二重作用性抗高血圧剤
本発明は式Ｉ：
（式中、Ａｒ、ｒ、Ｒ３、Ｘ、およびＲ５−７は、明細書で定義する通りである）の化合物およびその製薬的に許容される塩に関する。式Ｉの化合物は、ＡＴ１受容体拮抗薬活性およびＮＥＰ阻害活性を有する。本発明は、このような化合物を含む製薬組成物；このような化合物を使用する方法；ならびにこのような化合物を調製するためのプロセスおよび中間体にも関する。本発明の一態様は、ＡＴ１受容体拮抗活性およびＮＥＰ酵素阻害活性の両方を有する化合物の治療的有効量を患者に投与するステップを含む、高血圧または心不全を治療する方法に関する。
（式中、Ａｒ、ｒ、Ｒ３、Ｘ、およびＲ５−７は、明細書で定義する通りである）の化合物およびその製薬的に許容される塩に関する。式Ｉの化合物は、ＡＴ１受容体拮抗薬活性およびＮＥＰ阻害活性を有する。本発明は、このような化合物を含む製薬組成物；このような化合物を使用する方法；ならびにこのような化合物を調製するためのプロセスおよび中間体にも関する。本発明の一態様は、ＡＴ１受容体拮抗活性およびＮＥＰ酵素阻害活性の両方を有する化合物の治療的有効量を患者に投与するステップを含む、高血圧または心不全を治療する方法に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化９３】
（式中：
ｒは、０、１、または２であり；
Ａｒは：
【化９４】
より選択されるアリ−ル基であり；
Ｒ１は、−ＣＯＯＲ１ａ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１ｂ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄ、−ＳＯ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２Ｒ１ｃ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ１ｅ）−ＣＯＯＨ、テトラゾ−ル−５−イル、
【化９５】
より選択され；
Ｒ１ａは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３アルキレンアリ−ル、−Ｃ１−３アルキレンヘテロアリ−ル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ１−４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａａ、−Ｃ０−６アルキレンモルホリン、
【化９６】
であり；
Ｒ１ａａは、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−ＮＲ１ａｂＲ１ａｃ、または−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３であり；Ｒ１ａｂおよびＲ１ａｃは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、およびベンジルより独立して選択され、または−（ＣＨ２）３−６−としてひとまとめにされ；Ｒ１ｂは、Ｒ１ｃまたは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１ｃであり；Ｒ１ｃは、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｏ−Ｒ１ｃａ、−Ｃ１−５アルキレン−ＮＲ１ｃｂＲ１ｃｃ、または−Ｃ０−４アルキレンアリ−ルであり；Ｒ１ｃａは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ１ｃｂおよびＲ１ｃｃは、Ｈおよび−Ｃ１−６アルキルより独立して選択され、あるいは−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−または−（ＣＨ２）２−Ｎ［Ｃ（Ｏ）ＣＨ３］−（ＣＨ２）２−としてひとまとめにされ；Ｒ１ｄはＨ、Ｒ１ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｃ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１ｃ；であり；Ｒ１ｅは、−Ｃ１−４アルキルまたはアリ−ルであり；
Ｒ３は、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ２−１０アルケニル、−Ｃ３−１０アルキニル、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ２−３アルケニレン−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ２−３アルキニレン−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ０−５アルキレン−ＮＲ３ａ−Ｃ０−５アルキレン−Ｒ３ｂ、−Ｃ０−５アルキレン−Ｏ−Ｃ０−５アルキレン−Ｒ３ｂ、−Ｃ１−５アルキレン−Ｓ−Ｃ１−５アルキレン−Ｒ３ｂ、および−Ｃ０−３アルキレンアリ−ルより選択され；Ｒ３ａは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、または−Ｃ０−３アルキレンアリ−ルであり；Ｒ３ｂは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ２−４アルケニル、−Ｃ２−４アルキニル、またはアリ−ルであり；
Ｘは、−Ｃ１−１２アルキレン−であり、該アルキレン中の少なくとも１個の−ＣＨ２−部分は−ＮＲ４ａ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４ａ−部分によって置換され、Ｒ４ａは、Ｈ、−ＯＨ、および−Ｃ１−４アルキルより選択され；
Ｒ５は、−Ｃ０−３アルキレン−ＳＲ５ａ、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、−Ｃ０−３アルキレン−ＮＲ５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−ＮＨ−Ｃ０−１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５ｅ）２、−Ｃ０−３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ５ｅＲ５ｆ、−Ｃ０−２アルキレン−ＣＨＲ５ｇ−ＣＯＯＨおよび−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｈ−ＣＨＲ５ｉ−ＣＯＯＨより選択され；Ｒ５ａは、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり；Ｒ５ａａは、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレンアリ−ル、−Ｃ０−６アルキレンヘテロアリ−ル、−Ｃ０−６アルキレンモルホリン、−Ｃ０−６アルキレンピペラジン−ＣＨ３、−ＣＨ（ＮＨ２）−ａａであり、ａａは、アミノ酸側鎖、−２−ピロリジン、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲ５ａｂ、−Ｏ−Ｃ０−６アルキレンアリ−ル、−Ｃ１−２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキレンアリ−ル、または−Ｏ−Ｃ１−２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ５ａｂは、Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ５ｂは、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂａ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｏ−ベンジル、−ピリジル、または−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ５ｂｂＲ５ｂｃであり；Ｒ５ｂａは、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣＨ２−アリ−ル、−ＣＨ２Ｏ−アリ−ル、または−ＮＲ５ｂｂＲ５ｂｃであり；Ｒ５ｂｂおよびＲ５ｂｃは、Ｈおよび−Ｃ１−４アルキルより独立して選択され；Ｒ５ｃは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ｃａであり；Ｒ５ｃａは、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、アリ−ル、またはヘテロアリ−ルであり；Ｒ５ｄは、Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ０−３アルキレンアリ−ル、−ＮＲ５ｄａＲ５ｄｂ、−ＣＨ２ＳＨ、または−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ５ｄａおよびＲ５ｄｂは、Ｈおよび−Ｃ１−４アルキルより独立して選択され；Ｒ５ｅは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３アルキレンアリ−ル、−Ｃ１−３アルキレンヘテロアリ−ル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｅａ、
