説明

二重可変ドメイン免疫グロブリンおよびその使用

本発明は、操作された多価および多重特異的な結合タンパク質、それらの製造方法に関し、特に疾病の予防、診断および/または治療におけるそれらの使用に関する。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
ポリペプチド鎖を含む結合タンパク質であって、前記ポリペプチド鎖はVD1−(X1)n−VD2−C−(X2)nを含み、
VD1は第一の重鎖可変ドメインであり、
VD2は第二の重鎖可変ドメインであり、
Cは重鎖定常ドメインであり、
X1は、CH1でないことを条件とするリンカーであり、
X2はFc領域であり、および
nは0または1であり、
MTXおよびmCD−3、MTXおよびmCD−19、MTXおよびhCD−3(配列2)、MTXおよびhCD−19(配列2)、MTXおよびCD−20、MTXおよびEGFR(配列3)、MTXおよびHER−2(配列1)、ならびにMTXおよびCD−3(配列1)からなる群から選択される抗原の対に結合する、結合タンパク質。
【請求項2】
VD1およびVD2が、配列番号66、96、98、100からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の結合タンパク質。
【請求項3】
ポリペプチド鎖を含む結合タンパク質であって、前記ポリペプチド鎖はVD1−(X1)n−VD2−C−(X2)nを含み、
VD1は第一の軽鎖可変ドメインであり、
VD2は第二の軽鎖可変ドメインであり、
Cは軽鎖定常ドメインであり、
X1は、CH1でないことを条件とするリンカーであり、
X2はFc領域を含まず、および
nは0または1であり、
MTXおよびmCD−3、MTXおよびmCD−19、MTXおよびhCD−3(配列2)、MTXおよびhCD−19(配列2)、MTXおよびCD−20、MTXおよびEGFR(配列3)、MTXおよびHER−2(配列1)、ならびにMTXおよびCD−3(配列1)からなる群から選択される抗原の対に結合する、結合タンパク質。
【請求項4】
VD1およびVD2軽鎖可変ドメインが、配列番号67、97、99および101からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項3に記載の結合タンパク質。
【請求項5】
nが0である、請求項1または3に記載の結合タンパク質。
【請求項6】
第一および第二のポリペプチド鎖を含む結合タンパク質であって、前記第一のポリペプチド鎖は第一のVD1−(X1)n−VD2−C−(X2)nを含み、
VD1は第一の重鎖可変ドメインであり、
VD2は第二の重鎖可変ドメインであり、
Cは重鎖定常ドメインであり、
X1は、CH1でないことを条件とするリンカーであり、および
X2はFc領域であり、ならびに
前記第二のポリペプチド鎖は第二のVD1−(X1)n−VD2−C−(X2)nを含み、
VD1は第一の軽鎖可変ドメインであり、
VD2は第二の軽鎖可変ドメインであり、
Cは軽鎖定常ドメインであり、
X1は、CH1でないことを条件とするリンカーであり、
X2はFc領域を含まず、および
nは0または1であり、MTXおよびmCD−3、MTXおよびmCD−19、MTXおよびhCD−3(配列2)、MTXおよびhCD−19(配列2)、MTXおよびCD−20、MTXおよびEGFR(配列3)、MTXおよびHER−2(配列1)、ならびにMTXおよびCD−3(配列1)からなる群から選択される抗原の対に結合する、結合タンパク質。
【請求項7】
VD1およびVD2重鎖可変ドメインが、配列番号66、96、98、100からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、ならびにVD1およびVD2軽鎖可変ドメインが、配列番号67、97、99および101からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項6に記載の結合タンパク質。
【請求項8】
X1またはX2が、配列番号1から26からなる群から選択されるアミノ酸配列である、請求項1、3または6に記載の結合タンパク質。
【請求項9】
2つの第一のポリペプチド鎖および2つの第二のポリペプチド鎖を含む、請求項6に記載の結合タンパク質。
【請求項10】
Fc領域が天然配列Fc領域および変異体配列Fc領域からなる群から選択される、請求項1、3または6に記載の結合タンパク質。
【請求項11】
Fc領域が、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA、IgM、IgEおよびIgDからのFc領域からなる群から選択される、請求項10に記載の結合タンパク質。
【請求項12】
前記第一のポリペプチド鎖のVD1および前記第二のポリペプチド鎖のVD1が、それぞれ、同じ第一および第二の親抗体またはその抗原結合部分から得られる、請求項1、3または6に記載の結合タンパク質。
【請求項13】
