二重被覆錠剤
【課題】錠剤をその包装より取り出し、無包装の状態にした場合であっても、湿度、光等の外的環境より、当該錠剤に含有されている医薬の安定性を確保することができる二重被覆錠剤を提供する。
【解決手段】医薬（好ましくは、潮解性医薬、吸湿性医薬又は光不安定医薬）を含有する内核錠に、デンプン及び糖から主としてなる被覆剤で第一被覆層を形成し、更にその上に高分子から主としてなる被覆剤で第二被覆層を形成したことを特徴とする二重被覆錠剤。
【解決手段】医薬（好ましくは、潮解性医薬、吸湿性医薬又は光不安定医薬）を含有する内核錠に、デンプン及び糖から主としてなる被覆剤で第一被覆層を形成し、更にその上に高分子から主としてなる被覆剤で第二被覆層を形成したことを特徴とする二重被覆錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、二重被覆錠剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
医薬の中には、外的環境（例えば、湿度や光）により、その安定性が大きく変動するものがある。例えば、潮解性医薬であれば、大気中の水分を容易に吸収し、その一部又は全部が液状化し、また光不安定医薬であれば、光照射により、色変又は含量の低下が生じる。
【０００３】
従来、これらの問題に対し、潮解性医薬であれば錠剤の包装技術により、また光不安定医薬であれば錠剤の包装技術及びコーティング技術等の製剤的工夫により対処されていた。例えば、包装技術であれば、ＰＴＰ包装や遮光包装を挙げることができ、コーティング技術であれば、遮光フィルムコーティングを挙げることができる（例えば、特許文献１を参照）。
【０００４】
最近、医療現場では、患者のコンプライアンス向上を目的として、一回に服用する数種類の製剤を各包装より取り出し、一つの包装とする「一包化調剤」が行われている。しかし、何ら製剤的な工夫のなされていない潮解性医薬や光不安定医薬を含有する錠剤を包装より取り出し、一包化調剤を行った場合、錠剤に含有される医薬の安定性を確保することができないため、当該医薬を含有する錠剤は、包装された状態で提供しなければならなかった（例えば、非特許文献１を参照）。
【０００５】
更に、遮光フィルムコーティングを施した光不安定医薬を含有する錠剤でも、当該錠剤を長期保存した場合には、含有されている医薬の安定性を確保することはできず、やはり包装形態を工夫する必要がある。そのため、当該錠剤をその包装より取り出し、一包化調剤を行うことは困難であった（例えば、非特許文献１を参照）。
【０００６】
【特許文献１】特開平４−３４６９２９
【非特許文献１】西岡 豊ら、「病院薬学」、１９９９年、２５巻、４号、ｐ．３８５−３９２
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、錠剤をその包装より取り出した場合であっても、当該錠剤に含有されている医薬の安定性を確保することができる二重被覆錠剤を提供することを主な目的としている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、鋭意検討を重ねた結果、デンプン及び糖から主としてなる被覆剤で、医薬を含有する内核錠に第一被覆層を形成し、更にその上に高分子から主としてなる被覆剤で第二被覆層を形成することにより上記目的を達成しうることを見出し、本発明を完成した。
【０００９】
本発明としては、例えば、下記（１）〜（３）を挙げることができる。
（１）医薬を含有する内核錠に、デンプン及び糖から主としてなる被覆剤で第一被覆層が形成され、更にその上に高分子から主としてなる被覆剤で第二被覆層が形成されていることを特徴とする二重被覆錠剤。
（２）第二被覆層を形成する被覆剤に、更に防湿剤を含む上記（１）記載の二重被覆錠剤。
（３）医薬が、潮解性医薬、吸湿性医薬又は光不安定医薬である上記（１）又は（２）のいずれかに記載の二重被覆錠剤。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、外的環境（例えば、湿度、光）を遮断することにより、内核錠に含有される医薬の安定性を向上させることができる。特に、内核錠に含有される医薬が潮解性医薬、吸湿性医薬又は光不安定医薬の場合には、最近の医療現場で行われている「一包化調剤」に対応した、錠剤を提供することが可能となる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明に係る第一被覆層を形成する被覆剤において用い得る「デンプン」としては、医薬上許容されるデンプンであれば特に制限されないが、例えば、天然デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、カンショデンプン、タピオカデンプン、キャッサバデンプン）、化工デンプン（例えば、白色デンプン、黄色デンプン、アルファ化デンプン）を挙げることができる。これらを一種又は二種以上使用することができる。それらの中で、特にトウモロコシデンプンが好ましい。当該デンプンの第一被覆層中における含有量は、内核錠に含まれる医薬の性質、他の添加剤の有無等により異なるが、５〜８０重量％の範囲内が適当であり、３０〜７０重量％の範囲内が好ましい。
【００１２】
本発明に係る第一被覆層を形成する被覆剤において用い得る「糖」としては、医薬上許容される糖類であれば特に制限されないが、例えば、単糖類（例えば、グルコース、フルクトース、ガラクトース）、二糖類（例えば、トレハロース、ラクトース、マルトース、スクロース）、糖アルコール（例えば、エリスリトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール）、オリゴ糖（例えば、フラクトオリゴ糖、大豆オリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、キシロオリゴ糖）を挙げることができる。これらを一種又は二種以上使用することができる。それらの中で、特にスクロースが好ましい。当該糖の第一被覆層中における含有量は、内核錠に含まれる医薬の性質、他の添加剤の有無等により異なるが、５〜８０重量％の範囲内が適当であり、１０〜６０重量％の範囲内が好ましく、２０〜４０重量％の範囲内がより好ましい。
【００１３】
第一被覆層中に含まれるデンプンと糖の重量比率（糖／デンプン）は、内核錠に含まれる医薬の性質、他の添加剤の有無等により異なるが、０．３〜０．８の範囲内が適当であり、０．４〜０．６の範囲内が好ましい。
【００１４】
本発明に係る第一被覆層を形成する被覆剤には、上述したデンプン及び糖以外に、任意に医薬上許容される添加剤を配合することができる。かかる添加剤として、例えば、賦形剤（例えば、タルク、酸化チタン、沈降炭酸カルシウム）、吸着剤（例えば、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、ケイ酸マグネシウム）、コーティング剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、プルラン）、可塑剤（例えば、マクロゴール、プロピレングリコール、ソルビトール）、甘味剤（例えば、グリセリン、サッカリン、アスパルテーム）、粘稠化剤（例えば、軽質無水ケイ酸、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース）、糖衣剤（例えば、タルク、アラビアゴム、ゼラチン）を挙げることができる。当該添加剤の含有量は、第一被覆層中に４０重量％以下が適当である。
【００１５】
本発明に係る第一被覆層の被覆量は、内核錠に含まれる医薬の性質、他の添加剤の有無等により異なるが、内核錠の重量に対して、１０〜７０重量％の範囲内が適当であり、２０〜６０重量％の範囲内が好ましく、３０〜５０重量％の範囲内がより好ましい。
【００１６】