【化９７】
であり；
Ｒ５ｅａは、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−ＮＲ５ｅｂＲ５ｅｃ、または−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３であり；Ｒ５ｅｂおよびＲ５ｅｃは、Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、および−Ｃ１−３アルキレンアリ−ルより独立して選択され、または−（ＣＨ２）３−６−としてひとまとめにされ；Ｒ５ｆは、Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ０−３アルキレンアリ−ル、−Ｃ１−３アルキレン−ＮＲ５ｆａＲ５ｆｂ、または−Ｃ１−３アルキレン（アリ−ル）−Ｃ０−３アルキレン−ＮＲ５ｆａＲ５ｆｂであり；Ｒ５ｆａおよびＲ５ｆｂは、Ｈおよび−Ｃ１−４アルキルより独立して選択され；Ｒ５ｇは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３アルキレンアリ−ル、または−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３であり；Ｒ５ｈは、Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルであり；Ｒ５ｉは、Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、または−Ｃ０−３アルキレンアリ−ルであり；
Ｒ６は、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−３アルキレンアリ−ル、−Ｃ０−３アルキレンヘテロアリ−ル、および−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキルより選択され；
Ｒ７は、Ｈであり、またはＲ６とひとまとめにされて−Ｃ３−８シクロアルキルを形成し；
式中：−（ＣＨ２）ｒ−中の各−ＣＨ２−基は、−Ｃ１−４アルキルおよびフルオロより独立して選択される１または２個の置換基によって場合により置換され；
Ｘ中の各炭素原子は、１個以上のＲ４ｂ基によって場合により置換され、Ｘ中の１つの−ＣＨ２−部分は、−Ｃ４−８シクロアルキレン−、−ＣＲ４ｄ＝ＣＨ−、および−ＣＨ＝ＣＲ４ｄ−より選択される基によって置換することが可能であり；Ｒ４ｂは、−Ｃ０−５アルキレン−ＣＯＯＲ４ｃ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−１アルキレン−ＣＯＮＨ２、−Ｃ１−２アルキレン−ＯＨ、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキル、１Ｈ−インド−ル−３−イル、ベンジル、およびヒドロキシベンジルより選択され、Ｒ４ｃは、Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルであり；Ｒ４ｄは、−ＣＨ２−チオフェンおよびフェニルより選択され；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４ａ−４ｄ、およびＲ５−６中の各アルキルおよび各アリ−ルは、１〜７個のフルオロ原子によって場合により置換され；
Ａｒ中の各環およびＲ１、Ｒ３、およびＲ５−６中の各アリ−ルは、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−４アルケニル、−Ｃ２−４アルキニル、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、−フェニル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２より独立して選択される１〜３個の置換基によって場合により置換され、各アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、１〜５個のフルオロ原子によって場合により置換される）
の化合物およびその製薬的に許容される塩。
【請求項２】
ｒが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒが：
【化９８】
より選択されるアリ−ル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が−ＣＯＯＲ１ａ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄ、およびテトラゾ−ル−５−イルより選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１ａがＨであり、Ｒ１ｄが−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｃであり、Ｒ１ｃが−Ｃ１−６アルキルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が−ＣＯＯＲ１ａであり、Ｒ１ａが、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３アルキレンアリ−ル、−Ｃ１−３アルキレンヘテロアリ−ル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ１−４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａａ、−Ｃ０−６アルキレンモルホリン、
【化９９】
である、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ０−５アルキレン−ＮＲ３ａ−Ｃ０−５アルキレン−Ｒ３ｂ、−Ｃ０−５アルキレン−Ｏ−Ｃ０−５アルキレン−Ｒ３ｂ、および−Ｃ０−３アルキレンアリ−ルより選択され；Ｒ３ａはＨであり；Ｒ３ｂは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、およびフェニルより選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、−Ｃ２−５アルキルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘが−Ｃ２−１１アルキレン−であり、１、２または３個の−ＣＨ２−部分が−ＮＲ４ａ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４ａ−部分によって置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４ａがＨである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘが−（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）−または−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘにおける炭素原子の１つが−ＣＯＯＨおよび−Ｃ１−６アルキルより選択されるＲ４ｂ基によって置換される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５が、−Ｃ０−３アルキレン−ＳＲ５ａ、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、および−Ｃ０−３アルキレン−ＮＲ５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄより選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ５ａおよびＲ５ｃがＨであり、Ｒ５ｂが−ＯＨであり、Ｒ５ｄがＨまたは−ＣＨ２ＳＨである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ５が、−Ｃ０−１アルキレン−ＳＨ、−Ｃ０−１アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）Ｈ、および−Ｃ０−３アルキレン−Ｎ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）Ｈより選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が、Ｒ１ａがＨである−ＣＯＯＲ１ａ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄ、およびテトラゾ−ル−５−イルより選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が−ＣＯＯＲ１ａであり、Ｒ１ａが、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３アルキレンアリ−ル、−Ｃ１−３アルキレンヘテロアリ−ル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ１−４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａａ、−Ｃ０−６アルキレンモルホリン、
