説明

二重活性抗高血圧剤



本発明は、式I(式中:Q、W、Y、Z、r、およびArは、明細書で定義した通りである)を有する化合物、およびその製薬的に許容され得る塩に関する。これらの化合物は、アンジオテンシンIIタイプ1(AT1-)受容体拮抗薬活性およびネプリライシン阻害活性を有する。本発明はまた、このような化合物を含む製薬組成物;このような化合物を使用する方法;ならびにこのような化合物を調製するためのプロセスおよび中間体にも関する。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Iの化合物:
【化60】

(式中:
Yは:
【化61】

であり、
Qは−C(R)−であり、ならびにZは結合であり、およびWは−N−であり、もしくはZは−C(O)−であり、およびWは−CH−であり;または
Yは:
【化62】

であり、
Qは−C(R)−であり;Zは−C(O)−であり;およびWは−N−であり;
は、−C1−6アルキレン−OH、−COOR1a、−CHO、−C1−3アルキレン−NHCH(COOH)(C1−6アルキル)、−C(O)NHCH(COOH)(C1−6アルキル)、および−C(O)NHCH1bから選択され;ここでR1aは、Hまたは−C1−6アルキルであり;ならびにR1bは、−C0−3アルキレンアリールまたは−C0−3アルキレンヘテロアリールであり;
は、H、−CHOH、ハロ、−NO、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C3−6シクロアルキル、−CN、−C(O)R2a、および−C0−3アルキレンアリールから選択され;ここでR2aは、H、−C1−6アルキル、−C3−6シクロアルキル、−C0−3アルキレン−フェニル、−OR2b、または−NR2c2dであり;R2bは、H、−C1−6アルキル、−C3−6シクロアルキル、フェニル、またはベンジルであり;ならびにR2cおよびR2dは独立して、H、−C1−4アルキル、または−C0−1アルキレン−フェニルであり;
は、−C1−10アルキル、−C2−10アルケニル、−C3−10アルキニル、−C0−3アルキレン−C3−7シクロアルキル、−C2−3アルケニレン−C3−7シクロアルキル、−C2−3アルキニレン−C3−7シクロアルキル、−C0−5アルキレン−NR3a−C0−5アルキレン−R3b、−C0−5アルキレン−O−C0−5アルキレン−R3b、−C0−5アルキレン−S−C1−5アルキレン−R3b、および−C0−3アルキレンアリールから選択され;R3aは、H、−C1−6アルキル、−C3−7シクロアルキル、または−C0−3アルキレンアリールであり;ならびにR3bは、H、−C1−6アルキル、−C3−7シクロアルキル、−C2−4アルケニル、−C2−4アルキニル、またはアリールであり;
rは、0、1または2であり;
Ar−X−CRは:
【化63】

から選択され;
Xは、−SONHC(O)−、−SONHC(O)−C1−12アルキレン−NHC(O)−、−SONHC(O)−C1−12アルキレン−C(O)NH−、−C(O)NH−SO−C1−12アルキレン−NHC(O)−、−C(O)NH−SO−C1−12アルキレン−C(O)NH−、−SONHC(O)NH−C2−12アルキレン−NHC(O)−、−SONHC(O)NH−C1−12アルキレン−C(O)NH−、−NH−SO−NHC(O)−C1−12アルキレン−NHC(O)−、および−NH−SO−NHC(O)−C1−12アルキレン−C(O)NH−から選択され;
は、−C0−3アルキレン−SR5a、−C0−3アルキレン−C(O)NR5b5c、−C0−3アルキレン−NR5b−C(O)R5d、−NH−C0−1アルキレン−P(O)(OR5e、−C0−3アルキレン−P(O)OR5e5f、−C0−2アルキレン−CHR5g−COOH、−C0−3アルキレン−C(O)NR5h−CHR5i−COOH、および−C0−3アルキレン−S−SR5jから選択され;R5aは、Hまたは−C(O)R5aaであり;R5aaは、−C1−6アルキル、−C0−6アルキレン−C3−7シクロアルキル、−C0−6アルキレンアリール、−C0−6アルキレンヘテロアリール、−C0−6アルキレンモルホリン、−C0−6アルキレンピペラジン−CH、−CH[N(R5ab]−aaであり、ここでaaは、アミノ酸側鎖、−2−ピロリジン、−C0−6アルキレン−OR5ab、−O−C0−6アルキレンアリール、−C1−2アルキレン−OC(O)−C1−6アルキル、−C1−2アルキレン−OC(O)−C0−6アルキレンアリール、または−O−C1−2アルキレン−OC(O)O−C1−6アルキルであり;R5abは、Hまたは−C1−6アルキルであり;R5bは、H、−OH、−OC(O)R5ba、−CHCOOH、−O−ベンジル、−ピリジル、または−OC(S)NR5bb5bcであり;R5baは、H、−C1−6アルキル、アリール、−OCH−アリール、−CHO−アリール、または−NR5bb5bcであり;R5bbおよびR5bcは独立して、Hまたは−C1−4アルキルであり;R5cは、H、−C1−6アルキル、または−C(O)−R5caであり;R5caは、H、−C1−6アルキル、−C3−7シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;R5dは、H、−C1−4アルキル、−C0−3アルキレンアリール、−NR5da5db、−CHSH、または−O−C1−6アルキルであり;R5daおよびR5dbは独立して、Hまたは−C1−4アルキルであり;R5eは、H、−C1−6アルキル、−C1−3アルキレンアリール、−C1−3アルキレンヘテロアリール、−C3−7シクロアルキル、−CH(CH)−O−C(O)R5ea
【化64】