前記第一のポリペプチド鎖のVD1および前記第二のポリペプチド鎖のVD1が、それぞれ、異なる第一および第二の親抗体またはその抗原結合部分から得られる、請求項1、3または6に記載の結合タンパク質。
【請求項14】
前記第一のポリペプチド鎖のVD2および前記第二のポリペプチド鎖のVD2が、それぞれ、同じ第一および第二の親抗体またはその抗原結合部分から得られる、請求項1、3または6に記載の結合タンパク質。
【請求項15】
前記第一のポリペプチド鎖のVD2および前記第二のポリペプチド鎖のVD2が、それぞれ、異なる第一および第二の親抗体またはその抗原結合部分から得られる、請求項1、3または6に記載の結合タンパク質。
【請求項16】
前記第一および前記第二の親抗体が前記抗原上の異なるエピトープを結合する、請求項13から15のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
【請求項17】
前記第一の親抗体またはその抗原結合部分が、前記第二の親抗体またはその抗原結合部分が前記第二の抗原を結合する力価とは異なる力価で前記第一の抗原を結合する、請求項13から15のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
【請求項18】
前記第一の親抗体またはその抗原結合部分が、前記第二の親抗体またはその抗原結合部分が前記第二の抗原を結合する親和性とは異なる親和性で前記第一の抗原を結合する、請求項13から15のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
【請求項19】
前記第一の親抗体またはその抗原結合部分および前記第二の親抗体またはその抗原結合部分がヒト抗体、CDR移植抗体およびヒト化抗体からなる群から選択される、請求項13から15のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
【請求項20】
前記第一の親抗体またはその抗原結合部分および前記第二の親抗体またはその抗原結合部分が、Fab断片、F(ab’)断片;ヒンジ領域において、ジスルフィド架橋によって連結された2つのFab断片を含む二価断片;VHおよびCH1ドメインからなるFd断片;抗体の単一アームのVLおよびVHドメインからなるFv断片;dAb断片;単離された相補性決定領域(CDR);一本鎖抗体;およびダイアボディからなる群から選択される、請求項13から15のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
【請求項21】
前記第一の親抗体もしくはその抗原結合部分または前記第二の親抗体もしくはその抗原結合部分によって示される少なくとも1つの所望の特性を有する、請求項1、3または6に記載の結合タンパク質。
【請求項22】
前記所望の特性が1つ以上の抗体パラメータから選択される、請求項22に記載の結合タンパク質。
【請求項23】
前記抗体パラメータが、抗原特異性、抗原に対する親和性、力価、生物学的機能、エピトープ認識、安定性、溶解度、生成効率、免疫原性、薬物動態学、生物学的利用性、組織交差反応性およびオーソロガス抗原結合からなる群から選択される、請求項21に記載の結合タンパク質。
【請求項24】
4つのポリペプチド鎖を含む、2つの抗原に結合する結合タンパク質であって、2つのポリペプチド鎖は、VD1−(X1)n−VD2−C−(X2)nを含み、
VD1は第一の重鎖可変ドメインであり、
VD2は第二の重鎖可変ドメインであり、
Cは重鎖定常ドメインであり、
X1は、CH1でないことを条件とするリンカーであり、
X2はFc領域であり、および
2つのポリペプチド鎖は、VD1−(X1)n−VD2−C−(X2)nを含み
VD1は第一の軽鎖可変ドメインであり、
VD2は第二の軽鎖可変ドメインであり、
Cは軽鎖定常ドメインであり、
X1は、CH1でないことを条件とするリンカーであり、
X2はFc領域を含まず、ならびに
nは0または1であり、VD1およびVD2重鎖可変ドメインは、配列番号66、96、98、100からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、ならびにVD1およびVD2軽鎖可変ドメインは、配列番号67、97、99および101からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、結合タンパク質。
【請求項25】
4つのポリペプチド鎖を含む、2つの抗原に結合する結合タンパク質であって、2つのポリペプチド鎖は、VD1−(X1)n−VD2−C−(X2)nを含み、
VD1は第一の重鎖可変ドメインであり、
VD2は第二の重鎖可変ドメインであり、
Cは重鎖定常ドメインであり、
X1は、CH1でないことを条件とするリンカーであり、
X2はFc領域であり、および
nは0または1であり、ならびに
2つのポリペプチド鎖は、VD1−(X1)n−VD2−C−(X2)nを含み、
