代謝調節型グルタミン酸受容体ポジティブアロステリックモジュレーターの製造方法−８７４
７−メチル−５−（３−ピペラジン−１−イルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オンを製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
背景
この発明は、ｍＧｌｕＲ２ポジティブアロステリックモジュレーターの製造方法に関する。
【０００２】
代謝調節型グルタミン酸受容体（metabotropic glutamate receptors）（ｍＧｌｕＲ）は、グルタメートによって活性化されるＧＴＰ結合タンパク質（Ｇタンパク質）共役型受容体のファミリーを構成しており、神経可塑性、神経発達及び神経変性を含めて、中枢神経系のシナプス活性において重要な役割を果たしている。
【０００３】
哺乳類の無傷の神経細胞におけるｍＧｌｕＲが活性化されると、１つ又は複数の次の反応が引き出される：ホスホリパーゼＣの活性化；ホスホイノシチド（ＰＩ）加水分解の増加；細胞内カルシウムの放出；ホスホリパーゼＤの活性化；アデニル酸シクラーゼの活性化また又は阻害；サイクリックアデノシンモノホスフェート（ｃＡＭＰ）形成の増加又は減少；グアニリルシクラーゼの活性化；サイクリックグアノシンモノホスフェート（ｃＧＭＰ）形成の増加；ホスホリパーゼＡ2の活性化；アラキドン酸放出の増加；並びに電位及びリガンド依存性イオンチャネルの活性の増加又は減少(非特許文献１、２、３、４)。
【０００４】
８つのｍＧｌｕＲサブタイプが同定されており、これは一次配列類似性、シグナル伝達リンケージ、及び薬理学的プロフィールに基づいて３つのグループに分類される。グループＩは、ｍＧｌｕＲ１及びｍＧｌｕＲ５を含み、これによってホスホリパーゼＣ及び細胞内カルシウムシグナルの発生が活性化される。グループＩＩ（ｍＧｌｕＲ２及びｍＧｌｕＲ３）並びにグループＩＩＩ（ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７、及びｍＧｌｕＲ８）のｍＧｌｕＲによって、アデニリルシクラーゼ活性及びサイクリックＡＭＰレベルの阻害が媒介される。レビューには、非特許文献５を参照されたい。
【０００５】
ｍＧｌｕＲファミリー受容体の活性は、哺乳類のＣＮＳのいくつかの通常経路に関与しており、そして種々の神経及び精神障害の処置のための化合物の重要な標的である。ｍＧｌｕＲの活性化は、海馬の長期増強及び小脳の長期抑制の誘発に必要である（非特許文献６、７、８、９）。痛覚及び無痛覚におけるｍＧｌｕＲ活性化の役割もまた示されている（非特許文献１０、１１）。加えて、ｍＧｌｕＲ活性化は、シナプス伝達、神経細胞の発達、アポトーシスによる神経細胞死、シナプス可塑性、空間学習、嗅覚記憶、心臓活動の中枢制御、歩行、運動制御及び前庭眼反射の制御を含む他の様々な正常なプロセスにおいて調節的な役割を果たすことが示唆されている（非特許文献１２、１３、１４）。
【０００６】
ｍＧｌｕＲの神経生理学的な役割についての解明における最近の進歩によれば、こうした受容体が急性及び慢性の神経及び精神障害、並びに慢性及び急性疼痛障害の治療における有望な薬物標的として確立されている。ｍＧｌｕＲについての生理学的及び病態生理学的重要性のゆえに、ｍＧｌｕＲ機能をモジュレートすることができる新しい薬物及び化合物のニーズがある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Schoepp et al., 1993, Trends Pharmacol. Sci., 14:13
【非特許文献２】Schoepp, 1994, Neurochem. Int., 24:439
【非特許文献３】Pin et al., 1995, Neuropharmacology 34:1
【非特許文献４】Bordi & Ugolini, 1999, Prog. Neurobiol. 59:55
【非特許文献５】Pin et al., 1999, Eur. J. Pharmacol., 375:277-294
【非特許文献６】Bashir et al., 1993, Nature, 363:347
【非特許文献７】Bortolotto et al., 1994, Nature, 368:740
【非特許文献８】Aiba et al., 1994, Cell, 79:365
【非特許文献９】Aiba et al., 1994, Cell, 79:377
【非特許文献１０】Meller et al., 1993, Neuroreport, 4: 879
【非特許文献１１】Bordi & Ugolini, 1999, Brain Res., 871:223
【非特許文献１２】Nakanishi, 1994, Neuron, 13:1031
【非特許文献１３】Pin et al., 1995, Neuropharmacology, supra
【非特許文献１４】Knopfel et al., 1995, J. Med. Chem., 38:1417
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の説明
本明細書中で述べられているスキーム及びプロセスは、下記構造：
【化１】
を有する、７−メチル−５−（３−ピペラジン−１−イルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オンの製造を説明している。
【０００９】
本明細書中で述べられているプロセスによって製造される化合物が、溶媒和物、例えば、水和物として、並びに非溶媒和物の形で存在しうることは、当技術分野の当業者であれば理解されるところである。更に、この発明は、化合物のこうした溶媒和物の形態をすべて包含することも理解されるであろう。更にまた、この化合物は、本明細書中に述べられているプロセスを修正させ、あるいは改変させることによって製造しうることが当技術分野の当業者であれば理解されるところである。特に、当技術分野の当業者は、例として、溶媒、温度、又は具体的に述べた試薬を変更又は修正させうるということ、そしてこうした変更はこの発明の範囲内にあるということを理解するであろう。
【００１０】
化合物の塩もまた、本発明の範囲内にある。一般に、この発明のプロセスによって製造された化合物の製薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知の標準的な手順を用いて得られる。
【００１１】
この発明の一実施態様では、この化合物は、その製薬学的に許容される塩又は溶媒和物でありうる。具体的には、製薬学的に許容される塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、又はｐ−トルエンスルホン酸塩などの酸付加塩でありうる。
【００１２】
本発明は、下記のスキーム及び実施例によって説明され、これによって本発明のプロセスのいくつかの実施態様が述べられている。本明細書中で提供されている合成スキーム及び合成手順は、図解によって提供されており、そして本発明を限定するものとは解釈されるべきではない。この化合物又はその中間体は記載のプロセスを改変することによって製造することができることは当技術分野の当業者にとって明瞭なことである。
【００１３】
【化２】
【００１４】
【化３】
【００１５】
【化４】
【００１６】
【化５】
【００１７】
定義：
下記の定義は本明細書中、スキーム及び説明中で使用されている：
スキームが提供している注釈をみて必要に応じて照合及び修正されたい。
“ＰＧ”−保護基、例えば、ＢＯＣ基
“ＢｒＣＨ2ＣＮ”−ブロモアセトニトリル
“ＮＨ2ＯＨ”−ヒドロキシルアミン
“ｉＰｒＭｇＣｌ”−イソプロピルマグネシウムクロリド
“ＮＢＳ”−Ｎ−ブロモスクシンイミド
“（ＰｈＣ（ＣＯ）Ｏ）2”−過酸化ベンゾイル
“ＡｌＭｅ3”−トリメチルアルミニウム
“Ｍｓ2Ｏ”−メタンスルホン酸無水物（Methanesulphonyl anhydride）
“ＮａＯＰｔ”−ナトリウムｔ−アミレート
“ＺｎＣＮ2“−シアン化亜鉛
“Ｒ”−短鎖アルキル基、例えば、エチル
“ＰＯＣｌ3”−オキシ塩化リン
“ＤＭＦ”−ジメチルホルムアミド
“ＮａＢＨ4”−水素化ホウ素ナトリウム
“ＳＯＣｌ2”−塩化チオニル
“ＮａＯＥｔ”−ナトリウムエトキシド
“ＴＢＡＦ”−テトラブチルアンモニウムフルオリド
“ＭｓＯＨ”−メタンスルホン酸
“rel vol”又は“rel vols”−相対容量（相対ボリューム：Relative volumes）
【００１８】
本明細書中で述べられている実施例及びプロセスのすべての場合に、物質、溶媒、容量、温度、及び時間の数量は例示的であり、こうした反応が行なわれうる方法、あるいは本発明の範囲を限定するものと理解されてはならない。物質、溶媒、容量、温度、及び時間の数量の修正は、記載されているプロセスを行なうと共に、そして本明細書中に記載の本発明を実施すると共に、なされうる。
【００１９】
実施例１：４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ａ３ａ）の製造
【化６】
表題化合物はスキームＡに従って次のように製造することができる。
ブロモアセトニトリル（１．２０ｍｏｌ当量）を、テトラヒドロフラン（３．６rel vols）中のｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（Ａ１ａ）（１．００ｍｏｌ当量）及びテトラメチルグアニジン（１．４５ｍｏｌｅ当量）の冷却溶液に充填した。この反応が完結したときに、この混合物を暖め、２−メチルテトラヒドロフラン（５．０rel vols）を加え、次いで水（１．５０rel vols）で洗浄した。有機溶液を真空蒸留によって濃縮し、その後メタノール（１．１０rel vols）を加え、そして混合物を冷却した。ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．７０ｍｏｌ当量）、テトラメチルグアニジン（１．７０ｍｏｌ当量）及び水（０．２５ｍｏｌ当量）を加え、そして混合物を加熱した。この反応が完結したときに、この混合物に塩化ナトリウム（０．１５rel wt）を入れると、２相に分離した。下相を除去し、そして２−メチルテトラヒドロフラン（１．４０rel vols）で２回逆抽出した。有機相を集め、これをヘプタン（８．０rel vols）と混和し、冷却し、そしてシーディングした。この混合物を放置し、その後更に冷却し、そして更にヘプタンを入れた。表題化合物（Ａ３ａ）をろ過によって回収し、冷却した水で１回、ヘプタンで
２回洗浄し、次いで真空下にて乾燥した（６９％）。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.46 (s, 9H), 2.42 (m, 4H), 3.00 (s, 2H), 3.43 (m, 4H), 5.10 (s, 2H)。
【００２０】
実施例２：４−ブロモ−２，６−ジメチル安息香酸（Ｂ２）の製造
【化７】
表題化合物はスキームＢに従って次のように製造することができる。
メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（６．０rel vols）中の５−ブロモ−２−ヨード−１，３−ジメチル−ベンゼン（Ｂ１）（１．０ｍｏｌ当量）の溶液を、＜０℃を維持しながら、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２．０rel vols）中のイソプロピルマグネシウムクロリド（２．０ｍｏｌ当量）に加えた。炭酸ガスを反応が完結したことが判明するまで加えた。２Ｎ 塩酸水溶液（４rel vols）を加えて、反応をクエンチすると、相が分離し、そして水相を捨てた。生成物を１Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液（６．５rel vols）中に抽出し、次いでメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（４rel vols）で洗浄した。表題化合物（Ｂ２）は、２Ｎ 塩酸水溶液（４．５rel vols）を加えることによって沈殿し、その後ろ過し、水、次いでヘプタンで洗浄し、乾燥すると、白色結晶性固形物（８５％）が生じた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 2.28 (6 H, s), 7.35 (2 H, s), 13.30 (1H, s)。