【化１００】
である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ５ａが、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキレンアリ−ル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキレンヘテロアリ−ル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキレンモルホリン、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキレンピペラジン−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−ａａより選択され、ａａがアミノ酸側鎖、−Ｃ（Ｏ）−２−ピロリジン、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ０−６アルキレンアリ−ル、−Ｃ１−２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキレンアリ−ル、および−Ｏ−Ｃ１−２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ５ｂが、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｏ−ベンジル、−ピリジル、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２−フェニル、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−フェニル、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、および−ＯＣ（Ｓ）Ｎ（ＣＨ３）２より選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１が、Ｒ１ａがＨである−ＣＯＯＲ１ａ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄ、およびテトラゾ−ル−５−イルより選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１が−ＣＯＯＲ１ａであり、Ｒ１ａが、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３アルキレンアリ−ル、−Ｃ１−３アルキレンヘテロアリ−ル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ１−４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａａ、−Ｃ０−６アルキレンモルホリン、
【化１０１】
である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ６が、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−３アルキレンアリ−ル、および−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキルより選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ７がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ａｒが１〜２個のハロ基によって置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
式Ｉａ：
【化１０２】
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
式Ｉｂ：
【化１０３】
を有する、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
式Ｉｃ：
【化１０４】
を有する、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ａｒが：
【化１０５】
より選択されるアリ−ル基であり；
Ｒ１が、−ＣＯＯＲ１ａ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄ、およびテトラゾ−ル−５−イルより選択され；Ｒ１ａが、Ｈおよび−Ｃ１−６アルキルより選択され；Ｒ１ｄが、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｃであり；Ｒ１ｃが、−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ３が−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ０−５アルキレン−ＮＲ３ａ−Ｃ０−５アルキレン−Ｒ３ｂ、−Ｃ０−５アルキレン−Ｏ−Ｃ０−５アルキレン−Ｒ３ｂ、および−Ｃ０−３アルキレンアリ−ルより選択され；Ｒ３ａがＨであり；Ｒ３ｂが、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、およびフェニルより選択され；
Ｘが−Ｃ２−１１アルキレン−であり、１、２または３個の−ＣＨ２−部分が−ＮＲ４ａ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４ａ−部分によって置換され、Ｒ４ａがＨであり；
Ｒ５が、−Ｃ０−３アルキレン−ＳＲ５ａ、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、および−Ｃ０−１アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＳＨより選択され；Ｒ５ａが、Ｈおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルより選択され；Ｒ５ｂが、−ＯＨおよび−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルより選択され；Ｒ５ｃがＨであり；
Ｒ６が、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−３アルキレンアリ−ル、および−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキルより選択され；
Ｘ中の各炭素原子が、−Ｃ０−５アルキレン−ＣＯＯＲ４ｃおよび−Ｃ１−６アルキルより選択される１または２個のＲ４ｂ基によって場合により置換され、Ｒ４ｃがＨである；
請求項２４に記載の化合物。
【請求項２８】
Ａｒが：
【化１０６】
であり；
Ｒ１が、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄおよびテトラゾ−ル−５−イルより選択され；Ｒ１ｄが−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｃであり、Ｒ１ｃが−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ３が、−Ｃ２−５アルキルおよび−Ｃ０−１アルキレン−Ｃ３−５シクロアルキルより選択され；
Ｘが−Ｃ２−５アルキレン−であり、該アルキレン中の１また２個の−ＣＨ２−部分が−ＮＲ４ａ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４ａ−部分によって置換され、Ｒ４ａがＨであり；
Ｒ５が、−Ｃ０−３アルキレン−ＳＲ５ａおよび−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃより選択され；Ｒ５ａが、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ５ｂが、−ＯＨまたは−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ５ｃがＨであり；
Ｒ６が、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−３アルキレンアリ−ル、および−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキルより選択され；
Ｘ中の１個の炭素原子が、−ＣＯＯＨおよび−Ｃ１−３アルキルより選択される１個のＲ４ｂ基によって場合により選択される；
