説明

代謝調節型グルタミン酸受容体−5のジ−アリール置換トリアゾールモジュレーター

式(I):


(式中のA、A、A、A、A、A、B、R11、W、X、YおよびZは本明細書で定義されている通りのものである)[ここで、このトリアゾールは、直接的に、またはブリッジにより、i)ヘテロアリールの接続ポイントに隣接したNを含有するヘテロアリール部分およびii)環のうちの少なくとも1つが別の環で更に置換された別のヘテロアリールまたはアリール環で置換されている]により表される新規なトリアゾール化合物は、例えば統合失調症、不安、鬱病、パニックおよび双極性異常などの精神障害ならびに情緒異常症の治療、更には疼痛、パーキンソン病、認知機能障害、癲癇、日周期リズム異常症、薬物嗜癖、薬物乱用、薬物離脱症状、肥満症および他の疾患の治療に有用なmGluR5モジュレーターである。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、i)ヘテロアリール環およびii)環のうちの少なくとも1つが別の環で更に置換されている別のヘテロアリールまたはアリール環で置換されたトリアゾール化合物に向けられている。詳細には、本発明は、直接的に、またはブリッジにより、i)ヘテロアリールの接続ポイントに隣接したNを含有するヘテロアリール部分およびii)環のうちの少なくとも1つが別の環で更に置換されている別のヘテロアリールまたはアリール環で置換されたトリアゾール化合物に向けられており、これらの化合物は、例えば統合失調症、不安、鬱病、パニック、双極性異常および日周期リズム異常症などの精神障害ならびに情緒異常症の治療、更には疼痛、パーキンソン病、認知機能障害、癲癇、薬物嗜癖、薬物乱用、薬物離脱症状、肥満症および他の疾患の治療に有用な代謝調節型グルタミン酸受容体−サブタイプ5(「mGluR5」)モジュレーターである。
【背景技術】
【0002】
哺乳類の神経系における一つの主要な興奮性神経伝達物質は、ニューロンに結合し、これにより細胞表面受容体を活性化するグルタミン酸分子である。このような表面受容体は、イオンチャネル型または代謝調節型グルタミン酸受容体として特徴付けられている。代謝調節型グルタミン酸受容体(「mGluR」)は、グルタミン酸塩に結合されたときに細胞内の二次メッセンジャー系を活性化するGタンパク質共役受容体である。mGluRの活性化は様々な細胞応答をもたらす。特に、mGluR1およびmGluR5はホスホリパーゼCを活性化し、これが、続いて、細胞内カルシウムを可動化する。
【0003】
代謝調節型グルタミン酸受容体サブタイプ5(mGluR5)のモジュレーションは、神経系に影響を及ぼす疾患の治療に有用である(例えばW.P.J.M SpoorenらによるTrends Pharmacol.Sci.、22:331−337(2001年)およびそこで引用されている参考文献を参照のこと)。例えば、最近の証拠は、mGluR5が侵害受容プロセスとかかわっており、mGluR5選択性化合物を用いるmGluR5のモジュレーションが、急性、持続性および慢性の疼痛[K Walkerら、Neuropharmacology、40:1−9(2001年);F.Bordi、A.Ugolini、Brain Res.、871:223−233(2001年)]、炎症性疼痛[K Walkerら、Neuropharmacology、40:10−19(2001年);Bhaveら、Nature Neurosci.4:417−423(2001年)]、ならびに神経障害性疼痛[Dogrulら、Neurosci.Lett.292:115−118(2000年)]を含む様々な疼痛状態の治療に有用であることを示している。
【0004】
更なる証拠は、精神医学的および神経学的障害の治療におけるmGluR5のモジュレーターの使用を支持している。例えば、2−メチル−6−(フェニルエチニル)−ピリジン(「MPEP」)などのmGluR5選択性化合物は、不安および鬱病を含む動物モデルの情緒異常症に有効である[W.P.J.M Spoorenら、J.Pharmacol.Exp.Ther.、295:1267−1275(2000年);E.Tatarczynskaら、Brit.J.Pharmacol.、132:1423−1430(2001年);A.Klodzynskaら、Pol.J.Pharmacol.、132:1423−1430(2001年)]。ヒトから得られた遺伝子発現データは、mGluR5のモジュレーションが統合失調症の治療に有用であり得ることを示している[T.Ohnumaら、Mol.Brain.Res.、56:207−217(1998年);同書、Mol.Brain.Res.、85:24−31(2000年)]。種々の研究は、パーキンソン病などの運動障害の治療におけるmGluR5の役割およびmGluR5修飾性化合物の潜在的有用性についても示している[W.P.J.M Spoorenら、Europ.J.Pharmacol.406:403−410(2000年);H.Awadら、J.Neurosci.20:7871−7879(2000年);K.Ossawaら、Neuropharmacol.41:413−420(2001年)]。他の研究は、認知機能障害[G.Riedelら、Neuropharmacol.39:1943−1951(2000年)]、癲癇[A.Chapmanら、Neuropharmacol.39:1567−1574(2000年)]および神経保護[V.Brunoら、Neuropharmacol.39:2223−2230(2000年)]の治療におけるmGluR5モジュレーションの役割を支持している。mGluR5ノックアウトマウスおよびMPEPを用いた研究は、これらの受容体のモジュレーションが薬物嗜癖、薬物乱用および薬物離脱症状の治療にも有用である得ることを示唆している[C.Chiamuleraら、Nature Neurosci.4:873−874(2001年)]。
【0005】
国際特許公開公報WO第01/12627号およびWO第99/26927号は、ヘテロ多環式化合物、および代謝型グルタミン酸受容体アンタゴニストとしてのこれらの化合物の使用を記載している。
【0006】
S.KamiyaらによるChem.Pharm.Bull.、38(12):3226−3229(1990年)は、1−(4−メトキシフェニル)−3−ピリジル−5−ヒドロキシ−トリアゾールおよび1−フェニル−3−ピリジル−5−ヒドロキシ−トリアゾールを記載している。
【0007】
米国特許第3,647,809号はピリジル−1,2,4−オキサジアゾール誘導体を記載している。米国特許第4,022,901号は3−ピリジル−5−イソチオシアノフェニルオキサジアゾールを記載している。国際特許公開公報WO第98/17652号はオキサジアゾールを記載しており、WO第97/03967号は様々な置換芳香族化合物を記載しており、WO第94/22846号は様々なヘテロ環式化合物を記載している。
【0008】
環化された系を含む化合物は、いろいろな研究者により、様々な治療および実用にとって有効であると述べられている。例えば、国際特許公開公報WO第98/25883号はカルパイン阻害剤としてケトベンズアミドを記載しており、欧州特許公開公報EP第811610号、ならびに米国特許第5,679,712号、第5,693,672号および第5,747,541号は置換ベンゾイルグアニジンナトリウムチャンネル遮断薬を記載しており、米国特許第5,736,297号は感光性組成物として有用な環系を記載している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0009】
しかし、副作用を最小限度に抑えた状態でmGluR5を治療学的に阻害する新規な化合物および組成物に対するニーズが尚も存在する。
【課題を解決するための手段】
【0010】
本発明は、式(I):
【0011】
【化2】

(式中のA、A、A、A、A、A、B、R11、W、X、YおよびZは本明細書で定義されている通りのものである)[ここで、このトリアゾールは、直接的に、またはブリッジにより、i)ヘテロアリールの接続ポイントに隣接したNを含有するヘテロアリール部分およびii)環のうちの少なくとも1つが別の環で更に置換された別のヘテロアリールまたはアリール環で置換されている]により表される新規なトリアゾール化合物に向けられており、これらの化合物は、例えば統合失調症、不安、鬱病、双極性異常およびパニックなどの精神障害ならびに情緒異常症の治療、更には疼痛、パーキンソン病、認知機能障害、癲癇、日周期リズムおよび睡眠異常症(交代作業誘発性の睡眠異常症および時差ぼけなど)、薬物嗜癖、薬物乱用、薬物離脱症状、肥満症および他の疾患の治療に有用な代謝調節型グルタミン酸受容体−サブタイプ5モジュレーターである。また、本発明は、ヘテロアリール部分で置換された有効量の上述の新規なトリアゾール化合物および医薬適合性の担体を含む医薬組成物も提供する。
【0012】
本発明は、更に、ヘテロアリール部分で置換された有効量の上述の新規なトリアゾール化合物を投与することにより、例えば統合失調症、不安、鬱病、パニック、双極性異常、ならびに日周期リズムおよび睡眠異常症などの精神障害ならびに情緒異常症を治療する方法、更には疼痛、パーキンソン病、認知機能障害、癲癇、肥満症、薬物嗜癖、薬物乱用および薬物離脱症状を治療する方法も提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【0013】
本発明の化合物は、式(I):
【0014】
【化3】