VD1は第一の軽鎖可変ドメインであり、
VD2は第二の軽鎖可変ドメインであり、
Cは軽鎖定常ドメインであり、
X1は、CH1でないことを条件とするリンカーであり、
X2はFc領域を含まず、および
nは0または1であり、
DVD−Igは、マウスCD−3、ヒトCD−3(配列2)、マウスCD−19、ヒトCD−19、CD−20、EGFR(配列3)、Her−2(配列1)、CD−3(配列1)およびメトトレキセート(MTX)からなる群から選択される少なくとも1つの抗原に結合する、結合タンパク質。
【請求項26】
前記1つ以上の標的に対して、表面プラズモン共鳴によって測定して少なくとも約10−1−1;少なくとも約10−1−1;少なくとも約10−1−1;少なくともs約10−1−1;および少なくとも約10−1−1からなる群から選択されるオン速度定数(Kon)を有する、請求項1、3、6、24または25に記載の結合タンパク質。
【請求項27】
前記1つ以上の標的に対して、表面プラズモン共鳴によって測定して高くとも約10−3−1;高くとも約10−4−1;高くとも約10−5−1;および高くとも約10−6−1からなる群から選択されるオフ速度定数(Koff)を有する、請求項1、3、6、24または25に記載の結合タンパク質。
【請求項28】
前記1つ以上の標的に対して、最大約10−7M;最大約10−8M;最大約10−9M;最大約10−10M;最大約10−11M;最大約10−12Mおよび最大10−13Mからなる群から選択される解離定数(K)を有する、請求項1、3、6、24または25に記載の結合タンパク質。
【請求項29】
請求項1、3、6、24または25のいずれか一項に記載の結合タンパク質を含む結合タンパク質コンジュゲートであって、免疫接着分子、造影剤、治療剤および細胞毒性剤からなる群から選択される薬剤をさらに含む、結合タンパク質コンジュゲート。
【請求項30】
前記薬剤が放射性標識、酵素、蛍光標識、発光標識、生物発光標識、磁気標識およびビオチンからなる群から選択される造影剤である、請求項29に記載の結合タンパク質コンジュゲート。
【請求項31】
前記造影剤が、H、14C、35S、90Y、99Tc、111In、125I、131I、177Lu、166Hoおよび153Smからなる群から選択される放射性標識である、請求項30に記載の結合タンパク質コンジュゲート。
【請求項32】
前記薬剤が、代謝拮抗剤、アルキル化剤、抗生物質、成長因子、サイトカイン、抗血管新生剤、抗有糸分裂剤、アントラサイクリン、トキシンおよびアポトーシス剤からなる群から選択される治療剤または細胞毒性剤である、請求項30に記載の結合タンパク質コンジュゲート。
【請求項33】
結晶化された結合タンパク質である、請求項1、3、6、24または25に記載の結合タンパク質。
【請求項34】
前記結晶が担体を含まない医薬徐放結晶である、請求項33に記載の結合タンパク質。
【請求項35】
可溶性対応物より長いインビボ半減期を有する、請求項33に記載の結合タンパク質。
【請求項36】
生物学的活性を保持する、請求項33に記載の結合タンパク質。
【請求項37】
請求項1、3、6、24または25のいずれか一項に記載の結合タンパク質アミノ酸配列をコードする単離された核酸。
【請求項38】
請求項37に記載の単離された核酸を含むベクター。
【請求項39】
pcDNA、pTT、pTT3、pEFBOS、pBV、pJV、pcDNA3.1TOPO、pEF6TOPOおよびpBJからなる群から選択される、請求項38に記載のベクター。
【請求項40】
請求項38に記載のベクターを含む宿主細胞。
【請求項41】
原核細胞である、請求項40に記載の宿主細胞。
【請求項42】
イー・コリである、請求項41に記載の宿主細胞。
【請求項43】
真核細胞である、請求項40に記載の宿主細胞。
【請求項44】
前記真核細胞が原生生物細胞、動物細胞、植物細胞および真菌細胞からなる群から選択される、請求項43に記載の宿主細胞。
【請求項45】
前記真核細胞が哺乳動物細胞、鳥類細胞および昆虫細胞からなる群から選択される動物細胞である、請求項43に記載の宿主細胞。
【請求項46】
CHO細胞である、請求項45に記載の宿主細胞。
【請求項47】
COSである、請求項45に記載の宿主細胞。
【請求項48】
酵母細胞である、請求項43に記載の宿主細胞。
【請求項49】
前記酵母細胞がサッカロミセス・セレビシアエ(Saccharomyces cerevisiae)である、請求項48に記載の宿主細胞。
【請求項50】
昆虫Sf9細胞である、請求項45に記載の宿主細胞。
【請求項51】
結合タンパク質を生成するのに十分な条件下で、培地中において、請求項40から50のいずれか一項に記載の宿主細胞を培養することを含む、結合タンパク質を生成する方法。
【請求項52】
生成された結合タンパク質の50%から75%が二重特異的な四価結合タンパク質である、請求項51に記載の方法。
【請求項53】