であり;
5eaは、−O−C1−6アルキル、−O−C3−7シクロアルキル、−NR5eb5ec、または−CH(NH)CHCOOCHであり;R5ebおよびR5ecは独立して、H、−C1−4アルキル、もしくは−C1−3アルキレンアリールであるか、またはひとまとめにされて−(CH3−6−とされ;R5fは、H、−C1−4アルキル、−C0−3アルキレンアリール、−C1−3アルキレン−NR5fa5fb、または−C1−3アルキレン(アリール)−C0−3アルキレン−NR5fa5fbであり;R5faおよびR5fbは独立して、Hまたは−C1−4アルキルであり;R5gは、H、−C1−6アルキル、−C1−3アルキレンアリール、または−CH−O−(CH−OCHであり;R5hは、Hまたは−C1−4アルキルであり;R5iは、H、−C1−4アルキル、または−C0−3アルキレンアリールであり;ならびにR5jは、−C1−6アルキル、アリール、または−CHCH(NH)COOHであり;
は、−C1−6アルキル、−CHO(CH−OCH、−C1−6アルキレン−O−C1−6アルキル、−C0−3アルキレンアリール、−C0−3アルキレンヘテロアリール、および−C0−3アルキレン−C3−7シクロアルキルから選択され;ならびに
は、Hであるか、またはRとひとまとめにされて−C3−8シクロアルキルを形成し;
ここで:−(CH−中の各−CH−基は、−C1−4アルキルおよびフルオロから独立して選択される1または2個の置換基によって場合により置換され;
Xの−C1−12アルキレン−部分の1個の−CH−は、−C4−8シクロアルキレン−またはフェニレンによって場合により置換され;1個以上の−CH−部分は、−NR−C(O)−または−C(O)−NR−部分によって場合により置換され、ここでRは、H、−OH、または−C1−4アルキルであり;および1個以上の−CH−部分は、−COOHまたはアミノ酸側鎖によって場合により置換され;
1−6の各アルキルおよび各アリールは、1〜7個のフルオロ原子によって場合により置換され;
Ar−X−CRの各環ならびにR、R、R、およびR5−6の各アリールおよびヘテロアリールは、−OH、−C1−6アルキル、−C2−4アルケニル、−C2−4アルキニル、−CN、ハロ、−O−C1−6アルキル、−S−C1−6アルキル、−S(O)−C1−6アルキル、−S(O)−C1−4アルキル、フェニル、−NO、−NH、−NH−C1−6アルキル、および−N(C1−6アルキル)から独立して選択される1〜3個の置換基によって場合により置換され、ここで各アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、1〜5個のフルオロ原子によって場合により置換される);
またはその製薬的に許容され得る塩。
【請求項2】
Yが:
【化65】

であり、Qが−C(R)−であり、Zが結合であり、およびWが−N−である、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
Yが:
【化66】