【００２１】
実施例３：５−ブロモ−７−メチル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（Ｂ３）の製造
【化８】
表題化合物はスキームＢに従って次のように製造することができる。
クロロベンゼン（１０rel vols）中の４−ブロモ−２，６−ジメチル安息香酸（Ｂ２）（１．０ｍｏｌ当量）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．５ｍｏｌ当量）、及び過酸化ベンゾイル（０．１ｍｏｌ当量）のスラリーを、反応が完結したことが判明するまで≧７０℃に加熱した。４０％ｗ／ｗ亜硫酸ナトリウム水溶液（４rel. vol）の溶液を反応混合物に加えると、相分離し、水相を捨てた。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（６rel vol）で洗浄した。クロロベンゼン相を真空蒸留によって濃縮し（３rel volsまで）、そしてジメチルアセトアミド（２．５rel vols）を加え、その後、この溶液をジメチルアセトアミド（３rel vol）中の水素化ホウ素ナトリウム（１．６ｍｏｌ当量）の混合物に加えた。この混合物を反応が完結したことが判明するまで撹拌した。次いで混合物を水（３．５rel vol）中の３６％ｗ／ｗ塩化水素（２．５ｍｏｌ当量）の溶液でクエンチした。真空蒸留によって溶媒を除去すると、表題化合物（Ｂ３）が白色結晶性固形物として沈殿し、これをろ過し、そして乾燥した（５９％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 2.57 (s, 3H), 5.32 (s, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.73 (s, 1H)。
【００２２】
実施例４：４−ブロモ−２−ヒドロキシメチル−６−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ベンズアミド（Ｂ４）の製造
【化９】
表題化合物はスキームＢに従って次のように製造することができる。
４−（トリフルオロメトキシ）−ベンジルアミン（１．２ｍｏｌ当量）を、２−メチルテトラヒドロフラン（１０rel vols）中の５−ブロモ−７−メチル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（Ｂ３）（１．０ｍｏｌ当量）の溶液に加え、そして不活性化処理をした（inerted）。トリメチルアルミニウム（１．２ｍｏｌ当量）を加え、そしてこの結果生じた溶液を反応が完結するまで≧４０℃に加熱した。次いで有機溶液を、水（３rel vols）中の酒石酸カリウムナトリウム（１．５ｍｏｌ当量）の冷却した溶液に加え、そして撹拌した。この２相混合物を分離し、そして水相を捨てた。有機相を水（３．３３rel vols）で洗浄し、次いでノナン（３rel vols）を加え、そして２−メチルテトラヒドロフランを真空蒸留によって除去すると、（Ｂ４）が白色結晶性固形物として結晶化し、これをろ過し、ノナンで洗浄し、そして乾燥した（７３．５％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 2.19 (s, 3H), 4.44 (dd, 4H, 13.4 Hz, 5.78 Hz), 5.33 (t, 1H, 5.76 Hz), 7.34 (s, 1H), 7.35 (s, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.49 (s, 2H), 8.85 (t, 1H, 5.76 Hz)。
【００２３】
実施例５：５−ブロモ−７−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（Ｂ５）の製造
【化１０】
表題化合物はスキームＢに従って次のように製造することができる。
トリエチルアミン（１．４ｍｏｌ当量）を、２−メチルテトラヒドロフラン（５rel vols）中の４−ブロモ−２−ヒドロキシメチル−６−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ベンズアミド（Ｂ４）（１．０ｍｏｌ当量）に加えた。メタンスルホニルクロリド（１．１ｍｏｌ当量）をこの溶液に加え、＜５℃に維持した。これを反応が完結したことが判明するまで撹拌した。ナトリウムｔert−アミレート（Sodium tert-amylate）（２．５ｍｏｌ当量）を、温度を＜５℃に維持しながら加え、そして反応物を反応が完結するまで撹拌した。水（１０rel vols）を加えると、この結果、２相の混合物が分離し、水相を捨てた。２．７Ｍ 塩酸水溶液（４rel vols）を加えると、相分離し、水相を捨てた。この有機相を濃縮・乾燥し、そしてこの結果生じたワックス状物をヘプタン（４rel vols）中で再結晶した。ろ過し、ヘプタンで洗浄し、乾燥すると、表題化合物（Ｂ５）が白色固形物として得られた（７７％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 2.64 (s, 3H), 4.33 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 7.34 (d, 2H, 8.40Hz), 7.42 (d, 2H, 8.40Hz), 7.47 (s, 1H), 7.59 (s, 1H)。
【００２４】
実施例６：７−メチル−１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボニトリル（Ｂ６）の製造
【化１１】
表題化合物はスキームＢに従って次のように製造することができる。
５−ブロモ−７−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（Ｂ５）（１．０ｍｏｌ当量）、シアン化亜鉛（zinc cyanide）（０．６ｍｏｌ当量）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．０１２ｍｏｌ当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（０．００５ｍｏｌ当量）、ジメチルホルムアミド（５rel vols）、及び水（０．２５ｍｏｌ当量）を容器に入れ、窒素で完全に不活性化し、その後反応が完結するまで≧９０℃に加熱した。この反応物を冷却し、ｔ−メチルブチルエーテル（１３rel vols）を加え、次にろ過した。得られた有機相を８．７５％ｗ／ｗ水酸化アンモニウム水溶液（１４rel vols）で２回洗浄した。ヘプタン（１４rel vols）を加えると、表題化合物（Ｂ６）が結晶化した。９：１ ヘプタン／ＭＴＢＥ混合物で洗浄し、そして乾燥すると、表題化合物（Ｂ６）が褐色固形物として得られた（４０％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 2.69 (d, 3H), 4.41 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.86 (s, 1H)。
【００２５】
実施例７：７−メチル−１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸（Ｂ７）の製造
【化１２】
表題化合物はスキームＢに従って次のように製造することができる。
７−メチル−１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボニトリル（Ｂ６）を、メタノール（１０rel vols）及び４９％水酸化カリウム水溶液（３．０ｍｏｌ当量）と混和し、そして反応が完結するまで加熱した。この混合物を真空下にて濃縮して、メタノールを除去し、次いで塩酸水溶液で希釈すると、生成物が沈殿し、これを、酢酸イソプロピルで抽出した。有機相を濃縮して溶媒を除去し、次いでヘプタンでトリチュレートし、ろ過し、そして乾燥すると、表題化合物（Ｂ７）が得られた（８５％）。
1H NMR (400MHz, DMSO) δ: 2.71 (s, 3H), 4.42 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 7.35 (d, 2H, 8.73Hz), 7.43 (d, 2H, 8.73Hz), 7.81 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 13.19 (s, 1H, br)。
【００２６】
実施例８ａ：５−ホルミル−フラン−３−カルボン酸エチルエステル（Ｃ２ａ）の製造
【化１３】
表題化合物はスキームＣに従って次のように製造することができる。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｏｌ当量）中のエチル−３−フロアート（ethyl-3-furoate（C1a）（１ｍｏｌ当量）の溶液に、塩化ホスホリル（４ｍｏｌ当量）を加えた。この結果生じた溶液を反応が完結したとみなされるまで６０℃に加熱した。次いでこの反応混合物を水（１８rel vols）に溶解した炭酸ナトリウム（８．２５ｍｏｌ当量）の溶液に加えた。トルエン（７rel vols）を加えると、相分離した。有機相を大気圧下にて濃縮（４．２rel vols（全量）まで）した。これによって表題化合物（Ｃ２ａ）の２２．１％ｗ／ｗの溶液が、トルエン中の３．５％ｗ／ｗ溶液として得られた（７３％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 1.37 (3 H, t, 7.2Hz), 4.33 (2 H, q, 7.2Hz), 7.54 (1 H, m), 8.22 (1 H, m) 及び 9.69 (1 H, m)。
【００２７】
実施例８ｂ：５−ホルミル−フラン−３−カルボン酸エチルエステル（Ｃ２ａ）の製造
表題化合物はスキームＣに従って、フロー反応器（例えば、２トレイン型連続撹拌槽反応器（2-train Continuously Stirred Tank Reactor）（ＣＳＴＲ））を使用することによって製造することができる。
ＣＳＴＲにエチル−３−フロアート（ethyl-3-furoate（C1a）（１ｍｏｌ当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．８３３ｍｏｌ当量）、及び塩化ホスホリル（４．１６７ｍｏｌ当量）を注ぎ込む。反応温度を１０５℃で維持し、供給速度を２時間の平均滞留時間（mean residence time）になるように調整した。反応器に残っている溶液を水に溶解した重炭酸カリウム（８．３３ｍｏｌ当量）の溶液（３．１３Ｌ／ｇ（炭酸カリウム））中にクエンチした。トルエン（０．２６Ｌ／Ｌ（水））を加えると、相分離した。有機相を大気圧下にて蒸留によって濃縮（３．２容量まで）した。これによってトルエン中の２２．４％ｗ／ｗの溶液の表題化合物（Ｃ２ａ）が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 1.37 (3 H, t, 7.2Hz), 4.33 (2 H, q, 7.2Hz), 7.54 (1 H, m), 8.22 (1 H, m) 及び 9.69 (1 H, m)。
【００２８】
実施例９：５−［（４−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−メチル］−フラン−３−カルボン酸エチルエステル・塩酸塩（Ｃ３ａ）の製造
【化１４】
表題化合物はスキームＣに従って次のように製造することができる。
