説明

二重作用血圧降下薬



一態様では、本発明は、式Iを有する化合物(式中、Ar、r、Z、X、RおよびR5〜7は本明細書で定義する通りである)または薬学的に許容されるその塩に関する。これらの化合物は、AT受容体アンタゴニスト活性およびネプリライシン阻害活性を有する。他の態様では、本発明は、そうした化合物を含む医薬組成物;そうした化合物を使用する方法;ならびにそうした化合物を調製するための方法および中間体に関する。本発明の化合物は、高血圧症および心不全などの状態を治療するための治療薬として有用かつ有利であると期待される。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Iの化合物
【化98】

(式中、Zは、
【化99】

から選択されるイミダゾールまたはトリアゾールであり、
rは0、1または2であり、
Arは、
【化100】

から選択され、
は、−COOR1a、−NHSO1b、−SONHR1d、−SOOH、−C(O)NH−SO1c、−P(O)(OH)、−CN、−O−CH(R1e)−COOH、テトラゾール−5−イル、
【化101】

から選択され、
1aは、H、−C1〜6アルキル、−C1〜3アルキレンアリール、−C1〜3アルキレンヘテロアリール、−C3〜7シクロアルキル、−CH(C1〜4アルキル)OC(O)R1aa、−C0〜6アルキレンモルホリン、
【化102】

であり、
1aaは、−O−C1〜6アルキル、−O−C3〜7シクロアルキル、−NR1ab1acまたは−CH(NH)CHCOOCHであり;R1abおよびR1acは独立に、H、−C1〜6アルキルまたはベンジルであるか、あるいは一緒になって−(CH3〜6−であり;R1bはR1cまたは−NHC(O)R1cであり;R1cは、−C1〜6アルキル、−C0〜6アルキレン−O−R1ca、−C1〜5アルキレン−NR1cb1cc、−C0〜4アルキレンアリールまたは−C0〜4アルキレンヘテロアリールであり;R1caは、H、−C1〜6アルキルまたは−C1〜6アルキレン−O−C1〜6アルキルであり;R1cbおよびR1ccは独立にHまたは−C1〜6アルキルであるか、あるいは一緒になって−(CH−O−(CH−または−(CH−N[C(O)CH]−(CH−であり;R1dは、H、R1c、−C(O)R1cまたは−C(O)NHR1cであり;R1eは−C1〜4アルキルまたはアリールであり、
は、H、ハロ、−NO、−C1〜6アルキル、−C2〜6アルケニル、−C3〜6シクロアルキル、−CN、−C(O)R2a、−C0〜5アルキレン−OR2b、−C0〜5アルキレン−NR2c2d、−C0〜3アルキレンアリールおよび−C0〜3アルキレン−ヘテロアリールから選択され;R2aは、H、−C1〜6アルキル、−C3〜6シクロアルキル、−OR2bまたは−NR2c2dであり;R2bは、H、−C1〜6アルキル、−C3〜6シクロアルキルまたは−C0〜1アルキレンアリールであり;R2cおよびR2dは独立に、H、−C1〜4アルキルまたは−C0〜1アルキレンアリールであり、
は、−C1〜10アルキル、−C2〜10アルケニル、−C3〜10アルキニル、−C0〜3アルキレン−C3〜7シクロアルキル、−C2〜3アルケニレン−C3〜7シクロアルキル、−C2〜3アルキニレン−C3〜7シクロアルキル、−C0〜5アルキレン−NR3a−C0〜5アルキレン−R3b、−C0〜5アルキレン−O−C0〜5アルキレン−R3b、−C0〜5アルキレン−S−C1〜5アルキレン−R3bおよび−C0〜3アルキレンアリールから選択され;R3aは、H、−C1〜6アルキル、−C3〜7シクロアルキルまたは−C0〜3アルキレンアリールであり;R3bは、H、−C1〜6アルキル、−C3〜7シクロアルキル、−C2〜4アルケニル、−C2〜4アルキニルまたはアリールであり、
Xは、−C1〜12アルキレン−であり、前記アルキレン中の少なくとも1つの−CH−部分は、−NR4a−C(O)−または−C(O)−NR4a−部分で置き換えられており、R4aは、H、−OHまたは−C1〜4アルキルであり、
は、−C0〜3アルキレン−SR5a、−C0〜3アルキレン−C(O)NR5b5c、−C0〜3アルキレン−NR5b−C(O)R5d、−NH−C0〜1アルキレン−P(O)(OR5e、−C0〜3アルキレン−P(O)OR5e5f、−C0〜2アルキレン−CHR5g−COOH、−C0〜3アルキレン−C(O)NR5h−CHR5i−COOHおよび−C0〜3アルキレン−S−SR5jから選択され;R5aはHまたは−C(O)−R5aaであり;R5aaは、−C1〜6アルキル、−C0〜6アルキレン−C3〜7シクロアルキル、−C0〜6アルキレンアリール、−C0〜6アルキレンヘテロアリール、−C0〜6アルキレンモルホリン、−C0〜6アルキレンピペラジン−CH、−CH[N(R5ab]−aaであり、aaは、アミノ酸側鎖、−2−ピロリジン、−C0〜6アルキレン−OR5ab、−O−C0〜6アルキレンアリール、−C1〜2アルキレン−OC(O)−C1〜6アルキル、−C1〜2アルキレン−OC(O)−C0〜6アルキレンアリールまたは−O−C1〜2アルキレン−OC(O)O−C1〜6アルキルであり;R5abはHまたは−C1〜6アルキルであり;R5bは、H、−OH、−OC(O)R5ba、−CHCOOH、−O−ベンジル、ピリジルまたは−OC(S)NR5bb5bcであり;R5baは、H、−C1〜6アルキル、アリール、−OCH−アリール、−CHO−アリールまたは−NR5bb5bcであり;R5bbおよびR5bcは独立にHまたは−C1〜4アルキルであり;R5cは、H、−C1〜6アルキルまたは−C(O)−R5caであり;R5caは、H、−C1〜6アルキル、−C3〜7シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;R5dは、H、−C1〜4アルキル、−C0〜3アルキレンアリール、−NR5da5db、−CHSHまたは−O−C1〜6アルキルであり;R5daおよびR5dbは独立にHまたは−C1〜4アルキルであり;R5eは、H、−C1〜6アルキル、−C1〜3アルキレンアリール、−C1〜3アルキレンヘテロアリール、−C3〜7シクロアルキル、−CH(CH)−O−C(O)R5ea
【化103】

