組み合わせた使用である。がんを治療する遺伝子ストラテジーの概説については、Ｈａｌｌら（Ａｍ Ｊ Ｈｕｍ Ｇｅｎｅｔ ６１：７８５〜７８９，１９９７）及びＫｕｆｅら（Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，第５版、８７６〜８８９頁，ＢＣ Ｄｅｃｋｅｒ，Ｈａｍｉｌｔｏｎ ２０００）を参照のこと。遺伝子治療は、任意の腫瘍抑制遺伝子を送達するために用いられ得る。このような遺伝子の例としては限定はしないが、組換ウイルス媒介性遺伝子移入を介して送達され得る、ｐ５３（例えば、米国特許第６，０６９，１３４号を参照のこと）、Ｄｕｃ−４、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＲＢ、ＷＴ１、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニスト（「Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ａ ｕＰＡ／ｕＰＡＲ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｔｕｍｏｒ Ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ Ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ ｉｎ Ｍｉｃｅ、」Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ａｕｇｕｓｔ １９９８；５（８）：１１０５〜１３）、及びインターフェロンγ（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０００；１６４：２１７〜２２２）が挙げられる。
【０１５０】
本発明の化合物はまた、固有の多剤耐性（ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）（ＭＤＲ）のインヒビター、詳細には輸送体タンパク質の高レベルの発現に関連するＭＤＲのインヒビターと組み合わせて投与されてもよい。このようなＭＤＲインヒビターとしては、ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）のインヒビター、例えば、ＬＹ３３５９７９、ＸＲ９５７６、ＯＣ１４４−０９３、Ｒ１０１９２２、ＶＸ８５３及びＰＳＣ８３３（バルスポダール（ｖａｌｓｐｏｄａｒ））が挙げられる。
【０１５１】
本発明の化合物は、本発明の化合物、単独又は放射線療法との併用使用から生じ得る、急性、遅延、後期及び予測的な嘔吐を含む、悪心又は嘔吐を治療するために制吐剤と組み合わせて使用されてもよい。嘔吐の予防又は治療のためには、本発明の化合物は、他の制吐剤、特にニューロキニン−１レセプターアンタゴニスト、５ＨＴ３レセプターアンタゴニスト、例えば、オンダンセトロン、グラニセトロン、トロプイセトロン及びザチセトロン、ＧＡＢＡＢレセプターアゴニスト、例えば、バクロフェン、コルチコステロイド、例えば、Ｄｅｃａｄｒｏｎ（デキサメタゾン）、Ｋｅｎａｌｏｇ、Ａｒｉｓｔｏｃｏｒｔ、Ｎａｓａｌｉｄｅ、Ｐｒｅｆｅｒｉｄ、Ｂｅｎｅｃｏｒｔｅｎその他、例えば、米国特許第２，７８９，１１８号、同第２，９９０，４０１号、同第３，０４８，５８１号、同第３，１２６，３７５号、同第３，９２９，７６８号、同第３，９９６，３５９号、同第３，９２８，３２６号、及び同第３，７４９，７１２号に開示されるもの、抗ドーパミン剤、例えば、フェノチアジン（例えば、プロクロルペラジン、フルフェナジン、チオリダジン及びメソリダジン）、メトクラプラミド又はドロナビノールと組み合わせて用いられてもよい。ある実施態様では、ニューロキニン−１レセプターアンタゴニスト、５ＨＴ３レセプターアンタゴニスト及びコルチコステロイドから選択される制吐剤は、本発明の化合物の投与の際に生じ得る嘔吐の治療又は予防のためのアジュバントとして投与される。
【０１５２】
本発明の化合物と組み合わせた使用のニューロキニン−１レセプターアンタゴニストは、例えば、米国特許第５，１６２，３３９号、同第５，２３２，９２９号、同第５，２４２，９３０号、同第５，３７３，００３号、同第５，３８７，５９５号、同第５，４５９，２７０号、同第５，４９４，９２６号、同第５，４９６，８３３号、同第５，６３７，６９９号、同第５，７１９，１４７号；欧州特許公開番号．ＥＰ０ ３６０ ３９０号、同第０ ３９４ ９８９号、同第０ ４２８ ４３４号、同第０ ４２９ ３６６号、同第０ ４３０ ７７１号、同第０ ４３６ ３３４号、同第０ ４４３ １３２号、同第０ ４８２ ５３９号、同第０ ４９８ ０６９号、同第０ ４９９ ３１３号、同第０ ５１２ ９０１号、同第０ ５１２ ９０２号、同第０ ５１４ ２７３号、同第０ ５１４ ２７４号、同第０ ５１４ ２７５号、同第０ ５１４ ２７６号、同第０ ５１５ ６８１号、同第０ ５１７ ５８９号、同第０ ５２０ ５５５号、同第０ ５２２ ８０８号、同第０ ５２８ ４９５号、同第０ ５３２ ４５６号、同第０ ５３３ ２８０号、同第０ ５３６ ８１７号、同第０ ５４５ ４７８号、同第０ ５５８ １５６号、同第０ ５７７ ３９４号、同第０ ５８５ ９１３号、同第０ ５９０ １５２号、同第０ ５９９ ５３８号、同第０ ６１０ ７９３号、同第０ ６３４ ４０２号、同第０ ６８６ ６２９号、同第０ ６９３ ４８９号、同第０ ６９４ ５３５号、同第０ ６９９ ６５５号、同第０ ６９９ ６７４号、同第０ ７０７ ００６号、同第０ ７０８ １０１号、同第０ ７０９ ３７５号、同第０ ７０９ ３７６号、同第０ ７１４ ８９１号、同第０ ７２３ ９５９号、同第０ ７３３ ６３２号及び同第０ ７７６ ８９３号；ＰＣＴ国際特許公開番号ＷＯ９０／０５５２５、９０／０５７２９、９１／０９８４４、９１／１８８９９、９２／０１６８８、９２／０６０７９、９２／１２１５１、９２／１５５８５、９２／１７４４９、９２／２０６６１、９２／２０６７６、９２／２１６７７、９２／２２５６９、９３／００３３０、９３／００３３１、９３／０１１５９、９３／０１１６５、９３／０１１６９、９３／０１１７０、９３／０６０９９、９３／０９１１６、９３／１００７３、９３／１４０８４、９３／１４１１３、９３／１８０２３、９３／１９０６４、９３／２１１５５、９３／２１１８１、９３／２３３８０、９３／２４４６５、９４／００４４０、９４／０１４０２、９４／０２４６１、９４／０２５９５、９４／０３４２９、９４／０３４４５、９４／０４４９４、９４／０４４９６、９４／０５６２５、９４／０７８４３、９４／０８９９７、９４／１０１６５、９４／１０１６７、９４／１０１６８、９４／１０１７０、９４／１１３６８、９４／１３６３９、９４／１３６６３、９４／１４７６７、９４／１５９０３、９４／１９３２０、９４／１９３２３、９４／２０５００、９４／２６７３５、９４／２６７４０、９４／２９３０９、９５／０２５９５、９５／０４０４０、９５／０４０４２、９５／０６６４５、９５／０７８８６、９５／０７９０８、９５／０８５４９、９５／１１８８０、９５／１４０１７、９５／１５３１１、９５／１６６７９、９５／１７３８２、９５／１８１２４、９５／１８１２９、９５／１９３４４、９５／２０５７５、９５／２１８１９、９５／２２５２５、９５／２３７９８、９５／２６３３８、９５／２８４１８、９５／３０６７４、９５／３０６８７、９５／３３７４４、９６／０５１８１、９６／０５１９３、９６／０５２０３、９６／０６０９４、９６／０７６４９、９６／１０５６２、９６／１６９３９、９６／１８６４３、９６／２０１９７、９６／２１６６１、９６／２９３０４、９６／２９３１７、９６／２９３２６、９６／２９３２８、９６／３１２１４、９６／３２３８５、９６／３７４８９、９７／０１５５３、９７／０１５５４、９７／０３０６６、９７／０８１４４、９７／１４６７１、９７／１７３６２、９７／１８２０６、９７／１９０８４、９７／１９９４２及び９７／２１７０２；並びに英国特許公開第２ ２６６ ５２９号、同第２ ２６８ ９３１号、同第２ ２６９ １７０号、同第２ ２６９ ５９０号、同第２ ２７１ ７７４号、同第２ ２９２ １４４号、同第２ ２９３ １６８号、同第２ ２９３ １６９号、及び同第２ ３０２ ６８９号に詳細に記載される。このような化合物の調製は、参照によって本明細書に援用される上述の特許及び刊行物に詳細に記載される。
【０１５３】
ある実施態様では、本発明の化合物と組み合わせた使用のためのニューロキニン−１レセプターアンタゴニストは、以下から選択される：米国特許第５，７１９，１４７号に記載される、２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン、又はその薬学的に許容される塩。
【０１５４】
本発明の化合物はまた、貧血の治療において有用な薬剤とともに投与されてもよい。このような貧血の治療剤は、例えば、連続的なエリスロポエチンレセプター活性化剤（例えば、エポエチンα）である。
【０１５５】
本発明の化合物はまた、好中球減少の治療において有用な薬剤とともに投与されてもよい。このような好中球減少の治療剤は、例えば、ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）のような好中球の生成及び機能を調節する造血性増殖因子である。Ｇ−ＣＳＦの例としては、フィルグラスチムが挙げられる。
【０１５６】
本発明の化合物はまた、免疫増強薬物、例えば、レバミゾール（ｌｅｖａｍｉｓｏｌｅ）、カルメット・ゲラン菌、オクトレオチド、イソプリノシン及びＺａｄａｘｉｎ（ザダキシン）とともに投与されてもよい。
【０１５７】
本発明の化合物はまた、骨肉腫を含むがんの治療又は予防のために、ビスホスホネート（ビスホスホネート、ジホスホネート、ビスホスホン酸及びジホスホン酸を含むと理解される）と組み合わせて、有用であり得る。ビスホスホネートの例としては、限定はしないが以下が挙げられる：エチドロネート（Ｄｉｄｒｏｎｅｌ）、パミドロネート（Ａｒｅｄｉａ）、アレンドロネート（Ｆｏｓａｍａｘ）、リセドロネート（Ａｃｔｏｎｅｌ）、ゾレドロネート（Ｚｏｍｅｔａ）、イバンドロネート（Ｂｏｎｉｖａ）、インカドロネート又はシマドロネート、クロドロネート、ＥＢ−１０５３、ミノドロネート、ネリドロネート、ピリドロネート及びチルドロネートであって、これには、その任意のかつ全ての薬学的に許容される塩、誘導体、水和物及び混合物を含む。
【０１５８】
本発明の化合物はまた、アロマターゼインヒビターと組み合わせて乳癌を治療又は予防するために有用であり得る。アロマターゼインヒビターの例としては、限定はしないが、アナストラゾール、レトロゾール及びエキセメスタンが挙げられる。
【０１５９】
本発明の化合物はまた、ｓｉＲＮＡ治療剤と組み合わせてがんを治療又は予防するために有用であり得る。
【０１６０】
本発明の化合物はまた、新生細胞の最終分化を誘導する化合物と組み合わせてがんを治療又は予防するために有用であり得る。適切な分化剤としては、その内容が参照によって本明細書に援用される以下の引用文献のいずれか１つ以上に開示される化合物が挙げられる。
【０１６１】
ａ）極性化合物（Ｍａｒｋｓら（１９８７）；Ｆｒｉｅｎｄ，Ｃ．，Ｓｃｈｅｒ，Ｗ．，Ｈｏｌｌａｎｄ，Ｊ．Ｗ．，及びＳａｔｏ，Ｔ．（１９７１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）６８：３７８−３８２；Ｔａｎａｋａ，Ｍ．，Ｌｅｖｙ，Ｊ．，Ｔｅｒａｄａ，Ｍ．，Ｂｒｅｓｌｏｗ，Ｒ．，Ｒｉｆｋｉｎｄ，Ｒ．Ａ．，及びＭａｒｋｓ，Ｐ．Ａ．（１９７５）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）７２：１００３〜１００６；Ｒｅｕｂｅｎ，Ｒ．Ｃ．，Ｗｉｆｅ，Ｒ．Ｌ．，Ｂｒｅｓｌｏｗ，Ｒ．，Ｒｉｆｋｉｎｄ，Ｒ．Ａ．，及びＭａｒｋｓ，Ｐ．Ａ．（１９７６）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）７３：８６２〜８６６）；
ｂ）ビタミンＤ及びレチノイン酸の誘導体（Ａｂｅ，Ｅ．，Ｍｉｙａｕｒａ、Ｃ．，Ｓａｋａｇａｍｉ，Ｈ．、Ｔａｋｅｄａ，Ｍ．、Ｋｏｎｎｏ，Ｋ．、Ｙａｍａｚａｋｉ，Ｔ．、Ｙｏｓｈｉｋａ，Ｓ．及びＳｕｄａ，Ｔ．（１９８１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）７８：４９９０〜４９９４；Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｅ．Ｌ．、Ｓｎｏｄｄｙ，Ｊ．Ｒ．、Ｋｒｅｕｔｔｅｒ，Ｄ．、Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ，Ｈ．、及びＳａｒｔｏｒｅｌｌｉ，Ａ．Ｃ．（１９８３）Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２４：１８；Ｔａｎｅｎａｇａ，Ｋ．，Ｈｏｚｕｍｉ，Ｍ．，及びＳａｋａｇａｍｉ，Ｙ．（１９８０）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．４０：９１４〜９１９）；
ｃ）ステロイドホルモン（Ｌｏｔｅｍ，Ｊ．及びＳａｃｈｓ，Ｌ．（１９７５）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ １５：７３１−７４０）；
ｄ）増殖因子（Ｓａｃｈｓ，Ｌ．（１９７８）Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄ．）２７４：５３５，Ｍｅｔｃａｌｆ，Ｄ．（１９８５）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２２９：１６〜２２）；
ｅ）プロテアーゼ（Ｓｃｈｅｒ，Ｗ．、Ｓｃｈｅｒ，Ｂ．Ｍ．及びＷａｘｍａｎ，Ｓ．（１９８３）Ｅｘｐ．Ｈｅｍａｔｏｌ．１１：４９０〜４９８；Ｓｃｈｅｒ，Ｗ．、Ｓｃｈｅｒ，Ｂ．Ｍ．、及びＷａｘｍａｎ，Ｓ．（１９８２）Ｂｉｏｃｈｅｍ．＆ Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．１０９：３４８−３５４）；
ｆ）腫瘍プロモーター（Ｈｕｂｅｒｍａｎ，Ｅ．及びＣａｌｌａｈａｍ，Ｍ．Ｆ．（１９７９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）７６：１２９３〜１２９７；Ｌｏｔｔｅｍ，Ｊ．及びＳａｃｈｓ，Ｌ．（１９７９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）７６：５１５８〜５１６２）；並びに
ｇ）ＤＮＡ又はＲＮＡ合成のインヒビター（Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｅ．Ｌ．及びＳａｒｔｏｒｅｌｌｉ，Ａ．Ｃ．（１９８２）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．４２：２６５１〜２６５５，Ｔｅｒａｄａ，Ｍ．、Ｅｐｎｅｒ，Ｅ．、Ｎｕｄｅｌ，Ｕ．、Ｓａｌｍｏｎ，Ｊ．、Ｆｉｂａｃｈ，Ｅ．、Ｒｉｆｋｉｎｄ，Ｒ．Ａ．，及びＭａｒｋｓ，Ｐ．Ａ．（１９７８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）７５：２７９５〜２７９９；Ｍｏｒｉｎ，Ｍ．Ｊ．及びＳａｒｔｏｒｅｌｌｉ，Ａ．Ｃ．（１９８４）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．４４：２８０７〜２８１２；Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｅ．Ｌ．、Ｂｒｏｗｎ，Ｂ．Ｊ．、Ｎｉｅｒｅｎｂｅｒｇ，Ｍ．、Ｍａｒｓｈ，Ｊ．Ｃ．及びＳａｒｔｏｒｅｌｌｉ，Ａ．Ｃ．（１９８３）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．４３：２７２５〜２７３０；Ｓｕｇａｎｏ，Ｈ．、Ｆｕｒｕｓａｗａ，Ｍ．、Ｋａｗａｇｕｃｈｉ，Ｔ．、及びＩｋａｗａ，Ｙ．（１９７３）Ｂｉｂｌ．Ｈｅｍａｔｏｌ．３９：９４３〜９５４；Ｅｂｅｒｔ，Ｐ．Ｓ．、Ｗａｒｓ，Ｉ．、及びＢｕｅｌｌ，Ｄ．Ｎ．（１９７６）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．３６：１８０９〜１８１３；Ｈａｙａｓｈｉ，Ｍ．、Ｏｋａｂｅ，Ｊ．、及びＨｏｚｕｍｉ，Ｍ．（１９７９）Ｇａｎｎ ７０：２３５〜２３８）。