請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
式Ｉｄ：
【化１０７】
（式中：Ｒ１ｄは−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｃであり；Ｒ１ｃは、−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ０−６アルキレン−Ｏ−Ｒ１ｃａであり；Ｒ１ｃａはＨであり；Ｒ３は−Ｃ１−１０アルキルであり；Ｘは、−（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）−または−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；Ｒ６は、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−３アルキレンアリ−ル、および−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキルより選択される）
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
Ａｒ中の１個の環およびＲ６中のアリ−ルがハロ基によって場合により置換される、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１ｄが、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３または−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨであり；Ｒ６が、ｉ−ブチル、ベンジル、−２−フルオロベンジル、−３−クロロベンジル、またはシクロヘキシルである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３２】
請求項１に記載の化合物を調製するための方法であって、
【化１０８】
（式中、Ａｒ＊はＡｒ−Ｒ１＊であり；Ｒ１＊は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、−ＳＯ２Ｏ−Ｐ５、−ＳＯ２ＮＨ−Ｐ６、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ７）２、−ＯＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、−ＯＣＨ（アリ−ル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、およびテトラゾ−ル−５−イル−Ｐ４より選択され；Ｒ５＊は、−Ｃ０−３アルキレン−Ｓ−Ｐ３、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｏ−Ｐ５）、−Ｃ０−３アルキレン−Ｎ（Ｏ−Ｐ５）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−Ｃ０−１アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ−Ｐ３、−ＮＨ−Ｃ０−１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ７）２、−Ｃ０−３アルキレン−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ７）−Ｒ５ｆ、−Ｃ０−２アルキレン−ＣＨＲ５ｇ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２および−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｈ−ＣＨＲ５ｉ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２より選択され；Ｐ２はカルボキシ保護基であり、Ｐ３はチオ−ル保護基であり、Ｐ４はテトラゾ−ル保護基であり、Ｐ５はヒドロキシル保護基であり、Ｐ６はスルホンアミド保護基であり、Ｐ７はホスホナ−ト保護基またはホスフィナ−ト保護基である）より選択される化合物およびその塩を脱保護するステップ；
を含む、方法。
【請求項３３】
【化１０９】
（式中、Ａｒ＊はＡｒ−Ｒ１＊であり；Ｒ１＊は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、−ＳＯ２Ｏ−Ｐ５、−ＳＯ２ＮＨ−Ｐ６、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ７）２、−ＯＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、−ＯＣＨ（アリ−ル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、およびテトラゾ−ル−５−イル−Ｐ４より選択され；Ｒ５＊は、−Ｃ０−３アルキレン−Ｓ−Ｐ３、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｏ−Ｐ５）、−Ｃ０−３アルキレン−Ｎ（Ｏ−Ｐ５）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−Ｃ０−１アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ−Ｐ３、−ＮＨ−Ｃ０−１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ７）２、−Ｃ０−３アルキレン−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ７）−Ｒ５ｆ、−Ｃ０−２アルキレン−ＣＨＲ５ｇ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２および−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｈ−ＣＨＲ５ｉ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２より選択され；Ｐ２はカルボキシ保護基であり、Ｐ３はチオ−ル保護基であり、Ｐ４はテトラゾ−ル保護基であり、Ｐ５はヒドロキシル保護基であり、Ｐ６はスルホンアミド保護基であり、Ｐ７はホスホナ−ト保護基またはホスフィナ−ト保護基である）
を含む基およびその塩より選択される、請求項１に記載の化合物の合成で有用な中間体。
【請求項３４】
請求項１に記載の化合物および製薬的に許容される担体を含む、製薬組成物。
【請求項３５】
第２の治療剤をさらに含む、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
前記第２の治療剤が、利尿薬、β１アドレナリン受容体遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、アンギオテンシン変換酵素阻害薬、ＡＴ１受容体拮抗薬、ネプリライシン阻害薬、非ステロイド性抗炎症薬、プロスタグランジン、抗脂質剤、抗糖尿病剤、抗血栓剤、レニン阻害薬、エンドセリン受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、アルドステロン拮抗薬、アンギオテンシン変換酵素／ネプリライシン阻害薬、およびその組み合せから成る群より選択される、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３７】
薬剤の製造のための、ＡＴ１受容体拮抗活性およびＮＥＰ酵素阻害活性の両方を有する化合物の使用。
【請求項３８】
前記化合物が約５．０以上のＡＴ１受容体への結合についてのｐＫｉ値および約５．０以上のネプリライシン酵素の阻害についてのｐＩＣ５０値を有する、請求項３７に記載の使用。
【請求項３９】
前記化合物が約６．０以上のｐＫｉ値を有する、請求項３８に記載の使用。
【請求項４０】
前記化合物が約８．０〜１０．０の範囲内のｐＫｉ値を有する、請求項３９に記載の使用。
【請求項４１】
前記化合物が約６．０以上のｐＩＣ５０値を有する、請求項３８に記載の使用。
【請求項４２】
前記化合物が約７．０〜１０．０の範囲内のｐＩＣ５０値を有する、請求項４１に記載の使用。
【請求項４３】
前記化合物が請求項１の化合物である、請求項３７に記載の使用。
【請求項４４】
前記薬剤が高血圧の治療に有用である、請求項３７に記載の使用。
【請求項４５】
前記薬剤が心不全の治療に有用である、請求項３７に記載の使用。
【請求項４６】
前記薬剤が哺乳類においてＡＴ１受容体を拮抗させるのに有用である、請求項３７に記載の使用。
【請求項４７】
前記薬剤が哺乳類においてネプリライシン酵素を阻害するのに有用である、請求項３７に記載の使用。
【請求項４８】
研究ツ−ルとしての、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化９３】
（式中：
ｒは、０、１、または２であり；
Ａｒは：
【化９４】
より選択されるアリ−ル基であり；