であり、
5eaは、−O−C1〜6アルキル、−O−C3〜7シクロアルキル、−NR5eb5ecまたは−CH(NH)CHCOOCHであり;R5ebおよびR5ecは独立に、H、−C1〜4アルキルまたは−C1〜3アルキレンアリールであるか、あるいは一緒になって−(CH3〜6−であり;R5fは、H、−C1〜4アルキル、−C0〜3アルキレンアリール、−C1〜3アルキレン−NR5fa5fbまたは−C1〜3アルキレン(アリール)−C0〜3アルキレン−NR5fa5fbであり;R5faおよびR5fbは独立にHまたは−C1〜4アルキルであり;R5gは、H、−OH、−C1〜6アルキル、−C1〜3アルキレンアリールまたは−CH−O−(CH−O−CHであり;R5hはHまたは−C1〜4アルキルであり;R5iは、H、−C1〜4アルキルまたは−C0〜3アルキレンアリールであり;R5jは、−C1〜6アルキル、アリールまたは−CHCH(NH)COOHであり、
は、−C1〜6アルキル、−CHO(CH−O−CH、−C1〜6アルキレン−O−C1〜6アルキル、−C0〜3アルキレンアリール、−C0〜3アルキレンヘテロアリールおよび−C0〜3アルキレン−C3〜7シクロアルキルから選択され、
はHであるか、またはRと一緒になって−C3〜8シクロアルキルを形成しており、
−(CH−の各−CH−基は、−C1〜4アルキルおよびフルオロから独立に選択される1または2個の置換基で任意選択で置換されており、
Ar中の各環ならびにR1〜3およびR5〜6中の各アリールおよびヘテロアリールは、−OH、−C1〜6アルキル、−C2〜4アルケニル、−C2〜4アルキニル、−CN、ハロ、−O−C1〜6アルキル、−S−C1〜6アルキル、−S(O)−C1〜6アルキル、−S(O)−C1〜4アルキル、フェニル、−NO、−NH、−NH−C1〜6アルキルおよび−N(C1〜6アルキル)から独立に選択される1〜3個の置換基で任意選択で置換されており、各アルキル、アルケニルおよびアルキニルは1〜5個のフルオロ原子で任意選択で置換されており、
Xの各炭素原子は1個または複数のR4b基で任意選択で置換されており、X中の1つの−CH−部分は、−C3〜8シクロアルキレン−、−CR4d=CH−および−CH=CR4d−から選択される基で置換されていてよく;R4bは、−C0〜5アルキレン−COOR4c、−C1〜6アルキル、−C0〜1アルキレン−CONH、−C1〜2アルキレン−OH、−C0〜3アルキレン−C3〜7シクロアルキル、1H−インドール−3−イル、ベンジルまたはヒドロキシベンジルであり;R4cはHまたは−C1〜4アルキルであり;R4dは−CH−2−チオフェンまたはフェニルであり;
1〜3、R4a〜4dおよびR5〜6中の各アルキルおよび各アリールは1〜7個のフルオロ原子で任意選択で置換されている)
または薬学的に許容されるその塩。
【請求項2】
rが1である、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
Arが、
【化104】