トルエン中の５−ホルミル−フラン−３−カルボン酸エチルエステル（Ｃ２ａ）（１ｍｏｌ当量）の２２．１％ｗ／ｗの溶液に、４−（トリフルオロメトキシ）−ベンジルアミン（１．１ｍｏｌ当量）を加え、そして反応物を反応が完結するまで撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（１．２５ｍｏｌ当量）を加え、この結果生じたスラリーを≧−５℃に冷却した。エタノール（１６．０ rel.vol.）を加え、この結果生じた溶液を塩酸水溶液（３．０ｍｏｌ当量）でクエンチすると、表題化合物（Ｃ３ａ）が結晶化した。このスラリーを≧６０℃に加熱し、次いで冷却して結晶形を改善した。ろ過し、トルエン、次いで水性エタノールで洗浄すると、表題化合物（Ｃ３ａ）が、結晶性の白色固形物として得られた（８５％）。
1H NMR (400MHz, DMSO) δH 1.28 (3 H, t), 4.24 (6 H, m), 6.97 (1 H, d), 7.44 (1 H, d), 7.70 (1 H, d), 8.46 (1 H, d)。
【００２９】
実施例１０：７−メチル−１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸エチルエステル（Ｃ４ａ）の製造
【化１５】
表題化合物はスキームＣに従って次のように製造することができる。
クロトノイルクロリド（１．０５ｍｏｌ当量）を、周囲温度で５−［（４−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−メチル］−フラン−３−カルボン酸エチルエステル・塩酸塩（Ｃ３ａ）（１．０ｍｏｌ当量）、ジイソプロピルエチルアミン（２．５ｍｏｌ当量）、及びトルエン（１０rel vols）の混合物に加えた。この反応が完結したときに、混合物を水（５rel vols）で洗浄し、濃縮（５rel vols（全量）まで）し、そして＞１２時間、加熱・還流した。メタンスルホン酸（１．０ｍｏｌ当量）を加え、次いで反応物を、反応が完結したとみなされるまでディーン・スターク（under Dean & Stark）条件下にて加熱・還流した。次いでこの溶液を水酸化ナトリウム水溶液（５rel vols）、次いで水（５rel vols）で洗浄した。ヘプタン（１０rel vols）を加え、そしてこの混合物を冷却して、結晶化を生じさせた。混合物をろ過し、そして回収した固形物を乾燥すると、表題化合物（Ｃ４ａ）が白色結晶性固形物として得られた（７３％）。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.40 (t, 3H, 7.12Hz), 2.81 (s, 3H), 4.27 (s, 2H), 4.39 (q, 2H, 7.12Hz), 4.78 (s, 2H), 7.18 (d, 2H, 8.60Hz), 7.35 (d, 2H, 8.19Hz), 7.87 (s, 1H), 7.90 (s, 1H)。
【００３０】
実施例１１：７−メチル−１−オキソ−２−［４−（トリフルオロメトキシ）−ベンジル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸（Ｂ７）の製造
【化１６】
表題化合物は、次のようにスキームＣに従って製造することができる。
７−メチル−１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸エチルエステル（Ｃ４ａ）を、２−プロパノール（４rel vols）及び４９％水酸化カリウム水溶液（１．５ｍｏｌ当量）と混和し、そして反応が完結するまで加熱した。３６％ｗ／ｗ塩酸水溶液（２．００ｍｏｌ当量）を加え、この反応混合物を周囲温度に冷却し、そして水（５rel vols）を加えた。表題化合物（Ｂ７）をろ過によって回収し、そして乾燥した（９８％）。
1H NMR (400MHz, DMSO) δ: 2.71 (s, 3H), 4.42 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 7.35 (d, 2H,
8.73Hz), 7.43 (d, 2H, 8.73Hz), 7.81 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 13.19 (s, 1H, br)。
【００３１】
実施例１２ａ：４−｛５−［７−メチル−１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ１ａ）の製造
【化１７】
表題化合物はスキームＣに従って次のように製造することができる。
４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ａ３ａ）（１．０ｍｏｌ当量）及び７−メチル−１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸エチルエステル（Ｃ４ａ）（１．０ｍｏｌ当量）を、６０℃でアセトニトリル（１４rel vols）中で混和した。ナトリウムエトキシド（０．２ｍｏｌｓ）を２０分間にわたって加え、そしてこの反応を６０℃で反応が完結するまで持続した。水（１０rel vols）を加え、そして混合物を周囲温度に冷却した。表題化合物（Ｄ１ａ）をろ過によって回収し、水で洗浄し、その後乾燥した（８４％）。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.46 (9 H, s), 2.58 (4 H, m), 2.84 (3 H, s), 3.50 (4 H, m), 3.79 (2 H, s), 4.33 (2 H, s), 4.81 (2 H, s), 7.20 (2 H, m), 7.36 (2 H, m), 7.99 (1 H, s), 8.04 (1 H, s)。
【００３２】
実施例１２ｂ：４−｛５−［７−メチル−１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ１ａ）の製造
表題化合物はスキームＣに従って次のように製造することができる。
トルエン（８．０rel vols）中の７−メチル−１−オキソ−２−［４−（トリフルオロメトキシ）−ベンジル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸（Ｂ７）（１．００ｍｏｌ当量）のスラリーを加熱し、そして塩化チオニル（１．５０ｍｏｌ当量）を加えた。この反応が完結したときに、過剰の塩化チオニル及びトルエンを常圧蒸留によって除去した。この溶液を、２−メチルテトラヒドロフラン（１９．０rel vols）中の４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ａ３ａ）（１．１ｍｏｌ当量）及び炭酸カリウム（１．２５ｍｏｌ当量）のスラリーに加えた。テトラヒドロフラン（０．５rel vols）中のテトラブチルアンモニウムフルオリド（１．０ｍｏｌ当量）を加え、そしてこの内容物を環化が完結するまで加熱した。冷却後、有機相を水で洗浄し、その後蒸留によって濃縮した。メチル−ｔ−ブチルエーテルを加えて、結晶化を誘発した。冷却後、表題化合物（Ｄ１ａ）をろ過によって回収し、メチル−ｔ−ブチルエーテルで洗浄し、そして真空オーブン内で一定の重量になるまで乾燥した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.46 (9 H, s), 2.58 (4 H, m), 2.84 (3 H, s), 3.50 (4 H, m), 3.79 (2 H, s), 4.33 (2 H, s), 4.81 (2 H, s), 7.20 (2 H, m), 7.36 (2 H, m), 7.99 (1 H, s), 8.04 (1 H, s)。
【００３３】
実施例１３：メタンスルホン酸塩としての７−メチル−５−（３−ピペラジン−１−イルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（Ｄ２）の製造
【化１８】
表題化合物はスキームＤに従って次のように製造することができる。
８５℃で、１−ブタノール（２５０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）の混合物中の４−｛５−［７−メチル−１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ１ａ）（０．１７０ｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホン酸（０．１８７ｍｏｌ）を加えた。更に水（１０ｍＬ）を添加した後、この反応混合物を反応が完結するまで８５℃に維持した。この反応混合物を６５〜７０℃に冷却し、その後、晶折装置に入れてろ過選別を行なった。反応容器及びラインを熱い（８０℃）１−ブタノールを用いて（１×２００ｍＬ）晶折装置中にリンスした。次いでこの結果生じた反応混合物を８５℃に維持し、その後１−ブタノール（８００ｍＬ）を添加し、７８℃に冷却し、そして（Ｄ２）（０．１ｇ，１％ｗ／ｗ）でシーディングした。次いで反応混合物を１５℃に冷却し、そして６５〜７０℃で２回温度サイクルを行ない、その後ろ過すると、表題化合物（Ｄ２）が得られ、これを１−ブタノール（２×２００ｍＬ）で洗浄し、その後真空下にて乾燥すると、表題化合物が白色固形物（８７．３８ｇ，収率８８．０％）として得られた。
1H NMR (400MHz, DMSO) δ: 2.36 (3 H, s), 2.81 (4 H, m), 3.15 (4 H, m), 3.91 (2 H, s), 4.46 (2 H, s), 4.78 (2 H, s), 7.37 (2 H, m), 7.45 (2 H, m), 8.00 (1 H, m), 8.12 (1 H, m) 及び 8.59 (1H, br s)。
【背景技術】
【０００１】
背景
この発明は、ｍＧｌｕＲ２ポジティブアロステリックモジュレーターの製造方法に関する。
【０００２】
代謝調節型グルタミン酸受容体（metabotropic glutamate receptors）（ｍＧｌｕＲ）は、グルタメートによって活性化されるＧＴＰ結合タンパク質（Ｇタンパク質）共役型受容体のファミリーを構成しており、神経可塑性、神経発達及び神経変性を含めて、中枢神経系のシナプス活性において重要な役割を果たしている。
【０００３】
哺乳類の無傷の神経細胞におけるｍＧｌｕＲが活性化されると、１つ又は複数の次の反応が引き出される：ホスホリパーゼＣの活性化；ホスホイノシチド（ＰＩ）加水分解の増加；細胞内カルシウムの放出；ホスホリパーゼＤの活性化；アデニル酸シクラーゼの活性化また又は阻害；サイクリックアデノシンモノホスフェート（ｃＡＭＰ）形成の増加又は減少；グアニリルシクラーゼの活性化；サイクリックグアノシンモノホスフェート（ｃＧＭＰ）形成の増加；ホスホリパーゼＡ2の活性化；アラキドン酸放出の増加；並びに電位及びリガンド依存性イオンチャネルの活性の増加又は減少(非特許文献１、２、３、４)。
【０００４】
８つのｍＧｌｕＲサブタイプが同定されており、これは一次配列類似性、シグナル伝達リンケージ、及び薬理学的プロフィールに基づいて３つのグループに分類される。グループＩは、ｍＧｌｕＲ１及びｍＧｌｕＲ５を含み、これによってホスホリパーゼＣ及び細胞内カルシウムシグナルの発生が活性化される。グループＩＩ（ｍＧｌｕＲ２及びｍＧｌｕＲ３）並びにグループＩＩＩ（ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７、及びｍＧｌｕＲ８）のｍＧｌｕＲによって、アデニリルシクラーゼ活性及びサイクリックＡＭＰレベルの阻害が媒介される。レビューには、非特許文献５を参照されたい。
【０００５】
ｍＧｌｕＲファミリー受容体の活性は、哺乳類のＣＮＳのいくつかの通常経路に関与しており、そして種々の神経及び精神障害の処置のための化合物の重要な標的である。ｍＧｌｕＲの活性化は、海馬の長期増強及び小脳の長期抑制の誘発に必要である（非特許文献６、７、８、９）。痛覚及び無痛覚におけるｍＧｌｕＲ活性化の役割もまた示されている（非特許文献１０、１１）。加えて、ｍＧｌｕＲ活性化は、シナプス伝達、神経細胞の発達、アポトーシスによる神経細胞死、シナプス可塑性、空間学習、嗅覚記憶、心臓活動の中枢制御、歩行、運動制御及び前庭眼反射の制御を含む他の様々な正常なプロセスにおいて調節的な役割を果たすことが示唆されている（非特許文献１２、１３、１４）。
