亜塩素酸塩製剤、およびこの調製の方法と利用
約７〜約８．５のｐＨを有する亜塩素酸塩製剤が本明細書に記載されており、前記亜塩素酸塩は、有害な非亜塩素酸塩成分を実質的に含まない。全身、非経口または静脈内投与のために製剤化した、医薬的製剤を含む、亜塩素酸塩製剤が本明細書に記載されている。本明細書に記載された亜塩素酸塩製剤を調製する方法、および利用する方法が本明細書に記載されている。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本明細書は、その全てが本明細書中に参考として援用されている、２００５年１２月２２日に出願された、米国特許仮出願明細書第６０／７５３，４９７号の利益を請求する。
【背景技術】
【０００２】
亜塩素酸塩として本明細書で引用する、亜塩素酸塩イオンは、種々の状況で使用されてきている。亜塩素酸ナトリウムは、強力な酸化剤であり、水の精製、消毒において、および動物性食品の漂白および脱臭にて使用されてきている。亜塩素酸ナトリウムは、酸性条件下で、非常に毒性の亜塩素酸ガスを産生することから、商業用途の水溶液は通常、非常に塩基性（およそｐＨ１３）の溶液として提供され、ｐＨを水酸化ナトリウムで調整する。
【０００３】
亜塩素酸塩はまた、種々の疾患または症状を治療するために使用されてきている。例えば、亜塩素酸塩は、感染症を治療するため、および骨髄の再生を引き起こすために使用されてきている。例えば、米国特許第４，７２５，４３７号および米国特許第４，８５１，２２２号を参照のこと。亜塩素酸塩はまた、ＨＩＶ、再発前立腺癌、膀胱炎および慢性活性Ｃ型肝炎疾患を治療するために使用されてきている。例えば、ＭｃＧｒａｔｈ ｅｔ ａｌ．，「Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ＷＦ１０，ａ ｎｏｖｅｌ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ−ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ」、Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ Ｄｒｕｇｓ，３（３）：３６５−７３（２００２）を参照のこと。これらの疾患または症状は一般に、亜塩素酸塩の市販の製剤である、ＷＦ１０の静脈内注射で治療されてきている。本製剤のおよそ１２．３ｐＨは、生理系への投与の形態に関して問題があり得る。
【０００４】
亜塩素酸塩はまた、歯肉の炎症等の、口または歯周疾患または症状を治療することにおける使用に関して記載されてきている。例えば米国特許第６，３５０，４３８号を参照のこと。
【０００５】
より初期の亜塩素酸の製剤には、米国特許第４，５０７，２８５号および以下でより詳細に記載されている、Ｋｕｈｎｅによる調製物である、テトラクロロデカオキシゲン、またはＴＣＤＯ、Ｌａｓｏに付与された米国特許第４，２９６，１０３号にて記載されたもののような無機ホウ素を含む製剤が含まれ、亜塩素酸塩製剤はまた、例えば米国特許第３，０８２，１４６号でも開示されている。
【０００６】
ＯＸＯ−Ｋ９９３としても知られているＴＣＤＯは、安定化亜塩素酸塩の１つの形態である。これは、オキソケム（ＯｘｏＣｈｅｍｉｅ ＧｍｂＨ）（Ｗａｎｚｌｅｂｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）より入手可能である。ＯＸＯ−Ｋ９９３は、亜塩素酸、塩化物、塩素酸、および硫酸イオンの混合物である。ＷＦ１０は、例えば、ＨＩＶ／ＡＩＤＳおよび癌を治療するために静脈内に投与されるＴＣＤＯの希釈物である。オキシフェンは、局所傷治癒において使用されてきている、ＯＸＯ−Ｋ９９３をさらに希釈した形態である。これらの製剤の全てが、亜塩素酸イオン、塩化物イオン、塩素酸イオンおよび硫酸イオンを含む。例えば、ＷＦ１０パッケージ情報に従って、希釈後、ＷＦ１０は、４．２５％亜塩素酸イオン、１．９％塩化物イオン、１．５％塩素酸イオン、０．７％硫酸イオンおよびカチオンとしてナトリウムを含む（重量／総体積中の割合）。これらの種々の形態中のＴＣＤＯの非亜塩素酸成分、例えば塩素酸イオンが、生理系に投与した場合に望まない効果を引き起こし得る。例えば、塩素酸ナトリウムの摂取が、消化管の炎症を引き起こし、結果として、悪心、嘔吐および下痢となり得る。マリンクロッド ベーカー社（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ Ｂａｋｅｒ Ｉｎｃ．）ＭＳＤＳ Ｓ３３１４，Ａｕｇ．１０，２００４。他の症状には腹痛、溶血、メトヘモグロビン血症、チアノーゼ、無尿症、昏睡、痙攣が含まれる。同文献。さらに、塩素酸ナトリウムへの曝露が、肝臓および腎臓の障害を引き起こし、少量の繰り返し摂取が、食欲不振および体重減少を引き起こし得る。同文献。
【０００７】
種々の局所用に製剤化した亜塩素酸塩含有ガム、歯磨き粉、トローチ剤などが開発されてきている。例えば、米国特許第６，３５０，４３８号および関連特許および明細書を参照のこと。しかしながら、これらの局所、経口製剤は、限定はしないが、非経口または全身投与のような非局所利用を含む、多くの利用において適切ではない。
【０００８】
従って、限定はしないが、生理系への非経口および全身投与を含む、生理系への投与により適した亜塩素酸塩製剤に対する必要性が残っている。
【発明の開示】
【０００９】
一般に、１つの態様において、本発明は、水性溶媒、亜塩素酸塩およびｐＨ調整剤を含む水性製剤を提供する。幾つかの実施形態において、製剤には、１００：１．５より大きな、重量比の１００：０．５より大きな亜塩素酸塩：塩素酸塩が含まれる。１つの実施形態において、製剤は、実質的に塩素酸塩を含まない。
【００１０】
幾つかの実施形態が、亜塩素酸塩：硫酸塩の重量比が、１００：１６．４より大きい、または１００：１．６より大きい、製剤を提供する。他の実施形態において、製剤は実質的に硫酸塩を含まない。
【００１１】
他の実施形態において、製剤は、１００：１０より大きな、亜塩素酸塩：塩酸塩の重量比を含む。
【００１２】
特定の実施形態において、製剤のｐＨは約７．０〜約１１．５、または約７．０〜８．５である。
【００１３】
１つの実施形態において、ｐＨ調整剤は、リン酸塩または酢酸塩である。特定の実施形態において、ｐＨ調整剤は、リン酸一ナトリウムである。
【００１４】
１つの実施形態において、製剤には、製剤中約０．５％〜約５％の重量パーセントである亜塩素酸塩が含まれる。１つの実施形態において、製剤中の亜塩素酸塩の濃度は、約５０ｍＭ〜約１００ｍＭである。
【００１５】
一般に、１つの態様において、本発明は、亜塩素酸塩、ナトリウム、リン酸塩および水を含む水性製剤を提供し、この製剤は、約７．０〜約１１．５のｐＨを有し、１００：０．５より大きな重量比の亜塩素酸塩：塩素酸塩を含む。１つの実施形態において、製剤は、基本的に、亜塩素酸塩、ナトリウム、リン酸塩および水からなる。１つの実施形態において、亜塩素酸塩の濃度は、約５０ｍＭ〜約７０ｍＭ亜塩素酸塩である。
【００１６】
一般に、１つの態様において、本発明は、亜塩素酸塩および水性溶媒を含む水性製剤を提供し、この製剤は、インビトロアッセイにてＷＦ１０として製剤した亜塩素酸の同一濃度と比較して、非特異的毒性が減少した１つ以上の徴候を示す。
【００１７】
一般に、１つの態様において、本発明は、亜塩素酸塩および水性溶媒を含む水性製剤を提供し、この製剤は、被検体に全身投与した場合のＷＦ１０として製剤した同一濃度の塩素酸塩と比較して、被検体に全身投与した場合に、非特異的毒性が減少した、１つ以上の徴候を示す。１つの実施形態において、毒性は、無力症、注射部位反応、または注射部位疼痛のうちの１つ以上である。
【００１８】
一般に、１つの形態において、本発明は、（ａ）亜塩素酸塩、（ｂ）ｐＨ調整剤、および（ｃ）医薬的に許容される賦形剤、を含む医薬組成物を提供する。１つの実施形態において、組成物は、１００：１．５より大きな重量比の亜塩素酸塩：塩素酸塩を有する。特定の実施形態において、賦形剤は水を含む。
【００１９】
一般に、１つの形態において、本発明は、被検体に亜塩素酸塩を投与する方法を提供し、前記方法には、水性溶媒、ｐＨ調整剤および亜塩素酸塩を含む治療有効量の水性製剤を、これを必要とする被検体に非経口で投与することが含まれる。１つの実施形態において、亜塩素酸塩：塩素酸塩の重量比は、１００：１．５より大きい。他の実施形態において、製剤は、静脈内に投与される。
【００２０】
一般に、１つの形態において、本発明は、製剤の単位用量形態を提供し、前記単位用量形態は、（ａ）亜塩素酸塩、（ｂ）ｐＨ調整剤、および（ｃ）医薬的に許容される賦形剤を含む、有効量の医薬組成物を含む。１つの実施形態において、単位用量は、被検体に投与する準備ができている。他の実施形態において、単位用量を、被検体に投与する前に希釈する。１つの実施形態において、組成物のｐＨは、約７．１〜約７．７である。
【００２１】
一般に、１つの態様において、本発明は、（ａ）１以上の請求項２６に記載の単位用量形態、および（ｂ）１つ以上の疾患または症状を治療するために使用するための、１つ以上のパッケージおよび説明書を含むキットを提供する。１つの実施形態において、キットはさらに、製剤から分離した容器中で希釈液を含む。１つの実施形態において、製剤はさらに、医薬的に許容される賦形剤を含む。
【００２２】
一般に、１つの態様において、本発明は、亜塩素酸塩を含む製剤を調製する方法を提供し、前記方法には、（ａ）６０℃〜約１００℃の温度で、亜塩素酸溶液を濃縮することにより、不純物が溶液から沈殿する、（ｂ）ろ過によって濃縮した溶液から不純物を除去すること、（ｃ）凍結によって、濃縮した溶液から、亜塩素酸塩の結晶化を誘導すること、（ｄ）ろ過によって、得られた亜塩素酸塩固体を回収すること、および（ｅ）水性溶媒中で、亜塩素酸塩固体を溶解すること、が含まれる。１つの実施形態において、段階（ａ）における温度は、６５℃〜約８０℃である。１つの実施形態において、段階（ａ）における温度は約７０℃である。他の実施形態において、段階（ａ）を、減圧下で実施する。他の実施形態において、段階（ｃ）において亜塩素酸塩の結晶化を誘導することに、約１０℃より高くはない温度まで、亜塩素酸濃縮液を冷却することが含まれる。また他の実施形態において、亜塩素酸濃縮液を、約２０℃〜約３０℃の温度まで冷却する。特定の実施態様において、亜塩素酸濃縮液を、２５℃の温度まで冷却する。１つの実施形態において、段階（ｄ）におけるろ過は遠心ろ過である。１つの実施形態において、本発明は、記載した方法によって調製された亜塩素酸塩を提供する。
【００２３】
一般に、１つの態様において、本発明は、亜塩素酸塩および水性溶媒を含む製剤を調製する方法を提供し、前記方法には、（ａ）製剤のｐＨを、ｐＨ改変剤にて、約７〜約１１．５まで調整することが含まれ、そこでｐＨ改変剤は、亜塩素酸塩を、高い局所酸性に適用はせず、得られた製剤は、実質的に塩素酸塩または硫酸イオンからなる群よりのメンバーの１つ以上を実質的に含まない。１つの実施形態において、得られた製剤は、実質的に塩素酸塩を含まない。他の実施形態において、製剤は、実質的に硫酸塩を含まない。１つの実施形態において、ｐＨを約７．４に調整する。特定の実施形態において、ｐＨ改変剤はリン酸一ナトリウムである。１つの実施形態において、段階（ａ）には、ｐＨ調整剤を、亜塩素酸塩および水性溶媒の水性混合液に添加することが含まれる。１つの実施形態において、本発明は、記載した方法によって調製した亜塩素酸組成物を提供する。
【００２４】
一般に、１つの態様において、本発明は、亜塩素酸塩を含む製剤を調製する方法を提供し、前記方法には、（ａ）亜塩素酸塩を含む水溶液のｐＨを、ｐＨ改変剤で調整することが含まれ、得られた製剤は実質的に、亜塩素酸塩または二酸化塩素の１つ以上を含まない。１つの実施形態において、方法には、段階（ａ）の前に、亜塩素酸塩を精製する段階が含まれる。１つの実施形態において、ｐＨは、約７．０〜約１１．５に調整する。他の実施形態において、ｐＨは、約７．０〜約８．５に調整する。特定の実施形態において、ｐＨは約７．４に調整する。１つの実施形態において、ｐＨ改変剤は、リン酸一ナトリウムである。１つの実施形態において、得られた製剤は実質的に塩素酸塩を含まない。他の実施形態において、得られた製剤は、二酸化塩素を実質的に含まない。１つの実施形態において、段階（ａ）には、亜塩素酸塩またはこの水性混合液を、リン酸緩衝液の溶液に添加することが含まれる。１つの実施形態において、リン酸緩衝液は、リン酸一ナトリウムである。さらなる実施形態において、段階（ａ）には、ｐＨ調整剤を、亜塩素酸塩および水性溶媒の水性混合液に添加することが含まれる。
【００２５】
関連実施形態において、精製には、（ａ）６０℃〜約１００℃での温度で、亜塩素酸溶液を濃縮することにより、溶液から不純物が沈殿する、（ｂ）ろ過によって濃縮した溶液から不純物を除去すること、（ｃ）凍結によって、濃縮した溶液から亜塩素酸塩の結晶化を誘導すること、（ｄ）ろ過によって得られた亜塩素酸塩固体を回収すること、および（ｅ）水性溶媒中に亜塩素酸塩固体を溶解すること、の段階が含まれる。１つの実施形態において、段階（ａ）における温度は、約６５℃〜約８０℃である。他の実施形態において、段階（ａ）における温度は、約７０℃である。１つの実施形態において、段階（ａ）は、減圧下で実施する。１つの実施形態において、段階（ｃ）にて亜塩素酸塩の結晶化を誘導することには、亜塩素酸濃縮液を、約１０℃を超えない温度まで冷却することが含まれる。１つの実施形態において、濃縮した亜塩素酸塩溶液を、約２０℃〜約３０℃の温度まで冷却して、結晶化を誘導する。特定の実施形態において、濃縮亜塩素酸塩溶液を、２５℃の温度まで冷却して、結晶化を誘導する。１つの実施形態において、段階（ｄ）におけるろ過は、遠心ろ過である。１つの実施形態において、本発明は、記載した方法によって調製された亜塩素酸塩組成物を提供する。
【００２６】
一般に、１つの態様において、本発明は、（ａ）亜塩素酸塩、（ｂ）ｐＨ調整剤、および（ｃ）医薬的に許容される賦形剤、を含む有効量の医薬組成物を、これを必要とする被検体に投与することを含む、疾患または障害を治療する方法を提供する。１つの実施形態において、疾患または障害は、１つ以上の、感染症、骨髄分解、新生物、膀胱炎、ＨＩＶ、慢性Ｃ型肝炎疾患、口疾患、歯周病、歯肉の炎症、局所傷、多発性硬化症および神経変性疾患または障害である。他の実施形態において、疾患は、膀胱癌、黒色腫、乳癌、非ホジキンスリンパ腫、大腸癌および直腸癌、膵癌、子宮内膜癌、前立腺癌、腎臓（腎細胞）癌、皮膚癌（非黒色腫）、白血病、甲状腺癌および肺癌からなる群より選択される新生物である。１つの実施形態において、疾患または障害は、神経変性疾患または障害である。特定の実施形態において、神経変性疾患または障害は、マクロファージ関連神経変性疾患または障害である。１つの実施形態において、神経変性疾患または障害は、ＡＬＳである。他の実施形態において、神経変性疾患または障害は、アルツハイマー病である。さらなる実施形態において、神経変性疾患または障害は、パーキンソン病である。
【００２７】
一般に、１つの態様において、本発明は、ＧＭＰプロトコールに従って、以上にて記載したように、本発明の任意の態様のアイテムを調製することを含む、ビジネス法を提供する。
【００２８】
一般に、１つの態様において、本発明は、水性溶媒および亜塩素酸塩を含む水性製剤を提供し、前記製剤は、ＧＭＰプロトコールを用いて生成する。１つの実施形態において、製剤にはさらに、１００：１０より大きい亜塩素酸塩：塩化物の重量比が含まれる。他の実施形態において、亜塩素酸塩：塩素酸塩の比は、１００：０．５より大きい。他の実施形態において、亜塩素酸塩は、８０％より高い、８５％より高い、９０％より高い、９５％より高い、または９９％より高い純度を含む。一般に１つの態様において、本発明は、本明細書に記載した医薬的製剤を含む、本明細書でさらに記載した、亜塩素酸塩、水性溶媒およびｐＨ調整剤、ならびに以上の医薬的製剤、キット、前記製剤を作製するための方法、および製剤を利用するための方法を提供する。
【００２９】
文脈上の明らかな記載がない限り、全ての割合が、総体積あたりの重量百分率である。
【００３０】
１つの態様において、亜塩素酸塩、水性溶媒、およびｐＨ調整剤を含む水性製剤が提供され、前記製剤は、約７〜約１１．５のｐＨを有し、製剤は、約１．８％より大きくはない塩化物、約１．４％より大きくない塩素酸塩、および０．６％より大きくはない硫酸塩からなる群よりのメンバー、またはこれらの任意の１つ以上を含む。幾つかの実施形態において、亜塩素酸塩、水性溶媒およびｐＨ調整剤を含む水性製剤が提供され、製剤は約７〜約１１．５のｐＨを有し、製剤は、約０．２４％より大きくない塩酸塩、約０．１９％より大きくない塩素酸塩、および約０．０８％より大きくない硫酸塩の任意の１つ以上からなる群よりのメンバーを含む。幾つかの実施形態において、亜塩素酸塩、水性溶媒およびｐＨ調整剤を含む水性製剤が提供され、この製剤は、約７〜約１１．５のｐＨを有し、製剤は、ＷＦ１０として製剤した亜塩素酸塩の等価重量／体積と比較した場合に、亜塩素酸塩および硫酸塩からなる、または、任意の１つ以上のメンバーの量の約８５％以下を含む。
【００３１】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載した製剤または医薬的製剤には、リン酸塩を含むｐＨ調整剤が含まれる。幾つかの実施形態において、本明細書に記載した任意の製剤または医薬的製剤には、リン酸塩から本質的になるｐＨ調整剤が含まれる。幾つかの実施形態において、本明細書に記載した任意の製剤または医薬的製剤には、酢酸を含むｐＨ調整剤が含まれる。幾つかの実施形態において、本明細書に記載した任意の製剤または医薬的製剤には、酢酸から本質的になるｐＨ調整剤が含まれる。
【００３２】
さらなる態様において、被検体に亜塩素酸塩を投与する方法が提供され、この方法には、有効量の、本明細書に記載した任意の製剤または医薬的製剤を、これを必要としている被検体に投与することが含まれる。幾つかの実施形態において、製剤または医薬的製剤は非経口で投与する。幾つかの実施形態において、製剤または医薬的製剤は、全身に投与する。幾つかの実施形態において、製剤または医薬的製剤は、静脈内に投与する。幾つかの実施形態において、製剤または医薬的製剤は、非局所的に投与する。
【００３３】
亜塩素酸塩を被検体に投与する方法が本明細書に記載されており、この方法には、治療有効量の、亜塩素酸塩、水性溶媒、ｐＨ調整剤、および生理食塩水溶液を含む水性医薬的製剤を静脈内に投与することが含まれ、この製剤は、約７〜約１１．５のｐＨを有し、製剤は、ＷＦ１０として製剤した亜塩素酸塩の等価重量／体積と比較した場合に、亜塩素酸塩および硫酸塩からなる、または、任意の１つ以上のメンバーの量の約８５％以下を含む。幾つかの実施形態において、投与する製剤は、約７．０〜約１０のｐＨを有する。幾つかの実施形態において、投与する製剤は、約７．０〜約９．０のｐＨを有する。幾つかの実施形態において、投与する製剤は、約７．０〜約８．５のｐＨを有する。幾つかの実施形態において、投与する製剤は、約７．１〜約７．７のｐＨを有する。幾つかの実施形態において、方法には、治療有効量の、亜塩素酸塩、水性溶媒、生理食塩水、およびｐＨ調整剤を静脈内に投与することを含み、製剤は、約７．１〜約７．７のｐＨを有し、製剤は、約０．６％より大きくない硫酸イオンまたは１．４％の塩素酸塩イオンを含み、亜塩素酸塩の濃度は、約２〜約３ｍＭである。幾つかの実施形態において、方法には、治療有効量の、亜塩素酸塩、水性溶媒、生理食塩水、ｐＨ調整剤を含む液状の医薬的製剤を静脈内に投与することを含み、製剤は、約７．１〜約７．７のｐＨを有し、製剤は、約０．０８％より大きくない硫酸イオン、または０．１９％塩素酸塩イオンを含み、亜塩素酸塩の濃度は、約２〜約３ｍＭである。
【００３４】
被検体に亜塩素酸塩を投与する方法が本明細書に記載されており、この方法には、治療有効量の、亜塩素酸塩、水性溶媒、および生理食塩水溶液を含む水性医薬的製剤を静脈内に投与することが含まれ、この製剤は、ＷＦ１０として製剤した亜塩素酸塩の等価重量／体積と比較した場合に、亜塩素酸塩および硫酸塩からなる、または、任意の１つ以上のメンバーの量の約８５％以下を含む。幾つかの実施形態において、方法には、治療有効量の、亜塩素酸塩、水性溶媒、および生理食塩水を含む液状の医薬的製剤を静脈内に投与することが含まれ、製剤には、約０．６％より大きくない硫酸イオンまたは１．４％の塩素酸塩イオンが含まれ、亜塩素酸塩の濃度は、約２〜約３ｍＭである。幾つかの実施形態において、方法には、治療有効量の、亜塩素酸塩、水性溶媒、および生理食塩水を含む液状の医薬的製剤を静脈内に投与することが含まれ、製剤には、約０．０８％より大きくない硫酸イオン、または０．１９％塩素酸塩イオンが含まれ、亜塩素酸塩の濃度は、約２〜約３ｍＭである。
【００３５】
さらなる態様において、治療有効量で、本明細書に記載した製剤または医薬的製剤を、本明細書に記載された疾患または症状を限定しないが含む、亜塩素酸塩が現在使用される１つ以上の疾患または症状を治療するために、これを必要とする患者に投与する方法が提供される。幾つかの実施形態において、治療の方法は、本明細書に記載される１つ以上の疾患または症状を治療することである。
【００３６】
さらなる態様において、医薬品の製造における、本明細書に記載した亜塩素酸塩の製剤または医薬的製剤の利用が提供される。とりわけ、本明細書に記載しているような症状の治療における利用のための医薬品の製造。さらに、種々本明細書に記載されているこの医薬的製剤もまた、症状の治療における利用のための医薬品の製造における利用のため、別段の記載がない限り、本明細書に記載された方法に従って、意図される。
【００３７】
さらなる態様において、製剤の単位用量形態が本明細書で提供され、単位用量形態には、有効量の、本明細書に記載された任意の製剤または医薬的製剤が含まれる。
【００３８】
さらなる態様において、本明細書に記載した、１つ以上の単位用量形態を含むキットが本明細書で提供される。幾つかの実施形態において、キットには、１つ以上の疾患または症状を治療するために利用するための、１つ以上のパッケージおよび説明書が含まれる。幾つかの実施形態において、キットには、製剤または医薬的製剤からの分離された区画中の希釈液が含まれる。幾つかの実施形態において、キットには、製剤または医薬的製剤と物理的に接触しない希釈液が含まれる。幾つかの実施形態において、キットには、１つ以上の密封した瓶中に、本明細書に記載した任意の１つ以上の単位投与形態が含まれる。幾つかの実施形態において、キットには、製剤または医薬的製剤とは別の容器中の希釈液が含まれる。幾つかの実施形態において、キットには、任意の１つ以上の無菌単位投与形態が含まれる。
【００３９】
さらなる態様において、本明細書に記載された任意の製剤または医薬的製剤を調製する方法が本明細書で提供される。
【００４０】
本明細書に記載した、亜塩素酸塩および水性溶媒を含む製剤を調製する方法が提供され、段階（ａ）には、生理学的に適合可能な緩衝液溶液に、亜塩素酸塩またはこの水性混合液を添加することが含まれる。「生理学的に適合可能な（ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ）」緩衝液は、治療されている被検体における利用に適切であると、当業者に一般に受け入れられるこの構成成分のレベルを有する緩衝液である。幾つかの実施形態において、緩衝液はリン酸緩衝液である。
【００４１】
本明細書に記載した、亜塩素酸塩および水性溶媒を含む製剤を調製する方法が本明細書に記載されており、段階（ａ）には、ｐＨ調整剤を、亜塩素酸塩および水性溶媒の水性混合液に添加することが含まれる。
【００４２】
本明細書に記載した亜塩素酸塩を含む製剤を調製する方法が本明細書に記載されており、得られた製剤は実質的に塩素酸塩を含まない。
【００４３】
本明細書に記載した亜塩素酸塩を含む製剤を調製する方法が本明細書に記載されており、得られた製剤は実質的に二酸化塩素を含まない。
【００４４】
他に言及しない限り、本明細書に記載した、医薬的製剤を含む製剤を、本明細書に記載した方法およびキットで使用し得る。本明細書で使用するように、「からなる群より選択される（ｓｅｌｅｃｔｅｄ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｇｒｏｕｐ ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」に記載される実施形態は、「任意の１つ以上（ａｎｙ ｏｎｅ ｏｒ ｍｏｒｅ ｏｆ）」である他の実施形態も企図する。本明細書において、要素「より大きくない（ｎｏ ｇｒｅａｔｅｒ ｔｈａｎ）」として記載された実施形態はまた、これらの要素「未満の（ｌｅｓｓ ｔｈａｎ ａｂｏｕｔ）」である他の要素を企図する。さらに、本明細書に記載した本発明の態様および実施形態はまた、態様および実施形態「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ）」および／または「から実質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」も企図する。
【００４５】
参考としての援用
本明細書で言及された全ての発行物および特許明細書は、各個々の発行物または特許明細書が、とりわけ、および個々に参照によって組み込まれていると示唆されるのと同一の程度まで、本明細書中に参考として援用されている。
【００４６】
本発明の新規の特徴を、付随する請求項にて特に列記している、本発明の特徴および利点のさらなる理解が、本発明の原理を使用している例示的実施形態を列記している以下の詳細な記載に対して参照、およびこの付随する図面によって得ることができ得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４７】
すでに記載されているものよりも、生理系への投与により適切である、医薬的製剤を限定はしないが含む、亜塩素酸塩製剤が本明細書に記載されており、この製剤は、非局所、非経口、全身または静脈内投与を限定はしないが含む、投与の種々の形態において好適である。幾つかの変法において、本明細書に記載された亜塩素酸塩製剤は、先の亜塩素酸塩製剤のものよりも、生理学的ｐＨにより近いｐＨを有する。幾つかの変法において、本明細書に記載された亜塩素酸塩製剤は、先に記載された亜塩素酸塩製剤の不純物または有害な非亜塩素酸塩要素を含まない。幾つかの変法において、本明細書に記載した亜塩素酸塩製剤は、先に記載されたものよりも、生理系に対する毒性が少ない。本明細書に記載された種々の疾患または症状の治療の方法がまた、本明細書に記載されている。本明細書に記載された疾患または症状を治療するための、医薬品の製造における、本明細書に記載した亜塩素酸塩製剤および医薬的製剤の利用がまた本明細書に記載されている。
【００４８】
特定の態様において、本発明は、亜塩素酸塩が、９７〜９９％純度である、水溶液中の亜塩素酸塩の製剤を提供する。本明細書において、試料中の亜塩素酸塩の「純度（ｐｕｒｉｔｙ）」は、試料の総重量に対する、亜塩素酸塩のパーセント重量として計算される。溶液中の亜塩素酸塩の純度の測定において、溶媒（例えば、水溶液中の水）の重量は含まれない。純度は、化合物または製剤中の、例えば亜塩素酸塩、塩化物、塩素酸塩、リン酸塩および硫酸塩の、個々のピークの積分を較正して、イオンクロマトグラフィーおよびイオン検出器を用いて評価してもよい。例えば、亜塩素酸塩は、亜塩素酸ナトリウム、工業銘柄として、８０％の純度で市販の（カタログ番号２４４１５５、シグマ−アルドリッチ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ））。
【００４９】
本発明はさらに、市販の亜塩素酸塩組成物と比較して、塩素酸塩、硫酸塩または塩化物の量が減少した本発明の組成物を提供する。本明細書で使用するように、分子が、製剤中非溶媒分子の重量あたり、１０００中１部分以下を含む場合、製剤は分子を「実質的に含まない（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ ｆｒｅｅ）」。特定の実施形態において、亜塩素酸塩の塩素酸塩に対する重量比は、１００：１．５より大きく、１００：０．５より大きく、１００：１より大きく、または１００：０．１より大きい。１つの実施形態において、組成物は実質的に塩素酸塩を含まない。他の実施形態において、亜塩素酸塩の塩化物に対する重量比は、１００：４５．５より大きいか、または１００：８．５より大きい。１つの実施形態において、組成物は実質的に塩化物を含まない。さらなる実施形態において、亜塩素酸塩の硫酸塩に対する重量比は、１００：１６．４より大きいか、または１００：１．６より大きい。１つの実施形態において、組成物は実質的に硫酸塩を含まない。
【００５０】
亜塩素酸塩製剤のｐＨを約７〜約１１．５に調整する方法が本明細書に記載されている。幾つかの変法において、亜塩素酸塩製剤のｐＨは、製剤を高い局所酸性に曝露しないｐＨ調整化合物を用いて、約７〜約１１．５まで低下させる。幾つかの変法において、ｐＨ調整化合物は、任意の１つ以上の、リン酸一ナトリウムまたは酢酸である。亜塩素酸塩製剤のｐＨを、約１１．５以下に調整する方法が本明細書に記載されている。
【００５１】
特に本明細書に記載されている亜塩素酸塩製剤を限定はしないが含む、亜塩素酸塩製剤および医薬的製剤を調製する方法がまた本明細書に記載されている。本明細書に記載された製剤および医薬的製剤の投与のキットおよび方法もまた本明細書に記載されている。本発明の種々の例示的態様および変法が、「Ｂｒｉｅｆ Ｓｕｍｍａｒｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ」中で、ならびに実施例を限定はしないが含む本明細書の他の部分に記載されている。本発明が、本明細書に記載されたような１つ以上の要素を含む、から実質的になる、および／または、からなる実施形態を含むことも理解される。
【００５２】
製剤
亜塩素酸塩を含む水性製剤が本明細書に記載されている。幾つかの変法において、亜塩素酸塩製剤には、水性溶媒、および任意に１つ以上の亜塩素酸塩に対する溶媒が含まれる。亜塩素酸塩および亜塩素酸塩に対する溶媒を含む製剤が本明細書に記載されており、この製剤は、約７〜約１１．５のｐＨを有する。
【００５３】
本明細書に記載した製剤中での利用のための溶媒または溶媒の組合せは、当該技術分野で公知の種々の方法によって決定することが可能である。１つの非限定例には、（１）溶媒可溶性パラメータ値（類）を理論的に推定すること、および当該技術分野で標準的な等式を用いて、亜塩素酸塩に適合するものを選択すること、および（２）溶媒（類）中の亜塩素酸塩の飽和可溶性を実験的に測定すること、および（３）所望の可溶性を示している１つ以上を選択すること、および（４）亜塩素酸塩の活性を減少させない、または亜塩素酸塩と反応しないか、最低限しか反応しない溶媒または溶媒類を選別すること、が含まれる。幾つかの変法において、本明細書に記載した液体製剤には、多数の溶媒が含まれる。
【００５４】
幾つかの変法において、本明細書に記載された亜塩素酸塩製剤には、水性溶媒が含まれる。幾つかの変法において、水が、本明細書に記載された水性製剤中の原則的な溶媒である。幾つかの変法において、水が、水性製剤の溶媒成分の少なくとも約５０重量％である。幾つかの変法において、水が、製剤溶液の約５０重量％である。幾つかの変法において、水が、溶媒成分の体積の、約５０〜約６０、約６０〜約７０、約７０〜約８０、約８０〜約９０、約９０〜約９９、少なくとも約５０、少なくとも約６０、少なくとも約７０、少なくとも約８０、少なくとも約９０、または少なくとも約９５、約５０、約６０、約７０、約８０、約９０、または約９５パーセントの任意である。幾つかの変法において、水は、水性製剤の体積の、約５０〜約６０、約６０〜約７０、約７０〜約８０、約８０〜約９０、約９０〜約９９、少なくとも約５０、少なくとも約６０、少なくとも約７０、少なくとも約８０、少なくとも約９０、または少なくとも約９５、約５０、約６０、約７０、約８０、約９０、または約９５パーセントの任意である。幾つかの変法において、水は、水性製剤体積の少なくとも約９５％である。幾つかの変法において、水は、水性製剤体積の約８０〜約９０％である。幾つかの変法において、水は、水性製剤体積の約９０〜約９９％である。
【００５５】