により表される化合物、またはこの化合物の医薬適合性の塩であり、式中:
XおよびYはそれぞれ独立してアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、XおよびYのうちの少なくとも1つは、それぞれAまたはBへの結合位置に隣接したNを有するヘテロアリールであり;
、A、A、AおよびAのうちの3つはNであって、残りはCであり、AおよびAのうちの1つはNでなければならないが、AとAの両方共がNではなく;
Wは1−7個の独立したハロゲン、−CN、NO、−C1−6アルキル、−C1−6アルケニル、−C1−6アルキニル、−OR、−NR、−C(=NR)NR、−N(=NR)NR、−NRCOR、−NRCO、−NRSO、−NRCONR、−SR、−SOR、−SO、−SONR、−COR、−CO、−CONR、−C(=NR)R、または−C(=NOR)R置換基で場合によって置換された−C3−7シクロアルキル、−ヘテロC3−7シクロアルキル、−C0−6アルキルアリールまたは−C0−6アルキルヘテロアリールであり;
Xは1−7個の独立したハロゲン、−CN、NO、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−OR、−NR、−C(=NR)NR、−N(=NR)NR、−NRCOR、−NRCO、−NRSO、−NRCONR、−SR、−SOR、−SO、−SONR、−COR、−CO、−CONR、−C(=NR)R、または−C(=NOR)R置換基で場合によって置換されており、場合によっては2個の置換基が組み合わさってXに縮合したシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成しており;ここで、前記−C1−6アルキル置換基、シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環はそれぞれが場合によって1−5個の独立したハロゲン、−CN、−C1−6アルキル、−O(C0−6アルキル)、−O(C3−7シクロアルキル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−N(C0−6アルキル)(C0−6アルキル)、−N(C0−6アルキル)(C3−7シクロアルキル)、または−N(C0−6アルキル)(アリール)基で更に置換されており;
、RおよびRはそれぞれが独立して−C0−6アルキル、−C3−7シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり;R、RおよびRのいずれもが場合によって1−5個の独立したハロゲン、−CN、−C1−6アルキル、−O(C0−6アルキル)、−O(C3−7シクロアルキル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−N(C0−6アルキル)(C0−6アルキル)、−N(C0−6アルキル)(C3−7シクロアルキル)、または−N(C0−6アルキル)(アリール)置換基で置換されており;
は、1−5個の独立したハロゲン、−CN、−C1−6アルキル、−O(C0−6アルキル)、−O(C3−7シクロアルキル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−N(C0−6アルキル)(C0−6アルキル)、−N(C0−6アルキル)(C3−7シクロアルキル)、または−N(C0−6アルキル)(アリール)置換基で場合によって置換された、−C1−6アルキル、−C3−7シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり;
Aは−C0−4アルキル、−C0−2アルキル−SO−C0−2アルキル−、−C0−2アルキル−SO−C0−2アルキル−、−C0−2アルキル−CO−C0−2アルキル−、−C0−2アルキル−NRCO−C0−2アルキル−、−C0−2アルキル−NRSO−C0−2アルキル−または−ヘテロC0−4アルキルであり;
Yは1−7個の独立したハロゲン、−CN、NO、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−OR、−NR、−C(=NR)NR、−N(=NR)NR、−NRCOR、−NRCO、−NRSO、−NRCONR、−SR、−SOR、−SO、−SONR、−COR、−CO、−CONR、−C(=NR)R、または−C(=NOR)R置換基で場合によって置換されており、場合によっては2個の置換基が組み合わさってYに縮合したシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成しており;ここで、前記−C1−6アルキル置換基、シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環はそれぞれが場合によって1−5個の独立したハロゲン、−CN、−C1−6アルキル、−O(C0−6アルキル)、−O(C3−7シクロアルキル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−N(C0−6アルキル)(C0−6アルキル)、−N(C0−6アルキル)(C3−7シクロアルキル)、または−N(C0−6アルキル)(アリール)基で更に置換されており;
、RおよびRはそれぞれが独立して−C0−6アルキル、−C3−7シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり;R、RおよびRのいずれもが場合によって1−5個の独立したハロゲン、−CN、−C1−6アルキル、−O(C0−6アルキル)、−O(C3−7シクロアルキル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−N(C0−6アルキル)(C0−6アルキル)、−N(C0−6アルキル)(C3−7シクロアルキル)、または−N(C0−6アルキル)(アリール)置換基で置換されており;
は、1−5個の独立したハロゲン、−CN、−C1−6アルキル、−O(C0−6アルキル)、−O(C3−7シクロアルキル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−N(C0−6アルキル)(C0−6アルキル)、−N(C0−6アルキル)(C3−7シクロアルキル)、または−N(C0−6アルキル)(アリール)置換基で場合によって置換された、−C1−6アルキル、−C3−7シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり;
Bは−C0−4アルキル、−C0−2アルキル−SO−C0−2アルキル−、−C0−2アルキル−SO−C0−2アルキル−、−C0−2アルキル−CO−C0−2アルキル−、−C0−2アルキル−NR10CO−C0−2アルキル−、−C0−2アルキル−NR10SO−C0−2アルキル−、または−ヘテロC0−4アルキルであり;
およびR10はそれぞれが独立して−C0−6アルキル、−C3−7シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり;RおよびR10のいずれもが場合によって1−5個の独立したハロゲン、−CN、−C1−6アルキル、−O(C0−6アルキル)、−O(C3−7シクロアルキル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−N(C0−6アルキル)(C0−6アルキル)、−N(C0−6アルキル)(C3−7シクロアルキル)、−N(C0−6アルキル)(アリール)置換基で置換されており;
Zは1−7個の独立したハロゲン、−CN、NO、−C1−6アルキル、−C1−6アルケニル、−C1−6アルキニル、−OR、−NR、−C(=NR)NR、−N(=NR)NR、−NRCOR、−NRCO、−NRSO、−NRCONR、−SR、−SOR、−SO、−SONR、−COR、−CO、−CONR、−C(=NR)R、または−C(=NOR)R置換基で場合によって置換された−C3−7シクロアルキル、−ヘテロC3−7シクロアルキル、−C0−6アルキルアリールまたは−C0−6アルキルヘテロアリールであり;R11はハロゲン、−C0−6アルキル、−C0−6アルコキシ、=O、=N(C0−4アルキル)、または−N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)であり;
11はハロゲン、−C0−6アルキル、−C0−6アルコキシ、=O、=N(C0−4アルキル)、または−N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)であり;
あらゆるアルキルは1−5個の独立したハロゲン置換基で場合によって置換されており;
あらゆるNはN−オキシドであってよく;
WおよびZのうちの1つは場合によって不在である]。
【0015】
一つの実施態様では、本発明の化合物は式(I)により表される化合物、またはこれらの化合物の医薬適合性の塩であり、ここで:
、A、A、AおよびAのうちの3つはNであって、残りはCであり、AおよびAのうちの1つはNでなければならないが、AとAの両方共がNではなく;
Wは1−7個の独立したハロゲン、−CN、NO、−C1−6アルキル、−C1−6アルケニル、−C1−6アルキニル、−OR、−NR、−C(=NR)NR、−N(=NR)NR、−NRCOR、−NRCO、−NRSO、−NRCONR、−SR、−SOR、−SO、−SONR、−COR、−CO、−CONR、−C(=NR)R、または−C(=NOR)R置換基で場合によって置換された−C3−7シクロアルキル、−ヘテロC3−7シクロアルキル、−C0−6アルキルアリールまたは−C0−6アルキルヘテロアリールであり;
Xが1−4個の独立したハロゲン、−CN、NO、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−OR、−NR、−C(=NR)NR、−N(=NR)NR、−NRCOR、−NRCO、−NRSO、−NRCONR、−SR、−SOR、−SO、−SONR、−COR、−CO、−CONR、−C(=NR)R、または−C(=NOR)R置換基で場合によって置換された2−ピリジルであり、場合によっては2個の置換基が組み合わさってXに縮合したシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成しており;ここで、前記−C1−6アルキル置換基、シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環はそれぞれが場合によって1−5個の独立したハロゲン、−CN、−C1−6アルキル、−O(C0−6アルキル)、−O(C3−7シクロアルキル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−N(C0−6アルキル)(C0−6アルキル)、−N(C0−6アルキル)(C3−7シクロアルキル)、または−N(C0−6アルキル)(アリール)基で更に置換されており;
、RおよびRはそれぞれが独立して−C0−6アルキル、−C3−7シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり;R、RおよびRのいずれもが場合によって1−5個の独立したハロゲン、−CN、−C1−6アルキル、−O(C0−6アルキル)、−O(C3−7シクロアルキル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−N(C0−6アルキル)(C0−6アルキル)、−N(C0−6アルキル)(C3−7シクロアルキル)、または−N(C0−6アルキル)(アリール)置換基で置換されており;
は、1−5個の独立したハロゲン、−CN、−C1−6アルキル、−O(C0−6アルキル)、−O(C3−7シクロアルキル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−N(C0−6アルキル)(C0−6アルキル)、−N(C0−6アルキル)(C3−7シクロアルキル)、または−N(C0−6アルキル)(アリール)置換基で場合によって置換された、−C1−6アルキル、−C3−7シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり;
Aは−C0−4アルキル、−C0−2アルキル−SO−C0−2アルキル−、−C0−2アルキル−SO−C0−2アルキル−、−C0−2アルキル−CO−C0−2アルキル−、−C0−2アルキル−NRCO−C0−2アルキル−、−C0−2アルキル−NRSO−C0−2アルキル−または−ヘテロC0−4アルキルであり;
Yは1−7個の独立したハロゲン、−CN、NO、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−OR、−NR、−C(=NR)NR、−N(=NR)NR、−NRCOR、−NRCO、−NRSO、−NRCONR、−SR、−SOR、−SO、−SONR、−COR、−CO、−CONR、−C(=NR)R、または−C(=NOR)R置換基で場合によって置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、場合によっては2個の置換基が組み合わさってYに縮合したシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成しており;ここで、前記−C1−6アルキル置換基、シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環はそれぞれが場合によって1−5個の独立したハロゲン、−CN、−C1−6アルキル、−O(C0−6アルキル)、−O(C3−7シクロアルキル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−N(C0−6アルキル)(C0−6アルキル)、−N(C0−6アルキル)(C3−7シクロアルキル)、または−N(C0−6アルキル)(アリール)基で更に置換されており;
、RおよびRはそれぞれが独立して−C0−6アルキル、−C3−7シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり;R、RおよびRのいずれもが場合によって1−5個の独立したハロゲン、−CN、−C1−6アルキル、−O(C0−6アルキル)、−O(C3−7シクロアルキル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−N(C0−6アルキル)(C0−6アルキル)、−N(C0−6アルキル)(C3−7シクロアルキル)、または−N(C0−6アルキル)(アリール)置換基で置換されており;
は、1−5個の独立したハロゲン、−CN、−C1−6アルキル、−O(C0−6アルキル)、−O(C3−7シクロアルキル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−N(C0−6アルキル)(C0−6アルキル)、−N(C0−6アルキル)(C3−7シクロアルキル)、または−N(C0−6アルキル)(アリール)置換基で場合によって置換された、−C1−6アルキル、−C3−7シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり;
Bは−C0−4アルキル、−C0−2アルキル−SO−C0−2アルキル−、−C0−2アルキル−SO−C0−2アルキル−、−C0−2アルキル−CO−C0−2アルキル−、−C0−2アルキル−NR10CO−C0−2アルキル−、−C0−2アルキル−NR10SO−C0−2アルキル−、または−ヘテロC0−4アルキルであり;
およびR10はそれぞれが独立して−C0−6アルキル、−C3−7シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり;RおよびR10のいずれもが場合によって1−5個の独立したハロゲン、−CN、−C1−6アルキル、−O(C0−6アルキル)、−O(C3−7シクロアルキル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−N(C0−6アルキル)(C0−6アルキル)、−N(C0−6アルキル)(C3−7シクロアルキル)、−N(C0−6アルキル)(アリール)置換基で置換されており;
Zは1−7個の独立したハロゲン、−CN、NO、−C1−6アルキル、−C1−6アルケニル、−C1−6アルキニル、−OR、−NR、−C(=NR)NR、−N(=NR)NR、−NRCOR、−NRCO、−NRSO、−NRCONR、−SR、−SOR、−SO、−SONR、−COR、−CO、−CONR、−C(=NR)R、または−C(=NOR)R置換基で場合によって置換された−C3−7シクロアルキル、−ヘテロC3−7シクロアルキル、−C0−6アルキルアリールまたは−C0−6アルキルヘテロアリールであり;
11はハロゲン、−C0−6アルキル、−C0−6アルコキシ、=O、=N(C0−4アルキル)、または−N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)であり;
あらゆるアルキルは1−5個の独立したハロゲン置換基で場合によって置換されており;
あらゆるNはN−オキシドであってよく;
WおよびZのうちの1つは場合によって不在である]。
【0016】
別の実施態様では、本発明の化合物は式(I)により表される化合物、またはこれらの化合物の医薬適合性の塩であり、ここで:
、A、A、AおよびAのうちの3つはNであって、残りはCであり、AおよびAのうちの1つはNでなければならないが、AとAの両方共がNではなく;
Wは1−7個の独立したハロゲン、−CN、NO、−C1−6アルキル、−C1−6アルケニル、−C1−6アルキニル、−OR、−NR、−C(=NR)NR、−N(=NR)NR、−NRCOR、−NRCO、−NRSO、−NRCONR、−SR、−SOR、−SO、−SONR、−COR、−CO、−CONR、−C(=NR)R、または−C(=NOR)R置換基で場合によって置換された−C3−7シクロアルキル、−ヘテロC3−7シクロアルキル、−C0−6アルキルアリールまたは−C0−6アルキルヘテロアリールであり;
Xは1−7個の独立したハロゲン、−CN、NO、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−OR、−NR、−C(=NR)NR、−N(=NR)NR、−NRCOR、−NRCO、−NRSO、−NRCONR、−SR、−SOR、−SO、−SONR、−COR、−CO、−CONR、−C(=NR)R、または−C(=NOR)R置換基で場合によって置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、場合によっては2個の置換基が組み合わさってXに縮合したシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成しており;ここで、前記−C1−6アルキル置換基、シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環はそれぞれが場合によって1−5個の独立したハロゲン、−CN、−C1−6アルキル、−O(C0−6アルキル)、−O(C3−7シクロアルキル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−N(C0−6アルキル)(C0−6アルキル)、−N(C0−6アルキル)(C3−7シクロアルキル)、または−N(C0−6アルキル)(アリール)基で更に置換されており;
、RおよびRはそれぞれが独立して−C0−6アルキル、−C3−7シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり;R、RおよびRのいずれもが場合によって1−5個の独立したハロゲン、−CN、−C1−6アルキル、−O(C0−6アルキル)、−O(C3−7シクロアルキル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−N(C0−6アルキル)(C0−6アルキル)、−N(C0−6アルキル)(C3−7シクロアルキル)、または−N(C0−6アルキル)(アリール)置換基で置換されており;
は、1−5個の独立したハロゲン、−CN、−C1−6アルキル、−O(C0−6アルキル)、−O(C3−7シクロアルキル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−N(C0−6アルキル)(C0−6アルキル)、−N(C0−6アルキル)(C3−7シクロアルキル)、または−N(C0−6アルキル)(アリール)置換基で場合によって置換された、−C1−6アルキル、−C3−7シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり;
Aは−C0−4アルキル、−C0−2アルキル−SO−C0−2アルキル−、−C0−2アルキル−SO−C0−2アルキル−、−C0−2アルキル−CO−C0−2アルキル−、−C0−2アルキル−NRCO−C0−2アルキル−、−C0−2アルキル−NRSO−C0−2アルキル−または−ヘテロC0−4アルキルであり;
Yは1−7個の独立したハロゲン、−CN、NO、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−OR、−NR、−C(=NR)NR、−N(=NR)NR、−NRCOR、−NRCO、−NRSO、−NRCONR、−SR、−SOR、−SO、−SONR、−COR、−CO、−CONR、−C(=NR)R、または−C(=NOR)R置換基で場合によって置換されており、場合によっては2個の置換基が組み合わさってYに縮合したシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成しており;ここで、前記−C1−6アルキル置換基、シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環はそれぞれが場合によって1−5個の独立したハロゲン、−CN、−C1−6アルキル、−O(C0−6アルキル)、−O(C3−7シクロアルキル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−N(C0−6アルキル)(C0−6アルキル)、−N(C0−6アルキル)(C3−7シクロアルキル)、または−N(C0−6アルキル)(アリール)基で更に置換されており;
