説明

代謝調節型グルタミン酸受容体モジュレーター

本発明は、複素環誘導体、およびその薬学的に許容可能な塩に関する。本発明は、さらに、このような化合物を調製するための方法に関する。本発明の化合物はmGluR5モジュレーターであり、したがって、急性および/または慢性の神経障害のコントロールおよび予防に有用である。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、代謝調節型グルタミン酸受容体(mGluR)モジュレーターとして作用し得る新規な複素環誘導体、これらを合成するための方法、ならびにこれらの誘導体を投与することによる、神経障害を含めた様々な疾患および障害の治療および/または予防に関する。
【背景技術】
【0002】
ニューロンの刺激は、ニューロンによって放出される神経伝達物質の相互作用を介して、中枢神経系(CNS)によって伝達され、この神経伝達物質は別のニューロンの神経受容体に対して特異的な効果がある。L−グルタミン酸は哺乳動物のCNSにおける主要な興奮性神経伝達物質であり、したがって多数の生理的過程において決定的な役割を果たすと考えられている。グルタメート依存性の刺激受容体は、2つの主なグループに分割される。第1のグループは、リガンド制御型イオンチャネルを含んでおり、他のグループは代謝調節型グルタミン酸受容体(mGluR)を含んでいる。代謝調節型グルタミン酸受容体は、Gタンパク質共役受容体(GPCR)のサブファミリーである。例えば、慢性疼痛状態における、CNS外部での、イオンチャネル型および代謝調節型両方のグルタミン酸受容体の末梢性の役割に対してますます多くの証拠が存在する。
【0003】
現在、これらmGluRの8個の異なるメンバーが知られている。配列相同性、これらの受容体によって利用されるセカンドメッセンジャー系、および低分子量化合物に対するこれらの異なる親和性などの構造パラメータに基づき、これら8個の受容体は3つのグループに分割することができる。mGluR1およびmGluR5はグループIに属し、ホスホリパーゼCにポジティブに共役し、ホスホリパーゼCの活性化は細胞内カルシウムイオンの動員をもたらす。mGluR2およびmGluR3はグループIIに属し、mGluR4、mGluR6、mGluR7およびmGluR8はグループIIIに属し、両方のグループともアデニリルシクラーゼにネガティブに共役し、すなわち、これらの活性化によりセカンドメッセンジャーcAMPの低減がもたらされ、このようにしてニューロン活動性の減衰がもたらされる。
【0004】
mGluR5モジュレーターは、シナプス後性メカニズム(受容体)によって、シナプス前性に放出される神経伝達物質であるグルタメートの効果を変調することが示されている。さらに、これらのモジュレーターはポジティブおよび/またはネガティブ両方のmGluR5モジュレーターであり得るので、このようなモジュレーターは、これら代謝調節型グルタミン酸受容体を介して媒介される効果を増大することもあり、または阻害することもある。
【0005】
ネガティブmGluR5モジュレーターであるモジュレーターは、代謝調節型グルタミン酸受容体を介して媒介される効果を低減する。CNSに影響を及ぼす様々な病態生理学的プロセスおよび疾患状態はグルタメート神経伝達の異常に関連すると考えられており、mGluR5受容体はCNSの多くの領域およびPNS(末梢神経系)において発現されることが示されているので、これら受容体のモジュレーターは、CNSおよびPNSに関与する疾患の治療において治療上有益であり得る。
【0006】
したがって、mGluR5ポジティブまたはネガティブモジュレーターは、以下の急性または慢性の病理学的状態における神経保護および/または疾患の改変をもたらすために、あるいは以下の状態に対する症候学的効果をもたらすために投与され得る:アルツハイマー病、クロイツフェルトヤコブ症候群/病、ウシ海綿状脳症(BSE)、プリオン関連感染、ミトコンドリア機能障害に関与する疾患、β−アミロイドおよび/またはタウオパシーに関与する疾患、ダウン症候群、肝性脳症、ハンチントン病、運動ニューロン疾患、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、オリーブ橋小脳萎縮症、手術後認知障害(POCD)、全身性エリテマトーデス、全身性強皮症、シェーグレン症候群、神経セロイドリポフスチン症、神経変性小脳性運動失調、パーキンソン病、パーキンソン痴呆、軽度認知障害、様々な形態の軽度認知障害における認知欠損、様々な形態の痴呆における認知欠損、拳闘家痴呆、血管性および前頭葉痴呆、認知障害、学習障害、眼の損傷、眼の疾患、眼の障害、緑内障、網膜症、黄斑変性症、頭部または脳または脊髄の損傷、頭部または脳または脊髄の外傷、外傷、低血糖、低酸素症、周生期低酸素症、虚血、心停止または発作またはバイパス手術または移植に起因する虚血、痙攣、癲癇性痙攣、癲癇、側頭葉癲癇、間代性筋癲癇、内耳傷害、耳鳴りにおける内耳傷害、耳鳴り、音声または