本発明に係る第二被覆層を形成する被覆剤において用い得る「高分子」としては、医薬上許容される高分子であれば特に制限されないが、例えば、セルロース誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、メチルセルロース）、合成高分子（例えば、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、ポリビニルアルコール）を挙げることができる。これらを一種又は二種以上使用することができる。それらの中で、特にヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましい。当該高分子の第二被覆層中における含有量は、内核錠に含まれる医薬の性質、他の添加剤の有無等により異なるが、３０〜９０重量％の範囲内が適当であり、４０〜８０重量％の範囲内が好ましく、５０〜７０重量％の範囲内がより好ましい。
【００１７】
本発明に係る第二被覆層を形成する被覆剤において用い得る「防湿剤」としては、医薬上許容されるものであれば特に制限されないが、例えば、ステアリン酸、硬化油、オレイン酸、ミリスチン酸を挙げることができる。これらを一種又は二種以上使用することができる。それらの中で、特にステアリン酸が好ましい。当該防湿剤の第二被覆層中における含有量は、内核錠に含まれる医薬の性質、他の添加剤の有無等により異なるが、５〜４０重量％の範囲内が適当であり、１０〜３０重量％の範囲内が好ましい。
【００１８】
本発明に係る第二被覆層を形成する被覆剤には、上述した高分子及び防湿剤以外に、任意に医薬上許容される添加剤を配合することができる。かかる添加剤として、例えば、コーティング剤（例えば、アラビアゴム、エチルセルロース、グリセリン）、可塑剤（例えば、マクロゴール、プロピレングリコール、ソルビトール）、甘味剤（例えば、グリセリン、サッカリン、アスパルテーム）、粘稠化剤（例えば、ポリビニルアルコール、ポピドン、ヒドロキシエチルセルロース）、着色剤（例えば、タール色素、酸化チタン、三二酸化鉄）、光沢化剤（例えば、カルナウバロウ、薬用炭、サラシミツロウ）を挙げることができる。当該添加剤の第二被覆層中における含有量は、４０重量％以下が適当である。
【００１９】
本発明に係る第二被覆層の被覆量は、内核錠に含まれる医薬の性質、他の添加剤の有無等により異なるが、内核錠の重量に対して、１〜２０重量％の範囲内が適当であり、３〜１５重量％の範囲内が好ましい。
【００２０】
本発明に係る内核錠に含有される医薬としては、特に制限されないが、その中で、特に潮解性医薬、吸湿性医薬又は光不安定医薬が好ましい。
【００２１】
「潮解性医薬」とは、当業者にとって自明であるが、医薬が空気中にさらされている場合に、大気中の水蒸気を捕らえて、その水に溶解する性質を有する医薬をいう。本発明に用いうる潮解性医薬としては、一般に潮解性を示す医薬であれば特に制限されないが、例えば、温度４０℃、相対湿度７５％の条件下で４８時間以内に潮解性を示す医薬が好ましく、温度２５℃、相対湿度６０％の条件下で４８時間以内に潮解性を示す医薬がより好ましい。
【００２２】
具体的な潮解性医薬としては、例えば、バルプロ酸ナトリウム、トシル酸スプラタクト、臭化ピリドスチグミン、生薬エキスを挙げることができる。更に、生薬エキスとしては、例えば、ウラジロガシエキス、アカメガシワエキスを挙げることができる。
【００２３】
「吸湿性医薬」とは、当業者にとって自明であるが、医薬が空気中にさらされている場合に、大気中の水蒸気を吸収して、物性が変化する性質を有する医薬をいう。本発明に用いうる吸湿性医薬としては、一般に吸湿性を示す医薬であれば特に制限されない。
【００２４】
具体的な吸湿性医薬としては、例えば、パンクレアチン、デキストラン硫酸ナトリウム、ショウサイコトウ、クエン酸、アスコルビン酸、重酒石酸カリウム、生薬エキスを挙げることができる。更に、生薬エキスとしては、例えば、酵母エキス、漢方薬エキスを挙げることができる。
【００２５】
「光不安定医薬」とは、当業者にとって自明であるが、医薬が一定時間の光照射条件下において色変または含量の低下を起こす性質を有する医薬をいう。本発明に用いうる光不安定医薬としては、一般に光不安定な性質を有する医薬であれば特に制限されない。
【００２６】
具体的な光不安定医薬としては、例えば、ソファルコン、ユビデカレノン、ビタミンＤ類、ビタミンＫ類、ビタミンＥ類、メシル酸ブロモクリプチン、ニフェジピン、塩酸インデノロール、塩酸オクスブレノール、塩酸ブフェトロール、リボフラビン、酪酸エステル、塩酸アンブロキソール、ぺミロラストカリウム、アテノロール、ワルファリンカリウム、アルファカルシドール、塩酸クレンブテロール、フロセミド、クラリスロマイシン、マニジピン、塩酸テルビナフィン、ニトレンジピン、フルタミド、ニソルジピン、セフジトレンピボキシル、プルリフロキサシンを挙げることができる。
【００２７】
本発明に係る内核錠は、常法に従い製造される。例えば、医薬を適当な添加剤と混合し、造粒後、打錠することにより製造することができる。また、常法に従い、当該内核錠に公知のコーティングを施してもよい。かかる添加剤としては、医薬上許容されるものであれば特に制限されないが、例えば、賦形剤、崩壊剤、潤沢剤、結合剤、流動化剤、安定化剤、滑沢剤、吸着剤を挙げることができる。
【００２８】
第一被覆層及び第二被覆層の形成は、第一被覆層又は第二被覆層を形成する被覆剤を適当量の溶媒に分散させたコーティング液を用い、常法に従い、行うことができる。かかる溶媒としては、例えば、水、エタノール、塩化メチレンを挙げることができる。第二被覆層の形成は、第一被覆層の形成が完了した後に行うが、その際、時間をおいて第二被覆層の形成を行ってもよく、また連続的に第二被覆層の形成を行ってもよい。
【実施例】
【００２９】
以下に、実施例、比較例、試験例を掲げて、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明は実施例に示される範囲に限定されるものではない。
【００３０】
実施例１
１）内核錠の製造
ウラジロガシエキス（タジマ食品社製。）４５０ｇ、乳糖（ダイラクトーズS、フロイント産業社製。）１３４ｇ、トウモロコシデンプン（コーンスターチ（Ｗ）、日本食品加工社製。以下同じ。）８０ｇ、含水二酸化ケイ素（カープレックス、ＤＳＬジャパン社製。以下同じ。）２６ｇ、クロスカルメロースナトリウム（ＡｃＤｉＳｏｌ、旭化成工業社製。）４０ｇ、結晶セルロース（アビセルＰＨ３０１、旭化成工業社製。）４０ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業社製。以下同じ。）１０ｇをボーレコンテナミキサー（ＭＣ−２０型、コトブキ技研工業社製。以下同じ。）で混合し、打錠用顆粒を得た。得られた打錠用顆粒を１２×５．５ｍｍの杵を用いて、ロータリー打錠機（Ｂａｒｐｒｅｓｓ、菊水製作所製。以下同じ。）で１錠あたり２２５ｍｇとなるよう圧縮成形し、内核錠を得た。
２）二重被覆層の形成
上記１）で得られた内核錠に、スクロース（グラニュウ糖、東洋精糖社製。以下同じ。）１８０ｇ、トウモロコシデンプン ３６０ｇ、含水二酸化ケイ素 ２０ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（ＴＣ−５、信越化学工業社製。以下同じ。）１２ｇ、タルク（タルクＰＫＰ−８１、富士タルク工業社製。以下同じ。）３２ｇを水 ９００ｇに分散し、調製した第一層コーティング液を用いて、ドリアコーター（ＤＲＣ２００、パウレック社製。以下同じ。）で１錠あたり８５ｍｇのコーティングを施した。
続いてヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ６５．２ｇ、プロピレングリコール（ナカライテスク社製。以下同じ。）１０ｇ、ステアリン酸（油化産業社製。以下同じ。）２８ｇ、黄色三二酸化鉄（癸巳化学社製。以下同じ。）０．４ｇ、酸化チタン（タイペークＡ−１００、石原産業社製。以下同じ。）８ｇ、タルク ８ｇを水 ４００ｇ及びエタノール（シオエ製薬社製。以下同じ。）４００ｇに分散し、調製した第二層コーティング液を用いて、１錠あたり１７ｍｇのコーティングを施し、本発明に係る二重被覆錠剤を得た。
【００３１】
実施例２