Ｒ１は、−ＣＯＯＲ１ａ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１ｂ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄ、−ＳＯ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２Ｒ１ｃ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ１ｅ）−ＣＯＯＨ、テトラゾ−ル−５−イル、
【化９５】
より選択され；
Ｒ１ａは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３アルキレンアリ−ル、−Ｃ１−３アルキレンヘテロアリ−ル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ１−４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａａ、−Ｃ０−６アルキレンモルホリン、
【化９６】
であり；
Ｒ１ａａは、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−ＮＲ１ａｂＲ１ａｃ、または−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３であり；Ｒ１ａｂおよびＲ１ａｃは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、およびベンジルより独立して選択され、または−（ＣＨ２）３−６−としてひとまとめにされ；Ｒ１ｂは、Ｒ１ｃまたは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１ｃであり；Ｒ１ｃは、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｏ−Ｒ１ｃａ、−Ｃ１−５アルキレン−ＮＲ１ｃｂＲ１ｃｃ、または−Ｃ０−４アルキレンアリ−ルであり；Ｒ１ｃａは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ１ｃｂおよびＲ１ｃｃは、Ｈおよび−Ｃ１−６アルキルより独立して選択され、あるいは−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−または−（ＣＨ２）２−Ｎ［Ｃ（Ｏ）ＣＨ３］−（ＣＨ２）２−としてひとまとめにされ；Ｒ１ｄはＨ、Ｒ１ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｃ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１ｃ；であり；Ｒ１ｅは、−Ｃ１−４アルキルまたはアリ−ルであり；
Ｒ３は、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ２−１０アルケニル、−Ｃ３−１０アルキニル、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ２−３アルケニレン−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ２−３アルキニレン−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ０−５アルキレン−ＮＲ３ａ−Ｃ０−５アルキレン−Ｒ３ｂ、−Ｃ０−５アルキレン−Ｏ−Ｃ０−５アルキレン−Ｒ３ｂ、−Ｃ１−５アルキレン−Ｓ−Ｃ１−５アルキレン−Ｒ３ｂ、および−Ｃ０−３アルキレンアリ−ルより選択され；Ｒ３ａは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、または−Ｃ０−３アルキレンアリ−ルであり；Ｒ３ｂは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ２−４アルケニル、−Ｃ２−４アルキニル、またはアリ−ルであり；
Ｘは、−Ｃ１−１２アルキレン−であり、該アルキレン中の少なくとも１個の−ＣＨ２−部分は−ＮＲ４ａ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４ａ−部分によって置換され、Ｒ４ａは、Ｈ、−ＯＨ、および−Ｃ１−４アルキルより選択され；
Ｒ５は、−Ｃ０−３アルキレン−ＳＲ５ａ、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、−Ｃ０−３アルキレン−ＮＲ５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−ＮＨ−Ｃ０−１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５ｅ）２、−Ｃ０−３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ５ｅＲ５ｆ、−Ｃ０−２アルキレン−ＣＨＲ５ｇ−ＣＯＯＨおよび−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｈ−ＣＨＲ５ｉ−ＣＯＯＨより選択され；Ｒ５ａは、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり；Ｒ５ａａは、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレンアリ−ル、−Ｃ０−６アルキレンヘテロアリ−ル、−Ｃ０−６アルキレンモルホリン、−Ｃ０−６アルキレンピペラジン−ＣＨ３、−ＣＨ（ＮＨ２）−ａａであり、ａａは、アミノ酸側鎖、−２−ピロリジン、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲ５ａｂ、−Ｏ−Ｃ０−６アルキレンアリ−ル、−Ｃ１−２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキレンアリ−ル、または−Ｏ−Ｃ１−２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ５ａｂは、Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ５ｂは、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂａ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｏ−ベンジル、−ピリジル、または−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ５ｂｂＲ５ｂｃであり；Ｒ５ｂａは、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣＨ２−アリ−ル、−ＣＨ２Ｏ−アリ−ル、または−ＮＲ５ｂｂＲ５ｂｃであり；Ｒ５ｂｂおよびＲ５ｂｃは、Ｈおよび−Ｃ１−４アルキルより独立して選択され；Ｒ５ｃは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ｃａであり；Ｒ５ｃａは、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、アリ−ル、またはヘテロアリ−ルであり；Ｒ５ｄは、Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ０−３アルキレンアリ−ル、−ＮＲ５ｄａＲ５ｄｂ、−ＣＨ２ＳＨ、または−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ５ｄａおよびＲ５ｄｂは、Ｈおよび−Ｃ１−４アルキルより独立して選択され；Ｒ５ｅは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３アルキレンアリ−ル、−Ｃ１−３アルキレンヘテロアリ−ル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｅａ、
【化９７】
であり；
Ｒ５ｅａは、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−ＮＲ５ｅｂＲ５ｅｃ、または−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３であり；Ｒ５ｅｂおよびＲ５ｅｃは、Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、および−Ｃ１−３アルキレンアリ−ルより独立して選択され、または−（ＣＨ２）３−６−としてひとまとめにされ；Ｒ５ｆは、Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ０−３アルキレンアリ−ル、−Ｃ１−３アルキレン−ＮＲ５ｆａＲ５ｆｂ、または−Ｃ１−３アルキレン（アリ−ル）−Ｃ０−３アルキレン−ＮＲ５ｆａＲ５ｆｂであり；Ｒ５ｆａおよびＲ５ｆｂは、Ｈおよび−Ｃ１−４アルキルより独立して選択され；Ｒ５ｇは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３アルキレンアリ−ル、または−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３であり；Ｒ５ｈは、Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルであり；Ｒ５ｉは、Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、または−Ｃ０−３アルキレンアリ−ルであり；