薬物誘発性内耳傷害、音声または薬物誘発性耳鳴り、聴覚過敏、L−ドーパ誘発性ジスキネジア、パーキンソン病治療におけるL−ドーパ誘発性ジスキネジア、ジスキネジア、ハンチントン病におけるジスキネジア、薬物誘発性ジスキネジア、神経遮断薬誘発性ジスキネジア、ハロペリドール誘発性ジスキネジア、ドパミン模倣薬(dopaminomimetic)誘発性ジスキネジア、舞踏病、ハンチントン舞踏病、アテトーシス、ジストニア、常同症、バリズム、遅発性ジスキネジア、神経遮断薬誘発性ジスキネジア、チック障害、痙性斜頚、眼瞼痙攣、限局性および全身性ジストニア、眼振、遺伝性小脳性運動失調、大脳皮質基底核変性症、振戦、本態性振戦、乱用、中毒、ニコチン中毒、ニコチン乱用、アルコール中毒、アルコール乱用、アヘン中毒、アヘン乱用、コカイン中毒、コカイン乱用、アンフェタミン中毒、アンフェタミン乱用、不安障害、パニック障害、不安およびパニック障害、社会不安障害(SAD)、注意欠陥多動性障害(ADHD)、注意欠陥症候群(ADS)、レストレスレッグ症候群(RLS)、小児における多動、自閉症、痴呆、アルツハイマー病における痴呆、コルサコフ症候群における痴呆、コルサコフ症候群、血管性痴呆、HIV感染に関連する痴呆、HIV−1脳症、AIDS脳症、AIDS痴呆複合症、AIDS関連痴呆、大うつ病性障害、大うつ病、うつ病、Bornaウイルス感染に起因するうつ病、Bornaウイルス感染に起因する大うつ病、双極性躁鬱性障害、薬物耐性、オピオイドに対する薬物耐性、運動障害、脆弱X染色体症候群、過敏性腸症候群(IBS)、片頭痛、多発性硬化症(MS)、筋肉攣縮、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、糖尿病性神経因性疼痛(DNP)、関節リウマチに関連する疼痛、異痛症、痛覚過敏、侵害受容性疼痛、がん性疼痛、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、統合失調症、統合失調症の陽性症状または認知症状または陰性症状、痙縮、トゥーレット症候群、尿失禁、嘔吐、掻痒状態、掻痒、睡眠関連疾患(sleep disorder)、排尿障害、下部尿路における神経筋障害、胃食道逆流症(GERD)、消化管障害、下部食道括約筋(LES)疾患、消化管運動機能障害、消化不良、逆流、気道感染症、神経性過食症、慢性喉頭炎、喘息、逆流に関連する喘息(reflux−related asthma)、肺疾患、摂食障害、肥満、肥満関連障害、肥満乱用、食物依存、過食症、広場恐怖症、全般性不安障害、強迫性障害、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、対人恐怖、恐怖症、物質誘発性不安障害、妄想障害、統合失調感情障害、統合失調症様障害、物質誘発性精神病性障害、またはせん妄、糖尿病、高アンモニア血症、および肝不全、および睡眠障害(sleep disturbance)。
【0007】
mGluR5ネガティブまたはポジティブモジュレーターは、末梢組織、末梢神経系、およびCNSにおける、腫瘍細胞の増殖、遊走、浸潤、接着、および毒性の阻害をもたらすためにも投与され得る。mGluR5モジュレーターは、新形成、過形成、異形成、がん、癌腫、肉腫、口腔がん、扁平上皮癌(SCC)、口腔扁平上皮癌(SCC)、肺がん、肺腺癌、乳がん、前立腺がん、胃がん、肝がん、大腸がん、直腸結腸癌、横紋筋肉腫、脳腫瘍、神経組織の腫瘍、グリオーマ、悪性グリオーマ、アストログリオーマ、神経膠腫、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、髄芽腫、皮膚細胞のがん、メラノーマ、悪性メラノーマ、上皮性新生物、リンパ腫、ミエローマ、ホジキン病、バーキットリンパ腫、白血病、胸腺腫、および他の腫瘍における治療的介入をもたらすために投与され得る。
【0008】
mGluR5ポジティブまたはネガティブモジュレーターは、疾患の改変をもたらすために、かつ/または以下の状態:糖尿病、高アンモニア血症、および肝不全に対する症候学的効果をもたらすためにも投与され得る。
【0009】
mGluR5ネガティブまたはポジティブモジュレーターに関するさらなる徴候には、特定の状態が必ず存在するわけではないが、本化合物の投与によって特定の生理学的パラメータ、例えば、認知促進、学習障害、および/または神経保護が改善され得る徴候が含まれる。
【0010】
ポジティブモジュレーターは、統合失調症、および様々な形態の痴呆における認知欠損、および軽度認知障害における陽性症状および陰性症状の治療においてとりわけ有用であり得る(Kinneyら、The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics、2005年、313巻、199〜206頁(非特許文献1))。
【0011】
さらに、mGluRモジュレーターは、様々なメカニズムによって神経学的効果を表す他の物質と組み合わせて投与した場合に活性を有し得る。
