本発明は、上皮増殖因子レセプターチロシンキナーゼ（EGFR-TK）のインヒビターである、亜鉛結合部分に基づく誘導体を含むキナゾリンの酒石酸塩または複合体、ならびに癌などのEGFR-TK関連疾患および障害の治療におけるその使用に関する。該酒石酸塩または複合体は、さらにHDACインヒビターとして作用し得る。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I：


（式中、
BはC₃〜C₉アルキレンであり；
R₁は水素、C₁〜C₄アルコキシまたは置換C₁〜C₄アルコキシから選択され；
R₂はそれぞれ独立して、ハロゲン、C₁〜C₄アルキル、C₂〜C₄アルケニル、およびC₂〜C₄アルキニルから選択され；
nは1、2または3である）
で表される化合物の酒石酸塩または複合体。
【請求項２】
Bが直鎖C₅〜C₇アルキレンである、請求項１記載の塩または複合体。
【請求項３】
Bが直鎖C₆アルキレンである、請求項２記載の塩または複合体。
【請求項４】
R₁が独立して水素またはメトキシから選択される、請求項３記載の塩または複合体。
【請求項５】
R₂がそれぞれ独立してBr、Cl、Fおよびエチニルから選択される、請求項１記載の塩または複合体。
【請求項６】
nが1または2である、請求項１記載の塩または複合体。
【請求項７】
酒石酸がL-酒石酸である、請求項１記載の塩または複合体。
【請求項８】
酒石酸がD-酒石酸である、請求項１記載の塩または複合体。
【請求項９】
酒石酸がD,L-酒石酸である、請求項１記載の塩または複合体。
【請求項１０】
酒石酸がメソ酒石酸である、請求項１記載の塩または複合体。
【請求項１１】
化合物が式（II）：


で表される、請求項１の酒石酸塩または複合体。
【請求項１２】
Bが直鎖C₅〜C₇アルキレンである、請求項１１記載の塩または複合体。
【請求項１３】
Bが直鎖C₆アルキレンである、請求項１２記載の塩または複合体。
【請求項１４】
nが1である、請求項１１記載の塩または複合体。
【請求項１５】
R₂がエチレンである、請求項１４記載の塩または複合体。
【請求項１６】
R₁がメトキシである、請求項１５記載の塩または複合体。
【請求項１７】
酒石酸がL-酒石酸である、請求項１１記載の塩または複合体。
【請求項１８】
酒石酸がD-酒石酸である、請求項１１記載の塩または複合体。
【請求項１９】
酒石酸がD,L-酒石酸である、請求項１１記載の塩または複合体。
【請求項２０】
酒石酸がメソ酒石酸である、請求項１１記載の塩または複合体。
【請求項２１】
化合物が式（III）：


で表される、請求項１の酒石酸塩または複合体。
【請求項２２】
Bが直鎖C₅〜C₇アルキレンである、請求項２１記載の塩または複合体。
【請求項２３】
R₁が水素であり、Bが直鎖C₆アルキレンである、請求項２２記載の塩または複合体。
【請求項２４】
酒石酸がL-酒石酸である、請求項２１記載の塩または複合体。
【請求項２５】
酒石酸がD-酒石酸である、請求項２１記載の塩または複合体。
【請求項２６】
酒石酸がD,L-酒石酸である、請求項２１記載の塩または複合体。
【請求項２７】
酒石酸がメソ酒石酸である、請求項２１記載の塩または複合体。
【請求項２８】
式（IV）：


で表される化合物の酒石酸塩または複合体。
【請求項２９】
Bが直鎖C₅〜C₇アルキレンである、請求項２８記載の塩または複合体。
【請求項３０】
R₁がメトキシであり、Bが直鎖C₆アルキレンである、請求項２９記載の塩または複合体。
【請求項３１】
酒石酸がL-酒石酸である、請求項２８記載の塩または複合体。
【請求項３２】
酒石酸がD-酒石酸である、請求項２８記載の塩または複合体。
【請求項３３】
酒石酸がD,L-酒石酸である、請求項２８記載の塩または複合体。
【請求項３４】
酒石酸がメソ酒石酸である、請求項２８記載の塩または複合体。
【請求項３５】
活性成分として請求項１〜３４いずれか記載の塩または複合体、および薬学的に許容され得る担体を含む、医薬組成物。
【請求項３６】
シクロデキストリンをさらに含む、請求項３５記載の組成物。
【請求項３７】
シクロデキストリンがα-シクロデキストリンまたはその誘導体である、請求項３６記載の組成物。
【請求項３８】
シクロデキストリンがβ-シクロデキストリンまたはその誘導体である、請求項３６記載の組成物。
【請求項３９】
シクロデキストリンがγ-シクロデキストリンまたはその誘導体である、請求項３６記載の組成物。
【請求項４０】
β-シクロデキストリンまたはその誘導体が、2-ヒドロキシプロピル-B-シクロデキストリンおよびスルホブチル誘導-B-シクロデキストリンからなる群より選択される、請求項３８記載の組成物。
【請求項４１】
シクロデキストリンがスルホブチルエーテル(7)-β-シクロデキストリンである、請求項４０記載の組成物。
【請求項４２】
スルホブチルエーテル(7)-β-シクロデキストリンが0.5〜40％（w/v）の濃度で存在する、請求項４１記載の組成物。
【請求項４３】
スルホブチルエーテル(7)-β-シクロデキストリンが約30％（w/v）の濃度で存在する、請求項４２記載の組成物。
【請求項４４】
デキストランをさらに含む、請求項３５記載の組成物。
【請求項４５】
5％デキストランを含む、請求項４４記載の組成物。
【請求項４６】
静脈内投与のために調製される、請求項３５記載の医薬組成物。
【請求項４７】
被験体に治療有効量の請求項１〜３４いずれか記載の塩または複合体を投与する工程を含む、治療の必要な被験体におけるEFGRチロシンキナーゼ関連疾患または障害の治療方法。
【請求項４８】
治療の必要な被験体に請求項１〜３４いずれか記載の塩または複合体を投与する工程を含む、HDAC媒介性疾患の治療方法。
【請求項４９】
治療の必要な被験体に請求項１〜３４いずれか記載の塩または複合体を投与する工程を含む、EGFRチロシンキナーゼおよびHDACにより媒介される疾患の治療方法。
【請求項５０】
治療の必要な被験体に請求項１〜３４いずれか記載の塩または複合体を投与する工程を含む、HER2により媒介される疾患の治療方法。
【請求項５１】
治療の必要な被験体に請求項１〜３４いずれか記載の塩または複合体を投与する工程を含む、細胞増殖障害の治療方法。
【請求項５２】
前記細胞増殖障害が、乳頭腫、神経膠芽腫、カポジ肉腫、メラノーマ、非小細胞肺癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、星状細胞腫、頭部癌、頚部癌、膀胱癌、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、膵臓癌、胃癌、肝細胞癌、白血病、リンパ腫、ホジキン病およびバーキット病からなる群より選択される、請求項５１記載の方法。

【図１】

【図２】

【図３−１】

【図３−２】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４】

【図１５】

【図１６】

【図１７】

【図１８】

【図１９】

【公表番号】特表２０１０−５３９０８２（Ｐ２０１０−５３９０８２Ａ）
【公表日】平成２２年１２月１６日（２０１０．１２．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５２４０６３（Ｐ２０１０−５２４０６３）
【出願日】平成２０年３月１０日（２００８．３．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５６３９３
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０３５７１８
【国際公開日】平成２１年３月１９日（２００９．３．１９）
【出願人】（５０１１８８８８９）キュリス，インコーポレイテッド (23)
【Ｆターム（参考）】