、RおよびRはそれぞれが独立して−C0−6アルキル、−C3−7シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり;R、RおよびRのいずれもが場合によって1−5個の独立したハロゲン、−CN、−C1−6アルキル、−O(C0−6アルキル)、−O(C3−7シクロアルキル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−N(C0−6アルキル)(C0−6アルキル)、−N(C0−6アルキル)(C3−7シクロアルキル)、または−N(C0−6アルキル)(アリール)置換基で置換されており;
は、1−5個の独立したハロゲン、−CN、−C1−6アルキル、−O(C0−6アルキル)、−O(C3−7シクロアルキル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−N(C0−6アルキル)(C0−6アルキル)、−N(C0−6アルキル)(C3−7シクロアルキル)、または−N(C0−6アルキル)(アリール)置換基で場合によって置換された、−C1−6アルキル、−C3−7シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり;
Bは−C0−4アルキル、−C0−2アルキル−SO−C0−2アルキル−、−C0−2アルキル−SO−C0−2アルキル−、−C0−2アルキル−CO−C0−2アルキル−、−C0−2アルキル−NR10CO−C0−2アルキル−、−C0−2アルキル−NR10SO−C0−2アルキル−、または−ヘテロC0−4アルキルであり;
およびR10はそれぞれが独立して−C0−6アルキル、−C3−7シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり;RおよびR10のいずれもが場合によって1−5個の独立したハロゲン、−CN、−C1−6アルキル、−O(C0−6アルキル)、−O(C3−7シクロアルキル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−N(C0−6アルキル)(C0−6アルキル)、−N(C0−6アルキル)(C3−7シクロアルキル)、−N(C0−6アルキル)(アリール)置換基で置換されており;
Zは1−7個の独立したハロゲン、−CN、NO、−C1−6アルキル、−C1−6アルケニル、−C1−6アルキニル、−OR、−NR、−C(=NR)NR、−N(=NR)NR、−NRCOR、−NRCO、−NRSO、−NRCONR、−SR、−SOR、−SO、−SONR、−COR、−CO、−CONR、−C(=NR)R、または−C(=NOR)R置換基で場合によって置換された−C3−7シクロアルキル、−ヘテロC3−7シクロアルキル、−C0−6アルキルアリールまたは−C0−6アルキルヘテロアリールであり;
11はハロゲン、−C0−6アルキル、−C0−6アルコキシ、=O、=N(C0−4アルキル)、または−N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)であり;
あらゆるアルキルは1−5個の独立したハロゲン置換基で場合によって置換されており;
あらゆるNはN−オキシドであってよく;
WおよびZのうちの1つは場合によって不在である]。
【0017】
更に別の実施態様では、本発明の化合物は式(I)により表される化合物、またはこれらの化合物の医薬適合性の塩であり、ここで:
、A、A、AおよびAのうちの3つはNであって、残りはCであり、AおよびAのうちの1つはNでなければならないが、AとAの両方共がNではなく;
Wは1−7個の独立したハロゲン、−CN、NO、−C1−6アルキル、−C1−6アルケニル、−C1−6アルキニル、−OR、−NR、−C(=NR)NR、−N(=NR)NR、−NRCOR、−NRCO、−NRSO、−NRCONR、−SR、−SOR、−SO、−SONR、−COR、−CO、−CONR、−C(=NR)R、または−C(=NOR)R置換基で場合によって置換された−C3−7シクロアルキル、−ヘテロC3−7シクロアルキル、−C0−6アルキルアリールまたは−C0−6アルキルヘテロアリールであり;
Xは1−7個の独立したハロゲン、−CN、NO、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−OR、−NR、−C(=NR)NR、−N(=NR)NR、−NRCOR、−NRCO、−NRSO、−NRCONR、−SR、−SOR、−SO、−SONR、−COR、−CO、−CONR、−C(=NR)R、または−C(=NOR)R置換基で場合によって置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、場合によっては2個の置換基が組み合わさってXに縮合したシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成しており;ここで、前記−C1−6アルキル置換基、シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環はそれぞれが場合によって1−5個の独立したハロゲン、−CN、−C1−6アルキル、−O(C0−6アルキル)、−O(C3−7シクロアルキル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−N(C0−6アルキル)(C0−6アルキル)、−N(C0−6アルキル)(C3−7シクロアルキル)、または−N(C0−6アルキル)(アリール)基で更に置換されており;
、RおよびRはそれぞれが独立して−C0−6アルキル、−C3−7シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり;R、RおよびRのいずれもが場合によって1−5個の独立したハロゲン、−CN、−C1−6アルキル、−O(C0−6アルキル)、−O(C3−7シクロアルキル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−N(C0−6アルキル)(C0−6アルキル)、−N(C0−6アルキル)(C3−7シクロアルキル)、または−N(C0−6アルキル)(アリール)置換基で置換されており;
は、1−5個の独立したハロゲン、−CN、−C1−6アルキル、−O(C0−6アルキル)、−O(C3−7シクロアルキル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−N(C0−6アルキル)(C0−6アルキル)、−N(C0−6アルキル)(C3−7シクロアルキル)、または−N(C0−6アルキル)(アリール)置換基で場合によって置換された、−C1−6アルキル、−C3−7シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり;
Aは−C0−4アルキル、−C0−2アルキル−SO−C0−2アルキル−、−C0−2アルキル−SO−C0−2アルキル−、−C0−2アルキル−CO−C0−2アルキル−、−C0−2アルキル−NRCO−C0−2アルキル−、−C0−2アルキル−NRSO−C0−2アルキル−または−ヘテロC0−4アルキルであり;
Yは1−7個の独立したハロゲン、−CN、NO、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−OR、−NR、−C(=NR)NR、−N(=NR)NR、−NRCOR、−NRCO、−NRSO、−NRCONR、−SR、−SOR、−SO、−SONR、−COR、−CO、−CONR、−C(=NR)R、または−C(=NOR)R置換基で場合によって置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、場合によっては2個の置換基が組み合わさってYに縮合したシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成しており;ここで、前記−C1−6アルキル置換基、シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環はそれぞれが場合によって1−5個の独立したハロゲン、−CN、−C1−6アルキル、−O(C0−6アルキル)、−O(C3−7シクロアルキル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−N(C0−6アルキル)(C0−6アルキル)、−N(C0−6アルキル)(C3−7シクロアルキル)、または−N(C0−6アルキル)(アリール)基で更に置換されており;
、RおよびRはそれぞれが独立して−C0−6アルキル、−C3−7シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり;R、RおよびRのいずれもが場合によって1−5個の独立したハロゲン、−CN、−C1−6アルキル、−O(C0−6アルキル)、−O(C3−7シクロアルキル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−N(C0−6アルキル)(C0−6アルキル)、−N(C0−6アルキル)(C3−7シクロアルキル)、または−N(C0−6アルキル)(アリール)置換基で置換されており;
は、1−5個の独立したハロゲン、−CN、−C1−6アルキル、−O(C0−6アルキル)、−O(C3−7シクロアルキル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−N(C0−6アルキル)(C0−6アルキル)、−N(C0−6アルキル)(C3−7シクロアルキル)、または−N(C0−6アルキル)(アリール)置換基で場合によって置換された、−C1−6アルキル、−C3−7シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり;
Bは−C0−4アルキル、−C0−2アルキル−SO−C0−2アルキル−、−C0−2アルキル−SO−C0−2アルキル−、−C0−2アルキル−CO−C0−2アルキル−、−C0−2アルキル−NR10CO−C0−2アルキル−、−C0−2アルキル−NR10SO−C0−2アルキル−、または−ヘテロC0−4アルキルであり;
およびR10はそれぞれが独立して−C0−6アルキル、−C3−7シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり;RおよびR10のいずれもが場合によって1−5個の独立したハロゲン、−CN、−C1−6アルキル、−O(C0−6アルキル)、−O(C3−7シクロアルキル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−N(C0−6アルキル)(C0−6アルキル)、−N(C0−6アルキル)(C3−7シクロアルキル)、−N(C0−6アルキル)(アリール)置換基で置換されており;
Zは1−7個の独立したハロゲン、−CN、NO、−C1−6アルキル、−C1−6アルケニル、−C1−6アルキニル、−OR、−NR、−C(=NR)NR、−N(=NR)NR、−NRCOR、−NRCO、−NRSO、−NRCONR、−SR、−SOR、−SO、−SONR、−COR、−CO、−CONR、−C(=NR)R、または−C(=NOR)R置換基で場合によって置換された−C3−7シクロアルキル、−ヘテロC3−7シクロアルキル、−C0−6アルキルアリールまたは−C0−6アルキルヘテロアリールであり;R11はハロゲン、−C0−6アルキル、−C0−6アルコキシ、=O、=N(C0−4アルキル)、または−N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)であり;
11はハロゲン、−C0−6アルキル、−C0−6アルコキシ、=O、=N(C0−4アルキル)、または−N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)であり;
あらゆるアルキルは1−5個の独立したハロゲン置換基で場合によって置換されており;
あらゆるNはN−オキシドであってよく;
WおよびZのうちの1つは場合によって不在である]。
【0018】
別の実施態様では、本発明の化合物は式(I)により表される化合物、またはこれらの化合物の医薬適合性の塩であり、ここで:
Xは1−4個の独立したハロゲン、−CN、NO、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−OR、−NR、−C(=NR)NR、−N(=NR)NR、−NRCOR、−NRCO、−NRSO、−NRCONR、−SR、−SOR、−SO、−SONR、−COR、−CO、−CONR、−C(=NR)R、または−C(=NOR)R置換基で場合によって置換された2−ピリジルであり、場合によっては2個の置換基が組み合わさってXに縮合したシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成しており;ここで、前記−C1−6アルキル置換基、シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環はそれぞれが場合によって1−5個の独立したハロゲン、−CN、−C1−6アルキル、−O(C0−6アルキル)、−O(C3−7シクロアルキル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−N(C0−6アルキル)(C0−6アルキル)、−N(C0−6アルキル)(C3−7シクロアルキル)、または−N(C0−6アルキル)(アリール)基で更に置換されており;および
Yは1−5個の独立したハロゲン、−CN、NO、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−OR、−NR、−C(=NR)NR、−N(=NR)NR、−NRCOR、−NRCO、−NRSO、−NRCONR、−SR、−SOR、−SO、−SONR、−COR、−CO、−CONR、−C(=NR)R、または−C(=NOR)R置換基で場合によって置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、場合によっては2個の置換基が組み合わさってYに縮合したシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成しており;ここで、前記−C1−6アルキル置換基、シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環はそれぞれが場合によって1−5個の独立したハロゲン、−CN、−C1−6アルキル、−O(C0−6アルキル)、−O(C3−7シクロアルキル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−N(C0−6アルキル)(C0−6アルキル)、−N(C0−6アルキル)(C3−7シクロアルキル)、または−N(C0−6アルキル)(アリール)基で更に置換されている。
【0019】
一つの実施態様では、本発明の化合物は式(I)により表される化合物、またはこれらの化合物の医薬適合性の塩であり、ここで:
Xは1−7個の独立したハロゲン、−CN、NO、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−OR、−NR、−C(=NR)NR、−N(=NR)NR、−NRCOR、−NRCO、−NRSO、−NRCONR、−SR、−SOR、−SO、−SONR、−COR、−CO、−CONR、−C(=NR)R、または−C(=NOR)R置換基で場合によって置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、場合によっては2個の置換基が組み合わさってXに縮合したシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成しており;ここで、前記−C1−6アルキル置換基、シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環はそれぞれが場合によって1−5個の独立したハロゲン、−CN、−C1−6アルキル、−O(C0−6アルキル)、−O(C3−7シクロアルキル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−N(C0−6アルキル)(C0−6アルキル)、−N(C0−6アルキル)(C3−7シクロアルキル)、または−N(C0−6アルキル)(アリール)基で更に置換されており;および
Yは1−5個の独立したハロゲン、−CN、NO、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−OR、−NR、−C(=NR)NR、−N(=NR)NR、−NRCOR、−NRCO、−NRSO、−NRCONR、−SR、−SOR、−SO、−SONR、−COR、−CO、−CONR、−C(=NR)R、または−C(=NOR)R置換基で場合によって置換されたフェニルであり、場合によっては2個の置換基が組み合わさってYに縮合したシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成しており;ここで、前記−C1−6アルキル置換基、シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環はそれぞれが場合によって1−5個の独立したハロゲン、−CN、−C1−6アルキル、−O(C0−6アルキル)、−O(C3−7シクロアルキル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−N(C0−6アルキル)(C0−6アルキル)、−N(C0−6アルキル)(C3−7シクロアルキル)、または−N(C0−6アルキル)(アリール)基で更に置換されている。
【0020】
別の実施態様では、本発明の化合物は式(I)により表される化合物、またはこの化合物の医薬適合性の塩であり、ここで:
Xは1−7個の独立したハロゲン、−CN、NO、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−OR、−NR、−C(=NR)NR、−N(=NR)NR、−NRCOR、−NRCO、−NRSO、−NRCONR、−SR、−SOR、−SO、−SONR、−COR、−CO、−CONR、−C(=NR)R、または−C(=NOR)R置換基で場合によって置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、場合によっては2個の置換基が組み合わさってXに縮合したシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成しており;ここで、前記−C1−6アルキル置換基、シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環はそれぞれが場合によって1−5個の独立したハロゲン、−CN、−C1−6アルキル、−O(C0−6アルキル)、−O(C3−7シクロアルキル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−N(C0−6アルキル)(C0−6アルキル)、−N(C0−6アルキル)(C3−7シクロアルキル)、または−N(C0−6アルキル)(アリール)基で更に置換されており;
Yは1−7個の独立したハロゲン、−CN、NO、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−OR、−NR、−C(=NR)NR、−N(=NR)NR、−NRCOR、−NRCO、−NRSO、−NRCONR、−SR、−SOR、−SO、−SONR、−COR、−CO、−CONR、−C(=NR)R、または−C(=NOR)R置換基で場合によって置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、場合によっては2個の置換基が組み合わさってYに縮合したシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成しており;ここで、前記−C1−6アルキル置換基、シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環はそれぞれが場合によって1−5個の独立したハロゲン、−CN、−C1−6アルキル、−O(C0−6アルキル)、−O(C3−7シクロアルキル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−N(C0−6アルキル)(C0−6アルキル)、−N(C0−6アルキル)(C3−7シクロアルキル)、または−N(C0−6アルキル)(アリール)基で更に置換されていおり;および
Zは1−7個の独立したハロゲン、−CN、NO、−C1−6アルキル、−C1−6アルケニル、−C1−6アルキニル、−OR、−NR、−C(=NR)NR、−N(=NR)NR、−NRCOR、−NRCO、−NRSO、−NRCONR、−SR、−SOR、−SO、−SONR、−COR、−CO、−CONR、−C(=NR)R、または−C(=NOR)R置換基;R11はハロゲン、−C0−6アルキル、−C0−6アルコキシ、=O、=N(C0−4アルキル)、または−N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル);で場合によって置換された−C0−6アルキルヘテロアリールである。
【0021】
本明細書で使用する場合、「アルキル」、更には例えばアルコキシ、アルカノイル、アルケニル、アルキニルなどの接頭辞「alk(アルク)」を有する他の基は炭素鎖を意味し、これらの炭素鎖は線状もしくは分枝状、または線状と分枝状の組合せであってよい。アルキル基の例はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−およびtert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルなどを含む。「アルケニル」、「アルキニル」などの同様な用語は、少なくとも1つの不飽和C−C結合を包含した炭素鎖を含む。