実施例１の１）で得られた内核錠に、スクロース １８０ｇ、バレイショデンプン（東海澱粉社製。）３６０ｇ、含水二酸化ケイ素 ２０ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ １２ｇ、タルク ３２ｇを水 ９００ｇに分散し、調製した第一層コーティング液を用いて、ドリアコーターで１錠あたり８５ｍｇのコーティングを施した。
続いてヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ６５．２ｇ、プロピレングリコール １０ｇ、ステアリン酸 ２８ｇ、黄色三二酸化鉄 ０．４ｇ、酸化チタン ８ｇ、タルク ８ｇを水 ４００ｇ及びエタノール ４００ｇに分散し、調製した第二層コーティング液を用いて、１錠あたり１７ｍｇのコーティングを施し、本発明に係る二重被覆錠剤を得た。
【００３２】
実施例３
実施例１の１）で得られた内核錠に、エリスリトール（日研化学社製。以下同じ。）１８０ｇ、トウモロコシデンプン ３６０ｇ、含水二酸化ケイ素 ２０ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ １２ｇ、タルク ３２ｇを水 ９００ｇに分散し、調製した第一層コーティング液を用いて、ドリアコーターで１錠あたり８５mgのコーティングを施した。
続いてヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ６５．２ｇ、プロピレングリコール １０ｇ、ステアリン酸 ２８ｇ、黄色三二酸化鉄 ０．４g、酸化チタン ８ｇ、タルク ８ｇを水 ４００ｇ及びエタノール ４００ｇに分散し、調製した第二層コーティング液を用いて、１錠あたり１７ｍｇのコーティングを施し、本発明に係る二重被覆錠剤を得た。
【００３３】
実施例４
実施例１の１）で得られた内核錠に、スクロース １８０ｇ、トウモロコシデンプン ３６０ｇ、含水二酸化ケイ素 ２０ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ １２ｇ、タルク ３２ｇを水 ９００ｇに分散し、調製した第一層コーティング液を用いて、ドリアコーターで１錠あたり８５mgのコーティングを施した。
続いてヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ６５．２ｇ、プロピレングリコール １０ｇ、硬化油（ラブリーワックス１０１、川研ファインケミカル社製。）２８ｇ、黄色三二酸化鉄 ０．４g、酸化チタン ８ｇ、タルク ８ｇを水 ４００ｇ及びエタノール ４００ｇに分散し、調製した第二層コーティング液を用いて、１錠あたり１７ｍｇのコーティングを施し、本発明に係る二重被覆錠剤を得た。
【００３４】
実施例５
実施例１の１）で得られた内核錠に、マンニトール（D-マンニトール、東和化成社製。）１８０ｇ、トウモロコシデンプン ３６０ｇ、含水二酸化ケイ素 ２０ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ １２ｇ、タルク ３２ｇを水 ９００ｇに分散し、調製した第一層コーティング液を用いて、ドリアコーターで１錠あたり８５mgのコーティングを施した。
続いてヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ６５．２ｇ、プロピレングリコール １０ｇ、黄色三二酸化鉄 ０．４g、酸化チタン ８ｇ、タルク ８ｇを水 ４００ｇ及びエタノール ４００ｇに分散し、調製した第二層コーティング液を用いて、１錠あたり１３ｍｇのコーティングを施し、本発明に係る二重被覆錠剤を得た。
【００３５】
実施例６
１）内核錠の製造
メシル酸ブロモクリプチン（局方品）１１．４８ｇ、乳糖（ＨＭＳ、ＨＯＬＬＡＮＤＳＣＨＥ ＭＥＬＫＳＵＩＫＥＲ ＦＡＢＲＩＥＫ社製。以下同じ。）３５８．５２ｇ、トウモロコシデンプン １４８ｇを流動層造粒乾燥機（ＭＰ−０１型、パウレック社製。以下同じ。）に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＬ、日本曹達社製。以下同じ。）１２ｇを含む結合剤水溶液 １７２ｇを噴霧して造粒した。当該造粒物にカルメロース（ＮＳ−３００、ニチリン化学工業社製。以下同じ。）２８ｇ、ステアリン酸マグネシウム ２ｇを添加して混合し、打錠用顆粒を得た。得られた打錠用顆粒を７ｍｍφの杵を用いて、ロータリー打錠機で１錠あたり１４０mgとなるよう圧縮成形し、内核錠を得た。
２）二重被覆層の形成
上記１）で得られた内核錠に、スクロース １８０ｇ、トウモロコシデンプン ３６０ｇ、含水二酸化ケイ素 ２０ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ １２ｇ、タルク ３２ｇを水 ９００ｇに分散し、調製した第一層コーティング液を用いて、ドリアコーターで1錠あたり４０mgのコーティングを施した。
続いてヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ６５．２ｇ、プロピレングリコール １０ｇ、酸化チタン ８ｇ、タルク ８ｇを水 ４００ｇ及びエタノール ４００ｇに分散し、調製した第２層コーティング液を用いて、１錠あたり５ｍｇのコーティングを施し、本発明に係る二重被覆錠剤を得た。
【００３６】
実施例７
１）内核錠の製造
ワルファリンカリウム（局方品）４ｇ、乳糖 ２３８ｇ、トウモロコシデンプン １００ｇを流動層造粒乾燥機に仕込み、ポピドン（コリドン、ＢＡＳＦジャパン社製。）２０ｇを含む結合剤水溶液 ２５０ｇを噴霧して造粒した。当該造粒物にカルメロース ３２ｇ、ステアリン酸マグネシウム ６ｇを添加して混合し、打錠用顆粒を得た。得られた打錠用顆粒を６．５ｍｍφの杵を用いて、ロータリー打錠機で１錠あたり１００mgとなるよう圧縮成形し、内核錠を得た。
２）二重被覆層の形成
上記１）で得られた内核錠に、スクロース １８０ｇ、トウモロコシデンプン ３６０ｇ、含水二酸化ケイ素 ２０ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ １２ｇ、タルク ３２ｇを水 ９００ｇに分散し、調製した第一層コーティング液を用いて、ドリアコーターで1錠あたり３０mgのコーティングを施した。
続いてヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ６５．２ｇ、プロピレングリコール １０ｇ、酸化チタン ８ｇ、タルク ８ｇを水 ４００ｇ及びエタノール ４００ｇに分散し、調製した第２層コーティング液を用いて、１錠あたり３ｍｇのコーティングを施し、本発明に係る二重被覆錠剤を得た。
【００３７】
実施例８
１）内核錠の製造
ニフェジピン（局方品）２００ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース １６００ｇ、エリスリトール ２００ｇをボーレコンテナミキサーに投入して２０分間混合し、かかる混合物をスクリュー回転数５０ｒｐｍ、ダイの口径２ｍｍ、全バレル及びダイの温度を１７０℃に設定した、ひねり角度が６０°のニーディングエレメントを含む２軸混練エクストルーダー（ＫＥＸＮ−３０型、栗本鉄工所製。）で混練・押し出し処理を行い、固体分散体を得た。得られた固体分散体をミクロパルベライザー（ＡＰ−Ｓ型、ホソカワミクロン社製。）を用いて粉砕した。なお、パンチスクリーンは口径１ｍｍのものを用いた。当該粉砕顆粒２００ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ、信越化学工業社製。）２５ｇ、乳糖 ３３．５ｇ、ステアリン酸マグネシウム １．２gをボーレコンテナミキサーで混合し、打錠用顆粒を得た。得られた打錠用顆粒を１２×５．５ｍｍの杵を用いて、ロータリー打錠機で１錠あたり２６０mgとなるよう圧縮成形し、内核錠を得た。
２）二重被覆層の形成
上記１）で得られた内核錠に、スクロース １８０ｇ、トウモロコシデンプン ３６０ｇ、含水二酸化ケイ素 ２０ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ １２ｇ、タルク ３２ｇを水 ９００ｇに分散し、調製した第一層コーティング液を用いて、ドリアコーターで１錠あたり１３５mgのコーティングを施した。
続いてヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ６５．２ｇ、プロピレングリコール １０ｇ、酸化チタン ８ｇ、タルク ８ｇを水 ４００ｇ及びエタノール ４００ｇに分散し、調製した第２層コーティング液を用いて、１錠あたり９ｍｇのコーティングを施し、本発明に係る二重被覆錠剤を得た。
【００３８】
比較例１
実施例１の１）で得られた内核錠に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース ７０ｇ、プロピレングリコール １４ｇ、黄色三二酸化鉄 ０．４g、酸化チタン ８ｇ、タルク ８ｇを水 ４００ｇ及びエタノール ４００ｇに分散し、調製したコーティング液を用いて、ドリアコーターで１錠あたり１０ｍｇのコーティングを施して、比較用錠剤を得た。
【００３９】
比較例２
１）内核錠の製造
実施例１の１）で得られた打錠用顆粒を９mmφの杵を用いて、ロータリー打錠機で１錠あたり２２５ｍｇとなるよう圧縮成形し、内核錠を得た。
２）糖衣の形成
上記１）で得られた内核錠に、スクロース ７６ｇ、沈降炭酸マグネシウム（備北粉化工業社製。）６３ｇ、タルク ２２ｇ、アラビアゴム末（日本粉末薬品社製。）４．７ｇ、トウモロコシデンプン ７．２ｇ、ポリビニルアルコール １．１ｇ、黄色三二酸化鉄 ０．４ｇを水１１７ｇからなる糖衣液及びスクロースからなる単シロップを用いて、糖衣機（ＮＣ１６Ｃ−１００、菊水製作所製。）で、常法により、1錠あたり２５０ｍｇの糖衣コーティングを施して、比較用錠剤を得た。
【００４０】
比較例３
実施例６の１）で得られた内核錠に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース ７０ｇ、プロピレングリコール １４ｇ、酸化チタン １４ｇ、タルク ３gを水 ４００ｇ及びエタノール ４００ｇに分散し、調製したコーティング液を用いて、ドリアコーターで１錠あたり５ｍｇのコーティングを施して、比較用錠剤を得た。
【００４１】
比較例４
実施例６の１）で得られた内核錠に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース ７０ｇ、プロピレングリコール １４ｇ、酸化チタン １４ｇ、三二酸化鉄（癸巳化学社製。）２．５ｇを水４００ｇ及びエタノール４００ｇに分散し、調製したコーティング液を用いて、ドリアコーターで１錠あたり５ｍｇのコーティングを施して、比較用錠剤を得た。
【００４２】
試験例１
実施例１〜５で得られた錠剤について、温度４０℃、相対湿度７５％、無包装の条件下で放置した際の錠剤の経時的外観変化を観察した。なお、比較対照として、比較例１及び２で得られた錠剤を用いた。
その結果を表１に示す。なお、表中の記号は、○：変化なし、×：錠剤の外観に変化又は変色が認められたもの、××：錠剤外部へ潮解した薬物の浸出又は錠剤の亀裂が認められたものを意味する。
【００４３】
【表１】
【００４４】
試験例２
実施例１、２及び４で得られた錠剤について、温度６０℃、無包装の状態で放置した際の錠剤の経時的外観変化を観察した。なお、比較対照として、比較例１及び２で得られた錠剤を用いた。
その結果を表２に示す。なお、表中の記号は、○：変化なし、×：錠剤の外観に変化又は変色が認められたもの、××：被覆層の亀裂又は割れが認められたものを意味する。
【００４５】
【表２】
【００４６】
試験例３
実施例６及び７で得られた内核錠及び二重被覆錠剤について、Ｄ６５蛍光ランプ（東芝社製。）で、６５００ｌｕｘ／ｈｒで総照射６０万ｌｕｘ・ｈｒ又は１２０万ｌｕｘ・ｈｒ照射した際の錠剤の外観変化を観察し、また、下記１）に示す方法により色差を測定した。更に、１２０万ｌｕｘ・ｈｒの条件下については、下記２）に示す方法により含有されている医薬の残存率も合わせて測定した。なお、比較対照として、比較例３及び４で得られた錠剤を用いた。
その結果を表３に示す。なお、外観変化の結果を表す表中の記号は、○：変化なし、×：変色が認められたもの、××：著しい変色が認められたもの、−：測定を行わなかったものを意味する。
１）色差の測定法
各錠剤の色調を色差計（Ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒ ＳＥ−Σ８０、ＮＩＰＰＯＮ ＤＥＮＫＯＵ社製。）を用いて、３ｍｍφの集光レンズ、反射法の条件でＬａｂ法により測定し、初期値に対する色差を算出した。
２）医薬残存率の測定法
メシル酸ブロモクリプチンの残存量は、日本薬局方外医薬品規格の「メシル酸ブロモクリプチン錠」の定量法に従い、測定した。また、ワルファリンカリウムの残存量は、日本薬局方（１４局）の「ワルファリンカリウム錠」の定量法に従い、測定した。
【００４７】
【表３】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、二重被覆錠剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
医薬の中には、外的環境（例えば、湿度や光）により、その安定性が大きく変動するものがある。例えば、潮解性医薬であれば、大気中の水分を容易に吸収し、その一部又は全部が液状化し、また光不安定医薬であれば、光照射により、色変又は含量の低下が生じる。
【０００３】
従来、これらの問題に対し、潮解性医薬であれば錠剤の包装技術により、また光不安定医薬であれば錠剤の包装技術及びコーティング技術等の製剤的工夫により対処されていた。例えば、包装技術であれば、ＰＴＰ包装や遮光包装を挙げることができ、コーティング技術であれば、遮光フィルムコーティングを挙げることができる（例えば、特許文献１を参照）。
【０００４】
最近、医療現場では、患者のコンプライアンス向上を目的として、一回に服用する数種類の製剤を各包装より取り出し、一つの包装とする「一包化調剤」が行われている。しかし、何ら製剤的な工夫のなされていない潮解性医薬や光不安定医薬を含有する錠剤を包装より取り出し、一包化調剤を行った場合、錠剤に含有される医薬の安定性を確保することができないため、当該医薬を含有する錠剤は、包装された状態で提供しなければならなかった（例えば、非特許文献１を参照）。
【０００５】
更に、遮光フィルムコーティングを施した光不安定医薬を含有する錠剤でも、当該錠剤を長期保存した場合には、含有されている医薬の安定性を確保することはできず、やはり包装形態を工夫する必要がある。そのため、当該錠剤をその包装より取り出し、一包化調剤を行うことは困難であった（例えば、非特許文献１を参照）。
【０００６】
【特許文献１】特開平４−３４６９２９
【非特許文献１】西岡 豊ら、「病院薬学」、１９９９年、２５巻、４号、ｐ．３８５−３９２
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、錠剤をその包装より取り出した場合であっても、当該錠剤に含有されている医薬の安定性を確保することができる二重被覆錠剤を提供することを主な目的としている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、鋭意検討を重ねた結果、デンプン及び糖から主としてなる被覆剤で、医薬を含有する内核錠に第一被覆層を形成し、更にその上に高分子から主としてなる被覆剤で第二被覆層を形成することにより上記目的を達成しうることを見出し、本発明を完成した。
【０００９】
本発明としては、例えば、下記（１）〜（３）を挙げることができる。
（１）医薬を含有する内核錠に、デンプン及び糖から主としてなる被覆剤で第一被覆層が形成され、更にその上に高分子から主としてなる被覆剤で第二被覆層が形成されていることを特徴とする二重被覆錠剤。
（２）第二被覆層を形成する被覆剤に、更に防湿剤を含む上記（１）記載の二重被覆錠剤。