製剤は、異なる濃度の亜塩素酸塩を含んでよい。幾つかの実施形態において、製剤中の亜塩素酸塩の濃度が高く、その後投与の前に低濃度まで希釈する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載した製剤を、約２．５×、約５×、約７．５×、約１０×、約２０×、約２５×、約５０×、約１００×、約２００×、約２５０×、約３００×、約５００×、または約１０００×の任意に希釈する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載した製剤を、約２．５×、約５×、約１０×、約２０×、約２５×、約５０×、約１００×、約２００×、約２５０×、約３００×、約５００×、約１０００×、約２×〜約１０×、約１０×〜約５０×、約５０×〜約１００×、約１００×〜約５００×、約５００×〜約１０００の任意に希釈する。幾つかの実施態様において、本明細書に記載した製剤を、約２×〜約１０×で希釈する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載した製剤を、約１０×〜約５０×で希釈する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載した製剤を、約７．５×で希釈する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載した製剤を、約２５×で希釈する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載した製剤を、約２００×で希釈する。幾つかの変法において、本明細書に記載した製剤中の亜塩素酸塩の濃度は、約１μＭ〜約１．５Ｍである。他の変法において、本明細書に記載した製剤中の亜塩素酸塩の濃度は、約１Ｍ〜約１．５Ｍの任意、約１μＭ〜約１００ｍＭ、約１０μＭ〜約１００ｍＭ、約０．１ｍＭ〜約１０ｍＭ、約０．１ｍＭ〜約５００ｍＭ、約０．１ｍＭ〜約２００ｍＭ、約１ｍＭ〜約１００ｍＭ、約０．１ｍＭ〜約５ｍＭ、約５０ｍＭ〜約１００ｍＭ、約５５ｍＭ〜約７０ｍＭ、約６０ｍＭ〜約６５ｍＭ、約１００ｍＭ〜約５００ｍＭ、約２００ｍＭ〜約４００ｍＭ、約３００ｍＭ〜約７００ｍＭ、約１ｍＭ、約１．５ｍＭ、約２ｍＭ、約２．５ｍＭ、約３ｍＭ、約３．５ｍＭ、約４ｍＭ、約５ｍＭ、約１０ｍＭ、約２０ｍＭ、約３０ｍＭ、約４０ｍＭ、約５０ｍＭ、約６０ｍＭ、約６２ｍＭ、約６５ｍＭ、約７０ｍＭ、約８０ｍＭ、約９０ｍＭ、約１００ｍＭ、少なくとも約０．１ｍＭ、少なくとも約１ｍＭ、少なくとも約２ｍＭ、少なくとも約５ｍＭ、少なくとも約１０ｍＭ、少なくとも約２０ｍＭ、少なくとも約３０ｍＭ、少なくとも約４０ｍＭ、少なくとも約５０ｍＭ、少なくとも約６０ｍＭ、少なくとも約７０ｍＭ、少なくとも約８０ｍＭ、少なくとも約９０ｍＭ、または少なくとも約１００ｍＭである。幾つかの変法において、本明細書に記載した製剤中の塩素酸塩の濃度は、約５０ｍＭ〜約１００ｍＭである。幾つかの変法において、本明細書に記載した製剤中の塩素酸塩の濃度は、約５５ｍＭ〜約７５ｍＭである。幾つかの変法において、本明細書に記載した製剤中の塩素酸塩の濃度は、約０．１ｍＭ〜約１０ｍＭである。幾つかの変法において、本明細書に記載した製剤中の塩素酸塩の濃度は、約１ｍＭ〜約５ｍＭである。
【００５６】
幾つかの変法において、亜塩素酸塩製剤は、約１２．０より大きくないｐＨを有する。幾つかの変法において、製剤のｐＨは、約１１．５、約１１．０、約１０．５、約１０．０、約９．５、約９．０、約８．５、約８．０、約７．５、約７．０、約６．５または約６，０より大きくない任意である。幾つかの変法において、製剤のｐＨは、約１１．５より大きくない。幾つかの変法において、製剤のｐＨは、約１０．５より大きくない。幾つかの変法において、製剤のｐＨは、約８．５より大きくない。幾つかの変法において、製剤のｐＨは、約７．５より大きくない。幾つかの変法において、製剤のｐＨは、約７〜約１２の任意の１つ以上、約７〜約１１．５、約７〜約１０．５、約７〜約１０、約７〜約９．５、約７〜約９．０、約７〜約８．５、約７〜約８．０、約７〜約７．５、約７．５〜約８、約７．５〜約８．５、約７〜約８、約８〜約９、約７．０〜約８．５、約８〜約８．５、約８．５〜約９、約７．１〜約７．７、約７．２〜約７．６、約７．３〜約７．４、約７．０、約７．１、約７．２、約７．３、約７．４、約７．５、約７．６、約７．７、約７．８、約７．９、約８．０、約８．１、約８．２、約８．３、約８．４、約８．５、約８．６、約８．７、約８．８または約８．９である。幾つかの変法において、亜塩素酸塩製剤は、約７．０〜約９．０のｐＨを有する。幾つかの変法において、亜塩素酸塩製剤は、約７．０〜約８．５のｐＨを有する。幾つかの変法において、亜塩素酸塩製剤は、約６．０〜約８．５のｐＨを有する。幾つかの変法において、約７．０〜約８．０のｐＨを有する。幾つかの変法において、亜塩素酸塩製剤は、約７．４のｐＨを有する。
【００５７】
幾つかの変法において、本明細書に記載した製剤は、以上に記載したｐＨを有し、非経口、全身または静脈内投与の任意の１つ以上のために製剤化される。
【００５８】
幾つかの変法において、本明細書に記載した製剤は、以上に記載したｐＨを有し、本明細書に記載した百分率での亜塩素酸塩純度を有する。
【００５９】
幾つかの変法において、本明細書に記載した製剤は、以上に記載したｐＨを有し、本明細書に記載した亜塩素酸塩の濃度を有する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載した水性製剤は、約７〜約１１．５、約７．０〜約１０、または約７．０〜約９．０、または約７．０〜約８．５、または約７．１〜約７．７のｐＨを有し、約１〜約１００ｍＭの亜塩素酸塩濃度を有する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載した水性製剤は、約７〜約１１．５、または約７．０〜約１０、または約７．０〜約９．０、または約７．０〜約８．５、または約７．１〜約７．７のｐＨを有し、約１〜約５ｍＭの亜塩素酸塩の濃度を有する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載した水性製剤は、約７〜約１１．５、または約７．０〜約１０、または約７．０〜約９．０、または約７．０〜約８．５、または約７．１〜約７．７のｐＨを有し、約５０〜約８０ｍＭの亜塩素酸塩の濃度を有する。
【００６０】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載した水性製剤は、約７〜約１１．５、または約７．０〜約１０、または約７．０〜約９．０、または約７．０〜約８．５、または約７．１〜約７．７のｐＨを有し、ｐＨは、任意の１つ以上のリン酸塩または酢酸であるｐＨ調整剤で調整する。
【００６１】
幾つかの変法において、本明細書に記載した製剤は、少なくとも約１日間、少なくとも約２日間、少なくとも約３日間、少なくとも約４日間、少なくとも約５日間、少なくとも約６日間、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約３週間、少なくとも約４週間、少なくとも約５週間、少なくとも約６週間、少なくとも約７週間、少なくとも約８週間、少なくとも約１ヶ月間、少なくとも約２ヶ月間、少なくとも約３ヶ月間、少なくとも約４ヶ月間、少なくとも約５ヶ月間、または少なくとも約６ヶ月間の任意の期間にわたり、１以上のｐＨまたは亜塩素酸分解に関して安定である。幾つかの変法において、本明細書に記載した製剤は、任意の少なくとも約１週間の期間にわたり、ｐＨまたは亜塩素酸塩分解の１つ以上に関して、安定である。任意の少なくとも約１ヶ月の期間にわたり、ｐＨまたは亜塩素酸塩分解の１つ以上に関して安定であるものが本明細書に記載されている。幾つかの変法において、本明細書に記載された製剤は、室温、冷蔵条件、または約４℃のうちの１つ以上において、ｐＨまたは亜塩素酸塩分解の１つ以上に関して安定である。幾つかの変法において、本明細書に記載された製剤は、減光下、または製剤が受ける光の量を制限する容器中での保存下、ｐＨまたは亜塩素酸塩分解の１つ以上に関して安定である。幾つかの変法において、本明細書に記載した製剤は、暗所での保存時、ｐＨまたは亜塩素酸塩分解の１つ以上に関して安定である。本明細書において安定したｐＨの例は、製剤のｐＨが、初回調製の製剤のｐＨと比べて、約０．１、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、または約１のいずれかを下回るまで変化することを意味する。幾つかの変法において、製剤のｐＨは、初回調製の製剤と比べて、約０．２以下まで変化する。ｐＨは、例えばｐＨ計測器を用いて測定してもよい。安定亜塩素酸塩製剤の例には、初回調製の製剤中に存在する亜塩素酸塩の量と比較して、約０．１％未満、約０．２％未満、約０．３％未満、約０．４％未満、約０．５％未満、約０．６％未満、約０．７％未満、約０．８％未満、約０．９％未満、約１％未満、約２％未満、約３％未満、約４％未満、約５％未満、約６％未満、約７％未満、約８％未満、約９％未満、または約１０％未満の任意の亜塩素酸塩が非亜塩素酸イオンに分解するものが含まれる。幾つかの変法において、初回調製の製剤中に存在する亜塩素酸塩の量と比較して、約２％未満の亜塩素酸塩が、非亜塩素酸塩化合物に分解する。幾つかの変法において、初回調製の製剤中に存在する亜塩素酸塩の量と比較して、約０．５％未満の亜塩素酸塩が、非亜塩素酸塩化合物に分解する。非亜塩素酸塩要素の存在は、例えば、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）、質量分析器、または当業者に公知の他の方法を用いて測定してもよい。
【００６２】
幾つかの変法において、本明細書に記載された亜塩素酸塩製剤には、他の市販の製剤の有害非亜塩素酸塩要素の約５重量％より大きくない任意が含まれる。幾つかの変法において、本明細書に記載された亜塩素酸塩製剤には、他の市販の製剤の有害非亜塩素酸塩要素の約４％、約３％、約２％、約１％、約０．５％、約０．３％、約０．２５％、約０．２％、約０．１％、約０．０５％または約０．０２％より大きくない任意を含む。幾つかの変法において、本明細書に記載された亜塩素酸塩製剤には、他の市販の製剤の有害非亜塩素酸塩要素の約４％より大きくない任意が含まれる。幾つかの変法において、本明細書に記載された亜塩素酸塩製剤には、他の市販の製剤の有害非亜塩素酸塩要素の約２％より大きくない任意が含まれる。幾つかの変法において、本明細書に記載された亜塩素酸塩製剤には、他の市販の製剤の有害非亜塩素酸塩要素の約０．５％より大きくない任意が含まれる。幾つかの変法において、本明細書に記載された亜塩素酸塩製剤には、他の市販の製剤の有害非亜塩素酸塩要素の約０．０５％より大きくない任意が含まれる。幾つかの変法において、本明細書に記載された亜塩素酸塩製剤は、他の市販の製剤の有害な非亜塩素酸塩要素を実質的に含まない。非亜塩素酸塩成分の検出方法の非限定例には、ＨＰＬＣ、例えば移動相として、３．６ｍＭ炭酸ナトリウム、５μ、２５０×４．０ｍｍ、流速０．８ｍＬ／分での、Ｎｏｖｏｓｅｐ Ａ２カラムを用いるＳＰＣＳ、例えば、移動相として、２．１ｍＭ ＮａＨＣＯ３／１．６ｍＭ Ｎａ２ＣＯ３、１００×４．６ｍｍ、流速２．０ｍＬ／分で、Ｎｏｖｏｓｅｐ Ａ２カラムを用いる、ＳＤ−Ｐｌｕｓ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ、移動相として２．１ｍＭ ＮａＨＣＯ３／１．６ｍＭ Ｎａ２ＣＯ３、１００×４．６ｍｍ、流速２．０ｍＬ／分を用いる、Ａｌｌｓｅｐ Ａ２アニオンカラム、移動相として１０％メタノール中２．８ｍＭ ＮａＨＣＯ３：２．２ｍＭ Ｎａ２ＣＯ３、５μ、１５０×４．６ｍｍ、流速１．４ｍＬ／分を用いて、アニオンＨＣカラムが含まれる、または移動相として２．１ｍＭＮａＨＣＯ３／１．６ｍＭＮａ２ＣＯ３、５μ、１００×４．６ｍｍ、流速１．０ｍＬ／分のＡｌｌｓｅｐ Ａ２アニオンカラムが含まれる。例えば、詳細に関して、Ａｌｌｔｅｃｈ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｉｎｃ．のＧｒａｃｅ Ｄａｖｉｓｏｎ製品群および製品情報を参照のこと。幾つかの変法において、本明細書に記載した製剤には、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、または約９５％より多くない量の、ＷＦ１０またはこの希釈液として製剤した亜塩素酸塩の等重量／体積パーセント中に存在する亜塩素酸塩イオンおよび硫酸塩イオンからなる、または任意の１つ以上の群のメンバーが含まれる。すなわち、幾つかの実施形態において、本明細書に記載した非ＷＦ１０製剤が、特定のパーセントｗ／ｖの亜塩素酸塩を含む場合、このような製剤は、ＷＦ１０またはこの希釈液中の特定の非亜塩素酸塩製剤の１つ以上の量のおよそ言及したものより大きくない百分率を含み、ＷＦ１０またはこの希釈液は、比較している非ＷＦ１０製剤にて見られるのと同様のパーセントｗ／ｖを含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載した製剤は、ＷＦ１０として製剤した亜塩素酸塩の等重量／体積パーセント中に存在する亜塩素酸イオンおよび硫酸イオンからなる、または任意の１つ以上の群のメンバーの、およそ７５％より大きくない量を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載した製剤は、ＷＦ１０として製剤した亜塩素酸塩の等重量／体積パーセント中に存在する亜塩素酸イオンおよび硫酸イオンからなる、または任意の１つ以上の群のメンバーの、およそ８５％より大きくない量を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載した製剤は、ＷＦ１０として製剤した亜塩素酸塩の等重量／体積パーセント中に存在する亜塩素酸イオンおよび硫酸イオンからなる、または任意の１つ以上の群のメンバーの、およそ５０％より大きくない量を含む。
【００６３】
ＷＦ１０が、１００：３５．７（４．２５％〜１．５％）の亜塩素酸塩の塩素酸塩に対する比、１００：４５．５（４．２５％〜１．９％）の亜塩素酸塩の塩化物に対する比、および１００：１６．４（４．２５％〜０．７％）の亜塩素酸塩の硫酸塩に対する比を含むことが報告されていることが、ＷＦ１０の添付文書物より理解可能である。
【００６４】
有害非亜塩素酸塩成分の例には、生理系に投与した時に副次的反応を引き起こす非亜塩素酸塩成分が含まれる。幾つかの変法において、有害非亜塩素酸塩成分は、当該技術分野で公知のインビトロまたはインビボアッセイの１つ以上において、１つ以上の毒性の徴候に関連するか、またはヒト被検体を限定はしないが含む、被検体を限定しないが含む生理系に投与したときに１つ以上の毒性の徴候に関連する。有害非亜塩素酸塩成分には、限定はしないが、硫酸塩、二酸化塩素、塩素酸塩およびホウ酸塩が含まれる。幾つかの変法において、本明細書に記載した亜塩素酸塩製剤は、ＷＦ１０の有害非亜塩素酸塩要素を実質的に含まない。幾つかの変法において、本明細書に記載した亜塩素酸塩製剤は、硫酸および塩素酸塩イオンを実質的に含まない。
【００６５】
幾つかの変法において、本明細書に記載した亜塩素酸塩製剤は、約１．９％未満の塩化物イオンを含む。幾つかの変法において、約１．９重量％未満、約１．８重量％未満、約１．５重量％未満、約１．０重量％未満、約０．５重量％未満、約０．３重量％未満、約０．１重量％未満、約０．０５重量％未満、約０．０１重量％未満、約０．００１重量％未満、約０．００１〜約０．１重量％、約０．１〜約０．５重量％、約０．５〜約１．０重量％、約１．０〜約１．５重量％、または約１．５〜約１．８重量％の塩化物イオンの任意を含む。幾つかの変法において、亜塩素酸塩製剤は、約０．５重量％未満の塩化物イオンを含む。幾つかの変法において、亜塩素酸塩製剤は、約０．２４重量％未満の塩化物イオンを含む。幾つかの変法において、亜塩素酸塩製剤は、約０．２重量％未満の塩化物イオンを含む。幾つかの変法において、亜塩素酸塩製剤は、約０．１重量％未満の塩化物イオンを含む。幾つかの変法において、亜塩素酸塩製剤は、塩化物イオンを実質的に含まない。幾つかの変法において、塩化物イオンのレベルは、ＨＰＬＣを用いた検出のレベル以下である。
【００６６】
幾つかの変法において、亜塩素酸塩製剤は、約１．５％未満の塩素酸塩イオンを含む。さらなる変法において、亜塩素酸塩製剤は、約１．４％未満、約１．３％未満、約１．０％未満、約０．５％未満、約０．３％未満、約０．１％未満、約０．０１％未満、約０．００１％未満、約０．００１〜約０．１％、約０．００１〜約０．０１％、約０．０１〜約０．１％、約０．１〜約０．５％、約０．５〜約１．０％、または約１．０〜約１．４％の塩素酸塩イオンの任意を含む。幾つかの実施態様において、亜塩素酸塩製剤は、塩素酸塩イオンを実質的に含まない。幾つかの変法において、亜塩素酸塩製剤は、約０．５重量％未満の塩素酸塩イオンを含む。幾つかの変法において、亜塩素酸塩製剤は、塩素酸塩イオンを実質的に含まない。幾つかの変法において、亜塩素酸塩製剤は、約０．１９重量％未満の塩素酸塩イオンを含む。幾つかの変法において、亜塩素酸塩製剤は、約０．１重量％未満の塩素酸塩イオンを含む。幾つかの変法において、塩素酸塩イオンのレベルは、ＨＰＬＣを用いた検出のレベルより低い。
【００６７】
幾つかの変法において、亜塩素酸塩製剤は、約０．７％未満の硫酸塩イオンを含む。さらなる変法において、亜塩素酸塩製剤は、約０．６５％未満、約０．６％未満、約０．５％未満、約０．４％未満、約０．３％未満、約０．２％未満、約０．１％未満、約０．０８％未満、約０．０７％未満、約０．０６％未満、約０．０５％未満、約０．００５％未満、約０．０００５％未満、約０．００１〜約０．１％、約０．０１〜約０．１％、約０．０１〜約０．５％、約０．０６〜約０．０８％、または約０．５〜約０．６５％の硫酸塩の任意のイオンを含む。幾つかの実施態様において、亜塩素酸塩製剤は、約０．５〜約０．６５％の硫酸塩イオンを含む。幾つかの変法において、亜塩素酸塩製剤は、硫酸塩イオンを実質的に含まない。幾つかの変法において、亜塩素酸塩製剤は、約０．５重量％未満の硫酸塩イオンを含む。幾つかの変法において、亜塩素酸塩製剤は、硫酸塩イオンを実質的に含まない。幾つかの変法において、亜塩素酸塩製剤は、約０．０８重量％未満の硫酸塩イオンを含む。幾つかの変異体において、硫酸塩イオンは、ＨＰＬＣを用いる検出のレベル以下である。
【００６８】
幾つかの変法において、本明細書に記載した亜塩素酸塩製剤には、リン酸塩イオンが含まれる。幾つかの変法において、本発明の記載した亜塩素酸塩製剤には、ナトリウムイオンが含まれる。幾つかの変法において、亜塩素酸塩製剤には、亜塩素酸塩、水性溶媒、ナトリウムおよびリン酸イオンが含まれる。幾つかの変法において、水性溶媒は、基本的に水を含む。幾つかの変法において、亜塩素酸塩製剤は、基本的に、亜塩素酸塩、水、ナトリウムおよびリン酸塩からなり、実質的に塩素酸塩を含まない。幾つかの変法において、亜塩素酸塩製剤は、基本的に、亜塩素酸塩、水、ナトリウムおよびリン酸塩からなり、実質的に塩素酸塩を含まず、さらに医薬的に許容される希釈液を含むさらなる変法において、医薬的に許容される希釈液は、生理食塩水溶液である。
【００６９】
幾つかの変法において、本明細書に記載した亜塩素酸塩製剤は、約１０重量％より多くない市販の工業銘柄亜塩素酸塩中に存在する副産物または不純物を含む。市販の工業銘柄亜塩素酸塩中に存在する副産物または不純物の非限定例には、塩素酸塩、硫酸塩、二酸化塩素、塩化物、重炭酸ナトリウムおよび炭酸ナトリウムが含まれる。幾つかの変法において、本明細書に記載した亜塩素酸塩製剤は、約１５重量％、約１２重量％、約１０重量％、約９重量％、約８重量％、約７重量％、約６重量％、約５重量％、約４重量％、約３重量％、約２重量％、約１重量％、約０．５重量％、約０．３重量％、約０．１重量％、約０．１〜約５重量％、約５〜約１０重量％、または約１０〜約１５重量％より大きくはない任意の、１つ以上の塩素酸塩または硫酸塩を含む、市販の工業銘柄亜塩素酸塩中に存在する１つ以上の分解産物または不純物を含む。幾つかの変法において、本明細書に記載した亜塩素酸塩製剤は、約０．５重量％より大きくはない１つ以上の塩素酸塩または硫酸塩を限定はしないが含む、市販の工業銘柄亜塩素酸塩中に存在する１つ以上の分解産物または不純物を含む。幾つかの変法において、本明細書に記載した亜塩素酸塩製剤は、約５重量％より大きくはない１つ以上の塩素酸塩または硫酸塩を限定はしないが含む、市販の工業銘柄亜塩素酸塩中に存在する１つ以上の分解産物または不純物を含む。幾つかの変法において、本明細書に記載した亜塩素酸塩製剤は、１つ以上の塩素酸塩または硫酸塩を限定はしないが含む、市販の工業銘柄亜塩素酸塩中に存在する１つ以上の分解産物または不純物を実質的に含まない。
【００７０】
幾つかの変法において、本明細書に記載した製剤は、非局所、全身、非経口または静脈内投与に限定はしないが含む、少なくとも１つの本明細書に記載した投与経路によって投与する場合、同一の濃度の亜塩素酸塩にて、すでに報告された亜塩素酸塩製剤よりも被検体に対する毒性は少ない。幾つかの変法において、亜塩素酸塩製剤の毒性は、周知の毒性試験を含む、インビボまたはインビトロ毒性試験を用いて、毒性に関して解析する。幾つかの変法において、亜塩素酸塩製剤を、以下の実施例４での、非特異的インビトロ毒性試験を用いて、毒性に関して解析する。幾つかの変法において、本明細書に記載した製剤は、以下の実施例４での、非特的インビトロ毒性試験を用いて、ＷＦ１０として製剤した亜塩素酸塩と同一の濃度と比較して、非特異的毒性が減少したことを示している。幾つかの変法において、減少した非特異的毒性は、以下の実施例４での非特異的インビトロ毒性試験を用いて、同一の濃度の亜塩素酸塩において、より低い程度の細胞死である。
【００７１】
他の変法において、毒性は、他の市販の亜塩素酸塩製剤の投与と比較して、本明細書に記載した亜塩素酸塩製剤の投与後、被検体中の毒性の種々の反応徴候に従って測定する。幾つかの変法において、毒性を、ＷＦ１０として製剤した亜塩素酸塩の全身投与に関して測定する。他の変法において、毒性を、被検体にＷＦ１０として製剤した亜塩素酸塩の静脈内投与に関して測定する。幾つかの変法において、毒性を、ヒト被検体を限定はしないが含む哺乳動物被検体への投与後に測定する。幾つかの変法において、毒性を、１つ以上の、消化管に限定はしないが含む、亜塩素酸塩製剤を曝露した表面に対する刺激、悪心、嘔吐、下痢、腹痛、溶血、メトヘモグロビン血症、チアノーゼ、無尿症、昏睡、痙攣、肝臓障害、腎臓障害、食欲不振または体重減少をもって目安とする。幾つかの変法において、毒性は、１つ以上の無力症、注射部位疼痛、頭痛、鼻炎または下痢をもって目安とする。例えば、この全てが本明細書中に参考として援用されている、ＭｃＧｒａｔｈ ＭＳ，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｏｆ ＷＦ１０，Ａ Ｎｏｖｅｌ Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ−Ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ Ａｇｅｎｔ，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ Ｄｒｕｇｓ，３（３）：３６５−７３（Ｍａｒ．２００２）を参照のこと。他の変法において、毒性は、貧血をもって目安とする。Ｋｅｍｐｆ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ Ｓｔｕｄｙ Ｏｎ Ｔｈｅ Ｅｆｆｅｃｔ Ｏｆ Ｃｈｌｏｒｉｔｅ Ｏｘｙｇｅｎ Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｐｒｏｄｕｃｔ ＴＣＤＯ（Ｔｅｔｒａｃｈｌｏｒｏｄｅｃａｏｘｙｇｅｎ）Ａｎｄ Ｓｏｄｉｕｍ Ｃｈｌｏｒｉｔｅ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ （ＮａＣｌＯ２）Ｗｉｔｈ Ｅｑｕｉｍｏｌａｒ Ｃｈｌｏｒｉｔｅ Ｃｏｎｔｅｎｔ Ｏｎ Ｂｏｎｅ Ｍａｒｒｏｗ Ａｎｄ Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ Ｂｌｏｏｄ Ｏｆ ＢＤＩＸ Ｒａｔｓ，Ｄｒｕｇｓ Ｕｎｄｅｒ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．１９（４）：１６５−１（１９９３）。幾つかの変法において、毒性は無力症をもって目安とする。幾つかの変法において、毒性は、注射部位反応をもって目安とする。幾つかの変法において、毒性は、注射部位疼痛をもって目安とする。
【００７２】
医薬的製剤
文脈において別段の記載がない限り、本明細書に記載した任意の製剤は、本明細書に記載した任意の医薬的製剤中で使用してもよい。
【００７３】
幾つかの変法において、本明細書に記載した医薬的製剤は、被検体への投与に好適である。「被検体への投与に好適である（ｓｕｉｔａｂｌｅ ｆｏｒ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｔｏ ａ ｓｕｂｊｅｃｔ）」によって、新規に開封した瓶から得、所望の経路を介して投与した場合に、医薬的製剤が引き起こす有害な副作用が、臨床的に許容可能なレベルより大きくないことを意味する。
【００７４】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載した製剤または医薬的製剤はさらに、生理食塩水溶液を含む。本明細書において生理食塩水溶液は、生理学的に許容可能なレベルの塩化ナトリウムを含む、生理学的に許容可能な溶液を意味する。幾つかの実施形態において、生理食塩水は等張性である。
【００７５】
１つ以上の医薬的に許容される賦形剤を含む医薬的に許容される亜塩素酸塩製剤が本明細書に記載されている。本明細書において、賦形剤は、医薬的製剤の任意の非亜塩素酸塩、非水、または非生理食塩水成分を意味する。賦形剤には、限定はしないが、当業者に公知であり、本明細書でさらに記載される、これらの組合せを含む、担体、アジュバント、希釈液、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝液、保存剤、香味料、不活性成分、ゲル製剤、浸食性および非浸食性ポリマー、ミクロスフィア、リポソームなどが含まれる。幾つかの変法において、製剤または医薬的製剤の総体積あたりの賦形剤の重量割合は、約１０％、約９％、約８％、約７％、約６％、約５％、約４％、約３％、約２％、約１％、約０．５％、約０．４％、約０．３％、約０．２％、約０．１％または約０．０５％の任意より大きくない。幾つかの変法において、製剤または医薬的製剤の総体積あたりの賦形剤の重量割合は、約１％より大きくない。幾つかの変法において、製剤または医薬的製剤の総体積あたりの賦形剤の重量割合は、約３％より大きくない。
【００７６】
以下は、製薬技術分野において一般に使用されている賦形剤の非限定および非排他的なリストである。これらの賦形剤は、静脈内、経口、筋肉内または非経口投与のために製剤したものを含む、種々の種類の製剤中で一般に使用される。亜塩素酸塩の反応性を考慮すると、以下で列記した賦形剤の幾つかが、該医薬的製剤に対して不適切であり得る。特定の賦形剤が該医薬的製剤のための不適であるか否かは、医薬的製剤に添加されている賦形剤の量に依存し得る。本明細書に記載された賦形剤を限定はしないが含む、１つ以上の任意の賦形剤を亜塩素酸塩の医薬的製剤に添加する前に、亜塩素酸塩との賦形剤の反応性を考慮することが大切である。一般に使用される有機分子は、亜塩素酸塩への賦形剤の曝露の前に、医薬的製剤の毒性が高まることになる変化を限定はしないが含む、賦形剤が変化する方法において、亜塩素酸塩と反応する。幾つかの変法において、本明細書に記載の医薬的製剤は、１つ以上の亜塩素酸塩と反応しない医薬的に許容される賦形剤を含む。他の変法において、本明細書に記載した医薬的製剤は、賦形剤の曝露の前と比較して、医薬的製剤の治療的効果を減少させない、１つ以上の医薬的に許容される賦形剤を含む。
【００７７】
他の変法において、本明細書に記載した亜塩素酸塩製剤は、他の市販の亜塩素酸塩製剤の１つ以上の有害な非亜塩素酸塩要素を生成しない、１つ以上の医薬的に許容される賦形剤を含む。幾つかの変法において、本明細書に記載した亜塩素酸塩製剤は、賦形剤を含み、他の市販の亜塩素酸塩製剤の１つ以上の有害な非亜塩素酸塩要素を実質的に含まない。幾つかの変法において、本明細書に記載した亜塩素酸塩製剤は、賦形剤を含み、本明細書に記載した、１つ以上の他の市販の亜塩素酸塩製剤の分解産物または不純物を実質的に含まない。
【００７８】
幾つかの変法において、亜塩素酸塩製剤は安定剤を含む。安定化剤には、限定はしないが、任意に（１）ガラス瓶またはゼラチン等のカプセル化物質を含む、容器との賦形剤の適合性を向上させる、（２）亜塩素酸塩の安定性を向上させる（例えば、分解を防止する）、または（３）製剤の安定性を向上させる、薬剤を含む。
【００７９】
安定化剤は、例えば脂肪酸類、脂肪アルコール類、アルコール類、長鎖脂肪酸エステル類、長鎖エーテル類、脂肪酸類の親水性誘導体、ポリビニルピロリドン類、ポリビニルエーテル類、ポリビニルアルコール類、炭化水素類、疎水性ポリマー類、湿気吸収ポリマー類、およびこれらの組合せから選択し得る。安定化剤のアミド類似体もまた使用可能である。選択した安定化剤は、製剤の疎水性を変化させる（例えば、オレイン酸、ワックス）、または製剤中の種々の成分の混合を向上させる（例えば、エタノール）、製剤中の湿度レベルを調節する（例えば、ＰＶＰまたはポリビニルピロリドン）、相の移動性を制御する（長鎖脂肪酸塩、アルコール類、エステル類、エーテル類、アミド類など、またはこれらの混合物のような室温より高い融解点を有する物質、ワックス）、および／またはカプセル化物質との製剤の適合性を向上させる（例えば、オレイン酸またはワックス）。これらの安定化剤の幾つかは、溶媒／共溶媒（例えば、エタノール）として使用してもよい。安定化剤は、亜塩素酸塩分解を阻害するのに十分な量で存在し得る。
【００８０】
本明細書に記載した製剤は、１つ以上の、ゲル化剤または放出改変剤を含んでよい。
【００８１】
本明細書に記載した製剤は、指定した投与経路に対して適切な１つ以上のアジュバントを含んでよい。再び、任意の賦形剤の本明細書に記載した製剤への添加の前に、亜塩素酸塩の反応性が、得られる医薬的製剤が、所望の投与経路を介した投与において適切であるかどうかに関して考慮されるべきである。治療薬と混合してもよいアジュバントには、限定はしないが、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカノン酸のセルロースエステル類、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、アカシア、ゼラチン、アルギニン酸ナトリウム、ポリビニルピロリジン、および／またはポリビニルアルコールが含まれる。可溶化製剤が必要な場合、治療薬は、種々の分子量のポリエチレングリコール、種々の分子量のプロピレングリコール、カルボキシメチルセルロースコロイド溶液、メタノール、エタノール、ＤＭＳＯ、トウモロコシ油、ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、トラガカントガム、および／または種々の緩衝液を含む溶媒中であってもよい。他のアジュバントおよび投与経路が、製薬技術分野でよく知られており、本明細書に記載した方法および製剤の実施において使用してもよい。担体または希釈液には、グリセリル一ステアリン酸またはグリセリル二ステアリン酸のみ、またはワックスとのような時間遅延物質、または当該技術分野で周知の他の物質を含んでよい。本明細書に記載した利用のための製剤にはまた、ゲル形成、浸食性および非浸食性ポリマー、ミクロスフィアおよびリポソームが含まれてもよい。
【００８２】