【0022】
用語「基」と「複数の基」、「置換基」と「複数の置換基」は本出願では互換可能に使用される。
【0023】
用語「シクロアルキル」はヘテロ原子を含まない炭素環を意味し、単環式、二環式および三環式の飽和炭素環、更には縮合環系を含む。このような縮合環系は、ベンゾ縮合炭素環などの縮合環系を形成すべく、ベンゼン環などの部分的または完全に不飽和の1つの環を含むことができる。シクロアルキルはスピロ縮合環系などの縮合環系を含む。シクロアルキルの例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカヒドロナフタレン、アダマンタン、インダニル、インデニル、フルオレニル、1,2,3,4−テトラヒドロナファレンなどを含む。同様に、「シクロアルケニル」は、ヘテロ原子を含まず、少なくとも1つの非芳香族性C−C二重結合を含有する炭素環を意味し、単環式、二環式および三環式の部分的に飽和した炭素環、更にはベンゾ縮合シクロアルケンを含む。シクロアルケニルの例はシクロヘキセニル、インデニルなどを含む。
【0024】
用語「アリール」は、単一の環または共に縮合した多数の環である芳香族性の置換基を意味する。多数の環から形成されている場合には、構成している環のうちの少なくとも1つは芳香族性である。好適なアリール置換基はフェニルおよびナフチル基である。
【0025】
用語「シクロアルキルオキシ」は、別な具合にはっきりと述べられていない限り、短いC1−2アルキル長さによりオキシ接続原子に接続されているシクロアルキル基を含む。
【0026】
用語「C0−6アルキル」は、6個、5個、4個、3個、2個、1個またはゼロ個の炭素原子を含有するアルキルを含む。炭素原子を伴わないアルキルは、アルキルが末端基であるときには水素原子置換基であり、アルキルが架橋基であるときには直接結合である。
【0027】
用語「ヘテロ」は、別な具合にはっきりと述べられていない限り、1つまたはそれ以上のO、SもしくはN原子を含む。例えば、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、環にO、SまたはN原子の混合物を含めた1つもしくはそれ以上のO、SまたはN原子を含有する環系を含む。これらのヘテロ原子は環炭素原子を置換している。従って、例えば、ヘテロシクロCアルキルは、4個からゼロ個までの炭素原子を含有する5員環である。ヘテロアリールの例はピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノキサリニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンズチエニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルを含む。ヘテロシクロアルキルの例はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリニル、ピロリジン−2−オン、ピペリジン2−オンおよびチオモルホリニルを含む。
【0028】
用語「ヘテロC0−4アルキル」は3個、2個、1個またはゼロ個の炭素原子を含有するヘテロアルキルを意味する。しかし、少なくとも1つのヘテロ原子が存在していなくてはならない。従って、一つの例として、炭素原子を含まず、1個のN原子を有するヘテロC0−4アルキルは、架橋基の場合には−NH−であり、末端基の場合には−NHであろう。OまたはSへテロ原子に対する類似の架橋基または末端基は明らかである。
【0029】
用語「アミン」は、別な具合にはっきりと述べられていない限り、C0−6アルキルで置換された第一級、第二級および第三級アミンを含む。
【0030】
用語「カルボニル」は、別な具合にはっきりと述べられていない限り、カルボニルが末端のときのC0−6アルキル置換基を含む。
【0031】
用語「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子を含む。
【0032】
用語「場合によって置換された」は、置換されている場合と置換されていない場合の両方を含めるべく意図されている。従って、例えば、場合によって置換されたアリールは、ペンタフルオロフェニルまたはフェニル環を表し得る。更に、例えばアルキルアリールなどの場合によって置換された多数の部分は、アリールおよびアリール基が場合によって置換されていることを意味すべく意図されている。多数の部分のうちの1つのみが場合によって置換されているときには、「アリールがハロゲンまたはヒドロキシルで場合によって置換されたアルキルアリール」などのようにはっきりと述べられるであろう。
【0033】
本明細書で説明されている化合物は1つまたはそれ以上の二重結合を含み、従って、シス/トランス異性体、更には他の配座異性体をもたらし得る。本発明は、このような可能なすべての異性体、更にはこのような異性体のすべての混合物を含む。
【0034】
本明細書で説明されている化合物は1つまたはそれ以上の不斉中心を含むことができ、従って、ジアステレオ異性体および光学異性体をもたらし得る。本発明は、このような可能なすべてのジアステレオ異性体、更にはこれらのジアステレオ異性体のラセミ混合物、これらのジアステレオ異性体の実質的に純粋な分割鏡像異性体、すべての可能な幾何異性体、およびこれらの異性体の医薬適合性の塩を含む。上述の式Iは、特定の位置における限定的な立体化学を伴うことなく示されている。本発明は、式Iのすべての立体異性体およびこれらの立体異性体の医薬適合性の塩を含む。更に、立体異性体の混合物、更には単離された特定の立体異性体も含まれる。このような化合物を調製するために使用される合成手順の過程で、または当業者にとって既知のラセミ化もしくはエピマー化手順を用いる際、このような手順の生成物は立体異性体の混合物であり得る。
【0035】
用語「医薬適合性の塩」は、医薬適合性の無毒の塩基または酸から調製される塩を指す。本発明の化合物が酸性の場合には、この化合物の対応する塩は、無機塩基および有機塩基を含む医薬適合性の無毒の塩基から都合よく調製することができる。このような無機塩基から誘導される塩はアルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅(第二および第一)、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン(第二および第一)、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩を含む。特に好適な塩はアンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩である。医薬適合性の無毒の有機塩基から誘導される塩は第一級、第二級および第三級アミン、更には環状アミンならびに天然および合成の置換アミンなどの置換されたアミンの塩を含む。塩を形成することができる他の医薬適合性の無毒の有機塩基はイオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチルモルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどを含む。
【0036】
本発明の化合物が塩基性の場合には、この化合物の対応する塩は、無機および有機酸を含む医薬適合性の無毒の酸から都合よく調製することができる。このような酸は、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p−トルエンスルホン酸などを含む。特に好適な酸は、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸である。
【0037】
本発明の医薬組成物は活性成分としての式Iにより表される化合物(またはこの化合物の医薬適合性の塩)、医薬適合性の担体、および場合によって他の治療学的な成分または佐剤を含む。このような付加的な治療学的成分は、例えばi)オピエートアゴニストまたはアンタゴニスト、ii)カルシウムチャンネルアンタゴニスト、iii)5HT受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、iv)ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、v)NMDA受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、vi)COX−2選択性阻害剤、vii)NK1アンタゴニスト、viii)非ステロイド系抗炎症薬(「NSAID」)、ix)GABA−A受容体モジュレーター、x)ドパミンアゴニストまたはアンタゴニスト、xi)選択性セレトニン再取り込む阻害剤(「SSRI」)及び/または選択性セレトニンおよびノルエピネフリン再取込み阻害剤(「SSNRI」)、xii)三環式抗鬱薬、xiv)ノルエピネフリンモジュレーター、xv)L−DOPA、xvi)ブスピロン、xvii)リチウム、xviii)バルプロ酸塩、ixx)ニューロンチン(ガバペンチン)、xx)オランザピン、xxi)ニコチンを含むニコチン様アゴニストまたはアンタゴニスト、xxii)ムスカリン様アゴニストまたはアンタゴニスト、xxiii)メタドン、レボ−アルファ−アセチルメタドール、ブプレノルフィンおよびナルトレクソンなどのヘロイン置換薬、ならびにxxiv)ジスルフィラムおよびアカンプロサートを含む。あらゆる与えられたケースにおける最も適切な経路は活性成分が投与される特定の宿主、ならびに状態の性状および重症度に依存するであろうが、本組成物は経口、直腸、局所および非経口(皮下、筋肉内および静脈内を含む)投与に適した組成物を含む。本医薬組成物は便利なように一回量剤形で提供されてよく、また、調剤技術分野において周知のあらゆる方法により調製されてよい。
【0038】
式Iの化合物を含有するクリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、溶液剤または懸濁剤を局所用に使用することができる。口腔洗浄液および含嗽薬は本発明の目的での局所用の範囲に含まれる。
【0039】
1日当たり約0.01mg/kgから約140mg/kg体重までの用量レベルは、例えば統合失調症、不安、鬱病、パニック、双極性異常および日周期異常症などの精神障害および情緒異常症の治療に有用であり、更にはmGluR5阻害に応答性の疼痛の治療に有用であり、このような用量レベルは、代替的に、1人の患者につき1日当たり約0.5mgから約7gまでである。例えば、統合失調症、不安、鬱病およびパニックは、1日当たり体重1キログラムにつき約0.01mgから75mgまでの本化合物、または代替的に1人の患者につき1日当たり約0.5mgから約3.5gまでの本化合物を投与することにより効果的に治療することができる。疼痛は、1日当たり体重1キログラムにつき約0.01mgから125mgまでの本化合物、または代替的に1人の患者につき1日当たり約0.5mgから約5.5gまでの本化合物を投与することにより効果的に治療することができる。更に、本発明のmGluR5阻害性化合物は、上で言及されている状態を予防するための予防薬として有効な用量レベルで投与され得ることが理解される。
【0040】
単一の剤形をもたらすべく担体材料と混ぜ合わせられ得る活性成分の量は、治療される宿主および個々の投与様式に依存して変動するであろう。例えば、ヒトへ経口投与すべく意図された調合物は、全組成のうち約5パーセントから約95パーセントまでの間で変わり得る適切で都合のよい量の担体材料と混ぜ合わされた約0.5mgから約5gまでの活性物質を都合よく含有することができる。一回量剤形は、一般的に約1mgから約1000mgまでの間の本活性成分、典型的には25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mgまたは1000mgの本活性成分を含有するであろう。
【0041】
しかし、あらゆる個々の患者に対する特定の用量レベルは、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、摂食状態、投与時間、投与経路、排出速度、薬剤の組合せおよび治療を受ける個々の疾患の重症度を含む様々なファクターに依存することが理解される。
【0042】
実際には、本発明の式Iにより表される化合物またはこれらの化合物の医薬適合性の塩は、通常の薬剤化合技術により、薬剤学的な担体との密接な混合物における活性成分として混ぜ合わせることができる。担体は、例えば経口または非経口(静脈内を含む)などの投与で望まれる調製物の形態に依存して広範囲の様々な形態をとることができる。従って、本発明の医薬組成物は、それぞれが所定の量の活性成分を含有するカシェ剤または錠剤などの経口投与に適した個別の単位として提供することができる。更に、本組成物は、粉末剤、顆粒剤、溶液剤、水性液体中における懸濁剤、非水性液剤、水中油型乳剤または油中水型液体乳剤として提供することもできる。上で述べられている通常の剤形に加え、式Iにより表される化合物またはこの化合物の医薬適合性の塩は、制御された放出手段および/または送給装置により投与されてもよい。本組成物はあらゆる調剤法により調製されてよい。一般的に、このような方法は、本活性成分を1つまたはそれ以上の必要な成分を構成する担体と会合させる段階を含む。一般的に、これらの組成物は、本活性成分を液体担体もしくは微細に分割された固体担体、またはこれらの両者と一様にしっかりと混ぜ合わせることにより調製される。次いで、都合よくは、この生成物が所望の提示形態に形作られる。
【0043】
従って、本発明の医薬組成物は医薬適合性の担体および式Iの化合物またはこの化合物の医薬適合性の塩を含むことができる。また、式Iの化合物またはこれらの化合物の医薬適合性の塩は、1つまたはそれ以上の他の治療学的に活性な成分と組み合わせて医薬組成物に含まれてもよい。
【0044】
使用される薬剤学的な担体は、例えば固体、液体または気体であってよい。固体担体の例はラクトース、白陶土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸を含む。液体担体の例はシュガーシロップ、ラッカセイ油、オリーブ油および水である。気体担体の例は二酸化炭素および窒素を含む。
【0045】
経口用剤形の組成物の調製では、あらゆる都合のよい薬剤学的な媒質を使用することができる。例えば、水、グリコール、オイル、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤などを懸濁剤、エリキシル剤および溶液剤などの経口用液体調製物を形成するために使用することができる。一方、粉末剤、カプセル剤および錠剤などの経口用固体調製物を形成するためにはデンプン、糖、微晶質セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などを使用することができる。投与し易いため、錠剤およびカプセル剤は好適な経口用投薬単位であり、この場合には固体の薬剤学的担体が使用される。場合によっては、錠剤は標準的な水性または非水性の技術によりコーティングされてよい。
【0046】
本発明の組成物を含有する錠剤は、場合によって1つまたはそれ以上の補助的な成分または佐剤を伴って、圧縮または成形により調製されてよい。圧縮錠剤は、場合によって結合剤、滑沢剤、不活性な希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合された、粉末または顆粒などの自由に流動可能な形態における活性成分を適切な機械内で圧縮することにより調製することができる。成形錠剤は、湿潤化された粉末状化合物を不活性な液体希釈剤と共に適切な機械内で成形することにより製造することができる。各錠剤は、好適には、約0.1mgから約500mgまでの本活性成分を含み、各カシェ剤またはカプセル剤は、好適には、約0.1mgから約500mgまでの本活性成分を含む。従って、錠剤、カシェ剤またはカプセル剤は、都合よくは、0.1mg、1mg、5mg、25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mgまたは500mgの本活性成分を含み、これらの1個または2個の錠剤、カシェ剤またはカプセル剤が1日に1回、2回または3回服用される。
【0047】
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、水中における本活性化合物の溶液または懸濁液として調製されてよい。例えばヒドロキシプロピルセルロースなどの適切な界面活性剤を含めることができる。グリセロール、液体ポリエチレングリコール、およびオイル中のこれらの混合物中における分散液も調製することができる。更に、微生物の有害な増殖を防ぐため、保存剤を含めることができる。
【0048】
注射用途に適した本発明の医薬組成物は無菌水溶液または分散液を含む。更に、本組成物は、このような無菌の注射可能な溶液または分散液をこの場で調製するための無菌粉末の形態をとることもできる。すべてのケースにおいて、最終的な注射可能な形態は無菌でなければならず、容易な注射操作を果たす上で効果的な流体でなければならない。本医薬組成物は製造および保管条件下において安定でなければならず;従って、好適には、細菌および真菌などの微生物の汚染作用から守られなければならない。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール(例えばグリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール)、植物油およびこれらの適切な混合物を含有する溶媒または分散媒質であってよい。
【0049】
本発明の医薬組成物は、例えばエアロゾル剤、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、散粉剤などの局所用途に適した形態をとることができる。更に、本組成物は経皮的な装置で使用するのに適した形態をとることもできる。これらの調合物は、本発明の式Iにより表される化合物またはこの化合物の医薬適合性の塩を用い、通常の加工方法により調製することができる。一つの例として、クリーム剤または軟膏剤は、所望の粘稠度を有するクリーム剤または軟膏剤を生成すべく、親水性材料および水を約5wt%から約10wt%までの本化合物と共に混合することにより調製される。
【0050】
本発明の医薬組成物は直腸投与に適した形態をとることができ、この場合、担体は固体である。混合物が一回量の坐剤を形成することが好適である。適切な担体はココアバターおよび当技術分野において普通に使用されている他の材料を含む。これらの坐剤は、先ず本組成物を軟質化または融解された1つまたは複数の担体と混ぜ合わせ、続いて、型内で冷却および成形することにより都合よく形成することができる。
【0051】
上述の担体成分に加え、上で説明されている薬剤調合物は、適切な場合、希釈剤、緩衝剤、香味剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、滑沢剤、保存剤(酸化防止剤)などの1つまたはそれ以上の付加的な担体成分を含み得る。更に、本調合物を意図的レシピエントの血液と等張に為すべく、他の佐剤を含めることができる。また、式Iにより表される化合物またはこの化合物の医薬適合性の塩を含有する組成物は、粉末または液体濃縮物の形態で調製されてもよい。
【0052】
本発明の化合物および医薬組成物は、mGluR5阻害剤としての生物学的な活性を呈することが判明している。従って、本発明の別の側面は、有効量の本発明の化合物を投与することによる、例えば統合失調症、不安、鬱病、パニック、双極性異常、日周期リズムおよび睡眠異常症、疼痛、パーキンソン病、認知機能障害、癲癇、薬物嗜癖、薬物乱用および薬物離脱症状など−mGluR5の阻害による軽減に服しやすい疾病−の哺乳動物における治療である。用語「哺乳動物」はヒト、更には例えばイヌ、ネコ、ウマ、ブタおよびウシなどの他の動物を含む。従って、ヒト以外の哺乳動物の治療は、ヒトの病気を例として上で言及されている病気に臨床的に対応する病気の治療である。
【0053】
更に、上で述べられているように、本発明の化合物は他の治療用化合物と組み合わせて使用することもできる。特に、本発明のmGluR5阻害性化合物の組合せは、i)オピエートアゴニストまたはアンタゴニスト、ii)カルシウムチャンネルアンタゴニスト、iii)5HT受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、iv)ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、v)NMDA受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、vi)COX−2選択性阻害剤、vii)NK1アンタゴニスト、viii)非ステロイド系抗炎症薬(「NSAID」)、ix)GABA−A受容体モジュレーター、x)ドパミンアゴニストまたはアンタゴニスト、xi)選択性セロトニン再取込み阻害剤(「SSRI」)及び/または選択性セロトニンおよびノルエピネフリン再取込み阻害剤(「SSNRI」)、xii)三環式抗鬱薬、xiii)ノルエピネフリンモジュレーター、xiv)L−DOPA、xv)ブスピロン、xvi)リチウム、xvii)バルプロ酸塩、xviii)ニューロンチン(ガバペンチン)、xix)オランザピン、xx)ニコチンを含むニコチン様アゴニストまたはアンタゴニスト、xxi)ムスカリン様アゴニストまたはアンタゴニスト、xxii)メタドン、レボ−アルファ−アセチルメタドール、ブプレノルフィンおよびナルトレクソンなどのヘロイン置換薬、ならびにxxiii)ジスルフィラムおよびアカンプロサートとの組合せにおいて有益に使用することができる。
【0054】
本明細書で使用されている略号は以下の表にまとめられている意味を有している。以下の表に挙げられていない略号は、別な具合にはっきりと述べられていない限り、普通に使用される意味を有している。
【0055】
【表1】