（３）医薬が、潮解性医薬、吸湿性医薬又は光不安定医薬である上記（１）又は（２）のいずれかに記載の二重被覆錠剤。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、外的環境（例えば、湿度、光）を遮断することにより、内核錠に含有される医薬の安定性を向上させることができる。特に、内核錠に含有される医薬が潮解性医薬、吸湿性医薬又は光不安定医薬の場合には、最近の医療現場で行われている「一包化調剤」に対応した、錠剤を提供することが可能となる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明に係る第一被覆層を形成する被覆剤において用い得る「デンプン」としては、医薬上許容されるデンプンであれば特に制限されないが、例えば、天然デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、カンショデンプン、タピオカデンプン、キャッサバデンプン）、化工デンプン（例えば、白色デンプン、黄色デンプン、アルファ化デンプン）を挙げることができる。これらを一種又は二種以上使用することができる。それらの中で、特にトウモロコシデンプンが好ましい。当該デンプンの第一被覆層中における含有量は、内核錠に含まれる医薬の性質、他の添加剤の有無等により異なるが、５〜８０重量％の範囲内が適当であり、３０〜７０重量％の範囲内が好ましい。
【００１２】
本発明に係る第一被覆層を形成する被覆剤において用い得る「糖」としては、医薬上許容される糖類であれば特に制限されないが、例えば、単糖類（例えば、グルコース、フルクトース、ガラクトース）、二糖類（例えば、トレハロース、ラクトース、マルトース、スクロース）、糖アルコール（例えば、エリスリトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール）、オリゴ糖（例えば、フラクトオリゴ糖、大豆オリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、キシロオリゴ糖）を挙げることができる。これらを一種又は二種以上使用することができる。それらの中で、特にスクロースが好ましい。当該糖の第一被覆層中における含有量は、内核錠に含まれる医薬の性質、他の添加剤の有無等により異なるが、５〜８０重量％の範囲内が適当であり、１０〜６０重量％の範囲内が好ましく、２０〜４０重量％の範囲内がより好ましい。
【００１３】
第一被覆層中に含まれるデンプンと糖の重量比率（糖／デンプン）は、内核錠に含まれる医薬の性質、他の添加剤の有無等により異なるが、０．３〜０．８の範囲内が適当であり、０．４〜０．６の範囲内が好ましい。
【００１４】
本発明に係る第一被覆層を形成する被覆剤には、上述したデンプン及び糖以外に、任意に医薬上許容される添加剤を配合することができる。かかる添加剤として、例えば、賦形剤（例えば、タルク、酸化チタン、沈降炭酸カルシウム）、吸着剤（例えば、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、ケイ酸マグネシウム）、コーティング剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、プルラン）、可塑剤（例えば、マクロゴール、プロピレングリコール、ソルビトール）、甘味剤（例えば、グリセリン、サッカリン、アスパルテーム）、粘稠化剤（例えば、軽質無水ケイ酸、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース）、糖衣剤（例えば、タルク、アラビアゴム、ゼラチン）を挙げることができる。当該添加剤の含有量は、第一被覆層中に４０重量％以下が適当である。
【００１５】
本発明に係る第一被覆層の被覆量は、内核錠に含まれる医薬の性質、他の添加剤の有無等により異なるが、内核錠の重量に対して、１０〜７０重量％の範囲内が適当であり、２０〜６０重量％の範囲内が好ましく、３０〜５０重量％の範囲内がより好ましい。
【００１６】
本発明に係る第二被覆層を形成する被覆剤において用い得る「高分子」としては、医薬上許容される高分子であれば特に制限されないが、例えば、セルロース誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、メチルセルロース）、合成高分子（例えば、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、ポリビニルアルコール）を挙げることができる。これらを一種又は二種以上使用することができる。それらの中で、特にヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましい。当該高分子の第二被覆層中における含有量は、内核錠に含まれる医薬の性質、他の添加剤の有無等により異なるが、３０〜９０重量％の範囲内が適当であり、４０〜８０重量％の範囲内が好ましく、５０〜７０重量％の範囲内がより好ましい。
【００１７】
本発明に係る第二被覆層を形成する被覆剤において用い得る「防湿剤」としては、医薬上許容されるものであれば特に制限されないが、例えば、ステアリン酸、硬化油、オレイン酸、ミリスチン酸を挙げることができる。これらを一種又は二種以上使用することができる。それらの中で、特にステアリン酸が好ましい。当該防湿剤の第二被覆層中における含有量は、内核錠に含まれる医薬の性質、他の添加剤の有無等により異なるが、５〜４０重量％の範囲内が適当であり、１０〜３０重量％の範囲内が好ましい。
【００１８】
本発明に係る第二被覆層を形成する被覆剤には、上述した高分子及び防湿剤以外に、任意に医薬上許容される添加剤を配合することができる。かかる添加剤として、例えば、コーティング剤（例えば、アラビアゴム、エチルセルロース、グリセリン）、可塑剤（例えば、マクロゴール、プロピレングリコール、ソルビトール）、甘味剤（例えば、グリセリン、サッカリン、アスパルテーム）、粘稠化剤（例えば、ポリビニルアルコール、ポピドン、ヒドロキシエチルセルロース）、着色剤（例えば、タール色素、酸化チタン、三二酸化鉄）、光沢化剤（例えば、カルナウバロウ、薬用炭、サラシミツロウ）を挙げることができる。当該添加剤の第二被覆層中における含有量は、４０重量％以下が適当である。
【００１９】
本発明に係る第二被覆層の被覆量は、内核錠に含まれる医薬の性質、他の添加剤の有無等により異なるが、内核錠の重量に対して、１〜２０重量％の範囲内が適当であり、３〜１５重量％の範囲内が好ましい。
【００２０】
本発明に係る内核錠に含有される医薬としては、特に制限されないが、その中で、特に潮解性医薬、吸湿性医薬又は光不安定医薬が好ましい。
【００２１】
「潮解性医薬」とは、当業者にとって自明であるが、医薬が空気中にさらされている場合に、大気中の水蒸気を捕らえて、その水に溶解する性質を有する医薬をいう。本発明に用いうる潮解性医薬としては、一般に潮解性を示す医薬であれば特に制限されないが、例えば、温度４０℃、相対湿度７５％の条件下で４８時間以内に潮解性を示す医薬が好ましく、温度２５℃、相対湿度６０％の条件下で４８時間以内に潮解性を示す医薬がより好ましい。
【００２２】
具体的な潮解性医薬としては、例えば、バルプロ酸ナトリウム、トシル酸スプラタクト、臭化ピリドスチグミン、生薬エキスを挙げることができる。更に、生薬エキスとしては、例えば、ウラジロガシエキス、アカメガシワエキスを挙げることができる。
【００２３】
「吸湿性医薬」とは、当業者にとって自明であるが、医薬が空気中にさらされている場合に、大気中の水蒸気を吸収して、物性が変化する性質を有する医薬をいう。本発明に用いうる吸湿性医薬としては、一般に吸湿性を示す医薬であれば特に制限されない。
【００２４】
具体的な吸湿性医薬としては、例えば、パンクレアチン、デキストラン硫酸ナトリウム、ショウサイコトウ、クエン酸、アスコルビン酸、重酒石酸カリウム、生薬エキスを挙げることができる。更に、生薬エキスとしては、例えば、酵母エキス、漢方薬エキスを挙げることができる。
【００２５】
「光不安定医薬」とは、当業者にとって自明であるが、医薬が一定時間の光照射条件下において色変または含量の低下を起こす性質を有する医薬をいう。本発明に用いうる光不安定医薬としては、一般に光不安定な性質を有する医薬であれば特に制限されない。