製薬技術分野で通常利用される添加物および希釈液を、任意に医薬組成物および液体製剤に添加することができる。これらには、濃化剤、整粒剤、分散剤、香味料、甘味料、着色料およびｐＨ安定化剤を含む安定化剤、他の賦形剤、抗酸化剤（例えば、トコフェロール、ＢＨＡ、ＢＨＴ、ＴＢＨＱ、酢酸トコフェノール、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸プロピル没食子酸塩など）、保存剤（例えば、パラベン類）などが含まれる。例示的な保存剤には、限定はしないが、ベンジルアルコール、エチルアルコール、塩化ベンズアルコニウム、フェノール、クロロブタノールなどが含まれる。幾つかの抗酸化剤は、酸素または過酸化物阻害剤を提供し、本明細書に記載した製剤中で使用していてもよく、限定はしないが、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピル没食子酸塩、アスコルビン酸パルミチン酸塩、α−トコフェロールなどが含まれる。レシチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸アルミニウム等の濃化剤を、所望により、例えば、質感のような、製剤の１つ以上の品質を向上させるために使用してもよい。
【００８３】
幾つかの変法において、本明細書に記載した亜塩素酸塩製剤は無菌である。滅菌は、亜塩素酸に適合可能な任意の方法によって可能である。幾つかの変法において、滅菌は、多量の亜塩素酸塩の分解産物を生成しない方法を介してである。幾つかの変法において、滅菌は、亜塩素酸塩中の構造変化を引き起こさない方法を介してである。幾つかの変法において、本明細書に記載した製剤は、非経口または静脈内投与のための無菌医薬的製剤である。幾つかの変法において、本明細書に記載した亜塩素酸塩製剤は、例えば無菌０．２２ミクロンフィルターを介して、滅菌ろ過される。
【００８４】
幾つかの変法において、製剤または医薬的製剤は、無菌ろ過可能である。幾つかの変法において、本明細書に記載した亜塩素酸塩製剤は、１つ以上の本明細書に記載した投与経路による投与のために製剤される。本明細書で使用するように、特定の投与経路によって「投与のために製剤した（ｆｏｒｍｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」製剤は、当業者によって投与経路に不適切と考えられる薬理賦形剤を含まない製剤である。１つの例として、静脈内投与のための好適な製剤は、局所投与のために意図された歯磨き粉賦形剤または担体を含まず、賦形剤または担体は、当業者によって特定の投与経路に対して不適切と考えられる。
【００８５】
亜塩素酸塩を精製する方法
亜塩素酸塩を精製する方法が本明細書に記載される。本明細書に記載される方法を、本明細書に記載する製剤または医薬的製剤を生成するために使用可能であることが意図される。しかしながら、本明細書に記載する製剤または医薬的製剤はまた、他の方法によって生成していてもよく、本明細書に記載する製剤または医薬的製剤は、本明細書に記載する方法によって生成されたものに限定はされない。
【００８６】
幾つかの変法において、精製は、亜塩素酸塩が溶液中であるが、１つ以上の不純物が不溶性である条件に、亜塩素酸塩を含む混合液を供することによってである。亜塩素酸塩を、不溶性不純物から分離する。幾つかの変法において、亜塩素酸塩をさらに、混合液からの亜塩素酸塩の結晶化によって精製し、亜塩素酸塩を残っている混合液から分離する。幾つかの変法において、亜塩素酸塩を、亜塩素酸ナトリウムを含む混合液から精製する。
【００８７】
一般に、亜塩素酸塩イオンは、亜塩素酸塩を含む任意の供給源からであってもよい。例えば、亜塩素酸塩は、例えばアルカリ金属塩、亜塩素酸ナトリウム、亜塩素酸カリウムなどの、亜塩素酸塩であるか、または亜塩素酸塩の混合物であってもよい。または、亜塩素酸塩の供給源は、亜塩素酸塩を含む製剤からであってもよい。幾つかの変法において、亜塩素酸塩を、ＴＣＤＯまたはＷＦ１０を含む製剤から精製する。他の変法において、亜塩素酸塩は、亜塩素酸ナトリウムを含む溶液からである。
【００８８】
幾つかの変法において、限定はしないが不純亜塩素酸ナトリウムを含む不純亜塩素酸塩を、溶媒または溶媒系中に溶解する。幾つかの変法において、亜塩素酸塩が溶解する任意の溶媒を使用する。他の変法において、亜塩素酸塩が溶解し、亜塩素酸塩が反応しない任意の溶媒を使用する。幾つかの変法において、溶媒は、蒸留水である。幾つかの変法において、溶媒は、非有機溶媒である。
【００８９】
幾つかの変法において、不純亜塩素酸ナトリウムは、開始物質の質量あたり約０．１％〜約９９％である。亜塩素酸塩開始物質の純度の非限定例として、亜塩素酸塩は、出発物質の重量あたり、約０．１％〜約５％、約１％〜約５％、約４％〜約１０％、約１％〜約１５％、約１５％〜約２５％、約５％〜約２５％、約２５％〜約５０％、約５０％〜約７５％、約７５％〜約８５％、約８５％〜約９５％、約６０％〜約９０％、約９５％〜約９９％、少なくとも約５０、少なくとも約６０、少なくとも約７０、少なくとも約８０、少なくとも約９０、または少なくとも約９５％純度のいずれかである。不純亜塩素酸塩が溶媒中である場合、パーセント純度は、非溶媒成分と相対的である。幾つかの変法において、亜塩素酸塩は、約７５％〜約８５％の純度である。幾つかの変法において、亜塩素酸塩は、約８５％〜約９５％の純度である。幾つかの変法において、亜塩素酸塩は、少なくとも約８５％純度である。
【００９０】
幾つかの変法において、少量の過酸化水素を溶解した亜塩素酸塩に添加する。理論にしばられるつもりはないが、少量の過酸化水素の添加が、塩素酸ナトリウムを亜塩素酸ナトリウムに還元し得る。所望により、反応しない過酸化水素をついで除去してもよい。幾つかの変法において、過酸化水素を、亜塩素酸塩の初期溶解段階の後に添加し、ついでろ過によって、例えば遠心ろ過によって除去する。
【００９１】
幾つかの変法において、亜塩素酸塩の不純溶液を、亜塩素酸塩が可溶性で残るが、１つ以上の不純物がもはや溶解しない条件に供する。１つのこのような方法が、この全てが本明細書中に参考として援用されている、ロシア特許第ＳＵ３２７１３２号に記載されている。幾つかの変法において、不純溶液を、１つ以上の不純物が沈殿するまで温度を上げて濃縮する。沈殿した不純物が、限定はしないが、塩素酸塩、塩化物および硫酸塩を含み得ることが想定される。幾つかの変法において、不純溶液を、約６０〜約１００℃、約６５〜約７５℃、約６０〜約８０℃、約６０〜約１００℃、約７０〜約９０℃、約６０℃、約６５℃、約７０℃、約７５℃、約８０℃のいずれかである温度で濃縮する。幾つかの変法において、不純溶液は、約６５〜約７０℃の温度で濃縮する。
【００９２】
特定の変法において、不純溶液を、本明細書に記載した方法を用いて、減圧下で濃縮する。当業者は、限定はしないが濃縮の吸引の適用を含む減圧を提供するための様々な好適な技術を熟知している。
【００９３】
亜塩素酸塩溶液が濃縮される程度は変化し得る。幾つかの変法において、懸濁液中の固体の液体総体積比は、約１部分〜約１２部分より大きくない。１つの非限定例として、亜塩素酸塩の開始溶液からの少なくとも５０％水除去が、溶液中に亜塩素酸塩が残っている一方で、不純物、例えば有意な量の亜塩素酸塩および／または塩素酸塩の除去となることが示されてきた。１つ以上の不純物をその後亜塩素酸塩から分離する。幾つかの変法において、不純物を、混合液を亜塩素酸塩が可溶性の状態であるが、１つ以上の不純物はもはや可溶性でない条件に供した状態で除去する。不純物を除去する１つの方法はろ過によってである。ろ過を使用する場合、ろ過に際した温度は、例えば濃縮を実施した温度と同様である高温であってもよい。ろ過を使用する幾つかの変法において、ろ過は濃縮後すぐに実施する。濃縮した亜塩素酸塩溶液は、８０重量％以上の純度の亜塩素酸塩を含む。濃縮溶液中の亜塩素酸塩の純度は、８５重量％より大きい〜９０重量％より大きい純度であり得る。
【００９４】
得られた亜塩素酸塩溶液は任意に再び、亜塩素酸塩が可溶性であるが、１つ以上の不純物がもはや可溶性ではない条件に供してもよい。条件は、最初の精製において減少したのと同一の、または異なる不純物を減少させるために最適化してもよい。
【００９５】
幾つかの変法において、亜塩素酸塩を、亜塩素酸塩が可溶性ではないが、不純物が可溶性である条件に供する。幾つかの変法において、亜塩素酸塩を、溶液から結晶化するように亜塩素酸塩を誘導することによって精製する。幾つかの変法において、亜塩素酸塩を、本明細書に記載する方法によって調製した濃縮濾液から結晶化するように誘導する。１つの非限定例として、亜塩素酸塩を、亜塩素酸塩溶液を冷却することによって結晶化するように誘導してもよい。幾つかの変法において、亜塩素酸塩を、約１０℃より高くない、約０℃より高くない、約−１０℃より高くない、約−２０℃より高くない、約−３０℃より高くない、約−４０℃よりたかくない、約−１５℃〜約−３５℃、約−２０℃〜約−３０℃、約１０℃、約０℃、約−１０℃、約−１５℃、約−２０℃、約−２５℃、約−３０℃、約−３５℃、約−４０℃の任意である温度への、亜塩素酸塩溶液の曝露によって、結晶化するように誘導する。幾つかの変法において、亜塩素酸塩を、約−２０℃より高くない温度に亜塩素酸塩溶液を曝露することによって、結晶化するように誘導する。幾つかの変法において、亜塩素酸塩を、約−２０℃〜約−３０℃の温度への亜塩素酸塩溶液の曝露によって、結晶化するように誘導する。
【００９６】
一般に、亜塩素酸塩を、徐々に冷却する環境への段階的設定のような異なる速度で冷却していてもよく、または亜塩素酸塩製剤を単一の冷却環境内に配置してもよい。亜塩素酸塩製剤を、例えば１２〜２４時間の間隔にわたり冷却してもよい。より長い、またはより短い期間を使用してもよい。幾つかの変法において、亜塩素酸塩製剤を、約１２〜約１４、約１４〜約１６、約１６〜約１８、約１８〜約２０、約２０〜約２２、または約２２〜約２４時間の期間にわたって冷却する。
【００９７】
幾つかの変法において、亜塩素酸塩を、亜塩素酸塩固体を含む混合液から回収する。固体は、ろ過に限定はしないが含む、当業者に公知の種々の方法によって回収する。幾つかの変法において、亜塩素酸塩固体を、亜塩素酸塩固体を結晶化するまで冷却した亜塩素酸塩を含む混合液から回収する。
【００９８】
幾つかの変法において、亜塩素酸塩を含む凍結混合液が融解するため、亜塩素酸塩固体を含む混合液をろ過する。ろ過が特定化される場合、当業者が適切なろ過の方法を決定することが可能である。幾つかの変法において、吸引ろ過を使用して、混合液から亜塩素酸塩固体を分離する。亜塩素酸塩固体は、スラッシュの形態であり得る。他の変法において、遠心ろ過を使用して、混合液から亜塩素酸塩固体を分離する。遠心ろ過、亜塩素酸塩固体を含む混合液中に残っている水が融解し、除去可能であり、一方で、亜塩素酸塩固体はフィルターに結合した状態である。幾つかの変法において、遠心ろ過を、５０ミクロンフィルターを用いて、１２００ｒｐｍにて実施する。幾つかの変法において、フィルターは約５０〜約２５０ミクロンである。幾つかの変法において、ｒｐｍは約１０００〜約３６００である。他の変法において、重力を利用して、固体を混合液の残りから分離する。得られた亜塩素酸塩固体は、水和形態であり得る。
【００９９】
亜塩素酸塩は、任意に、上記のまたは異なる方法によって再結晶していてもよい。幾つかの変法において、亜塩素酸塩を再結晶して、最初の再結晶と比較して純度が上昇した亜塩素酸塩を得る。
【０１００】
亜塩素酸塩が、約７０％より大きい、約８０％より大きい、約８５％より大きい、約９０％より大きい、約９５％より大きい、約９９％より大きい、約７０から８０％、約８０〜９０％、約９０〜９９％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％または約９９％のいずれかの純度である、亜塩素酸塩を含む混合液が本明細書に記載されている。水を限定はしないが含む溶媒が存在する場合、パーセント割合は、非溶媒成分と相対的である。亜塩素酸塩が約７０〜８０％純度である、亜塩素酸塩を含む混合液が本明細書に記載される。亜塩素酸塩が約８０〜９０％純度である、亜塩素酸塩を含む混合液が本明細書に記載される。
【０１０１】
精製した亜塩素酸塩を、水性溶媒中に溶解して、所望の濃度または重量モル濃度の亜塩素酸塩溶液を得てもよい。１つの例として、精製した亜塩素酸塩を、蒸留水または生理食塩水溶液、または任意の溶媒、溶媒の混合液、または亜塩素酸塩を溶解可能な溶媒系、または被検体への投与において医薬的に許容される溶媒中に溶解してもよい。このような溶媒は、当業者によって容易に同定される。例えば、この全てが本明細書中に参考として援用されている、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｔｗｅｎｔｉｅｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ；２０ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（２０００年１２月１５日）を参照のこと。幾つかの変法において、溶媒は水である。得られた亜塩素酸塩溶液には、９０重量％より高い純度の亜塩素酸塩イオンが含まれ得る。幾つかの変法において、溶液中の亜塩素酸の純度は、９５％より高い純度亜塩素酸塩イオンまたは９９重量％より高い純粋な亜塩素酸塩イオンであり得る。精製した亜塩素酸塩を水中に、およそ１Ｍ濃度まで溶解する１つの変法において、溶液は、例えば約ｐＨ８．５〜約ｐＨ１０のｐＨを含み得る。
【０１０２】
または、亜塩素酸塩を、限定はしないが、亜塩素酸塩を懸濁可能な任意の懸濁培地、または被検体への投与において医薬的に許容される懸濁培地を含む、懸濁培地中に懸濁してもよい。このような懸濁培地は、当業者によって容易に同定される。例えば、以上で引用した、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎを参照のこと。
【０１０３】
簡単に記すと、本明細書で開示した亜塩素酸塩を含む製剤を調製する１つの方法を、（ａ）亜塩素酸溶液を、６０℃〜約１００℃の温度で濃縮することにより、不純物が溶液より沈殿すること、（ｂ）ろ過によって濃縮した溶液から不純物を除去すること、（ｃ）濃縮した溶液から、亜塩素酸塩の結晶化を誘導すること、（ｄ）ろ過によって、得られた亜塩素酸塩固体を回収すること、および（ｅ）水性溶媒中で、亜塩素酸塩固体を溶解すること、の段階を介して実施可能である。幾つかの変法において、得られた亜塩素酸塩の水性製剤が、少なくとも８０％亜塩素酸塩、少なくとも８５％亜塩素酸塩、少なくとも９０％亜塩素酸塩、少なくとも９５％亜塩素酸塩または少なくとも９９％亜塩素酸塩の純度を含むことが意図される。
【０１０４】
亜塩素酸塩をまた、限定はしないが、亜塩素酸塩を乳化可能な任意の乳化系、または薬理学的に許容可能である乳化系を含む、乳化系中で乳化してもよい。このような乳化系は、当業者によって容易に同定される。例えば、以上で引用したＲｅｍｉｎｇｔｏｎを参照のこと。
【０１０５】
医薬品製造管理および品質管理基準（ＧＭＰ）製剤および方法
一般に他の態様において、本発明は、多くの国々において成立している、ＧＭＰ（医薬品製造管理および品質管理基準）とよばれる、医薬品の製造および製品管理に関連する基準の下で調製した亜塩素酸塩を提供する。ＧＭＰは、ヒトの生命を決定し得る医薬品の重要性において、医薬品の製造において最適な器具および環境を維持するため、および医薬品および物質の製造、パッケージ、表示および保存を含む全ての製造実施を処理するために、化学解析等の品質管理を実施する必要があることを明記している。ＧＭＰはさらに、連邦食品・医薬品・化粧品法の規制の下、米国食品医薬品局によって公布された、医薬品製造管理および品質管理基準を意味する。ＧＭＰはまたしばしば、「ｃＧＭＰ」として呼ばれる。「ｃ」は、「現在」を意味し、規則に従うために最新である技術および系を使用すべきである製造に留意させる。２０年前には「最高級品」であったかもしれない、汚染、混合、およびエラーを防止するために使用していた系および器具は、現在の基準では適切でない可能性がある。
【０１０６】
従って、ＧＭＰは、医薬品の製造に関して、当業者に周知である。本明細書に記載する組成物および方法は、ＧＭＰまたはｃＧＭＰ下で製造し、実施可能であることが意図される。
【０１０７】
ｐＨに対して感受性である製剤のｐＨを調整する方法
亜塩素酸塩を含む製剤および医薬的製剤のｐＨを調整する方法が当該技術分野に記載されている。本明細書に記載された方法を、本明細書に記載された製剤または医薬的製剤を生成するために使用可能であることが意図される。しかしながら、本明細書に記載した製剤および医薬的製剤をまた、他の方法によって生成していてもよく、本明細書に記載した製剤および医薬的製剤は、本明細書に記載した方法によって生成されるものに限定はされない。
【０１０８】
幾つかの化合物または製剤が、高い局所酸性またはアルカリ性に対して感受性である。また、このような化合物または製剤のｐＨを調整することが望まれ得る。高い局所酸性またはアルカリ性に対して感受性である製剤のｐＨを調整する方法が本明細書に記載されている。好ましいｐＨ調整剤（類）またはｐＨ調整化合物（類）は、約４〜約９のｐＫａ、約５〜約９のｐＫａ、または約５〜約８のｐＫａ、または約６〜約７．５のｐＫａを有する、弱酸性または弱アルカリ性である。例には、限定はしないが、当該技術分野で周知の、約４〜約９のｐＫａを有するリン酸緩衝液、例えば一塩基リン酸塩またはリン酸一ナトリウム、および低級アルカン酸、例えば酢酸またはプロピオン酸が含まれる。幾つかの変法において、製剤を、ｐＨ調整化合物の周りの領域の高い局所酸性を限定しないが含む、酸性に曝露することのない、ｐＨ調整化合物を用いて、酸性に感受性である製剤のｐＨを、約７〜約１１．５に低下させる。幾つかの変法において、製剤を、ｐＨ調整化合物の周りの領域の高い局所酸性を限定しないが含む、酸性に曝露することのない、ｐＨ調整化合物を用いて、酸性に感受性である製剤のｐＨを、約７〜約１０に低下させる。幾つかの変法において、製剤を、ｐＨ調整化合物の周りの領域の高い局所酸性を限定しないが含む、酸性に曝露することのない、ｐＨ調整化合物を用いて、酸性に感受性である製剤のｐＨを、約７〜約９．５に低下させる。幾つかの変法において、製剤を、ｐＨ調整化合物の周りの領域の高い局所酸性を限定しないが含む、酸性に曝露することのない、ｐＨ調整化合物を用いて、酸性に感受性である製剤のｐＨを、約７〜約９．０に低下させる。幾つかの変法において、製剤を、ｐＨ調整化合物の周りの領域の高い局所酸性を限定しないが含む、酸性に曝露することのない、ｐＨ調整化合物を用いて、酸性に感受性である製剤のｐＨを、約７〜約８．５に低下させる。幾つかの変法において、製剤を、ｐＨ調整化合物の周りの領域の高い局所酸性を限定しないが含む、酸性に曝露することのない、ｐＨ調整化合物を用いて、酸性に感受性である製剤のｐＨを、約７．１〜約７．７に低下させる。
【０１０９】
本明細書において「高い局所酸性（ｈｉｇｈ ｌｏｃａｌ ａｃｉｄｉｔｙ）」は、例えばｐＨメーターを用いて測定した、溶液の全体的な酸性に対抗する、亜塩素酸塩分子に対する局所の１つ以上の分子のｐＫａを意味する。ｐＨ調整剤が、亜塩素酸塩を高い局所酸性に供するかどうかを決定するために、ｐＨ調整剤のｐＫａを、例えば、ＣＲＣ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ（８６ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｄａｖｉｄ Ｒ．Ｌｉｄｅ ｅｄ．，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，２００５）を用いて同定可能である。
【０１１０】
亜塩素酸塩製剤のｐＨを低下させることは、多くのｐＨ調整剤が、化合物または製剤を、ｐＨ−調整化合物の分子の局所領域中の高い酸性に曝露するため、興味をそそられてきた。高い局所酸性の存在下、多少の量の非亜塩素酸塩化合物、例えば塩素酸塩および／または二酸化塩素が産生される。例えば、この全てが本明細書中に参考として援用されている、Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．Ａ６，Ｅｄ． Ｅｏｌｆｇａｎｇ Ｇｅｒｈａｒｔｚ，５ｔｈ Ｅｄ．（１９８６）を参照のこと。このような分解産物は、例えば、生理系において不活性ではないため、生理系への非経口または全身投与のための製剤において望ましくない。このような分解産物の幾つかは、本明細書に記載した非特異的毒性を限定はしないが含む、毒性群を限定はしないが含む、毒性をもたらす。
【０１１１】
文脈が明らかにしない限り、本明細書に記載した製剤または医薬的製剤の任意のｐＨを、本明細書に記載した方法を用いて調整していてもよい。
【０１１２】
幾つかの変法において、亜塩素酸塩を限定はしないが含む、治療薬の活性は、高い局所酸性への曝露によって減少する。本明細書において「減少した活性（ｄｉｍｉｎｉｓｈｅｄ ａｃｔｉｖｉｔｙ）」は、高い局所酸性に曝露する前の治療的薬物の活性に対して、定量的または定性的に下位である、治療薬の活性を意味する。１つの例として、高い局所酸性に曝露する前の治療的薬物の活性に対して、定量的または定性的に下位である変化した活性は、創傷治癒のより低い活性、または本明細書に記載の１つ以上の疾患または症状を治療することにおけるより低い活性であり得る。幾つかの変法において、活性の変化は、高い局所酸性への曝露前の治療薬の活性よりも少なくとも約３％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、または少なくとも約２５％低いのいずれかである。幾つかの変法において、活性の変化は、高い局所酸性への曝露前の治療薬の活性よりも、少なくとも約５％低い。
【０１１３】
幾つかの変法において、亜塩素酸塩製剤のｐＨを、本明細書製剤の項目または他の場所に記載した任意の１つ以上のｐＨレベルに調整する。幾つかの変法において、亜塩素酸塩製剤のｐＨは、約７〜約１１．５に記載された。幾つかの変法において、方法には、亜塩素酸塩を含む製剤のｐＨを、亜塩素酸塩を高い局所酸性に曝露しないｐＨ調整剤を用いて、約７〜約１１、約７〜約１０．５、約７〜約１０、約７〜約９．５、約７〜約９、約７〜約８．５、約７〜約８．０、約７〜約７．５、約７．５〜約８、約７．５〜約８．５、約７〜約８、約７．１〜約７．７、約７．２〜約７．６、約７．３〜約７．５、約８〜約９、約８〜約８．５、約８．５〜約９、約７．０、約７．１、約７．２、約７．３、約７．４、約７．５、約７．６、約７．７、約７．８、約７．９、約８．０、約８．１、約８．２、約８．３、約８．４、約８．５、約８．６、約８．７、約８．８または約８．９のいずれかに下げることが含まれる。幾つかの変法において、方法には、亜塩素酸塩を含む製剤のｐＨを、約７〜約８．５まで下げることが含まれる。幾つかの変法において、方法には、亜塩素酸塩を含む製剤のｐＨを、約７〜約８．０まで下げることが含まれる。幾つかの変法において、方法には、亜塩素酸塩を含む製剤のｐＨを、約７．１〜約７．７まで下げることが含まれる。幾つかの変法において、方法には、亜塩素酸塩を含む製剤のｐＨを、約７．４まで下げることが含まれる。
【０１１４】
１つの非限定例において、亜塩素酸塩を含む混合液のｐＨを、亜塩素酸塩を含む混合液に曝露した場合に、７より低い局所ｐＨに亜塩素酸塩をかけない、ｐＨ調整剤を用いて調整する。幾つかの変法において、ｐＨ調整剤は、リン酸一ナトリウムである。さらなる変法において、リン酸一ナトリウムを固体として、または溶液中で使用する。幾つかの変法において、ｐＨ調整剤は酢酸である。
【０１１５】
幾つかの変法において、亜塩素酸塩のｐＨを、亜塩素酸塩または亜塩素酸塩を含む水性混合液を、緩衝液を含む溶液に添加することによって調整する。幾つかの変法において、亜塩素酸塩のｐＨを、亜塩素酸塩または亜塩素酸塩を含む水性混合液を、リン酸緩衝液溶液に添加することによって調整する。
【０１１６】
幾つかの変法において、１つ以上のｐＨ調整剤を用いて、亜塩素酸塩溶液または混合液のｐＨを調整し、得られた溶液または混合液を、高い局所酸性によって生成される分解産物を限定はしないが含む、亜塩素酸塩の分解産物の存在に関して解析する。幾つかの変法において、酢酸、またはリン酸一ナトリウム等のｐＨ調整剤を用いて、亜塩素酸塩溶液または混合液のｐＨを調整し、得られた溶液または混合液を、塩素酸塩または二酸化塩素の存在に関して分析する。
【０１１７】
幾つかの変法において、得られた溶液または混合液を、ＨＰＬＣ、質量分析等の周知の解析方法を用いて、分解産物に関して解析する。他の変法において、得られた溶液または混合液を、周知の毒性試験を含む、毒性試験を用いて分解産物に関して解析する。幾つかの変法において、得られた溶液または混合液を、以下の実施例４に記載されるもの等の、非特異的毒性試験を用いて不純物に関して解析する。
【０１１８】
幾つかの変法において、亜塩素酸塩製剤のｐＨを、亜塩素酸塩精製段階の後に調整する。
【０１１９】
幾つかの変法において、亜塩素酸塩製剤のｐＨを、高い局所酸性の結果である、亜塩素酸塩分解産物を生成することなく、約７〜約１１．５に調整する。幾つかの変法において、亜塩素酸塩製剤のｐＨを、高い局所酸性の結果である、亜塩素酸塩分解産物を生成することなく、約７〜約８．０に調整する。幾つかの変法において、亜塩素酸塩製剤のｐＨを、高い局所酸性の結果である、亜塩素酸塩分解産物を生成することなく、約７〜約１１、約７〜約１０．５、約７〜約１０、約７〜約９．５、約７〜約９、約７〜約８．５、約７〜約８、約７〜約７．５、約７．５〜約８、約７．５〜約８．５、約７〜約８、約８〜約９、約８〜約８．５、または約８．５〜約９のいずれかに調整する。
【０１２０】
治療の方法
先述のように、多数の症状を、本明細書に記載した亜塩素酸塩製剤を用いて治療可能である。文章において別段の指定がない限り、本明細書に記載した全ての製剤および医薬的製剤を、本明細書に記載した治療の方法において使用していてもよい。本明細書で使用するように、および当該技術分野でよく理解されているように、治療の例には、臨床結果を含む、有利な、または所望の結果を得ることが含まれる。本明細書に記載したように、利益ある、または所望の臨床結果の非限定例には、限定はしないが、１つ以上の症状の緩和または改善、疾患を含む症状の程度の減少、疾患を含む症状の安定化（即ち悪化しない）状況、疾患の蔓延の防止、疾患を含む症状の遅延または鈍化、疾患、状況を含む症状の進行、改善または緩和、寛解（部分的または総合的のいずれか）、検出可能であるか、または不能であるかどうか、が含まれる。幾つかの変法において、本明細書に記載される亜塩素酸塩製剤を、本明細書に記載される疾患または症状の治療すること、予防すること、発病の遅延させることまたは消退させることの１つ以上を達成するために使用する。
【０１２１】
一般に、治療有効量の製剤を、被検体に投与する。本明細書に記載した投与のための、「治療有効量（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｍｏｕｎｔ）」の治療薬として本明細書でまた引用される、「有効量（ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｍｏｕｎｔ）」は、被検体に投与した時に探求された治療的効果を提供する治療薬の量である。治療有効量は、単回投与で、または多重投与の後に達成していてもよい。異なる治療的効果の達成には、異なる有効量の治療薬を必要とし得る。例えば、疾患または症状を予防するために使用される、治療有効量の治療薬は、疾患または症状を治療すること、阻害すること、発病を遅延させること、または消退させるために使用した治療有効量からは異なっていてもよい。さらに、治療有効量は、取り扱われている疾患または症状に熟知している者において周知の、被検体の年齢、体重、化合物の生態適合性、疾患または症状の重症度、および他の健康状態に依存し得る。従って、治療有効量は、治療薬を投与するそれぞれの被検体において、同一でなくてもよい。
【０１２２】
治療薬のレベルが、本明細書に記載した疾患または症状を治療するために「治療有効量」であるかどうかを決定するために、亜塩素酸塩製剤を、関心の疾患または症状に対する適切な動物モデルに投与していてもよく、効果を、治療がこの動物モデルで効果的であったかどうかを決定するために観察してもよい。ヒトを限定はしないが含む、異なる被検体に対する適切なレベルは、当業者に公知の方法を用いて、これらより推定してもよい。
【０１２３】
有効量は、インビトロアッセイからまず推定してもよい。例えば、動物における利用のための初期用量を、インビトロアッセイにて測定した、特定の化合物のＩＣ５０である、またはそれ以上である、活性化合物の循環血または血清濃度を達成するために製剤してもよい。このような循環血または血清濃度を達成するための用量を計算すること、特定の活性薬剤のバイオアベイラビリティーを考慮することは、充分に当業者の能力内である。指針として、この全てが本明細書中に参考として援用されている、Ｆｉｎｇｌ ＆ Ｗｏｏｄｂｕｒｙ，「Ｇｅｎｅｒａｌ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ，」Ｉｎ：Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｃｈａｐｔｅｒ １，ｐｐ．１−４６，最新版、Ｐｅｒｇａｍａｇｏｎ Ｐｒｅｓｓと、そこで引用された参考文献を参照のこと。
【０１２４】
本明細書に記載した亜塩素酸塩製剤は、単独で投与可能であり、または本明細書に記載した疾患または症状を治療するための他の一般的な治療との組合せで、または付加して投与可能である。亜塩素酸塩製剤の投与は、他の活性薬剤を用いる治療、または放射線療法等の非薬理学的治療を限定はしないが含む、１つ以上の他の治療の前、後で、または同時にであってもよい。幾つかの変法において、亜塩素酸塩または他の治療薬を、他の市販の亜塩素酸塩製剤に付随する製剤情報中で特定されたような、この基準または一般的な用量に従って使用する（また、本明細書中に参考として援用されている開示物である、２００５ Ｅｄｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｈｅ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ中の製剤情報を参照のこと）。
【０１２５】
上記のように、亜塩素酸塩は、先に記載された亜塩素酸塩製剤を用いて、種々の疾患または症状を治療するために使用されてきている。文脈が他に明らかにしない限り、本明細書に記載された亜塩素酸塩製剤および医薬的製剤を、先に記載した亜塩素酸塩製剤で治療した疾患または症状を治療するために使用してもよい。例えば、亜塩素酸塩は、感染症を治療するため、および骨髄の再生を引き起こすために使用されてきている。例えば、それぞれこの全てが参考として援用されている、米国特許第４，７２５，４３７号および米国特許第４，８５１，２２２号を参照のこと。亜塩素酸塩はまた、ＨＩＶ、再発前立腺癌、膀胱炎、および慢性活性Ｃ型肝炎疾患を治療するために使用されてきている。例えば、それぞれこの全てが参考として援用されている、ＭｃＧｒａｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ＷＦ１０，ａ ｎｏｖｅｌ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ−ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ Ｄｒｕｇｓ，３（３）：３６５−７３（２００２年３月）、米国特許第６，０８６，９２２号を参照のこと。
【０１２６】
本明細書に記載する製剤および医薬的製剤で治療し得る疾患または症状の他の非限定例には、この全てが本明細書中に参考として援用されている、ＭｃＧｒａｔｈに付与された米国特許明細書番号第２００５／０１８１０６８号（番号１１／０４２，８１６号）（「ＭｃＧｒａｔｈ」）にて記載されたものが含まれる。ＭｃＧｒａｔｈは、このような疾患を治療するための有効量で、亜塩素酸塩を投与することによって、神経変性疾患を治療する方法を記載している。幾つかの変法において、神経変性疾患または障害は、マクロファージ関連神経変性疾患または障害である。幾つかの変法において、本明細書に記載した製剤および医薬的製剤を用いて治療する神経変性疾患または障害は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、多発性硬化症（ＭＳ）、ＨＩＶ−関連認知症（ＨＡＤ）またはＨＣＶ感染を限定はしないが含む、ウイルス感染等の病原体関連神経疾患または症状である。幾つかの変法において、ＡＬＳを、本明細書に記載した製剤および医薬的製剤を用いて治療する。幾つかの変法において、ＡＤを、本明細書に記載した製剤および医薬的製剤を用いて治療する。