であり、Qが−C(R)−であり、Zが−C(O)−であり、およびWが−N−である、請求項1に記載の化合物。
【請求項4】
が−CHOH、−COOH、−CHO、−CHNHCH(COOH)(C2−5アルキル)、−C(O)NHCH(COOH)(C2−5アルキル)、または−C(O)NHCH1bであり;
ここでR1bが、−C0−3アルキレンフェニルまたは−C0−1アルキレンヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
【請求項5】
がHまたはハロである、請求項1に記載の化合物。
【請求項6】
が−C2−7アルキルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項7】
rが1である、請求項1に記載の化合物。
【請求項8】
Ar−X−CRが:
【化67】

である、請求項1に記載の化合物。
【請求項9】
Xの−CH−部分が−NR−C(O)−または−C(O)−NR−基によって置換される、請求項1に記載の化合物。
【請求項10】
Xが−SONHC(O)−または−SONHC(O)−C1−9アルキレン−NHC(O)−である、請求項1に記載の化合物。
【請求項11】
Xが:
−SONHC(O)−;
−SONHC(O)CH[CH(CH]−NHC(O)−;
−SONHC(O)CH−NHC(O)−;
−SONHC(O)−シクロヘキシレン−NHC(O)−;
−SONHC(O)(CH−NHC(O)−;
−SONHC(O)CH−NHC(O)−CH−NHC(O)−;
−SONHC(O)(CH−NHC(O)−;
−SONHC(O)(CH−NHC(O)−CH−NHC(O)−;
−SO−NHC(O)(CH−NHC(O)−シクロヘキシレン−NHC(O)−;
−SONHC(O)(CH−NHC(O)−CH−CH(COOH)−NHC(O)−;
−SO−NHC(O)(CH−NHC(O)−;
−SONHC(O)(CH−NHC(O)−(CH−CH(COOH)−NHC(O)−;
−SO−NHC(O)(CH−NHC(O)−CH−NHC(O)−;および
−SONHC(O)(CH−NHC(O)−CH−NHC(O)−;
から選択される、請求項10に記載の化合物。
【請求項12】
が−C0−3アルキレン−SR5a、−C0−3アルキレン−C(O)NR5b5c、−C0−3アルキレン−NR5b−C(O)R5d、−NH−C0−1アルキレン−P(O)(OR5e、−C0−3アルキレン−P(O)OR5e5f、−C0−2アルキレン−CHR5g−COOH、または−C0−3アルキレン−C(O)NR5h−CHR5−COOHであり;ここでR5aがHであり、R5bが−OHであり、R5cがHであり、R5dがHであり、およびR5eがHである、請求項1に記載の化合物。
【請求項13】
が−C0−3アルキレン−SH、−C0−3アルキレン−C(O)N(R5b)H、−NH−C0−1アルキレン−P(O)(OH)、または−C0−2アルキレン−CH[−CH−O−(CH−OCH]−COOHである、請求項12に記載の化合物。
【請求項14】
が−C0−3アルキレン−SR5a、−C0−3アルキレン−C(O)NR5b5c、−C0−3アルキレン−NR5b−C(O)R5d、−NH−C0−1アルキレン−P(O)(OR5e、−C0−3アルキレン−P(O)OR5e5f、または−C0−3アルキレン−S−SR5jであり;ここでR5aが−C(O)−R5aaであり;R5bが、H、−OC(O)R5ba、−CHCOOH、−O−ベンジル、−ピリジル、または−OC(S)NR5bb5bcであり;およびR5eが−C1−6アルキル、−C1−3アルキレンアリール、−C1−3アルキレンヘテロアリール、、−C3−7シクロアルキル、−CH(CH)−O−C(O)R5ea
【化68】

である、請求項1に記載の化合物。
【請求項15】
が−C1−6アルキルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項16】
がHであるか、またはRとひとまとめにされてシクロペンチルを形成する、請求項1に記載の化合物。
【請求項17】
式Ia:
【化69】