から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項4】
が、−COOH、−NHSO1b、−SONHR1d、−SOOH、−C(O)NH−SO1c、−P(O)(OH)、−CN、−O−CH(R1e)−COOH、テトラゾール−5−イル、
【化105】

から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項5】
が、−COOH、−SONHR1dおよびテトラゾール−5−イルから選択される、請求項4に記載の化合物。
【請求項6】
が−COOR1aであり、R1aは、−C1〜6アルキル、−C1〜3アルキレンアリール、−C1〜3アルキレンヘテロアリール、−C3〜7シクロアルキル、−CH(C1〜4アルキル)OC(O)R1aa、−C0〜6アルキレンモルホリン、
【化106】

である、請求項1に記載の化合物。
【請求項7】
が、H、ハロまたは−COOHである、請求項1に記載の化合物。
【請求項8】
が、−C1〜10アルキルまたは−C0〜5アルキレン−O−C0〜5アルキレン−R3bであり、R3bはHである、請求項1に記載の化合物。
【請求項9】
Xが−C1〜8アルキレン−であり、前記アルキレン中の1〜4個の−CH−部分はそれぞれ−NHC(O)−または−C(O)NH−で置き換えられている、請求項1に記載の化合物。
【請求項10】
Xが、−C(O)NH−;−CH−NHC(O)−;−(CH−NHC(O)−;−CH−NHC(O)−シクロヘキシレン−NHC(O)−;−CH−NHC(O)−CH−NHC(O)−;−CH−NHC(O)−CH−CH(COOH)−NHC(O)−;−CH−NHC(O)−(CH−NHC(O)−;−CH−NHC(O)−(CH−NHC(O)−CH−NHC(O)−;−CH−NHC(O)−(CH−NHC(O)−シクロヘキシレン−NHC(O)−;または−CH−NHC(O)−(CH−NHC(O)−CH−CH(COOH)−NHC(O)−である、請求項9に記載の化合物。
【請求項11】
が、−C0〜3アルキレン−SR5a、−C0〜3アルキレン−C(O)NR5b5c、−C0〜3アルキレン−NR5b−C(O)R5d、−NH−C0〜1アルキレン−P(O)(OR5e、−C0〜3アルキレン−P(O)OR5e5f、−C0〜2アルキレン−CHR5g−COOHおよび−C0〜3アルキレン−C(O)NR5h−CHR5i−COOHから選択され;R5aはHであり、R5bは−OHであり、R5cはHであり、R5dはHであり、R5eはHである、請求項1に記載の化合物。
【請求項12】
が、−C0〜3アルキレン−SR5a、−C0〜3アルキレン−C(O)NR5b5c、−C0〜3アルキレン−NR5b−C(O)R5d、−NH−C0〜1アルキレン−P(O)(OR5e、−C0〜3アルキレン−P(O)OR5e5fおよび−C0〜3アルキレン−S−SR5jから選択され;R5aは−C(O)−R5aaであり;R5bは、H、−OC(O)R5ba、−CHCOOH、−O−ベンジル、ピリジルまたは−OC(S)NR5bb5bcであり;R5eは、−C1〜6アルキル、−C1〜3アルキレンアリール、−C1〜3アルキレンヘテロアリール、−C3〜7シクロアルキル、−CH(CH)−O−C(O)R5ea
【化107】