【０１２７】
新生組織形成を、本明細書に記載する製剤および医薬的製剤で治療してもよい。新生組織形成は一般に、組織または器官中の異常な、混乱した増殖として定義される。このような増殖は、しばしば新生物、腫瘍または癌と呼ばれる腫瘤の形態である。新生物は良性または悪性病変である。悪性病変はしばしば癌と呼ばれる。国立衛生研究所は、米国でもっとも高い頻度で診断されるものとして１３種類の癌を列記しており、それぞれ、２００６年に、３０，０００例以上の推定年間発生数を有する。これらのもっとも高い頻度で診断される癌には、膀胱癌、黒色腫、乳癌、非ホジキンスリンパ腫、大腸癌および直腸癌、前立腺癌、子宮内膜癌、前立腺癌、腎臓（腎細胞）癌、皮膚癌（非黒色腫）、白血病、甲状腺癌および肺癌が含まれる。出典：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ｃａｎｃｅｒｔｏｐｉｃｓ／ｃｏｍｍｏｎｃａｎｃｅｒｓ。最終アクセス２００６年９月１２日。
【０１２８】
癌の種類の広範なリストには、限定はしないが、急性リンパ芽球性白血病（成人）、急性リンパ芽球性白血病（小児）、急性骨髄性白血病（成人）、急性骨髄性白血病（小児）、副腎皮質癌、副腎皮質癌（小児）、ＡＩＤＳ関連癌、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、肛門癌、星細胞腫（小児小脳）、星細胞腫（小児脳）、基底細胞癌、胆管癌（肝外）、膀胱癌、膀胱癌（小児）、骨癌（骨肉腫／悪性繊維性組織球症）、脳幹神経膠腫（小児）、脳腫瘍（成人）、脳腫瘍−脳幹神経膠腫（小児）、脳腫瘍−小脳星細胞腫（小児）、脳腫瘍−脳星細胞腫／悪性神経膠腫（小児）、脳腫瘍−脳室上衣細胞腫（小児）、脳腫瘍−視覚伝導路および視床下部神経膠腫（小児）、乳癌（女性、男性、小児）、気管支腺腫／カルシノノイド（小児）、バーキットリンパ腫、カルシノイド腫瘍（小児）、カルシノイド腫瘍（胃腸）、原発巣不明の癌（成人および小児）、中枢神経系リンパ腫（原発）、小脳星細胞腫（小児）、脳星細胞腫／悪性神経膠腫（小児）、子宮頸部癌、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性疾患、大腸癌、結腸直腸癌（小児）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、子宮内膜癌、脳室上衣細胞腫（小児）、食道癌、食道癌（小児）、ユーイング腫瘍ファミリー、頭蓋外胚細胞腫瘍（小児）、頭蓋外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼癌（眼球内黒色腫および網膜芽腫）、胆嚢癌、胃（ｇａｓｔｒｉｃ）（胃（ｓｔｏｍａｃｈ））癌、胃（ｇａｓｔｒｉｃ）（胃（ｓｔｏｍａｃｈ））癌（小児）、消化管カルシノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ｇｉｓｔ）、生殖細胞腫瘍（頭蓋外（小児）、性腺外、卵巣）、妊娠性絨毛性腫瘍、神経膠腫（成人）、神経膠腫（小児、脳幹、脳正常細胞腫、視覚伝導路および視床下部）、ヘアリー細胞白血病、頭部子宮頸部癌、肝細胞（肝）癌（成人原発および小児原発）、ホジキンスリンパ腫（成人および小児）、妊娠中ホジキンスリンパ腫、下咽頭癌、視床下部および視覚伝導路神経膠腫（小児）、眼球内黒色腫、島細胞癌（内分泌脾臓）、カポジ肉腫、腎臓（腎細胞）癌、腎癌（小児）、喉頭癌、喉頭癌（小児）、白血病−急性リンパ芽球性（成人および小児）、白血病、急性骨髄性（成人および小児）、白血病−慢性リンパ球性、白血病−慢性骨髄性、白血病−ヘアリー細胞、唇および口腔癌、肝臓癌（成人原発および小児原発）、肺癌−非小細胞、肺癌−小細胞、リンパ腫−ＡＩＤＳ−関連、リンパ腫−バーキット、リンパ腫−皮膚Ｔ細胞、リンパ腫−ホジキンス（成人、小児および妊娠中）、リンパ腫−非ホジキンス（成人、小児および妊娠中）、リンパ腫−原発性中枢神経系、マクログロブリン血症−ヴァルデンストレーム、骨の悪性線維性組織球症／骨肉腫、髄芽腫（小児）、黒色腫、黒色腫−眼内（眼）、メルケル細胞癌、中皮腫（成人）悪性、中皮腫（小児）、肉眼で観察されない原発性転移性扁平上皮子宮頸部癌、多発性内分泌新生組織形成症候群（小児）、多発性骨髄腫／プラズマ細胞新生物、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性疾患、骨髄性白血病、慢性、骨髄性白血病（成人および小児）急性、骨髄腫−多発性、骨髄増殖性疾患−慢性、鼻腔および副鼻腔癌、上咽頭癌、上咽頭癌（小児）、神経芽細胞腫、非小細胞癌、口腔癌（小児）、口腔および唇癌、口腔咽頭癌、骨肉腫／骨の悪性繊維性組織球症、卵巣癌（小児）、卵巣上皮癌、卵巣生殖細胞癌、卵巣低悪性度潜在腫瘍、膵癌、膵癌（小児）、膵癌−島癌、副鼻腔および鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、褐色細胞腫、松果体芽細胞腫およびテント上原始神経外胚葉腫瘍（小児）、下垂体腫瘍、プラズマ細胞新生物／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、妊娠および乳癌、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞（腎臓）癌、腎細胞（腎臓）癌（小児）、腎盂癌−移行細胞癌、網膜芽腫、横紋筋肉腫（小児）、唾液腺癌、唾液腺癌（小児）、肉腫−ユーイング腫瘍ファミリー、肉腫−カポジ、肉腫−軟組織（成人および小児）、肉腫−子宮、セザリー症候群、皮膚癌（非黒色腫）、皮膚癌（小児）、皮膚癌（黒色腫）、皮膚癌−メルケル細胞、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉腫（成人および小児）、扁平上皮癌、肉眼で発見できない原発性扁平上皮子宮頸部癌−転移性、胃（ｓｔｏｍａｃｈ）（胃（ｇａｓｔｒｉｃ））癌、胃（ｓｔｏｍａｃｈ）（胃（ｇａｓｔｒｉｃ））癌（小児）、テント上原始神経外胚葉腫瘍（小児）、精巣癌、胸腺腫（小児）、胸腺腫および胸腺腫瘍、甲状腺癌、甲状腺癌（小児）、腎盂および尿管の移行細胞癌、絨毛性腫瘍、妊娠、腎盂および尿管−移行細胞癌、尿道癌、子宮癌−子宮内膜、子宮肉腫、膣癌、視覚伝導路および視床下部神経膠腫（小児）、外陰癌、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、および腎芽細胞腫が含まれる。出典：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ｃａｎｃｅｒｔｏｐｉｃｓ／ａｌｐｈａｌｉｓｔ。最終アクセス、２００６年９月１２日。
【０１２９】
投与経路
別段の特記事項がない限り、本明細書に記載した全ての製剤および医薬的製剤は、全身、非経口（例えば筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、嚢内注射または注入、皮下注射またはインプラント）によって、エアロゾル高圧ガス、鼻腔、膣、腸、舌下、尿道（例えば尿座薬）を用いて吸入スプレー、ネブライザーまたはエアロゾルによって、注入、動脈内、くも膜下、皮下、皮内、静脈内、頸管内、腹腔内、頭蓋内、肺内、胸郭内、気管内、経鼻経路、治療薬を全身に送達する経口投与、薬剤送達器具によって、または治療薬を全身、経皮または経口腔に送達する皮膚パッチのいずれかによって投与してもよい。
【０１３０】
幾つかの変法において、本明細書に記載した製剤は、局所では投与しない。
【０１３１】
幾つかの変法において、本明細書に記載した製剤、医薬的製剤、および投与および治療の方法が、温血または冷血動物における利用において好適である。幾つかの実施形態において、本明細書に記載した製剤、医薬的製剤、および投与および治療の方法が、（ネコ、イヌ、ウサギ、トリ、ウマ等）家畜ペット、および（ウシ、ヒツジ、ニワトリ等）農業動物を含む、獣医学的分野に含まれる、動物中での利用において好適である。幾つかの変法において、本明細書に記載した製剤、医薬的製剤、および投与および治療の方法が、限定はしないがヒトを含む、霊長類における利用において好適である。
【０１３２】
キットおよび製品の製造
別段の明確な記載がない限り、本明細書に記載した全ての製剤および医薬的製剤を、本明細書に記載したキット内で使用してもよい。本明細書に記載した亜塩素酸塩製剤の単位用量を含み得る、亜塩素酸塩または亜塩素酸塩を含む医薬的製剤の投与のためのキットが、本明細書で提供される。幾つかの変法において、キットには、好適なパッケージが含まれる。幾つかの変法において、キットには、種々の疾患または症状を治療するための、亜塩素酸塩製剤の利用のための説明書が含まれる。従って、キットは、本明細書に記載した任意の治療方法において使用していてもよく、幾つかの実施形態において、本明細書に記載した任意の治療方法を実施するための好適な説明書を含む。幾つかの実施形態において、キットを、本明細書に記載した１つ以上の任意の疾患または症状を治療するために使用する。キットにはまた、吸入器、スプレー容器（例えば、経鼻スプレー）、注射のためのシリンジまたはカプセル、錠剤または座薬のためのプレッシャーパック等の、亜塩素酸塩製剤の投与のための補助用品も含まれる。
【０１３３】
本明細書に記載した亜塩素酸塩製剤は、キットの形態で組み合わせてもよい。幾つかの変法において、キットは、投与のための水性亜塩素酸塩製剤を調製するための、亜塩素酸塩および薬剤を提供する。幾つかの変法において、製剤は水溶液である。幾つかの変法において、製剤は無菌溶液である。幾つかの変法において、キットは、すでに製剤または本明細書に記載した製剤とすでに混合しているか、または本明細書に記載した製剤または医薬的製剤から容器を分離して提供される、医薬的に許容される希釈液を提供する。幾つかの変法において、希釈液は、生理食塩水溶液である。幾つかの変法において、組成物は、本明細書に記載した製剤または医薬的製剤を形成するために、再構成、または溶解可能である、（凍結乾燥等の）乾燥組成物を含む。製剤が乾燥形態である場合、キットは、希釈液から別に、または一部としてのいずれかで、１つ以上の医薬的に許容される溶媒、希釈液、およびｐＨ調整剤を含み得る。幾つかの変法において、製造のキットまたは品物は、乾燥形態の亜塩素酸塩、医薬的に許容される溶媒、およびｐＨ調整剤を含む。幾つかの変法において、ｐＨ調整剤は、溶媒中に組み込まれる。幾つかの変法において、製造のキットまたは品物は、乾燥形態の亜塩素酸塩、医薬的に許容される溶媒、医薬的に許容される希釈液、およびｐＨ調整剤を含む。幾つかの変法において、ｐＨ調整剤は希釈液内に組み込まれる。幾つかの変法において、本明細書に記載した製剤または医薬的製剤は、無菌の再構成された製剤である。幾つかの変法において、本明細書に記載した製剤または医薬的製剤は、単位投与形態の無菌の再構成された製剤である。幾つかの変法において、幾つかの変法において、本明細書に記載した製剤または医薬的製剤は、好適なパッケージ中で、単位投与形態での無菌の再構成された製剤である。
【０１３４】
キットは、１つ以上のシリンジ、ピペット、経皮パッチまたは吸入抗原を限定はしないが含む、組成物を投与するため、または分散するための器具を含んでよい。
【０１３５】
キットは、本明細書に記載した製剤と併用するための、他の治療的化合物または製剤を含んでよい。これらの化合物は、分離形態で提供されるか、または本明細書に記載した亜塩素酸塩製剤または医薬的製剤と混合してもよい。
【０１３６】
幾つかの変法において、キットは、製剤の調製および投与のための説明書を含む。幾つかの変法において、キットは、製剤の副作用に関する説明書を含む。他の変法において、キットは任意に、他の関連情報を含む。説明書は、任意の好適な形態であってもよく、限定はしないが、印刷物、ビデオテープ、コンピュータ読み取り可能ディスクまたは光学ディスクが含まれる。説明書は、筐体の中で、または筐体の外に局在していてもよく、説明書を読み易くする、筐体を形成している任意の表面の内側または外側上に印刷してもよい。
【０１３７】
単位用量の本明細書に記載した亜塩素酸塩製剤を含む容器、および利用のための説明書を含む、本明細書に記載した亜塩素酸塩製剤によって治療可能である疾患または症状を患っている、または影響を受けやすい個体を治療するためのキットが本明細書に記載されている。容器は、当該技術分野で公知の任意のものであってもよく、保存および経口、静脈内、全身、非経口、経膣、尿道、経皮または吸入製剤の送達において適切であり得る。
【０１３８】
限定はしないが、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約６週間または約８週間以上の任意を含む長期間、個体に対して十分な用量の亜塩素酸塩または亜塩素酸塩製剤を含むキットも提供され得る。
【０１３９】
本明細書に記載し、図２で示したように、特定の実施形態において、キット２０１は、筐体または種々の成分をハウジングするための容器２０３を含み得る。図２で示し、本明細書に記載したように、キット２０１には、任意に、説明書２０７ならびに試薬２０５、例えば本明細書に記載した製剤が含まれる。キット２０１の他の実施形態は、成分が、本明細書に記載した種々のさらなる特徴を含むことが想定される。
【０１４０】
本明細書に記載した製剤または医薬的製剤を含む製造の物品、または限定はしないが、密封バイアルまたは瓶、および無菌密封バイアルまたは瓶を含む、バイアルまたは瓶を限定はしないが含む、好適なパッケージ中で、単位投与形態が、本明細書でまた提供される。本明細書に記載した製剤および医薬的製剤のための好適なパッケージの非限定例が当該技術分野で公知であり、例えば、（密封バイアル等）任意のバイアル、（密封瓶等）瓶、アンプル、ボトル、ジャー、柔軟なパッケージ（例えば密封したＭｙｌａｒやプラスチックのバッグ）などが含まれる。このようなパッケージは任意に、製剤が曝露する光の量を制限する。これらの製造物品はさらに、滅菌および／または密封し得る。
【０１４１】
本発明はさらに、以下の非限定例によって例示される。
【実施例１】
【０１４２】
亜塩素酸塩の精製
本手順は、例えば真上からの照明を消し、直接日光が当らないような、光を減少させた状況で実施した。
【０１４３】
亜塩素酸ナトリウム（８０ｗｔ％、シグマ−アルドリッチ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、ロット番号０９９１１ＣＤ）を、蒸留水１０００ｍＬ中に溶解した。フラスコをロータリーエバポレーターに備え付け、浴温度を７０℃に設定した。吸引を適用し、制御された形態にて水が蒸発するまで増加させた。吸引を、混合液が多量の固体を発生するまで適用し、水５５０ｍＬを蒸留した。粗焼結ガラス漏斗を用いて、固体を熱溶液の吸引ろ過によって除去した。これらの固体はほとんど塩化ナトリウムであった。
【０１４４】
濾液を、亜塩素酸塩が沈殿するのに十分な時間（およそ２４時間）、−２５℃にて保存した。全混合液を固体に凍結した。凍結した混合液を壊し、遠心して冷却しながらろ過した。精製した亜塩素酸ナトリウムを、融解した凍結固体として回収した。遠心は、１２インチのステンレス鉄バスケット、５０ミクロンのポリプロピレンバッグを用い、２０００ｒｐｍにて実施した。イオン−分離カラムおよびイオン検出器を用いるＨＰＬＣ解析は、９９．０４％純度を示した。物質は、水和物および非水和物の混合液であると推定される。
【実施例２】
【０１４５】
亜塩素酸塩の精製
冷ろ過において、遠心ろ過ではなく、粗焼結ガラス吸引ろ過を用いて、実施例１にて記載した方法を実施した。第一ろ過の後、第一結晶化後の亜塩素酸塩純度は、９１．９％であった。結晶化段階を二回繰り返した。第二再結晶化／吸引ろ過の後、亜塩素酸塩は、９９．５％純度であった。
【実施例３】
【０１４６】
亜塩素酸塩製剤ｐＨの調整
より低いｐＨで亜塩素酸塩製剤を調製するために、実施例２の方法によって精製した亜塩素酸ナトリウムを、蒸留水中に溶解し、磁気攪拌子を用いて攪拌する。較正ｐＨプローブを溶液内に入れた。ｐＨが７．６２に到達し、安定化するまで、少量のリン酸一ナトリウム一水和物を添加した。標的ｐＨより低いｐＨ浮動がある場合、ｐＨを、０．１Ｎ ＮａＯＨにて調整して戻すことが可能である。
【０１４７】
本溶液をサンプリングし、ＨＰＬＣによって亜塩素酸ナトリウム含量に関してアッセイした。カラム：Ｎｏｖｏｓｅｐ Ａ−２ Ａｌｌｔｅｃｈ ２５０×４ｍｍ、溶出液：３．６ｍＭ 炭酸ナトリウム、速度：０．８ｍＬ／分。抑制Ａｌｌｔｅｃｈ ６５０電導度検出器で検出。定量を標準的なヨウ素滴定によって実施した。Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ、Ｃｈｌｏｒｉｎｅ（ＩＶ）Ｏｘｉｄｅ；Ｓｏｄｉｕｍ Ｃｈｌｏｒｉｔｅ ａｎａｌｙｓｉｓの項目、ｐ１５６を参照のこと。濃度は、１．３６Ｍと測定された。４．２５ｗｔ％溶液（０．４７Ｍ）を調製するために、２００ｍＬを５８０ｍＬまで希釈した。
【実施例４】
【０１４８】
毒性
Ｊｕｒｋａｔ Ｔ細胞（細胞系）を使用して、本明細書に記載した亜塩素酸塩製剤対ＷＦ１０の非特異的毒性を試験した。ＷＦ１０に対して試験した製剤は、水中の亜塩素酸塩であり、希釈液として生理食塩水を使用した。製剤を、緩衝液としてリン酸ナトリウムで、実施例３にて記載した方法を用いて、約７．４のｐＨに調整した。亜塩素酸塩は、約９５％より高い純度であった。Ｊｕｒｋａｔ Ｔ細胞の三重培養液を、種々の濃度の各亜塩素酸塩製剤に、３７℃にて２４時間曝露した。各濃度を用いた治療での生細胞の数を、未処理培養液に対して正規化し、プロットした。細胞生存能力を、トリパンブルー排出によって測定した。トリパンブルーは、細胞の生存能力を測定するために使用する色素である。生細胞は、色素を排出し、一方で死細胞は色素を取り込む。青色染色は容易に見ることができ、細胞を光学顕微鏡を用いて計数することが可能である。結果を図１にて示している。生細胞の相対数に基づいて、ＷＦ１０治療が結果として５０μＭおよびそれ以上の濃度にて非特異的毒性となり、一方で、ＴＪ００１は、２００μＭおよびそれ以上の濃度まで、非特異的毒性にはならなかった。
【０１４９】
本発明の好ましい実施形態が本明細書で示され、記載されている一方で、このような実施形態は、例示の方法によってのみ提供されていることが当業者に対して明らかである。多数の変法、変化および置換が、本発明を逸脱することなく、当業者に対して発生する。本明細書に記載される発明の実施形態に対する種々の変更を、本発明を実施するために使用してもよいことが理解されるべきである。以下の請求項が、本発明の目的を定義すること、およびこれらの請求項の目的およびこれらの等価物内の方法および構造が、これによってカバーされることが意図される。
【図面の簡単な説明】
【０１５０】
【図１】Ｊｕｒｋａｔ Ｔ細胞系中で、実施例４にて記載した亜塩素酸製剤対ＷＦ１０の相対的非特異的毒性を示している。
【図２】キットの代表的例を示しているブロックダイアグラムである。
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本明細書は、その全てが本明細書中に参考として援用されている、２００５年１２月２２日に出願された、米国特許仮出願明細書第６０／７５３，４９７号の利益を請求する。
【背景技術】
【０００２】
亜塩素酸塩として本明細書で引用する、亜塩素酸塩イオンは、種々の状況で使用されてきている。亜塩素酸ナトリウムは、強力な酸化剤であり、水の精製、消毒において、および動物性食品の漂白および脱臭にて使用されてきている。亜塩素酸ナトリウムは、酸性条件下で、非常に毒性の亜塩素酸ガスを産生することから、商業用途の水溶液は通常、非常に塩基性（およそｐＨ１３）の溶液として提供され、ｐＨを水酸化ナトリウムで調整する。
【０００３】
亜塩素酸塩はまた、種々の疾患または症状を治療するために使用されてきている。例えば、亜塩素酸塩は、感染症を治療するため、および骨髄の再生を引き起こすために使用されてきている。例えば、米国特許第４，７２５，４３７号および米国特許第４，８５１，２２２号を参照のこと。亜塩素酸塩はまた、ＨＩＶ、再発前立腺癌、膀胱炎および慢性活性Ｃ型肝炎疾患を治療するために使用されてきている。例えば、ＭｃＧｒａｔｈ ｅｔ ａｌ．，「Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ＷＦ１０，ａ ｎｏｖｅｌ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ−ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ」、Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ Ｄｒｕｇｓ，３（３）：３６５−７３（２００２）を参照のこと。これらの疾患または症状は一般に、亜塩素酸塩の市販の製剤である、ＷＦ１０の静脈内注射で治療されてきている。本製剤のおよそ１２．３ｐＨは、生理系への投与の形態に関して問題があり得る。
【０００４】
亜塩素酸塩はまた、歯肉の炎症等の、口または歯周疾患または症状を治療することにおける使用に関して記載されてきている。例えば米国特許第６，３５０，４３８号を参照のこと。
【０００５】
より初期の亜塩素酸の製剤には、米国特許第４，５０７，２８５号および以下でより詳細に記載されている、Ｋｕｈｎｅによる調製物である、テトラクロロデカオキシゲン、またはＴＣＤＯ、Ｌａｓｏに付与された米国特許第４，２９６，１０３号にて記載されたもののような無機ホウ素を含む製剤が含まれ、亜塩素酸塩製剤はまた、例えば米国特許第３，０８２，１４６号でも開示されている。
【０００６】
ＯＸＯ−Ｋ９９３としても知られているＴＣＤＯは、安定化亜塩素酸塩の１つの形態である。これは、オキソケム（ＯｘｏＣｈｅｍｉｅ ＧｍｂＨ）（Ｗａｎｚｌｅｂｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）より入手可能である。ＯＸＯ−Ｋ９９３は、亜塩素酸、塩化物、塩素酸、および硫酸イオンの混合物である。ＷＦ１０は、例えば、ＨＩＶ／ＡＩＤＳおよび癌を治療するために静脈内に投与されるＴＣＤＯの希釈物である。オキシフェンは、局所傷治癒において使用されてきている、ＯＸＯ−Ｋ９９３をさらに希釈した形態である。これらの製剤の全てが、亜塩素酸イオン、塩化物イオン、塩素酸イオンおよび硫酸イオンを含む。例えば、ＷＦ１０パッケージ情報に従って、希釈後、ＷＦ１０は、４．２５％亜塩素酸イオン、１．９％塩化物イオン、１．５％塩素酸イオン、０．７％硫酸イオンおよびカチオンとしてナトリウムを含む（重量／総体積中の割合）。これらの種々の形態中のＴＣＤＯの非亜塩素酸成分、例えば塩素酸イオンが、生理系に投与した場合に望まない効果を引き起こし得る。例えば、塩素酸ナトリウムの摂取が、消化管の炎症を引き起こし、結果として、悪心、嘔吐および下痢となり得る。マリンクロッド ベーカー社（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ Ｂａｋｅｒ Ｉｎｃ．）ＭＳＤＳ Ｓ３３１４，Ａｕｇ．１０，２００４。他の症状には腹痛、溶血、メトヘモグロビン血症、チアノーゼ、無尿症、昏睡、痙攣が含まれる。同文献。さらに、塩素酸ナトリウムへの曝露が、肝臓および腎臓の障害を引き起こし、少量の繰り返し摂取が、食欲不振および体重減少を引き起こし得る。同文献。
【０００７】
種々の局所用に製剤化した亜塩素酸塩含有ガム、歯磨き粉、トローチ剤などが開発されてきている。例えば、米国特許第６，３５０，４３８号および関連特許および明細書を参照のこと。しかしながら、これらの局所、経口製剤は、限定はしないが、非経口または全身投与のような非局所利用を含む、多くの利用において適切ではない。
【０００８】
従って、限定はしないが、生理系への非経口および全身投与を含む、生理系への投与により適した亜塩素酸塩製剤に対する必要性が残っている。
【発明の開示】
【０００９】
一般に、１つの態様において、本発明は、水性溶媒、亜塩素酸塩およびｐＨ調整剤を含む水性製剤を提供する。幾つかの実施形態において、製剤には、１００：１．５より大きな、重量比の１００：０．５より大きな亜塩素酸塩：塩素酸塩が含まれる。１つの実施形態において、製剤は、実質的に塩素酸塩を含まない。
【００１０】
幾つかの実施形態が、亜塩素酸塩：硫酸塩の重量比が、１００：１６．４より大きい、または１００：１．６より大きい、製剤を提供する。他の実施形態において、製剤は実質的に硫酸塩を含まない。
【００１１】
他の実施形態において、製剤は、１００：１０より大きな、亜塩素酸塩：塩酸塩の重量比を含む。
【００１２】
特定の実施形態において、製剤のｐＨは約７．０〜約１１．５、または約７．０〜８．５である。
【００１３】
１つの実施形態において、ｐＨ調整剤は、リン酸塩または酢酸塩である。特定の実施形態において、ｐＨ調整剤は、リン酸一ナトリウムである。
【００１４】
１つの実施形態において、製剤には、製剤中約０．５％〜約５％の重量パーセントである亜塩素酸塩が含まれる。１つの実施形態において、製剤中の亜塩素酸塩の濃度は、約５０ｍＭ〜約１００ｍＭである。
【００１５】
一般に、１つの態様において、本発明は、亜塩素酸塩、ナトリウム、リン酸塩および水を含む水性製剤を提供し、この製剤は、約７．０〜約１１．５のｐＨを有し、１００：０．５より大きな重量比の亜塩素酸塩：塩素酸塩を含む。１つの実施形態において、製剤は、基本的に、亜塩素酸塩、ナトリウム、リン酸塩および水からなる。１つの実施形態において、亜塩素酸塩の濃度は、約５０ｍＭ〜約７０ｍＭ亜塩素酸塩である。
【００１６】
一般に、１つの態様において、本発明は、亜塩素酸塩および水性溶媒を含む水性製剤を提供し、この製剤は、インビトロアッセイにてＷＦ１０として製剤した亜塩素酸の同一濃度と比較して、非特異的毒性が減少した１つ以上の徴候を示す。
【００１７】
一般に、１つの態様において、本発明は、亜塩素酸塩および水性溶媒を含む水性製剤を提供し、この製剤は、被検体に全身投与した場合のＷＦ１０として製剤した同一濃度の塩素酸塩と比較して、被検体に全身投与した場合に、非特異的毒性が減少した、１つ以上の徴候を示す。１つの実施形態において、毒性は、無力症、注射部位反応、または注射部位疼痛のうちの１つ以上である。
【００１８】
一般に、１つの形態において、本発明は、（ａ）亜塩素酸塩、（ｂ）ｐＨ調整剤、および（ｃ）医薬的に許容される賦形剤、を含む医薬組成物を提供する。１つの実施形態において、組成物は、１００：１．５より大きな重量比の亜塩素酸塩：塩素酸塩を有する。特定の実施形態において、賦形剤は水を含む。
【００１９】
一般に、１つの形態において、本発明は、被検体に亜塩素酸塩を投与する方法を提供し、前記方法には、水性溶媒、ｐＨ調整剤および亜塩素酸塩を含む治療有効量の水性製剤を、これを必要とする被検体に非経口で投与することが含まれる。１つの実施形態において、亜塩素酸塩：塩素酸塩の重量比は、１００：１．５より大きい。他の実施形態において、製剤は、静脈内に投与される。
【００２０】
一般に、１つの形態において、本発明は、製剤の単位用量形態を提供し、前記単位用量形態は、（ａ）亜塩素酸塩、（ｂ）ｐＨ調整剤、および（ｃ）医薬的に許容される賦形剤を含む、有効量の医薬組成物を含む。１つの実施形態において、単位用量は、被検体に投与する準備ができている。他の実施形態において、単位用量を、被検体に投与する前に希釈する。１つの実施形態において、組成物のｐＨは、約７．１〜約７．７である。
【００２１】
一般に、１つの態様において、本発明は、（ａ）１以上の請求項２６に記載の単位用量形態、および（ｂ）１つ以上の疾患または症状を治療するために使用するための、１つ以上のパッケージおよび説明書を含むキットを提供する。１つの実施形態において、キットはさらに、製剤から分離した容器中で希釈液を含む。１つの実施形態において、製剤はさらに、医薬的に許容される賦形剤を含む。
【００２２】
一般に、１つの態様において、本発明は、亜塩素酸塩を含む製剤を調製する方法を提供し、前記方法には、（ａ）６０℃〜約１００℃の温度で、亜塩素酸溶液を濃縮することにより、不純物が溶液から沈殿する、（ｂ）ろ過によって濃縮した溶液から不純物を除去すること、（ｃ）凍結によって、濃縮した溶液から、亜塩素酸塩の結晶化を誘導すること、（ｄ）ろ過によって、得られた亜塩素酸塩固体を回収すること、および（ｅ）水性溶媒中で、亜塩素酸塩固体を溶解すること、が含まれる。１つの実施形態において、段階（ａ）における温度は、６５℃〜約８０℃である。１つの実施形態において、段階（ａ）における温度は約７０℃である。他の実施形態において、段階（ａ）を、減圧下で実施する。他の実施形態において、段階（ｃ）において亜塩素酸塩の結晶化を誘導することに、約１０℃より高くはない温度まで、亜塩素酸濃縮液を冷却することが含まれる。また他の実施形態において、亜塩素酸濃縮液を、約２０℃〜約３０℃の温度まで冷却する。特定の実施態様において、亜塩素酸濃縮液を、２５℃の温度まで冷却する。１つの実施形態において、段階（ｄ）におけるろ過は遠心ろ過である。１つの実施形態において、本発明は、記載した方法によって調製された亜塩素酸塩を提供する。
【００２３】
一般に、１つの態様において、本発明は、亜塩素酸塩および水性溶媒を含む製剤を調製する方法を提供し、前記方法には、（ａ）製剤のｐＨを、ｐＨ改変剤にて、約７〜約１１．５まで調整することが含まれ、そこでｐＨ改変剤は、亜塩素酸塩を、高い局所酸性に適用はせず、得られた製剤は、実質的に塩素酸塩または硫酸イオンからなる群よりのメンバーの１つ以上を実質的に含まない。１つの実施形態において、得られた製剤は、実質的に塩素酸塩を含まない。他の実施形態において、製剤は、実質的に硫酸塩を含まない。１つの実施形態において、ｐＨを約７．４に調整する。特定の実施形態において、ｐＨ改変剤はリン酸一ナトリウムである。１つの実施形態において、段階（ａ）には、ｐＨ調整剤を、亜塩素酸塩および水性溶媒の水性混合液に添加することが含まれる。１つの実施形態において、本発明は、記載した方法によって調製した亜塩素酸組成物を提供する。
【００２４】
一般に、１つの態様において、本発明は、亜塩素酸塩を含む製剤を調製する方法を提供し、前記方法には、（ａ）亜塩素酸塩を含む水溶液のｐＨを、ｐＨ改変剤で調整することが含まれ、得られた製剤は実質的に、亜塩素酸塩または二酸化塩素の１つ以上を含まない。１つの実施形態において、方法には、段階（ａ）の前に、亜塩素酸塩を精製する段階が含まれる。１つの実施形態において、ｐＨは、約７．０〜約１１．５に調整する。他の実施形態において、ｐＨは、約７．０〜約８．５に調整する。特定の実施形態において、ｐＨは約７．４に調整する。１つの実施形態において、ｐＨ改変剤は、リン酸一ナトリウムである。１つの実施形態において、得られた製剤は実質的に塩素酸塩を含まない。他の実施形態において、得られた製剤は、二酸化塩素を実質的に含まない。１つの実施形態において、段階（ａ）には、亜塩素酸塩またはこの水性混合液を、リン酸緩衝液の溶液に添加することが含まれる。１つの実施形態において、リン酸緩衝液は、リン酸一ナトリウムである。さらなる実施形態において、段階（ａ）には、ｐＨ調整剤を、亜塩素酸塩および水性溶媒の水性混合液に添加することが含まれる。
【００２５】
関連実施形態において、精製には、（ａ）６０℃〜約１００℃での温度で、亜塩素酸溶液を濃縮することにより、溶液から不純物が沈殿する、（ｂ）ろ過によって濃縮した溶液から不純物を除去すること、（ｃ）凍結によって、濃縮した溶液から亜塩素酸塩の結晶化を誘導すること、（ｄ）ろ過によって得られた亜塩素酸塩固体を回収すること、および（ｅ）水性溶媒中に亜塩素酸塩固体を溶解すること、の段階が含まれる。１つの実施形態において、段階（ａ）における温度は、約６５℃〜約８０℃である。他の実施形態において、段階（ａ）における温度は、約７０℃である。１つの実施形態において、段階（ａ）は、減圧下で実施する。１つの実施形態において、段階（ｃ）にて亜塩素酸塩の結晶化を誘導することには、亜塩素酸濃縮液を、約１０℃を超えない温度まで冷却することが含まれる。１つの実施形態において、濃縮した亜塩素酸塩溶液を、約２０℃〜約３０℃の温度まで冷却して、結晶化を誘導する。特定の実施形態において、濃縮亜塩素酸塩溶液を、２５℃の温度まで冷却して、結晶化を誘導する。１つの実施形態において、段階（ｄ）におけるろ過は、遠心ろ過である。１つの実施形態において、本発明は、記載した方法によって調製された亜塩素酸塩組成物を提供する。