生成された結合タンパク質の75%から90%が二重特異的な四価結合タンパク質である、請求項51に記載の方法。
【請求項54】
生成された結合タンパク質の90%から95%が二重特異的な四価結合タンパク質である、請求項51に記載の方法。
【請求項55】
請求項51の方法に従って生成されたタンパク質。
【請求項56】
請求項1から36および55のいずれか一項の結合タンパク質および医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項57】
少なくとも1つのさらなる治療剤をさらに含む、請求項56の医薬組成物。
【請求項58】
前記さらなる治療剤が、治療剤、造影剤、細胞毒性剤、血管新生阻害剤;キナーゼ阻害剤;共同刺激分子遮断薬;接着分子遮断薬;抗サイトカイン抗体またはその機能的断片;メトトレキサート;シクロスポリン;ラパマイシン;FK506;検出可能な標識またはレポーター;TNFアンタゴニスト;抗リウマチ薬;筋弛緩剤、麻薬、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、鎮痛薬、麻酔薬、鎮静薬、局所麻酔薬、神経筋遮断薬、抗微生物薬、抗乾癬薬、コルチコステロイド、タンパク同化ステロイド、エリスロポエチン、免疫化、免疫グロブリン、免疫抑制薬、成長ホルモン、ホルモン補充薬、放射性医薬、抗うつ病、精神病治療薬、興奮剤、喘息薬、βアゴニスト、吸入ステロイド、エピネフリンまたは類縁体、サイトカインおよびサイトカインアンタゴニストからなる群から選択される、請求項57の医薬組成物。
【請求項59】
治療が達成されるように、請求項1から36および55のいずれか一項の結合タンパク質を対象に投与することによって、疾病または疾患に関して対象を治療する方法。
【請求項60】
前記障害が、関節リウマチ、骨関節炎、若年性慢性関節炎、化膿性関節炎、ライム関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、脊椎関節症、全身性紅斑性狼瘡、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、インシュリン依存性糖尿病、甲状腺炎、喘息、アレルギー性疾患、乾癬、皮膚炎、強皮症、移植片対宿主病、臓器移植拒絶、臓器移植に関連する急性または慢性免疫疾患、サルコイドーシス、アテローム性動脈硬化症、播種性血管内凝固、川崎病、バセドウ病、ネフローゼ症候群、慢性疲労症候群、ウェゲナー肉芽腫症、ヘノッホ・シェーンライン紫斑症、腎臓の顕微鏡的血管炎、慢性活動性肝炎、ブドウ膜炎、敗血症性ショック、毒素性ショック症候群、敗血症症候群、悪液質、感染性疾患、寄生性疾患、後天性免疫不全症候群、急性横断性脊髄炎、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳卒中、原発性胆汁性肝硬変、溶血性貧血、悪性腫瘍、心不全、心筋梗塞、アジソン病、孤発性の多内分泌腺機能低下症候群I型および多内分泌腺機能低下症候群II型、シュミット症候群、成人(急性)呼吸促迫症候群、脱毛症、円形脱毛症、血清反応陰性関節症、関節症、ライター病、乾癬性関節症、潰瘍性大腸性関節症、腸疾患性滑膜炎、クラミジア、エルシニアおよびサルモネラ関連関節症、脊椎関節症、アテローム性疾患/動脈硬化症、アトピー性アレルギー、自己免疫性水疱性疾患、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、類天疱瘡、線状IgA病、自己免疫性溶血性貧血、クームス陽性溶血性貧血、後天性悪性貧血、若年性悪性貧血、筋痛性脳炎/ロイヤルフリー病、慢性粘膜皮膚カンジダ症、巨細胞性動脈炎、原発性硬化性肝炎、突発性自己免疫性肝炎、後天性免疫不全症候群、後天性免疫不全症関連疾患、B型肝炎、C型肝炎、分類不能型免疫不全症(分類不能型原発性低γグロブリン血症)、拡張型心筋症、女性不妊症、卵巣機能不全、早期卵巣機能不全、繊維性肺疾患、突発性繊維化性肺胞炎、炎症後間質性肺疾患、間質性肺炎、結合組織疾患関連間質性肺疾患、混合性結合組織疾患関連肺疾患、全身性硬化症関連間質性肺疾患、関節リウマチ関連間質性肺疾患、全身性紅斑性狼瘡関連肺疾患、皮膚筋炎/多発性筋炎関連肺疾患、シェーグレン病関連肺疾患、強直性脊椎炎関連肺疾患、血管炎性びまん性肺疾患(vasculitic diffuse lung