【０００６】
ｍＧｌｕＲの神経生理学的な役割についての解明における最近の進歩によれば、こうした受容体が急性及び慢性の神経及び精神障害、並びに慢性及び急性疼痛障害の治療における有望な薬物標的として確立されている。ｍＧｌｕＲについての生理学的及び病態生理学的重要性のゆえに、ｍＧｌｕＲ機能をモジュレートすることができる新しい薬物及び化合物のニーズがある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Schoepp et al., 1993, Trends Pharmacol. Sci., 14:13
【非特許文献２】Schoepp, 1994, Neurochem. Int., 24:439
【非特許文献３】Pin et al., 1995, Neuropharmacology 34:1
【非特許文献４】Bordi & Ugolini, 1999, Prog. Neurobiol. 59:55
【非特許文献５】Pin et al., 1999, Eur. J. Pharmacol., 375:277-294
【非特許文献６】Bashir et al., 1993, Nature, 363:347
【非特許文献７】Bortolotto et al., 1994, Nature, 368:740
【非特許文献８】Aiba et al., 1994, Cell, 79:365
【非特許文献９】Aiba et al., 1994, Cell, 79:377
【非特許文献１０】Meller et al., 1993, Neuroreport, 4: 879
【非特許文献１１】Bordi & Ugolini, 1999, Brain Res., 871:223
【非特許文献１２】Nakanishi, 1994, Neuron, 13:1031
【非特許文献１３】Pin et al., 1995, Neuropharmacology, supra
【非特許文献１４】Knopfel et al., 1995, J. Med. Chem., 38:1417
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の説明
本明細書中で述べられているスキーム及びプロセスは、下記構造：
【化１】
を有する、７−メチル−５−（３−ピペラジン−１−イルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オンの製造を説明している。
【０００９】
本明細書中で述べられているプロセスによって製造される化合物が、溶媒和物、例えば、水和物として、並びに非溶媒和物の形で存在しうることは、当技術分野の当業者であれば理解されるところである。更に、この発明は、化合物のこうした溶媒和物の形態をすべて包含することも理解されるであろう。更にまた、この化合物は、本明細書中に述べられているプロセスを修正させ、あるいは改変させることによって製造しうることが当技術分野の当業者であれば理解されるところである。特に、当技術分野の当業者は、例として、溶媒、温度、又は具体的に述べた試薬を変更又は修正させうるということ、そしてこうした変更はこの発明の範囲内にあるということを理解するであろう。
【００１０】
化合物の塩もまた、本発明の範囲内にある。一般に、この発明のプロセスによって製造された化合物の製薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知の標準的な手順を用いて得られる。
【００１１】
この発明の一実施態様では、この化合物は、その製薬学的に許容される塩又は溶媒和物でありうる。具体的には、製薬学的に許容される塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、又はｐ−トルエンスルホン酸塩などの酸付加塩でありうる。
【００１２】
本発明は、下記のスキーム及び実施例によって説明され、これによって本発明のプロセスのいくつかの実施態様が述べられている。本明細書中で提供されている合成スキーム及び合成手順は、図解によって提供されており、そして本発明を限定するものとは解釈されるべきではない。この化合物又はその中間体は記載のプロセスを改変することによって製造することができることは当技術分野の当業者にとって明瞭なことである。
【００１３】
【化２】
【００１４】
【化３】
【００１５】
【化４】
【００１６】
【化５】
【００１７】
定義：
下記の定義は本明細書中、スキーム及び説明中で使用されている：
スキームが提供している注釈をみて必要に応じて照合及び修正されたい。
“ＰＧ”−保護基、例えば、ＢＯＣ基
“ＢｒＣＨ2ＣＮ”−ブロモアセトニトリル
“ＮＨ2ＯＨ”−ヒドロキシルアミン
“ｉＰｒＭｇＣｌ”−イソプロピルマグネシウムクロリド
“ＮＢＳ”−Ｎ−ブロモスクシンイミド
“（ＰｈＣ（ＣＯ）Ｏ）2”−過酸化ベンゾイル
“ＡｌＭｅ3”−トリメチルアルミニウム
“Ｍｓ2Ｏ”−メタンスルホン酸無水物（Methanesulphonyl anhydride）
“ＮａＯＰｔ”−ナトリウムｔ−アミレート
“ＺｎＣＮ2“−シアン化亜鉛
“Ｒ”−短鎖アルキル基、例えば、エチル
“ＰＯＣｌ3”−オキシ塩化リン
“ＤＭＦ”−ジメチルホルムアミド
“ＮａＢＨ4”−水素化ホウ素ナトリウム
“ＳＯＣｌ2”−塩化チオニル
“ＮａＯＥｔ”−ナトリウムエトキシド
“ＴＢＡＦ”−テトラブチルアンモニウムフルオリド
“ＭｓＯＨ”−メタンスルホン酸
“rel vol”又は“rel vols”−相対容量（相対ボリューム：Relative volumes）
【００１８】
本明細書中で述べられている実施例及びプロセスのすべての場合に、物質、溶媒、容量、温度、及び時間の数量は例示的であり、こうした反応が行なわれうる方法、あるいは本発明の範囲を限定するものと理解されてはならない。物質、溶媒、容量、温度、及び時間の数量の修正は、記載されているプロセスを行なうと共に、そして本明細書中に記載の本発明を実施すると共に、なされうる。
【００１９】
実施例１：４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ａ３ａ）の製造
【化６】
表題化合物はスキームＡに従って次のように製造することができる。
ブロモアセトニトリル（１．２０ｍｏｌ当量）を、テトラヒドロフラン（３．６rel vols）中のｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（Ａ１ａ）（１．００ｍｏｌ当量）及びテトラメチルグアニジン（１．４５ｍｏｌｅ当量）の冷却溶液に充填した。この反応が完結したときに、この混合物を暖め、２−メチルテトラヒドロフラン（５．０rel vols）を加え、次いで水（１．５０rel vols）で洗浄した。有機溶液を真空蒸留によって濃縮し、その後メタノール（１．１０rel vols）を加え、そして混合物を冷却した。ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．７０ｍｏｌ当量）、テトラメチルグアニジン（１．７０ｍｏｌ当量）及び水（０．２５ｍｏｌ当量）を加え、そして混合物を加熱した。この反応が完結したときに、この混合物に塩化ナトリウム（０．１５rel wt）を入れると、２相に分離した。下相を除去し、そして２−メチルテトラヒドロフラン（１．４０rel vols）で２回逆抽出した。有機相を集め、これをヘプタン（８．０rel vols）と混和し、冷却し、そしてシーディングした。この混合物を放置し、その後更に冷却し、そして更にヘプタンを入れた。表題化合物（Ａ３ａ）をろ過によって回収し、冷却した水で１回、ヘプタンで
２回洗浄し、次いで真空下にて乾燥した（６９％）。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.46 (s, 9H), 2.42 (m, 4H), 3.00 (s, 2H), 3.43 (m, 4H), 5.10 (s, 2H)。
【００２０】
実施例２：４−ブロモ−２，６−ジメチル安息香酸（Ｂ２）の製造
【化７】
表題化合物はスキームＢに従って次のように製造することができる。
メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（６．０rel vols）中の５−ブロモ−２−ヨード−１，３−ジメチル−ベンゼン（Ｂ１）（１．０ｍｏｌ当量）の溶液を、＜０℃を維持しながら、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２．０rel vols）中のイソプロピルマグネシウムクロリド（２．０ｍｏｌ当量）に加えた。炭酸ガスを反応が完結したことが判明するまで加えた。２Ｎ 塩酸水溶液（４rel vols）を加えて、反応をクエンチすると、相が分離し、そして水相を捨てた。生成物を１Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液（６．５rel vols）中に抽出し、次いでメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（４rel vols）で洗浄した。表題化合物（Ｂ２）は、２Ｎ 塩酸水溶液（４．５rel vols）を加えることによって沈殿し、その後ろ過し、水、次いでヘプタンで洗浄し、乾燥すると、白色結晶性固形物（８５％）が生じた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 2.28 (6 H, s), 7.35 (2 H, s), 13.30 (1H, s)。
【００２１】
実施例３：５−ブロモ−７−メチル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（Ｂ３）の製造
【化８】
表題化合物はスキームＢに従って次のように製造することができる。
クロロベンゼン（１０rel vols）中の４−ブロモ−２，６−ジメチル安息香酸（Ｂ２）（１．０ｍｏｌ当量）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．５ｍｏｌ当量）、及び過酸化ベンゾイル（０．１ｍｏｌ当量）のスラリーを、反応が完結したことが判明するまで≧７０℃に加熱した。４０％ｗ／ｗ亜硫酸ナトリウム水溶液（４rel. vol）の溶液を反応混合物に加えると、相分離し、水相を捨てた。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（６rel vol）で洗浄した。クロロベンゼン相を真空蒸留によって濃縮し（３rel volsまで）、そしてジメチルアセトアミド（２．５rel vols）を加え、その後、この溶液をジメチルアセトアミド（３rel vol）中の水素化ホウ素ナトリウム（１．６ｍｏｌ当量）の混合物に加えた。この混合物を反応が完結したことが判明するまで撹拌した。次いで混合物を水（３．５rel vol）中の３６％ｗ／ｗ塩化水素（２．５ｍｏｌ当量）の溶液でクエンチした。真空蒸留によって溶媒を除去すると、表題化合物（Ｂ３）が白色結晶性固形物として沈殿し、これをろ過し、そして乾燥した（５９％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 2.57 (s, 3H), 5.32 (s, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.73 (s, 1H)。
【００２２】
実施例４：４−ブロモ−２−ヒドロキシメチル−６−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ベンズアミド（Ｂ４）の製造
【化９】
表題化合物はスキームＢに従って次のように製造することができる。
