説明

二重可変ドメイン免疫グロブリン及びその使用

本発明は、加工された多価及び多重特異的結合タンパク質、製造の方法並びに特に、急性及び慢性炎症性疾患及び他の疾患の予防及び/又は治療におけるそれらの使用に関する。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
ポリペプチド鎖を含む結合タンパク質であり、前記ポリペプチド鎖はVD1−(X1)−VD2−C−(X2)(VD1は第一の可変ドメインであり、VD2は第二の可変ドメインであり、Cは定常ドメインであり、X1はアミノ酸又はポリペプチドを表し、X2はFc領域を表し、及びnは0又は1である。)を含む、前記結合タンパク質。
【請求項2】
前記VD1及びVD2が重鎖可変ドメインである、請求項1に記載の結合タンパク質。
【請求項3】
前記重鎖可変ドメインが、マウス重鎖可変ドメイン、ヒト重鎖可変ドメイン、CDR移植された重鎖可変ドメイン及びヒト化重鎖可変ドメインからなる群から選択される、請求項2に記載の結合タンパク質。
【請求項4】
VD1及びVD2が同一の抗原に結合することが可能である、請求項2に記載の結合タンパク質。
【請求項5】
VD1及びVD2が異なる抗原に結合することが可能である、請求項2に記載の結合タンパク質。
【請求項6】
Cが重鎖定常ドメインである、請求項2に記載の結合タンパク質。
【請求項7】
X1がリンカーである(但し、X1はCH1ではない。)、請求項6に記載の結合タンパク質。
【請求項8】
リンカーがAKTTPKLEEGEFSEAR;AKTTPKLEEGEFSEARV;AKTTPKLGG;SAKTTPKLGG;AKTTPKLEEGEFSEARV;SAKTTP;SAKTTPKLGG;RADAAP;RADAAPTVS;RADAAAAGGPGS;RADAAAA(GS);SAKTTP;SAKTTPKLGG;SAKTTPKLEEGEFSEARV;ADAAP;ADAAPTVSIFPP;TVAAP;TVAAPSVFIFPP;QPKAAP;QPKAAPSVTLFPP;AKTTPP;AKTTPPSVTPLAP;AKTTAP;AKTTAPSVYPLAP;ASTKGP;ASTKGPSVFPLAP;GGGGSGGGGSGGGGS;GENKVEYAPALMALS;GPAKELTPLKEAKVS;及びGHEAAAVMQVQYPASからなる群から選択される、請求項7に記載の結合タンパク質。
【請求項9】
X2がFc領域である、請求項7に記載の結合タンパク質。
【請求項10】
前記Fc領域がバリアントFc領域である、請求項9に記載の結合タンパク質。
【請求項11】
ポリペプチド鎖を含む結合タンパク質であり、前記ポリペプチド鎖はVD1−(X1)−VD2−C−(X2)(VD1は第一の重鎖可変ドメインであり、VD2は第二の重鎖可変ドメインであり、Cは重鎖定常ドメインであり、X1はリンカーであり(但し、CH1ではない。)、及びX2はFc領域である。)を含む、前記結合タンパク質。
【請求項12】
前記VD1及びVD2が軽鎖可変ドメインである、請求項1に記載の結合タンパク質。
【請求項13】
前記軽鎖可変ドメインが、マウス軽鎖可変ドメイン、ヒト軽鎖可変ドメイン、CDR移植された軽鎖可変ドメイン及びヒト化軽鎖可変ドメインからなる群から選択される、請求項12に記載の結合タンパク質。
【請求項14】
VD1及びVD2が同一の抗原に結合することが可能である、請求項12に記載の結合タンパク質。
【請求項15】
VD1及びVD2が異なる抗原に結合することが可能である、請求項12に記載の結合タンパク質。
【請求項16】
Cが軽鎖定常ドメインである、請求項12に記載の結合タンパク質。
【請求項17】
X1がリンカーである(但し、X1はCL1ではない。)、請求項16に記載の結合タンパク質。
【請求項18】
リンカーがAKTTPKLEEGEFSEAR;AKTTPKLEEGEFSEARV;AKTTPKLGG;SAKTTPKLGG;AKTTPKLEEGEFSEARV;SAKTTP;SAKTTPKLGG;RADAAP;RADAAPTVS;RADAAAAGGPGS;RADAAAA(GS);SAKTTP;SAKTTPKLGG;SAKTTPKLEEGEFSEARV;ADAAP;ADAAPTVSIFPP;TVAAP;TVAAPSVFIFPP;QPKAAP;QPKAAPSVTLFPP;AKTTPP;AKTTPPSVTPLAP;AKTTAP;AKTTAPSVYPLAP;ASTKGP;ASTKGPSVFPLAP;GGGGSGGGGSGGGGS;GENKVEYAPALMALS;GPAKELTPLKEAKVS;及びGHEAAAVMQVQYPASからなる群から選択される、請求項17に記載の結合タンパク質。
【請求項19】
結合タンパク質がX2を含まない、請求項17に記載の結合タンパク質。
【請求項20】
ポリペプチド鎖を含む結合タンパク質であり、前記ポリペプチド鎖はVD1−(X1)−VD2−C−(X2)(VD1は第一の軽鎖可変ドメインであり、VD2は第二の軽鎖可変ドメインであり、Cは軽鎖定常ドメインであり、X1はリンカーであり(但し、CH1ではない。)、及びX2はFc領域を含まない。)を含む、前記結合タンパク質。