【０１６２】
本発明の化合物はまた、γ−セレクターゼインヒビターと組み合わせてがんを治療又は予防するために有用であり得る。
【０１６３】
また、治療上有効な量の本発明の化合物を、放射線療法と組み合わせて、及び／又は以下から選択される第二の化合物と組み合わせて、投与することを包含する、がんを治療する方法も特許請求の範囲に包含される：エストロゲンレセプターモジュレータ、アンドロゲンレセプターモジュレータ、レチノイドレセプターモジュレータ、細胞傷害性／細胞増殖抑制性剤、増殖抑制剤、プレニル−タンパク質転移酵素インヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビター、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター、逆転写酵素インヒビター、血管形成インヒビター、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、固有の多剤耐性のインヒビター、制吐剤、貧血の治療において有用な薬剤、好中球減少の治療において有用な薬剤、免疫学的増強薬、細胞増殖及び生存シグナル伝達のインヒビター、ビスホスホネート、アロマターゼインヒビター、ｓｉＲＮＡ治療剤、γセレクターゼインヒビター、受容体レセプターチロシンキナーゼ（ＲＴＫ）干渉剤、並びに細胞周期チエックポイント干渉剤。
【０１６４】
本発明の化合物は、以下の治療剤と組み合わせて有用である：アバレリックス（ａｂａｒｅｌｉｘ）（Ｐｌｅｎａｘｉｓ ｄｅｐｏｔ（登録商標））；アルデスロイキン（ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ）（Ｐｒｏｋｉｎｅ（登録商標））；Ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標））；アレムツズマブ（Ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂｂ）（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））；アリトレチノイン（ａｌｉｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）（Ｐａｎｒｅｔｉｎ（登録商標））；アロプリノール（ａｌｌｏｐｕｒｉｎｏｌ（Ｚｙｌｏｐｒｉｍ（登録商標））；アルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）（Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標））；アミホスチン（ａｍｉｆｏｓｔｉｎｅ）（Ｅｔｈｙｏｌ（登録商標））；アナストラゾール（ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））；三酸化ヒ素（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（登録商標））；アスパラギナーゼ（ａｓｐａｒａｇｉｎａｓｅ）（Ｅｌｓｐａｒ（登録商標））；アザシチジン（ａｚａｃｉｔｉｄｉｎｅ）（Ｖｉｄａｚａ（登録商標））；ベバクジマブ（ｂｅｖａｃｕｚｉｍａｂ）（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））；ベキサロテン（ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ）カプセル（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標））；ベキサロテン・ゲル（ジェル）（ｇｅｌ）（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標））；ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））；ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））；静脈内ブスルファン（ｂｕｓｕｌｆａｎ ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ）（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標））；経口ブスルファン（ｂｕｓｕｌｆａｎ ｏｒａｌ）（Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））；カルステロン（ｃａｌｕｓｔｅｒｏｎｅ）（Ｍｅｔｈｏｓａｒｂ（登録商標））；カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））；カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））；カルムスチン（ＢＣＮＵ（登録商標），ＢｉＣＮＵ（登録商標））；カルムスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）（Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標））；カルムスチンとＰｏｌｉｆｅｐｒｏｓａｎ ２０ Ｉｍｐｌａｎｔ（Ｇｌｉａｄｅｌ Ｗａｆｅｒ（登録商標））；セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））；セツキシマブ（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））；クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））；シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））；クラドリビン（ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標），２−ＣｄＡ（登録商標））；クロファラビン（ｃｌｏｆａｒａｂｉｎｅ）（Ｃｌｏｌａｒ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標），Ｎｅｏｓａｒ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ Ｔａｂｌｅｔ（登録商標））；シタラビン（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標））；シタラビン・リポソマール（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ ｌｉｐｏｓｏｍａｌ）（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））；ダカルバジン（ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ）（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））；ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ（Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（登録商標））；ダルベポエチンα（Ｄａｒｂｅｐｏｅｔｉｎ ａｌｆａ）（Ａｒａｎｅｓｐ（登録商標））；リポソーム・ダウノルビシン（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ ｌｉｐｏｓｏｍａｌ）（ＤａｎｕｏＸｏｍｅ（登録商標））；ダウノルビシン、ダウノマイシン（ｄａｕｎｏｍｙｃｉｎ）（Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））；ダウノルビシン、ダウノマイシン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））；デニロイキン・ディフィチトクス（Ｄｅｎｉｌｅｕｋｉｎ ｄｉｆｔｉｔｏｘ）（Ｏｎｔａｋ（登録商標））；デクスラゾキサン（ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ）（Ｚｉｎｅｃａｒｄ（登録商標））；ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））；ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ ＰＦＳ（登録商標））；ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標），Ｒｕｂｅｘ（登録商標））；ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ ＰＦＳ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））；リポソーム・ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ ｌｉｐｏｓｏｍａｌ）（Ｄｏｘｉｌ（登録商標））；ＤＲＯＭＯＳＴＡＮＯＬＯＮＥ ＰＲＯＰＩＯＮＡＴＥ（ＤＲＯＭＯＳＴＡＮＯＬＯＮＥ（登録商標））；ＤＲＯＭＯＳＴＡＮＯＬＯＮＥ ＰＲＯＰＩＯＮＡＴＥ（ＭＡＳＴＥＲＯＮＥ ＩＮＪＥＣＴＩＯＮ（登録商標））；エリオットＢ液（Ｅｌｌｉｏｔｔ’ｓ Ｂ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（Ｅｌｌｉｏｔｔ’ｓ Ｂ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（登録商標））；エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ（登録商標））；エポエチンα（Ｅｐｏｅｔｉｎ ａｌｆａ）（ｅｐｏｇｅｎ（登録商標））；エルロチニブ（ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））；エストラムスチン（ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ）（Ｅｍｃｙｔ（登録商標））；リン酸エトポシド（Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（登録商標））；エトポシド，ＶＰ−１６（Ｖｅｐｅｓｉｄ（登録商標））；エキセメスタン（ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ）（Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標））；フィルグラスチム（Ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標））；フロクスウリジン（ｆｌｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）（動脈内）（ＦＵＤＲ（登録商標））；フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））；フルオロウラシル，５−ＦＵ（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標））；フルベストラント（ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）（Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標））；ゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））；ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））；ゲムツズマブ・オゾガマイシン（ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ ｏｚｏｇａｍｉｃｉｎ）（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標））；酢酸ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ Ｉｍｐｌａｎｔ（登録商標））；酢酸ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標））；酢酸ヒストレリン（Ｈｉｓｔｒｅｌｉｎ ｉｍｐｌａｎｔ（登録商標））；ヒドロキシウレア（ｈｙｄｒｏｘｙｕｒｅａ）（Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））；イブリツモマブ・チウキセタン（Ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ Ｔｉｕｘｅｔａｎ）（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））；イダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））；イホスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）（ＩＦＥＸ（登録商標））；メシル酸イマチニブ（ｉｍａｔｉｎｉｂ ｍｅｓｙｌａｔｅ）（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））；インターフェロンα２ａ（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ａｌｆａ ２ａ）（Ｒｏｆｅｒｏｎ Ａ（登録商標））；インターフェロンα２ｂ（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ａｌｆａ−２ｂ）（Ｉｎｔｒｏｎ Ａ（登録商標））；イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））；レナリドマイド（ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ）（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））；レトロゾール（ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））；ロイコボリン（ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ）（Ｗｅｌｌｃｏｖｏｒｉｎ（登録商標），Ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ（登録商標））；酢酸ロイプロリド（Ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ Ａｃｅｔａｔｅ）（Ｅｌｉｇａｒｄ（登録商標））；レバミゾール（ｌｅｖａｍｉｓｏｌｅ）（Ｅｒｇａｍｉｓｏｌ（登録商標））；ロムスチン（ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ），ＣＣＮＵ（ＣｅｅＢＵ（登録商標））；メクロレタミン（ｍｅｃｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ），ナイトロジェン・マスタード（ｎｉｔｒｏｇｅｎ ｍｕｓｔａｒｄ）（Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標））；酢酸メゲストロール（ｍｅｇｅｓｔｒｏｌ ａｃｅｔａｔｅ）（Ｍｅｇａｃｅ（登録商標））；メルファラン（ｍｅｌｐｈａｌａｎ），Ｌ−ＰＡＭ（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））；メルカプトプリン（ｍｅｒｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ），６−ＭＰ（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））；メスナ（ｍｅｓｎａ）（Ｍｅｓｎｅｘ（登録商標））；メスナ（Ｍｅｓｎｅｘ ｔａｂｓ（登録商標））；メトトレキセート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ（登録商標））；メトキシサレン（ｍｅｔｈｏｘｓａｌｅｎ）（Ｕｖａｄｅｘ（登録商標））；マイトマイシンＣ（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標））；ミトタン（ｍｉｔｏｔａｎｅ）（Ｌｙｓｏｄｒｅｎ（登録商標））；ミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））；ナンドロロンフェンプロピオン酸（ｎａｎｄｒｏｌｏｎｅ ｐｈｅｎｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）（Ｄｕｒａｂｏｌｉｎ−５０（登録商標））；ネララビン（ｎｅｌａｒａｂｉｎｅ）（Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標））；ノフェツモマブ（Ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂ）（Ｖｅｒｌｕｍａ（登録商標））；オプレルベキン（Ｏｐｒｅｌｖｅｋｉｎ）（Ｎｅｕｍｅｇａ（登録商標））；オキサリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標））；パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）（Ｐａｘｅｎｅ（登録商標））；パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））；パクリタキセルタンパク質結合粒子（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ ｐｒｏｔｅｉｎ−ｂｏｕｎｄ ｐａｒｔｉｃｌｅｓ）（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））；パリフェルミン（ｐａｌｉｆｅｒｍｉｎ）（Ｋｅｐｉｖａｎｃｅ（登録商標））；パミドロネート（ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ）（Ａｒｅｄｉａ（登録商標））；ペグアデマーゼ（ｐｅｇａｄｅｍａｓｅ）（Ａｄａｇｅｎ（Ｐｅｇａｄｅｍａｓｅ Ｂｏｖｉｎｅ）（登録商標））；ペグアスパルガーゼ（ｐｅｇａｓｐａｒｇａｓｅ）（Ｏｎｃａｓｐａｒ（登録商標））；ペグフィルグラスチム（Ｐｅｇｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）（Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標））；ペメトレキセド・二ナトリウム（ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ ｄｉｓｏｄｉｕｍ）（Ａｌｉｍｔａ（登録商標））；ペントスタチン（ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎ）（Ｎｉｐｅｎｔ（登録商標））；ピポブロマン（ｐｉｐｏｂｒｏｍａｎ）（Ｖｅｒｃｙｔｅ（登録商標））；プリカマイシン（ｐｌｉｃａｍｙｃｉｎ）、ミトラマイシン（ｍｉｔｈｒａｍｙｃｉｎ）（Ｍｉｔｈｒａｃｉｎ（登録商標））；ポルフィマー・ナトリウム（ｐｏｒｆｉｍｅｒ ｓｏｄｉｕｍ）（Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ（登録商標））；プロカルバジン（ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ）（Ｍａｔｕｌａｎｅ（登録商標））；キナクリン（ｑｕｉｎａｃｒｉｎｅ）（Ａｔａｂｒｉｎｅ（登録商標））；ラスブリカーゼ（Ｒａｓｂｕｒｉｃａｓｅ）（Ｅｌｉｔｅｋ（登録商標））；リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））；サルグラモスチム（ｓａｒｇｒａｍｏｓｔｉｍ）（Ｌｅｕｋｉｎｅ（登録商標））；サルグラモスチム（Ｓａｒｇｒａｍｏｓｔｉｍ）（Ｐｒｏｋｉｎｅ（登録商標））；ソラフェニブ（ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））；ストレプトゾシン（ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ）（Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標））；マレイン酸スニチニブ（ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ ｍａｌｅａｔｅ）（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））；タルク（滑石）（Ｓｃｌｅｒｏｓｏｌ（登録商標））；タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））；テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標））；テニポシド，ＶＭ−２６（Ｖｕｍｏｎ（登録商標））；テストラクトン（ｔｅｓｔｏｌａｃｔｏｎｅ）（Ｔｅｓｌａｃ（登録商標））；チオグアニン（ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ）、６−ＴＧ（Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ（登録商標））；チオテパ（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標））；トポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標））；トレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標））；トシツモマブ（Ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ）（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））；トシツモマブ（Ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ）／Ｉ−１３１トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））；トラスツズマブ（Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））；トレチノイン（ｔｒｅｔｉｎｏｉｎ），ＡＴＲＡ（Ｖｅｓａｎｏｉｄ（登録商標））；ウラシル・マスタード（Ｕｒａｃｉｌ Ｍｕｓｔａｒｄ）（Ｕｒａｃｉｌ Ｍｕｓｔａｒｄ Ｃａｐｓｕｌｅｓ（登録商標））；バルルビシン（ｖａｌｒｕｂｉｃｉｎ）（Ｖａｌｓｔａｒ（登録商標））；ビン
ブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標））；ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））；ビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））；ビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））；ゾレドロネート（ｚｏｌｅｄｒｏｎａｔｅ）（Ｚｏｍｅｔａ（登録商標））；及びゾレドロン酸（ｚｏｌｅｄｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）（Ｚｏｍｅｔａ（登録商標））。
【０１６５】
本明細書に記載されるような、本発明の化合物と組み合わせた全てのこれらのアプローチの使用が、本発明の範囲内である。
【０１６６】
投薬及び投与のスケジュール
【０１６７】
本発明の化合物を利用する投薬レジメンは、タイプ、種、年齢、体重、性別及び治療されているがんのタイプ；治療すべき疾患の重篤度（すなわち、段階）；投与の経路；患者の腎臓及び肝臓の機能；並びに使用される特定の化合物又はその塩を含む、種々の要因に従って選択され得る。当業者又は獣医は、疾患の進行を治療するために、例えば、予防、阻害（完全に又は部分的に）又は停止するために、必要な薬物の有効量を容易に決定かつ処方し得る。
【０１６８】
経口投与のためには、適切な毎日の投与量は、例えば、約５〜４０００ｍｇ／ｍ^２が、１日１回毎日、毎日２回、又は毎日３回、連続して（毎日）又は間欠的に（例えば、週に３〜５日）経口的に投与される。例えば、所望の疾患を治療するために用いられる場合、本発明の化合物の用量は、１日あたり約２ｍｇ〜約２０００ｍｇに及んでもよい。
【０１６９】
本発明の化合物は、１日１回（ＱＤ）、又は毎日複数回の用量に分けて、例えば、１日２回（ＢＩＤ）及び１日３回（ＴＩＤ）投与されてもよい。従って、１日１回投与のために適宜調製された医薬は、必要な毎日の用量の全てを含む。従って、１日２回の投与のためには、適宜調製された医薬は、必要な１日用量の半分を含む。従って、１日３回の投与のためには、適宜調製された医薬は、必要な１日用量の三分の一を含む。
【０１７０】
さらに、投与は、連続、すなわち、毎日、又は間欠的であってもよい。「間欠的な（ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔ）」又は「間欠的に（ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔｌｙ）」という用語は、本明細書において用いる場合、一定又は不定期の間隔のいずれかで停止すること及び開始することを意味する。例えば、ＨＤＡＣインヒビターの間欠投与は、１週あたり１〜６日投与されてもよいし、又はサイクルでの投与を意味してもよく（例えば、２〜８連続週の間の毎日投与、次いで、最大１週まで投与なしの休止期間）、又はこれは一日おきの投与を意味してもよい。
【０１７１】
代表的には、約１．０ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬの濃度の本発明の化合物を含む静脈内製剤が調製されてもよい。一例では、１日の総用量が約１０〜約１５００ｍｇ／ｍ^２になるように静脈内製剤の十分な量を１日あたりに患者に投与してもよい。
【０１７２】
約５〜約１２の範囲のｐＨで、当該技術分野で周知の手順に従って好ましくは調製された皮下製剤はまた、下記されるような、適切な緩衝液及び等張化剤を含む。それらは１回以上の１日皮下投与で、例えば、各々の日に１、２又は３回、ＨＤＡＣインヒビターの一日量を送達するように処方されてもよい。
【０１７３】
この化合物はまた、適切な鼻腔内ビヒクルの局所使用を介して鼻腔内フォームで、又は当業者に周知の経皮パッチの形態を用いる、経皮経路を介して投与されてもよい。経皮送達系の形態で投与されるには、この投薬は当然ながら、投薬レジメン全体にわたって間欠的ではなく連続的である。
【０１７４】
本明細書に記載される種々の投与方式、投薬及び投与スケジュールは単に特定の実施態様を示すだけであって、本発明の広範な範囲を限定すると解釈されるべきではないことが当業者には明らかであるはずである。投薬及び投与のスケジュールの任意の順列、変動及び組み合わせは、本発明の範囲内に包含される。
【０１７５】
「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」という用語及びその改変体（例えば、ある化合物を「投与すること（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」）とは、本発明の化合物に関して、その化合物又はその化合物のプロドラッグを治療の必要な動物の系に導入することを意味する。本発明の化合物又はそのプロドラッグが、一種以上の他の活性剤（例えば、細胞傷害剤など）と組み合わせて提供される場合、「投与」及びその改変体は、各々、その化合物又はプロドラッグ及び他の剤の同時及び連続的な投与を包含することが理解される。
【０１７６】
本明細書において用いる場合、「組成物（ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）」という用語は、特定の成分を特定の量で含む生成物、並びにこの特定の成分の特定の量での組み合わせから、直接又は間接的に生じる任意の生成物を包含するものとする。
【０１７７】
「治療上有効な量（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｍｏｕｎｔ）」という用語は、本明細書において用いる場合、研究者、獣医、医師又は他の臨床家によって探求されている、組織、系、動物又はヒトにおいて生物学的又は医学的な応答を惹起する活性な化合物又は薬剤の量を意味する。
【０１７８】
医薬組成物
本発明の化合物、及びその誘導体、フラグメント、アナログ、ホモログ、薬学的に許容される塩又は水和物は、薬学的に許容される担体又は賦形剤とともに、経口投与に適切な医薬組成物中に組み込まれてもよい。このような組成物は代表的には、上記の治療上有効な量の任意の化合物、及び薬学的に許容される担体を含む。一実施態様では、この有効量とは、適切な新生細胞の最終分化を選択的に誘導するのに有効な量であって、かつ患者で毒性を生じる量よりは少ない量である。
【０１７９】
担体又は希釈剤として通常用いられる任意の不活性な賦形剤、例えば、ゴム（ｇｕｍ）、デンプン、糖、セルロース系物質、アクリレート又はその混合物などが本発明の処方物で用いられ得る。好ましい希釈剤は微結晶性セルロースである。この組成物はさらに、崩壊剤（例えば、クロスカルメロースナトリウム）及び潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）を含んでもよく、そしてさらに、結合剤、緩衝液、プロテアーゼインヒビター、界面活性剤、可溶化剤、可塑剤、乳化剤、安定化剤、増粘剤、甘味料、フィルム形成剤（ｆｉｌｍ ｆｏｒｍｉｎｇ ａｇｅｎｔ）又はそれらの任意の組み合わせから選択される一種以上の添加物を含んでもよい。さらに、本発明の組成物は、徐放性又は即時放出性の処方物の形態であってもよい。
【０１８０】
一実施態様では、この医薬組成物は、経口的に投与され、従って、経口投与のために適切な形態で、すなわち、固体又は液体製剤として処方される。適切な固体経口製剤としては、錠剤、カプセル、丸剤、顆粒、ペレットなどが挙げられる。適切な液体経口製剤としては、溶液、懸濁液、分散剤、エマルジョン、油状物などが挙げられる。本発明の一実施態様では、この組成物は、カプセルに処方される。この実施態様によれば、本発明の組成物は、本発明の化合物に加えて、不活性な担体又は希釈剤を硬カプセル（ｈａｒｄ ｇｅｌａｔｉｎ ｃａｐｓｕｌｅ）に含む。