【００２６】
具体的な光不安定医薬としては、例えば、ソファルコン、ユビデカレノン、ビタミンＤ類、ビタミンＫ類、ビタミンＥ類、メシル酸ブロモクリプチン、ニフェジピン、塩酸インデノロール、塩酸オクスブレノール、塩酸ブフェトロール、リボフラビン、酪酸エステル、塩酸アンブロキソール、ぺミロラストカリウム、アテノロール、ワルファリンカリウム、アルファカルシドール、塩酸クレンブテロール、フロセミド、クラリスロマイシン、マニジピン、塩酸テルビナフィン、ニトレンジピン、フルタミド、ニソルジピン、セフジトレンピボキシル、プルリフロキサシンを挙げることができる。
【００２７】
本発明に係る内核錠は、常法に従い製造される。例えば、医薬を適当な添加剤と混合し、造粒後、打錠することにより製造することができる。また、常法に従い、当該内核錠に公知のコーティングを施してもよい。かかる添加剤としては、医薬上許容されるものであれば特に制限されないが、例えば、賦形剤、崩壊剤、潤沢剤、結合剤、流動化剤、安定化剤、滑沢剤、吸着剤を挙げることができる。
【００２８】
第一被覆層及び第二被覆層の形成は、第一被覆層又は第二被覆層を形成する被覆剤を適当量の溶媒に分散させたコーティング液を用い、常法に従い、行うことができる。かかる溶媒としては、例えば、水、エタノール、塩化メチレンを挙げることができる。第二被覆層の形成は、第一被覆層の形成が完了した後に行うが、その際、時間をおいて第二被覆層の形成を行ってもよく、また連続的に第二被覆層の形成を行ってもよい。
【実施例】
【００２９】
以下に、実施例、比較例、試験例を掲げて、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明は実施例に示される範囲に限定されるものではない。
【００３０】
実施例１
１）内核錠の製造
ウラジロガシエキス（タジマ食品社製。）４５０ｇ、乳糖（ダイラクトーズS、フロイント産業社製。）１３４ｇ、トウモロコシデンプン（コーンスターチ（Ｗ）、日本食品加工社製。以下同じ。）８０ｇ、含水二酸化ケイ素（カープレックス、ＤＳＬジャパン社製。以下同じ。）２６ｇ、クロスカルメロースナトリウム（ＡｃＤｉＳｏｌ、旭化成工業社製。）４０ｇ、結晶セルロース（アビセルＰＨ３０１、旭化成工業社製。）４０ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業社製。以下同じ。）１０ｇをボーレコンテナミキサー（ＭＣ−２０型、コトブキ技研工業社製。以下同じ。）で混合し、打錠用顆粒を得た。得られた打錠用顆粒を１２×５．５ｍｍの杵を用いて、ロータリー打錠機（Ｂａｒｐｒｅｓｓ、菊水製作所製。以下同じ。）で１錠あたり２２５ｍｇとなるよう圧縮成形し、内核錠を得た。
２）二重被覆層の形成
上記１）で得られた内核錠に、スクロース（グラニュウ糖、東洋精糖社製。以下同じ。）１８０ｇ、トウモロコシデンプン ３６０ｇ、含水二酸化ケイ素 ２０ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（ＴＣ−５、信越化学工業社製。以下同じ。）１２ｇ、タルク（タルクＰＫＰ−８１、富士タルク工業社製。以下同じ。）３２ｇを水 ９００ｇに分散し、調製した第一層コーティング液を用いて、ドリアコーター（ＤＲＣ２００、パウレック社製。以下同じ。）で１錠あたり８５ｍｇのコーティングを施した。
続いてヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ６５．２ｇ、プロピレングリコール（ナカライテスク社製。以下同じ。）１０ｇ、ステアリン酸（油化産業社製。以下同じ。）２８ｇ、黄色三二酸化鉄（癸巳化学社製。以下同じ。）０．４ｇ、酸化チタン（タイペークＡ−１００、石原産業社製。以下同じ。）８ｇ、タルク ８ｇを水 ４００ｇ及びエタノール（シオエ製薬社製。以下同じ。）４００ｇに分散し、調製した第二層コーティング液を用いて、１錠あたり１７ｍｇのコーティングを施し、本発明に係る二重被覆錠剤を得た。
【００３１】
実施例２
実施例１の１）で得られた内核錠に、スクロース １８０ｇ、バレイショデンプン（東海澱粉社製。）３６０ｇ、含水二酸化ケイ素 ２０ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ １２ｇ、タルク ３２ｇを水 ９００ｇに分散し、調製した第一層コーティング液を用いて、ドリアコーターで１錠あたり８５ｍｇのコーティングを施した。
続いてヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ６５．２ｇ、プロピレングリコール １０ｇ、ステアリン酸 ２８ｇ、黄色三二酸化鉄 ０．４ｇ、酸化チタン ８ｇ、タルク ８ｇを水 ４００ｇ及びエタノール ４００ｇに分散し、調製した第二層コーティング液を用いて、１錠あたり１７ｍｇのコーティングを施し、本発明に係る二重被覆錠剤を得た。
【００３２】
実施例３
実施例１の１）で得られた内核錠に、エリスリトール（日研化学社製。以下同じ。）１８０ｇ、トウモロコシデンプン ３６０ｇ、含水二酸化ケイ素 ２０ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ １２ｇ、タルク ３２ｇを水 ９００ｇに分散し、調製した第一層コーティング液を用いて、ドリアコーターで１錠あたり８５mgのコーティングを施した。
続いてヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ６５．２ｇ、プロピレングリコール １０ｇ、ステアリン酸 ２８ｇ、黄色三二酸化鉄 ０．４g、酸化チタン ８ｇ、タルク ８ｇを水 ４００ｇ及びエタノール ４００ｇに分散し、調製した第二層コーティング液を用いて、１錠あたり１７ｍｇのコーティングを施し、本発明に係る二重被覆錠剤を得た。
【００３３】
実施例４
実施例１の１）で得られた内核錠に、スクロース １８０ｇ、トウモロコシデンプン ３６０ｇ、含水二酸化ケイ素 ２０ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ １２ｇ、タルク ３２ｇを水 ９００ｇに分散し、調製した第一層コーティング液を用いて、ドリアコーターで１錠あたり８５mgのコーティングを施した。
続いてヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ６５．２ｇ、プロピレングリコール １０ｇ、硬化油（ラブリーワックス１０１、川研ファインケミカル社製。）２８ｇ、黄色三二酸化鉄 ０．４g、酸化チタン ８ｇ、タルク ８ｇを水 ４００ｇ及びエタノール ４００ｇに分散し、調製した第二層コーティング液を用いて、１錠あたり１７ｍｇのコーティングを施し、本発明に係る二重被覆錠剤を得た。
【００３４】
実施例５
実施例１の１）で得られた内核錠に、マンニトール（D-マンニトール、東和化成社製。）１８０ｇ、トウモロコシデンプン ３６０ｇ、含水二酸化ケイ素 ２０ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ １２ｇ、タルク ３２ｇを水 ９００ｇに分散し、調製した第一層コーティング液を用いて、ドリアコーターで１錠あたり８５mgのコーティングを施した。
続いてヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ６５．２ｇ、プロピレングリコール １０ｇ、黄色三二酸化鉄 ０．４g、酸化チタン ８ｇ、タルク ８ｇを水 ４００ｇ及びエタノール ４００ｇに分散し、調製した第二層コーティング液を用いて、１錠あたり１３ｍｇのコーティングを施し、本発明に係る二重被覆錠剤を得た。
【００３５】
実施例６
１）内核錠の製造