【請求項21】
第一及び第二のポリペプチド鎖を含む結合タンパク質であり、前記第一のポリペプチド鎖はVD1−(X1)−VD2−C−(X2)(VD1は第一の重鎖可変ドメインであり、VD2は第二の重鎖可変ドメインであり、Cは重鎖定常ドメインであり、X1はリンカーであり(但し、X1は、CH1ではない。)、及びX2はFc領域である。)を含み;並びに前記第二のポリペプチド鎖はVD1−(X1)−VD2−C−(X2)(VD1は第一の軽鎖可変ドメインであり、VD2は第二の軽鎖可変ドメインであり、Cは軽鎖定常ドメインであり、X1はリンカーであり(但し、X1は、CH1ではない。)、及びX2はFc領域を含まない。)を含む、前記結合タンパク質。
【請求項22】
4つのポリペプチド鎖を含む結合タンパク質であり、2つのポリペプチド鎖はVD1−(X1)−VD2−C−(X2)(VD1は第一の重鎖可変ドメインであり、VD2は第二の重鎖可変ドメインであり、Cは重鎖定常ドメインであり、X1はリンカーであり(但し、X1は、CH1ではない。)、及びX2はFc領域である。)を含み;並びに2つのポリペプチド鎖はVD1−(X1)−VD2−C−(X2)(VD1は第一の軽鎖可変ドメインであり、VD2は第二の軽鎖可変ドメインであり、Cは軽鎖定常ドメインであり、X1はリンカーであり(但し、X1は、CH1ではない。)、及びX2はFc領域を含まない。)を含む、前記結合タンパク質。
【請求項23】
前記結合タンパク質が1つ又はそれ以上の標的に結合することが可能である、請求項1に記載の結合タンパク質。
【請求項24】
該標的が、ABCF1;ACVR1;ACVR1B;ACVR2;ACVR2B;ACVRL1;ADORA2A;アグレカン;AGR2;AICDA;AIF1;AIG1;AKAP1;AKAP2;AMH;AMHR2;ANGPT1;ANGPT2;ANGPTL3;ANGPTL4;ANPEP;APC;APOC1;AR;AZGP1(亜鉛−a−糖タンパク質);B7.1;B7.2;BAD;BAFF;BAG1;BAI1;BCL2;BCL6;BDNF;BLNK;BLR1(MDR15);BlyS;BMP1;BMP2;BMP3B(GDF10);BMP4;BMP6;BMP8;BMPR1A;BMPR1B;BMPR2;BPAG1(プレクチン);BRCA1;C19orf10(IL27w);C3;C4A;C5;C5R1;CANT1;CASP1;CASP4;CAV1;CCBP2(D6/JAB61);CCL1(I−309);CCL11(エオタキシン);CCL13(MCP−4);CCL15(MIP−1d);CCL16(HCC−4);CCL17(TARC);CCL18(PARC);CCL19(MIP−3b);CCL2(MCP−1);MCAF;CCL20(MIP−3a);CCL21(MIP−2);SLC;エクソダス−2;CCL22(MDC/STC−1);CCL23(MPIF−1);CCL24(MPIF−2/エオタキシン−2);CCL25(TECK);CCL26(エオタキシン−3);CCL27(CTACK/ILC);CCL28;CCL3(MIP−1a);CCL4(MIP−1b);CCL5(RANTES);CCL7(MCP−3);CCL8(mcp−2);CCNA1;CCNA2;CCND1;CCNE1;CCNE2;CCR1(CKR1/HM145);CCR2(mcp−1RB/RA);CCR3(CKR3/CMKBR3);CCR4;CCR5(CMKBR5/ChemR13);CCR6(CMKBR6/CKR−L3/STRL22/DRY6);CCR7(CKR7/EBI1);CCR8(CMKBR8/TER1/CKR−L1);CCR9(GPR−9−6);CCRL1(VSHK1);CCRL2(L−CCR);CD164;CD19;CD1C;CD20;CD200;CD−22;CD24;CD28;CD3;CD37;CD38;CD3E;CD3G;CD3Z;CD4;CD40;CD40L;CD44;CD45RB;CD52;CD69;CD72;CD74;CD79A;CD79B;CD8;CD80;CD81;CD83;CD86;CDH1(E−カドヘリン);CDH10;CDH12;CDH13;CDH18;CDH19;CDH20;CDH5;CDH7;CDH8;CDH9;CDK2;CDK3;CDK4;CDK5;CDK6;CDK7;CDK9;CDKN1A(p21Wap1/Cip1);CDKN1B(p27Kip1);CDKN1C;CDKN2A(p16INK4a);CDKN2B;CDKN2C;CDKN3;CEBPB;CER1;CHGA;CHGB;キチナーゼ;CHST10;CKLFSF2;CKLFSF3;CKLFSF4;CKLFSF5;CKLFSF6;CKLFSF7;CKLFSF8;CLDN3;CLDN7(クラウジン−7);CLN3;CLU(クラステリン);CMKLR1;CMKOR1(RDC1);CNR1;COL18A1;COL1A1;COL4A3;COL6A1;CR2;CRP;CSF1(M−CSF);CSF2(GM−CSF);CSF3(GCSF);CTLA4;CTNNB1(b−カドヘリン);CTSB(カテプシンB);CX3CL1(SCYD1);CX3CR1(V28);CXCL1(GRO1);CXCL10(IP−10