【0056】
【表2】

【0057】
生物学的活性を実証するアッセイ
本発明の化合物をマウス線維芽細胞Ltk細胞(hmGluR5a/L38−20細胞系)で安定して発現されるhmGluR5aに対して試験し、蛍光Ca++−感受性染料、フラ−2を用いて測定された[Ca++の変化により活性を検出した。InsPアッセイはhmGluR5aを安定して発現するマウス線維芽細胞Ltk細胞(LM5a細胞系)で実行された。国際特許公開公報WO第0116121号で説明されているアッセイを使用することができる。
【0058】
カルシウム流入アッセイ
化合物の活性をマウス線維芽細胞Ltk−細胞(hmGluR5a/L38細胞系)で安定して発現されるhmGluR5a受容体に対して調べた。一般的な内容についてはDaggettらによるNeuropharmacology 34:871−886(1995年)を参照のこと。受容体活性は、蛍光カルシウム−感受性染料、フラ−2を用いて測定された細胞内カルシウム([Ca2+)の変化により検出された。hmGluR5a/L38−20細胞を96−ウェルプレートに塗布し、3μMのフラ−2を1時間負荷した。組み込まれなかった染料を細胞から洗い落とし、細胞プレートを、完全に自動化されたプレート処理および液体送給システムにまとめ上げられている96−チャンネル蛍光光度計(SIBIA−SAIC、La Jolla、CA)に移した。光学フィルターと組み合わされたキセノンソースを用いて、細胞を350nmおよび385nmで励起した。サンプルから発せられた光をダイクロイックミラーおよび510nmの干渉フィルターを通じて収集し、冷却されたCCDカメラ(Princeton Instruments)に差し向けた。約1秒毎に画像ペアを捕獲し、バックグラウンドを差し引いた後、レシオ画像を発生させた。20秒間のベースライン読み取り後、ウェルにEC80濃度のグルタミン酸塩(10μM)を加え、別の60秒間で応答を評価した。スクリーニング化合物の存在下における[Ca’]のグルタミン酸誘発性増加をグルタミン酸塩単独(陽性対照)の応答と比較した。
【0059】
ホスファチジルイノシトール加水分解(PI)アッセイ
イノシトールリン酸アッセイをBerridgeら[Berridgeら、Biochem.J.206:587−5950(1982年);およびNakajimaら、J.Biol.Chem.267:2437−2442(1992年)]が説明している方法に僅かな変更を加えて実施した。hmGluR5を発現するマウス線維芽細胞Ltk細胞(hmGluR5/L38−20細胞)を8×105個の細胞/ウェルの密度で24−ウェルプレートに播種した。各ウェルに1μCiの[H]−イノシトール(Amersham PT6−271;Arlington Heights、Ill.;比放射能=17.7Ci/mmol)を加え、37℃で16時間インキュベートした。細胞を2回洗い、0.5mLの標準的なHepes緩衝塩類緩衝液(HBS;125mMのNaCl、5mMのKCl、0.62mMのMgSO、1.8mMのCaCl、20mMのHEPES、6mMのグルコース、pH7.4)中で45分間インキュベートした。10mMのLiClを含有するHBSで細胞を洗い、各ウェルに400μLの緩衝液を加えた。細胞を37℃で20分間インキュベートした。試験のため、本発明の実践において使用される(HBS/LiCl(100mM)中で作成された)50μLの10X化合物を加え、10分間インキュベートした。10μMのグルタミン酸塩を加えることによって細胞を活性化し、プレートを37℃で1時間放置した。各ウェルに1mLの氷冷メタノールを加えることによりインキュベーションを終結させた。イノシトールリン酸塩(IPs)を単離するため、細胞をウェルから掻き取り、番号を付けたガラス製の試験管に入れた。各試験管に1mLのクロロホルムを加え、試験管を混合し、遠心分離により相を分離した。Dowexアニオン交換カラム(AG 1−X8 100−200メッシュギ酸塩型)でIPsを分離した。上部の水性層(750μL)をDowexカラムに加え、カラムを3mLの蒸留水で溶出した。溶離液を捨て、カラムを10mLsの60mMギ酸アンモニウム/5mMのBoraxで洗い、これも廃棄物として捨てた。最後に、カラムを4mLの800mMギ酸アンモニウム/0.1Mギ酸で溶出し、これらのサンプルをシンチレーションバイアルに収集した。各バイアルにシンチラントを加え、バイアルを振盪し、2時間後にシンチレーションカウンターで計数した。特定の例証的化合物で処理された細胞におけるホスファチジルイノシトール加水分解を、化合物の不在下においてアゴニストのみで処理された細胞におけるホスファチジルイノシトール加水分解と比較した。
【0060】
本出願の化合物は、カルシウム流入アッセイにおける10μM未満のIC50値、またはPIアッセイにおける100μMの濃度での>50%の阻害により示される如きmGluR5阻害活性を有している。好適には、これらの化合物は、カルシウム流入アッセイにおいて1μM未満のIC50値、およびPIアッセイにおいて10μM未満のIC50値を有するであろう。更に一層好適には、これらの化合物は、カルシウム流入アッセイにおいて100nM未満のIC50値、およびPIアッセイにおいて1μM未満のIC50値を有するであろう。
【0061】
実施例1−10は、カルシウム流入アッセイにおける10μMかそれより良好なIC50値及び/またはPIアッセイにおける100μMの濃度での>50%の阻害により示される如きmGluR5阻害活性を有している。
【0062】
以下の実施例は本発明の特定の好適な実施態様の例示として意図されたものであり、本発明を何ら制限するものではない。
【0063】
別な具合にはっきりと述べられていない限り、実験手順は以下の条件下で実行された。すべての操作は室温または環境温度−即ち、18−25℃の範囲の温度で実施された。溶媒の蒸発は、60℃までの浴温で、減圧下(600−4000パスカル:4.5−30mmHg)で回転蒸発器を用いて実行された。薄層クロマトグラフィー(TLC)で反応の過程を追跡し、反応時間は単なる例証として与えられている。融点は補正されておらず、「d」は分解を表している。与えられている融点は、説明されている通りに調製された材料で得られたものである。幾つかの調製物では、多形性により、異なる融点を有する材料の単離をもたらすことがある。すべての最終的な生成物の構造および純度は、以下の技術のうちの少なくとも1つにより確かめられた:TLC、質量分析法、核磁気共鳴(NMR)分光法または微量分析データ。与えられている場合、収量は単なる例証である。与えられている場合、NMRデータは、指示されている溶媒を用いて300MHz、400MHzまたは500MHzで測定された、内部標準としてのテトラメチルシラン(TMS)に相対的な百万分率(ppm)で与えられた、主要な特徴的プロトンに対するデルタ(δ)値の形態である。信号の形状に対して使用されている通常の略号は:s.一重項;d.二重項;t.三重項;m.多重項;br.広帯域などである。更に、「Ar」は芳香族性信号を示している。化学的な記号は通常の意味を有しており;以下の略号が使用されている:v(体積)、w(重量)、b.p.(沸点)、m.p.(融点)、L(リットル)、mL(ミリリットル)、g(グラム)、mg(ミリグラム)、mol(モル)、mmol(ミリモル)、eq(当量)。
【0064】
合成方法
本発明の化合物は、下文の反応図式で示されている以下の方法により調製することができる。従って、本発明は、新規なヘテロアリール置換トリアゾール化合物を調製するための方法を提供する。本発明の新規なヘテロ環式化合物のうちの幾つかは、本発明のヘテロアリール置換トリアゾール(式(I))から始め、当技術分野において周知の合成化学技法(Comprehensive Heterocyclic Chemistry、Katritzky,A.R.およびRees,C.W.編集、Pergamon Press、Oxford、1984年を参照のこと)を用いて調製することができる。
【0065】
反応図式1から10までにおける置換基は、別な具合に定められている場合を除き、式Iの場合と同じである。従って、以下の反応図式1におけるXおよびYは、上で定義されている通りのものである。RおよびRなどの置換基は、式(I)で説明されている置換基に適合させるための前後関係、またはこれらの置換基をもたらすための前後関係から明らかである。
【0066】
【化4】