【００２６】
一般に、１つの態様において、本発明は、（ａ）亜塩素酸塩、（ｂ）ｐＨ調整剤、および（ｃ）医薬的に許容される賦形剤、を含む有効量の医薬組成物を、これを必要とする被検体に投与することを含む、疾患または障害を治療する方法を提供する。１つの実施形態において、疾患または障害は、１つ以上の、感染症、骨髄分解、新生物、膀胱炎、ＨＩＶ、慢性Ｃ型肝炎疾患、口疾患、歯周病、歯肉の炎症、局所傷、多発性硬化症および神経変性疾患または障害である。他の実施形態において、疾患は、膀胱癌、黒色腫、乳癌、非ホジキンスリンパ腫、大腸癌および直腸癌、膵癌、子宮内膜癌、前立腺癌、腎臓（腎細胞）癌、皮膚癌（非黒色腫）、白血病、甲状腺癌および肺癌からなる群より選択される新生物である。１つの実施形態において、疾患または障害は、神経変性疾患または障害である。特定の実施形態において、神経変性疾患または障害は、マクロファージ関連神経変性疾患または障害である。１つの実施形態において、神経変性疾患または障害は、ＡＬＳである。他の実施形態において、神経変性疾患または障害は、アルツハイマー病である。さらなる実施形態において、神経変性疾患または障害は、パーキンソン病である。
【００２７】
一般に、１つの態様において、本発明は、ＧＭＰプロトコールに従って、以上にて記載したように、本発明の任意の態様のアイテムを調製することを含む、ビジネス法を提供する。
【００２８】
一般に、１つの態様において、本発明は、水性溶媒および亜塩素酸塩を含む水性製剤を提供し、前記製剤は、ＧＭＰプロトコールを用いて生成する。１つの実施形態において、製剤にはさらに、１００：１０より大きい亜塩素酸塩：塩化物の重量比が含まれる。他の実施形態において、亜塩素酸塩：塩素酸塩の比は、１００：０．５より大きい。他の実施形態において、亜塩素酸塩は、８０％より高い、８５％より高い、９０％より高い、９５％より高い、または９９％より高い純度を含む。一般に１つの態様において、本発明は、本明細書に記載した医薬的製剤を含む、本明細書でさらに記載した、亜塩素酸塩、水性溶媒およびｐＨ調整剤、ならびに以上の医薬的製剤、キット、前記製剤を作製するための方法、および製剤を利用するための方法を提供する。
【００２９】
文脈上の明らかな記載がない限り、全ての割合が、総体積あたりの重量百分率である。
【００３０】
１つの態様において、亜塩素酸塩、水性溶媒、およびｐＨ調整剤を含む水性製剤が提供され、前記製剤は、約７〜約１１．５のｐＨを有し、製剤は、約１．８％より大きくはない塩化物、約１．４％より大きくない塩素酸塩、および０．６％より大きくはない硫酸塩からなる群よりのメンバー、またはこれらの任意の１つ以上を含む。幾つかの実施形態において、亜塩素酸塩、水性溶媒およびｐＨ調整剤を含む水性製剤が提供され、製剤は約７〜約１１．５のｐＨを有し、製剤は、約０．２４％より大きくない塩酸塩、約０．１９％より大きくない塩素酸塩、および約０．０８％より大きくない硫酸塩の任意の１つ以上からなる群よりのメンバーを含む。幾つかの実施形態において、亜塩素酸塩、水性溶媒およびｐＨ調整剤を含む水性製剤が提供され、この製剤は、約７〜約１１．５のｐＨを有し、製剤は、ＷＦ１０として製剤した亜塩素酸塩の等価重量／体積と比較した場合に、亜塩素酸塩および硫酸塩からなる、または、任意の１つ以上のメンバーの量の約８５％以下を含む。
【００３１】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載した製剤または医薬的製剤には、リン酸塩を含むｐＨ調整剤が含まれる。幾つかの実施形態において、本明細書に記載した任意の製剤または医薬的製剤には、リン酸塩から本質的になるｐＨ調整剤が含まれる。幾つかの実施形態において、本明細書に記載した任意の製剤または医薬的製剤には、酢酸を含むｐＨ調整剤が含まれる。幾つかの実施形態において、本明細書に記載した任意の製剤または医薬的製剤には、酢酸から本質的になるｐＨ調整剤が含まれる。
【００３２】
さらなる態様において、被検体に亜塩素酸塩を投与する方法が提供され、この方法には、有効量の、本明細書に記載した任意の製剤または医薬的製剤を、これを必要としている被検体に投与することが含まれる。幾つかの実施形態において、製剤または医薬的製剤は非経口で投与する。幾つかの実施形態において、製剤または医薬的製剤は、全身に投与する。幾つかの実施形態において、製剤または医薬的製剤は、静脈内に投与する。幾つかの実施形態において、製剤または医薬的製剤は、非局所的に投与する。
【００３３】
亜塩素酸塩を被検体に投与する方法が本明細書に記載されており、この方法には、治療有効量の、亜塩素酸塩、水性溶媒、ｐＨ調整剤、および生理食塩水溶液を含む水性医薬的製剤を静脈内に投与することが含まれ、この製剤は、約７〜約１１．５のｐＨを有し、製剤は、ＷＦ１０として製剤した亜塩素酸塩の等価重量／体積と比較した場合に、亜塩素酸塩および硫酸塩からなる、または、任意の１つ以上のメンバーの量の約８５％以下を含む。幾つかの実施形態において、投与する製剤は、約７．０〜約１０のｐＨを有する。幾つかの実施形態において、投与する製剤は、約７．０〜約９．０のｐＨを有する。幾つかの実施形態において、投与する製剤は、約７．０〜約８．５のｐＨを有する。幾つかの実施形態において、投与する製剤は、約７．１〜約７．７のｐＨを有する。幾つかの実施形態において、方法には、治療有効量の、亜塩素酸塩、水性溶媒、生理食塩水、およびｐＨ調整剤を静脈内に投与することを含み、製剤は、約７．１〜約７．７のｐＨを有し、製剤は、約０．６％より大きくない硫酸イオンまたは１．４％の塩素酸塩イオンを含み、亜塩素酸塩の濃度は、約２〜約３ｍＭである。幾つかの実施形態において、方法には、治療有効量の、亜塩素酸塩、水性溶媒、生理食塩水、ｐＨ調整剤を含む液状の医薬的製剤を静脈内に投与することを含み、製剤は、約７．１〜約７．７のｐＨを有し、製剤は、約０．０８％より大きくない硫酸イオン、または０．１９％塩素酸塩イオンを含み、亜塩素酸塩の濃度は、約２〜約３ｍＭである。
【００３４】
被検体に亜塩素酸塩を投与する方法が本明細書に記載されており、この方法には、治療有効量の、亜塩素酸塩、水性溶媒、および生理食塩水溶液を含む水性医薬的製剤を静脈内に投与することが含まれ、この製剤は、ＷＦ１０として製剤した亜塩素酸塩の等価重量／体積と比較した場合に、亜塩素酸塩および硫酸塩からなる、または、任意の１つ以上のメンバーの量の約８５％以下を含む。幾つかの実施形態において、方法には、治療有効量の、亜塩素酸塩、水性溶媒、および生理食塩水を含む液状の医薬的製剤を静脈内に投与することが含まれ、製剤には、約０．６％より大きくない硫酸イオンまたは１．４％の塩素酸塩イオンが含まれ、亜塩素酸塩の濃度は、約２〜約３ｍＭである。幾つかの実施形態において、方法には、治療有効量の、亜塩素酸塩、水性溶媒、および生理食塩水を含む液状の医薬的製剤を静脈内に投与することが含まれ、製剤には、約０．０８％より大きくない硫酸イオン、または０．１９％塩素酸塩イオンが含まれ、亜塩素酸塩の濃度は、約２〜約３ｍＭである。
【００３５】
さらなる態様において、治療有効量で、本明細書に記載した製剤または医薬的製剤を、本明細書に記載された疾患または症状を限定しないが含む、亜塩素酸塩が現在使用される１つ以上の疾患または症状を治療するために、これを必要とする患者に投与する方法が提供される。幾つかの実施形態において、治療の方法は、本明細書に記載される１つ以上の疾患または症状を治療することである。
【００３６】
さらなる態様において、医薬品の製造における、本明細書に記載した亜塩素酸塩の製剤または医薬的製剤の利用が提供される。とりわけ、本明細書に記載しているような症状の治療における利用のための医薬品の製造。さらに、種々本明細書に記載されているこの医薬的製剤もまた、症状の治療における利用のための医薬品の製造における利用のため、別段の記載がない限り、本明細書に記載された方法に従って、意図される。
【００３７】
さらなる態様において、製剤の単位用量形態が本明細書で提供され、単位用量形態には、有効量の、本明細書に記載された任意の製剤または医薬的製剤が含まれる。
【００３８】
さらなる態様において、本明細書に記載した、１つ以上の単位用量形態を含むキットが本明細書で提供される。幾つかの実施形態において、キットには、１つ以上の疾患または症状を治療するために利用するための、１つ以上のパッケージおよび説明書が含まれる。幾つかの実施形態において、キットには、製剤または医薬的製剤からの分離された区画中の希釈液が含まれる。幾つかの実施形態において、キットには、製剤または医薬的製剤と物理的に接触しない希釈液が含まれる。幾つかの実施形態において、キットには、１つ以上の密封した瓶中に、本明細書に記載した任意の１つ以上の単位投与形態が含まれる。幾つかの実施形態において、キットには、製剤または医薬的製剤とは別の容器中の希釈液が含まれる。幾つかの実施形態において、キットには、任意の１つ以上の無菌単位投与形態が含まれる。
【００３９】
さらなる態様において、本明細書に記載された任意の製剤または医薬的製剤を調製する方法が本明細書で提供される。
【００４０】
本明細書に記載した、亜塩素酸塩および水性溶媒を含む製剤を調製する方法が提供され、段階（ａ）には、生理学的に適合可能な緩衝液溶液に、亜塩素酸塩またはこの水性混合液を添加することが含まれる。「生理学的に適合可能な（ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ）」緩衝液は、治療されている被検体における利用に適切であると、当業者に一般に受け入れられるこの構成成分のレベルを有する緩衝液である。幾つかの実施形態において、緩衝液はリン酸緩衝液である。
【００４１】
本明細書に記載した、亜塩素酸塩および水性溶媒を含む製剤を調製する方法が本明細書に記載されており、段階（ａ）には、ｐＨ調整剤を、亜塩素酸塩および水性溶媒の水性混合液に添加することが含まれる。
【００４２】
本明細書に記載した亜塩素酸塩を含む製剤を調製する方法が本明細書に記載されており、得られた製剤は実質的に塩素酸塩を含まない。
【００４３】
本明細書に記載した亜塩素酸塩を含む製剤を調製する方法が本明細書に記載されており、得られた製剤は実質的に二酸化塩素を含まない。
【００４４】
他に言及しない限り、本明細書に記載した、医薬的製剤を含む製剤を、本明細書に記載した方法およびキットで使用し得る。本明細書で使用するように、「からなる群より選択される（ｓｅｌｅｃｔｅｄ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｇｒｏｕｐ ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」に記載される実施形態は、「任意の１つ以上（ａｎｙ ｏｎｅ ｏｒ ｍｏｒｅ ｏｆ）」である他の実施形態も企図する。本明細書において、要素「より大きくない（ｎｏ ｇｒｅａｔｅｒ ｔｈａｎ）」として記載された実施形態はまた、これらの要素「未満の（ｌｅｓｓ ｔｈａｎ ａｂｏｕｔ）」である他の要素を企図する。さらに、本明細書に記載した本発明の態様および実施形態はまた、態様および実施形態「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ）」および／または「から実質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」も企図する。
【００４５】
参考としての援用
本明細書で言及された全ての発行物および特許明細書は、各個々の発行物または特許明細書が、とりわけ、および個々に参照によって組み込まれていると示唆されるのと同一の程度まで、本明細書中に参考として援用されている。
【００４６】
本発明の新規の特徴を、付随する請求項にて特に列記している、本発明の特徴および利点のさらなる理解が、本発明の原理を使用している例示的実施形態を列記している以下の詳細な記載に対して参照、およびこの付随する図面によって得ることができ得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４７】
すでに記載されているものよりも、生理系への投与により適切である、医薬的製剤を限定はしないが含む、亜塩素酸塩製剤が本明細書に記載されており、この製剤は、非局所、非経口、全身または静脈内投与を限定はしないが含む、投与の種々の形態において好適である。幾つかの変法において、本明細書に記載された亜塩素酸塩製剤は、先の亜塩素酸塩製剤のものよりも、生理学的ｐＨにより近いｐＨを有する。幾つかの変法において、本明細書に記載された亜塩素酸塩製剤は、先に記載された亜塩素酸塩製剤の不純物または有害な非亜塩素酸塩要素を含まない。幾つかの変法において、本明細書に記載した亜塩素酸塩製剤は、先に記載されたものよりも、生理系に対する毒性が少ない。本明細書に記載された種々の疾患または症状の治療の方法がまた、本明細書に記載されている。本明細書に記載された疾患または症状を治療するための、医薬品の製造における、本明細書に記載した亜塩素酸塩製剤および医薬的製剤の利用がまた本明細書に記載されている。
【００４８】
特定の態様において、本発明は、亜塩素酸塩が、９７〜９９％純度である、水溶液中の亜塩素酸塩の製剤を提供する。本明細書において、試料中の亜塩素酸塩の「純度（ｐｕｒｉｔｙ）」は、試料の総重量に対する、亜塩素酸塩のパーセント重量として計算される。溶液中の亜塩素酸塩の純度の測定において、溶媒（例えば、水溶液中の水）の重量は含まれない。純度は、化合物または製剤中の、例えば亜塩素酸塩、塩化物、塩素酸塩、リン酸塩および硫酸塩の、個々のピークの積分を較正して、イオンクロマトグラフィーおよびイオン検出器を用いて評価してもよい。例えば、亜塩素酸塩は、亜塩素酸ナトリウム、工業銘柄として、８０％の純度で市販の（カタログ番号２４４１５５、シグマ−アルドリッチ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ））。
【００４９】
本発明はさらに、市販の亜塩素酸塩組成物と比較して、塩素酸塩、硫酸塩または塩化物の量が減少した本発明の組成物を提供する。本明細書で使用するように、分子が、製剤中非溶媒分子の重量あたり、１０００中１部分以下を含む場合、製剤は分子を「実質的に含まない（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ ｆｒｅｅ）」。特定の実施形態において、亜塩素酸塩の塩素酸塩に対する重量比は、１００：１．５より大きく、１００：０．５より大きく、１００：１より大きく、または１００：０．１より大きい。１つの実施形態において、組成物は実質的に塩素酸塩を含まない。他の実施形態において、亜塩素酸塩の塩化物に対する重量比は、１００：４５．５より大きいか、または１００：８．５より大きい。１つの実施形態において、組成物は実質的に塩化物を含まない。さらなる実施形態において、亜塩素酸塩の硫酸塩に対する重量比は、１００：１６．４より大きいか、または１００：１．６より大きい。１つの実施形態において、組成物は実質的に硫酸塩を含まない。
【００５０】
亜塩素酸塩製剤のｐＨを約７〜約１１．５に調整する方法が本明細書に記載されている。幾つかの変法において、亜塩素酸塩製剤のｐＨは、製剤を高い局所酸性に曝露しないｐＨ調整化合物を用いて、約７〜約１１．５まで低下させる。幾つかの変法において、ｐＨ調整化合物は、任意の１つ以上の、リン酸一ナトリウムまたは酢酸である。亜塩素酸塩製剤のｐＨを、約１１．５以下に調整する方法が本明細書に記載されている。
【００５１】
特に本明細書に記載されている亜塩素酸塩製剤を限定はしないが含む、亜塩素酸塩製剤および医薬的製剤を調製する方法がまた本明細書に記載されている。本明細書に記載された製剤および医薬的製剤の投与のキットおよび方法もまた本明細書に記載されている。本発明の種々の例示的態様および変法が、「Ｂｒｉｅｆ Ｓｕｍｍａｒｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ」中で、ならびに実施例を限定はしないが含む本明細書の他の部分に記載されている。本発明が、本明細書に記載されたような１つ以上の要素を含む、から実質的になる、および／または、からなる実施形態を含むことも理解される。
【００５２】
製剤
亜塩素酸塩を含む水性製剤が本明細書に記載されている。幾つかの変法において、亜塩素酸塩製剤には、水性溶媒、および任意に１つ以上の亜塩素酸塩に対する溶媒が含まれる。亜塩素酸塩および亜塩素酸塩に対する溶媒を含む製剤が本明細書に記載されており、この製剤は、約７〜約１１．５のｐＨを有する。
【００５３】
本明細書に記載した製剤中での利用のための溶媒または溶媒の組合せは、当該技術分野で公知の種々の方法によって決定することが可能である。１つの非限定例には、（１）溶媒可溶性パラメータ値（類）を理論的に推定すること、および当該技術分野で標準的な等式を用いて、亜塩素酸塩に適合するものを選択すること、および（２）溶媒（類）中の亜塩素酸塩の飽和可溶性を実験的に測定すること、および（３）所望の可溶性を示している１つ以上を選択すること、および（４）亜塩素酸塩の活性を減少させない、または亜塩素酸塩と反応しないか、最低限しか反応しない溶媒または溶媒類を選別すること、が含まれる。幾つかの変法において、本明細書に記載した液体製剤には、多数の溶媒が含まれる。
【００５４】
幾つかの変法において、本明細書に記載された亜塩素酸塩製剤には、水性溶媒が含まれる。幾つかの変法において、水が、本明細書に記載された水性製剤中の原則的な溶媒である。幾つかの変法において、水が、水性製剤の溶媒成分の少なくとも約５０重量％である。幾つかの変法において、水が、製剤溶液の約５０重量％である。幾つかの変法において、水が、溶媒成分の体積の、約５０〜約６０、約６０〜約７０、約７０〜約８０、約８０〜約９０、約９０〜約９９、少なくとも約５０、少なくとも約６０、少なくとも約７０、少なくとも約８０、少なくとも約９０、または少なくとも約９５、約５０、約６０、約７０、約８０、約９０、または約９５パーセントの任意である。幾つかの変法において、水は、水性製剤の体積の、約５０〜約６０、約６０〜約７０、約７０〜約８０、約８０〜約９０、約９０〜約９９、少なくとも約５０、少なくとも約６０、少なくとも約７０、少なくとも約８０、少なくとも約９０、または少なくとも約９５、約５０、約６０、約７０、約８０、約９０、または約９５パーセントの任意である。幾つかの変法において、水は、水性製剤体積の少なくとも約９５％である。幾つかの変法において、水は、水性製剤体積の約８０〜約９０％である。幾つかの変法において、水は、水性製剤体積の約９０〜約９９％である。
【００５５】
製剤は、異なる濃度の亜塩素酸塩を含んでよい。幾つかの実施形態において、製剤中の亜塩素酸塩の濃度が高く、その後投与の前に低濃度まで希釈する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載した製剤を、約２．５×、約５×、約７．５×、約１０×、約２０×、約２５×、約５０×、約１００×、約２００×、約２５０×、約３００×、約５００×、または約１０００×の任意に希釈する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載した製剤を、約２．５×、約５×、約１０×、約２０×、約２５×、約５０×、約１００×、約２００×、約２５０×、約３００×、約５００×、約１０００×、約２×〜約１０×、約１０×〜約５０×、約５０×〜約１００×、約１００×〜約５００×、約５００×〜約１０００の任意に希釈する。幾つかの実施態様において、本明細書に記載した製剤を、約２×〜約１０×で希釈する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載した製剤を、約１０×〜約５０×で希釈する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載した製剤を、約７．５×で希釈する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載した製剤を、約２５×で希釈する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載した製剤を、約２００×で希釈する。幾つかの変法において、本明細書に記載した製剤中の亜塩素酸塩の濃度は、約１μＭ〜約１．５Ｍである。他の変法において、本明細書に記載した製剤中の亜塩素酸塩の濃度は、約１Ｍ〜約１．５Ｍの任意、約１μＭ〜約１００ｍＭ、約１０μＭ〜約１００ｍＭ、約０．１ｍＭ〜約１０ｍＭ、約０．１ｍＭ〜約５００ｍＭ、約０．１ｍＭ〜約２００ｍＭ、約１ｍＭ〜約１００ｍＭ、約０．１ｍＭ〜約５ｍＭ、約５０ｍＭ〜約１００ｍＭ、約５５ｍＭ〜約７０ｍＭ、約６０ｍＭ〜約６５ｍＭ、約１００ｍＭ〜約５００ｍＭ、約２００ｍＭ〜約４００ｍＭ、約３００ｍＭ〜約７００ｍＭ、約１ｍＭ、約１．５ｍＭ、約２ｍＭ、約２．５ｍＭ、約３ｍＭ、約３．５ｍＭ、約４ｍＭ、約５ｍＭ、約１０ｍＭ、約２０ｍＭ、約３０ｍＭ、約４０ｍＭ、約５０ｍＭ、約６０ｍＭ、約６２ｍＭ、約６５ｍＭ、約７０ｍＭ、約８０ｍＭ、約９０ｍＭ、約１００ｍＭ、少なくとも約０．１ｍＭ、少なくとも約１ｍＭ、少なくとも約２ｍＭ、少なくとも約５ｍＭ、少なくとも約１０ｍＭ、少なくとも約２０ｍＭ、少なくとも約３０ｍＭ、少なくとも約４０ｍＭ、少なくとも約５０ｍＭ、少なくとも約６０ｍＭ、少なくとも約７０ｍＭ、少なくとも約８０ｍＭ、少なくとも約９０ｍＭ、または少なくとも約１００ｍＭである。幾つかの変法において、本明細書に記載した製剤中の塩素酸塩の濃度は、約５０ｍＭ〜約１００ｍＭである。幾つかの変法において、本明細書に記載した製剤中の塩素酸塩の濃度は、約５５ｍＭ〜約７５ｍＭである。幾つかの変法において、本明細書に記載した製剤中の塩素酸塩の濃度は、約０．１ｍＭ〜約１０ｍＭである。幾つかの変法において、本明細書に記載した製剤中の塩素酸塩の濃度は、約１ｍＭ〜約５ｍＭである。
【００５６】
幾つかの変法において、亜塩素酸塩製剤は、約１２．０より大きくないｐＨを有する。幾つかの変法において、製剤のｐＨは、約１１．５、約１１．０、約１０．５、約１０．０、約９．５、約９．０、約８．５、約８．０、約７．５、約７．０、約６．５または約６，０より大きくない任意である。幾つかの変法において、製剤のｐＨは、約１１．５より大きくない。幾つかの変法において、製剤のｐＨは、約１０．５より大きくない。幾つかの変法において、製剤のｐＨは、約８．５より大きくない。幾つかの変法において、製剤のｐＨは、約７．５より大きくない。幾つかの変法において、製剤のｐＨは、約７〜約１２の任意の１つ以上、約７〜約１１．５、約７〜約１０．５、約７〜約１０、約７〜約９．５、約７〜約９．０、約７〜約８．５、約７〜約８．０、約７〜約７．５、約７．５〜約８、約７．５〜約８．５、約７〜約８、約８〜約９、約７．０〜約８．５、約８〜約８．５、約８．５〜約９、約７．１〜約７．７、約７．２〜約７．６、約７．３〜約７．４、約７．０、約７．１、約７．２、約７．３、約７．４、約７．５、約７．６、約７．７、約７．８、約７．９、約８．０、約８．１、約８．２、約８．３、約８．４、約８．５、約８．６、約８．７、約８．８または約８．９である。幾つかの変法において、亜塩素酸塩製剤は、約７．０〜約９．０のｐＨを有する。幾つかの変法において、亜塩素酸塩製剤は、約７．０〜約８．５のｐＨを有する。幾つかの変法において、亜塩素酸塩製剤は、約６．０〜約８．５のｐＨを有する。幾つかの変法において、約７．０〜約８．０のｐＨを有する。幾つかの変法において、亜塩素酸塩製剤は、約７．４のｐＨを有する。
【００５７】
幾つかの変法において、本明細書に記載した製剤は、以上に記載したｐＨを有し、非経口、全身または静脈内投与の任意の１つ以上のために製剤化される。
【００５８】
幾つかの変法において、本明細書に記載した製剤は、以上に記載したｐＨを有し、本明細書に記載した百分率での亜塩素酸塩純度を有する。
【００５９】
幾つかの変法において、本明細書に記載した製剤は、以上に記載したｐＨを有し、本明細書に記載した亜塩素酸塩の濃度を有する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載した水性製剤は、約７〜約１１．５、約７．０〜約１０、または約７．０〜約９．０、または約７．０〜約８．５、または約７．１〜約７．７のｐＨを有し、約１〜約１００ｍＭの亜塩素酸塩濃度を有する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載した水性製剤は、約７〜約１１．５、または約７．０〜約１０、または約７．０〜約９．０、または約７．０〜約８．５、または約７．１〜約７．７のｐＨを有し、約１〜約５ｍＭの亜塩素酸塩の濃度を有する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載した水性製剤は、約７〜約１１．５、または約７．０〜約１０、または約７．０〜約９．０、または約７．０〜約８．５、または約７．１〜約７．７のｐＨを有し、約５０〜約８０ｍＭの亜塩素酸塩の濃度を有する。
【００６０】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載した水性製剤は、約７〜約１１．５、または約７．０〜約１０、または約７．０〜約９．０、または約７．０〜約８．５、または約７．１〜約７．７のｐＨを有し、ｐＨは、任意の１つ以上のリン酸塩または酢酸であるｐＨ調整剤で調整する。
【００６１】
幾つかの変法において、本明細書に記載した製剤は、少なくとも約１日間、少なくとも約２日間、少なくとも約３日間、少なくとも約４日間、少なくとも約５日間、少なくとも約６日間、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約３週間、少なくとも約４週間、少なくとも約５週間、少なくとも約６週間、少なくとも約７週間、少なくとも約８週間、少なくとも約１ヶ月間、少なくとも約２ヶ月間、少なくとも約３ヶ月間、少なくとも約４ヶ月間、少なくとも約５ヶ月間、または少なくとも約６ヶ月間の任意の期間にわたり、１以上のｐＨまたは亜塩素酸分解に関して安定である。幾つかの変法において、本明細書に記載した製剤は、任意の少なくとも約１週間の期間にわたり、ｐＨまたは亜塩素酸塩分解の１つ以上に関して、安定である。任意の少なくとも約１ヶ月の期間にわたり、ｐＨまたは亜塩素酸塩分解の１つ以上に関して安定であるものが本明細書に記載されている。幾つかの変法において、本明細書に記載された製剤は、室温、冷蔵条件、または約４℃のうちの１つ以上において、ｐＨまたは亜塩素酸塩分解の１つ以上に関して安定である。幾つかの変法において、本明細書に記載された製剤は、減光下、または製剤が受ける光の量を制限する容器中での保存下、ｐＨまたは亜塩素酸塩分解の１つ以上に関して安定である。幾つかの変法において、本明細書に記載した製剤は、暗所での保存時、ｐＨまたは亜塩素酸塩分解の１つ以上に関して安定である。本明細書において安定したｐＨの例は、製剤のｐＨが、初回調製の製剤のｐＨと比べて、約０．１、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、または約１のいずれかを下回るまで変化することを意味する。幾つかの変法において、製剤のｐＨは、初回調製の製剤と比べて、約０．２以下まで変化する。ｐＨは、例えばｐＨ計測器を用いて測定してもよい。安定亜塩素酸塩製剤の例には、初回調製の製剤中に存在する亜塩素酸塩の量と比較して、約０．１％未満、約０．２％未満、約０．３％未満、約０．４％未満、約０．５％未満、約０．６％未満、約０．７％未満、約０．８％未満、約０．９％未満、約１％未満、約２％未満、約３％未満、約４％未満、約５％未満、約６％未満、約７％未満、約８％未満、約９％未満、または約１０％未満の任意の亜塩素酸塩が非亜塩素酸イオンに分解するものが含まれる。幾つかの変法において、初回調製の製剤中に存在する亜塩素酸塩の量と比較して、約２％未満の亜塩素酸塩が、非亜塩素酸塩化合物に分解する。幾つかの変法において、初回調製の製剤中に存在する亜塩素酸塩の量と比較して、約０．５％未満の亜塩素酸塩が、非亜塩素酸塩化合物に分解する。非亜塩素酸塩要素の存在は、例えば、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）、質量分析器、または当業者に公知の他の方法を用いて測定してもよい。
【００６２】
幾つかの変法において、本明細書に記載された亜塩素酸塩製剤には、他の市販の製剤の有害非亜塩素酸塩要素の約５重量％より大きくない任意が含まれる。幾つかの変法において、本明細書に記載された亜塩素酸塩製剤には、他の市販の製剤の有害非亜塩素酸塩要素の約４％、約３％、約２％、約１％、約０．５％、約０．３％、約０．２５％、約０．２％、約０．１％、約０．０５％または約０．０２％より大きくない任意を含む。幾つかの変法において、本明細書に記載された亜塩素酸塩製剤には、他の市販の製剤の有害非亜塩素酸塩要素の約４％より大きくない任意が含まれる。幾つかの変法において、本明細書に記載された亜塩素酸塩製剤には、他の市販の製剤の有害非亜塩素酸塩要素の約２％より大きくない任意が含まれる。幾つかの変法において、本明細書に記載された亜塩素酸塩製剤には、他の市販の製剤の有害非亜塩素酸塩要素の約０．５％より大きくない任意が含まれる。幾つかの変法において、本明細書に記載された亜塩素酸塩製剤には、他の市販の製剤の有害非亜塩素酸塩要素の約０．０５％より大きくない任意が含まれる。幾つかの変法において、本明細書に記載された亜塩素酸塩製剤は、他の市販の製剤の有害な非亜塩素酸塩要素を実質的に含まない。非亜塩素酸塩成分の検出方法の非限定例には、ＨＰＬＣ、例えば移動相として、３．６ｍＭ炭酸ナトリウム、５μ、２５０×４．０ｍｍ、流速０．８ｍＬ／分での、Ｎｏｖｏｓｅｐ Ａ２カラムを用いるＳＰＣＳ、例えば、移動相として、２．１ｍＭ ＮａＨＣＯ３／１．６ｍＭ Ｎａ２ＣＯ３、１００×４．６ｍｍ、流速２．０ｍＬ／分で、Ｎｏｖｏｓｅｐ Ａ２カラムを用いる、ＳＤ−Ｐｌｕｓ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ、移動相として２．１ｍＭ ＮａＨＣＯ３／１．６ｍＭ Ｎａ２ＣＯ３、１００×４．６ｍｍ、流速２．０ｍＬ／分を用いる、Ａｌｌｓｅｐ Ａ２アニオンカラム、移動相として１０％メタノール中２．８ｍＭ ＮａＨＣＯ３：２．２ｍＭ Ｎａ２ＣＯ３、５μ、１５０×４．６ｍｍ、流速１．４ｍＬ／分を用いて、アニオンＨＣカラムが含まれる、または移動相として２．１ｍＭＮａＨＣＯ３／１．６ｍＭＮａ２ＣＯ３、５μ、１００×４．６ｍｍ、流速１．０ｍＬ／分のＡｌｌｓｅｐ Ａ２アニオンカラムが含まれる。例えば、詳細に関して、Ａｌｌｔｅｃｈ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｉｎｃ．のＧｒａｃｅ Ｄａｖｉｓｏｎ製品群および製品情報を参照のこと。幾つかの変法において、本明細書に記載した製剤には、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、または約９５％より多くない量の、ＷＦ１０またはこの希釈液として製剤した亜塩素酸塩の等重量／体積パーセント中に存在する亜塩素酸塩イオンおよび硫酸塩イオンからなる、または任意の１つ以上の群のメンバーが含まれる。すなわち、幾つかの実施形態において、本明細書に記載した非ＷＦ１０製剤が、特定のパーセントｗ／ｖの亜塩素酸塩を含む場合、このような製剤は、ＷＦ１０またはこの希釈液中の特定の非亜塩素酸塩製剤の１つ以上の量のおよそ言及したものより大きくない百分率を含み、ＷＦ１０またはこの希釈液は、比較している非ＷＦ１０製剤にて見られるのと同様のパーセントｗ／ｖを含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載した製剤は、ＷＦ１０として製剤した亜塩素酸塩の等重量／体積パーセント中に存在する亜塩素酸イオンおよび硫酸イオンからなる、または任意の１つ以上の群のメンバーの、およそ７５％より大きくない量を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載した製剤は、ＷＦ１０として製剤した亜塩素酸塩の等重量／体積パーセント中に存在する亜塩素酸イオンおよび硫酸イオンからなる、または任意の１つ以上の群のメンバーの、およそ８５％より大きくない量を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載した製剤は、ＷＦ１０として製剤した亜塩素酸塩の等重量／体積パーセント中に存在する亜塩素酸イオンおよび硫酸イオンからなる、または任意の１つ以上の群のメンバーの、およそ５０％より大きくない量を含む。