);CXCL11(I−TAC/IP−9);CXCL12(SDF1);CXCL13;CXCL14;CXCL16;CXCL2(GRO2);CXCL3(GRO3);CXCL5(ENA−78/LIX);CXCL6(GCP−2);CXCL9(MIG);CXCR3(GPR9/CKR−L2);CXCR4;CXCR6(TYMSTR/STRL33/Bonzo);CYB5;CYC1;CYSLTR1;DAB2IP;DES;DKFZp451J0118;DNCL1;DPP4;E2F1;ECGF1;EDG1;EFNA1;EFNA3;EFNB2;EGF;EGFR;ELAC2;ENG;ENO1;ENO2;ENO3;EPHB4;EPO;ERBB2(Her−2);EREG;ERK8;ESR1;ESR2;F3(TF);FADD;FasL;FASN;FCER1A;FCER2;FCGR3A;FGF;FGF1(aFGF);FGF10;FGF11;FGF12;FGF12B;FGF13;FGF14;FGF16;FGF17;FGF18;FGF19;FGF2(bFGF);FGF20;FGF21;FGF22;FGF23;FGF3(int−2);FGF4(HST);FGF5;FGF6(HST−2);FGF7(KGF);FGF8;FGF9;FGFR3;FIGF(VEGFD);FDL1(EPSILON);FIL1(ZETA);FLJ12584;FLJ25530;FLRT1(フィブロネクチン);FLT1;FOS;FOSL1(FRA−1);FY(DARC);GABRP(GABAa);GAGEB1;GAGEC1;GALNAC4S−6ST;GATA3;GDF5;GFI1;GGT1;GM−CSF;GNAS1;GNRH1;GPR2(CCR10);GPR31;GPR44;GPR81(FKSG80);GRCC10(C10);GRP;GSN(ゲルソリン);GSTP1;HAVCR2;HDAC4;HDAC5;HDAC7A;HDAC9;HGF;HIF1A;HEP1;ヒスタミン及びヒスタミン受容体;HLA−A;HLA−DRA;HM74;HMOX1;HUMCYT2A;ICEBERG;ICOSL;ID2;IFN−a;IFNA1;IFNA2;IFNA4;IFNA5;1FNA6;IFNA7;IFNB1;IFNγ;IFNW1;IGBP1;IGF1;IGF1R;IGF2;IGFBP2;IGFBP3;IGFBP6;IL−1;IL10;IL10RA;IL10RB;IL11;IL11RA;IL−12;IL12A;IL12B;IL12RB1;IL12RB2;IL13;IL13RA1;IL13RA2;IL14;IL15;IL15RA;IL16;IL17;IL17B;IL17C;IL17R;IL18;IL18BP;IL18R1;IL18RAP;IL19;IL1A;IL1B;IL1F10;IL1F5;IL1F6;IL1F7;IL1F8;IL1F9;IL1HY1;IL1R1;IL1R2;IL1RAP;IL1RAPL1;IL1RAPL2;IL1RL1;IL1RL2IL1RN;IL2;IL20;IL20RA;IL21R;IL22;IL22R;IL22RA2;IL23;IL24;IL25;IL26;IL27;IL28A;IL28B;IL29;IL2RA;IL2RB;IL2RG;IL3;IL30;IL3RA;IL4;IL4R;IL5;IL5RA;IL6;IL6R;IL6ST(糖タンパク質130);IL7;IL7R;IL8;IL8RA;IL8RB;IL8RB;IL9;IL9R;ILK;INHA;INHBA;INSL3;INSL4;IRAK1;IRAK2;ITGA1;ITGA2;ITGA3;ITGA6(a6インテグリン);ITGAV;HGB3;ITGB4(b4インテグリン);JAG1;JAK1;JAK3;JUN;K6HF;KAI1;KDR;KITLG;KLF5(GCBoxBP);KLF6;KLK10;KLK12;KLK13;KLK14;KLK15;KLK3;KLK4;KLK5;KLK6;KLK9;KRT1;KRT19(ケラチン19);KRT2A;KRTHB6(毛髪特異的II型ケラチン);LAMA5;LEP(レプチン);Lingo−p75;Lingo−Troy;LPS;LTA(TNF−b);LTB;LTB4R(GPR16);LTB4R2;LTBR;MACMARCKS;MAG又はOmgp;MAP2K7(c−Jun);MDK;MIB1;ミドカイン;MIF;MIP−2;MKI67(Ki−67);MMP2;MMP9;MS4A1;MSMB;MT3(メタロチオネクチン−III);MTSS1;MUC1(ムチン);MYC;MYD88;NCK2;ニューロカン;NFKB1;NFKB2;NGFB(NGF);NGFR;NgR−Lingo;NgR−Nogo66(Nogo);NgR−p75;NgR−Troy;NME1(NM23A);NOX5;NPPB;NROB1;NR0B2;NR1D1;NR1D2;NR1H2;NR1H3;NR1H4;NR1I2;NR1I3;NR2C1;NR2C2;NR2E1;NR2E3;NR2F1;NR2F2;NR2F6;NR3C1;NR3C2;NR4A1;NR4A2;NR4A3;NR5A1;NR5A2;NR6A1;NRP1;NRP2;NT5E;NTN4;ODZ1;OPRD1;P2RX7;PAP;PART1;PATE;PAWR;PCA3;PCNA;PDGFA;PDGFB;PECAM1;PF4(CXCL4);PGF;PGR;フォスファカン;PIAS2;PIK3CG;PLAU(uPA);PLG;PLXDC1;PPBP(CXCL7);PPID;PR1;PRKCQ;PRKD1;PRL;PROC;PROK2;PSAP;PSCA;PTAFR;PTEN;PTGS2(COX−2);PTN;RAC2(p21Rac2);RARB;RGS1;RGS13;RGS3;RNF110(ZNF144);ROBO2;S100A2;SCGB1D2(リポフィリンB);SCGB2A1(マンマグロビン2);SCGB2A2(マンマグロビン1);SCYE1(内皮単球活性化サイトカイン);SDF2;SERPINA1;SERPINA3;SERPINB5(マスピン);SERPINE1(PAI−1);SERPINF1;SHBG;SLA2;SLC2A2;SLC33A1;SLC43A1;SLIT2;SPP1;SPRR1B(Spr1);ST6GAL1;STAB1;STAT6;STEAP;STEAP2;TB4R2;TBX21;TCP10;TDGF1;TEK;TGFA;TGFB1;TGFB1I1;TGFB2;TGFB3;TGFBI;TGFBR1;TGFBR2;TGFBR3;TH1L;THBS1(トロンボスポンディン−1);THBS2;THBS4;THPO;TIE(Tie−1);TIMP3;組織因子;TLR10;TLR2;TLR3;TLR4;TLR5;TLR6;TLR7;TLR8;TLR9;TNF;TNF−a;TNFAIP2(B94);TNFAIP3;TNFRSF11A;TNFRSF1A;TNFRSF1B;TNFRSF21;TNFRSF5;TNFRSF6(Fas);TNFRSF7;TNFRSF8;TNFRSF9;TNFSF10(TRAIL);TNFSF11(TRANCE);TNFSF12(APO3L);TNFSF13(April);TNFSF13B;TNFSF14(HVEM−L);TNFSF15(VEGI);TNFSF18;TNFSF4(OX40リガンド);TNFSF5(CD40リガンド);TNFSF6(FasL);TNFSF7(CD27リガンド);TNFSF8(CD30リガンド);TNFSF9(4−1BBリガンド);TOLLIP;トール様受容体;TOP2A(トポイソメラーゼIia);TP53;TPM1;TPM2;TRADD;TRAF1;TRAF2;TRAF3;TRAF4;TRAF5;TRAF6;TREM1;TREM2;TRPC6;TSLP;TWEAK;VEGF;VEGFB;VEGFC;ベルシカン;VHLC5;VLA−4;XCL1(リンホタクチン);XCL2(SCM−1b);XCR1(GPR5/CCXCR1);YY1及びZFPM2からなる群から選択される、請求項23に記載の結合タンパク質。
【請求項25】
前記結合タンパク質が2つの標的に結合することができ、前記2つの標的がCD138及びCD20;CD138及びCD40;CD20及びCD3;CD38及びCD138;CD38及びCD20;CD38及びCD40;CD40及びCD20;CD19及びCD20;CD−8及びIL−6;PDL−1及びCTLA−4;CTLA−4及びBTNO2;CSPGs及びRGMA;IGF1及びIGF2;IGF1/2及びErb2B;IL−12及びIL−18;IL−12及びTWEAK;IL−13及びADAM8;IL−13及びCL25;IL−13及びIL−1β;IL−13及びIL−25;IL−13及びIL−4;IL−13及びIL−5;IL−13及びIL−9;IL−13及びLHRアゴニスト;IL−13及びMDC;IL−13及びMIF;IL−13及びPED2;IL−13及びSPRR2a;1L−13及びSPRR2b;IL−13及びTARC;IL−13及びTGF−β;IL−1α及びIL−1β;MAG及びRGMA;NgR及びRGMA;NogoA及びRGMA;OMGp及びRGMA;RGMA及びRGMB;Te38及びTNFα;TNFα及びIL−12;TNFα及びIL−12p40;TNFα及びIL−13;TNFα及びIL−15;TNFα及びIL−17;TNFα及びIL−18;TNFα及びIL−1β;TNFα及びIL−23;TNFα及びMIF;TNFα及びPEG2;TNFα及びPGE4;TNFα及びVEGF;並びにVEGFR及びEGFR;TNFα及びRANKリガンド;TNFα及びBlys;TNFα及びGP130;TNFα及びCD−22;並びにTNFα及びCTLA−4からなる群から選択される、請求項1に記載の結合タンパク質。
【請求項26】
結合タンパク質が1つ又はそれ以上の標的の生物学的機能を調節することが可能である、請求項23に記載の結合タンパク質。
【請求項27】
結合タンパク質が1つ又はそれ以上の標的を中和することが可能である、請求項23に記載の結合タンパク質。
【請求項28】
標的が、サイトカイン、ケモカイン、細胞表面タンパク質、酵素及び受容体からなる群から選択される、請求項23から25の何れか1項に記載の結合タンパク質。
【請求項29】
該サイトカインが、リンホカイン、モノカイン及びポリペプチドホルモンからなる群から選択される、請求項28に記載の結合タンパク質。