【０１８１】
本明細書において用いる場合、「薬学的に許容される担体（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ ｃａｒｒｉｅｒ）」とは、医薬品投与と適した、任意のかつ全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張性及び吸収遅延剤など、例えば、無菌のパイロジェン・フリー水を包含するものとする。適切な担体は、参照によって本明細書に援用される、この分野の標準的な参考書である、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓの最新版に記載される。このような担体又は希釈剤の好ましい例としては、限定はしないが、水、生理食塩水、フィンガー溶液（ｆｉｎｇｅｒ’ｓ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）、デキストロース溶液、及び５％ヒト血清アルブミンが挙げられる。リポソーム及び非水性のビヒクル、例えば、不揮発性油も用いられてもよい。薬学的に活性な物質のためのこのような媒体及び剤の使用は、当該技術分野で周知である。任意の従来の媒体又は剤が活性化合物と不適合である場合を除いて、組成物中でのその使用が考慮される。補充用の活性化合物もまたこの組成物に組み込まれてもよい。
【０１８２】
固体の担体／希釈剤としては限定はしないが、ゴム（ｇｕｍ）、デンプン（例えば、コーンスターチ、アルファ化デンプン）、糖（例えば、ラクトース、マンニトール、スクロース、デキストロース）、セルロース系物質（例えば、微結晶性セルロース）、アクリレート（例えば、ポリメチルアクリレート）、炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、滑石、又はその混合物が挙げられる。
【０１８３】
液体製剤については、薬学的に許容される担体は、水性又は非水性の溶液、懸濁液、エマルジョン、又は油状物であってもよい。水性でない溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、及び注射用有機エステル、例えば、オレイン酸エチルである。水性の担体としては、水、アルコール溶液／水溶液、エマルジョン又は懸濁液が挙げられ、これは生理食塩水及び緩衝化媒体を含む。油状物の例は、石油、動物油、植物油又は合成由来のもの、例えば、ピーナツ油、ダイズ油、鉱油、オリーブ油、ひまわり油及び魚肝油である。溶液又は懸濁液はまた、以下の成分を含んでもよい：滅菌希釈液、例えば、注射用水、生理食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の合成溶媒；抗菌剤、例えば、ベンジルアルコール又はメチルパラベン；抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸又は重硫酸ナトリウム；キレート剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）；緩衝液、例えば、酢酸塩、クエン酸塩又はリン酸塩、及び張度の調節剤、例えば、塩化ナトリウム又はデキストロース。ｐＨは、塩酸又は水酸化ナトリウムのような酸又は塩基で調節されてもよい。
【０１８４】
さらに、この組成物は、結合剤（例えば、アカシア、コーンスターチ、ゼラチン、カルボマー、エチルセルロース、グアーガム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン）、崩壊剤（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸、二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、グアーガム、カルボキシメチルスターチナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｓｔａｒｃｈ ｇｌｙｃｏｌａｔｅ）、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）、種々のｐＨ及びイオン強度の緩衝液（例えば、ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、酢酸塩、リン酸塩）、添加物、例えば、表面に対する吸収を妨げるアルブミン又はゼラチン、界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ８０、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８、胆汁酸塩）、プロテアーゼインヒビター、サーファクタント（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）、透過促進剤、可溶化剤（例えば、グリセロール、ポリエチレングリセロール）、流動促進剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシアニソール）、安定化剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、増粘剤（例えば、カルボマー、コロイド状二酸化ケイ素、エチルセルロース、グアーガム）、甘味料（例えば、スクロース、アスパルテーム、クエン酸）、香味料（例えば、ペパーミント、サリチル酸メチル、又はオレンジ香味料）、防腐剤（例えば、チメロサール、ベンジルアルコール、パラベン）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム）、流動補助剤（ｆｌｏｗ−ａｉｄｓ）（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）、可塑剤（例えば、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル）乳化剤（例えば、カルボマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム）、ポリマーコーティング（例えば、ポロキサマー又はポロキサミン）、コーティング及びフィルム形成剤（ｆｉｌｍ ｆｏｒｍｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）（例えば、エチルセルロース、アクリレート、ポリメタクリレート）及び／又はアジュバントをさらに含んでもよい。
【０１８５】
一実施態様では、活性化合物は、移植片及びマイクロカプセル化送達系を含む徐放性製剤のような、この化合物を身体からの急速な消失に対して保護する担体を用いて調製される。エチレン酢酸ビニール、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル及びポリ乳酸のような生分解性の生体適合ポリマーが用いられてもよい。このような製剤の調製のための方法は、当業者には明白である。この物質はまた、Ａｌｚａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ及びＮｏｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から市販されており、リポゾーマル懸濁液（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を用いる感染細胞に対して標的されたリポソームを含む）は薬学的に許容される担体として用いられてもよい。これらは、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号に記載のような、当業者に公知の方法に従って調製され得る。
【０１８６】
投与の容易さ及び投薬の均一性のためには、経口組成物を単位剤形で処方することが特に有利である。単位剤形とは、本明細書において用いる場合、治療されるべき患者の単位剤形として適した物理的に別個の単位をいう；各々の単位は、必要な薬学的な担体に応じて所望の治療効果を生じるように計算した、所定の量の活性化合物を含む。本発明の単位剤形の仕様は、この活性化合物の固有の特徴及び達成されるべき特定の治療効果、並びに個体の治療のためのこのような活性化合物を配合する当該技術分野に特有の限界によって決定されて、かつそれに直接依存する。
【０１８７】
医薬組成物は、容器、パック又はディスペンサー中に、投与の説明書とともに含まれてもよい。
【０１８８】
本発明の化合物は治療の初日に静脈内投与され、２日目に、そしてその後全て連続した日には経口投与される。
【０１８９】
本発明の化合物は、疾患の進行を予防するか、又は腫瘍の増殖を安定化する目的で投与されてもよい。
【０１９０】
例えば、混合、顆粒化又は錠剤形成プロセスによる、活性成分を含む医薬組成物の調製は、当該技術分野で十分理解される。活性な治療成分はしばしば、薬学的に許容され、活性成分と適合性である賦形剤と混合される。経口投与のためには、活性剤をこの目的のための慣用の添加物、例えば、ビヒクル、安定化剤又は不活性な希釈剤とともに混合して、慣用の方法によって投与に適切な形態、例えば、上記に詳細であるように、錠剤、コーティング錠剤、硬カプセル又は軟カプセル、水溶液、アルコール溶液又は油状溶液などに変換する。
【０１９１】
患者に投与される化合物の量は、患者に毒性を生じる量未満である。特定の実施態様では、患者に投与される化合物の量は、この化合物の毒性レベルに等しいか又はそれを超える患者の血漿中の化合物濃度を生じる量よりも少ない。一実施態様では、この患者の血漿中の化合物の濃度は、約１０ｎＭで維持される。別の実施態様では、患者の血漿中の化合物の濃度は、約２５ｎＭで維持される。別の実施態様では、患者の血漿中の化合物の濃度は、約５０ｎＭで維持される。別の実施態様では、患者の血漿中の化合物の濃度は、約１００ｎＭで維持される。別の実施態様では、患者の血漿中の化合物の濃度は、約５００ｎＭで維持される。別の実施態様では、患者の血漿中の化合物の濃度は、約１０００ｎＭで維持される。別の実施態様では、患者の血漿中の化合物の濃度は、約２５００ｎＭで維持される。別の実施態様では、患者の血漿中の化合物の濃度は、約５０００ｎＭで維持される。本発明のプラクティスにおいて患者に投与されるべき化合物の最適量は、用いられる特定の化合物及び治療されているがんのタイプに依存する。
【０１９２】
本発明はまた、治療上有効な量の式Ｉの化合物及び以下から選択される第二の化合物を含む、がんを治療又は予防するために有用な医薬組成物を包含する：エストロゲンレセプターモジュレータ、アンドロゲンレセプターモジュレータ、レチノイドレセプターモジュレータ、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質転移酵素インヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビター、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター、逆転写酵素インヒビター、血管形成インヒビター、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、細胞増殖及び生存シグナル伝達のインヒビター、ビスホスフェート、アロマターゼインヒビター、ｓｉＲＮＡ治療剤、γ−セクレターゼインヒビター、受容体レセプターチロシンキナーゼ干渉剤（ＲＴＫ）、及び細胞周期チエックポイント干渉剤。
【０１９３】
インビトロの方法：
本発明はまた、新生細胞の最終分化、細胞増殖停止、及び／又はアポトーシスを誘導し、それによってこのような細胞の増殖を阻害するための本発明の化合物を用いる方法を提供する。この方法は、インビボで行っても、又はインビトロで行ってもよい。
【０１９４】
一実施態様では、本発明は、細胞と有効な量の任意の１つ以上の本明細書に記載の本発明の化合物とを接触させることによって、新生細胞の最終分化、細胞増殖停止、及び／又はアポトーシスを選択的に誘導し、それによって、このような細胞の増殖を阻害するための、インビトロの方法を提供する。
【０１９５】
特定の実施態様では、本発明は、新生細胞の最終分化を選択的に誘導し、それによって、このような細胞の増殖を阻害する、インビトロの方法に関する。この方法は、この細胞を、本明細書に記載の一種以上の本発明の化合物の有効な量と、適切な条件下で接触させることを包含する。
【０１９６】
別の実施態様では、本発明は、新生細胞の細胞増殖停止を選択的に誘導し、それによって、このような細胞の増殖を阻害する、インビトロの方法に関する。この方法は、この細胞を、本明細書に記載の一種以上の本発明の化合物の有効な量と、適切な条件下で、接触させることを包含する。
【０１９７】
別の実施態様では、本発明は、新生細胞のアポトーシスを選択的に誘導し、それによって、このような細胞の増殖を阻害する、インビトロの方法に関する。この方法は、この細胞を、本明細書に記載の一種以上の本発明の化合物の有効な量と、適切な条件下で接触させることを包含する。
【０１９８】
別の実施態様では、本発明は、腫瘍における腫瘍細胞の最終分化を誘導するインビトロの方法であって、この細胞と、本明細書に記載の任意の一種以上の本発明の化合物の有効な量とを接触させることを包含する方法に関する。
【０１９９】
一実施態様では、新生細胞の最終分化、細胞増殖停止、及び／又はアポトーシスを選択的に誘導する方法、並びにＨＤＡＣを阻害する方法は、この細胞をインビボにおいて接触させること、すなわち、治療の必要な新生細胞又は腫瘍細胞を保有する患者に対して、この化合物を投与することによって、接触させることを包含する。
【０２００】
従って、本発明は、本明細書に記載される任意の１つ以上の本発明の化合物の有効量をこの患者に投与することによって、患者において新生細胞の最終分化、細胞増殖停止、及び／又はアポトーシスを選択的に誘導して、それによって、この患者においてこのような細胞の増殖を阻害するためのインビボの方法を提供する。
【０２０１】
特定の実施態様では、本発明は、新生細胞の最終分化を選択的に誘導し、それによって患者においてこのような細胞の増殖を阻害する方法に関する。この方法は、本明細書に記載される一種以上の本発明の化合物の有効量をこの患者に投与することを包含する。
【０２０２】
別の実施態様では、本発明は、新生細胞の細胞増殖停止を選択的に誘導し、それによって、患者におけるこのような細胞の増殖を阻害する方法に関する。この方法は、この患者に対して、本明細書に記載の一種以上の本発明の化合物の有効な量を投与することを包含する。
【０２０３】
別の実施態様では、本発明は、新生細胞のアポトーシスを選択的に誘導し、それによって、患者においてこのような細胞の増殖を阻害する、方法に関する。この方法は、この患者に対して、本明細書に記載の一種以上の本発明の化合物の有効な量を投与することを包含する。
【０２０４】
別の実施態様では、本発明は、新生細胞の増殖によって特徴付けられる腫瘍を有する患者を治療する方法に関する。この方法は、本明細書に記載の本発明の一種以上の化合物をこの患者に投与することを包含する。この化合物の量は、選択的にこのような新生細胞の最終分化を誘導し、細胞増殖停止を誘導し、そして／又はアポトーシスを誘導し、それによって、それらの増殖を阻害するのに有効である。
【０２０５】
本発明は、以下の実験の詳細のセクションにおける以下の一般的スキーム及び実施例に例示される。このセクションは、本発明の理解を示すために記載されるが、本明細書において以降の特許請求の範囲に記載される本発明を限定するとは決して意図されないし、そう解釈されるべきではない。
【０２０６】
メチル４−ヨードベンゾエート由来の化合物：スキーム１及び２は、モノアルキル又はジアルキルアミノベンズアミド誘導体を生成するためのパラジウムカップリングの使用を図示する。
【０２０７】
【化１２】