である、請求項1に記載の化合物。
【請求項13】
が、−COOH、−NHSO1b、−SONHR1d、−SOOH、−C(O)NH−SO1c、−P(O)(OH)、−CN、−O−CH(R1e)−COOH、テトラゾール−5−イル、
【化108】

から選択される、請求項11に記載の化合物。
【請求項14】
が−COOR1aであり、R1aは、−C1〜6アルキル、−C1〜3アルキレンアリール、−C1〜3アルキレンヘテロアリール、−C3〜7シクロアルキル、−CH(C1〜4アルキル)OC(O)R1aa、−C0〜6アルキレンモルホリン、
【化109】

である、請求項12に記載の化合物。
【請求項15】
が−COOR1aであり、R1aは、−C1〜6アルキル、−C1〜3アルキレンアリール、−C1〜3アルキレンヘテロアリール、−C3〜7シクロアルキル、−CH(C1〜4アルキル)OC(O)R1aa、−C0〜6アルキレンモルホリン、
【化110】

である、請求項11に記載の化合物。
【請求項16】
が、−COOH、−NHSO1b、−SONHR1d、−SOOH、−C(O)NH−SO1c、−P(O)(OH)、−CN、−O−CH(R1e)−COOH、テトラゾール−5−イル、
【化111】

から選択される、請求項12に記載の化合物。
【請求項17】
が、−C3〜5アルキル、−C0〜1アルキレンアリール、−C0〜1アルキレンヘテロアリールまたは−C0〜1アルキレン−C3〜7シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項18】
が、Hであるか、またはRと一緒になってシクロペンチルを形成している、請求項1に記載の化合物。
【請求項19】
Zが、
【化112】

から選択されるイミダゾールまたはトリアゾールであり、
rが1であり;Arが、
【化113】

から選択され、
が、−COOR1a、テトラゾール−5−イルまたは−SONHR1dであり;R1aはHまたは−C1〜6アルキルであり;R1dは−C(O)R1cであり、R1cは−C1〜6アルキルであり;Rが、H、ハロまたは−COOHであり;Rが−C1〜10アルキルまたは−C0〜5アルキレン−O−C0〜5アルキレン−R3bであり、R3bはHであり;Xが−C1〜8アルキレン−であり、前記アルキレン中の少なくとも1つの−CH−部分は−NHC(O)−または−C(O)NHで置き換えられており;Rが−C0〜3アルキレン−SR5a、−C0〜3アルキレン−C(O)NHR5bまたは−C0〜2アルキレン−CHR5g−COOHであり;R5aはHまたは−C(O)C1〜6アルキルであり;R5bは、−OH、−O−ベンジルまたは−OC(O)−C1〜6アルキルであり;R5gは、H、−OH、−C1〜3アルキレンアリールまたは−CH−O−(CH−O−CHであり;Rが、−C1〜6アルキル、−C0〜3アルキレンアリール、−C0〜3アルキレンヘテロアリールまたは−C0〜3アルキレン−C3〜7シクロアルキルであり;RがHであるか、またはRと一緒になって−C3〜8シクロアルキルを形成しており;Ar中の各環およびR中の各アリールは−C1〜6アルキルまたはハロ基で任意選択で置換されており、前記アルキルは1〜5個のフルオロ原子で任意選択で置換されており;X中の1個の炭素原子は−C0〜5アルキレン−COOH基で任意選択で置換されており;X中の1つの−CH−部分は−C3〜8シクロアルキレン−で置き換えられていてよく;R、RおよびR5〜6中の各アルキルおよび各アリールは、1〜7個のフルオロ原子で任意選択で置換されている、請求項1に記載の化合物。
【請求項20】
式IIa:
【化114】