disease)、ヘモシデローシス関連肺疾患、薬物によって誘導される間質性肺疾患、線維症、放射性線維症、閉塞性細気管支炎、慢性好酸球性肺炎、リンパ球浸潤性肺疾患、感染後間質性肺疾患、通風関節炎、自己免疫性肝炎、1型自己免疫性肝炎(古典的自己免疫性またはルポイド肝炎)、2型自己免疫性肝炎(抗LKM抗体肝炎)、自己免疫媒介性低血糖症、黒色表皮腫を伴うB型インシュリン抵抗性、副甲状腺機能低下症、臓器移植に関連する急性免疫疾患、臓器移植に関連する慢性免疫疾患、変形性関節症、原発性硬化性胆管炎、1型乾癬、2型乾癬、特発性白血球減少症、自己免疫性好中球減少症、腎臓病NOS、糸球体腎炎、腎臓の顕微鏡的血管炎、ライム病、円板状紅斑性狼瘡、男性不妊症特発性またはNOS、精子自己免疫、多発性硬化症(全てのサブタイプ)、交感性眼炎、結合組織疾患に続発する肺高血圧症、グッドパスチャー症候群、結節性多発動脈炎の肺症状、急性リウマチ熱、リウマチ性脊椎炎、スチル病、全身性硬化症、シェーグレン症候群、高安病/動脈炎、自己免疫性血小板減少症、特発性血小板減少症、自己免疫性甲状腺疾患、甲状腺機能亢進症、甲状腺腫自己免疫性甲状腺機能低下症(橋本病)、萎縮性自己免疫性甲状腺機能低下症、原発性粘液水腫、水晶体起因性ブドウ膜炎、原発性血管炎、白斑急性肝疾患、慢性肝疾患、アルコール性肝硬変、アルコール誘発性肝障害、胆汁うっ滞(choleosatatis)、特異体質性肝疾患、薬物誘発性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、アレルギーおよび喘息、B群連鎖球菌(GBS)感染、精神障害(例えば、うつ病および統合失調症)、Th2型およびTh1型によって媒介される疾患、急性および慢性疼痛(疼痛の様々な形態)、ならびに肺癌、乳房癌、胃癌、膀胱癌、結腸癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌および直腸癌などの癌および造血系の悪性腫瘍(白血病およびリンパ腫)、無βリポタンパク質血症、先端チアノーゼ、急性および慢性寄生性または感染性プロセス、急性白血病、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、急性または慢性細菌感染、急性膵炎、急性腎不全、腺癌、心房(aerial)異所性拍動、AIDS認知症複合、アルコール誘発性肝炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、同種移植拒絶、α−1−アンチトリプシン欠乏症、筋萎縮性側索硬化症、貧血、狭心症、前角細胞変性、抗cd3治療、抗リン脂質症候群、抗受容体過敏性反応、大動脈および末梢動脈瘤、大動脈解離、動脈性高血圧、動脈硬化症、動静脈痩、運動失調、心房細動(持続性または発作性)、心房粗動、房室ブロック、B細胞リンパ腫、骨移植拒絶、骨髄移植(BMT)拒絶、脚ブロック、バーキットリンパ腫、火傷、心不整脈、心機能不全症候群(cardiac stun syndrome)、心臓腫瘍、心筋症、心肺バイパス炎症反応、軟骨移植拒絶、小脳皮質変性、小脳疾患、無秩序なまたは多巣性心房頻脈、化学療法関連疾患、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性アルコール症、慢性炎症性病変、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性サリチル酸中毒、結腸直腸癌、うっ血性心不全、結膜炎、接触性皮膚炎、肺性心、冠動脈疾患、クロイツフェルト−ヤコブ病、培養陰性敗血症、嚢胞性繊維症、サイトカイン療法関連疾患、ボクサー脳、脱髄性疾患、デング出血熱、皮膚炎、皮膚科学的症状、糖尿病、真性糖尿病、糖尿病性動脈硬化疾患、びまん性レビー小体病、拡張型うっ血性心筋症、大脳基底核の疾患、中年のダウン症候群、中枢神経系ドーパミン受容体を遮断する薬物によって誘発される薬物誘発性運動障害、薬物感受性、湿疹、脳脊髄炎、心内膜炎、内分泌疾患、喉頭蓋炎、エプスタイン−バーウイルス感染、紅痛症、錐体外路および小脳疾患、家族性血球貪食性リンパ組織球症、致死的胸腺移植拒絶、フリードライヒ失調症、機能的末梢動脈疾患、真菌性敗血症、ガス壊疸、胃潰瘍、糸球体腎炎、任意の臓器または組織の移植片拒絶、グラム陰性敗血症、グラム陽性敗血症、細胞内生物に起因する肉芽腫、有毛細胞白血病、ハラーホルデン−スパッツ病、橋本甲状腺炎、枯草熱、心臓移植拒絶、血色素症、血液透析、溶血性尿毒症症候群/血栓溶解血小板減少紫斑病、出血、肝炎(A型)、ヒス束不整脈、HIV感染/HIV神経障害、ホジキン病、運動過剰性運動障害、過敏症反応、過敏性肺炎、高血圧症、運動低下性運動障害、視床下部−下垂体−副腎皮質系評価、特発性アジソン病、特発性肺繊維症、抗体媒介性細胞傷害、無力症、乳児脊髄性筋萎縮症、大動脈の炎症、A型インフルエンザ、電離放射線曝露、虹彩毛様体炎/ブドウ膜炎/視神経炎、虚血再灌流障害、虚血性発作、若年性関節リウマチ、若年性脊髄性筋萎縮症、カポジ肉腫、腎移植拒絶、レジオネラ、リーシュマニア症、ハンセン病、皮質脊髄系の病変、脂肪浮腫、肝臓移植拒絶、リンパ浮腫、マラリア、悪性リンパ腫、悪性組織球増殖症、悪性黒色腫、髄膜炎、髄膜炎菌血症、代謝性/特発性疾患、偏頭痛、ミトコンドリア多系統障害(mitochondrial multi system disorder)、混合性結合組織病、モノクローナル高ガンマグロブリン血症、多発性骨髄腫、多系統変性(メンセル・デジェリーヌ−トーマス