【０２０８】
【化１３】

【０２０９】
メチル４−アミノベンゾエート由来の化合物：スキーム３は、ジアルキルアミノベンズアミド誘導体を生成するためのアルキル化の使用を図示する。
【０２１０】
【化１４】

【０２１１】
４−アミノベンズアミドの合成：スキーム４は、４−アミノベンズアミドの合成を例示する。
【０２１２】
【化１５】

【０２１３】
４−アミノベンズアミド由来の化合物：スキーム５〜８は、アルキル化及び／又はアシル化された４−アミノベンズアミド化合物を生成するための４−アミノベンズアミドの使用を図示する。
【０２１４】
【化１６】

【０２１５】
【化１７】

【０２１６】
【化１８】

【０２１７】
【化１９】

【０２１８】
ジヨードベンズアミドの合成：スキーム９は、ジヨードベンズアミドの合成を図示する。
【０２１９】
【化２０】

【実施例】
【０２２０】
実験のセクション
【０２２１】
実施例１
【０２２２】
【化２１】

【０２２３】
メチル４−（ジベンジルアミノ）ベンゾエート
ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）中のメチル４−ヨードベンゾエート（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ベンジル−１−フェニルメタンアミン（２２１μＬ、１．１５ｍｍｏｌ）及びＫ_３ＰＯ_４（４０５ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加する。この反応物を、凍結−ポンプ−解凍（ｆｒｅｅｚｅ−ｐｕｍｐ−ｔｈａｗ）によって３回脱気する。Ｐｄ［Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ）_３］_２（３９ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を１００℃で１２時間一晩攪拌させる。その粗反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、次いで、ｄＨ_２Ｏ（１×１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥して、濾過し、減圧濃縮した。その粗残渣を逆相クロマトグラフィー（１０〜１００％のＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏと０．０５％のＴＦＡ）によって精製した。適切な画分を合わせて、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１×１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過して、減圧濃縮し、そして所望のメチル４−（ジベンジルアミノ）ベンゾエートを得て、これをＭＳによって確認した：計算値３３２．２（ＭＨ＋）、測定値３３２．２（ＭＨ＋）。
【０２２４】
実施例２
【０２２５】
【化２２】

【０２２６】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（ジベンジルアミノ）ベンズアミド
ＴＨＦ／ｄＨ_２Ｏの２：１混合物に含有されるメチル４−（ジベンジルアミノ）ベンゾエート（５２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。テトラ−ブチル水酸化アンモニウム（トルエン／ＭｅｏＨ中の２ｍＬ，０．１Ｎ溶液）をこの反応物に添加して、室温で６時間攪拌させた。その溶媒を減圧濃縮し、そしてその反応混合物をＭｅＯＨとともに数回共沸させ、次いで高真空下２時間、乾燥して所望の４−（ジベンジルアミノ）安息香酸を得て、これをＭＳによって確認した：計算値３１８．１（ＭＨ＋）、測定値３１８．１（ＭＨ＋）。
【０２２７】
ＤＭＦ中の４−（ジベンジルアミノ）安息香酸（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ（１８１ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１２８ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及びフェニレンジアミン（１７１ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を添加し、これを室温で１２時間攪拌させた。この粗反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１×１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過して、減圧濃縮した。その粗残渣を、逆相クロマトグラフィー（２０〜１００％のＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏと０．０５％のＴＦＡ）によって精製した。その適切な画分を合わせて、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１×１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過して、減圧濃縮し、所望のＮ−（２−アミノフェニル）−４−（ジベンジルアミノ）ベンズアミドを得た：^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ_４）δ７．８３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｍ，６Ｈ），７．２５（ｍ，８Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），４．７９（ｓ，４Ｈ）；計算値４０８．２（ＭＨ＋）、測定値４０８．２（ＭＨ＋）。
【０２２８】
実施例３
【０２２９】
【化２３】

【０２３０】
メチル４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝ベンゾエート
メチル４−ヨードベンゾエート（１ｇ，３．８２ｍｍｏｌ）、ＸＡＮＴＰＨＯＳ（０．０３３ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．０３５ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．７４１ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）を、中隔を備える密閉試験管に加えて、アルゴンで３回パージした。次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミン（０．４０４ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（４ｍＬ）を添加して、１１０℃で一晩攪拌した。その反応混合物を室温まで冷却して、酢酸エチルで希釈し、セライトを通じてろ過した。その有機溶媒を濃縮した。その生成物をさらなる精製なしに用いた。ＭＳ：計算値２２３（ＭＨ＋）、測定値２２３（ＭＨ＋）。
【０２３１】
実施例４
【０２３２】
【化２４】

【０２３３】
メチル４−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチルスルホニル）アミノ］ベンゾエート
塩化メタンスルホニル（０．１０５ｍｌ、１．３５０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍｌ）中のトリエチルアミン（０．２８２ｍｌ、２．０２４ｍｍｏｌ）及びメチル４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝ベンゾエート（０．１５ｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加し、その混合物を室温で一晩攪拌した。その混合物を、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下でエバポレートした。その生成物を逆相ＨＰＬＣ（２０〜１００％のＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏと０．０５％のＴＦＡ）によって精製した。ＭＳ計算値３０１（ＭＨ＋）、測定値３０１（ＭＨ＋）。
【０２３４】
実施例５
【０２３５】
【化２５】

【０２３６】
メチル４−｛アセチル［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝ベンゾエート
無水酢酸（０．１７０ｍｌ、１．８００ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（０．５０２ｍｌ、３．６０ｍｍｏｌ）及びＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍｌ）中で攪拌されるメチル４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝ベンゾエート（０．２ｇ、０．９００ｍｍｏｌ）に添加した。その混合物を室温で２時間攪拌し、次いで濃縮した。その生成物をさらなる精製なしに用いた。ＭＳ：計算値２６５（ＭＨ＋）、測定値２６５（ＭＨ＋）。
【０２３７】
実施例６
【０２３８】
【化２６】

【０２３９】
４−｛アセチル［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］ベンズアミド
水酸化カリウム（０．７５７ｍｌ、１．５１３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４ｍｌ）／ＭｅＯＨ（０．１ｍｌ）中で攪拌されたメチル４−｛アセチル［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝ベンゾエート（０．２ｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）に添加し、そしてその混合物を室温で２時間攪拌した。その反応物を２ＮのＨＣｌで酸性にして、濃縮した。その生成物をさらなる精製なしに用いた。ＭＳ：計算値２５１（ＭＨ＋）、測定値２５１（ＭＨ＋）。
【０２４０】
ＨＯＢｔ（０．２２ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４ｍＬ）中の４−｛アセチル｛２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝安息香酸（０．１５ｇ、１．５９９ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（０．２７６ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして１０分間攪拌させた。Ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノ−４−（２−アミノ−４−（２−チエニル）フェニル］カルバメート（０．４３５ｇ、１．４９８ｍｍｏｌ）をその反応混合物に添加して、５０℃で一晩攪拌を継続した。翌日、その反応混合物を、アセトニトリル／水＋０．０５％のＴＦＡで溶出する、分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８）によって精製して、純粋な生成物を得た。ＭＳ：計算値５２３（ＭＨ＋）、測定値５２３（ＭＨ＋）。
【０２４１】
ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［２−［（４−｛アセチル［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］−４−（２−チエニル）フェニル］カルバメート（０．０５ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）に添加した。その反応混合物を４５分間攪拌した。ＬＣ／ＭＳによって、その生成物についての質量を示す。その混合物を濃縮して、純粋な化合物を示すために^１Ｈ ＮＭＲをとった。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ_４）δ８．２０ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ＝４．３，７．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄｄ，Ｊ＝３．７，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．３１−３．３４（ｍ，２Ｈ）、３．００（ｓ，６Ｈ）、１．９２（ｓ．３Ｈ）；ＭＳ：計算値４２３（ＭＨ＋）、測定値４２３（ＭＨ＋）。
【０２４２】
実施例７
【０２４３】
【化２７】