メシル酸ブロモクリプチン（局方品）１１．４８ｇ、乳糖（ＨＭＳ、ＨＯＬＬＡＮＤＳＣＨＥ ＭＥＬＫＳＵＩＫＥＲ ＦＡＢＲＩＥＫ社製。以下同じ。）３５８．５２ｇ、トウモロコシデンプン １４８ｇを流動層造粒乾燥機（ＭＰ−０１型、パウレック社製。以下同じ。）に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＬ、日本曹達社製。以下同じ。）１２ｇを含む結合剤水溶液 １７２ｇを噴霧して造粒した。当該造粒物にカルメロース（ＮＳ−３００、ニチリン化学工業社製。以下同じ。）２８ｇ、ステアリン酸マグネシウム ２ｇを添加して混合し、打錠用顆粒を得た。得られた打錠用顆粒を７ｍｍφの杵を用いて、ロータリー打錠機で１錠あたり１４０mgとなるよう圧縮成形し、内核錠を得た。
２）二重被覆層の形成
上記１）で得られた内核錠に、スクロース １８０ｇ、トウモロコシデンプン ３６０ｇ、含水二酸化ケイ素 ２０ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ １２ｇ、タルク ３２ｇを水 ９００ｇに分散し、調製した第一層コーティング液を用いて、ドリアコーターで1錠あたり４０mgのコーティングを施した。
続いてヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ６５．２ｇ、プロピレングリコール １０ｇ、酸化チタン ８ｇ、タルク ８ｇを水 ４００ｇ及びエタノール ４００ｇに分散し、調製した第２層コーティング液を用いて、１錠あたり５ｍｇのコーティングを施し、本発明に係る二重被覆錠剤を得た。
【００３６】
実施例７
１）内核錠の製造
ワルファリンカリウム（局方品）４ｇ、乳糖 ２３８ｇ、トウモロコシデンプン １００ｇを流動層造粒乾燥機に仕込み、ポピドン（コリドン、ＢＡＳＦジャパン社製。）２０ｇを含む結合剤水溶液 ２５０ｇを噴霧して造粒した。当該造粒物にカルメロース ３２ｇ、ステアリン酸マグネシウム ６ｇを添加して混合し、打錠用顆粒を得た。得られた打錠用顆粒を６．５ｍｍφの杵を用いて、ロータリー打錠機で１錠あたり１００mgとなるよう圧縮成形し、内核錠を得た。
２）二重被覆層の形成
上記１）で得られた内核錠に、スクロース １８０ｇ、トウモロコシデンプン ３６０ｇ、含水二酸化ケイ素 ２０ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ １２ｇ、タルク ３２ｇを水 ９００ｇに分散し、調製した第一層コーティング液を用いて、ドリアコーターで1錠あたり３０mgのコーティングを施した。
続いてヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ６５．２ｇ、プロピレングリコール １０ｇ、酸化チタン ８ｇ、タルク ８ｇを水 ４００ｇ及びエタノール ４００ｇに分散し、調製した第２層コーティング液を用いて、１錠あたり３ｍｇのコーティングを施し、本発明に係る二重被覆錠剤を得た。
【００３７】
実施例８
１）内核錠の製造
ニフェジピン（局方品）２００ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース １６００ｇ、エリスリトール ２００ｇをボーレコンテナミキサーに投入して２０分間混合し、かかる混合物をスクリュー回転数５０ｒｐｍ、ダイの口径２ｍｍ、全バレル及びダイの温度を１７０℃に設定した、ひねり角度が６０°のニーディングエレメントを含む２軸混練エクストルーダー（ＫＥＸＮ−３０型、栗本鉄工所製。）で混練・押し出し処理を行い、固体分散体を得た。得られた固体分散体をミクロパルベライザー（ＡＰ−Ｓ型、ホソカワミクロン社製。）を用いて粉砕した。なお、パンチスクリーンは口径１ｍｍのものを用いた。当該粉砕顆粒２００ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ、信越化学工業社製。）２５ｇ、乳糖 ３３．５ｇ、ステアリン酸マグネシウム １．２gをボーレコンテナミキサーで混合し、打錠用顆粒を得た。得られた打錠用顆粒を１２×５．５ｍｍの杵を用いて、ロータリー打錠機で１錠あたり２６０mgとなるよう圧縮成形し、内核錠を得た。
２）二重被覆層の形成
上記１）で得られた内核錠に、スクロース １８０ｇ、トウモロコシデンプン ３６０ｇ、含水二酸化ケイ素 ２０ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ １２ｇ、タルク ３２ｇを水 ９００ｇに分散し、調製した第一層コーティング液を用いて、ドリアコーターで１錠あたり１３５mgのコーティングを施した。
続いてヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ６５．２ｇ、プロピレングリコール １０ｇ、酸化チタン ８ｇ、タルク ８ｇを水 ４００ｇ及びエタノール ４００ｇに分散し、調製した第２層コーティング液を用いて、１錠あたり９ｍｇのコーティングを施し、本発明に係る二重被覆錠剤を得た。
【００３８】
比較例１
実施例１の１）で得られた内核錠に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース ７０ｇ、プロピレングリコール １４ｇ、黄色三二酸化鉄 ０．４g、酸化チタン ８ｇ、タルク ８ｇを水 ４００ｇ及びエタノール ４００ｇに分散し、調製したコーティング液を用いて、ドリアコーターで１錠あたり１０ｍｇのコーティングを施して、比較用錠剤を得た。
【００３９】
比較例２
１）内核錠の製造
実施例１の１）で得られた打錠用顆粒を９mmφの杵を用いて、ロータリー打錠機で１錠あたり２２５ｍｇとなるよう圧縮成形し、内核錠を得た。
２）糖衣の形成
上記１）で得られた内核錠に、スクロース ７６ｇ、沈降炭酸マグネシウム（備北粉化工業社製。）６３ｇ、タルク ２２ｇ、アラビアゴム末（日本粉末薬品社製。）４．７ｇ、トウモロコシデンプン ７．２ｇ、ポリビニルアルコール １．１ｇ、黄色三二酸化鉄 ０．４ｇを水１１７ｇからなる糖衣液及びスクロースからなる単シロップを用いて、糖衣機（ＮＣ１６Ｃ−１００、菊水製作所製。）で、常法により、1錠あたり２５０ｍｇの糖衣コーティングを施して、比較用錠剤を得た。
【００４０】
比較例３
実施例６の１）で得られた内核錠に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース ７０ｇ、プロピレングリコール １４ｇ、酸化チタン １４ｇ、タルク ３gを水 ４００ｇ及びエタノール ４００ｇに分散し、調製したコーティング液を用いて、ドリアコーターで１錠あたり５ｍｇのコーティングを施して、比較用錠剤を得た。
【００４１】
比較例４
実施例６の１）で得られた内核錠に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース ７０ｇ、プロピレングリコール １４ｇ、酸化チタン １４ｇ、三二酸化鉄（癸巳化学社製。）２．５ｇを水４００ｇ及びエタノール４００ｇに分散し、調製したコーティング液を用いて、ドリアコーターで１錠あたり５ｍｇのコーティングを施して、比較用錠剤を得た。
【００４２】
試験例１
実施例１〜５で得られた錠剤について、温度４０℃、相対湿度７５％、無包装の条件下で放置した際の錠剤の経時的外観変化を観察した。なお、比較対照として、比較例１及び２で得られた錠剤を用いた。
その結果を表１に示す。なお、表中の記号は、○：変化なし、×：錠剤の外観に変化又は変色が認められたもの、××：錠剤外部へ潮解した薬物の浸出又は錠剤の亀裂が認められたものを意味する。
【００４３】
【表１】
【００４４】
試験例２
実施例１、２及び４で得られた錠剤について、温度６０℃、無包装の状態で放置した際の錠剤の経時的外観変化を観察した。なお、比較対照として、比較例１及び２で得られた錠剤を用いた。
その結果を表２に示す。なお、表中の記号は、○：変化なし、×：錠剤の外観に変化又は変色が認められたもの、××：被覆層の亀裂又は割れが認められたものを意味する。
【００４５】
【表２】
【００４６】
試験例３
実施例６及び７で得られた内核錠及び二重被覆錠剤について、Ｄ６５蛍光ランプ（東芝社製。）で、６５００ｌｕｘ／ｈｒで総照射６０万ｌｕｘ・ｈｒ又は１２０万ｌｕｘ・ｈｒ照射した際の錠剤の外観変化を観察し、また、下記１）に示す方法により色差を測定した。更に、１２０万ｌｕｘ・ｈｒの条件下については、下記２）に示す方法により含有されている医薬の残存率も合わせて測定した。なお、比較対照として、比較例３及び４で得られた錠剤を用いた。