【0067】
従って、反応図式1においては、(当技術分野において周知の合成化学技法を用いて調製された)ニトリル部分を含有する環系Xが、置換アミドラゾン誘導体を形成すべく、0℃から100℃までの温度(目下のところ、25℃が好適である)で、充分な時間(典型的には約12時間から18時間)、適切な溶媒(例えばEtOH、MeOH、iPrOH、HOなど)中においてヒドラジン水和物と反応させられる(例えばHage,R.らによるJ.Chem.Soc.Dalton Trans.1987年、1389−1395を参照のこと)。この後、結果として得られたアミドラゾンが、示されている通りの一置換1,2,4−トリアゾール誘導体を提供すべく、適切な条件(例えば熱いHCOH、または触媒量の酸を伴うトリアルキルオルトギ酸塩)下で環化される(Sugiyarto,J.H.らによるAust.J.Chem.1995年、48、35−54およびBeck,J.R.;Babbitt,G.E.;Lynch,M.P.によるJ.Heterocyclic Chem.1988年、25、1467−1470を参照のこと)。
【0068】
反応図式1に示されているように、1,2,4−トリアゾールは、この後、基Wで置換された種Yと結合させることができる。WはB(OR)、BiLnなどのメタロイド種であってよく、この反応はCu(OAc)、CuIまたはCuOTfなどの化学量論的な量または触媒量の金属塩を用いて促進させることができる。典型的には、塩基(例えばピリジン、NEt、CsCO、KCOなど)も存在し、この反応は適切な溶媒(例えばDCM、THF、DME、トルエン、MeCN、DMF、HOなど)中で実施される。更に、分子篩いを共触媒として使用することもできる(例えばFedorov,A.Y.;Finet,J−PによるTetrahedron Lett.1999年、40、2747−2748を参照のこと)。代替的に、Wはハロゲン、または金属触媒N−アリール化クロスカップリング反応を受けることができる他の官能基であってもよい。この場合には、1,10−フェナントロリンおよびジベンジリデンアセトンなどの付加的な促進剤を反応混合物に加えることもできる。クロスカップリング反応は、環境温度で、または約30℃から150℃までの間のいずれかの温度に加熱して実施されてよい。この後、反応混合物は、約4時間から72時間までの範囲のある時間、適切な温度に維持され、典型的には18時間で充分である。この反応から得られた生成物は、溶媒抽出、クロマトグラフィー、結晶化、蒸留などの標準的な技法を用いて単離および精製することができる(例えばLam,P.Y.S.;Clark,C.G.;Saubern,S.;Adams,J.;Winters,M.P.;Cham,D.M.T.;Combs,A.によるTetrahedron Lett.1998年、39、2941−2944およびKiyomori,A.;Marcoux,J.F.;Buchwald,S.L.によるTetrahedron Lett.1999年、40、2657−2660を参照のこと)。
【0069】
本発明の別の実施態様では、WがFなどの良好なアリール脱離基であり、Yが電子欠損性であるか1つまたはそれ以上の電子求引性置換基(例えばNO、CNなど)を有しているときには、このカップリング反応を約60℃から約250℃までの温度範囲で熱的に果たすことができる。典型的には、この反応は、DMSO、DMF、DMA、HOなどの適切な溶媒中において、塩基(例えばピリジン、NEt、CsCO、KCOなど)の存在下において実施され、1時間から約72時間かかり、典型的には18時間で充分である(例えばRussell,S.S.;Jahangir;によるSynth.Commun.1994年、24、123−130を参照のこと)。
【0070】
本発明の別の実施態様では、本発明の化合物は以下の反応図式2に示されているようにして生成することができる。
【0071】
【化5】

【0072】
反応図式2では、ニトリル官能基がYに付着されており、Wが環系Xに結合されている点を除き、反応図式1の場合と同じ合成化学が使用される。反応図式1および2からの生成物二置換1,2,4−トリアゾールは、溶媒抽出、酸−塩基抽出、クロマトグラフィー、結晶化、蒸留などの標準的な技法を用いて単離および精製することができる。
【0073】
本発明の別の実施態様では、本発明の化合物は以下の反応図式3で例証されているようにして生成することができる:
【0074】
【化6】

【0075】
従って、当業者に周知の合成化学(例えばBagal,L.I.らによるKhim.Geterotsikl.Soedin.1970年、6、1701−1703を参照のこと)を用いて調製された3−ブロモ−1,2,4−トリアゾールを、ハロゲン化1,2,4−トリアゾール誘導体を提供すべく、基Wで置換された種Xと結合させることができる。WはB(OR)、BiLnなどのメタロイド種であってよく、この反応は、Cu(OAc)、CuIまたはCuOTfなどの化学量的な量または触媒量の金属を用いて促進させることができる。典型的には、塩基(例えばピリジン、NEt、CsCO、KCOなど)も存在し、この反応は適切な溶媒(例えばDCM、THF、DME、トルエン、MeCN、DMF、HOなど)中で実施される。更に、分子篩いを共触媒として使用することもできる(例えばFedorov,A.Y.;Finet,J−PによるTetrahedron Lett.1999年、40、2747−2748を参照のこと)。
【0076】
代替的に、Wはハロゲン、または金属触媒N−アリール化クロスカップリング反応を受けることができる他の官能基であってもよく、この場合には、1,10−フェナントロリンおよびジベンジリデンアセトンなどの付加的な促進剤を反応混合物に加えることもできる。クロスカップリング反応は、環境温度で、または約30℃から150℃までの間のいずれかの温度に加熱して実施されてよい。この後、反応混合物は、約4時間から72時間までの範囲のある時間、適切な温度に維持され、典型的には18時間で充分である(例えばLam,P.Y.S.;Clark,C.G.;Saubern,S.;Adams,J.;Winters,M.P.;Cham,D.M.T.;Combs,A.によるTetrahedron Lett.1998年、39、2941−2944およびKiyomori,A.;Marcoux,J.F.;Buchwald,S.L.によるTetrahedron Lett.1999年、40、2657−2660を参照のこと)。
【0077】
本発明の別の実施態様では、WがFなどの良好なアリール脱離基であり、Yが電子欠損性であるか1つまたはそれ以上の電子求引性置換基(例えばNO、CNなど)を有しているときには、このカップリング反応を約60℃から約250℃までの温度範囲で熱的に果たすことができる。典型的には、この反応は、DMSO、DMF、DMA、HOなどの適切な溶媒中において、塩基(例えばピリジン、NEt、CsCO、KCOなど)の存在下において実施され、1時間から約72時間かかり、典型的には18時間で充分である(例えばRussell,S.S.;Jahangir;によるSynth.Commun.1994年、24、123−130を参照のこと)。この反応から得られた生成物は、溶媒抽出、酸−塩基抽出、クロマトグラフィー、結晶化、蒸留などの標準的な技法を用いて単離および精製することができる。
【0078】
次に、反応図式3で調製されたハロゲン化1,2,4−トリアゾール誘導体は、Eが金属触媒クロスカップリング反応を受けることができるB(OR)、Li、MgHal、SnR、ZnHal、SiRなどの金属またはメタロイド種である場合、金属触媒クロスカップリング条件下において種Yと反応させられる。このカップリングは、適切な溶媒(例えばTHF、DME、トルエン、MeCN、DMF、HOなど)中におけるPd(PPhなどの均一系触媒または炭素上のPdなどの不均一系触媒により促進させることができる。典型的にはKCO、NEtなどの塩基も反応混合物中に存在するであろう。CsFなどの他の促進剤も使用することができる。このカップリング反応は、典型的には、反応温度が約0℃から環境温度にまで数時間にわたってゆっくりと温まるように為すことにより進行させることができる。次いで、この反応混合物は、環境温度または約30℃から150℃までの間のいずれかの温度に加熱された状態に維持される。この後、反応混合物は、約4時間から48時間までの範囲のある時間、適切な温度に維持され、典型的には約18時間で充分である(例えばMiyaura,N.;Suzuki,A.によるChem.Rev.1995年、95、2457−2483を参照のこと)。この反応から得られた生成物は、溶媒抽出、酸−塩基抽出、クロマトグラフィー、結晶化、蒸留などの標準的な技法を用いて単離および精製することができる。
【0079】
本発明の別の実施態様では、本発明の化合物は以下の反応図式4で例証されているようにして生成することができる。
【0080】
【化7】

【0081】
反応図式4では、W官能基が種Yに付着されており、Eが環系Xに結合されている点を除き、反応図式3の場合と同じ合成化学が使用される。反応図式4からの生成物二置換1,2,4−トリアゾールは、溶媒抽出、酸−塩基抽出、クロマトグラフィー、結晶化、蒸留などの標準的な技法を用いて単離および精製することができる。
【0082】
本発明の別の実施態様が以下の反応図式5で例証されている。
【0083】
【化8】

【0084】
従って、反応図式5では、(当技術分野において周知の方法を用いて調製された)種Xは官能基Gを含み、この官能基Gはアルキニルまたは2−ニトロエテニル部分であってよい。種Xは、一置換トリアゾールを形成すべく、約25℃から約180℃までの範囲の温度において、適切な溶媒(例えばトルエン、ベンゼン、キシレンなど)中でLiN、NaNまたはTMSNなどのアジド部分と反応させられる。この反応は、テトラブチルアンモニウムフルオリドまたはジブチルスズオキシドなどの付加された触媒の存在下において実施されることが多い(例えばMoltzen,E.K.;Pedersen,H.;Boegesoe,K.P.;Meier,E.;Frederiksen,K.によるJ.Med.Chem.1994年、37、4085−4099を参照のこと)。
【0085】
一つの実施態様では、本発明の化合物は以下の反応図式6により生成することができる。
【0086】
【化9】

【0087】
反応図式5から結果として得られた1,2,3−トリアゾールは、次いで、基Wで置換された種Yと結合させることができる。WはB(OR)、BiLnなどのメタロイド種であってよく、この反応は、Cu(OAc)、CuIまたはCuOTfなどの化学量的な量または触媒量の金属を用いて促進させることができる。典型的には、塩基(例えばピリジン、NEt、CsCO、KCOなど)も存在し、この反応は適切な溶媒(例えばDCM、THF、DME、トルエン、MeCN、DMF、HOなど)中で実施される。更に、分子篩いを共触媒として使用することもできる(例えばFedorov,A.Y.;Finet,J−PによるTetrahedron Lett.1999年、40、2747−2748を参照のこと)。
【0088】
代替的に、Wはハロゲン、または金属触媒N−アリール化クロスカップリング反応を受けることができる他の官能基であってもよい。この場合には、1,10−フェナントロリンおよびジベンジリデンアセトンなどの付加的な促進剤を反応混合物に加えることもできる。クロスカップリング反応は、環境温度で、または約30℃から150℃までの間のいずれかの温度に加熱して実施されてよい。この後、反応混合物は、約4時間から72時間までの範囲のある時間、適切な温度に維持され、典型的には18時間で充分である(例えばLam,P.Y.S.;Clark,C.G.;Saubern,S.;Adams,J.;Winters,M.P.;Cham,D.M.T.;Combs,A.によるTetrahedron Lett.1998年、39、2941−2944およびKiyomori,A.;Marcoux,J.F.;Buchwald,S.L.によるTetrahedron Lett.1999年、40、2657−2660を参照のこと)。
【0089】
本発明の別の実施態様では、WがFなどの良好なアリール脱離基であり、Yが電子欠損性であるか1つまたはそれ以上の電子求引性置換基(例えばNO、CNなど)を有しているときには、このカップリング反応を約60℃から約250℃までの温度範囲で熱的に果たすことができる。典型的には、この反応は、DMSO、DMF、DMA、HOなどの適切な溶媒中において、塩基(例えばピリジン、NEt、CsCO、KCOなど)の存在下において実施され、1時間から約72時間かかり、典型的には18時間で充分である(例えばRussell,S.S.;Jahangir;によるSynth.Commun.1994年、24、123−130を参照のこと)。
【0090】
2つの異性体二置換1,2,3−トリアゾールである反応図式6からの生成物は、溶媒抽出、酸−塩基抽出、クロマトグラフィー、結晶化、蒸留などの標準的な技法を用いて分離および精製することができる。
【0091】
本発明の別の実施態様が以下の反応図式7および8で例証されている。
【0092】
【化10】

【0093】
従って、反応図式7では、(当技術分野において周知の方法を用いて調製された)種Yは官能基Gを含み、この官能基Gはアルキニルまたは2−ニトロエテニル部分であってよい。種Yは、一置換トリアゾールを形成すべく、約25℃から約180℃までの範囲の温度において、適切な溶媒(例えばトルエン、ベンゼン、キシレンなど)中でLiN、NaNまたはTMSNなどのアジド部分と反応させられる。この反応は、テトラブチルアンモニウムフルオリドまたはジブチルスズオキシドなどの付加された触媒の存在下において実施されることが多い(例えばMoltzen,E.K.;Pedersen,H.;Boegesoe,K.P.;Meier,E.;Frederiksen,K.によるJ.Med.Chem.1994年、37、4085−4099を参照のこと)。
【0094】
【化11】