Ｒ６は、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−３アルキレンアリ−ル、−Ｃ０−３アルキレンヘテロアリ−ル、および−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキルより選択され；
Ｒ７は、Ｈであり、またはＲ６とひとまとめにされて−Ｃ３−８シクロアルキルを形成し；
式中：−（ＣＨ２）ｒ−中の各−ＣＨ２−基は、−Ｃ１−４アルキルおよびフルオロより独立して選択される１または２個の置換基によって場合により置換され；
Ｘ中の各炭素原子は、１個以上のＲ４ｂ基によって場合により置換され、Ｘ中の１つの−ＣＨ２−部分は、−Ｃ４−８シクロアルキレン−、−ＣＲ４ｄ＝ＣＨ−、および−ＣＨ＝ＣＲ４ｄ−より選択される基によって置換することが可能であり；Ｒ４ｂは、−Ｃ０−５アルキレン−ＣＯＯＲ４ｃ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−１アルキレン−ＣＯＮＨ２、−Ｃ１−２アルキレン−ＯＨ、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキル、１Ｈ−インド−ル−３−イル、ベンジル、およびヒドロキシベンジルより選択され、Ｒ４ｃは、Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルであり；Ｒ４ｄは、−ＣＨ２−チオフェンおよびフェニルより選択され；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４ａ−４ｄ、およびＲ５−６中の各アルキルおよび各アリ−ルは、１〜７個のフルオロ原子によって場合により置換され；
Ａｒ中の各環およびＲ１、Ｒ３、およびＲ５−６中の各アリ−ルは、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−４アルケニル、−Ｃ２−４アルキニル、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、−フェニル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２より独立して選択される１〜３個の置換基によって場合により置換され、各アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、１〜５個のフルオロ原子によって場合により置換される）
の化合物およびその製薬的に許容される塩。
【請求項２】
ｒが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒが：
【化９８】
より選択されるアリ−ル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が−ＣＯＯＲ１ａ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄ、およびテトラゾ−ル−５−イルより選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１ａがＨであり、Ｒ１ｄが−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｃであり、Ｒ１ｃが−Ｃ１−６アルキルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が−ＣＯＯＲ１ａであり、Ｒ１ａが、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３アルキレンアリ−ル、−Ｃ１−３アルキレンヘテロアリ−ル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ１−４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａａ、−Ｃ０−６アルキレンモルホリン、
【化９９】
である、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ０−５アルキレン−ＮＲ３ａ−Ｃ０−５アルキレン−Ｒ３ｂ、−Ｃ０−５アルキレン−Ｏ−Ｃ０−５アルキレン−Ｒ３ｂ、および−Ｃ０−３アルキレンアリ−ルより選択され；Ｒ３ａはＨであり；Ｒ３ｂは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、およびフェニルより選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、−Ｃ２−５アルキルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘが−Ｃ２−１１アルキレン−であり、１、２または３個の−ＣＨ２−部分が−ＮＲ４ａ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４ａ−部分によって置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４ａがＨである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘが−（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）−または−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘにおける炭素原子の１つが−ＣＯＯＨおよび−Ｃ１−６アルキルより選択されるＲ４ｂ基によって置換される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５が、−Ｃ０−３アルキレン−ＳＲ５ａ、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、および−Ｃ０−３アルキレン−ＮＲ５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄより選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ５ａおよびＲ５ｃがＨであり、Ｒ５ｂが−ＯＨであり、Ｒ５ｄがＨまたは−ＣＨ２ＳＨである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ５が、−Ｃ０−１アルキレン−ＳＨ、−Ｃ０−１アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）Ｈ、および−Ｃ０−３アルキレン−Ｎ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）Ｈより選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が、Ｒ１ａがＨである−ＣＯＯＲ１ａ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄ、およびテトラゾ−ル−５−イルより選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が−ＣＯＯＲ１ａであり、Ｒ１ａが、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３アルキレンアリ−ル、−Ｃ１−３アルキレンヘテロアリ−ル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ１−４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａａ、−Ｃ０−６アルキレンモルホリン、
【化１００】