を有する、請求項19に記載の化合物
(式中、Arは、
【化115】

から選択され、
は、−COOR1aまたはテトラゾール−5−イルであり、R1aはHまたは−C1〜6アルキルであり;Rは、H、ハロまたは−COOHであり;Rは−C1〜10アルキルまたは−C0〜5アルキレン−O−C0〜5アルキレン−R3bであり、R3bはHであり;Xは−C1〜8アルキレン−であり、前記アルキレン中の少なくとも1つの−CH−部分は−NHC(O)−または−C(O)NH−で置き換えられており;Rは−C0〜3アルキレン−SR5a、−C0〜3アルキレン−C(O)NHR5bまたは−C0〜2アルキレン−CHR5g−COOHであり;R5aはHまたは−C(O)C1〜6アルキルであり;R5bは、−OH、−O−ベンジルまたは−OC(O)−C1〜6アルキルであり;R5gは、H、−OHまたは−CH−O−(CH−O−CHであり;Rは、−C1〜6アルキル、−C0〜3アルキレンアリール、−C0〜3アルキレンヘテロアリールまたは−C0〜3アルキレン−C3〜7シクロアルキルであり;RはHであるか、またはRと一緒になって−C3〜8シクロアルキルを形成しており;Ar中の各環およびR中の各アリールは−C1〜6アルキルまたはハロ基で任意選択で置換されており、前記アルキルは1〜5個のフルオロ原子で任意選択で置換されており;X中の1個の炭素原子は−C0〜5アルキレン−COOH基で任意選択で置換されており;X中の1つの−CH−部分は−C3〜8シクロアルキレン−で置き換えられていてよく;R、RおよびR5〜6中の各アルキルおよび各アリールは1〜7個のフルオロ原子で任意選択で置換されている)。
【請求項21】
式IIIaを有する、請求項19に記載の化合物
【化116】

(式中、Arは、
【化117】

であり、
は、−COOR1a、テトラゾール−5−イルまたは−SONHR1dであり;R1aはHまたは−C1〜6アルキルであり;R1dは−C(O)R1cであり、R1cは−C1〜6アルキルであり;Rは−C1〜10アルキルであり;Xは−C1〜6アルキレン−であり、前記アルキレン中の少なくとも1つの−CH−部分は−NHC(O)−または−C(O)NH−で置き換えられており;Rは、−C0〜3アルキレン−SR5a、−C0〜3アルキレン−C(O)NHR5bまたは−C0〜2アルキレン−CHR5g−COOHであり;R5aはHまたは−C(O)C1〜6アルキルであり;R5bは−OHまたは−O−ベンジルであり;R5gは、−OH、−C1〜3アルキレンアリールまたは−CH−O−(CH−O−CHであり;Rは−C1〜6アルキルまたは−C0〜3アルキレンアリールであり;RはHであるか、またはRと一緒になって−C3〜8シクロアルキルを形成しており;R、RおよびR5〜6中の各アルキルおよび各アリールは、1〜7個のフルオロ原子で任意選択で置換されている)。
【請求項22】
式IVaを有する、請求項19に記載の化合物
【化118】