【請求項30】
前記サイトカインがIL−1α又はIL−1βである、請求項29に記載の結合タンパク質。
【請求項31】
結合タンパク質が、配列番号33、配列番号37、配列番号41、配列番号45、配列番号47、配列番号51、配列番号53、配列番号55、配列番号57及び配列番号59からなる群から選択されるDVD重鎖アミノ酸配列;並びに、配列番号35、配列番号39、配列番号43、配列番号46、配列番号49、配列番号52、配列番号54、配列番号56、配列番号58及び配列番号60からなる群から選択されるDVD軽鎖アミノ酸配列を含む、請求項30に記載の結合タンパク質。
【請求項32】
前記サイトカインがTNF−α及びIL−13である、請求項29に記載の結合タンパク質。
【請求項33】
前記サイトカインがIL−12及びIL−18である、請求項29に記載の結合タンパク質。
【請求項34】
結合タンパク質が、配列番号83、配列番号90、配列番号93、配列番号95及び配列番号114からなる群から選択されるDVD重鎖アミノ酸配列;並びに配列番号86、配列番号91、配列番号94、配列番号46、配列番号96及び配列番号116からなる群から選択されるDVD軽鎖アミノ酸配列からなる群から選択されるDVD軽鎖アミノ酸配列を含む、請求項33に記載の結合タンパク質。
【請求項35】
ケモカインが、CCR2、CCR5及びCXCL−13からなる群から選択される、請求項28に記載の結合タンパク質。
【請求項36】
細胞表面タンパク質がインテグリンである、請求項28に記載の結合タンパク質。
【請求項37】
細胞表面タンパク質がCD−20及びCD3である、請求項28に記載の結合タンパク質。
【請求項38】
結合タンパク質が、配列番号97であるDVD重鎖アミノ酸配列及び配列番号101のDVD軽鎖を含む、請求項37に記載の結合タンパク質。
【請求項39】
酵素が、キナーゼ及びプロテアーゼからなる群から選択される、請求項28に記載の結合タンパク質。
【請求項40】
受容体が、リンホカイン受容体、モノカイン受容体及びポリペプチドホルモン受容体からなる群から選択される、請求項28に記載の結合タンパク質。
【請求項41】
前記結合タンパク質が、表面プラズモン共鳴によって測定された場合に、少なくとも約10−1−1;少なくとも約10−1−1;少なくとも約10−1−1;少なくとも約10−1−1;及び少なくとも約10−1−1からなる群から選択される、前記1つ又はそれ以上の標的への結合速度定数(Kon)を有する、請求項28に記載の結合タンパク質。
【請求項42】
前記結合タンパク質が、表面プラズモン共鳴によって測定された場合に、最大約10−3−1;最大約10−4−1;最大約10−5−1;及び最大約10−6−1からなる群から選択される、前記1つ又はそれ以上の標的への解離速度定数(Koff)を有する、請求項28に記載の結合タンパク質。
【請求項43】
前記結合タンパク質が、最大約10−7M;最大約10−8M;最大約10−9M;最大約10−10M;最大約10−11M;最大約10−12M及び最大10−13Mからなる群から選択される、前記1つ又はそれ以上の標的への解離定数(K)を有する、請求項28に記載の結合タンパク質。
【請求項44】
請求項1から43の何れか1項に記載された結合タンパク質を含み、免疫接着分子、造影剤、治療剤及び細胞毒性剤からなる群から選択される因子をさらに含む、結合タンパク質連結体。
【請求項45】
前記因子が、放射性標識、酵素、蛍光標識、発光標識、生物発光標識、磁気標識及びビオチンからなる群から選択される造影剤である、請求項44に記載の結合タンパク質連結体。
【請求項46】
前記造影剤が、H、14C、35S、90Y、99Tc、111In、125I、131I、177Lu、166Ho及び153Smからなる群から選択される放射性標識である、請求項45に記載の結合タンパク質連結体。
【請求項47】
前記因子が、代謝抑制剤、アルキル化剤、抗生物質、増殖因子、サイトカイン、抗血管新生剤、抗有糸分裂剤、アントラサイクリン、トキシン及びアポトーシス剤からなる群から選択される治療剤又は細胞毒性剤である、請求項45に記載の結合タンパク質連結体。
【請求項48】
前記結合タンパク質が結晶化された結合タンパク質である、請求項1に記載の結合タンパク質。
【請求項49】
前記結晶が担体を含まない医薬徐放結晶である、請求項48に記載の結晶化された結合タンパク質。
【請求項50】
前記結合タンパク質が、インビボにおいて、前記結合タンパク質の可溶性対応物より長い半減期を有する、請求項48に記載の結晶化された結合タンパク質。
【請求項51】
前記結合タンパク質が生物学的活性を保持している、請求項48に記載の結晶化された結合タンパク質。
【請求項52】
請求項1から22の何れか1項に記載の結合タンパク質アミノ酸配列をコードする単離された核酸。
【請求項53】
請求項52に記載の単離された核酸を含むベクター。
【請求項54】
前記ベクターが、pcDNA、pTT、pTT3、pEFBOS、pBV、pJV、pcDNA3.1TOPO、pEF6TOPO及びpBJからなる群から選択される、請求項53に記載のベクター。
【請求項55】