である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ５ａが、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキレンアリ−ル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキレンヘテロアリ−ル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキレンモルホリン、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキレンピペラジン−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−ａａより選択され、ａａがアミノ酸側鎖、−Ｃ（Ｏ）−２−ピロリジン、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ０−６アルキレンアリ−ル、−Ｃ１−２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキレンアリ−ル、および−Ｏ−Ｃ１−２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ５ｂが、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｏ−ベンジル、−ピリジル、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２−フェニル、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−フェニル、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、および−ＯＣ（Ｓ）Ｎ（ＣＨ３）２より選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１が、Ｒ１ａがＨである−ＣＯＯＲ１ａ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄ、およびテトラゾ−ル−５−イルより選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１が−ＣＯＯＲ１ａであり、Ｒ１ａが、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３アルキレンアリ−ル、−Ｃ１−３アルキレンヘテロアリ−ル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ１−４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａａ、−Ｃ０−６アルキレンモルホリン、
【化１０１】
である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ６が、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−３アルキレンアリ−ル、および−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキルより選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ７がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ａｒが１〜２個のハロ基によって置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
式Ｉａ：
【化１０２】
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
式Ｉｂ：
【化１０３】
を有する、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
式Ｉｃ：
【化１０４】
を有する、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ａｒが：
【化１０５】
より選択されるアリ−ル基であり；
Ｒ１が、−ＣＯＯＲ１ａ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄ、およびテトラゾ−ル−５−イルより選択され；Ｒ１ａが、Ｈおよび−Ｃ１−６アルキルより選択され；Ｒ１ｄが、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｃであり；Ｒ１ｃが、−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ３が−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ０−５アルキレン−ＮＲ３ａ−Ｃ０−５アルキレン−Ｒ３ｂ、−Ｃ０−５アルキレン−Ｏ−Ｃ０−５アルキレン−Ｒ３ｂ、および−Ｃ０−３アルキレンアリ−ルより選択され；Ｒ３ａがＨであり；Ｒ３ｂが、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、およびフェニルより選択され；
Ｘが−Ｃ２−１１アルキレン−であり、１、２または３個の−ＣＨ２−部分が−ＮＲ４ａ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４ａ−部分によって置換され、Ｒ４ａがＨであり；
Ｒ５が、−Ｃ０−３アルキレン−ＳＲ５ａ、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、および−Ｃ０−１アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＳＨより選択され；Ｒ５ａが、Ｈおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルより選択され；Ｒ５ｂが、−ＯＨおよび−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルより選択され；Ｒ５ｃがＨであり；
Ｒ６が、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−３アルキレンアリ−ル、および−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキルより選択され；
Ｘ中の各炭素原子が、−Ｃ０−５アルキレン−ＣＯＯＲ４ｃおよび−Ｃ１−６アルキルより選択される１または２個のＲ４ｂ基によって場合により置換され、Ｒ４ｃがＨである；
請求項２４に記載の化合物。
【請求項２８】
Ａｒが：
【化１０６】
であり；
Ｒ１が、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄおよびテトラゾ−ル−５−イルより選択され；Ｒ１ｄが−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｃであり、Ｒ１ｃが−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ３が、−Ｃ２−５アルキルおよび−Ｃ０−１アルキレン−Ｃ３−５シクロアルキルより選択され；
Ｘが−Ｃ２−５アルキレン−であり、該アルキレン中の１また２個の−ＣＨ２−部分が−ＮＲ４ａ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４ａ−部分によって置換され、Ｒ４ａがＨであり；
Ｒ５が、−Ｃ０−３アルキレン−ＳＲ５ａおよび−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃより選択され；Ｒ５ａが、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ５ｂが、−ＯＨまたは−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ５ｃがＨであり；
Ｒ６が、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−３アルキレンアリ−ル、および−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキルより選択され；
Ｘ中の１個の炭素原子が、−ＣＯＯＨおよび−Ｃ１−３アルキルより選択される１個のＲ４ｂ基によって場合により選択される；
請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
式Ｉｄ：
【化１０７】
（式中：Ｒ１ｄは−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｃであり；Ｒ１ｃは、−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ０−６アルキレン−Ｏ−Ｒ１ｃａであり；Ｒ１ｃａはＨであり；Ｒ３は−Ｃ１−１０アルキルであり；Ｘは、−（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）−または−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；Ｒ６は、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−３アルキレンアリ−ル、および−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキルより選択される）
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