【００６３】
ＷＦ１０が、１００：３５．７（４．２５％〜１．５％）の亜塩素酸塩の塩素酸塩に対する比、１００：４５．５（４．２５％〜１．９％）の亜塩素酸塩の塩化物に対する比、および１００：１６．４（４．２５％〜０．７％）の亜塩素酸塩の硫酸塩に対する比を含むことが報告されていることが、ＷＦ１０の添付文書物より理解可能である。
【００６４】
有害非亜塩素酸塩成分の例には、生理系に投与した時に副次的反応を引き起こす非亜塩素酸塩成分が含まれる。幾つかの変法において、有害非亜塩素酸塩成分は、当該技術分野で公知のインビトロまたはインビボアッセイの１つ以上において、１つ以上の毒性の徴候に関連するか、またはヒト被検体を限定はしないが含む、被検体を限定しないが含む生理系に投与したときに１つ以上の毒性の徴候に関連する。有害非亜塩素酸塩成分には、限定はしないが、硫酸塩、二酸化塩素、塩素酸塩およびホウ酸塩が含まれる。幾つかの変法において、本明細書に記載した亜塩素酸塩製剤は、ＷＦ１０の有害非亜塩素酸塩要素を実質的に含まない。幾つかの変法において、本明細書に記載した亜塩素酸塩製剤は、硫酸および塩素酸塩イオンを実質的に含まない。
【００６５】
幾つかの変法において、本明細書に記載した亜塩素酸塩製剤は、約１．９％未満の塩化物イオンを含む。幾つかの変法において、約１．９重量％未満、約１．８重量％未満、約１．５重量％未満、約１．０重量％未満、約０．５重量％未満、約０．３重量％未満、約０．１重量％未満、約０．０５重量％未満、約０．０１重量％未満、約０．００１重量％未満、約０．００１〜約０．１重量％、約０．１〜約０．５重量％、約０．５〜約１．０重量％、約１．０〜約１．５重量％、または約１．５〜約１．８重量％の塩化物イオンの任意を含む。幾つかの変法において、亜塩素酸塩製剤は、約０．５重量％未満の塩化物イオンを含む。幾つかの変法において、亜塩素酸塩製剤は、約０．２４重量％未満の塩化物イオンを含む。幾つかの変法において、亜塩素酸塩製剤は、約０．２重量％未満の塩化物イオンを含む。幾つかの変法において、亜塩素酸塩製剤は、約０．１重量％未満の塩化物イオンを含む。幾つかの変法において、亜塩素酸塩製剤は、塩化物イオンを実質的に含まない。幾つかの変法において、塩化物イオンのレベルは、ＨＰＬＣを用いた検出のレベル以下である。
【００６６】
幾つかの変法において、亜塩素酸塩製剤は、約１．５％未満の塩素酸塩イオンを含む。さらなる変法において、亜塩素酸塩製剤は、約１．４％未満、約１．３％未満、約１．０％未満、約０．５％未満、約０．３％未満、約０．１％未満、約０．０１％未満、約０．００１％未満、約０．００１〜約０．１％、約０．００１〜約０．０１％、約０．０１〜約０．１％、約０．１〜約０．５％、約０．５〜約１．０％、または約１．０〜約１．４％の塩素酸塩イオンの任意を含む。幾つかの実施態様において、亜塩素酸塩製剤は、塩素酸塩イオンを実質的に含まない。幾つかの変法において、亜塩素酸塩製剤は、約０．５重量％未満の塩素酸塩イオンを含む。幾つかの変法において、亜塩素酸塩製剤は、塩素酸塩イオンを実質的に含まない。幾つかの変法において、亜塩素酸塩製剤は、約０．１９重量％未満の塩素酸塩イオンを含む。幾つかの変法において、亜塩素酸塩製剤は、約０．１重量％未満の塩素酸塩イオンを含む。幾つかの変法において、塩素酸塩イオンのレベルは、ＨＰＬＣを用いた検出のレベルより低い。
【００６７】
幾つかの変法において、亜塩素酸塩製剤は、約０．７％未満の硫酸塩イオンを含む。さらなる変法において、亜塩素酸塩製剤は、約０．６５％未満、約０．６％未満、約０．５％未満、約０．４％未満、約０．３％未満、約０．２％未満、約０．１％未満、約０．０８％未満、約０．０７％未満、約０．０６％未満、約０．０５％未満、約０．００５％未満、約０．０００５％未満、約０．００１〜約０．１％、約０．０１〜約０．１％、約０．０１〜約０．５％、約０．０６〜約０．０８％、または約０．５〜約０．６５％の硫酸塩の任意のイオンを含む。幾つかの実施態様において、亜塩素酸塩製剤は、約０．５〜約０．６５％の硫酸塩イオンを含む。幾つかの変法において、亜塩素酸塩製剤は、硫酸塩イオンを実質的に含まない。幾つかの変法において、亜塩素酸塩製剤は、約０．５重量％未満の硫酸塩イオンを含む。幾つかの変法において、亜塩素酸塩製剤は、硫酸塩イオンを実質的に含まない。幾つかの変法において、亜塩素酸塩製剤は、約０．０８重量％未満の硫酸塩イオンを含む。幾つかの変異体において、硫酸塩イオンは、ＨＰＬＣを用いる検出のレベル以下である。
【００６８】
幾つかの変法において、本明細書に記載した亜塩素酸塩製剤には、リン酸塩イオンが含まれる。幾つかの変法において、本発明の記載した亜塩素酸塩製剤には、ナトリウムイオンが含まれる。幾つかの変法において、亜塩素酸塩製剤には、亜塩素酸塩、水性溶媒、ナトリウムおよびリン酸イオンが含まれる。幾つかの変法において、水性溶媒は、基本的に水を含む。幾つかの変法において、亜塩素酸塩製剤は、基本的に、亜塩素酸塩、水、ナトリウムおよびリン酸塩からなり、実質的に塩素酸塩を含まない。幾つかの変法において、亜塩素酸塩製剤は、基本的に、亜塩素酸塩、水、ナトリウムおよびリン酸塩からなり、実質的に塩素酸塩を含まず、さらに医薬的に許容される希釈液を含むさらなる変法において、医薬的に許容される希釈液は、生理食塩水溶液である。
【００６９】
幾つかの変法において、本明細書に記載した亜塩素酸塩製剤は、約１０重量％より多くない市販の工業銘柄亜塩素酸塩中に存在する副産物または不純物を含む。市販の工業銘柄亜塩素酸塩中に存在する副産物または不純物の非限定例には、塩素酸塩、硫酸塩、二酸化塩素、塩化物、重炭酸ナトリウムおよび炭酸ナトリウムが含まれる。幾つかの変法において、本明細書に記載した亜塩素酸塩製剤は、約１５重量％、約１２重量％、約１０重量％、約９重量％、約８重量％、約７重量％、約６重量％、約５重量％、約４重量％、約３重量％、約２重量％、約１重量％、約０．５重量％、約０．３重量％、約０．１重量％、約０．１〜約５重量％、約５〜約１０重量％、または約１０〜約１５重量％より大きくはない任意の、１つ以上の塩素酸塩または硫酸塩を含む、市販の工業銘柄亜塩素酸塩中に存在する１つ以上の分解産物または不純物を含む。幾つかの変法において、本明細書に記載した亜塩素酸塩製剤は、約０．５重量％より大きくはない１つ以上の塩素酸塩または硫酸塩を限定はしないが含む、市販の工業銘柄亜塩素酸塩中に存在する１つ以上の分解産物または不純物を含む。幾つかの変法において、本明細書に記載した亜塩素酸塩製剤は、約５重量％より大きくはない１つ以上の塩素酸塩または硫酸塩を限定はしないが含む、市販の工業銘柄亜塩素酸塩中に存在する１つ以上の分解産物または不純物を含む。幾つかの変法において、本明細書に記載した亜塩素酸塩製剤は、１つ以上の塩素酸塩または硫酸塩を限定はしないが含む、市販の工業銘柄亜塩素酸塩中に存在する１つ以上の分解産物または不純物を実質的に含まない。
【００７０】
幾つかの変法において、本明細書に記載した製剤は、非局所、全身、非経口または静脈内投与に限定はしないが含む、少なくとも１つの本明細書に記載した投与経路によって投与する場合、同一の濃度の亜塩素酸塩にて、すでに報告された亜塩素酸塩製剤よりも被検体に対する毒性は少ない。幾つかの変法において、亜塩素酸塩製剤の毒性は、周知の毒性試験を含む、インビボまたはインビトロ毒性試験を用いて、毒性に関して解析する。幾つかの変法において、亜塩素酸塩製剤を、以下の実施例４での、非特異的インビトロ毒性試験を用いて、毒性に関して解析する。幾つかの変法において、本明細書に記載した製剤は、以下の実施例４での、非特的インビトロ毒性試験を用いて、ＷＦ１０として製剤した亜塩素酸塩と同一の濃度と比較して、非特異的毒性が減少したことを示している。幾つかの変法において、減少した非特異的毒性は、以下の実施例４での非特異的インビトロ毒性試験を用いて、同一の濃度の亜塩素酸塩において、より低い程度の細胞死である。
【００７１】
他の変法において、毒性は、他の市販の亜塩素酸塩製剤の投与と比較して、本明細書に記載した亜塩素酸塩製剤の投与後、被検体中の毒性の種々の反応徴候に従って測定する。幾つかの変法において、毒性を、ＷＦ１０として製剤した亜塩素酸塩の全身投与に関して測定する。他の変法において、毒性を、被検体にＷＦ１０として製剤した亜塩素酸塩の静脈内投与に関して測定する。幾つかの変法において、毒性を、ヒト被検体を限定はしないが含む哺乳動物被検体への投与後に測定する。幾つかの変法において、毒性を、１つ以上の、消化管に限定はしないが含む、亜塩素酸塩製剤を曝露した表面に対する刺激、悪心、嘔吐、下痢、腹痛、溶血、メトヘモグロビン血症、チアノーゼ、無尿症、昏睡、痙攣、肝臓障害、腎臓障害、食欲不振または体重減少をもって目安とする。幾つかの変法において、毒性は、１つ以上の無力症、注射部位疼痛、頭痛、鼻炎または下痢をもって目安とする。例えば、この全てが本明細書中に参考として援用されている、ＭｃＧｒａｔｈ ＭＳ，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｏｆ ＷＦ１０，Ａ Ｎｏｖｅｌ Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ−Ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ Ａｇｅｎｔ，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ Ｄｒｕｇｓ，３（３）：３６５−７３（Ｍａｒ．２００２）を参照のこと。他の変法において、毒性は、貧血をもって目安とする。Ｋｅｍｐｆ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ Ｓｔｕｄｙ Ｏｎ Ｔｈｅ Ｅｆｆｅｃｔ Ｏｆ Ｃｈｌｏｒｉｔｅ Ｏｘｙｇｅｎ Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｐｒｏｄｕｃｔ ＴＣＤＯ（Ｔｅｔｒａｃｈｌｏｒｏｄｅｃａｏｘｙｇｅｎ）Ａｎｄ Ｓｏｄｉｕｍ Ｃｈｌｏｒｉｔｅ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ （ＮａＣｌＯ２）Ｗｉｔｈ Ｅｑｕｉｍｏｌａｒ Ｃｈｌｏｒｉｔｅ Ｃｏｎｔｅｎｔ Ｏｎ Ｂｏｎｅ Ｍａｒｒｏｗ Ａｎｄ Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ Ｂｌｏｏｄ Ｏｆ ＢＤＩＸ Ｒａｔｓ，Ｄｒｕｇｓ Ｕｎｄｅｒ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．１９（４）：１６５−１（１９９３）。幾つかの変法において、毒性は無力症をもって目安とする。幾つかの変法において、毒性は、注射部位反応をもって目安とする。幾つかの変法において、毒性は、注射部位疼痛をもって目安とする。
【００７２】
医薬的製剤
文脈において別段の記載がない限り、本明細書に記載した任意の製剤は、本明細書に記載した任意の医薬的製剤中で使用してもよい。
【００７３】
幾つかの変法において、本明細書に記載した医薬的製剤は、被検体への投与に好適である。「被検体への投与に好適である（ｓｕｉｔａｂｌｅ ｆｏｒ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｔｏ ａ ｓｕｂｊｅｃｔ）」によって、新規に開封した瓶から得、所望の経路を介して投与した場合に、医薬的製剤が引き起こす有害な副作用が、臨床的に許容可能なレベルより大きくないことを意味する。
【００７４】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載した製剤または医薬的製剤はさらに、生理食塩水溶液を含む。本明細書において生理食塩水溶液は、生理学的に許容可能なレベルの塩化ナトリウムを含む、生理学的に許容可能な溶液を意味する。幾つかの実施形態において、生理食塩水は等張性である。
【００７５】
１つ以上の医薬的に許容される賦形剤を含む医薬的に許容される亜塩素酸塩製剤が本明細書に記載されている。本明細書において、賦形剤は、医薬的製剤の任意の非亜塩素酸塩、非水、または非生理食塩水成分を意味する。賦形剤には、限定はしないが、当業者に公知であり、本明細書でさらに記載される、これらの組合せを含む、担体、アジュバント、希釈液、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝液、保存剤、香味料、不活性成分、ゲル製剤、浸食性および非浸食性ポリマー、ミクロスフィア、リポソームなどが含まれる。幾つかの変法において、製剤または医薬的製剤の総体積あたりの賦形剤の重量割合は、約１０％、約９％、約８％、約７％、約６％、約５％、約４％、約３％、約２％、約１％、約０．５％、約０．４％、約０．３％、約０．２％、約０．１％または約０．０５％の任意より大きくない。幾つかの変法において、製剤または医薬的製剤の総体積あたりの賦形剤の重量割合は、約１％より大きくない。幾つかの変法において、製剤または医薬的製剤の総体積あたりの賦形剤の重量割合は、約３％より大きくない。
【００７６】
以下は、製薬技術分野において一般に使用されている賦形剤の非限定および非排他的なリストである。これらの賦形剤は、静脈内、経口、筋肉内または非経口投与のために製剤したものを含む、種々の種類の製剤中で一般に使用される。亜塩素酸塩の反応性を考慮すると、以下で列記した賦形剤の幾つかが、該医薬的製剤に対して不適切であり得る。特定の賦形剤が該医薬的製剤のための不適であるか否かは、医薬的製剤に添加されている賦形剤の量に依存し得る。本明細書に記載された賦形剤を限定はしないが含む、１つ以上の任意の賦形剤を亜塩素酸塩の医薬的製剤に添加する前に、亜塩素酸塩との賦形剤の反応性を考慮することが大切である。一般に使用される有機分子は、亜塩素酸塩への賦形剤の曝露の前に、医薬的製剤の毒性が高まることになる変化を限定はしないが含む、賦形剤が変化する方法において、亜塩素酸塩と反応する。幾つかの変法において、本明細書に記載の医薬的製剤は、１つ以上の亜塩素酸塩と反応しない医薬的に許容される賦形剤を含む。他の変法において、本明細書に記載した医薬的製剤は、賦形剤の曝露の前と比較して、医薬的製剤の治療的効果を減少させない、１つ以上の医薬的に許容される賦形剤を含む。
【００７７】
他の変法において、本明細書に記載した亜塩素酸塩製剤は、他の市販の亜塩素酸塩製剤の１つ以上の有害な非亜塩素酸塩要素を生成しない、１つ以上の医薬的に許容される賦形剤を含む。幾つかの変法において、本明細書に記載した亜塩素酸塩製剤は、賦形剤を含み、他の市販の亜塩素酸塩製剤の１つ以上の有害な非亜塩素酸塩要素を実質的に含まない。幾つかの変法において、本明細書に記載した亜塩素酸塩製剤は、賦形剤を含み、本明細書に記載した、１つ以上の他の市販の亜塩素酸塩製剤の分解産物または不純物を実質的に含まない。
【００７８】
幾つかの変法において、亜塩素酸塩製剤は安定剤を含む。安定化剤には、限定はしないが、任意に（１）ガラス瓶またはゼラチン等のカプセル化物質を含む、容器との賦形剤の適合性を向上させる、（２）亜塩素酸塩の安定性を向上させる（例えば、分解を防止する）、または（３）製剤の安定性を向上させる、薬剤を含む。
【００７９】
安定化剤は、例えば脂肪酸類、脂肪アルコール類、アルコール類、長鎖脂肪酸エステル類、長鎖エーテル類、脂肪酸類の親水性誘導体、ポリビニルピロリドン類、ポリビニルエーテル類、ポリビニルアルコール類、炭化水素類、疎水性ポリマー類、湿気吸収ポリマー類、およびこれらの組合せから選択し得る。安定化剤のアミド類似体もまた使用可能である。選択した安定化剤は、製剤の疎水性を変化させる（例えば、オレイン酸、ワックス）、または製剤中の種々の成分の混合を向上させる（例えば、エタノール）、製剤中の湿度レベルを調節する（例えば、ＰＶＰまたはポリビニルピロリドン）、相の移動性を制御する（長鎖脂肪酸塩、アルコール類、エステル類、エーテル類、アミド類など、またはこれらの混合物のような室温より高い融解点を有する物質、ワックス）、および／またはカプセル化物質との製剤の適合性を向上させる（例えば、オレイン酸またはワックス）。これらの安定化剤の幾つかは、溶媒／共溶媒（例えば、エタノール）として使用してもよい。安定化剤は、亜塩素酸塩分解を阻害するのに十分な量で存在し得る。
【００８０】
本明細書に記載した製剤は、１つ以上の、ゲル化剤または放出改変剤を含んでよい。
【００８１】
本明細書に記載した製剤は、指定した投与経路に対して適切な１つ以上のアジュバントを含んでよい。再び、任意の賦形剤の本明細書に記載した製剤への添加の前に、亜塩素酸塩の反応性が、得られる医薬的製剤が、所望の投与経路を介した投与において適切であるかどうかに関して考慮されるべきである。治療薬と混合してもよいアジュバントには、限定はしないが、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカノン酸のセルロースエステル類、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、アカシア、ゼラチン、アルギニン酸ナトリウム、ポリビニルピロリジン、および／またはポリビニルアルコールが含まれる。可溶化製剤が必要な場合、治療薬は、種々の分子量のポリエチレングリコール、種々の分子量のプロピレングリコール、カルボキシメチルセルロースコロイド溶液、メタノール、エタノール、ＤＭＳＯ、トウモロコシ油、ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、トラガカントガム、および／または種々の緩衝液を含む溶媒中であってもよい。他のアジュバントおよび投与経路が、製薬技術分野でよく知られており、本明細書に記載した方法および製剤の実施において使用してもよい。担体または希釈液には、グリセリル一ステアリン酸またはグリセリル二ステアリン酸のみ、またはワックスとのような時間遅延物質、または当該技術分野で周知の他の物質を含んでよい。本明細書に記載した利用のための製剤にはまた、ゲル形成、浸食性および非浸食性ポリマー、ミクロスフィアおよびリポソームが含まれてもよい。
【００８２】
製薬技術分野で通常利用される添加物および希釈液を、任意に医薬組成物および液体製剤に添加することができる。これらには、濃化剤、整粒剤、分散剤、香味料、甘味料、着色料およびｐＨ安定化剤を含む安定化剤、他の賦形剤、抗酸化剤（例えば、トコフェロール、ＢＨＡ、ＢＨＴ、ＴＢＨＱ、酢酸トコフェノール、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸プロピル没食子酸塩など）、保存剤（例えば、パラベン類）などが含まれる。例示的な保存剤には、限定はしないが、ベンジルアルコール、エチルアルコール、塩化ベンズアルコニウム、フェノール、クロロブタノールなどが含まれる。幾つかの抗酸化剤は、酸素または過酸化物阻害剤を提供し、本明細書に記載した製剤中で使用していてもよく、限定はしないが、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピル没食子酸塩、アスコルビン酸パルミチン酸塩、α−トコフェロールなどが含まれる。レシチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸アルミニウム等の濃化剤を、所望により、例えば、質感のような、製剤の１つ以上の品質を向上させるために使用してもよい。
【００８３】
幾つかの変法において、本明細書に記載した亜塩素酸塩製剤は無菌である。滅菌は、亜塩素酸に適合可能な任意の方法によって可能である。幾つかの変法において、滅菌は、多量の亜塩素酸塩の分解産物を生成しない方法を介してである。幾つかの変法において、滅菌は、亜塩素酸塩中の構造変化を引き起こさない方法を介してである。幾つかの変法において、本明細書に記載した製剤は、非経口または静脈内投与のための無菌医薬的製剤である。幾つかの変法において、本明細書に記載した亜塩素酸塩製剤は、例えば無菌０．２２ミクロンフィルターを介して、滅菌ろ過される。
【００８４】
幾つかの変法において、製剤または医薬的製剤は、無菌ろ過可能である。幾つかの変法において、本明細書に記載した亜塩素酸塩製剤は、１つ以上の本明細書に記載した投与経路による投与のために製剤される。本明細書で使用するように、特定の投与経路によって「投与のために製剤した（ｆｏｒｍｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」製剤は、当業者によって投与経路に不適切と考えられる薬理賦形剤を含まない製剤である。１つの例として、静脈内投与のための好適な製剤は、局所投与のために意図された歯磨き粉賦形剤または担体を含まず、賦形剤または担体は、当業者によって特定の投与経路に対して不適切と考えられる。
【００８５】
亜塩素酸塩を精製する方法
亜塩素酸塩を精製する方法が本明細書に記載される。本明細書に記載される方法を、本明細書に記載する製剤または医薬的製剤を生成するために使用可能であることが意図される。しかしながら、本明細書に記載する製剤または医薬的製剤はまた、他の方法によって生成していてもよく、本明細書に記載する製剤または医薬的製剤は、本明細書に記載する方法によって生成されたものに限定はされない。
【００８６】
幾つかの変法において、精製は、亜塩素酸塩が溶液中であるが、１つ以上の不純物が不溶性である条件に、亜塩素酸塩を含む混合液を供することによってである。亜塩素酸塩を、不溶性不純物から分離する。幾つかの変法において、亜塩素酸塩をさらに、混合液からの亜塩素酸塩の結晶化によって精製し、亜塩素酸塩を残っている混合液から分離する。幾つかの変法において、亜塩素酸塩を、亜塩素酸ナトリウムを含む混合液から精製する。
【００８７】
一般に、亜塩素酸塩イオンは、亜塩素酸塩を含む任意の供給源からであってもよい。例えば、亜塩素酸塩は、例えばアルカリ金属塩、亜塩素酸ナトリウム、亜塩素酸カリウムなどの、亜塩素酸塩であるか、または亜塩素酸塩の混合物であってもよい。または、亜塩素酸塩の供給源は、亜塩素酸塩を含む製剤からであってもよい。幾つかの変法において、亜塩素酸塩を、ＴＣＤＯまたはＷＦ１０を含む製剤から精製する。他の変法において、亜塩素酸塩は、亜塩素酸ナトリウムを含む溶液からである。
【００８８】
幾つかの変法において、限定はしないが不純亜塩素酸ナトリウムを含む不純亜塩素酸塩を、溶媒または溶媒系中に溶解する。幾つかの変法において、亜塩素酸塩が溶解する任意の溶媒を使用する。他の変法において、亜塩素酸塩が溶解し、亜塩素酸塩が反応しない任意の溶媒を使用する。幾つかの変法において、溶媒は、蒸留水である。幾つかの変法において、溶媒は、非有機溶媒である。
【００８９】
幾つかの変法において、不純亜塩素酸ナトリウムは、開始物質の質量あたり約０．１％〜約９９％である。亜塩素酸塩開始物質の純度の非限定例として、亜塩素酸塩は、出発物質の重量あたり、約０．１％〜約５％、約１％〜約５％、約４％〜約１０％、約１％〜約１５％、約１５％〜約２５％、約５％〜約２５％、約２５％〜約５０％、約５０％〜約７５％、約７５％〜約８５％、約８５％〜約９５％、約６０％〜約９０％、約９５％〜約９９％、少なくとも約５０、少なくとも約６０、少なくとも約７０、少なくとも約８０、少なくとも約９０、または少なくとも約９５％純度のいずれかである。不純亜塩素酸塩が溶媒中である場合、パーセント純度は、非溶媒成分と相対的である。幾つかの変法において、亜塩素酸塩は、約７５％〜約８５％の純度である。幾つかの変法において、亜塩素酸塩は、約８５％〜約９５％の純度である。幾つかの変法において、亜塩素酸塩は、少なくとも約８５％純度である。
【００９０】
幾つかの変法において、少量の過酸化水素を溶解した亜塩素酸塩に添加する。理論にしばられるつもりはないが、少量の過酸化水素の添加が、塩素酸ナトリウムを亜塩素酸ナトリウムに還元し得る。所望により、反応しない過酸化水素をついで除去してもよい。幾つかの変法において、過酸化水素を、亜塩素酸塩の初期溶解段階の後に添加し、ついでろ過によって、例えば遠心ろ過によって除去する。
【００９１】
幾つかの変法において、亜塩素酸塩の不純溶液を、亜塩素酸塩が可溶性で残るが、１つ以上の不純物がもはや溶解しない条件に供する。１つのこのような方法が、この全てが本明細書中に参考として援用されている、ロシア特許第ＳＵ３２７１３２号に記載されている。幾つかの変法において、不純溶液を、１つ以上の不純物が沈殿するまで温度を上げて濃縮する。沈殿した不純物が、限定はしないが、塩素酸塩、塩化物および硫酸塩を含み得ることが想定される。幾つかの変法において、不純溶液を、約６０〜約１００℃、約６５〜約７５℃、約６０〜約８０℃、約６０〜約１００℃、約７０〜約９０℃、約６０℃、約６５℃、約７０℃、約７５℃、約８０℃のいずれかである温度で濃縮する。幾つかの変法において、不純溶液は、約６５〜約７０℃の温度で濃縮する。
【００９２】
特定の変法において、不純溶液を、本明細書に記載した方法を用いて、減圧下で濃縮する。当業者は、限定はしないが濃縮の吸引の適用を含む減圧を提供するための様々な好適な技術を熟知している。
【００９３】
亜塩素酸塩溶液が濃縮される程度は変化し得る。幾つかの変法において、懸濁液中の固体の液体総体積比は、約１部分〜約１２部分より大きくない。１つの非限定例として、亜塩素酸塩の開始溶液からの少なくとも５０％水除去が、溶液中に亜塩素酸塩が残っている一方で、不純物、例えば有意な量の亜塩素酸塩および／または塩素酸塩の除去となることが示されてきた。１つ以上の不純物をその後亜塩素酸塩から分離する。幾つかの変法において、不純物を、混合液を亜塩素酸塩が可溶性の状態であるが、１つ以上の不純物はもはや可溶性でない条件に供した状態で除去する。不純物を除去する１つの方法はろ過によってである。ろ過を使用する場合、ろ過に際した温度は、例えば濃縮を実施した温度と同様である高温であってもよい。ろ過を使用する幾つかの変法において、ろ過は濃縮後すぐに実施する。濃縮した亜塩素酸塩溶液は、８０重量％以上の純度の亜塩素酸塩を含む。濃縮溶液中の亜塩素酸塩の純度は、８５重量％より大きい〜９０重量％より大きい純度であり得る。
【００９４】
得られた亜塩素酸塩溶液は任意に再び、亜塩素酸塩が可溶性であるが、１つ以上の不純物がもはや可溶性ではない条件に供してもよい。条件は、最初の精製において減少したのと同一の、または異なる不純物を減少させるために最適化してもよい。
【００９５】
幾つかの変法において、亜塩素酸塩を、亜塩素酸塩が可溶性ではないが、不純物が可溶性である条件に供する。幾つかの変法において、亜塩素酸塩を、溶液から結晶化するように亜塩素酸塩を誘導することによって精製する。幾つかの変法において、亜塩素酸塩を、本明細書に記載する方法によって調製した濃縮濾液から結晶化するように誘導する。１つの非限定例として、亜塩素酸塩を、亜塩素酸塩溶液を冷却することによって結晶化するように誘導してもよい。幾つかの変法において、亜塩素酸塩を、約１０℃より高くない、約０℃より高くない、約−１０℃より高くない、約−２０℃より高くない、約−３０℃より高くない、約−４０℃よりたかくない、約−１５℃〜約−３５℃、約−２０℃〜約−３０℃、約１０℃、約０℃、約−１０℃、約−１５℃、約−２０℃、約−２５℃、約−３０℃、約−３５℃、約−４０℃の任意である温度への、亜塩素酸塩溶液の曝露によって、結晶化するように誘導する。幾つかの変法において、亜塩素酸塩を、約−２０℃より高くない温度に亜塩素酸塩溶液を曝露することによって、結晶化するように誘導する。幾つかの変法において、亜塩素酸塩を、約−２０℃〜約−３０℃の温度への亜塩素酸塩溶液の曝露によって、結晶化するように誘導する。
【００９６】
一般に、亜塩素酸塩を、徐々に冷却する環境への段階的設定のような異なる速度で冷却していてもよく、または亜塩素酸塩製剤を単一の冷却環境内に配置してもよい。亜塩素酸塩製剤を、例えば１２〜２４時間の間隔にわたり冷却してもよい。より長い、またはより短い期間を使用してもよい。幾つかの変法において、亜塩素酸塩製剤を、約１２〜約１４、約１４〜約１６、約１６〜約１８、約１８〜約２０、約２０〜約２２、または約２２〜約２４時間の期間にわたって冷却する。
【００９７】
幾つかの変法において、亜塩素酸塩を、亜塩素酸塩固体を含む混合液から回収する。固体は、ろ過に限定はしないが含む、当業者に公知の種々の方法によって回収する。幾つかの変法において、亜塩素酸塩固体を、亜塩素酸塩固体を結晶化するまで冷却した亜塩素酸塩を含む混合液から回収する。
【００９８】
幾つかの変法において、亜塩素酸塩を含む凍結混合液が融解するため、亜塩素酸塩固体を含む混合液をろ過する。ろ過が特定化される場合、当業者が適切なろ過の方法を決定することが可能である。幾つかの変法において、吸引ろ過を使用して、混合液から亜塩素酸塩固体を分離する。亜塩素酸塩固体は、スラッシュの形態であり得る。他の変法において、遠心ろ過を使用して、混合液から亜塩素酸塩固体を分離する。遠心ろ過、亜塩素酸塩固体を含む混合液中に残っている水が融解し、除去可能であり、一方で、亜塩素酸塩固体はフィルターに結合した状態である。幾つかの変法において、遠心ろ過を、５０ミクロンフィルターを用いて、１２００ｒｐｍにて実施する。幾つかの変法において、フィルターは約５０〜約２５０ミクロンである。幾つかの変法において、ｒｐｍは約１０００〜約３６００である。他の変法において、重力を利用して、固体を混合液の残りから分離する。得られた亜塩素酸塩固体は、水和形態であり得る。
【００９９】
亜塩素酸塩は、任意に、上記のまたは異なる方法によって再結晶していてもよい。幾つかの変法において、亜塩素酸塩を再結晶して、最初の再結晶と比較して純度が上昇した亜塩素酸塩を得る。
【０１００】
亜塩素酸塩が、約７０％より大きい、約８０％より大きい、約８５％より大きい、約９０％より大きい、約９５％より大きい、約９９％より大きい、約７０から８０％、約８０〜９０％、約９０〜９９％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％または約９９％のいずれかの純度である、亜塩素酸塩を含む混合液が本明細書に記載されている。水を限定はしないが含む溶媒が存在する場合、パーセント割合は、非溶媒成分と相対的である。亜塩素酸塩が約７０〜８０％純度である、亜塩素酸塩を含む混合液が本明細書に記載される。亜塩素酸塩が約８０〜９０％純度である、亜塩素酸塩を含む混合液が本明細書に記載される。
【０１０１】
精製した亜塩素酸塩を、水性溶媒中に溶解して、所望の濃度または重量モル濃度の亜塩素酸塩溶液を得てもよい。１つの例として、精製した亜塩素酸塩を、蒸留水または生理食塩水溶液、または任意の溶媒、溶媒の混合液、または亜塩素酸塩を溶解可能な溶媒系、または被検体への投与において医薬的に許容される溶媒中に溶解してもよい。このような溶媒は、当業者によって容易に同定される。例えば、この全てが本明細書中に参考として援用されている、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｔｗｅｎｔｉｅｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ；２０ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（２０００年１２月１５日）を参照のこと。幾つかの変法において、溶媒は水である。得られた亜塩素酸塩溶液には、９０重量％より高い純度の亜塩素酸塩イオンが含まれ得る。幾つかの変法において、溶液中の亜塩素酸の純度は、９５％より高い純度亜塩素酸塩イオンまたは９９重量％より高い純粋な亜塩素酸塩イオンであり得る。精製した亜塩素酸塩を水中に、およそ１Ｍ濃度まで溶解する１つの変法において、溶液は、例えば約ｐＨ８．５〜約ｐＨ１０のｐＨを含み得る。
【０１０２】
または、亜塩素酸塩を、限定はしないが、亜塩素酸塩を懸濁可能な任意の懸濁培地、または被検体への投与において医薬的に許容される懸濁培地を含む、懸濁培地中に懸濁してもよい。このような懸濁培地は、当業者によって容易に同定される。例えば、以上で引用した、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎを参照のこと。
【０１０３】