【0012】
グループIのmGluRモジュレーターとNMDA受容体アンタゴニストとを同時投与すると、動物モデルにおいて神経保護をもたらすことも示されている(Zieminskaら、Acta Neurobiol. Exp.、2006年、66巻、301〜309頁(非特許文献2);Zieminskaら、Neurochemistry International、2003年、43巻、481〜492頁(非特許文献3);およびZieminskaら、Neurochemistry International、2006年、48巻、491〜497頁(非特許文献4))。
【0013】
グループIのmGluRモジュレーターと、L−DOPA、ドパミン模倣薬および/または神経遮断薬などの化合物とを同時投与すると、薬物誘発性ジスキネジア、神経遮断薬誘発性ジスキネジア、ハロペリドール誘発性ジスキネジア、ドパミン模倣薬誘発性ジスキネジアを含めた様々な状態を治療するのに有用であり得る。
【0014】
さらに、複数の標的で活性を有する薬物は、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびこれらに関連する症状を含めた神経変性疾患を治療するのに有用であり得ることも仮定されている(Cavalli,ら、J. Med. Chem.、2008年、51巻、347〜372頁(非特許文献5)、およびMorphy,ら、J. Med. Chem.、2005年、48巻、6523〜6543頁(非特許文献6))。
【0015】
モノアミンオキシダーゼB(MAO−B)阻害活性を有する化合物は、アルツハイマー病およびパーキンソン病などの神経変性疾患を治療する上で有用であることが公開されている(Santana,ら、J. Med. Chem.、2008年、51巻、6740〜6751頁(非特許文献7))。予備データは、MAO阻害はアルツハイマー病に対する多標的指向リガンド(multi−target−directed ligand)(MTDL)をデザインする場合に考慮すべき興味深い性質を表し得ることを示唆することを報告している。さらに、パーキンソン病に対するMTDLは、第2の活性と組み合わせてMAO阻害に基づくものである(Cavalliら、J. Med. Chem.、2008年、51巻、347〜372頁(非特許文献5))。
【0016】
このように、MAO−B阻害活性も有するmGluRモジュレーターは、アルツハイマー病およびパーキンソン病などの神経変性疾患、ならびにこれらの関連の症状を治療するのにとりわけ有用であり得る。
【0017】
mGluR5のモジュレーターは以前に記載されている。Iso,ら(J. Med. Chem.、2006年、49巻、1080〜1100頁(非特許文献8))はMTEP類似体、および薬物中毒の治療において有用であり得るmGluR5アンタゴニストとしてのこれらの活性を公開している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0018】
【特許文献1】米国特許第4,122,193号
【特許文献2】米国特許第4,273,774号
【特許文献3】米国特許第5,061,703号
【特許文献4】米国特許第6,034,134号
【特許文献5】米国特許第6,071,966号
【非特許文献】
【0019】
【非特許文献1】Kinneyら、The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics、2005年、313巻、199〜206頁
【非特許文献2】Zieminskaら、Acta Neurobiol. Exp.、2006年、66巻、301〜309頁
【非特許文献3】Zieminskaら、Neurochemistry International、2003年、43巻、481〜492頁
【非特許文献4】Zieminskaら、Neurochemistry International、2006年、48巻、491〜497頁
【非特許文献5】Cavalli,ら、J. Med. Chem.、2008年51巻、347〜372頁
【非特許文献6】Morphy,ら、J. Med. Chem.、2005年、48巻、6523〜6543頁
【非特許文献7】Santana,ら、J. Med. Chem.、2008年、51巻、6740〜6751頁
【非特許文献8】Iso,ら、J. Med. Chem.、2006年、49巻、1080〜1100頁
【非特許文献9】Goertelmeyerら、Arzneim−Forsch/Drug Res.、1992年、42巻、904〜913頁
【非特許文献10】Winbladら、Int. J. Geriat. Psychiatry、1999年、14巻、135〜146頁
【非特許文献11】Rogawski、Amino Acids、2000年、19巻、133〜49頁
【非特許文献12】Danyszら、Curr. Pharm. Des.、2002年、8巻、835〜43頁