【０２４４】
エチル４−（アセチルアミノ）−３，５−ジヨードベンゾエート
エチル４−アミノ−３，５−ジヨードベンゾエート（１．０ｇ，２．３９ｍｍｏｌ）及びＡｇＣＮ（３３９ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）及びＣＨ_２Ｃｌ_２を、続いてＡｃＣｌ（３４０ｍＬ，４．７６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、３５℃まで１８時間加熱した。次いで、それをセライトを通してろ過し、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄した。その有機溶媒をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、次いで濃縮した。次いで、その粗反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解して、ヘプタンで希釈した。形成した沈殿物を濾過によって収集して、ヘキサンで洗浄した。ＭＳ：計算値４５９（ＭＨ＋）、測定値４５９（ＭＨ＋）。
【０２４５】
さらなるアナログ（類似体）を、上記と同様の手順で調製した。以下の化合物は、他に注記しない限り、ＴＦＡ塩として単離した。
【０２４６】
【化２８】

【０２４７】
実施例１２
【０２４８】
【化２９】

【０２４９】
メチル４−［ビス（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）アミノ］ベンゾエート
ＣＨ_３ＣＮ（１０．０ｍＬ）中のメチル４−アミノベンゾエート（１．０ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１．８３ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（３．８６ｍＬ，２６．５ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（３９７ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を加熱還流して、攪拌させた；４部のさらなるブロミド及びＮａＩを、ビスアルキル化生成物のみになるまで１２時間にわたって添加した。その反応物を室温まで冷却し、濾過して、その有機層を減圧濃縮した。その粗残渣を、逆相クロマトグラフィー（３０〜１００％のＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏと０．０５％のＴＦＡ）によって精製した。その適切な画分を合わせて、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１×１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過して、減圧濃縮し、所望のメチル４−［ビス（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）アミノ］ベンゾエートを得て、これをＭＳによって確認した：計算値３８０．２（ＭＨ＋）、測定値３８０．２（ＭＨ＋）。
【０２５０】
実施例１３
【０２５１】
【化３０】

【０２５２】
メチル４−［ビス（２−アニリノ−２−オキソエチル）アミノ］ベンゾエート
４−［ビス（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）アミノ］ベンゾエートを、１：１のＴＦＡ：ＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解して、室温で１時間攪拌した。その溶媒を減圧濃縮して、ジオキサン（６．０ｍＬ）中の１ＭのＨＣｌを添加し、室温で１５分間攪拌した。その溶媒を減圧濃縮し、その反応混合物を、ＭｅＯＨとともに数回共沸させ、次いで高真空下２時間、乾燥させた。２：１のＤＭＦ／ＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解した２，２’−｛［４−（メトキシカルボニル）フェニル］イミノ｝二酢酸の中間体（ｍｇ、ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ（２．１ｇ、１０．９７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．５ｇ、１０．９７ｍｍｏｌ）、アニリン（２．０ｍＬ、２１．９ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（１．５ｍＬ、１０．９７ｍｍｏｌ）を添加して、その反応物を室温で一晩攪拌させた。その粗反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１×１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過して、減圧濃縮した。その粗混合物を、ＥｔＯＨを用いて粉末にし、そして白色固体を粉砕して、所望のメチル４−［ビス（２−アニリノ−２−オキソエチル）アミノ］ベンゾエートを得て、これをＭＳによって確認した：計算値４１８．２（ＭＨ＋）、測定値４１８．２（ＭＨ＋）。
【０２５３】
実施例１４
【０２５４】
【化３１】

【０２５５】
４−［ビス（２−アニリノ−２−オキソエチル）アミノ］安息香酸
１：２：１のＭｅＯＨ／ＴＨＦ／ｄＨ_２Ｏ混合物中のメチル４−［ビス（２−アニリノ−２−オキソエチル）アミノ］ベンゾエート（ｍｇ、ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（２０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＭＦを、この反応混合物に添加して、溶解を補助して、これを４０℃で２日間攪拌した。その粗反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、次いで２ＭのＨＣｌ（１×１０ｍＬ）及びブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過して、減圧濃縮し、そして所望の４−［ビス（２−アニリノ−２−オキソエチル）アミノ］安息香酸を得て、これをＭＳによって確認した：計算値４０４．２（ＭＨ＋）、測定値４０４．２（ＭＨ＋）。
【０２５６】
実施例１５
【０２５７】
【化３２】

【０２５８】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［ビス（２−アニリノ−２−オキソエチル）アミノ］ベンズアミド
ＤＭＦ中の４−［ビス（２−アニリノ−２−オキソエチル）アミノ］安息香酸（２０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ（２８ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２０ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）及びフェニレンジアミン（２７ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を室温で１２時間攪拌させた。その粗反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、次いで飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１×１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を、ＭｇＳＯ_４で乾燥して、濾過し、減圧濃縮した。その粗残渣を、逆相クロマトグラフィー（３０〜１００％のＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏと０．０５％のＴＦＡ）によって精製した。その適切な画分を合わせて、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１×１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過して、減圧濃縮し、そして所望のＮ−（２−アミノフェニル）−４−［ビス（２−アニリノ−２−オキソエチル）アミノ］ベンズアミドを得た：^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．９０（ｓ，２Ｈ）、９．３１（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．０Ｈｚ，４Ｈ）、７．３３（ｍ，４Ｈ）、７．０７（ｍ，３Ｈ）、６．８９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，９．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．５３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．７９（ｓ，２Ｈ）、４．４２（ｓ，４Ｈ）；ＭＳ：計算値４９４．２（ＭＨ＋）、測定値４９４．２（ＭＨ＋）。
【０２５９】
実施例１６
【０２６０】
【化３３】

【０２６１】
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−［ビス（２−アニリノ−２−オキソエチル）アミノ］ベンズアミド
２：１のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＤＭＦ中の４−［ビス（２−アニリノ−２−オキソエチル）アミノ］安息香酸（４０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＯＰ（６６ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（Ｈｕｎｉｇｓ ｂａｓｅ）（２６μＬ、０．１４９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノビフェニル−４−イル）カルバメート（５６ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を室温で１２時間攪拌させた。その粗反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液水溶液（１×１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過して、減圧濃縮した。その粗残渣を、逆相クロマトグラフィー（３０〜１００％のＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏと０．０５％のＴＦＡ）によって精製した。適切な画分を合わせて、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１×１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮して、所望のＮ−（２−アミノフェニル）−４−［ビス（２−アニリノ−２−オキソエチル）アミノ］ベンズアミドを得た：^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ_４）δ７．９３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．６６（ｄｔ，Ｊ＝８．６，１．５Ｈｚ，４Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，８Ｈ）、７．１０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．５３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．７９（ｓ，２Ｈ）、４．４２（ｓ，４Ｈ）；ＭＳ：計算値５７０．２（ＭＨ＋）、測定値５７０．２（ＭＨ＋）。
【０２６２】
以下のアナログ（類似体）を、上記の実施例に記載されるのと同様の手順で調製した。
【０２６３】
【化３４】

【０２６４】
実施例１８
【０２６５】
【化３５】

【０２６６】
ｔｅｒｔ−ブチル［２−［（４−アミノベンゾイル）アミノ］−４−（２−チエニル）フェニル］カルバメート
ピリジン（５．０ｍＬ）中の塩化４−ニトロベンゾイル（３２０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル［２−アミノ−４−（２−チエニル）フェニル］カルバメート（５００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で１時間攪拌させた。その粗反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈して、２ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）、２ＭのＮａＯＨ（１０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１×１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過して、減圧濃縮し、所望のｔｅｒｔ−ブチル［２−［２−（４−ニトロベンゾイル）アミノ］−４−（２−チエニル）フェニル］カルバメートを得て、これをＭＳによって確認した：計算値４６２．１（ＭＨＮａ＋）、測定値４６２．１（ＭＨＮａ＋）。
【０２６７】
１：１のＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ中のｔｅｒｔ−ブチル［２−［（４−ニトロベンゾイル）アミノ］−４−（２−チエニル）フェニル］カルバメート（５９８ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、１０モル％のＰｄ／Ｃ（１３６ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を脱気して、水素（２×）を再充填した。その黒い反応混合物を、ｐａｒｒシェーカー中で、５０ｐｓｉの水素のもとで一晩攪拌した。その混合物をセライトのパッドを通過させて濾過し（ＥｔＯＡｃで、次いでＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄する）、そして濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル［２−［（４−アミノベンゾイル）アミノ］−４−（２−チエニル）フェニル］カルバメートを得て、これをＭＳによって確認した：計算値４１０．１（ＭＨ＋）、測定値４１０．１（ＭＨ＋）。
【０２６８】
実施例１９
【０２６９】
【化３６】

【０２７０】
ｔｅｒｔ−ブチル［２−｛［４−（メチルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝−４−（２−チエニル）フェニル］カルバメート
ＨＯＢｔ（０．６０８ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（０．７６１ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４ｍｌ）中の４−（メチルアミノ）安息香酸（０．５ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に添加し、そしてその混合物を室温で１０分間攪拌した。次いで、ｔｅｒｔ−ブチル［２−アミノ−４−（２−チエニル）フェニル］カルバメート（１．１５３ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）を添加して、その混合物を５０℃に一晩加熱した。室温に冷却して、濃縮した。その混合物を酢酸エチルにとって、水で洗浄した。次いで、その有機層を濃縮して、次の工程への粗生成物にした。ＭＳ：計算値４２４（ＭＨ＋）、測定値４２４（ＭＨ＋）。
【０２７１】
実施例２０
【０２７２】
【化３７】

【０２７３】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２，２’−｛［４−（｛［２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］イミノ｝ジアセテート
ＣＨ_３ＣＮ（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［２−［（４−アミノベンゾイル）アミノ］−４−（２−チエニル）フェニル］カルバメート（６００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（２０３ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（２１４μＬ，１．４７ｍｍｏｌ）、及びＮａＩ（８８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を還流下で１２時間加熱して、さらなる一部のブロミド及びＮａＩを添加して、モノ及びビスアルキル化生成物を得た。その反応物を室温まで冷却し、濾過して、その有機層を減圧濃縮した。その粗残渣を逆相クロマトグラフィー（１０〜１００％のＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏと０．０５％のＴＦＡ）によって精製して、モノ及びビスのアルキル化生成物（モノ対ビスの比は約〜１：２である）を分離した。その適切な画分を合わせて、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１×１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過して、減圧濃縮し、そして所望のジ−ｔｅｒｔ−ブチル２，２’−｛［４−（｛［２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］イミノ｝ジアセテートを得、これをＭＳによって確認した：計算値６３８．２（ＭＨ＋）、測定値６３８．２（ＭＨ＋）。
【０２７４】
実施例２１
【０２７５】
【化３８】