簡単に記すと、本明細書で開示した亜塩素酸塩を含む製剤を調製する１つの方法を、（ａ）亜塩素酸溶液を、６０℃〜約１００℃の温度で濃縮することにより、不純物が溶液より沈殿すること、（ｂ）ろ過によって濃縮した溶液から不純物を除去すること、（ｃ）濃縮した溶液から、亜塩素酸塩の結晶化を誘導すること、（ｄ）ろ過によって、得られた亜塩素酸塩固体を回収すること、および（ｅ）水性溶媒中で、亜塩素酸塩固体を溶解すること、の段階を介して実施可能である。幾つかの変法において、得られた亜塩素酸塩の水性製剤が、少なくとも８０％亜塩素酸塩、少なくとも８５％亜塩素酸塩、少なくとも９０％亜塩素酸塩、少なくとも９５％亜塩素酸塩または少なくとも９９％亜塩素酸塩の純度を含むことが意図される。
【０１０４】
亜塩素酸塩をまた、限定はしないが、亜塩素酸塩を乳化可能な任意の乳化系、または薬理学的に許容可能である乳化系を含む、乳化系中で乳化してもよい。このような乳化系は、当業者によって容易に同定される。例えば、以上で引用したＲｅｍｉｎｇｔｏｎを参照のこと。
【０１０５】
医薬品製造管理および品質管理基準（ＧＭＰ）製剤および方法
一般に他の態様において、本発明は、多くの国々において成立している、ＧＭＰ（医薬品製造管理および品質管理基準）とよばれる、医薬品の製造および製品管理に関連する基準の下で調製した亜塩素酸塩を提供する。ＧＭＰは、ヒトの生命を決定し得る医薬品の重要性において、医薬品の製造において最適な器具および環境を維持するため、および医薬品および物質の製造、パッケージ、表示および保存を含む全ての製造実施を処理するために、化学解析等の品質管理を実施する必要があることを明記している。ＧＭＰはさらに、連邦食品・医薬品・化粧品法の規制の下、米国食品医薬品局によって公布された、医薬品製造管理および品質管理基準を意味する。ＧＭＰはまたしばしば、「ｃＧＭＰ」として呼ばれる。「ｃ」は、「現在」を意味し、規則に従うために最新である技術および系を使用すべきである製造に留意させる。２０年前には「最高級品」であったかもしれない、汚染、混合、およびエラーを防止するために使用していた系および器具は、現在の基準では適切でない可能性がある。
【０１０６】
従って、ＧＭＰは、医薬品の製造に関して、当業者に周知である。本明細書に記載する組成物および方法は、ＧＭＰまたはｃＧＭＰ下で製造し、実施可能であることが意図される。
【０１０７】
ｐＨに対して感受性である製剤のｐＨを調整する方法
亜塩素酸塩を含む製剤および医薬的製剤のｐＨを調整する方法が当該技術分野に記載されている。本明細書に記載された方法を、本明細書に記載された製剤または医薬的製剤を生成するために使用可能であることが意図される。しかしながら、本明細書に記載した製剤および医薬的製剤をまた、他の方法によって生成していてもよく、本明細書に記載した製剤および医薬的製剤は、本明細書に記載した方法によって生成されるものに限定はされない。
【０１０８】
幾つかの化合物または製剤が、高い局所酸性またはアルカリ性に対して感受性である。また、このような化合物または製剤のｐＨを調整することが望まれ得る。高い局所酸性またはアルカリ性に対して感受性である製剤のｐＨを調整する方法が本明細書に記載されている。好ましいｐＨ調整剤（類）またはｐＨ調整化合物（類）は、約４〜約９のｐＫａ、約５〜約９のｐＫａ、または約５〜約８のｐＫａ、または約６〜約７．５のｐＫａを有する、弱酸性または弱アルカリ性である。例には、限定はしないが、当該技術分野で周知の、約４〜約９のｐＫａを有するリン酸緩衝液、例えば一塩基リン酸塩またはリン酸一ナトリウム、および低級アルカン酸、例えば酢酸またはプロピオン酸が含まれる。幾つかの変法において、製剤を、ｐＨ調整化合物の周りの領域の高い局所酸性を限定しないが含む、酸性に曝露することのない、ｐＨ調整化合物を用いて、酸性に感受性である製剤のｐＨを、約７〜約１１．５に低下させる。幾つかの変法において、製剤を、ｐＨ調整化合物の周りの領域の高い局所酸性を限定しないが含む、酸性に曝露することのない、ｐＨ調整化合物を用いて、酸性に感受性である製剤のｐＨを、約７〜約１０に低下させる。幾つかの変法において、製剤を、ｐＨ調整化合物の周りの領域の高い局所酸性を限定しないが含む、酸性に曝露することのない、ｐＨ調整化合物を用いて、酸性に感受性である製剤のｐＨを、約７〜約９．５に低下させる。幾つかの変法において、製剤を、ｐＨ調整化合物の周りの領域の高い局所酸性を限定しないが含む、酸性に曝露することのない、ｐＨ調整化合物を用いて、酸性に感受性である製剤のｐＨを、約７〜約９．０に低下させる。幾つかの変法において、製剤を、ｐＨ調整化合物の周りの領域の高い局所酸性を限定しないが含む、酸性に曝露することのない、ｐＨ調整化合物を用いて、酸性に感受性である製剤のｐＨを、約７〜約８．５に低下させる。幾つかの変法において、製剤を、ｐＨ調整化合物の周りの領域の高い局所酸性を限定しないが含む、酸性に曝露することのない、ｐＨ調整化合物を用いて、酸性に感受性である製剤のｐＨを、約７．１〜約７．７に低下させる。
【０１０９】
本明細書において「高い局所酸性（ｈｉｇｈ ｌｏｃａｌ ａｃｉｄｉｔｙ）」は、例えばｐＨメーターを用いて測定した、溶液の全体的な酸性に対抗する、亜塩素酸塩分子に対する局所の１つ以上の分子のｐＫａを意味する。ｐＨ調整剤が、亜塩素酸塩を高い局所酸性に供するかどうかを決定するために、ｐＨ調整剤のｐＫａを、例えば、ＣＲＣ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ（８６ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｄａｖｉｄ Ｒ．Ｌｉｄｅ ｅｄ．，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，２００５）を用いて同定可能である。
【０１１０】
亜塩素酸塩製剤のｐＨを低下させることは、多くのｐＨ調整剤が、化合物または製剤を、ｐＨ−調整化合物の分子の局所領域中の高い酸性に曝露するため、興味をそそられてきた。高い局所酸性の存在下、多少の量の非亜塩素酸塩化合物、例えば塩素酸塩および／または二酸化塩素が産生される。例えば、この全てが本明細書中に参考として援用されている、Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．Ａ６，Ｅｄ． Ｅｏｌｆｇａｎｇ Ｇｅｒｈａｒｔｚ，５ｔｈ Ｅｄ．（１９８６）を参照のこと。このような分解産物は、例えば、生理系において不活性ではないため、生理系への非経口または全身投与のための製剤において望ましくない。このような分解産物の幾つかは、本明細書に記載した非特異的毒性を限定はしないが含む、毒性群を限定はしないが含む、毒性をもたらす。
【０１１１】
文脈が明らかにしない限り、本明細書に記載した製剤または医薬的製剤の任意のｐＨを、本明細書に記載した方法を用いて調整していてもよい。
【０１１２】
幾つかの変法において、亜塩素酸塩を限定はしないが含む、治療薬の活性は、高い局所酸性への曝露によって減少する。本明細書において「減少した活性（ｄｉｍｉｎｉｓｈｅｄ ａｃｔｉｖｉｔｙ）」は、高い局所酸性に曝露する前の治療的薬物の活性に対して、定量的または定性的に下位である、治療薬の活性を意味する。１つの例として、高い局所酸性に曝露する前の治療的薬物の活性に対して、定量的または定性的に下位である変化した活性は、創傷治癒のより低い活性、または本明細書に記載の１つ以上の疾患または症状を治療することにおけるより低い活性であり得る。幾つかの変法において、活性の変化は、高い局所酸性への曝露前の治療薬の活性よりも少なくとも約３％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、または少なくとも約２５％低いのいずれかである。幾つかの変法において、活性の変化は、高い局所酸性への曝露前の治療薬の活性よりも、少なくとも約５％低い。
【０１１３】
幾つかの変法において、亜塩素酸塩製剤のｐＨを、本明細書製剤の項目または他の場所に記載した任意の１つ以上のｐＨレベルに調整する。幾つかの変法において、亜塩素酸塩製剤のｐＨは、約７〜約１１．５に記載された。幾つかの変法において、方法には、亜塩素酸塩を含む製剤のｐＨを、亜塩素酸塩を高い局所酸性に曝露しないｐＨ調整剤を用いて、約７〜約１１、約７〜約１０．５、約７〜約１０、約７〜約９．５、約７〜約９、約７〜約８．５、約７〜約８．０、約７〜約７．５、約７．５〜約８、約７．５〜約８．５、約７〜約８、約７．１〜約７．７、約７．２〜約７．６、約７．３〜約７．５、約８〜約９、約８〜約８．５、約８．５〜約９、約７．０、約７．１、約７．２、約７．３、約７．４、約７．５、約７．６、約７．７、約７．８、約７．９、約８．０、約８．１、約８．２、約８．３、約８．４、約８．５、約８．６、約８．７、約８．８または約８．９のいずれかに下げることが含まれる。幾つかの変法において、方法には、亜塩素酸塩を含む製剤のｐＨを、約７〜約８．５まで下げることが含まれる。幾つかの変法において、方法には、亜塩素酸塩を含む製剤のｐＨを、約７〜約８．０まで下げることが含まれる。幾つかの変法において、方法には、亜塩素酸塩を含む製剤のｐＨを、約７．１〜約７．７まで下げることが含まれる。幾つかの変法において、方法には、亜塩素酸塩を含む製剤のｐＨを、約７．４まで下げることが含まれる。
【０１１４】
１つの非限定例において、亜塩素酸塩を含む混合液のｐＨを、亜塩素酸塩を含む混合液に曝露した場合に、７より低い局所ｐＨに亜塩素酸塩をかけない、ｐＨ調整剤を用いて調整する。幾つかの変法において、ｐＨ調整剤は、リン酸一ナトリウムである。さらなる変法において、リン酸一ナトリウムを固体として、または溶液中で使用する。幾つかの変法において、ｐＨ調整剤は酢酸である。
【０１１５】
幾つかの変法において、亜塩素酸塩のｐＨを、亜塩素酸塩または亜塩素酸塩を含む水性混合液を、緩衝液を含む溶液に添加することによって調整する。幾つかの変法において、亜塩素酸塩のｐＨを、亜塩素酸塩または亜塩素酸塩を含む水性混合液を、リン酸緩衝液溶液に添加することによって調整する。
【０１１６】
幾つかの変法において、１つ以上のｐＨ調整剤を用いて、亜塩素酸塩溶液または混合液のｐＨを調整し、得られた溶液または混合液を、高い局所酸性によって生成される分解産物を限定はしないが含む、亜塩素酸塩の分解産物の存在に関して解析する。幾つかの変法において、酢酸、またはリン酸一ナトリウム等のｐＨ調整剤を用いて、亜塩素酸塩溶液または混合液のｐＨを調整し、得られた溶液または混合液を、塩素酸塩または二酸化塩素の存在に関して分析する。
【０１１７】
幾つかの変法において、得られた溶液または混合液を、ＨＰＬＣ、質量分析等の周知の解析方法を用いて、分解産物に関して解析する。他の変法において、得られた溶液または混合液を、周知の毒性試験を含む、毒性試験を用いて分解産物に関して解析する。幾つかの変法において、得られた溶液または混合液を、以下の実施例４に記載されるもの等の、非特異的毒性試験を用いて不純物に関して解析する。
【０１１８】
幾つかの変法において、亜塩素酸塩製剤のｐＨを、亜塩素酸塩精製段階の後に調整する。
【０１１９】
幾つかの変法において、亜塩素酸塩製剤のｐＨを、高い局所酸性の結果である、亜塩素酸塩分解産物を生成することなく、約７〜約１１．５に調整する。幾つかの変法において、亜塩素酸塩製剤のｐＨを、高い局所酸性の結果である、亜塩素酸塩分解産物を生成することなく、約７〜約８．０に調整する。幾つかの変法において、亜塩素酸塩製剤のｐＨを、高い局所酸性の結果である、亜塩素酸塩分解産物を生成することなく、約７〜約１１、約７〜約１０．５、約７〜約１０、約７〜約９．５、約７〜約９、約７〜約８．５、約７〜約８、約７〜約７．５、約７．５〜約８、約７．５〜約８．５、約７〜約８、約８〜約９、約８〜約８．５、または約８．５〜約９のいずれかに調整する。
【０１２０】
治療の方法
先述のように、多数の症状を、本明細書に記載した亜塩素酸塩製剤を用いて治療可能である。文章において別段の指定がない限り、本明細書に記載した全ての製剤および医薬的製剤を、本明細書に記載した治療の方法において使用していてもよい。本明細書で使用するように、および当該技術分野でよく理解されているように、治療の例には、臨床結果を含む、有利な、または所望の結果を得ることが含まれる。本明細書に記載したように、利益ある、または所望の臨床結果の非限定例には、限定はしないが、１つ以上の症状の緩和または改善、疾患を含む症状の程度の減少、疾患を含む症状の安定化（即ち悪化しない）状況、疾患の蔓延の防止、疾患を含む症状の遅延または鈍化、疾患、状況を含む症状の進行、改善または緩和、寛解（部分的または総合的のいずれか）、検出可能であるか、または不能であるかどうか、が含まれる。幾つかの変法において、本明細書に記載される亜塩素酸塩製剤を、本明細書に記載される疾患または症状の治療すること、予防すること、発病の遅延させることまたは消退させることの１つ以上を達成するために使用する。
【０１２１】
一般に、治療有効量の製剤を、被検体に投与する。本明細書に記載した投与のための、「治療有効量（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｍｏｕｎｔ）」の治療薬として本明細書でまた引用される、「有効量（ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｍｏｕｎｔ）」は、被検体に投与した時に探求された治療的効果を提供する治療薬の量である。治療有効量は、単回投与で、または多重投与の後に達成していてもよい。異なる治療的効果の達成には、異なる有効量の治療薬を必要とし得る。例えば、疾患または症状を予防するために使用される、治療有効量の治療薬は、疾患または症状を治療すること、阻害すること、発病を遅延させること、または消退させるために使用した治療有効量からは異なっていてもよい。さらに、治療有効量は、取り扱われている疾患または症状に熟知している者において周知の、被検体の年齢、体重、化合物の生態適合性、疾患または症状の重症度、および他の健康状態に依存し得る。従って、治療有効量は、治療薬を投与するそれぞれの被検体において、同一でなくてもよい。
【０１２２】
治療薬のレベルが、本明細書に記載した疾患または症状を治療するために「治療有効量」であるかどうかを決定するために、亜塩素酸塩製剤を、関心の疾患または症状に対する適切な動物モデルに投与していてもよく、効果を、治療がこの動物モデルで効果的であったかどうかを決定するために観察してもよい。ヒトを限定はしないが含む、異なる被検体に対する適切なレベルは、当業者に公知の方法を用いて、これらより推定してもよい。
【０１２３】
有効量は、インビトロアッセイからまず推定してもよい。例えば、動物における利用のための初期用量を、インビトロアッセイにて測定した、特定の化合物のＩＣ５０である、またはそれ以上である、活性化合物の循環血または血清濃度を達成するために製剤してもよい。このような循環血または血清濃度を達成するための用量を計算すること、特定の活性薬剤のバイオアベイラビリティーを考慮することは、充分に当業者の能力内である。指針として、この全てが本明細書中に参考として援用されている、Ｆｉｎｇｌ ＆ Ｗｏｏｄｂｕｒｙ，「Ｇｅｎｅｒａｌ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ，」Ｉｎ：Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｃｈａｐｔｅｒ １，ｐｐ．１−４６，最新版、Ｐｅｒｇａｍａｇｏｎ Ｐｒｅｓｓと、そこで引用された参考文献を参照のこと。
【０１２４】
本明細書に記載した亜塩素酸塩製剤は、単独で投与可能であり、または本明細書に記載した疾患または症状を治療するための他の一般的な治療との組合せで、または付加して投与可能である。亜塩素酸塩製剤の投与は、他の活性薬剤を用いる治療、または放射線療法等の非薬理学的治療を限定はしないが含む、１つ以上の他の治療の前、後で、または同時にであってもよい。幾つかの変法において、亜塩素酸塩または他の治療薬を、他の市販の亜塩素酸塩製剤に付随する製剤情報中で特定されたような、この基準または一般的な用量に従って使用する（また、本明細書中に参考として援用されている開示物である、２００５ Ｅｄｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｈｅ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ中の製剤情報を参照のこと）。
【０１２５】
上記のように、亜塩素酸塩は、先に記載された亜塩素酸塩製剤を用いて、種々の疾患または症状を治療するために使用されてきている。文脈が他に明らかにしない限り、本明細書に記載された亜塩素酸塩製剤および医薬的製剤を、先に記載した亜塩素酸塩製剤で治療した疾患または症状を治療するために使用してもよい。例えば、亜塩素酸塩は、感染症を治療するため、および骨髄の再生を引き起こすために使用されてきている。例えば、それぞれこの全てが参考として援用されている、米国特許第４，７２５，４３７号および米国特許第４，８５１，２２２号を参照のこと。亜塩素酸塩はまた、ＨＩＶ、再発前立腺癌、膀胱炎、および慢性活性Ｃ型肝炎疾患を治療するために使用されてきている。例えば、それぞれこの全てが参考として援用されている、ＭｃＧｒａｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ＷＦ１０，ａ ｎｏｖｅｌ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ−ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ Ｄｒｕｇｓ，３（３）：３６５−７３（２００２年３月）、米国特許第６，０８６，９２２号を参照のこと。
【０１２６】
本明細書に記載する製剤および医薬的製剤で治療し得る疾患または症状の他の非限定例には、この全てが本明細書中に参考として援用されている、ＭｃＧｒａｔｈに付与された米国特許明細書番号第２００５／０１８１０６８号（番号１１／０４２，８１６号）（「ＭｃＧｒａｔｈ」）にて記載されたものが含まれる。ＭｃＧｒａｔｈは、このような疾患を治療するための有効量で、亜塩素酸塩を投与することによって、神経変性疾患を治療する方法を記載している。幾つかの変法において、神経変性疾患または障害は、マクロファージ関連神経変性疾患または障害である。幾つかの変法において、本明細書に記載した製剤および医薬的製剤を用いて治療する神経変性疾患または障害は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、多発性硬化症（ＭＳ）、ＨＩＶ−関連認知症（ＨＡＤ）またはＨＣＶ感染を限定はしないが含む、ウイルス感染等の病原体関連神経疾患または症状である。幾つかの変法において、ＡＬＳを、本明細書に記載した製剤および医薬的製剤を用いて治療する。幾つかの変法において、ＡＤを、本明細書に記載した製剤および医薬的製剤を用いて治療する。
【０１２７】
新生組織形成を、本明細書に記載する製剤および医薬的製剤で治療してもよい。新生組織形成は一般に、組織または器官中の異常な、混乱した増殖として定義される。このような増殖は、しばしば新生物、腫瘍または癌と呼ばれる腫瘤の形態である。新生物は良性または悪性病変である。悪性病変はしばしば癌と呼ばれる。国立衛生研究所は、米国でもっとも高い頻度で診断されるものとして１３種類の癌を列記しており、それぞれ、２００６年に、３０，０００例以上の推定年間発生数を有する。これらのもっとも高い頻度で診断される癌には、膀胱癌、黒色腫、乳癌、非ホジキンスリンパ腫、大腸癌および直腸癌、前立腺癌、子宮内膜癌、前立腺癌、腎臓（腎細胞）癌、皮膚癌（非黒色腫）、白血病、甲状腺癌および肺癌が含まれる。出典：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ｃａｎｃｅｒｔｏｐｉｃｓ／ｃｏｍｍｏｎｃａｎｃｅｒｓ。最終アクセス２００６年９月１２日。
【０１２８】
癌の種類の広範なリストには、限定はしないが、急性リンパ芽球性白血病（成人）、急性リンパ芽球性白血病（小児）、急性骨髄性白血病（成人）、急性骨髄性白血病（小児）、副腎皮質癌、副腎皮質癌（小児）、ＡＩＤＳ関連癌、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、肛門癌、星細胞腫（小児小脳）、星細胞腫（小児脳）、基底細胞癌、胆管癌（肝外）、膀胱癌、膀胱癌（小児）、骨癌（骨肉腫／悪性繊維性組織球症）、脳幹神経膠腫（小児）、脳腫瘍（成人）、脳腫瘍−脳幹神経膠腫（小児）、脳腫瘍−小脳星細胞腫（小児）、脳腫瘍−脳星細胞腫／悪性神経膠腫（小児）、脳腫瘍−脳室上衣細胞腫（小児）、脳腫瘍−視覚伝導路および視床下部神経膠腫（小児）、乳癌（女性、男性、小児）、気管支腺腫／カルシノノイド（小児）、バーキットリンパ腫、カルシノイド腫瘍（小児）、カルシノイド腫瘍（胃腸）、原発巣不明の癌（成人および小児）、中枢神経系リンパ腫（原発）、小脳星細胞腫（小児）、脳星細胞腫／悪性神経膠腫（小児）、子宮頸部癌、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性疾患、大腸癌、結腸直腸癌（小児）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、子宮内膜癌、脳室上衣細胞腫（小児）、食道癌、食道癌（小児）、ユーイング腫瘍ファミリー、頭蓋外胚細胞腫瘍（小児）、頭蓋外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼癌（眼球内黒色腫および網膜芽腫）、胆嚢癌、胃（ｇａｓｔｒｉｃ）（胃（ｓｔｏｍａｃｈ））癌、胃（ｇａｓｔｒｉｃ）（胃（ｓｔｏｍａｃｈ））癌（小児）、消化管カルシノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ｇｉｓｔ）、生殖細胞腫瘍（頭蓋外（小児）、性腺外、卵巣）、妊娠性絨毛性腫瘍、神経膠腫（成人）、神経膠腫（小児、脳幹、脳正常細胞腫、視覚伝導路および視床下部）、ヘアリー細胞白血病、頭部子宮頸部癌、肝細胞（肝）癌（成人原発および小児原発）、ホジキンスリンパ腫（成人および小児）、妊娠中ホジキンスリンパ腫、下咽頭癌、視床下部および視覚伝導路神経膠腫（小児）、眼球内黒色腫、島細胞癌（内分泌脾臓）、カポジ肉腫、腎臓（腎細胞）癌、腎癌（小児）、喉頭癌、喉頭癌（小児）、白血病−急性リンパ芽球性（成人および小児）、白血病、急性骨髄性（成人および小児）、白血病−慢性リンパ球性、白血病−慢性骨髄性、白血病−ヘアリー細胞、唇および口腔癌、肝臓癌（成人原発および小児原発）、肺癌−非小細胞、肺癌−小細胞、リンパ腫−ＡＩＤＳ−関連、リンパ腫−バーキット、リンパ腫−皮膚Ｔ細胞、リンパ腫−ホジキンス（成人、小児および妊娠中）、リンパ腫−非ホジキンス（成人、小児および妊娠中）、リンパ腫−原発性中枢神経系、マクログロブリン血症−ヴァルデンストレーム、骨の悪性線維性組織球症／骨肉腫、髄芽腫（小児）、黒色腫、黒色腫−眼内（眼）、メルケル細胞癌、中皮腫（成人）悪性、中皮腫（小児）、肉眼で観察されない原発性転移性扁平上皮子宮頸部癌、多発性内分泌新生組織形成症候群（小児）、多発性骨髄腫／プラズマ細胞新生物、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性疾患、骨髄性白血病、慢性、骨髄性白血病（成人および小児）急性、骨髄腫−多発性、骨髄増殖性疾患−慢性、鼻腔および副鼻腔癌、上咽頭癌、上咽頭癌（小児）、神経芽細胞腫、非小細胞癌、口腔癌（小児）、口腔および唇癌、口腔咽頭癌、骨肉腫／骨の悪性繊維性組織球症、卵巣癌（小児）、卵巣上皮癌、卵巣生殖細胞癌、卵巣低悪性度潜在腫瘍、膵癌、膵癌（小児）、膵癌−島癌、副鼻腔および鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、褐色細胞腫、松果体芽細胞腫およびテント上原始神経外胚葉腫瘍（小児）、下垂体腫瘍、プラズマ細胞新生物／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、妊娠および乳癌、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞（腎臓）癌、腎細胞（腎臓）癌（小児）、腎盂癌−移行細胞癌、網膜芽腫、横紋筋肉腫（小児）、唾液腺癌、唾液腺癌（小児）、肉腫−ユーイング腫瘍ファミリー、肉腫−カポジ、肉腫−軟組織（成人および小児）、肉腫−子宮、セザリー症候群、皮膚癌（非黒色腫）、皮膚癌（小児）、皮膚癌（黒色腫）、皮膚癌−メルケル細胞、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉腫（成人および小児）、扁平上皮癌、肉眼で発見できない原発性扁平上皮子宮頸部癌−転移性、胃（ｓｔｏｍａｃｈ）（胃（ｇａｓｔｒｉｃ））癌、胃（ｓｔｏｍａｃｈ）（胃（ｇａｓｔｒｉｃ））癌（小児）、テント上原始神経外胚葉腫瘍（小児）、精巣癌、胸腺腫（小児）、胸腺腫および胸腺腫瘍、甲状腺癌、甲状腺癌（小児）、腎盂および尿管の移行細胞癌、絨毛性腫瘍、妊娠、腎盂および尿管−移行細胞癌、尿道癌、子宮癌−子宮内膜、子宮肉腫、膣癌、視覚伝導路および視床下部神経膠腫（小児）、外陰癌、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、および腎芽細胞腫が含まれる。出典：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ｃａｎｃｅｒｔｏｐｉｃｓ／ａｌｐｈａｌｉｓｔ。最終アクセス、２００６年９月１２日。
【０１２９】
投与経路
別段の特記事項がない限り、本明細書に記載した全ての製剤および医薬的製剤は、全身、非経口（例えば筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、嚢内注射または注入、皮下注射またはインプラント）によって、エアロゾル高圧ガス、鼻腔、膣、腸、舌下、尿道（例えば尿座薬）を用いて吸入スプレー、ネブライザーまたはエアロゾルによって、注入、動脈内、くも膜下、皮下、皮内、静脈内、頸管内、腹腔内、頭蓋内、肺内、胸郭内、気管内、経鼻経路、治療薬を全身に送達する経口投与、薬剤送達器具によって、または治療薬を全身、経皮または経口腔に送達する皮膚パッチのいずれかによって投与してもよい。
【０１３０】
幾つかの変法において、本明細書に記載した製剤は、局所では投与しない。
【０１３１】
幾つかの変法において、本明細書に記載した製剤、医薬的製剤、および投与および治療の方法が、温血または冷血動物における利用において好適である。幾つかの実施形態において、本明細書に記載した製剤、医薬的製剤、および投与および治療の方法が、（ネコ、イヌ、ウサギ、トリ、ウマ等）家畜ペット、および（ウシ、ヒツジ、ニワトリ等）農業動物を含む、獣医学的分野に含まれる、動物中での利用において好適である。幾つかの変法において、本明細書に記載した製剤、医薬的製剤、および投与および治療の方法が、限定はしないがヒトを含む、霊長類における利用において好適である。
【０１３２】
キットおよび製品の製造
別段の明確な記載がない限り、本明細書に記載した全ての製剤および医薬的製剤を、本明細書に記載したキット内で使用してもよい。本明細書に記載した亜塩素酸塩製剤の単位用量を含み得る、亜塩素酸塩または亜塩素酸塩を含む医薬的製剤の投与のためのキットが、本明細書で提供される。幾つかの変法において、キットには、好適なパッケージが含まれる。幾つかの変法において、キットには、種々の疾患または症状を治療するための、亜塩素酸塩製剤の利用のための説明書が含まれる。従って、キットは、本明細書に記載した任意の治療方法において使用していてもよく、幾つかの実施形態において、本明細書に記載した任意の治療方法を実施するための好適な説明書を含む。幾つかの実施形態において、キットを、本明細書に記載した１つ以上の任意の疾患または症状を治療するために使用する。キットにはまた、吸入器、スプレー容器（例えば、経鼻スプレー）、注射のためのシリンジまたはカプセル、錠剤または座薬のためのプレッシャーパック等の、亜塩素酸塩製剤の投与のための補助用品も含まれる。
【０１３３】
本明細書に記載した亜塩素酸塩製剤は、キットの形態で組み合わせてもよい。幾つかの変法において、キットは、投与のための水性亜塩素酸塩製剤を調製するための、亜塩素酸塩および薬剤を提供する。幾つかの変法において、製剤は水溶液である。幾つかの変法において、製剤は無菌溶液である。幾つかの変法において、キットは、すでに製剤または本明細書に記載した製剤とすでに混合しているか、または本明細書に記載した製剤または医薬的製剤から容器を分離して提供される、医薬的に許容される希釈液を提供する。幾つかの変法において、希釈液は、生理食塩水溶液である。幾つかの変法において、組成物は、本明細書に記載した製剤または医薬的製剤を形成するために、再構成、または溶解可能である、（凍結乾燥等の）乾燥組成物を含む。製剤が乾燥形態である場合、キットは、希釈液から別に、または一部としてのいずれかで、１つ以上の医薬的に許容される溶媒、希釈液、およびｐＨ調整剤を含み得る。幾つかの変法において、製造のキットまたは品物は、乾燥形態の亜塩素酸塩、医薬的に許容される溶媒、およびｐＨ調整剤を含む。幾つかの変法において、ｐＨ調整剤は、溶媒中に組み込まれる。幾つかの変法において、製造のキットまたは品物は、乾燥形態の亜塩素酸塩、医薬的に許容される溶媒、医薬的に許容される希釈液、およびｐＨ調整剤を含む。幾つかの変法において、ｐＨ調整剤は希釈液内に組み込まれる。幾つかの変法において、本明細書に記載した製剤または医薬的製剤は、無菌の再構成された製剤である。幾つかの変法において、本明細書に記載した製剤または医薬的製剤は、単位投与形態の無菌の再構成された製剤である。幾つかの変法において、幾つかの変法において、本明細書に記載した製剤または医薬的製剤は、好適なパッケージ中で、単位投与形態での無菌の再構成された製剤である。
【０１３４】
キットは、１つ以上のシリンジ、ピペット、経皮パッチまたは吸入抗原を限定はしないが含む、組成物を投与するため、または分散するための器具を含んでよい。
【０１３５】
キットは、本明細書に記載した製剤と併用するための、他の治療的化合物または製剤を含んでよい。これらの化合物は、分離形態で提供されるか、または本明細書に記載した亜塩素酸塩製剤または医薬的製剤と混合してもよい。
【０１３６】
幾つかの変法において、キットは、製剤の調製および投与のための説明書を含む。幾つかの変法において、キットは、製剤の副作用に関する説明書を含む。他の変法において、キットは任意に、他の関連情報を含む。説明書は、任意の好適な形態であってもよく、限定はしないが、印刷物、ビデオテープ、コンピュータ読み取り可能ディスクまたは光学ディスクが含まれる。説明書は、筐体の中で、または筐体の外に局在していてもよく、説明書を読み易くする、筐体を形成している任意の表面の内側または外側上に印刷してもよい。
【０１３７】
単位用量の本明細書に記載した亜塩素酸塩製剤を含む容器、および利用のための説明書を含む、本明細書に記載した亜塩素酸塩製剤によって治療可能である疾患または症状を患っている、または影響を受けやすい個体を治療するためのキットが本明細書に記載されている。容器は、当該技術分野で公知の任意のものであってもよく、保存および経口、静脈内、全身、非経口、経膣、尿道、経皮または吸入製剤の送達において適切であり得る。
【０１３８】
限定はしないが、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約６週間または約８週間以上の任意を含む長期間、個体に対して十分な用量の亜塩素酸塩または亜塩素酸塩製剤を含むキットも提供され得る。
【０１３９】
本明細書に記載し、図２で示したように、特定の実施形態において、キット２０１は、筐体または種々の成分をハウジングするための容器２０３を含み得る。図２で示し、本明細書に記載したように、キット２０１には、任意に、説明書２０７ならびに試薬２０５、例えば本明細書に記載した製剤が含まれる。キット２０１の他の実施形態は、成分が、本明細書に記載した種々のさらなる特徴を含むことが想定される。
【０１４０】