(式中:
Yは:
【化70】

であり、
Qは−C(R)−であり、Zは結合であり、およびWは−N−であり;
または
Yは:
【化71】

であり;
Qは−C(R)−であり、Zは−C(O)であり−、およびWは−N−であり;
Ar−X−CRは:
【化72】

から選択される)
を有する、請求項1に記載の化合物。
【請求項18】
式Ib:
【化73】

を有する、請求項17に記載の化合物。
【請求項19】
が−C1−6アルキレン−OHまたは−CHOであり;Rが、Hまたはハロであり;Rが−C1−10アルキルであり;Xが−SONHC(O)−C1−9アルキレン−NHC(O)−であり;Rが−C0−3アルキレン−SH、−C0−3アルキレン−C(O)N(R5b)H、−NH−C0−1アルキレン−P(O)(OH)、または−C0−2アルキレン−CH[−CH−O−(CH−OCH]−COOHであり、ここでR5bが−OHまたは−OC(O)−C1−6アルキルであり;Rが−C1−6アルキルまたは−C0−3アルキレンアリールであり;およびRがHであるか、またはRとひとまとめにされて−C3−8シクロアルキルを形成し;Xの−C1−9アルキレン−部分の1個の−CH−が−C4−8シクロアルキレン−によって場合により置換され;1個の−CH−部分が−NHC(O)−部分によって場合により置換され;1個の−CH−部分が−COOHまたはアミノ酸側鎖によって場合により置換され;Rのアリールがフェニルによって場合により置換される、請求項18に記載の化合物。
【請求項20】
式Ic:
【化74】

を有する、請求項17に記載の化合物。
【請求項21】
が−C1−6アルキレン−OH、−COOH、−CHO、−C1−3アルキレン−NHCH(COOH)(C1−6アルキル)、または−C(O)NHCH1bであり、ここでR1bが−C0−3アルキレンアリールまたは−C0−3アルキレンヘテロアリールであり;Rがハロであり;Rが−C1−10アルキルであり;Xが−SONHC(O)−C1−9アルキレン−NHC(O)−であり;Rが−C0−3アルキレン−SHまたは−C0−3アルキレン−C(O)N(OH)Hであり;Rが−C1−6アルキルまたは−C0−3アルキレンアリールであり;およびRはHであり;ここでXの−C1−9アルキレン−部分の1個の−CH−部分が−NHC(O)−部分によって場合により置換される、請求項20に記載の化合物。
【請求項22】
式Id:
【化75】

を有する、請求項17に記載の化合物。
【請求項23】
が−C1−10アルキルであり;Xが−SONHC(O)−または−SONHC(O)−C1−5アルキレン−NHC(O)−であり;Rが−C0−3アルキレン−SHまたは−C0−3アルキレン−C(O)N(OH)Hであり;Rが−C1−6アルキルまたは−C0−3アルキレンアリールであり;およびRがHであり;Xの−C1−5アルキレン−部分の−CH−部分が−NHC(O)−によって場合により置換され;1個の−CH−部分がアミノ酸側鎖によって場合により置換される、請求項22に記載の化合物。
【請求項24】
が−C1−6アルキレン−OH、−COOH、−CHO、−C1−3アルキレン−NHCH(COOH)(C1−6アルキル)、または−C(O)NHCH1bであり;ここでR1bが−C0−3アルキレンアリールまたは−C0−3アルキレンヘテロアリールであり;RがHまたはハロであり;Rが−C1−10アルキルであり;Xが−SONHC(O)−または−SONHC(O)−C1−9アルキレン−NHC(O)−であり;Rが−C0−3アルキレン−SH、−C0−3アルキレン−C(O)N(R5b)H、−NH−C0−1アルキレン−P(O)(OH)、または−C0−2アルキレン−CH[−CH−O−(CH−OCH]−COOHであり;ここでR5bが−OHまたは−OC(O)−C1−6アルキルであり;Rが−C1−6アルキルまたは−C0−3アルキレンアリールであり;およびRがHであるか、またはRとひとまとめにされて−C3−8シクロアルキルを形成し;ここでXの−C1−9アルキレン−部分の1個の−CH−は−C4−8シクロアルキレン−によって場合により置換され;1個の−CH−部分が−NHC(O)−部分によって場合により置換され;1個の−CH−部分が−COOHによって場合により置換され;およびRのアリールがフェニルによって場合により置換される、請求項17に記載の化合物。
【請求項25】
が、−CHOH、−COOH、−CHO、−CHNHCH(COOH)[CHCH(CH]、−C(O)NHCH−フェニル、−C(O)NH(CH−フェニル、−C(O)NH(CH−フェニル、−C(O)NH(CH−フェニル、−C(O)NHCH−2−チエニル、または−C(O)NH(CH−2−チエニルであり;RがHまたはクロロであり;Rが−(CHCHであり;Xが:
−SONHC(O)−;
−SONHC(O)CH[CH(CH]−NHC(O)−;
−SONHC(O)CH−NHC(O)−;
−SONHC(O)−シクロペンチレン−NHC(O)−;
−SONHC(O)−シクロヘキシレン−NHC(O)−;
−SONHC(O)(CH−NHC(O)−;
−SONHC(O)CH−NHC(O)−CH−NHC(O)−;
−SONHC(O)(CH−NHC(O)−;
−SONHC(O)(CH−NHC(O)−CH−NHC(O)−;
−SO−NHC(O)(CH−NHC(O)−シクロヘキシレン−NHC(O)−;
−SONHC(O)(CH−NHC(O)−CH−CH(COOH)−NHC(O)−;
−SO−NHC(O)(CH−NHC(O)−;
−SONHC(O)(CH−NHC(O)−(CH−CH(COOH)−NHC(O)−;
−SO−NHC(O)(CH−NHC(O)−CH−NHC(O)−;および
−SONHC(O)(CH−NHC(O)−CH−NHC(O)−;
から選択され;
が−SH、−CH−SH、−C(O)NH(OH)、−C(O)NH[OC(O)CH]、−C(O)NH[OC(O)C(CH]、−NH−CH−P(O)(OH)、または−CH−CH[CH−O−(CH−OCH]−COOHであり;Rが−CH、−CH(CH、−CH(CH)CHCH、−CHCH(CH、−CH−フェニル、または−CH−ビフェニルであり;およびRがHであるか、またはRとひとまとめにされてシクロペンチルを形成する、請求項24に記載の化合物。
【請求項26】
請求項1〜25のいずれか一項に記載の化合物および製薬的に許容され得る担体を含む、製薬組成物。
【請求項27】
第2の治療剤をさらに含む、請求項26に記載の製薬組成物。
【請求項28】
第2の治療剤が利尿薬、βアドレナリン受容体遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、AT受容体拮抗薬、ネプリライシン阻害薬、非ステロイド性抗炎症剤、プロスタグランジン、抗脂質剤、抗糖尿病剤、抗血栓剤、レニン阻害薬、エンドセリン受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、アルドステロン拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素/ネプリライシン阻害薬、バソプレッシン受容体拮抗薬、およびその組合せから選択される、請求項27に記載の化合物。
【請求項29】
請求項1〜25のいずれか一項に記載の化合物を調製するプロセスであって、Xが−SONHC(O)−または−SONHC(O)−C1−12アルキレン−NHC(O)−であり:
(a)式1の化合物を式2の化合物とカップリングするか:
【化76】