シャイ−ドレーガーおよびマシャド−ジョセフ)、重症筋無力症、マイコバクテリウム・アビウム・イントラセルラーレ、マイコバクテリウム・ツベルクローシス、骨髄異形成症候群、心筋梗塞、心筋虚血疾患、上咽頭癌、新生児慢性肺疾患、腎炎、ネフローゼ、神経変性疾患、神経原性I筋萎縮、好中球減少性発熱、非ホジキンリンパ腫、腹部大動脈およびその分枝の閉塞、閉塞性動脈疾患、okt3療法、精巣炎/精巣上体炎、精巣炎/精管復元術処置、臓器肥大、骨粗鬆症、膵臓移植拒絶、膵癌、腫瘍随伴性症候群/悪性腫瘍の高カルシウム血症、副甲状腺移植拒絶、骨盤内炎症性疾患、通年性鼻炎、心膜疾患、末梢性アテローム性動脈硬化疾患、末梢血管疾患、腹膜炎、悪性貧血、ニューモシスチス・カリニ肺炎、肺炎、POEMS症候群(多発神経炎、臓器肥大、内分泌疾患、モノクローナル高ガンマグロブリン血症、および皮膚変化症候群)、灌流後症候群、ポンプ後症候群(post pump syndrome)、心筋梗塞後開心術症候群、子癇前症、進行性核上性麻痺、原発性肺高血圧、放射線療法、レイノー現象および病、レイノー病、レフサム病、規則的なQRS幅の狭い頻拍症、腎血管性高血圧、再灌流障害、拘束型心筋症、肉腫、強皮症、老年性舞踏病、レビー小体型の老年性認知症、血清反応陰性関節症、ショック、鎌形赤血球貧血症、皮膚同種異系移植拒絶、皮膚変化症候群、小腸移植拒絶、固形腫瘍、特定の不整脈、脊髄性運動失調、脊髄小脳変性、連鎖球菌性筋炎、小脳の構造的病変、亜急性硬化性全脳炎、失神、心血管系の梅毒、全身性アナフィラキシー、全身性炎症反応症候群、全身性発症若年性関節リウマチ、T細胞またはFAB ALL、毛細血管拡張症、閉塞性血栓血管炎、血小板減少症、毒性、移植、外傷/出血、III型過敏症反応、IV型過敏症、不安定狭心症、尿毒症、尿路性敗血症、じんましん、心臓弁膜症、静脈瘤、血管炎、静脈疾患、静脈血栓症、心室細動、ウイルスおよび真菌感染、ウイルス性脳炎/無菌性髄膜炎、ウイルス関連血球貪食症候群、ウェルニッケ−コルサコフ症候群、ウィルソン病、任意の臓器または組織の異種移植拒絶、急性冠動脈症候群、急性突発性多発性神経炎、急性炎症性脱髄性多発性神経障害、急性虚血、成体スチル病、円形脱毛症、アナフィラキシー、抗リン脂質抗体症候群、再生不良貧血、動脈硬化症、アトピー性湿疹、アトピー性皮膚炎、自己免疫性皮膚炎、連鎖球菌感染を伴う自己免疫性疾患、自己免疫性腸疾患、自己免疫性難聴、自己免疫性リンパ増殖性症候群(ALPS)、自己免疫性心筋炎、自己免疫性早発閉経、眼瞼炎、気管支拡張症、水疱性類天疱瘡、心血管疾患、劇症型抗リン脂質抗体症候群、セリアック病、頚部脊椎症、慢性虚血、瘢痕性類天疱瘡、多発性硬化症のリスクを有する最初のエピソードからなる症候群(cis;clinically isolated syndrome)、結膜炎、小児発症精神疾患、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、涙嚢炎、皮膚筋炎、糖尿病性網膜症、真性糖尿病、椎間板ヘルニア、椎間板脱出、薬物によって誘導される免疫溶血性貧血、心内膜炎、子宮内膜炎、眼内炎、上強膜炎、多型性紅斑、重症型多型性紅斑、妊娠性類天疱瘡、ギランバレー症候群(GBS)、枯草熱、ヒューズ症候群、突発性パーキンソン病、突発性間質性肺炎、IgE媒介性アレルギー、免疫溶血性貧血、封入体筋炎、感染性眼性炎症疾患、炎症性脱髄性疾患、炎症性心臓病、炎症性腎臓病、IPF/UIP、虹彩炎、角膜炎、乾性角結膜炎、クスマウル病またはクスマウル−マイヤー病、ランドリー麻痺、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、網状皮斑、黄斑変性、顕微鏡的多発性血管炎、ベフテレフ病、運動神経疾患、粘膜類天疱瘡、多発性臓器不全、重症筋無力症、骨髄異形成症候群、心筋炎、神経根疾患、神経障害、非A非B型肝炎、視神経炎、骨溶解、卵巣癌、少関節型JRA、末梢動脈閉塞疾患(PAOD)、末梢血管疾患(PVD)、末梢の動脈、疾患(PAD)、静脈炎、結節性多発性動脈炎(または結節性動脈周囲炎)、多発性軟骨炎、リウマチ性多発性筋痛、白毛症、多関節性JRA、多内分泌欠乏症候群、多発性筋炎、リウマチ性多発性筋痛(PMR)、ポンプ後症候群(post−pump)症候群、原発性パーキンソン病、前立腺および直腸癌および造血系の悪性腫瘍(白血病およびリンパ腫)、前立腺炎、純赤血球形成不全、原発性副腎不全、再発性視神経脊髄炎、再狭窄、リウマチ性心疾患、SAPHO(滑膜炎、ざ瘡、膿疱、骨化過剰症、および骨炎)、強皮症、続発性
アミロイドーシス、ショック肺、強膜炎、坐骨神経痛、続発性副腎不全、シリコーン関連結合組織疾患、スネドン−ウィルキンソン皮膚病、強直性脊椎炎、スティーブンス−ジョンソン症候群(SJS)、全身性炎症反応症候群、側頭動脈炎、トキソプラズマ網膜炎、毒性表皮剥離症、横断性脊髄炎、TRAPS(腫瘍壊死因子受容体、タイプ1アレルギー反応、II型糖尿病、じんましん、通常型間質性肺炎(UIP)、血管炎、春季カタル、ウイルス性網膜炎、フォークト−コヤナギ−ハラダ症候群(VKH症候群)、滲出型黄斑変性、創傷治癒、エルシニアおよびサルモネラ関連関節症を含む群から選択される、請求項59の方法。