請求項53に記載のベクターを含む宿主細胞。
【請求項56】
前記宿主細胞が原核細胞である、請求項55に記載の宿主細胞。
【請求項57】
前記宿主細胞がE.コリ(E.coli)である、請求項56に記載の宿主細胞。
【請求項58】
前記宿主細胞が真核細胞である、請求項55に記載の宿主細胞。
【請求項59】
前記真核細胞が、原生生物細胞、動物細胞、植物細胞及び真菌細胞からなる群から選択される、請求項58に記載の宿主細胞。
【請求項60】
前記真核細胞が、哺乳動物細胞、鳥類細胞及び昆虫細胞からなる群から選択される動物細胞である、請求項58に記載の宿主細胞。
【請求項61】
前記宿主細胞がCHO細胞である、請求項58に記載の宿主細胞。
【請求項62】
前記宿主細胞がCOSである、請求項58に記載の宿主細胞。
【請求項63】
前記宿主細胞が酵母細胞である、請求項58に記載の宿主細胞。
【請求項64】
前記酵母細胞がサッカロミセス・セレビシアエ(Saccharomyces cerevisiae)である、請求項63に記載の宿主細胞。
【請求項65】
前記宿主細胞が昆虫Sf9細胞である、請求項58に記載の宿主細胞。
【請求項66】
結合タンパク質を産生するのに十分な条件下で、請求項55から65の何れか1項に記載の宿主細胞を培地中において培養することを含む、結合タンパク質を生産する方法。
【請求項67】
生産された結合タンパク質の50%から75%が、二重特異的四価結合タンパク質である、請求項66に記載の方法。
【請求項68】
生産された結合タンパク質の75%から90%が、二重特異的四価結合タンパク質である、請求項66に記載の方法。
【請求項69】
生産された結合タンパク質の90%から95%が、二重特異的四価結合タンパク質である、請求項66に記載の方法。
【請求項70】
請求項66に記載の方法に従って生産されたタンパク質。
【請求項71】
請求項1から51及び70の何れか1項に記載の結合タンパク質及び医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項72】
少なくとも1つの追加の治療剤をさらに含む、請求項71に記載の医薬組成物。
【請求項73】
前記追加の薬剤が、治療剤、造影剤、細胞毒性剤、血管新生阻害剤;キナーゼ阻害剤;共刺激分子遮断剤;接着分子遮断剤;抗サイトカイン抗体又はその機能的断片;メトトレキサート;シクロスポリン;ラパマイシン;FK506;検出可能な標識又はレポーター;TNFアンタゴニスト;抗リウマチ薬;筋肉弛緩剤、麻酔薬、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)、鎮痛剤、麻酔、鎮静剤、局所麻酔、神経筋肉遮断剤、抗微生物剤、抗乾癬剤、コルチコステロイド、アナボリックステロイド、エリスロポエチン、免疫化、イムノグロブリン、免疫抑制剤、成長ホルモン、ホルモン置換薬、放射性医薬、抗うつ剤、抗精神病薬、刺激物質、喘息薬、βアゴニスト、吸入用ステロイド、エピネフリン又は類縁体、サイトカイン及びサイトカインアンタゴニストからなる群から選択される、請求項72に記載の医薬組成物。
【請求項74】
治療が達成されるように、請求項1から51及び70の何れか1項に記載の結合タンパク質を対象に投与することによって、対象の疾病又は疾患を治療する方法。
【請求項75】
前記疾患が、関節リウマチ、骨関節炎、若年性慢性関節炎、化膿性関節炎、ライム関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、脊椎関節症、全身性紅斑性狼瘡、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、インシュリン依存性糖尿病、甲状腺炎、喘息、アレルギー性疾患、乾癬、皮膚炎、強皮症、移植片対宿主病、臓器移植拒絶、臓器移植に関連する急性又は慢性免疫疾患、サルコイドーシス、アテローム性動脈硬化症、播種性血管内凝固、川崎病、バセドウ病、ネフローゼ症候群、慢性疲労症候群、ウェゲナー肉芽腫症、ヘノッホ・シェーライン紫斑症、腎臓の顕微鏡的血管炎、慢性活動性肝炎、ブドウ膜炎、敗血症性ショック、毒素性ショック症候群、敗血症症候群、悪液質、感染性疾患、寄生性疾患、後天性免疫不全症候群、急性横断性脊髄炎、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、アルツハイマー病、発作、原発性胆汁性肝硬変、溶血性貧血、悪性腫瘍、心不全、心筋梗塞、アジソン病、孤発性の、多内分泌腺機能低下症候群I型及び多内分泌腺機能低下症候群II型、シュミット症候群、成人(急性)呼吸促迫症候群、脱毛症、円形脱毛症、血清反応陰性関節炎、関節炎、ライター病、乾癬性関節炎、潰瘍性大腸性関節炎、腸疾患性滑膜炎、クラミジア、エルシニア及びサルモネラ関連関節炎、脊椎関節症、アテローム性疾患/アテローム性動脈硬化症、アトピー性アレルギー、自己免疫性水疱性疾患、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、類天疱瘡、線状IgA病、自己免疫性溶血性貧血、クームス陽性溶血性貧血、後天性悪性貧血、若年性悪性貧血、筋痛性脳脊髄炎/ロイヤルフリー病、慢性粘膜皮膚カンジダ症、巨細胞性動脈炎、原発性硬化性肝炎、突発性自己免疫性肝炎、後天性免疫不全症候群、後天性免疫不全関連疾患、B型肝炎、C型肝炎、分類不能型免疫不全症(分類不能型原発性低γグロブリン血症)、拡張型心筋症、女性不妊症、卵巣機能不全、早期卵巣機能不全、繊維性肺疾患、突発性間質性肺炎、炎症後間質性肺疾患、間質性肺炎、結合組織疾患関連間質性肺疾患、混合性結合組織疾患関連肺疾患、全身性硬化症関連間質性肺疾患、関節リウマチ関連間質性肺疾患、全身性紅斑性狼瘡関連肺疾患、皮膚筋炎/多発性筋炎関連肺疾患、シェーグレン病関連肺疾患、強直性脊椎炎関連肺疾患、血管炎性びまん性肺疾患(vasculitic