【０２７６】
２，２’−｛［４−（｛［２−アミノ−５−（３−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］イミノ｝二酢酸
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２，２’−｛［４−（｛［２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−５−（３−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］イミノ｝ジアセテートを、１：１のＴＦＡ：ＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解して、室温で１時間攪拌した。その粗反応物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１×１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過して、減圧濃縮し、そして所望の２，２’−｛［４−（｛［２−アミノ−５−（３−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］イミノ｝二酢酸を得た：^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．５７（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．５４（ｍ，３Ｈ）、７．４８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）、４．５５（ｓ，２Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ：計算値４２６．１（ＭＨ＋）、測定値４２６．１（ＭＨ＋）。
【０２７７】
実施例２２
【０２７８】
【化３９】

【０２７９】
ｔｅｒｔ−ブチル［（４−｛［２−アミノ−５−（３−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］アミノ］アセテート
ｔｅｒｔ−ブチル｛［４−（｛［２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（３−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］アミノ｝アセテートを、１：１のＴＦＡ：ＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解して、室温で１時間撹拌した。その粗反応物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈して、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１×１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮して、所望のｔｅｒｔ−ブチル［（４−｛［２−アミノ−５−（３−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］アミノ］アセテートを得た：^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ_４）δ７．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．３７（ｍ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ：計算値４２４．２（ＭＨ＋）、測定値４２４．２（ＭＨ＋）。
【０２８０】
実施例２３
【０２８１】
【化４０】

【０２８２】
Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−４−｛ビス［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］アミノ｝ベンズアミド
１：２：１の混合物のＭｅＯＨ／ＴＨＦ／ｄＨ_２Ｏ中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル２，２’−｛［４−（｛［２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］イミノ｝ジアセテート（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（２６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加し、そして室温で一晩攪拌させた。その溶媒を減圧濃縮して、ジオキサン（５．５ｍＬ）中の０．１ＭのＨＣｌを添加して、室温で１５分間攪拌した。その溶媒を減圧濃縮して、その反応混合物をＭｅＯＨとともに数回共沸させ、次いで高真空下に２時間、乾燥させ、２，２’−｛［４−（｛［２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］イミノ｝二酢酸を得て、これをＭＳによって確認した：計算値５２６．２（ＭＨ＋）、測定値５２６．２（ＭＨ＋）。
【０２８３】
２：１のＤＭＦ／ＣＨ_２Ｃｌ_２中の２，２’−｛［４−（｛［２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］アミノ｝二酢酸（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ（２１８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１５４ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、メチルアミン（９５２μＬ、１．９ｍｍｏｌ）を添加して、その反応物を室温で一晩攪拌させた。その粗反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１×１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。その粗残渣を、逆相クロマトグラフィー（２０〜１００％のＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏと０．０５％のＴＦＡ）によって精製した。その適切な画分を合わせて、減圧濃縮し、そして所望のｔｅｒｔ−ブチル［２−［（４−｛ビス［２−（メチルアミノ］−２−オキソエチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ−４−（２−チエニル）フェニル］カルバメートを得て、これをＭＳによって確認した：計算値４８１．２（ＭＨ＋）、測定値４８１．２（ＭＨ＋）。
【０２８４】
ｔｅｒｔ−ブチル［２−［（４−｛ビス［２−（メチルアミノ］−２−オキソエチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ−４−（２−チエニル）フェニル］カルバメートを、１：１のＴＦＡ：ＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解して、室温で１時間撹拌した。その粗反応物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１×１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過して、減圧濃縮し、そして所望のＮ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−４−｛ビス［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］アミノ｝ベンズアミドを得た：^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．４０（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．４３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）、５．０７（ｂｒｓ，２Ｈ）、４．１１（ｓ，４Ｈ）、２．６２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ：計算値３８１．１（ＭＨ＋）、測定値３８１．１（ＭＨ＋）。
【０２８５】
実施例２４
【０２８６】
【化４１】

【０２８７】
ｔｅｒｔ−ブチル｛［４−（｛［２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（３−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］アミノ｝アセテート
ＣＨ_３ＣＮ（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［２−［（４−アミノベンゾイル）アミノ］−４−（３−チエニル）フェニル］カルバメートの溶液（９４５ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）に、Ｋ_２ＣＯ_３（６３９ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（１．３５ｍＬ，９．２４ｍｍｏｌ）、及びＮａＩ（１３９ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を１２時間、加熱還流して、さらなる一部のブロミド及びＮａＩを添加して、モノ及びビスアルキル化した生成物を得た。その反応物を室温まで冷却して、濾過し、そしてその有機層を減圧濃縮した。その粗残渣を逆相クロマトグラフィー（１０〜１００％のＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏと０．０５％のＴＦＡ）によって精製して、モノ及びビスアルキル化された生成物を分離した（モノ対ビスの比は、約１：２である）。その適切な画分を合わせて、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈して、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１×１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過して、減圧濃縮し、そして所望のｔｅｒｔ−ブチル｛［４−（｛［２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（３−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］アミノ｝アセテートを得て、これをＭＳで確認した：計算値５２４．２（ＭＨ＋）、測定値５２４．２（ＭＨ＋）。
【０２８８】
実施例２５
【０２８９】
【化４２】

【０２９０】
ｔｅｒｔ−ブチル［（４−｛［２−アミノ−５−（３−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］アミノ］アセテート
ｔｅｒｔ−ブチル｛［４−（｛［２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（３−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］アミノ｝アセテートを１：１のＴＦＡ：ＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解して、室温で１時間撹拌した。その粗反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１×１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過して、減圧濃縮し、そして所望のｔｅｒｔ−ブチル［（４−｛［２−アミノ−５−（３−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］アミノ］アセテートを得た：^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ_４）δ７．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．３７（ｍ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ：計算値４２４．２（ＭＨ＋）、測定値４２４．２（ＭＨ＋）。
【０２９１】
実施例２６
【０２９２】
【化４３】

【０２９３】
｛［４−（｛［２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−５−（３−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］アミノ｝酢酸
１：２：１の混合物のＭｅＯＨ／ＴＨＦ／ｄＨ_２Ｏ中のｔｅｒｔ−ブチル｛［４−（｛［２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（３−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］アミノ｝アセテート（１４５ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（２３ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）を添加し、そして室温で一晩撹拌した。その溶媒を減圧濃縮し、そしてジオキサン（５．５ｍＬ）中の０．１ＭのＨＣｌを添加して、室温で１５分間攪拌した。その溶媒を減圧濃縮し、その反応混合物を、ＭｅＯＨとともに数回共沸させ、次いで、２時間高真空において乾燥し、そして所望の｛［４−（｛［２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−５−（３−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］アミノ｝酢酸を得て、これをＭＳによって確認した：計算値４６８．２（ＭＨ＋）、測定値４６８．２（ＭＨ＋）。
【０２９４】
実施例２７
【０２９５】
【化４４】

【０２９６】
｛［４−（｛［２−アミノ−５−（３−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］アミノ｝酢酸
｛［４−（｛［２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−５−（３−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］アミノ｝酢酸を、１：１のＴＦＡ：ＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解して、室温で１時間撹拌した。その粗反応物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１×１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過して、減圧濃縮し、そして所望の｛［４−（｛［２−アミノ−５−（３−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］アミノ｝酢酸を得た：^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ_４）δ７．８８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，４．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｓ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．９７（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ：計算値３６８．１（ＭＨ＋）、測定値３６８．１（ＭＨ＋）。
【０２９７】
実施例２８
【０２９８】
【化４５】

【０２９９】
Ｎ−［２−アミノ−５−（３−チエニル）フェニル］−４−｛［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］アミノ｝ベンズアミド
２：１のＤＭＦ／ＣＨ_２Ｃｌ_２中の｛［４−（｛［２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（３−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］アミノ｝酢酸（３０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ（３７ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２６ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）、メチルアミン（１６１μＬ，０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその反応物を室温で一晩攪拌した。この粗反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、次いで飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１×１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過して、減圧濃縮した。その粗残渣を、逆相クロマトグラフィー（２０〜１００％のＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏと０．０５％のＴＦＡ）によって精製した。その適切な画分を合わせて、減圧濃縮し、そして所望のｔｅｒｔ−ブチル［２−［（４−｛［２−（メチルアミノ］−２−オキソエチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ−４−（３−チエニル）フェニル］カルバメートを得て、これをＭＳによって確認した：計算値４８１．２（ＭＨ＋）、測定値４８１．２（ＭＨ＋）。
【０３００】
ｔｅｒｔ−ブチル［２−［（４−｛［２−（メチルアミノ］−２−オキソエチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ−４−（３−チエニル）フェニル］カルバメートを、１：１のＴＦＡ：ＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解して、室温で１時間撹拌した。その粗反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１×１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過して、減圧濃縮し、そして所望のＮ−［２−アミノ−５−（３−チエニル）フェニル］−４−｛［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］アミノベンズアミドを得た：^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ_４）δ７．９１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄｄ，Ｊ＝５．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，２Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：計算値３８１．１（ＭＨ＋）、測定値３８１．１（ＭＨ＋）。
【０３０１】
以下のアナログを、上記の手順と同様に調製した。この化合物は、ＴＦＡ塩として単離された。
【０３０２】
【化４６】

【０３０３】
実施例３０
【０３０４】
【化４７】

【０３０５】
４−アミノ−Ｎ−［２−｛［２−メチルアミノ）−２−オキソエチル］アミノ｝−５−（２−チエニル）フェニル］ベンズアミド
ＣＨ_３ＣＮ中のｔｅｒｔ−ブチル［２−［（４−アミノベンゾイル）アミノ］−４−（２−チエニル）フェニル］カルバメートの溶液（ｍｇ、ｍｍｏｌ）に、Ｋ_２ＣＯ_３及び２−クロロ−Ｎ−メチルアセトアミドを添加した。その反応物を一晩還流しながら攪拌させた。その粗反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１×１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。その粗残渣を、逆相クロマトグラフィー（１０〜１００％のＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏと０．０５％のＴＦＡ）によって精製した。その適切な画分を合わせて、真空中で濃縮し、そして所望のｔｅｒｔ−ブチル［２−［（４−アミノベンゾイル）アミノ］−４−（２−チエニル）フェニル］［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］カルバメートを得て、これをＭＳによって確認した：計算値４８１．２（ＭＨ＋）、測定値４８１．２（ＭＨ＋）。
【０３０６】
ｔｅｒｔ−ブチル［２−［（４−アミノベンゾイル）アミノ］−４−（２−チエニル）フェニル］［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］カルバメートを、１：１のＴＦＡ：ＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、そして室温で１時間攪拌した。その粗反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１×１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過して、減圧濃縮して、所望の４−アミノ−Ｎ−［２−｛［２−メチルアミノ）−２−オキソエチル］アミノ｝−５−（２−チエニル）フェニル］ベンズアミドを得た：^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７０（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄｄ，Ｊ＝５．０，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、５．７３（ｓ，２Ｈ）、４．６２（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．６４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．０５（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ：計算値３８１．１（ＭＨ＋）、測定値３８１．１（ＭＨ＋）。
【０３０７】
さらなるアナログは、上記と同様の手順で調製した。
【０３０８】
【化４８】