４−（トリフルオロメトキシ）−ベンジルアミン（１．２ｍｏｌ当量）を、２−メチルテトラヒドロフラン（１０rel vols）中の５−ブロモ−７−メチル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（Ｂ３）（１．０ｍｏｌ当量）の溶液に加え、そして不活性化処理をした（inerted）。トリメチルアルミニウム（１．２ｍｏｌ当量）を加え、そしてこの結果生じた溶液を反応が完結するまで≧４０℃に加熱した。次いで有機溶液を、水（３rel vols）中の酒石酸カリウムナトリウム（１．５ｍｏｌ当量）の冷却した溶液に加え、そして撹拌した。この２相混合物を分離し、そして水相を捨てた。有機相を水（３．３３rel vols）で洗浄し、次いでノナン（３rel vols）を加え、そして２−メチルテトラヒドロフランを真空蒸留によって除去すると、（Ｂ４）が白色結晶性固形物として結晶化し、これをろ過し、ノナンで洗浄し、そして乾燥した（７３．５％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 2.19 (s, 3H), 4.44 (dd, 4H, 13.4 Hz, 5.78 Hz), 5.33 (t, 1H, 5.76 Hz), 7.34 (s, 1H), 7.35 (s, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.49 (s, 2H), 8.85 (t, 1H, 5.76 Hz)。
【００２３】
実施例５：５−ブロモ−７−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（Ｂ５）の製造
【化１０】
表題化合物はスキームＢに従って次のように製造することができる。
トリエチルアミン（１．４ｍｏｌ当量）を、２−メチルテトラヒドロフラン（５rel vols）中の４−ブロモ−２−ヒドロキシメチル−６−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ベンズアミド（Ｂ４）（１．０ｍｏｌ当量）に加えた。メタンスルホニルクロリド（１．１ｍｏｌ当量）をこの溶液に加え、＜５℃に維持した。これを反応が完結したことが判明するまで撹拌した。ナトリウムｔert−アミレート（Sodium tert-amylate）（２．５ｍｏｌ当量）を、温度を＜５℃に維持しながら加え、そして反応物を反応が完結するまで撹拌した。水（１０rel vols）を加えると、この結果、２相の混合物が分離し、水相を捨てた。２．７Ｍ 塩酸水溶液（４rel vols）を加えると、相分離し、水相を捨てた。この有機相を濃縮・乾燥し、そしてこの結果生じたワックス状物をヘプタン（４rel vols）中で再結晶した。ろ過し、ヘプタンで洗浄し、乾燥すると、表題化合物（Ｂ５）が白色固形物として得られた（７７％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 2.64 (s, 3H), 4.33 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 7.34 (d, 2H, 8.40Hz), 7.42 (d, 2H, 8.40Hz), 7.47 (s, 1H), 7.59 (s, 1H)。
【００２４】
実施例６：７−メチル−１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボニトリル（Ｂ６）の製造
【化１１】
表題化合物はスキームＢに従って次のように製造することができる。
５−ブロモ−７−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（Ｂ５）（１．０ｍｏｌ当量）、シアン化亜鉛（zinc cyanide）（０．６ｍｏｌ当量）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．０１２ｍｏｌ当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（０．００５ｍｏｌ当量）、ジメチルホルムアミド（５rel vols）、及び水（０．２５ｍｏｌ当量）を容器に入れ、窒素で完全に不活性化し、その後反応が完結するまで≧９０℃に加熱した。この反応物を冷却し、ｔ−メチルブチルエーテル（１３rel vols）を加え、次にろ過した。得られた有機相を８．７５％ｗ／ｗ水酸化アンモニウム水溶液（１４rel vols）で２回洗浄した。ヘプタン（１４rel vols）を加えると、表題化合物（Ｂ６）が結晶化した。９：１ ヘプタン／ＭＴＢＥ混合物で洗浄し、そして乾燥すると、表題化合物（Ｂ６）が褐色固形物として得られた（４０％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δH 2.69 (d, 3H), 4.41 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.86 (s, 1H)。
【００２５】
実施例７：７−メチル−１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸（Ｂ７）の製造
【化１２】
表題化合物はスキームＢに従って次のように製造することができる。
７−メチル−１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボニトリル（Ｂ６）を、メタノール（１０rel vols）及び４９％水酸化カリウム水溶液（３．０ｍｏｌ当量）と混和し、そして反応が完結するまで加熱した。この混合物を真空下にて濃縮して、メタノールを除去し、次いで塩酸水溶液で希釈すると、生成物が沈殿し、これを、酢酸イソプロピルで抽出した。有機相を濃縮して溶媒を除去し、次いでヘプタンでトリチュレートし、ろ過し、そして乾燥すると、表題化合物（Ｂ７）が得られた（８５％）。
1H NMR (400MHz, DMSO) δ: 2.71 (s, 3H), 4.42 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 7.35 (d, 2H, 8.73Hz), 7.43 (d, 2H, 8.73Hz), 7.81 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 13.19 (s, 1H, br)。
【００２６】
実施例８ａ：５−ホルミル−フラン−３−カルボン酸エチルエステル（Ｃ２ａ）の製造
【化１３】
表題化合物はスキームＣに従って次のように製造することができる。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｏｌ当量）中のエチル−３−フロアート（ethyl-3-furoate（C1a）（１ｍｏｌ当量）の溶液に、塩化ホスホリル（４ｍｏｌ当量）を加えた。この結果生じた溶液を反応が完結したとみなされるまで６０℃に加熱した。次いでこの反応混合物を水（１８rel vols）に溶解した炭酸ナトリウム（８．２５ｍｏｌ当量）の溶液に加えた。トルエン（７rel vols）を加えると、相分離した。有機相を大気圧下にて濃縮（４．２rel vols（全量）まで）した。これによって表題化合物（Ｃ２ａ）の２２．１％ｗ／ｗの溶液が、トルエン中の３．５％ｗ／ｗ溶液として得られた（７３％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 1.37 (3 H, t, 7.2Hz), 4.33 (2 H, q, 7.2Hz), 7.54 (1 H, m), 8.22 (1 H, m) 及び 9.69 (1 H, m)。
【００２７】
実施例８ｂ：５−ホルミル−フラン−３−カルボン酸エチルエステル（Ｃ２ａ）の製造
表題化合物はスキームＣに従って、フロー反応器（例えば、２トレイン型連続撹拌槽反応器（2-train Continuously Stirred Tank Reactor）（ＣＳＴＲ））を使用することによって製造することができる。
ＣＳＴＲにエチル−３−フロアート（ethyl-3-furoate（C1a）（１ｍｏｌ当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．８３３ｍｏｌ当量）、及び塩化ホスホリル（４．１６７ｍｏｌ当量）を注ぎ込む。反応温度を１０５℃で維持し、供給速度を２時間の平均滞留時間（mean residence time）になるように調整した。反応器に残っている溶液を水に溶解した重炭酸カリウム（８．３３ｍｏｌ当量）の溶液（３．１３Ｌ／ｇ（炭酸カリウム））中にクエンチした。トルエン（０．２６Ｌ／Ｌ（水））を加えると、相分離した。有機相を大気圧下にて蒸留によって濃縮（３．２容量まで）した。これによってトルエン中の２２．４％ｗ／ｗの溶液の表題化合物（Ｃ２ａ）が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 1.37 (3 H, t, 7.2Hz), 4.33 (2 H, q, 7.2Hz), 7.54 (1 H, m), 8.22 (1 H, m) 及び 9.69 (1 H, m)。
【００２８】
実施例９：５−［（４−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−メチル］−フラン−３−カルボン酸エチルエステル・塩酸塩（Ｃ３ａ）の製造
【化１４】
表題化合物はスキームＣに従って次のように製造することができる。
トルエン中の５−ホルミル−フラン−３−カルボン酸エチルエステル（Ｃ２ａ）（１ｍｏｌ当量）の２２．１％ｗ／ｗの溶液に、４−（トリフルオロメトキシ）−ベンジルアミン（１．１ｍｏｌ当量）を加え、そして反応物を反応が完結するまで撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（１．２５ｍｏｌ当量）を加え、この結果生じたスラリーを≧−５℃に冷却した。エタノール（１６．０ rel.vol.）を加え、この結果生じた溶液を塩酸水溶液（３．０ｍｏｌ当量）でクエンチすると、表題化合物（Ｃ３ａ）が結晶化した。このスラリーを≧６０℃に加熱し、次いで冷却して結晶形を改善した。ろ過し、トルエン、次いで水性エタノールで洗浄すると、表題化合物（Ｃ３ａ）が、結晶性の白色固形物として得られた（８５％）。
1H NMR (400MHz, DMSO) δH 1.28 (3 H, t), 4.24 (6 H, m), 6.97 (1 H, d), 7.44 (1 H, d), 7.70 (1 H, d), 8.46 (1 H, d)。
【００２９】
実施例１０：７−メチル−１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸エチルエステル（Ｃ４ａ）の製造
【化１５】
表題化合物はスキームＣに従って次のように製造することができる。
クロトノイルクロリド（１．０５ｍｏｌ当量）を、周囲温度で５−［（４−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−メチル］−フラン−３−カルボン酸エチルエステル・塩酸塩（Ｃ３ａ）（１．０ｍｏｌ当量）、ジイソプロピルエチルアミン（２．５ｍｏｌ当量）、及びトルエン（１０rel vols）の混合物に加えた。この反応が完結したときに、混合物を水（５rel vols）で洗浄し、濃縮（５rel vols（全量）まで）し、そして＞１２時間、加熱・還流した。メタンスルホン酸（１．０ｍｏｌ当量）を加え、次いで反応物を、反応が完結したとみなされるまでディーン・スターク（under Dean & Stark）条件下にて加熱・還流した。次いでこの溶液を水酸化ナトリウム水溶液（５rel vols）、次いで水（５rel vols）で洗浄した。ヘプタン（１０rel vols）を加え、そしてこの混合物を冷却して、結晶化を生じさせた。混合物をろ過し、そして回収した固形物を乾燥すると、表題化合物（Ｃ４ａ）が白色結晶性固形物として得られた（７３％）。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.40 (t, 3H, 7.12Hz), 2.81 (s, 3H), 4.27 (s, 2H), 4.39 (q, 2H, 7.12Hz), 4.78 (s, 2H), 7.18 (d, 2H, 8.60Hz), 7.35 (d, 2H, 8.19Hz), 7.87 (s, 1H), 7.90 (s, 1H)。