diffuse lung disease)、ヘモシデローシス関連肺疾患、薬物によって誘導された間質性肺疾患、繊維症、放射性繊維症、閉塞性細気管支炎、慢性好酸球性肺炎、リンパ球浸潤性肺疾患、感染後間質性肺疾患、通風関節炎、自己免疫性肝炎、1型自己免疫性肝炎(古典的自己免疫性又はルポイド肝炎)、2型自己免疫性肝炎(抗LKM抗体肝炎)、自己免疫媒介性低血糖症、黒色表皮腫を伴うB型インシュリン抵抗性、副甲状腺機能低下症、臓器移植に関連する急性免疫疾患、臓器移植に関連する慢性免疫疾患、変形性関節症、原発性硬化性胆管炎、1型乾癬、2型乾癬、特発性白血球減少症、自己免疫性好中球減少症、腎臓病NOS、糸球体腎炎、腎臓の顕微鏡的血管炎、ライム病、円板状紅斑性狼瘡、男性不妊症特発性又はNOS、精子自己免疫、多発性硬化症(全てのサブタイプ)、交感性眼炎、結合組織疾患に続発する肺高血圧症、グッドパスチャー症候群、結節性多発動脈炎の肺症状、急性リウマチ熱、リウマチ性脊椎炎、スチル病、全身性硬化症、シェーグレン症候群、高安病/動脈炎、自己免疫性血小板減少症、特発性血小板減少症、自己免疫性甲状腺疾患、甲状腺機能亢進症、甲状腺腫自己免疫性甲状腺機能低下症(橋本病)、萎縮性自己免疫性甲状腺機能低下症、原発性粘液水腫(primary myxoedema)、水晶体起因性ブドウ膜炎、原発性血管炎、白斑急性肝疾患、慢性肝疾患、アルコール性肝硬変、アルコール誘発性肝障害、胆汁うっ滞(choleosatatis)、特異体質性肝疾患、薬物誘発性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、アレルギー及び喘息、B群連鎖球菌(GBS)感染、精神障害(例えば、うつ病及び統合失調症)、Th2型及びTh1型によって媒介される疾病、急性及び慢性疼痛(疼痛の様々な形態)、並びに、肺癌、乳癌、胃癌、膀胱癌、大腸癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌及び腎臓癌及び造血性悪性病変(白血病及びリンパ腫)などの癌、無βリポタンパク質血症、先端チアノーゼ、急性及び慢性寄生性又は感染性プロセス、急性白血病、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、急性又は慢性細菌感染、急性膵炎、急性腎不全、腺癌、心房(aerial)異所性拍動、AIDS認知症複合、アルコール誘発性肝炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、同種移植拒絶、α−1−アンチトリプシン欠乏症、筋萎縮性側索硬化症、貧血、狭心症、前角細胞変性、抗cd3治療、抗リン脂質症候群、抗受容体過敏症反応(anti−receptor hypersensitivity reactions,)、大動脈(aordic)及び動脈瘤、大動脈解離、動脈性高血圧、動脈硬化症、動静脈痩、運動失調、心房細動(持続的又は発作性)、心房粗動、房室ブロック、B細胞リンパ腫、骨移植拒絶、骨髄移植(BMT)拒絶、脚ブロック、バーキットリンパ腫、火傷、心不整脈、心機能不全症候群(cardiac stun syndrome)、心臓腫瘍、心筋症、心肺バイパス炎症反応、軟骨移植拒絶、小脳皮質変性、小脳疾患、無秩序な又は多巣性心房頻脈、化学療法関連疾患、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性アルコール症、慢性炎症性病変、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性サリチル酸中毒、結腸直腸癌、うっ血性心不全、結膜炎、接触性皮膚炎、肺性心、冠動脈疾患、クロイツフェルト−ヤコブ病、培養陰性敗血症、嚢胞性繊維症、サイトカイン療法関連疾患、ボクサー脳、脱髄性疾患、デング出血熱、皮膚炎、皮膚科学的症状、糖尿病、真性糖尿病、糖尿病性動脈硬化疾患、瀰漫性レビー小体病、拡張型うっ血性心筋症、大脳基底核の疾患、中年のダウン症候群、中枢神経ドーパミン受容体を遮断する薬物によって誘発された薬物誘発性運動疾患、薬物感受性、湿疹、脳脊髄炎、心内膜炎、内分泌疾患、喉頭蓋炎、エプスタイン−バーウイルス感染、紅痛症、垂体外路及び小脳疾患、家族性血球貪食性リンパ組織球症(familial hematophagocytic