【0095】
反応図式7から結果として得られた1,2,3−トリアゾールは、次いで、基Wで置換された種Xと結合させることができる(反応図式8)。WはB(OR)、BiLnなどのメタロイド種であってよく、この反応は、Cu(OAc)、CuIまたはCuOTfなどの化学量的な量または触媒量の金属を用いて促進させることができる。典型的には、塩基(例えばピリジン、NEt、CsCO、KCOなど)も存在し、この反応は適切な溶媒(例えばDCM、THF、DME、トルエン、MeCN、DMF、HOなど)中で実施される。更に、分子篩いを共触媒として使用することもできる(例えばFedorov,A.Y.;Finet,J−PによるTetrahedron Lett.1999年、40、2747−2748を参照のこと)。
【0096】
代替的に、Wはハロゲン、または金属触媒N−アリール化クロスカップリング反応を受けることができる他の官能基であってもよく、この場合には、1,10−フェナントロリンおよびジベンジリデンアセトンなどの付加的な促進剤を反応混合物に加えることもできる。クロスカップリング反応は、環境温度で、または約30℃から150℃までの間のいずれかの温度に加熱して実施されてよい。この後、反応混合物は、約4時間から72時間までの範囲のある時間、適切な温度に維持され、典型的には18時間で充分である(例えばLam,P.Y.S.;Clark,C.G.;Saubern,S.;Adams,J.;Winters,M.P.;Cham,D.M.T.;Combs,A.によるTetrahedron Lett.1998年、39、2941−2944およびKiyomori,A.;Marcoux,J.F.;Buchwald,S.L.によるTetrahedron Lett.1999年、40、2657−2660を参照のこと)。
【0097】
本発明の別の実施態様では、WがFなどの良好なアリール脱離基であり、Yが電子欠損性であるか1つまたはそれ以上の電子求引性置換基(例えばNO、CNなど)を有しているときには、このカップリング反応を約60℃から約250℃までの温度範囲で熱的に果たすことができる。典型的には、この反応は、DMSO、DMF、DMA、HOなどの適切な溶媒中において、塩基(例えばピリジン、NEt、CsCO、KCOなど)の存在下において実施され、1時間から約72時間かかり、典型的には18時間で充分である(例えばRussell,S.S.;Jahangir;によるSynth.Commun.1994年、24、123−130を参照のこと)。
【0098】
2つの異性体二置換1,2,3−トリアゾールである反応図式8からの生成物は、溶媒抽出、酸−塩基抽出、クロマトグラフィー、結晶化、蒸留などの標準的な技法を用いて分離および精製することができる。
【0099】
本発明の更に別の実施態様が以下の反応図式9で例証されている。
【0100】
【化12】

【0101】
反応図式9では、一置換トリアゾールが反応図式5の場合のようにして調製される。次いで、このトリアゾールは、約1時間から12時間の間、適切な塩基(例えばMeONa、EtONa、tBuOKなど)の存在下において、−100℃から50℃までの範囲の温度で、場合によって置換されていてよいN−フルオロピリジニウム塩と反応させられ、目下のところ−78℃から23℃までの温度が好適である(例えばKiselyov,A.S.およびStrekowski,L.によるJ.Heterocyclic Chem.1993年、30、1361−1364を参照のこと)。異性体2−ピリジルトリアゾール誘導体である反応図式9からの生成物は、溶媒抽出、酸−塩基抽出、クロマトグラフィー、結晶化、蒸留などの標準的な技法を用いて分離および精製することができる。
【0102】
本発明の更なる実施態様が以下の反応図式10で例証されている。
【0103】
【化13】

【0104】
反応図式10では、一置換トリアゾールが反応図式7の場合のようにして調製される。次いで、このトリアゾールは、約1時間から12時間の間、適切な塩基(例えばMeONa、EtONa、tBuOKなど)の存在下において、−100℃から50℃までの範囲の温度で、場合によって置換されていてよいN−フルオロピリジニウム塩と反応させられ、目下のところ−78℃から23℃までの温度が好適である(例えばKiselyov,A.S.およびStrekowski,L.によるJ.Heterocyclic Chem.1993年、30、1361−1364を参照のこと)。異性体2−ピリジルトリアゾール誘導体である反応図式10からの生成物は、溶媒抽出、酸−塩基抽出、クロマトグラフィー、結晶化、蒸留などの標準的な技法を用いて分離および精製することができる。
【0105】
上の反応図式において、環系X及び/またはYは既にペンダント環W及び/またはZを含んでいてよい。しかし、必要な場合には、環系W及び/またはZがそれぞれX及び/またはYに付加されてよく、この場合、G及び/またはJは金属触媒クロスカップリングを受けることができる官能基(ハロゲン、トリフルオロメタン−スルホナート、B(OR)、ZnX、SnRなど−以下の反応図式11)である。環系WおよびZは、例えばハロゲン、トリフルオロメタンスルホナート、B(OR)、ZnX、SnRなどであってよい基P、Q、SおよびTで置換される。典型的には、Pd(PPh、Pd(PPhCl、Pd(OAc)、NiCl(dppe)、Pd(OAc)、Pd(dba)、Cu(OAc)、CuIなどの遷移金属触媒を、典型的にはKCO、KPO、CsCO、EtN、ピリジンなどの適切な塩基と共に使用することができる。更に、BINAP、ジ−tert−ブチルホスフィノビフェニル、ジ−シクロヘキシルホスフィノビフェニル、トリtert−ブチルホスフィン、XANTPHOS、トリフェニルアルシンなどのリガンドを加えてもよい。この反応は、トルエン、DME、ジオキサン、THF、水、または前述の溶媒の組合せなどの適切な溶媒中で実施され、典型的には50℃−150℃で1時間から48時間加熱される。この反応は均一であってよく、または不均一であってもよい(例えばMiyaura,N.;Suzuki,A.によるChem.Rev.1995年、95、2457−2483、Dai,C.;Fu,G.C.によるJ.Am.Chem.Soc.2001年、123、2719−2724、Littke,A.F.;Fu,G.C.によるAngew.Chem.Int.Ed.1999年、38、6、2411−2413およびDai,C.;Fu,G.C.によるJ.Am.Chem.Soc.2001年、123、2719−2724を参照のこと)。
【0106】
【化14】

【0107】
代替的に、環系WまたはZは窒素含有ヘテロ環であってもよく、この場合、窒素は環系XまたはYにそれぞれ直接的に結合されている。このケースにおけるG及び/またはJは金属触媒N−アリールクロスカップリングを受けることができる基(ハロゲン、トリフルオロメタン−スルホナート、B(OR)、ZnX、SnRなど−反応図式6)である。典型的には、CuI、Cu(OAc)、Cu(OTf)、Pd(PPh、Pd(PPhCl、Pd(OAc)、Pd(dba)、NiCl(dppe)などの遷移金属がKCO、KPO、CsCO、NaOtBuなどの適切な塩基と共に使用される。更に、BINAP、ジ−tert−ブチルホスフィノビフェニル、ジ−シクロヘキシルホスフィノビフェニル、トリtert−ブチルホスフィン、XANTPHOSなどのホスフィン含有リガンドを加えてもよい。更に、1,10−フェナントロリン、1,2−ジアミノシクロヘキサン、ジベンジリデンアセトンなどの添加剤を使用することもできる。この反応は、典型的には、トルエン、DME、ジオキサン、THF、水、または前述の溶媒の組合せなどの溶媒中において実施され、典型的には50℃−150℃で1時間から48時間加熱される。この反応は均一であってよく、または不均一であってもよい。反応図式11から得られる生成物は、溶媒抽出、酸−塩基抽出、クロマトグラフィー、結晶化、蒸留などの標準的な技法を用いて単離および精製することができる(例えばLam,P.Y.S.;Clark,C.G.;Saubern,S.;Adams,J.;Winters,M.P.;Cham,D.M.T.;Combs,A.によるTetrahedron Lett.1998年、39、2941−2944、Kiyomori,A.;Marcoux,J.F.;Buchwald,S.L.によるTetrahedron Lett.1999年、40、2657−2660、Wolfe,J.P.;Tomori,H.;Sadighi,J.P.;Yin,J.;Buchwald,S.L.によるJ.Org.Chem.2000年、65、1158−1174およびYin,J.;Buchwald,S.L.によるOrg.Lett.2000年、2、1101−1104を参照のこと)。
【0108】
更に、上で述べられているヘテロ環式化合物のうちの多くは、当技術分野において周知の他の合成化学技法(Comprehensive Heterocyclic Chemistry、Katritzky,A.R.およびRees,C.W.編集、Pergamon Press、Oxford、1984年を参照のこと)およびそこで引用されている参考文献を用いて調製することができる。
【0109】
(化合物1)
1−(3−メトキシ−4−ピリジン−2−イルフェニル)−2−ニトロエタノール
3−メトキシ−4−ピリジン−2−イルベンズアルデヒド(0.3g、1.4mmol)、ニトロメタン(0.23mL、4.2mmol)およびTEA(0.2mL、1.4mmol)のTHF溶液を55℃で一晩攪拌し、濃縮し、シリカゲル(2:1のヘキサン−酢酸エチル)で精製することにより黄色い泡沫が得られた。
【0110】
(化合物2)
2−{2−メトキシ−4−[(Z)−2−ニトロエテニル]フェニル}ピリジン
無水ジクロロメタン(5mL)中における1−(3−メトキシ−4−ピリジン−2−イルフェニル)−2−ニトロエタノール(290mg、1.06mmol)の溶液をトリエチルアミン(0.24mL、1.69mmol)続いてメタンスルホニルクロリド(0.10mL、1.27mmol)で処理し、1時間後、この混合物を飽和NaHCO(10mL)およびジクロロメタン(20mL)の間で分配した。これらの相を分離し、水性層をジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。これらを合わせた有機層を乾燥(MgSO)させ、濾過し、濃縮することにより黄色い固体が得られた。
【0111】
(化合物3)
2−[2−メトキシ−4−(1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)フェニル]ピリジン
DMF(1mL)中における2−{2−メトキシ−4−[(Z)−2−ニトロエテニル]フェニル}ピリジン(0.23g、0.89mmol)およびTMSN(0.18mL、1.34mmol)の溶液を、20分間にわたってTBAF(0.98mL、THF中において1.0M、0.98mmol)を一滴ずつ加えながらゆっくりと50℃に加熱した。結果として生じた反応混合物を50℃で30分間攪拌し続けた。得られた混合物を飽和NaHCO(20mL)およびEtOAc(60mL)の間で分配した。これらの相を分離し、水性層をEtOAc(3×60mL)で抽出した。これらを合わせた有機層を乾燥(MgSO)させ、濾過し、濃縮した。残分をシリカゲル(20:1のヘキサン−酢酸エチル)で精製することにより黄色い固体が得られた。
【実施例1】
【0112】
2−[4−(3−メトキシ−4−ピリジン−2−イルフェニル)−2H−1,2,3−トリアゾル−2−イル]ピリジン
無水MeOH中における2−[2−メトキシ−4−(1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)フェニル]ピリジン(180mg、0.71mmol)の溶液にCsCO(462mg、1.42mmol)および1−フルオロピリジニウムトリフラート(350mg、1.42mmol)を加えた。結果として得られた反応混合物を一晩攪拌した。この混合物を10%NaOH水溶液(10ml)およびEtOAc(60mL)の間で分配した。これらの相を分離し、水性層をEtOAc(3×60mL)で抽出した。これらを合わせた有機層を乾燥(MgSO)させ、濾過し、濃縮した。残分をシリカゲル(1:2のヘキサン−酢酸エチル)で精製することにより2−[4−(3−メトキシ−4−ピリジン−2−イルフェニル)−2H−1,2,3−トリアゾル−2−イル]ピリジンが得られ、この生成物をエーテル中に溶解し、HCl(エーテル中において1N)を加えた。この溶液を濾過することにより、白色の固体としてHCl塩が得られた。H NMR(500MHz,CDOD)δ8.86−8.47(m,1H),8.72−8.68(m,1H),8.64−8.62(m,2H),8.39−8.37(m,1H),8.26−8.25(m,1H),8.15−8.11(m,1H),8.07−8.04(m,1H),8.02(m,1H),7.91−7.80(m,2H),7.60(m,1H)。MS(ESI)330(M+H)。
【実施例2】
【0113】
2−[4−(3−メトキシ−4−ピリジン−2−イルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]ピリジン
異性体2−[4−(3−メトキシ−4−ピリジン−2−イルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]ピリジンを得るべく、2−[2−メトキシ−4−(2−フェニル−2H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)フェニル]ピリジン(実施例1)に対して上で説明されている反応から標記化合物を単離し、この異性体をエーテル中に溶解し、HCl(エーテル中において1N)を加えた。この溶液を濾過することにより、白色の固体としてHCl塩が得られた。H NMR(500MHz,CDOD)δ9.41(s,1H),8.85−8.83(m,1H),8.69−8.68(m,1H),8.38−8.37(m,2H),8.24(m,1H),8.12−8.11(m,1H),8.04(m,1H),7.94(m,1H),7.86−7.85(m,2H),7.54(m,1H)。MS(ESI)330(M+H)。
【0114】
以下に示されている実施例3から実施例10までは、上で説明されている反応図式および手順(ND=非限定(not determined))と同様にして調製された。
【0115】
【表3】