【００３０】
実施例１１：７−メチル−１−オキソ−２−［４−（トリフルオロメトキシ）−ベンジル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸（Ｂ７）の製造
【化１６】
表題化合物は、次のようにスキームＣに従って製造することができる。
７−メチル−１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸エチルエステル（Ｃ４ａ）を、２−プロパノール（４rel vols）及び４９％水酸化カリウム水溶液（１．５ｍｏｌ当量）と混和し、そして反応が完結するまで加熱した。３６％ｗ／ｗ塩酸水溶液（２．００ｍｏｌ当量）を加え、この反応混合物を周囲温度に冷却し、そして水（５rel vols）を加えた。表題化合物（Ｂ７）をろ過によって回収し、そして乾燥した（９８％）。
1H NMR (400MHz, DMSO) δ: 2.71 (s, 3H), 4.42 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 7.35 (d, 2H,
8.73Hz), 7.43 (d, 2H, 8.73Hz), 7.81 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 13.19 (s, 1H, br)。
【００３１】
実施例１２ａ：４−｛５−［７−メチル−１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ１ａ）の製造
【化１７】
表題化合物はスキームＣに従って次のように製造することができる。
４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ａ３ａ）（１．０ｍｏｌ当量）及び７−メチル−１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸エチルエステル（Ｃ４ａ）（１．０ｍｏｌ当量）を、６０℃でアセトニトリル（１４rel vols）中で混和した。ナトリウムエトキシド（０．２ｍｏｌｓ）を２０分間にわたって加え、そしてこの反応を６０℃で反応が完結するまで持続した。水（１０rel vols）を加え、そして混合物を周囲温度に冷却した。表題化合物（Ｄ１ａ）をろ過によって回収し、水で洗浄し、その後乾燥した（８４％）。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.46 (9 H, s), 2.58 (4 H, m), 2.84 (3 H, s), 3.50 (4 H, m), 3.79 (2 H, s), 4.33 (2 H, s), 4.81 (2 H, s), 7.20 (2 H, m), 7.36 (2 H, m), 7.99 (1 H, s), 8.04 (1 H, s)。
【００３２】
実施例１２ｂ：４−｛５−［７−メチル−１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ１ａ）の製造
表題化合物はスキームＣに従って次のように製造することができる。
トルエン（８．０rel vols）中の７−メチル−１−オキソ−２−［４−（トリフルオロメトキシ）−ベンジル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸（Ｂ７）（１．００ｍｏｌ当量）のスラリーを加熱し、そして塩化チオニル（１．５０ｍｏｌ当量）を加えた。この反応が完結したときに、過剰の塩化チオニル及びトルエンを常圧蒸留によって除去した。この溶液を、２−メチルテトラヒドロフラン（１９．０rel vols）中の４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ａ３ａ）（１．１ｍｏｌ当量）及び炭酸カリウム（１．２５ｍｏｌ当量）のスラリーに加えた。テトラヒドロフラン（０．５rel vols）中のテトラブチルアンモニウムフルオリド（１．０ｍｏｌ当量）を加え、そしてこの内容物を環化が完結するまで加熱した。冷却後、有機相を水で洗浄し、その後蒸留によって濃縮した。メチル−ｔ−ブチルエーテルを加えて、結晶化を誘発した。冷却後、表題化合物（Ｄ１ａ）をろ過によって回収し、メチル−ｔ−ブチルエーテルで洗浄し、そして真空オーブン内で一定の重量になるまで乾燥した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.46 (9 H, s), 2.58 (4 H, m), 2.84 (3 H, s), 3.50 (4 H, m), 3.79 (2 H, s), 4.33 (2 H, s), 4.81 (2 H, s), 7.20 (2 H, m), 7.36 (2 H, m), 7.99 (1 H, s), 8.04 (1 H, s)。
【００３３】
実施例１３：メタンスルホン酸塩としての７−メチル−５−（３−ピペラジン−１−イルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（Ｄ２）の製造
【化１８】
表題化合物はスキームＤに従って次のように製造することができる。
８５℃で、１−ブタノール（２５０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）の混合物中の４−｛５−［７−メチル−１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ１ａ）（０．１７０ｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホン酸（０．１８７ｍｏｌ）を加えた。更に水（１０ｍＬ）を添加した後、この反応混合物を反応が完結するまで８５℃に維持した。この反応混合物を６５〜７０℃に冷却し、その後、晶折装置に入れてろ過選別を行なった。反応容器及びラインを熱い（８０℃）１−ブタノールを用いて（１×２００ｍＬ）晶折装置中にリンスした。次いでこの結果生じた反応混合物を８５℃に維持し、その後１−ブタノール（８００ｍＬ）を添加し、７８℃に冷却し、そして（Ｄ２）（０．１ｇ，１％ｗ／ｗ）でシーディングした。次いで反応混合物を１５℃に冷却し、そして６５〜７０℃で２回温度サイクルを行ない、その後ろ過すると、表題化合物（Ｄ２）が得られ、これを１−ブタノール（２×２００ｍＬ）で洗浄し、その後真空下にて乾燥すると、表題化合物が白色固形物（８７．３８ｇ，収率８８．０％）として得られた。
1H NMR (400MHz, DMSO) δ: 2.36 (3 H, s), 2.81 (4 H, m), 3.15 (4 H, m), 3.91 (2 H, s), 4.46 (2 H, s), 4.78 (2 H, s), 7.37 (2 H, m), 7.45 (2 H, m), 8.00 (1 H, m), 8.12 (1 H, m) 及び 8.59 (1H, br s)。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記：
【化１】
の構造を有する、７−メチル−５−（３−ピペラジン−１−イルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン、又はその酸塩の製造方法であって、
その方法が、
有機溶媒中、塩基の存在下で、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラートをブロモアセトニトリルと反応させ、次いでヒドロキシルアミン又はその酸塩と反応させて、４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを形成させることと；
エーテル溶媒中の５−ブロモ−２−ヨード−１，３−ジメチル−ベンゼンをグリニャール試薬及び炭酸ガスと反応させて、４−ブロモ−２，６−ジメチル安息香酸を形成させることと；
有機溶媒中、４−ブロモ−２，６−ジメチル安息香酸を、Ｎ−ブロモスクシンイミド及びラジカル開始剤と共に加熱し、次いで還元剤を用いて過剰臭素化生成物を還元して、５−ブロモ−７−メチル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オンを形成させることと；
５−ブロモ−７−メチル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オンを、トリメチルアルミニウムを加えた無水溶媒中の４−（トリフルオロメトキシ）−ベンジルアミンと共に加熱し、４−ブロモ−２−ヒドロキシメチル−６−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ベンズアミドを形成させることと；
有機溶媒中、４−ブロモ−２−ヒドロキシメチル−６−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ベンズアミドを、メタンスルホニルクロリド及び塩基と反応させて、５−ブロモ−７−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オンを形成させることと；
有機溶媒中、シアン化亜鉛、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン及びトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウムの存在下で、５−ブロモ−７−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オンを加熱して、７−メチル−１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボニトリルを形成させることと；
溶媒中、７−メチル−１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボニトリルを、水酸化物溶液を用いて加水分解して、７−メチル−１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸を形成させることと；
有機溶媒中の７−メチル−１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸を、塩化チオニル又は別の塩素化剤と反応させ、そして、塩基の存在下で、この生成物をｔｅｒｔ−ブチル ４−［（２Ｚ）−２−アミノ−２−ヒドロキシイミノ）エチル］−ピペラジン−１−カルボキシラートと反応させて、４−｛５−［７−メチル−１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを形成させることと；及び
溶媒中、酸と加熱することによって４−｛５−［７−メチル−１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルからカルボキシル基を除去して、７−メチル−５−（３−ピペラジン−１−イルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、又はその酸塩を形成させることを含んでなる、上記方法。
【請求項２】
下記：
【化２】
の構造を有する、７−メチル−５−（３−ピペラジン−１−イルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン、又はその酸塩の製造方法であって、
その方法が、
有機溶媒中、塩基の存在下で、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラートをブロモアセトニトリルと反応させ、次いでヒドロキシルアミン又はその酸塩と反応させて、４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを形成させることと；