lymphohistiocytosis)、致死的胸腺移植組織拒絶、フリードライヒ失調症、機能的末梢動脈疾患、真菌性敗血症、ガス壊疸、胃潰瘍、糸球体腎炎、何れかの臓器又は組織の移植片拒絶、グラム陰性敗血症、グラム陽性敗血症、細胞内生物に起因する肉芽腫、有毛細胞白血病、ハラーホルデン・スパッツ病、橋本甲状腺炎、枯草熱、心臓移植拒絶、血色素症、血液透析、溶血性尿毒症症候群/血栓溶解血小板減少紫斑病、出血、肝炎(A型)、ヒス束不整脈、HIV感染/HIV神経障害、ホジキン病、運動過剰疾患、過敏症反応、過敏性肺炎、高血圧、運動低下疾患、視床下部−下垂体−副腎皮質系評価、特発性アジソン病、特発性肺繊維症、抗体媒介性細胞毒性、無力症、乳児脊髄性筋萎縮症、大動脈の炎症、A型インフルエンザ、電離放射線曝露、虹彩毛様体炎/ブドウ膜炎/視神経炎、虚血再灌流障害、虚血性発作、若年性関節リウマチ、若年性脊髄性筋萎縮症、カポジ肉腫、腎移植拒絶、レジオネラ、リーシュマニア症、ハンセン病、皮質脊髄系の病変、脂肪血症(lipedema)、肝臓移植拒絶、リンパ浮腫(lymphederma)、マラリア、悪性リンパ腫、悪性組織球増殖症、悪性黒色腫、髄膜炎、髄膜炎菌血症(meningococcemia)、代謝性/特発性、偏頭痛、ミトコンドリア多系疾患(mitochondrial multi−system disorder)、混合性結合組織病、モノクローナル高ガンマグロブリン血症、多発性骨髄腫、多系統変性(メンセル・デジェリーヌ−トーマス シャイ−ドレーガー及びマシャド−ジョセフ)、重症筋無力症、マイコバクテリウム・アビウム・イントラセルラーレ、マイコバクテリウム・チュバキュロシス、骨髄形成異常、心筋梗塞、真菌虚血疾患、上咽頭癌、新生児慢性肺疾患、腎炎、ネフローゼ、神経変性疾患、神経原性I筋萎縮、好中球減少性発熱、非ホジキンリンパ腫、腹部大動脈及びその分枝の閉塞、閉塞性動脈疾患、okt3療法、精巣炎/精巣上体炎、精巣炎/精管復元術処置、臓器肥大、骨粗鬆症、膵臓移植拒絶、膵癌、腫瘍随伴性症候群/悪性腫瘍の高カルシウム血症、副甲状腺移植拒絶、骨盤内炎症性疾患、通年性鼻炎、心膜疾患、末梢アテローム硬化性疾患、末梢血管疾患、腹膜炎、悪性貧血、ニューモシスチス・カリニ肺炎、肺炎、POEMS症候群(多発神経炎、臓器肥大、内分泌疾患、単クローン性γグロブリン血症及び皮膚変化症候群(skin changes syndrome))、灌流後症候群(post perfusion syndrome)、ポンプ後症候群(post pump syndrome)、心筋梗塞後開心術症候群、子癇前症、進行性核上性麻痺、原発性肺高血圧、放射線療法、レイノー現象及び病、レイノー病、レフサム病、規則的なQRS幅の狭い頻脈症(regular narrow QRS tachycardia)、腎血管性高血圧、再灌流障害、拘束型心筋症、肉腫、強皮症、老年性舞踏病、レビー小体型の老年性認知症、血清反応陰性関節炎、ショック、鎌形赤血球貧血症、皮膚同種異系移植拒絶、皮膚変化症候群、小腸移植拒絶、固形腫瘍、固有不整脈(specific arrythmias)、脊髄性運動失調、脊髄小脳変性、連鎖球菌性筋炎、小脳の構造的病変、亜急性硬化性全脳炎、湿疹、心血管系の梅毒、全身性アナフィラキシー、全身性炎症反応症候群、全身性発症若年性関節リウマチ、T細胞又はFABALL、毛細血管拡張症、閉塞性血栓血管炎、血小板減少症、毒性、移植、外傷/出血、III型過敏症反応、IV型過敏症、不安定狭心症、尿毒症、尿路性敗血症、じんましん、心臓弁膜症、静脈瘤、血管炎、静脈疾患、静脈血栓症、心室細動、ウイルス及び真菌感染、ウイルス性脳炎(vital encephalitis)/無菌性髄膜炎、ウイルス関連血球貪食症候群、ウェルニッケ−コルサコフ症候群、ウィルソン病、何れかの臓器又は組織の異種移植拒絶を含む群から選択される、請求項74に記載の方法。
【請求項76】
対象への前記投与が、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、関節内、気管支内、腹腔内、嚢内、軟骨内、腔内(intracavity)、腔内(intracelial)、小脳内、脳室内、結腸内、頸管内、胃内、肝臓内、心筋内、骨内、骨盤内、心臓周囲内、腹腔内、胸膜内、前立腺内、肺内、結腸内、腎臓内、網膜内、脊髄内、滑膜内、胸腔内、子宮内、膀胱内、ボーラス、膣、直腸、口内、舌下、鼻内及び経皮から選択される少なくとも1つの様式による、請求項74に記載の方法。

【図1】
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【公表番号】特表2009−504191(P2009−504191A)
【公表日】平成21年2月5日(2009.2.5)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2008−527180(P2008−527180)
【出願日】平成18年8月18日(2006.8.18)
【国際出願番号】PCT/US2006/032398
【国際公開番号】WO2007/024715
【国際公開日】平成19年3月1日(2007.3.1)
【出願人】(391008788)アボット・ラボラトリーズ (650)
【氏名又は名称原語表記】ABBOTT LABORATORIES
【Fターム(参考)】