その結果を表３に示す。なお、外観変化の結果を表す表中の記号は、○：変化なし、×：変色が認められたもの、××：著しい変色が認められたもの、−：測定を行わなかったものを意味する。
１）色差の測定法
各錠剤の色調を色差計（Ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒ ＳＥ−Σ８０、ＮＩＰＰＯＮ ＤＥＮＫＯＵ社製。）を用いて、３ｍｍφの集光レンズ、反射法の条件でＬａｂ法により測定し、初期値に対する色差を算出した。
２）医薬残存率の測定法
メシル酸ブロモクリプチンの残存量は、日本薬局方外医薬品規格の「メシル酸ブロモクリプチン錠」の定量法に従い、測定した。また、ワルファリンカリウムの残存量は、日本薬局方（１４局）の「ワルファリンカリウム錠」の定量法に従い、測定した。
【００４７】
【表３】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬を含有する内核錠に、デンプン及び糖から主としてなる被覆剤で第一被覆層が形成され、更にその上に高分子から主としてなる被覆剤で第二被覆層が形成されていることを特徴とする二重被覆錠剤。
【請求項２】
第二被覆層を形成する被覆剤に、更に防湿剤を含む請求項１に記載の二重被覆錠剤。
【請求項３】
第一被覆層中に含まれるデンプンが、天然デンプン又は化工デンプンである請求項１又は２のいずれかに記載の二重被覆錠剤。
【請求項４】
第一被覆層中に含まれるデンプンが、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、カンショデンプン、タピオカデンプン、キャッサバデンプン、白色デキストリン、黄色デキストリン又はアルファ化デンプンである請求項１又は２のいずれかに記載の二重被覆錠剤。
【請求項５】
第一被覆層中に含まれる糖が、単糖類、二糖類、糖アルコール又はオリゴ糖である請求項１〜４のいずれかに記載の二重被覆錠剤。
【請求項６】
第一被覆層中に含まれる糖が、グルコース、フルクトース、ガラクトース、トレハロース、ラクトース、マルトース、スクロース、エリスリトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、フラクトオリゴ糖、大豆オリゴ糖、ガラクトオリゴ糖又はキシロオリゴ糖である請求項１〜４のいずれかに記載の二重被覆錠剤。
【請求項７】
第一被覆層中に、デンプンを５〜８０重量％の範囲内で含有する請求項１〜６のいずれかに記載の二重被覆錠剤。
【請求項８】
第一被覆層中に、糖を５〜８０重量％の範囲内で含有する請求項１〜７のいずれかに記載の二重被覆錠剤。
【請求項９】
第一被覆層中に含まれるデンプンと糖の重量比率（糖／デンプン）が、０．３〜０．８の範囲内である請求項１〜８のいずれかに記載の二重被覆錠剤。
【請求項１０】
医薬が、潮解性医薬、吸湿性医薬又は光不安定医薬である請求項１〜９のいずれかに記載の二重被覆錠剤。
【請求項１１】
潮解性医薬が、バルプロ酸ナトリウム、トシル酸スプラタクト、臭化ピリドスチグミン、ウラジロガシエキス又はアカメガシワエキスである請求項１０に記載の二重被覆錠剤。
【請求項１２】
吸湿性医薬が、パンクレアチン、デキストラン硫酸ナトリウム、ショウサイコトウ、クエン酸、アスコルビン酸、重酒石酸カリウム、酵母エキス又は漢方薬エキスである請求項１０に記載の二重被覆錠剤。
【請求項１３】
光不安定医薬が、ソファルコン、ユビデカレノン、ビタミンＤ類、ビタミンＫ類、ビタミンＥ類、メシル酸ブロモクリプチン、ニフェジピン、塩酸インデノロール、塩酸オクスブレノール、塩酸ブフェトロール、リボフラビン、酪酸エステル、塩酸アンブロキソール、ぺミロラストカリウム、アテノロール、ワルファリンカリウム、アルファカルシドール、塩酸クレンブテロール、フロセミド、クラリスロマイシン、マニジピン、塩酸テルビナフィン、ニトレンジピン、フルタミド、ニソルジピン、セフジトレンピボキシル又はプルリフロキサシンである請求項１０に記載の二重被覆錠剤。
【請求項１】
医薬を含有する内核錠に、デンプン及び糖から主としてなる被覆剤で第一被覆層が形成され、更にその上に高分子から主としてなる被覆剤で第二被覆層が形成されていることを特徴とする二重被覆錠剤。
【請求項２】
第二被覆層を形成する被覆剤に、更に防湿剤を含む請求項１に記載の二重被覆錠剤。
【請求項３】
第一被覆層中に含まれるデンプンが、天然デンプン又は化工デンプンである請求項１又は２のいずれかに記載の二重被覆錠剤。
【請求項４】
第一被覆層中に含まれるデンプンが、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、カンショデンプン、タピオカデンプン、キャッサバデンプン、白色デキストリン、黄色デキストリン又はアルファ化デンプンである請求項１又は２のいずれかに記載の二重被覆錠剤。
【請求項５】
第一被覆層中に含まれる糖が、単糖類、二糖類、糖アルコール又はオリゴ糖である請求項１〜４のいずれかに記載の二重被覆錠剤。
【請求項６】
第一被覆層中に含まれる糖が、グルコース、フルクトース、ガラクトース、トレハロース、ラクトース、マルトース、スクロース、エリスリトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、フラクトオリゴ糖、大豆オリゴ糖、ガラクトオリゴ糖又はキシロオリゴ糖である請求項１〜４のいずれかに記載の二重被覆錠剤。
【請求項７】
第一被覆層中に、デンプンを５〜８０重量％の範囲内で含有する請求項１〜６のいずれかに記載の二重被覆錠剤。
【請求項８】
第一被覆層中に、糖を５〜８０重量％の範囲内で含有する請求項１〜７のいずれかに記載の二重被覆錠剤。
【請求項９】
第一被覆層中に含まれるデンプンと糖の重量比率（糖／デンプン）が、０．３〜０．８の範囲内である請求項１〜８のいずれかに記載の二重被覆錠剤。
【請求項１０】
医薬が、潮解性医薬、吸湿性医薬又は光不安定医薬である請求項１〜９のいずれかに記載の二重被覆錠剤。
【請求項１１】
潮解性医薬が、バルプロ酸ナトリウム、トシル酸スプラタクト、臭化ピリドスチグミン、ウラジロガシエキス又はアカメガシワエキスである請求項１０に記載の二重被覆錠剤。
【請求項１２】
吸湿性医薬が、パンクレアチン、デキストラン硫酸ナトリウム、ショウサイコトウ、クエン酸、アスコルビン酸、重酒石酸カリウム、酵母エキス又は漢方薬エキスである請求項１０に記載の二重被覆錠剤。
【請求項１３】
光不安定医薬が、ソファルコン、ユビデカレノン、ビタミンＤ類、ビタミンＫ類、ビタミンＥ類、メシル酸ブロモクリプチン、ニフェジピン、塩酸インデノロール、塩酸オクスブレノール、塩酸ブフェトロール、リボフラビン、酪酸エステル、塩酸アンブロキソール、ぺミロラストカリウム、アテノロール、ワルファリンカリウム、アルファカルシドール、塩酸クレンブテロール、フロセミド、クラリスロマイシン、マニジピン、塩酸テルビナフィン、ニトレンジピン、フルタミド、ニソルジピン、セフジトレンピボキシル又はプルリフロキサシンである請求項１０に記載の二重被覆錠剤。
【公開番号】特開２００６−８３１６２（Ｐ２００６−８３１６２Ａ）
【公開日】平成１８年３月３０日（２００６．３．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−２３６１８３（Ｐ２００５−２３６１８３）
【出願日】平成１７年８月１７日（２００５．８．１７）
【出願人】（０００００４１５６）日本新薬株式会社 (46)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年３月３０日（２００６．３．３０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年８月１７日（２００５．８．１７）
【出願人】（０００００４１５６）日本新薬株式会社 (46)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]