【０３０９】
実施例３３
【０３１０】
【化４９】

【０３１１】
４−（｛３−［アセチル（メチル）アミノ］プロパノイル｝アミノ）−Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］ベンズアミド
ＨＯＢｔ（０．１６８ｇ、１．０９９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍｌ）中のＥＤＣ（０．２１１ｇ、１．０９９ｍｍｏｌ）及び３−［アセチル（メチル）アミノ］プロパン酸（０．１６０ｇ、１．０９９ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に添加し、そしてその混合物を室温で１０分間攪拌した。ｔｅｒｔ−ブチル［２−［（４−アミノベンゾイル）アミノ］−４−（２−チエニル）フェニル］カルバメート（０．３ｇ、０．７３３ｍｍｏｌ）を、反応混合物に添加して、室温で一晩攪拌を継続した。その反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（２０〜１００％のＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏと０．０５％のＴＦＡ）によって精製した。ＭＳ：計算値５３７（ＭＨ＋）、測定値５３７（ＭＨ＋）。
【０３１２】
ＴＦＡ（０．８ｍｌ、１０．３８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル［２−｛［４−（｛３−［アセチル（メチル）アミノ］プロパノイル｝アミノ）ベンゾイル］アミノ｝−４−（２−チエニル）フェニル］カルバメート（０．１ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加して、その混合物を室温で１時間攪拌した。次いでその反応混合物を濃縮して、ＨＰＬＣ精製（２０〜１００％のＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏと０．０５％のＴＦＡ）によって生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．３０（ｓ，１Ｈ）、１０．２５（ｓ，１Ｈ）、９．７７（ｓ，１Ｈ）、７．９−８．０（ｍ，２Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．６１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、３．５２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、２．６３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．５４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、ＣＨ_３に現れた２つの回転異性体が存在する １Ｈ ＮＭＲ２．９６（ｓ，１．５Ｈ）、２．７８（ｓ，１．５Ｈ）、２．０２（ｓ，１．４Ｈ）、１．９５（ｓ，１．６Ｈ）；ＭＳ：計算値４３７（ＭＨ＋）、測定値４３７（ＭＨ＋）。
【０３１３】
さらなるアナログを、上記と類似の手順で調製した。以下の化合物はＴＦＡ塩として単離された。
【０３１４】
【化５０】

【０３１５】
実施例３５
【０３１６】
【化５１】

【０３１７】
４−（アセチル｛２−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−メチル−２−オキソエチル｝アミノ）−Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］ベンズアミド
ｔｅｒｔ−ブチル２−［（４−アミノベンゾイル）アミノ］−４−チエン−２−イルフェニルカルバメート（２０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、アセトアルデヒド（１１ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、酢酸（４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、及び２−クロロフェニルイソシアニド（８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を１ｍＬバイアル中で合わせて、トリフルオロエタノール（２０μＬ）で希釈した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、その反応混合物をトリフルオロ酢酸で希釈して、ＢＯＣ保護基を除去し、そして逆相クロマトグラフィー（２０〜９０％のＭｅＣＮ：Ｈ_２Ｏ ｗ／０．０５％のＴＦＡ）によって精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．２５（ｓ，１Ｈ）、９．９２（ｓ，１Ｈ）、８．０５−８．０７（ｍ，２Ｈ）、１．６２−７．６４（ｍ，４Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．３３−７．３７（ｍ，４Ｈ）、７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．０５（ｍ，１Ｈ）、６．８８（ｍ，１Ｈ）、５．０５（ｍ，１Ｈ）、１．７３（ｓ，３Ｈ）、１．０８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：計算値５３３（ＭＨ＋）、測定値５３３（ＭＨ＋）。
【０３１８】
さらなるアナログを、上記の実施例の調製のために記載された手順と同様の手順で調製した。以下の化合物はＴＦＡの塩として単離した。
【０３１９】
【化５２】

【０３２０】
実施例３７
【０３２１】
新規な化合物によるＨｄａｃ阻害−Ｈｄａｃ１−フラグアッセイ：
新規な化合物を、ヒストン脱アセチル化酵素、サブタイプ１（ＨＤＡＣ１）を阻害する能力について、インビトロ脱アセチル化アッセイを用いて試験した。このアッセイの酵素の供給源は、安定に発現する哺乳動物細胞から免疫精製されたエピトープタグ化ヒトＨＤＡＣ１複合体であった。その基質は、アセチル化リジン側鎖を含む市販の生成物から構成された（ＢＩＯＭＯＬ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｐｌｙｍｏｕｔｈ Ｍｅｅｔｉｎｇ，ＰＡ）。基質を精製されたＨＤＡＣ１複合体とのインキュベーションにより脱アセチル化すると、脱アセチル化のレベルに正比例する発蛍光団が生じる。酵素調製のためにＫｍでの基質濃度を用いて、その脱アセチル化アッセイを、漸増濃度の新規な化合物の存在下で行って、脱アセチル化反応の５０％阻害（ＩＣ５０）に必要な化合物の濃度を半定量的に決定した。上記の実施例及び表に記載される本発明の化合物は、約１μＭ未満の濃度でヒストン脱アセチル化酵素阻害活性を示す。
【０３２２】
実施例３８
【０３２３】
細胞株におけるＨＤＡＣ阻害−ＡＴＰアッセイ
本発明の新規な化合物は、ヒト子宮頸癌（ＨｅＬａ）及び結腸癌（ＨＣＴ１１６）細胞の増殖を阻害する能力について試験した。
【０３２４】
このアッセイでは、Ｖｉａｌｉｇｈｔ Ａｓｓａｙとも呼ばれる、細胞のＡＴＰレベルを細胞増殖を定量する方法で測定する。このアッセイは、Ｃａｍｂｒｅｘの生物発光方法（ＶｉａＬｉｇｈｔ ＰＬＵＳ，カタログ番号ＬＴ０７−１２１）を利用する。ＡＴＰの存在下では、ルシフェラーゼはルシフェリンをオキシルシフェリン及び光に変換する。生じた光の量（５６５ｎＭでの発光）を測定して、増殖の相対量と関連づける。ヒト子宮頸癌（ＨｅＬａ）又は結腸癌（ＨＣＴ１１６）細胞を、ビヒクル又は漸増濃度の化合物とともに４８時間、７２時間又は９６時間インキュベートした。細胞増殖は、培養ウェルに直接細胞溶解試薬（Ｖｉａｌｉｇｈｔアッセイキットで提供される）を添加することによって、続いてＡＴＰ−モニタリング試薬（ルシフェラーゼ／ルシフェリンを含有）を添加することによって定量した。次いで、生じた光の量を測定した（５６５ｎＭでの発光）。５６５ｎＭの吸光度で測定された生じた光の量は、培養物中の生きている細胞の数に正比例する。
【０３２５】
本発明は、その実施態様を参照して詳細に示されかつ記載されてきたが、形態及び詳細の種々の変化が、記載される本発明の意味から逸脱することなく、明細書でなされ得るということが当業者には理解される。もっと正確に言えば、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によって規定される。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造式：
【化１】

［式中、
【化２】

は、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリールであり；
【化３】

は、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリールであり；
【化４】

は、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ^１は、ＮＨ_２、ＯＨ又はＮＨ［（Ｃ_１−６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６］であり；
Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｏ（Ｃ_１−６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、（Ｃ_１−６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−６アルキル）ＮＲ^５Ｒ^６、（Ｃ_１−６アルキル）ＮＲ^５Ｒ^６又はＳＯ_２（Ｃ_１−６アルキル）であり；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｏ（Ｃ_１−６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、（Ｃ_１−６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−６アルキル）ＮＲ^５Ｒ^６、（Ｃ_１−６アルキル）ＮＲ^５Ｒ^６又はＳＯ_２（Ｃ_１−６アルキル）であり；
Ｒ^４は、Ｈ又はＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール又はＣ（Ｏ）（Ｃ_１−６アルキル）であり、ここで、該アルキル、アリール及びヘテロアリール基は、１〜３個のハロで置換されてもよく；
Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール又はＣ（Ｏ）（Ｃ_１−６アルキル）であり、ここで、該アルキル、アリール及びヘテロアリール基は、１〜３個のハロで置換されてもよい。］
の化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩。
【請求項２】
【化５】

が、１〜３個のハロで置換されてもよいアリールである、請求項１に記載の化合物；又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩。
【請求項３】
【化６】

が、ヘテロアリールである、請求項２に記載の化合物；又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩。
【請求項４】
【化７】

が、アリール又はヘテロアリールである、請求項３に記載の化合物；又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩。
【請求項５】
【化８】

が、フェニルであり、１〜３個のハロで置換されてもよい、請求項４に記載の化合物；又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩。
【請求項６】
【化９】

が、チオフェンである、請求項５に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩。
【請求項７】
【化１０】

が、フェニルである、請求項６に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩。
【請求項８】
４−｛アセチル［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］ベンズアミド；
Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−４−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミド；
Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−４−［［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］（メチル）アミノ］ベンズアミド；
４−｛アセチル［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］アミノ｝−Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］ベンズアミド；
４−（アセチルアミノ）−Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−３，５−ジヨードベンズアミド；
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−［ビス（２−アニリノ−２−オキソエチル）アミノ］ベンズアミド；
２，２’−｛［４−（｛［２−アミノ−５−（３−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］イミノ｝二酢酸；
Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−４−｛ビス［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］アミノ｝ベンズアミド；
｛［４−（｛［２−アミノ−５−（３−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］アミノ｝酢酸；
Ｎ−［２−アミノ−５−（３−チエニル）フェニル］−４−｛［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］アミノ｝ベンズアミド；
Ｎ−［２−アミノ−５−（３−チエニル）フェニル］−４−｛［２−（ベンジルアミノ）−２−オキソエチル］アミノベンズアミド；
４−アミノ−Ｎ−［２−｛［２−メチルアミノ）−２−オキソエチル］アミノ｝−５−（２−チエニル）フェニル］ベンズアミド；
４−アミノ−Ｎ−［２−｛［２−ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］アミノ｝−５−（２−チエニル）フェニル］ベンズアミド；
４−アミノ−Ｎ−［２−｛［２−ジエチルアミノ）−２−オキソエチル］アミノ｝−５−（２−チエニル）フェニル］ベンズアミド；
４−（｛３−［アセチル（メチル）アミノ］プロパノイル｝アミノ）−Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］ベンズアミド；
Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−４−［メチル（４−メチル−５−オキソヘキサノイル）アミノ］ベンズアミド；
４−（アセチル｛２−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−メチル−２−オキソエチル｝アミノ）−Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］ベンズアミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル−Ｎ^２−（４−｛［（２−アミノ−５−チエン−２−イルフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−Ｎ^１−（４−クロロフェニル）アラニンアミドである、請求項１に記載の化合物、
又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の薬学的に有効な量、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
哺乳動物におけるがんの治療又は予防における医薬の調製のための請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の使用。

【公表番号】特表２００９−５３５３３３（Ｐ２００９−５３５３３３Ａ）
【公表日】平成２１年１０月１日（２００９．１０．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５０７７３８（Ｐ２００９−５０７７３８）
【出願日】平成１９年４月２０日（２００７．４．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／００９６４２
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１２７１３７
【国際公開日】平成１９年１１月８日（２００７．１１．８）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ　＆　ＣＯＭＰＡＮＹ　ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】