塩化ホスホリルをジメチルホルムアミド又は別のホルミル化剤と反応させることによって形成されるヴィルスマイヤー試薬（Vilsmeier reagent）を用いてエチル−３−フロアートをホルミル化して、５−ホルミル−フラン−３−カルボン酸エチルエステルを形成させることと；
有機溶媒中の５−ホルミル−フラン−３−カルボン酸エチルエステルを、４−（トリフルオロメトキシ）−ベンジルアミンと反応させ、そしてその生成物を還元して、５−［（４−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−メチル］−フラン−３−カルボン酸エチルエステル又はその酸塩を形成させることと；
塩基の存在下で、５−［（４−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−メチル］−フラン−３−カルボン酸エチルエステル又はその酸塩を、クロトノイルクロリドと反応させ、次いで加熱して又は他の条件で、ディールス・アルダートランスフォーメーション（Diels Alder transformation）を生じさせ、次いで該生成物を酸又は塩基で脱水して、７−メチル−１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸エチルエステルを形成させることと；
有機溶媒中、塩基と共に、７−メチル−１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸エチルエステルを、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（２Ｚ）−２−アミノ−２−ヒドロキシイミノ）エチル］−ピペラジン−１−カルボキシラートと反応させて、４−｛５−［７−メチル−１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを形成させることと：及び
有機溶媒中、酸と加熱することによって４−｛５−［７−メチル−１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルからカルボキシル基を除去して、７−メチル−５−（３−ピペラジン−１−イルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、又はその酸塩を形成させることを含んでなる、上記方法。
【請求項３】
５−ブロモ−７−メチル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン；
４−ブロモ−２−ヒドロキシメチル−６−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ベンズアミド；
５−［（４−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−メチル］−フラン−３−カルボン酸又はそのアルキルエステル、及び
７−メチル−１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸又はそのアルキルエステル
から成る群より選択される化合物。
【請求項４】
５−ブロモ−７−メチル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン：
【化３】
を製造する方法であって、
その方法が、
エーテル溶媒中の５−ブロモ−２−ヨード−１，３−ジメチル−ベンゼンをグリニャール試薬及び炭酸ガスと反応させて、４−ブロモ−２，６−ジメチル安息香酸を形成させることと、及び
有機溶媒中、４−ブロモ−２，６−ジメチル安息香酸を、Ｎ−ブロモスクシンイミド及びラジカル開始剤と共に加熱し、次いで還元剤を用いて過剰臭素化生成物を還元して、５−ブロモ−７−メチル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オンを形成させることを含んでなる、上記方法。
【請求項５】
４−ブロモ−２−ヒドロキシメチル−６−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ベンズアミド：
【化４】
を製造する方法であって、
その方法が、
有機溶媒中、塩基の存在下で、ｔｅｒｔ−ブチル ピペラジン−１−カルボキシラートをブロモアセトニトリルと反応させ、次いでヒドロキシルアミン又はその酸塩と反応させて、４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを形成させることと；
エーテル溶媒中の５−ブロモ−２−ヨード−１，３−ジメチル−ベンゼンをグリニャール試薬及び炭酸ガスと反応させて、４−ブロモ−２，６−ジメチル安息香酸を形成させることと；
有機溶媒中、４−ブロモ−２，６−ジメチル安息香酸を、Ｎ−ブロモスクシンイミド及びラジカル開始剤と共に加熱し、次いで還元剤を用いて過剰臭素化生成物を還元して、５−ブロモ−７−メチル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オンを形成させることと；
５−ブロモ−７−メチル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オンを、トリメチルアルミニウムを加えた無水溶媒中の４−（トリフルオロメトキシ）−ベンジルアミンと共に加熱し、４−ブロモ−２−ヒドロキシメチル−６−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ベンズアミドを形成させることを含んでなる、
上記方法。
【請求項６】
５−［（４−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−メチル］−フラン−３−カルボン酸エチルエステル又はその酸塩：
【化５】
を製造する方法であって、
その方法が、
有機溶媒中、塩基の存在下で、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラートをブロモアセトニトリルと反応させ、次いでヒドロキシルアミン又はその酸塩と反応させて、４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを形成させることと；
塩化ホスホリルをジメチルホルムアミド又は別のホルミル化剤と反応させることによって形成されるヴィルスマイヤー試薬を用いてエチル−３−フロアートをホルミル化して、５−ホルミル−フラン−３−カルボン酸エチルエステルを形成させることと；
有機溶媒中の５−ホルミル−フラン−３−カルボン酸エチルエステルを、４−（トリフルオロメトキシ）−ベンジルアミンと反応させ、そしてその生成物を還元して、５−［（４−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−メチル］−フラン−３−カルボン酸エチルエステルを形成させることを含んでなる、上記方法。
【請求項７】
７−メチル−１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸エチルエステル：
【化６】
を製造する方法であって、
その方法が、
有機溶媒中、塩基の存在下で、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラートをブロモアセトニトリルと反応させ、次いでヒドロキシルアミン又はその酸塩と反応させて、４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを形成させることと；
塩化ホスホリルをジメチルホルムアミド又は別のホルミル化剤と反応させることによって形成されるヴィルスマイヤー試薬を用いてエチル−３−フロアートをホルミル化して、５−ホルミル−フラン−３−カルボン酸エチルエステルを形成させることと；
有機溶媒中の５−ホルミル−フラン−３−カルボン酸エチルエステルを、４−（トリフルオロメトキシ）−ベンジルアミンと反応させ、そしてその生成物を還元して、５−［（４−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−メチル］−フラン−３−カルボン酸エチルエステル又はその酸塩を形成させることと；
塩基の存在下で、５−［（４−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−メチル］−フラン−３−カルボン酸エチルエステル又はその酸塩を、クロトノイルクロリドと反応させ、次いで加熱して又は他の条件で、ディールス・アルダートランスフォーメーションを生じさせ、次いで該生成物を酸又は塩基で脱水して、７−メチル−１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸エチルエステルを形成させることを含んでなる、上記方法。
【請求項１】
下記：
【化１】
の構造を有する、７−メチル−５−（３−ピペラジン−１−イルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン、又はその酸塩の製造方法であって、
その方法が、
有機溶媒中、塩基の存在下で、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラートをブロモアセトニトリルと反応させ、次いでヒドロキシルアミン又はその酸塩と反応させて、４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを形成させることと；
エーテル溶媒中の５−ブロモ−２−ヨード−１，３−ジメチル−ベンゼンをグリニャール試薬及び炭酸ガスと反応させて、４−ブロモ−２，６−ジメチル安息香酸を形成させることと；
有機溶媒中、４−ブロモ−２，６−ジメチル安息香酸を、Ｎ−ブロモスクシンイミド及びラジカル開始剤と共に加熱し、次いで還元剤を用いて過剰臭素化生成物を還元して、５−ブロモ−７−メチル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オンを形成させることと；
５−ブロモ−７−メチル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オンを、トリメチルアルミニウムを加えた無水溶媒中の４−（トリフルオロメトキシ）−ベンジルアミンと共に加熱し、４−ブロモ−２−ヒドロキシメチル−６−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ベンズアミドを形成させることと；
有機溶媒中、４−ブロモ−２−ヒドロキシメチル−６−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ベンズアミドを、メタンスルホニルクロリド及び塩基と反応させて、５−ブロモ−７−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オンを形成させることと；
有機溶媒中、シアン化亜鉛、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン及びトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウムの存在下で、５−ブロモ−７−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オンを加熱して、７−メチル−１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボニトリルを形成させることと；
溶媒中、７−メチル−１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボニトリルを、水酸化物溶液を用いて加水分解して、７−メチル−１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸を形成させることと；