【請求項61】
対象への前記投与が、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、関節内、気管支内、腹部内、嚢内、軟骨内、腔内(intracavity)、腔内(intracelial)、小脳内、脳室内、結腸内、頸管内、胃内、肝臓内、心筋内、骨内、骨盤内、心臓周囲内、腹腔内、胸膜内、前立腺内、肺内、結腸内、腎臓内、網膜内、脊髄内、滑膜内、胸腔内、子宮内、膀胱内、ボーラス、膣、直腸、口内、舌下、鼻内および経皮から選択される少なくとも1つの様式による、請求項60に記載の方法。
【請求項62】
2つの抗原に結合する二重可変ドメイン免疫グロブリンを作製するための方法であって、
a)第一の抗原に結合する第一の親抗体またはその抗原結合部分を取得するステップ;
b)第二の抗原に結合する第二の親抗体またはその抗原結合部分を取得するステップ;
c)VD1−(X1)n−VD2−C−(X2)n
(VD1は、前記第一の親抗体またはその抗原結合部分から得られる第一の重鎖可変ドメインであり、
VD2は、前記第二の親抗体またはその抗原結合部分から得られる第二の重鎖可変ドメインであり、
Cは重鎖定常ドメインであり、
X1は、CH1でないことを条件とするリンカーであり、
X2はFc領域であり、および
nは0または1である。)
を含む第一および第三のポリペプチド鎖を構築するステップ、および
d)VD1−(X1)n−VD2−C−(X2)n
(VD1は、前記第一の親抗体またはその抗原結合部分から得られる第一の軽鎖可変ドメインであり、
VD2は、前記第二の親抗体またはその抗原結合から得られる第二の軽鎖可変ドメインであり、
Cは軽鎖定常ドメインであり、
X1は、CH1でないことを条件とするリンカーであり、
X2はFc領域を含まず、および
nは0または1である。)
を含む第二および第四のポリペプチド鎖を構築するステップ、および
e)前記第一、第二、第三および第四のポリペプチド鎖を発現させるステップ
を、前記第一の抗原および前記第二の抗原に結合する二重可変ドメイン免疫グロブリンが作製されるように含み、前記結合タンパク質は、MTXおよびmCD−3、MTXおよびmCD−19、MTXおよびhCD−3(配列2)、MTXおよびhCD−19(配列2)、MTXおよびCD−20、MTXおよびEGFR(配列3)、MTXおよびHER−2(配列1)、ならびにMTXおよびCD−3(配列1)からなる群から選択される抗原の対に結合する、方法。
【請求項63】
VD1およびVD2重鎖可変ドメインが、配列番号66、96、98、100からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、ならびにVD1およびVD2軽鎖可変ドメインが、配列番号67、97、99および101からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項62の方法。
【請求項64】
前記第一の親抗体またはその抗原結合部分および前記第二の親抗体またはその抗原結合部分がヒト抗体、CDR移植抗体およびヒト化抗体からなる群から選択される、請求項62の方法。
【請求項65】
前記第一の親抗体またはその抗原結合部分および前記第二の親抗体またはその抗原結合部分が、Fab断片、F(ab’)断片;ヒンジ領域において、ジスルフィド架橋によって連結された2つのFab断片を含む二価断片;VHおよびCH1ドメインからなるFd断片;抗体の単一アームのVLおよびVHドメインからなるFv断片;dAb断片;単離された相補性決定領域(CDR);一本鎖抗体およびダイアボディからなる群から選択される、請求項62の方法。
【請求項66】
二重可変ドメイン免疫グロブリンが示す少なくとも1つの所望の特性を前記第一の親抗体またはその抗原結合部分が有する、請求項62の方法。
【請求項67】
二重可変ドメイン免疫グロブリンが示す少なくとも1つの所望の特性を前記第二の親抗体またはその抗原結合部分が有する、請求項62の方法。
【請求項68】
Fc領域が、天然配列Fc領域および変異体配列Fc領域からなる群から選択される、請求項62の方法。
【請求項69】
Fc領域が、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA、IgM、IgEおよびIgDからのFc領域からなる群から選択される、請求項62の方法。
【請求項70】
前記所望の特性が1つ以上の抗体パラメータから選択される、請求項66の方法。
【請求項71】
前記所望の特性が1つ以上の抗体パラメータから選択される、請求項67の方法。
【請求項72】
前記抗体パラメータが、抗原特異性、抗原に対する親和性、力価、生物学的機能、エピトープ認識、安定性、溶解度、生成効率、免疫原性、薬物動態学、生物学的利用性、組織交差反応性およびオーソロガス抗原結合からなる群から選択される、請求項70の方法。
【請求項73】