Ａｒ中の１個の環およびＲ６中のアリ−ルがハロ基によって場合により置換される、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１ｄが、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３または−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨであり；Ｒ６が、ｉ−ブチル、ベンジル、−２−フルオロベンジル、−３−クロロベンジル、またはシクロヘキシルである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３２】
請求項１に記載の化合物を調製するための方法であって、
【化１０８】
（式中、Ａｒ＊はＡｒ−Ｒ１＊であり；Ｒ１＊は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、−ＳＯ２Ｏ−Ｐ５、−ＳＯ２ＮＨ−Ｐ６、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ７）２、−ＯＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、−ＯＣＨ（アリ−ル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、およびテトラゾ−ル−５−イル−Ｐ４より選択され；Ｒ５＊は、−Ｃ０−３アルキレン−Ｓ−Ｐ３、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｏ−Ｐ５）、−Ｃ０−３アルキレン−Ｎ（Ｏ−Ｐ５）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−Ｃ０−１アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ−Ｐ３、−ＮＨ−Ｃ０−１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ７）２、−Ｃ０−３アルキレン−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ７）−Ｒ５ｆ、−Ｃ０−２アルキレン−ＣＨＲ５ｇ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２および−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｈ−ＣＨＲ５ｉ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２より選択され；Ｐ２はカルボキシ保護基であり、Ｐ３はチオ−ル保護基であり、Ｐ４はテトラゾ−ル保護基であり、Ｐ５はヒドロキシル保護基であり、Ｐ６はスルホンアミド保護基であり、Ｐ７はホスホナ−ト保護基またはホスフィナ−ト保護基である）より選択される化合物およびその塩を脱保護するステップ；
を含む、方法。
【請求項３３】
【化１０９】
（式中、Ａｒ＊はＡｒ−Ｒ１＊であり；Ｒ１＊は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、−ＳＯ２Ｏ−Ｐ５、−ＳＯ２ＮＨ−Ｐ６、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ７）２、−ＯＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、−ＯＣＨ（アリ−ル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、およびテトラゾ−ル−５−イル−Ｐ４より選択され；Ｒ５＊は、−Ｃ０−３アルキレン−Ｓ−Ｐ３、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｏ−Ｐ５）、−Ｃ０−３アルキレン−Ｎ（Ｏ−Ｐ５）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−Ｃ０−１アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ−Ｐ３、−ＮＨ−Ｃ０−１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ７）２、−Ｃ０−３アルキレン−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ７）−Ｒ５ｆ、−Ｃ０−２アルキレン−ＣＨＲ５ｇ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２および−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｈ−ＣＨＲ５ｉ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２より選択され；Ｐ２はカルボキシ保護基であり、Ｐ３はチオ−ル保護基であり、Ｐ４はテトラゾ−ル保護基であり、Ｐ５はヒドロキシル保護基であり、Ｐ６はスルホンアミド保護基であり、Ｐ７はホスホナ−ト保護基またはホスフィナ−ト保護基である）
を含む基およびその塩より選択される、請求項１に記載の化合物の合成で有用な中間体。
【請求項３４】
請求項１に記載の化合物および製薬的に許容される担体を含む、製薬組成物。
【請求項３５】
第２の治療剤をさらに含む、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
前記第２の治療剤が、利尿薬、β１アドレナリン受容体遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、アンギオテンシン変換酵素阻害薬、ＡＴ１受容体拮抗薬、ネプリライシン阻害薬、非ステロイド性抗炎症薬、プロスタグランジン、抗脂質剤、抗糖尿病剤、抗血栓剤、レニン阻害薬、エンドセリン受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、アルドステロン拮抗薬、アンギオテンシン変換酵素／ネプリライシン阻害薬、およびその組み合せから成る群より選択される、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３７】
薬剤の製造のための、ＡＴ１受容体拮抗活性およびＮＥＰ酵素阻害活性の両方を有する化合物の使用。
【請求項３８】
前記化合物が約５．０以上のＡＴ１受容体への結合についてのｐＫｉ値および約５．０以上のネプリライシン酵素の阻害についてのｐＩＣ５０値を有する、請求項３７に記載の使用。
【請求項３９】
前記化合物が約６．０以上のｐＫｉ値を有する、請求項３８に記載の使用。
【請求項４０】
前記化合物が約８．０〜１０．０の範囲内のｐＫｉ値を有する、請求項３９に記載の使用。
【請求項４１】
前記化合物が約６．０以上のｐＩＣ５０値を有する、請求項３８に記載の使用。
【請求項４２】
前記化合物が約７．０〜１０．０の範囲内のｐＩＣ５０値を有する、請求項４１に記載の使用。
【請求項４３】
前記化合物が請求項１の化合物である、請求項３７に記載の使用。
【請求項４４】
前記薬剤が高血圧の治療に有用である、請求項３７に記載の使用。
【請求項４５】
前記薬剤が心不全の治療に有用である、請求項３７に記載の使用。
【請求項４６】
前記薬剤が哺乳類においてＡＴ１受容体を拮抗させるのに有用である、請求項３７に記載の使用。
【請求項４７】
前記薬剤が哺乳類においてネプリライシン酵素を阻害するのに有用である、請求項３７に記載の使用。
【請求項４８】
研究ツ−ルとしての、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【公表番号】特表２０１０−５１８００３（Ｐ２０１０−５１８００３Ａ）
【公表日】平成２２年５月２７日（２０１０．５．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５４８３０６（Ｐ２００９−５４８３０６）
【出願日】平成２０年１月３１日（２００８．１．３１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／００１３０２
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０９７４５９
【国際公開日】平成２０年８月１４日（２００８．８．１４）
【出願人】（５００１５４７１１）セラヴァンス， インコーポレーテッド (129)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年５月２７日（２０１０．５．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１月３１日（２００８．１．３１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／００１３０２
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０９７４５９
【国際公開日】平成２０年８月１４日（２００８．８．１４）
【出願人】（５００１５４７１１）セラヴァンス， インコーポレーテッド (129)
【Ｆターム（参考）】
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