有機溶媒中の７−メチル−１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸を、塩化チオニル又は別の塩素化剤と反応させ、そして、塩基の存在下で、この生成物をｔｅｒｔ−ブチル ４−［（２Ｚ）−２−アミノ−２−ヒドロキシイミノ）エチル］−ピペラジン−１−カルボキシラートと反応させて、４−｛５−［７−メチル−１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを形成させることと；及び
溶媒中、酸と加熱することによって４−｛５−［７−メチル−１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルからカルボキシル基を除去して、７−メチル−５−（３−ピペラジン−１−イルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、又はその酸塩を形成させることを含んでなる、上記方法。
【請求項２】
下記：
【化２】
の構造を有する、７−メチル−５−（３−ピペラジン−１−イルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン、又はその酸塩の製造方法であって、
その方法が、
有機溶媒中、塩基の存在下で、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラートをブロモアセトニトリルと反応させ、次いでヒドロキシルアミン又はその酸塩と反応させて、４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを形成させることと；
塩化ホスホリルをジメチルホルムアミド又は別のホルミル化剤と反応させることによって形成されるヴィルスマイヤー試薬（Vilsmeier reagent）を用いてエチル−３−フロアートをホルミル化して、５−ホルミル−フラン−３−カルボン酸エチルエステルを形成させることと；
有機溶媒中の５−ホルミル−フラン−３−カルボン酸エチルエステルを、４−（トリフルオロメトキシ）−ベンジルアミンと反応させ、そしてその生成物を還元して、５−［（４−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−メチル］−フラン−３−カルボン酸エチルエステル又はその酸塩を形成させることと；
塩基の存在下で、５−［（４−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−メチル］−フラン−３−カルボン酸エチルエステル又はその酸塩を、クロトノイルクロリドと反応させ、次いで加熱して又は他の条件で、ディールス・アルダートランスフォーメーション（Diels Alder transformation）を生じさせ、次いで該生成物を酸又は塩基で脱水して、７−メチル−１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸エチルエステルを形成させることと；
有機溶媒中、塩基と共に、７−メチル−１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸エチルエステルを、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（２Ｚ）−２−アミノ−２−ヒドロキシイミノ）エチル］−ピペラジン−１−カルボキシラートと反応させて、４−｛５−［７−メチル−１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを形成させることと：及び
有機溶媒中、酸と加熱することによって４−｛５−［７−メチル−１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルからカルボキシル基を除去して、７−メチル−５−（３−ピペラジン−１−イルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、又はその酸塩を形成させることを含んでなる、上記方法。
【請求項３】
５−ブロモ−７−メチル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン；
４−ブロモ−２−ヒドロキシメチル−６−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ベンズアミド；
５−［（４−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−メチル］−フラン−３−カルボン酸又はそのアルキルエステル、及び
７−メチル−１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸又はそのアルキルエステル
から成る群より選択される化合物。
【請求項４】
５−ブロモ−７−メチル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン：
【化３】
を製造する方法であって、
その方法が、
エーテル溶媒中の５−ブロモ−２−ヨード−１，３−ジメチル−ベンゼンをグリニャール試薬及び炭酸ガスと反応させて、４−ブロモ−２，６−ジメチル安息香酸を形成させることと、及び
有機溶媒中、４−ブロモ−２，６−ジメチル安息香酸を、Ｎ−ブロモスクシンイミド及びラジカル開始剤と共に加熱し、次いで還元剤を用いて過剰臭素化生成物を還元して、５−ブロモ−７−メチル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オンを形成させることを含んでなる、上記方法。
【請求項５】
４−ブロモ−２−ヒドロキシメチル−６−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ベンズアミド：
【化４】
を製造する方法であって、
その方法が、
有機溶媒中、塩基の存在下で、ｔｅｒｔ−ブチル ピペラジン−１−カルボキシラートをブロモアセトニトリルと反応させ、次いでヒドロキシルアミン又はその酸塩と反応させて、４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを形成させることと；
エーテル溶媒中の５−ブロモ−２−ヨード−１，３−ジメチル−ベンゼンをグリニャール試薬及び炭酸ガスと反応させて、４−ブロモ−２，６−ジメチル安息香酸を形成させることと；
有機溶媒中、４−ブロモ−２，６−ジメチル安息香酸を、Ｎ−ブロモスクシンイミド及びラジカル開始剤と共に加熱し、次いで還元剤を用いて過剰臭素化生成物を還元して、５−ブロモ−７−メチル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オンを形成させることと；
５−ブロモ−７−メチル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オンを、トリメチルアルミニウムを加えた無水溶媒中の４−（トリフルオロメトキシ）−ベンジルアミンと共に加熱し、４−ブロモ−２−ヒドロキシメチル−６−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ベンズアミドを形成させることを含んでなる、
上記方法。
【請求項６】
５−［（４−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−メチル］−フラン−３−カルボン酸エチルエステル又はその酸塩：
【化５】
を製造する方法であって、
その方法が、
有機溶媒中、塩基の存在下で、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラートをブロモアセトニトリルと反応させ、次いでヒドロキシルアミン又はその酸塩と反応させて、４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを形成させることと；
塩化ホスホリルをジメチルホルムアミド又は別のホルミル化剤と反応させることによって形成されるヴィルスマイヤー試薬を用いてエチル−３−フロアートをホルミル化して、５−ホルミル−フラン−３−カルボン酸エチルエステルを形成させることと；
有機溶媒中の５−ホルミル−フラン−３−カルボン酸エチルエステルを、４−（トリフルオロメトキシ）−ベンジルアミンと反応させ、そしてその生成物を還元して、５−［（４−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−メチル］−フラン−３−カルボン酸エチルエステルを形成させることを含んでなる、上記方法。
【請求項７】
７−メチル−１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸エチルエステル：
【化６】
を製造する方法であって、
その方法が、
有機溶媒中、塩基の存在下で、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラートをブロモアセトニトリルと反応させ、次いでヒドロキシルアミン又はその酸塩と反応させて、４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを形成させることと；
塩化ホスホリルをジメチルホルムアミド又は別のホルミル化剤と反応させることによって形成されるヴィルスマイヤー試薬を用いてエチル−３−フロアートをホルミル化して、５−ホルミル−フラン−３−カルボン酸エチルエステルを形成させることと；
有機溶媒中の５−ホルミル−フラン−３−カルボン酸エチルエステルを、４−（トリフルオロメトキシ）−ベンジルアミンと反応させ、そしてその生成物を還元して、５−［（４−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−メチル］−フラン−３−カルボン酸エチルエステル又はその酸塩を形成させることと；
塩基の存在下で、５−［（４−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−メチル］−フラン−３−カルボン酸エチルエステル又はその酸塩を、クロトノイルクロリドと反応させ、次いで加熱して又は他の条件で、ディールス・アルダートランスフォーメーションを生じさせ、次いで該生成物を酸又は塩基で脱水して、７−メチル−１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸エチルエステルを形成させることを含んでなる、上記方法。
【公表番号】特表２０１３−５１６４６２（Ｐ２０１３−５１６４６２Ａ）
【公表日】平成２５年５月１３日（２０１３．５．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５４７９８３（Ｐ２０１２−５４７９８３）
【出願日】平成２３年１月４日（２０１１．１．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＳＥ２０１１／０５０００２
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０８４０９８
【国際公開日】平成２３年７月１４日（２０１１．７．１４）
【出願人】（３９１００８９５１）アストラゼネカ・アクチエボラーグ (625)
【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年５月１３日（２０１３．５．１３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年１月４日（２０１１．１．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＳＥ２０１１／０５０００２
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０８４０９８
【国際公開日】平成２３年７月１４日（２０１１．７．１４）
【出願人】（３９１００８９５１）アストラゼネカ・アクチエボラーグ (625)
【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ
【Ｆターム（参考）】
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