本明細書に記載した製剤または医薬的製剤を含む製造の物品、または限定はしないが、密封バイアルまたは瓶、および無菌密封バイアルまたは瓶を含む、バイアルまたは瓶を限定はしないが含む、好適なパッケージ中で、単位投与形態が、本明細書でまた提供される。本明細書に記載した製剤および医薬的製剤のための好適なパッケージの非限定例が当該技術分野で公知であり、例えば、（密封バイアル等）任意のバイアル、（密封瓶等）瓶、アンプル、ボトル、ジャー、柔軟なパッケージ（例えば密封したＭｙｌａｒやプラスチックのバッグ）などが含まれる。このようなパッケージは任意に、製剤が曝露する光の量を制限する。これらの製造物品はさらに、滅菌および／または密封し得る。
【０１４１】
本発明はさらに、以下の非限定例によって例示される。
【実施例１】
【０１４２】
亜塩素酸塩の精製
本手順は、例えば真上からの照明を消し、直接日光が当らないような、光を減少させた状況で実施した。
【０１４３】
亜塩素酸ナトリウム（８０ｗｔ％、シグマ−アルドリッチ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、ロット番号０９９１１ＣＤ）を、蒸留水１０００ｍＬ中に溶解した。フラスコをロータリーエバポレーターに備え付け、浴温度を７０℃に設定した。吸引を適用し、制御された形態にて水が蒸発するまで増加させた。吸引を、混合液が多量の固体を発生するまで適用し、水５５０ｍＬを蒸留した。粗焼結ガラス漏斗を用いて、固体を熱溶液の吸引ろ過によって除去した。これらの固体はほとんど塩化ナトリウムであった。
【０１４４】
濾液を、亜塩素酸塩が沈殿するのに十分な時間（およそ２４時間）、−２５℃にて保存した。全混合液を固体に凍結した。凍結した混合液を壊し、遠心して冷却しながらろ過した。精製した亜塩素酸ナトリウムを、融解した凍結固体として回収した。遠心は、１２インチのステンレス鉄バスケット、５０ミクロンのポリプロピレンバッグを用い、２０００ｒｐｍにて実施した。イオン−分離カラムおよびイオン検出器を用いるＨＰＬＣ解析は、９９．０４％純度を示した。物質は、水和物および非水和物の混合液であると推定される。
【実施例２】
【０１４５】
亜塩素酸塩の精製
冷ろ過において、遠心ろ過ではなく、粗焼結ガラス吸引ろ過を用いて、実施例１にて記載した方法を実施した。第一ろ過の後、第一結晶化後の亜塩素酸塩純度は、９１．９％であった。結晶化段階を二回繰り返した。第二再結晶化／吸引ろ過の後、亜塩素酸塩は、９９．５％純度であった。
【実施例３】
【０１４６】
亜塩素酸塩製剤ｐＨの調整
より低いｐＨで亜塩素酸塩製剤を調製するために、実施例２の方法によって精製した亜塩素酸ナトリウムを、蒸留水中に溶解し、磁気攪拌子を用いて攪拌する。較正ｐＨプローブを溶液内に入れた。ｐＨが７．６２に到達し、安定化するまで、少量のリン酸一ナトリウム一水和物を添加した。標的ｐＨより低いｐＨ浮動がある場合、ｐＨを、０．１Ｎ ＮａＯＨにて調整して戻すことが可能である。
【０１４７】
本溶液をサンプリングし、ＨＰＬＣによって亜塩素酸ナトリウム含量に関してアッセイした。カラム：Ｎｏｖｏｓｅｐ Ａ−２ Ａｌｌｔｅｃｈ ２５０×４ｍｍ、溶出液：３．６ｍＭ 炭酸ナトリウム、速度：０．８ｍＬ／分。抑制Ａｌｌｔｅｃｈ ６５０電導度検出器で検出。定量を標準的なヨウ素滴定によって実施した。Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ、Ｃｈｌｏｒｉｎｅ（ＩＶ）Ｏｘｉｄｅ；Ｓｏｄｉｕｍ Ｃｈｌｏｒｉｔｅ ａｎａｌｙｓｉｓの項目、ｐ１５６を参照のこと。濃度は、１．３６Ｍと測定された。４．２５ｗｔ％溶液（０．４７Ｍ）を調製するために、２００ｍＬを５８０ｍＬまで希釈した。
【実施例４】
【０１４８】
毒性
Ｊｕｒｋａｔ Ｔ細胞（細胞系）を使用して、本明細書に記載した亜塩素酸塩製剤対ＷＦ１０の非特異的毒性を試験した。ＷＦ１０に対して試験した製剤は、水中の亜塩素酸塩であり、希釈液として生理食塩水を使用した。製剤を、緩衝液としてリン酸ナトリウムで、実施例３にて記載した方法を用いて、約７．４のｐＨに調整した。亜塩素酸塩は、約９５％より高い純度であった。Ｊｕｒｋａｔ Ｔ細胞の三重培養液を、種々の濃度の各亜塩素酸塩製剤に、３７℃にて２４時間曝露した。各濃度を用いた治療での生細胞の数を、未処理培養液に対して正規化し、プロットした。細胞生存能力を、トリパンブルー排出によって測定した。トリパンブルーは、細胞の生存能力を測定するために使用する色素である。生細胞は、色素を排出し、一方で死細胞は色素を取り込む。青色染色は容易に見ることができ、細胞を光学顕微鏡を用いて計数することが可能である。結果を図１にて示している。生細胞の相対数に基づいて、ＷＦ１０治療が結果として５０μＭおよびそれ以上の濃度にて非特異的毒性となり、一方で、ＴＪ００１は、２００μＭおよびそれ以上の濃度まで、非特異的毒性にはならなかった。
【０１４９】
本発明の好ましい実施形態が本明細書で示され、記載されている一方で、このような実施形態は、例示の方法によってのみ提供されていることが当業者に対して明らかである。多数の変法、変化および置換が、本発明を逸脱することなく、当業者に対して発生する。本明細書に記載される発明の実施形態に対する種々の変更を、本発明を実施するために使用してもよいことが理解されるべきである。以下の請求項が、本発明の目的を定義すること、およびこれらの請求項の目的およびこれらの等価物内の方法および構造が、これによってカバーされることが意図される。
【図面の簡単な説明】
【０１５０】
【図１】Ｊｕｒｋａｔ Ｔ細胞系中で、実施例４にて記載した亜塩素酸製剤対ＷＦ１０の相対的非特異的毒性を示している。
【図２】キットの代表的例を示しているブロックダイアグラムである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
水性溶媒、亜塩素酸塩およびｐＨ調整剤を含む水性製剤。
【請求項２】
亜塩素酸塩：塩素酸塩の重量比が１００：１．５より大きい、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
亜塩素酸塩：塩素酸塩の比が１００：０．５より大きい、請求項１に記載の製剤。
【請求項４】
実質的に塩素酸塩を含まない、請求項１に記載の製剤。
【請求項５】
亜塩素酸塩：硫酸塩の重量比が１００：１６．４より大きい、請求項１に記載の製剤。
【請求項６】
亜塩素酸塩：硫酸塩の重量比が１００：１．６より大きい、請求項１に記載の製剤。
【請求項７】
実質的に硫酸塩を含まない、請求項１に記載の製剤。
【請求項８】
亜塩素酸塩：塩酸塩の重量比が１００：１０より大きい、請求項１に記載の製剤。
【請求項９】
製剤のｐＨが、約７．０〜約１１．５である、請求項１に記載の製剤。
【請求項１０】
製剤のｐＨが、約７．０〜８．５である、請求項１に記載の製剤。
【請求項１１】
ｐＨ調整剤が、リン酸塩または酢酸塩である、請求項１に記載の製剤。
【請求項１２】
ｐＨ調整剤が、リン酸一ナトリウムである、請求項１１に記載の製剤。
【請求項１３】
亜塩素酸塩の重量パーセントが、製剤中約０．５％〜約５％である、請求項１に記載の製剤。
【請求項１４】
亜塩素酸塩の濃度が、約５０ｍＭ〜約１００ｍＭである、請求項１に記載の製剤。
【請求項１５】
製剤が、約７．０〜約１１．５のｐＨを有し、製剤が、１００：０．５より大きい亜塩素酸塩：塩素酸塩の重量比を含む、亜塩素酸塩、ナトリウム、リン酸塩および水を含む水性製剤。
【請求項１６】
製剤が、亜塩素酸塩、ナトリウム、リン酸塩および水から本質的になる、請求項１５に記載の製剤。
【請求項１７】
亜塩素酸塩の濃度が、約５０ｍＭ〜約７０ｍＭ亜塩素酸塩である、請求項１５に記載の製剤。
【請求項１８】
製剤が、インビトロアッセイ中ＷＦ１０として製剤した同一濃度の亜塩素酸塩と比較して、非特異的毒性が減少した１つ以上の徴候を示す、亜塩素酸塩および水性溶媒を含む水性製剤。
【請求項１９】
被検体に全身投与した場合のＷＦ１０として製剤した同一濃度の亜塩素酸塩の毒素と比較して、被検体に全身投与した場合に毒性が減少した１つ以上の徴候を示す、亜塩素酸塩および水性溶媒を含む水性製剤。
【請求項２０】
前記毒性が、無力症、注射部位反応、または注射部位疼痛のうちの１つ以上である、請求項１９に記載の水性製剤。
【請求項２１】
（ａ）亜塩素酸塩、
（ｂ）ｐＨ調整剤、および
（ｃ）医薬的に許容される賦形剤、
を含む医薬組成物。
【請求項２２】
前記組成物が、１００：１．５より大きい亜塩素酸塩：塩素酸塩の重量比を有する、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記賦形剤が水を含む、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
必要とする被検体に、水性溶媒、ｐＨ調整剤および亜塩素酸塩を含む治療有効量の水性製剤を非経口で投与することを含む、被検体に亜塩素酸塩を投与する方法。
【請求項２５】
前記亜塩素酸塩：塩素酸塩の重量比が、１００：１．５より大きい、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記製剤を静脈内に投与する、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
（ａ）亜塩素酸塩、
（ｂ）ｐＨ調整剤、および
（ｃ）医薬的に許容される賦形剤、
を含む有効量の医薬組成物を含む、製剤の単位用量形態。
【請求項２８】
前記単位用量が、被検体への投与の準備ができている、請求項２７に記載の単位用量形態。
【請求項２９】
前記単位用量が、被検体への投与の前に希釈される、請求項２７に記載の単位用量形態。
【請求項３０】
組成物のｐＨが、約７．１〜約７．７である、請求項２７に記載の単位用量形態。
【請求項３１】
（ａ）請求項２７に記載の１つ以上の単位投与形態、および
（ｂ）１つ以上の疾患または症状を治療するのに使用するための、１つ以上のパッケージおよび説明書、
を含むキット。
【請求項３２】
キットが、さらに製剤とは別の容器中に希釈液を含む、請求項３１に記載のキット。
【請求項３３】
製剤がさらに、医薬的に許容される賦形剤を含む、請求項３２に記載のキット。
【請求項３４】
（ａ）６０℃〜約１００℃の温度で亜塩素酸溶液を濃縮することにより、不純物が溶液から沈殿すること、
（ｂ）ろ過によって濃縮した溶液から不純物を除去すること、
（ｃ）凍結によって、濃縮した溶液から亜塩素酸塩の結晶化を誘導すること、
（ｄ）ろ過によって、得られた亜塩素酸塩固体を回収すること、および
（ｅ）水性溶媒中に、亜塩素酸塩固体を溶解すること、
を含む亜塩素酸塩を含む製剤を調製する方法。
【請求項３５】
段階（ａ）の温度が、６５℃〜約８０℃である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
段階（ａ）の温度が、約７０℃である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
段階（ａ）を、減圧下で実施する、請求項３４に記載の方法。
【請求項３８】
段階（ｃ）における亜塩素酸塩の結晶化を誘導することが、亜塩素酸濃縮液を約−１０℃より高くない温度まで冷却することを含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３９】
亜塩素酸濃縮液を、約−２０℃〜約−３０℃の温度まで冷却する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
亜塩素酸濃縮液を、−２５℃の温度まで冷却する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
段階（ｄ）中のろ過が、遠心ろ過である、請求項３４に記載の方法。
【請求項４２】
請求項３４の方法によって調製された亜塩素酸組成物。
【請求項４３】
（ａ）製剤のｐＨを、ｐＨ改変剤によって、約７〜約１１．５に調整することを含み、前記ｐＨ改変剤は、亜塩素酸塩を高い局所酸性に供さず、得られた製剤が実質的に、塩素酸塩または硫酸イオンからなる群からのメンバーの１つ以上を実質的に含まない、亜塩素酸塩および水性溶媒を含む製剤を調製する方法。
【請求項４４】
得られた製剤が、塩素酸塩を実質的に含まない、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
得られた製剤が、硫酸塩を実質的に含まない、請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
ｐＨを約７．４に調整する、請求項４３に記載の方法。
【請求項４７】
ｐＨ改変剤が、リン酸一ナトリウムである、請求項４３に記載の方法。
【請求項４８】
段階（ａ）が、ｐＨ調整剤を、亜塩素酸塩と水性溶媒の水性混合液に添加することを含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４９】
請求項４３の方法によって調製された組成物。
【請求項５０】
（ａ）亜塩素酸塩を含む水溶液のｐＨを、ｐＨ改変剤で調整することを含み、得られた製剤が塩素酸塩または二酸化塩素の１つ以上を実質的に含まないこと、を含む亜塩素酸塩を含む製剤を調製する方法。
【請求項５１】
段階（ａ）前に、亜塩素酸塩を精製する段階をさらに含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
ｐＨを約７．０〜約１１．５に調整する、請求項５０に記載の方法。
【請求項５３】
ｐＨを約７．０〜約８．５に調整する、請求項５０に記載の方法。
【請求項５４】
ｐＨを約７．４に調整する、請求項５０に記載の方法。
【請求項５５】
ｐＨ改変剤が、リン酸一ナトリウムである、請求項５０に記載の方法。
【請求項５６】
得られた製剤が、実質的に塩素酸塩を含まない、請求項５０に記載の方法。
【請求項５７】
得られた製剤が、実質的に二酸化塩素を含まない、請求項５０に記載の方法。
【請求項５８】
段階（ａ）が、亜塩素酸塩またはこの水性混合液をリン酸緩衝液に添加することを含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項５９】
リン酸緩衝液が、リン酸一ナトリウムである、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
段階（ａ）が、ｐＨ調整剤を、亜塩素酸塩および水性溶媒の水性混合液に添加することを含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項６１】
精製が、
（ａ）６０℃〜約１００℃の温度で亜塩素酸溶液を濃縮することにより、不純物が溶液から沈殿すること、
（ｂ）ろ過によって濃縮した溶液から不純物を除去すること、
（ｃ）凍結によって、濃縮した溶液から亜塩素酸塩の結晶化を誘導すること、
（ｄ）ろ過によって、得られた亜塩素酸塩固体を回収すること、および
（ｅ）水性溶媒中で、亜塩素酸塩固体を溶解すること、
の段階を含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項６２】
段階（ａ）における温度が、６５℃〜約８０℃である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
段階（ａ）における温度が、約７０℃である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６４】
段階（ａ）を、減圧下で実施する、請求項６１に記載の方法。
【請求項６５】
段階（ｃ）における亜塩素酸塩の結晶化を誘導することが、濃縮した亜塩素酸塩溶液を約−１０℃より高くない温度まで冷却することを含む、請求項６１に記載の方法。
【請求項６６】
濃縮した亜塩素酸塩溶液を、約−２０℃〜約−３０℃の温度まで冷却する、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
濃縮した亜塩素酸塩溶液を−２５℃の温度まで冷却する、請求項６５に記載の方法。
【請求項６８】
段階（ｄ）におけるろ過が、遠心ろ過である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６９】
請求項５０の方法によって調製された亜塩素酸塩組成物。
【請求項７０】
（ａ）亜塩素酸塩、
（ｂ）ｐＨ調整剤、および
（ｃ）医薬的に許容される賦形剤、
を含む有効量の医薬組成物を、これを必要としている被検体に投与することを含む、疾患または障害を治療する方法。
【請求項７１】
前記疾患または障害が、感染症、骨髄分解、腫瘍症、膀胱炎、ＨＩＶ、慢性Ｃ型肝炎、口疾患、歯周病、歯肉の炎症、局所傷、多発性硬化症および神経変性疾患または障害からなる群より選択される、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
前記疾患が、膀胱癌、黒色腫、乳癌、非ホジキンスリンパ腫、大腸癌および直腸癌、膵癌、子宮内膜癌、前立腺癌、腎臓（腎細胞）癌、皮膚癌（非黒色腫）、白血病、甲状腺癌および肺癌からなる群より選択される、請求項７０に記載の方法。
【請求項７３】
前記疾患または障害が、神経変性疾患または障害である、請求項７０に記載の方法。
【請求項７４】
前記神経変性疾患または障害が、マクロファージ関連の神経変性疾患または障害である、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
前記神経変性疾患または障害がＡＬＳである、請求項７３に記載の方法。
【請求項７６】
前記神経変性疾患または障害がアルツハイマー病である、請求項７３に記載の方法。
【請求項７７】
前記神経変性疾患または障害がパーキンソン病である、請求項７３に記載の方法。
【請求項７８】
ＧＭＰプロトコールに従って、請求項１、１５、１８、１９、２１、２７または３１のいずれかに記載の任意のアイテムを調製することを含む、ビジネス法。
【請求項７９】
製剤をＧＭＰプロトコールを用いて生成する、水性溶媒および亜塩素酸塩を含む水性製剤。
【請求項８０】
製剤がさらに、１００：１０より大きい、亜塩素酸塩：塩素酸塩の重量比を含む、請求項７９に記載の製剤。
【請求項８１】
亜塩素酸塩：塩素酸塩の比が、１００：０．５より大きい、請求項７９に記載の製剤。
【請求項８２】
亜塩素酸塩が、８０％より高い、８５％より高い、９０％より高い、９５％より高い、または９９％より高い純度を含む、請求項７９に記載の製剤。
【請求項１】
水性溶媒、亜塩素酸塩およびｐＨ調整剤を含む水性製剤。
【請求項２】
亜塩素酸塩：塩素酸塩の重量比が１００：１．５より大きい、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
亜塩素酸塩：塩素酸塩の比が１００：０．５より大きい、請求項１に記載の製剤。
【請求項４】
実質的に塩素酸塩を含まない、請求項１に記載の製剤。
【請求項５】
亜塩素酸塩：硫酸塩の重量比が１００：１６．４より大きい、請求項１に記載の製剤。
【請求項６】
亜塩素酸塩：硫酸塩の重量比が１００：１．６より大きい、請求項１に記載の製剤。
【請求項７】
実質的に硫酸塩を含まない、請求項１に記載の製剤。
【請求項８】
亜塩素酸塩：塩酸塩の重量比が１００：１０より大きい、請求項１に記載の製剤。
【請求項９】
製剤のｐＨが、約７．０〜約１１．５である、請求項１に記載の製剤。
【請求項１０】
製剤のｐＨが、約７．０〜８．５である、請求項１に記載の製剤。
【請求項１１】
ｐＨ調整剤が、リン酸塩または酢酸塩である、請求項１に記載の製剤。
【請求項１２】
ｐＨ調整剤が、リン酸一ナトリウムである、請求項１１に記載の製剤。
【請求項１３】
亜塩素酸塩の重量パーセントが、製剤中約０．５％〜約５％である、請求項１に記載の製剤。
【請求項１４】
亜塩素酸塩の濃度が、約５０ｍＭ〜約１００ｍＭである、請求項１に記載の製剤。
【請求項１５】
製剤が、約７．０〜約１１．５のｐＨを有し、製剤が、１００：０．５より大きい亜塩素酸塩：塩素酸塩の重量比を含む、亜塩素酸塩、ナトリウム、リン酸塩および水を含む水性製剤。
【請求項１６】
製剤が、亜塩素酸塩、ナトリウム、リン酸塩および水から本質的になる、請求項１５に記載の製剤。
【請求項１７】
亜塩素酸塩の濃度が、約５０ｍＭ〜約７０ｍＭ亜塩素酸塩である、請求項１５に記載の製剤。
【請求項１８】
製剤が、インビトロアッセイ中ＷＦ１０として製剤した同一濃度の亜塩素酸塩と比較して、非特異的毒性が減少した１つ以上の徴候を示す、亜塩素酸塩および水性溶媒を含む水性製剤。
【請求項１９】
被検体に全身投与した場合のＷＦ１０として製剤した同一濃度の亜塩素酸塩の毒素と比較して、被検体に全身投与した場合に毒性が減少した１つ以上の徴候を示す、亜塩素酸塩および水性溶媒を含む水性製剤。
【請求項２０】
前記毒性が、無力症、注射部位反応、または注射部位疼痛のうちの１つ以上である、請求項１９に記載の水性製剤。
【請求項２１】
（ａ）亜塩素酸塩、
（ｂ）ｐＨ調整剤、および
（ｃ）医薬的に許容される賦形剤、
を含む医薬組成物。
【請求項２２】
前記組成物が、１００：１．５より大きい亜塩素酸塩：塩素酸塩の重量比を有する、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記賦形剤が水を含む、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
必要とする被検体に、水性溶媒、ｐＨ調整剤および亜塩素酸塩を含む治療有効量の水性製剤を非経口で投与することを含む、被検体に亜塩素酸塩を投与する方法。
【請求項２５】
前記亜塩素酸塩：塩素酸塩の重量比が、１００：１．５より大きい、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記製剤を静脈内に投与する、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
（ａ）亜塩素酸塩、
（ｂ）ｐＨ調整剤、および
（ｃ）医薬的に許容される賦形剤、
を含む有効量の医薬組成物を含む、製剤の単位用量形態。
【請求項２８】
前記単位用量が、被検体への投与の準備ができている、請求項２７に記載の単位用量形態。
【請求項２９】
前記単位用量が、被検体への投与の前に希釈される、請求項２７に記載の単位用量形態。
【請求項３０】
組成物のｐＨが、約７．１〜約７．７である、請求項２７に記載の単位用量形態。
【請求項３１】
（ａ）請求項２７に記載の１つ以上の単位投与形態、および
（ｂ）１つ以上の疾患または症状を治療するのに使用するための、１つ以上のパッケージおよび説明書、
を含むキット。
【請求項３２】
キットが、さらに製剤とは別の容器中に希釈液を含む、請求項３１に記載のキット。
【請求項３３】
製剤がさらに、医薬的に許容される賦形剤を含む、請求項３２に記載のキット。
【請求項３４】
（ａ）６０℃〜約１００℃の温度で亜塩素酸溶液を濃縮することにより、不純物が溶液から沈殿すること、
（ｂ）ろ過によって濃縮した溶液から不純物を除去すること、
（ｃ）凍結によって、濃縮した溶液から亜塩素酸塩の結晶化を誘導すること、
（ｄ）ろ過によって、得られた亜塩素酸塩固体を回収すること、および
（ｅ）水性溶媒中に、亜塩素酸塩固体を溶解すること、
を含む亜塩素酸塩を含む製剤を調製する方法。
【請求項３５】
段階（ａ）の温度が、６５℃〜約８０℃である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
段階（ａ）の温度が、約７０℃である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
段階（ａ）を、減圧下で実施する、請求項３４に記載の方法。
【請求項３８】
段階（ｃ）における亜塩素酸塩の結晶化を誘導することが、亜塩素酸濃縮液を約−１０℃より高くない温度まで冷却することを含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３９】
亜塩素酸濃縮液を、約−２０℃〜約−３０℃の温度まで冷却する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
亜塩素酸濃縮液を、−２５℃の温度まで冷却する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
段階（ｄ）中のろ過が、遠心ろ過である、請求項３４に記載の方法。
【請求項４２】
請求項３４の方法によって調製された亜塩素酸組成物。
【請求項４３】
（ａ）製剤のｐＨを、ｐＨ改変剤によって、約７〜約１１．５に調整することを含み、前記ｐＨ改変剤は、亜塩素酸塩を高い局所酸性に供さず、得られた製剤が実質的に、塩素酸塩または硫酸イオンからなる群からのメンバーの１つ以上を実質的に含まない、亜塩素酸塩および水性溶媒を含む製剤を調製する方法。
【請求項４４】
得られた製剤が、塩素酸塩を実質的に含まない、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
得られた製剤が、硫酸塩を実質的に含まない、請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
ｐＨを約７．４に調整する、請求項４３に記載の方法。
【請求項４７】
ｐＨ改変剤が、リン酸一ナトリウムである、請求項４３に記載の方法。
【請求項４８】
段階（ａ）が、ｐＨ調整剤を、亜塩素酸塩と水性溶媒の水性混合液に添加することを含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４９】
請求項４３の方法によって調製された組成物。
【請求項５０】
（ａ）亜塩素酸塩を含む水溶液のｐＨを、ｐＨ改変剤で調整することを含み、得られた製剤が塩素酸塩または二酸化塩素の１つ以上を実質的に含まないこと、を含む亜塩素酸塩を含む製剤を調製する方法。
【請求項５１】
段階（ａ）前に、亜塩素酸塩を精製する段階をさらに含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
ｐＨを約７．０〜約１１．５に調整する、請求項５０に記載の方法。
【請求項５３】
ｐＨを約７．０〜約８．５に調整する、請求項５０に記載の方法。
【請求項５４】
ｐＨを約７．４に調整する、請求項５０に記載の方法。
【請求項５５】
ｐＨ改変剤が、リン酸一ナトリウムである、請求項５０に記載の方法。
【請求項５６】
得られた製剤が、実質的に塩素酸塩を含まない、請求項５０に記載の方法。
【請求項５７】
得られた製剤が、実質的に二酸化塩素を含まない、請求項５０に記載の方法。
【請求項５８】
段階（ａ）が、亜塩素酸塩またはこの水性混合液をリン酸緩衝液に添加することを含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項５９】
リン酸緩衝液が、リン酸一ナトリウムである、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
段階（ａ）が、ｐＨ調整剤を、亜塩素酸塩および水性溶媒の水性混合液に添加することを含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項６１】
精製が、
（ａ）６０℃〜約１００℃の温度で亜塩素酸溶液を濃縮することにより、不純物が溶液から沈殿すること、
（ｂ）ろ過によって濃縮した溶液から不純物を除去すること、
（ｃ）凍結によって、濃縮した溶液から亜塩素酸塩の結晶化を誘導すること、
（ｄ）ろ過によって、得られた亜塩素酸塩固体を回収すること、および
（ｅ）水性溶媒中で、亜塩素酸塩固体を溶解すること、
の段階を含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項６２】
段階（ａ）における温度が、６５℃〜約８０℃である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
段階（ａ）における温度が、約７０℃である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６４】
段階（ａ）を、減圧下で実施する、請求項６１に記載の方法。
【請求項６５】
段階（ｃ）における亜塩素酸塩の結晶化を誘導することが、濃縮した亜塩素酸塩溶液を約−１０℃より高くない温度まで冷却することを含む、請求項６１に記載の方法。
【請求項６６】
濃縮した亜塩素酸塩溶液を、約−２０℃〜約−３０℃の温度まで冷却する、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
濃縮した亜塩素酸塩溶液を−２５℃の温度まで冷却する、請求項６５に記載の方法。
【請求項６８】
段階（ｄ）におけるろ過が、遠心ろ過である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６９】
請求項５０の方法によって調製された亜塩素酸塩組成物。
【請求項７０】
（ａ）亜塩素酸塩、
（ｂ）ｐＨ調整剤、および
（ｃ）医薬的に許容される賦形剤、
を含む有効量の医薬組成物を、これを必要としている被検体に投与することを含む、疾患または障害を治療する方法。
【請求項７１】
前記疾患または障害が、感染症、骨髄分解、腫瘍症、膀胱炎、ＨＩＶ、慢性Ｃ型肝炎、口疾患、歯周病、歯肉の炎症、局所傷、多発性硬化症および神経変性疾患または障害からなる群より選択される、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
前記疾患が、膀胱癌、黒色腫、乳癌、非ホジキンスリンパ腫、大腸癌および直腸癌、膵癌、子宮内膜癌、前立腺癌、腎臓（腎細胞）癌、皮膚癌（非黒色腫）、白血病、甲状腺癌および肺癌からなる群より選択される、請求項７０に記載の方法。
【請求項７３】
前記疾患または障害が、神経変性疾患または障害である、請求項７０に記載の方法。
【請求項７４】
前記神経変性疾患または障害が、マクロファージ関連の神経変性疾患または障害である、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
前記神経変性疾患または障害がＡＬＳである、請求項７３に記載の方法。
【請求項７６】
前記神経変性疾患または障害がアルツハイマー病である、請求項７３に記載の方法。
【請求項７７】
前記神経変性疾患または障害がパーキンソン病である、請求項７３に記載の方法。
【請求項７８】
ＧＭＰプロトコールに従って、請求項１、１５、１８、１９、２１、２７または３１のいずれかに記載の任意のアイテムを調製することを含む、ビジネス法。
【請求項７９】
製剤をＧＭＰプロトコールを用いて生成する、水性溶媒および亜塩素酸塩を含む水性製剤。
【請求項８０】
製剤がさらに、１００：１０より大きい、亜塩素酸塩：塩素酸塩の重量比を含む、請求項７９に記載の製剤。
【請求項８１】
亜塩素酸塩：塩素酸塩の比が、１００：０．５より大きい、請求項７９に記載の製剤。
【請求項８２】
亜塩素酸塩が、８０％より高い、８５％より高い、９０％より高い、９５％より高い、または９９％より高い純度を含む、請求項７９に記載の製剤。
【図１】
【図２】
【図２】
【公表番号】特表２００９−５２１４７３（Ｐ２００９−５２１４７３Ａ）
【公表日】平成２１年６月４日（２００９．６．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５４７５８５（Ｐ２００８−５４７５８５）
【出願日】平成１８年１２月２１日（２００６．１２．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０４８９４１
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０７５９７２
【国際公開日】平成１９年７月５日（２００７．７．５）
【出願人】（５０８１８６５７６）タイジ・バイオメデイカル・インコーポレーテツド (2)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年６月４日（２００９．６．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１２月２１日（２００６．１２．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０４８９４１
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０７５９７２
【国際公開日】平成１９年７月５日（２００７．７．５）
【出願人】（５０８１８６５７６）タイジ・バイオメデイカル・インコーポレーテツド (2)
【Ｆターム（参考）】
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