(式中、Arは、
【化119】

であり;
はテトラゾール−5−イルであり;Rは−C1〜10アルキルであり;Xは−C1〜8アルキレン−であり、前記アルキレン中の少なくとも1つの−CH−部分は−NHC(O)−または−C(O)NH−で置き換えられており;Rは−C0〜3アルキレン−SR5aまたは−C0〜2アルキレン−CHR5g−COOHであり;R5aはHまたは−C(O)C1〜6アルキルであり;R5gは−OHであり;Rは−C0〜3アルキレンアリールであり;RはHであり;R、RおよびR5〜6中の各アルキルおよび各アリールは、1〜7個のフルオロ原子で任意選択で置換されている)。
【請求項23】
請求項1に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項24】
利尿薬、βアドレナリン受容体ブロッカー、カルシウムチャンネルブロッカー、アンジオテンシン変換酵阻害剤、AT受容体アンタゴニスト、ネプリライシン阻害剤、非ステロイド系抗炎症薬、プロスタグランジン、抗脂質薬、抗糖尿病薬、抗血栓剤、レニン阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、エンドセリン変換酵素阻害剤、アルドステロンアンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素/ネプリライシン阻害剤、バソプレシン受容体アンタゴニストおよびその組合せからなる群から選択される第2の治療薬をさらに含む、請求項23に記載の医薬組成物。
【請求項25】
請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物を調製するための方法であって、
(a) 式1の化合物と式2の化合物
【化120】

をカップリングさせて、次式:
【化121】

(式中、Aは−NHであり、Bは−COOHであるか、またはAは−COOHであり、Bは−NHであり;aとbの合計は0〜11の範囲であり;ArはAr−R1*を表し、R1*はRまたは保護された形態のRであり;R5*はRまたは保護された形態のRを表し;−(CHおよび−(CH基中の炭素原子は1個または複数のR4b基で置換されていてよく;−(CHまたは−(CH基中の1つの−CH−基は−C3〜8シクロアルキレン−、−CR4d=CH−または−CH=CR4d−で置き換えられていてよい)
を有する化合物を生成するステップと、
(b)R1*が保護された形態のRであり、かつ/またはR5*が保護された形態のRである場合、ステップ(a)の生成物を脱保護して式Iの化合物を生成するステップと
を含む方法。
【請求項26】
【化122】

(式中、ArはAr−R1*であり;R1*は、−C(O)O−P、−SOO−P、−SONH−P、−P(O)(O−P、−OCH(CH)−C(O)O−P、−OCH(アリール)−C(O)O−Pおよびテトラゾール−5−イル−Pから選択され;R5*は、−C0〜3アルキレン−S−P、−C0〜3アルキレン−C(O)NH(O−P)、−C0〜3アルキレン−N(O−P)−C(O)R5d、−C0〜1アルキレン−NHC(O)CHS−P、−NH−C0〜1アルキレン−P(O)(O−P、−C0〜3アルキレン−P(O)(O−P)−R5e、−C0〜2アルキレン−CHR5f−C(O)O−Pおよび−C0〜3アルキレン−C(O)NR5g−CHR5h−C(O)O−Pから選択され;Pはカルボキシ保護基であり;Pはチオール保護基であり;Pはテトラゾール保護基であり;Pはヒドロキシル保護基であり;Pはスルホンアミド保護基であり;Pはホスフェート保護基である)
を含む群から選択される、請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物またはその塩の合成において有用な中間体。
【請求項27】
医薬品を製造するための請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項28】
前記医薬品が、高血圧症または心不全の治療に有用である、請求項27に記載の使用。

【公表番号】特表2011−529072(P2011−529072A)
【公表日】平成23年12月1日(2011.12.1)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2011−520189(P2011−520189)
【出願日】平成21年7月23日(2009.7.23)
【国際出願番号】PCT/US2009/051507
【国際公開番号】WO2010/011821
【国際公開日】平成22年1月28日(2010.1.28)
【出願人】(500154711)セラヴァンス, インコーポレーテッド (129)
【Fターム(参考)】