または式1’の化合物を式2’の化合物とカップリングして:
【化77】

式:
【化78】

(式中:Aは−NHであり、Bは−COOHであるか、またはAは−COOHであり、Bは−NHであり;aおよびbの和が1〜12の範囲であり;R5*は、RまたはRの保護形である)
を有する化合物を生成するステップ;および
(b)R5*がRの保護形であるとき、ステップ(a)の生成物を脱保護して式Iの化合物を生成するステップ;
を含む、プロセス。
【請求項30】
式II:
【化79】

(式中、Q、W、Y、Z、r、およびAr−X、RおよびRは、式Iで定義した通りであり;およびR5*は、−C0−3アルキレン−S−P、−C0−3アルキレン−C(O)NH(O−P)、−C0−3アルキレン−N(O−P)−C(O)R5d、−C0−1アルキレン−NHC(O)CHS−P、−NH−C0−1アルキレン−P(O)(O−P、−C0−3アルキレン−P(O)(O−P)−R5e、−C0−2アルキレン−CHR5f−C(O)O−Pおよび−C0−3アルキレン−C(O)NR5g−CHR5h−C(O)O−Pから選択され;およびR5d−hは、式Iで定義した通りであり;Pはカルボキシ保護基であり、Pがチオール保護基であり、Pがヒドロキシ保護基であり、Pがホスフェート保護基である)
を有する、請求項1〜25のいずれか一項に記載の化合物、およびその塩の合成で有用な中間体。
【請求項31】
医薬の製造のための、請求項1〜25のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項32】
前記医薬が高血圧症または心不全を処置するのに有用である、請求項31に記載の方法。

【公表番号】特表2011−518884(P2011−518884A)
【公表日】平成23年6月30日(2011.6.30)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2011−507566(P2011−507566)
【出願日】平成21年4月28日(2009.4.28)
【国際出願番号】PCT/US2009/041891
【国際公開番号】WO2009/134741
【国際公開日】平成21年11月5日(2009.11.5)
【出願人】(500154711)セラヴァンス, インコーポレーテッド (129)
【Fターム(参考)】