【0116】
当業者にとって明らかな他の変形態様または変更態様は本発明の範囲および教示の範囲内である。本発明は、以下の特許請求項で述べられている場合を除き、何ら制限されるものではない。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I):
【化1】

[式中:
XおよびYはそれぞれ独立してアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、XおよびYのうちの少なくとも1つは、それぞれAまたはBへの結合位置に隣接したNを有するヘテロアリールであり;
、A、A、AおよびAのうちの3つはNであって、残りはCであり、AおよびAのうちの1つはNでなければならないが、AとAの両方共がNではなく;
Wは1−7個の独立したハロゲン、−CN、NO、−C1−6アルキル、−C1−6アルケニル、−C1−6アルキニル、−OR、−NR、−C(=NR)NR、−N(=NR)NR、−NRCOR、−NRCO、−NRSO、−NRCONR、−SR、−SOR、−SO、−SONR、−COR、−CO、−CONR、−C(=NR)R、または−C(=NOR)R置換基で場合によって置換された−C3−7シクロアルキル、−ヘテロC3−7シクロアルキル、−C0−6アルキルアリールまたは−C0−6アルキルヘテロアリールであり;
Xは1−7個の独立したハロゲン、−CN、NO、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−OR、−NR、−C(=NR)NR、−N(=NR)NR、−NRCOR、−NRCO、−NRSO、−NRCONR、−SR、−SOR、−SO、−SONR、−COR、−CO、−CONR、−C(=NR)R、または−C(=NOR)R置換基で場合によって置換されており、場合によっては2個の置換基が組み合わさってXに縮合したシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成しており;ここで、前記−C1−6アルキル置換基、シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環はそれぞれが場合によって1−5個の独立したハロゲン、−CN、−C1−6アルキル、−O(C0−6アルキル)、−O(C3−7シクロアルキル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−N(C0−6アルキル)(C0−6アルキル)、−N(C0−6アルキル)(C3−7シクロアルキル)、または−N(C0−6アルキル)(アリール)基で更に置換されており;
、RおよびRはそれぞれが独立して−C0−6アルキル、−C3−7シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり;R、RおよびRのいずれもが場合によって1−5個の独立したハロゲン、−CN、−C1−6アルキル、−O(C0−6アルキル)、−O(C3−7シクロアルキル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−N(C0−6アルキル)(C0−6アルキル)、−N(C0−6アルキル)(C3−7シクロアルキル)、または−N(C0−6アルキル)(アリール)置換基で置換されており;
は、1−5個の独立したハロゲン、−CN、−C1−6アルキル、−O(C0−6アルキル)、−O(C3−7シクロアルキル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−N(C0−6アルキル)(C0−6アルキル)、−N(C0−6アルキル)(C3−7シクロアルキル)、または−N(C0−6アルキル)(アリール)置換基で場合によって置換された、−C1−6アルキル、−C3−7シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり;
Aは−C0−4アルキル、−C0−2アルキル−SO−C0−2アルキル−、−C0−2アルキル−SO−C0−2アルキル−、−C0−2アルキル−CO−C0−2アルキル−、−C0−2アルキル−NRCO−C0−2アルキル−、−C0−2アルキル−NRSO−C0−2アルキル−または−ヘテロC0−4アルキルであり;
Yは1−7個の独立したハロゲン、−CN、NO、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−OR、−NR、−C(=NR)NR、−N(=NR)NR、−NRCOR、−NRCO、−NRSO、−NRCONR、−SR、−SOR、−SO、−SONR、−COR、−CO、−CONR、−C(=NR)R、または−C(=NOR)R置換基で場合によって置換されており、場合によっては2個の置換基が組み合わさってYに縮合したシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成しており;ここで、前記−C1−6アルキル置換基、シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環はそれぞれが場合によって1−5個の独立したハロゲン、−CN、−C1−6アルキル、−O(C0−6アルキル)、−O(C3−7シクロアルキル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−N(C0−6アルキル)(C0−6アルキル)、−N(C0−6アルキル)(C3−7シクロアルキル)、または−N(C0−6アルキル)(アリール)基で更に置換されており;
、RおよびRはそれぞれが独立して−C0−6アルキル、−C3−7シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり;R、RおよびRのいずれもが場合によって1−5個の独立したハロゲン、−CN、−C1−6アルキル、−O(C0−6アルキル)、−O(C3−7シクロアルキル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−N(C0−6アルキル)(C0−6アルキル)、−N(C0−6アルキル)(C3−7シクロアルキル)、または−N(C0−6アルキル)(アリール)置換基で置換されており;
は、1−5個の独立したハロゲン、−CN、−C1−6アルキル、−O(C0−6アルキル)、−O(C3−7シクロアルキル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−N(C0−6アルキル)(C0−6アルキル)、−N(C0−6アルキル)(C3−7シクロアルキル)、または−N(C0−6アルキル)(アリール)置換基で場合によって置換された、−C1−6アルキル、−C3−7シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり;
Bは−C0−4アルキル、−C0−2アルキル−SO−C0−2アルキル−、−C0−2アルキル−SO−C0−2アルキル−、−C0−2アルキル−CO−C0−2アルキル−、−C0−2アルキル−NR10CO−C0−2アルキル−、−C0−2アルキル−NR10SO−C0−2アルキル−、または−ヘテロC0−4アルキルであり;
およびR10はそれぞれが独立して−C0−6アルキル、−C3−7シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり;RおよびR10のいずれもが場合によって1−5個の独立したハロゲン、−CN、−C1−6アルキル、−O(C0−6アルキル)、−O(C3−7シクロアルキル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−N(C0−6アルキル)(C0−6アルキル)、−N(C0−6アルキル)(C3−7シクロアルキル)、−N(C0−6アルキル)(アリール)置換基で置換されており;
Zは1−7個の独立したハロゲン、−CN、NO、−C1−6アルキル、−C1−6アルケニル、−C1−6アルキニル、−OR、−NR、−C(=NR)NR、−N(=NR)NR、−NRCOR、−NRCO、−NRSO、−NRCONR、−SR、−SOR、−SO、−SONR、−COR、−CO、−CONR、−C(=NR)R、または−C(=NOR)R置換基で場合によって置換された−C3−7シクロアルキル、−ヘテロC3−7シクロアルキル、−C0−6アルキルアリールまたは−C0−6アルキルヘテロアリールであり;
11はハロゲン、−C0−6アルキル、−C0−6アルコキシ、=O、=N(C0−4アルキル)、または−N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)であり;
あらゆるアルキルは1−5個の独立したハロゲン置換基で場合によって置換されており;
あらゆるNはN−オキシドであってよく;
WおよびZのうちの1つは場合によって不在である]
で表される化合物、または前記化合物の医薬適合性の塩。
【請求項2】
Xが1−4個の独立したハロゲン、−CN、NO、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−OR、−NR、−C(=NR)NR、−N(=NR)NR、−NRCOR、−NRCO、−NRSO、−NRCONR、−SR、−SOR、−SO、−SONR、−COR、−CO、−CONR、−C(=NR)R、または−C(=NOR)R置換基で場合によって置換された2−ピリジルであり、場合によっては2個の置換基が組み合わさってXに縮合したシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成しており;ここで、前記−C1−6アルキル置換基、シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環はそれぞれが場合によって1−5個の独立したハロゲン、−CN、−C1−6アルキル、−O(C0−6アルキル)、−O(C3−7シクロアルキル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−N(C0−6アルキル)(C0−6アルキル)、−N(C0−6アルキル)(C3−7シクロアルキル)、または−N(C0−6アルキル)(アリール)基で更に置換されている;
請求項1に記載の化合物、または前記化合物の医薬適合性の塩。
【請求項3】
Yが1−5個の独立したハロゲン、−CN、NO、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−OR、−NR、−C(=NR)NR、−N(=NR)NR、−NRCOR、−NRCO、−NRSO、−NRCONR、−SR、−SOR、−SO、−SONR、−COR、−CO、−CONR、−C(=NR)R、または−C(=NOR)R置換基で場合によって置換されたフェニルであり、場合によっては2個の置換基が組み合わさってYに縮合したシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成しており;ここで、前記−C1−6アルキル置換基、シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環はそれぞれが場合によって1−5個の独立したハロゲン、−CN、−C1−6アルキル、−O(C0−6アルキル)、−O(C3−7シクロアルキル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−N(C0−6アルキル)(C0−6アルキル)、−N(C0−6アルキル)(C3−7シクロアルキル)、または−N(C0−6アルキル)(アリール)基で更に置換されている;
請求項1に記載の化合物、または前記化合物の医薬適合性の塩。
【請求項4】
Zが1−7個の独立したハロゲン、−CN、NO、−C1−6アルキル、−C1−6アルケニル、−C1−6アルキニル、−OR、−NR、−C(=NR)NR、−N(=NR)NR、−NRCOR、−NRCO、−NRSO、−NRCONR、−SR、−SOR、−SO、−SONR、−COR、−CO、−CONR、−C(=NR)R、または−C(=NOR)R置換基;R11はハロゲン、−C0−6アルキル、−C0−6アルキル、=O、=N(C0−4アルキル)、または−N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル);で場合によって置換された−C0−6アルキルヘテロアリールである;
請求項1に記載の化合物、または前記化合物の医薬適合性の塩。
【請求項5】
2−[4−(3−メトキシ−4−ピリジン−2−イルフェニル)−2H−1,2,3−トリアゾル−2−イル]ピリジン;
2−[4−(3−メトキシ−4−ピリジン−2−イルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]ピリジン;
2−[4−(3−ピリジン−2−イルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]ピリジン;
2−[4−(3−ピリジン−2−イルフェニル)−2H−1,2,3−トリアゾル−2−イル]ピリジン;
2−[4−(3−ピリジン−3−イルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]ピリジン;
2−[4−(3−ピリジン−3−イルフェニル)−2H−1,2,3−トリアゾル−2−イル]ピリジン;
2−[4−(3−フルオロ−4−ピリジン−2−イルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]ピリジン;
2−[4−(3−フルオロ−4−ピリジン−2−イルフェニル)−2H−1,2,3−トリアゾル−2−イル]ピリジン;
2−[2−メトキシ−4−(5−メチル−1−ピリジン−2−イル−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)フェニル]ピリジン;
2−[2−メトキシ−4−(5−メチル−2−ピリジン−2−イル−2H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)フェニル]ピリジン;
からなる、請求項1に記載の化合物、または前記化合物の医薬適合性の塩。
【請求項6】
治療学的に有効量の請求項1に記載の化合物または前記化合物の医薬適合性の塩;および医薬適合性の担体を含む医薬組成物。
【請求項7】
更にi)オピエートアゴニスト、ii)オピエートアンタゴニスト、iii)カルシウムチャンネルアンタゴニスト、iv)5HT受容体アゴニスト、v)5HT受容体アンタゴニスト、vi)ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、vii)NMDA受容体アゴニスト、viii)NMDA受容体アンタゴニスト、ix)COX−2選択性阻害剤、x)NK1アンタゴニスト、xi)非ステロイド系抗炎症薬、xii)GABA−A受容体モジュレーター、xiii)ドパミンアゴニスト、xiv)ドパミンアンタゴニスト、xv)選択性セロトニン再取込み阻害剤、xvi)三環式抗鬱薬、xvii)ノルエピネフリンモジュレーター、xviii)L−DOPA、xix)ブスピロン、xx)リチウム塩、xxi)バルプロ酸塩、xxii)ニューロンチン、xxiii)オランザピン、xxiv)ニコチン様アゴニスト、xxv)ニコチン様アンタゴニスト、xxvi)ムスカリン様アゴニスト、xxvii)ムスカリン様アンタゴニスト、xxviii)選択性セロトニンおよびノルエピネフリン再取込み阻害剤(SSNRI)、xxix)ヘロイン置換薬、xxx)ジスルフィラムまたはxxxi)アカンプロサートを含む、請求項6に記載の医薬組成物。
【請求項8】
上記ヘロイン置換薬がメタドン、レボ−アルファ−アセチルメタドール、ブプレノルフィンまたはナルトレクソンである、請求項7に記載の医薬組成物。
【請求項9】
疼痛障害、錐体外路系運動機能障害、不安症、パーキンソン病、鬱病、癲癇、認知機能障害、薬物嗜癖、日周期リズムおよび睡眠異常症、ならびに肥満症の治療に有用な薬剤を調製するための、請求項1に記載の化合物の使用。
【請求項10】
上記疼痛障害が急性疼痛、持続性疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛または神経障害性疼痛である、請求項9に記載の使用。
【請求項11】
不安、鬱病、双極性異常、精神病、薬物離脱症状、タバコ離脱症状、記憶喪失、認識障害、痴呆、アルツハイマー病、統合失調症またはパニックの治療に有用な薬剤を調製するための請求項1に記載の化合物の使用。
【請求項12】
上記錐体外路系運動機能の障害がパーキンソン病、進行性筋上麻痺、ハンチントン病、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群または遅発性異常運動症である、請求項9に記載の使用。

【公表番号】特表2006−522131(P2006−522131A)
【公表日】平成18年9月28日(2006.9.28)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2006−509488(P2006−509488)
【出願日】平成16年3月31日(2004.3.31)
【国際出願番号】PCT/US2004/009750
【国際公開番号】WO2004/089306
【国際公開日】平成16年10月21日(2004.10.21)
【出願人】(390023526)メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】MERCK & COMPANY INCOPORATED
【Fターム(参考)】