前記抗体パラメータが、抗原特異性、抗原に対する親和性、力価、生物学的機能、エピトープ認識、安定性、溶解度、生成効率、免疫原性、薬物動態学、生物学的利用性、組織交差反応性およびオーソロガス抗原結合からなる群から選択される、請求項71の方法。
【請求項74】
前記第一の親抗体またはその抗原結合部分が、前記第二の親抗体またはその抗原結合部分が前記第二の抗原を結合する親和性とは異なる親和性で前記第一の抗原を結合する、請求項62の方法。
【請求項75】
前記第一の親抗体またはその抗原結合部分が、前記第二の親抗体またはその抗原結合部分が前記第二の抗原を結合する力価とは異なる力価で前記第一の抗原を結合する、請求項62の方法。
【請求項76】
所望の特性で2つの抗原に結合する二重可変ドメイン免疫グロブリンを作製するための方法であって、
a)第一の抗原に結合し、二重可変ドメイン免疫グロブリンによって示される少なくとも1つの所望の特性を所有する、第一の親抗体またはその抗原結合部分を取得するステップ;
b)第二の抗原に結合し、二重可変ドメイン免疫グロブリンによって示される少なくとも1つの所望の特性を所有する、第二の親抗体またはその抗原結合部分を取得するステップ;
c)VD1−(X1)n−VD2−C−(X2)n
(VD1は、前記第一の親抗体またはその抗原結合部分から得られる第一の重鎖可変ドメインであり、
VD2は、前記第二の親抗体またはその抗原結合部分から得られる第二の重鎖可変ドメインであり、
Cは重鎖定常ドメインであり、
X1は、CH1でないことを条件とするリンカーであり、
X2はFc領域であり、および
nは0または1である。)
を含む第一および第三のポリペプチド鎖を構築するステップ、および
d)VD1−(X1)n−VD2−C−(X2)n
(VD1は、前記第一の親抗体またはその抗原結合部分から得られる第一の軽鎖可変ドメインであり、
VD2は、前記第二の親抗体またはその抗原結合部分から得られる第二の軽鎖可変ドメインであり、
Cは軽鎖定常ドメインであり、
X1は、CH1でないことを条件とするリンカーであり、
X2はFc領域を含まず、および
nは0または1である。)
を含む第二および第四のポリペプチド鎖を構築するステップ、
e)前記第一、第二、第三および第四のポリペプチド鎖を発現させるステップ;
を所望の特性で前記第一の抗原および前記第二の抗原に結合する二重可変ドメイン免疫グロブリンが作製されるように含み、前記結合タンパク質は、MTXおよびmCD−3、MTXおよびmCD−19、MTXおよびhCD−3(配列2)、MTXおよびhCD−19(配列2)、MTXおよびCD−20、MTXおよびEGFR(配列3)、MTXおよびHER−2(配列1)、ならびにMTXおよびCD−3(配列1)からなる群から選択される抗原の対に結合する、方法。
【請求項77】
予防剤または治療剤および体内の特定の位置、組織または細胞型に結合する結合タンパク質であって、ポリペプチド鎖を含み、前記ポリペプチド鎖はVD1−(X1)n−VD2−C−(X2)n
(VD1は第一の重鎖可変ドメインであり、
VD2は第二の重鎖可変ドメインであり、
Cは重鎖定常ドメインであり、
X1は、CH1でないことを条件とするリンカーであり、
X2はFc領域であり、ならびに
nは0または1である。)
を含み、
前記ポリペプチド鎖が体内の特定の位置、組織または細胞型の抗原および予防剤または治療剤に結合する、結合タンパク質。
【請求項78】
前記結合タンパク質がメトトレキセートに結合する、請求項7の方法。
【請求項79】
予防剤または治療剤を体内の特定の位置、組織または細胞型に送達するための方法であって、ポリペプチド鎖を含む結合タンパク質を対象に投与するステップを含み、前記ポリペプチド鎖がVD1−(X1)n−VD2−C−(X2)n
(VD1は第一の重鎖可変ドメインであり、
VD2は第二の重鎖可変ドメインであり、
Cは重鎖定常ドメインであり、
X1は、CH1でないことを条件とするリンカーであり、
X2はFc領域であり、ならびに
nは0または1である。)
を含み、
前記結合タンパク質が、体内の特定の位置、組織または細胞型の抗原および予防剤または治療剤に結合する、方法。

【図1】
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【公表番号】特表2013−503607(P2013−503607A)
【公表日】平成25年2月4日(2013.2.4)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−527113(P2012−527113)
【出願日】平成22年9月1日(2010.9.1)
【国際出願番号】PCT/US2010/047543
【国際公開番号】WO2011/028811
【国際公開日】平成23年3月10日(2011.3.10)
【出願人】(391008788)アボット・ラボラトリーズ (650)
【氏名又は名称原語表記】ABBOTT LABORATORIES
【Fターム(参考)】