【非特許文献13】Jirgensonsら、Eur. J. Med. Chem.、2000年、35巻、555〜565頁
【非特許文献14】Stella V.,ら、Prodrugs: Challenges and Rewards、AAPS Press/Springer、New York、2007年
【非特許文献15】Gomez, E .、Avendano, C.、McKillop, A. Tetrahedron、1986年、42巻(10)、2625〜2634頁
【非特許文献16】Guillaumet, G.ら、Heterocycles、1995年、41巻(12)、2799〜2809頁
【非特許文献17】A.R. Gennaro、第20版
【非特許文献18】Remington: The Science and Practice of Pharmacy、第20版
【非特許文献19】Lowry O. H.ら、1951年、J. Biol. Chem.、193巻、256〜275頁
【非特許文献20】BooherおよびSensenbrenner (1972年、Neurobiology、2巻(3)、97〜105頁
【非特許文献21】Millerら、(1993年)、Brain Res.、618巻(1)、175〜8頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0020】
今回、ある種の複素環誘導体が強力なmGluR5モジュレーターであることが見出された。さらに、これらの複素環誘導体は、MAO−B阻害活性も示し得る。したがって、これらの物質は、グルタメート神経伝達の異常に関与する状態、もしくはmGluR5受容体の変調が治療上の利点をもたらす状態の治療、および/またはMAO−Bが役割を果たす状態の治療において治療上有益であり得る。これらの物質は、医薬組成物の形態で投与してもよく、その場合、これらは1つまたは複数の薬学的に許容可能な希釈剤、担体、または賦形剤と一緒に存在する。
【0021】
本発明の目的は、mGluR5モジュレーターである新規な医薬化合物、およびその医薬組成物を提供することである。本発明のさらなる目的は、グルタメート神経伝達の異常に関与する望ましくないCNS障害、および/またはMAO−Bに関与するCNS障害を治療し、排除し、軽減し、緩和し、改変しまたは回復させる新規な方法を提供し、かつ/または、本発明の化合物、もしくは本発明の化合物を含有する医薬組成物を用いることによって症候学的効果を提供することである。
【0022】
本発明のさらなる目的は、複素環誘導体を生成するための方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【0023】
したがって、本発明が含むと本発明者らが考えるのは、とりわけ、以下の言葉において要約され得る。
式Iの化合物から選択される化合物、
【0024】
【化1】

[式中、
Lは、結合またはCHを表し、
Tは、結合またはCHを表し、
UおよびVは、CまたはNを表し、
Wは、N、O、またはSを表し、
Xは、CHまたはNを表し、
Yは、CH、N、またはN−Rを表し、RはC1〜6アルキルを表し、
原子の原子価が考慮されて、変数aおよびbが、それぞれ
【0025】
【化2】

部分、およびR置換基の結合点を表すことが理解され、
は、アリール、ヘテロアリール、シクロC3〜12アルキル、シクロC3〜12アルケニル、またはヘテロシクリルを表し、
は、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシカルボニル、シクロC3〜12アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、C1〜6アルコキシ、−NR、または−C(O)NRを表し、RおよびRは、同じでも、または異なっていてもよく、各々独立に、水素、C1〜6アルキル、もしくはシクロC3〜12アルキルを表し、またはRおよびRは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和でも、もしくは不飽和でもよい5員、6員、もしくは7員環を表し、環は、窒素原子の他に、イオウ、酸素、および窒素から選択されるさらなるヘテロ原子を含有していてよく、ならびに/または場合によりベンゼン環に縮合していてよく、環はC1〜6アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、およびフェニルから選択される1つもしくは複数の置換基によって場合により置換されていてよく、
「アリール」の語は、フェニルまたはナフチルを意味し、フェニル基またはナフチル基は、1つまたは複数の置換基によって場合により置換されており、置換基は、同じでも、または異なっていてもよく、独立に、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、シアノメチル、C1〜6アルコキシカルボニル、C1〜6アルキルカルボニルオキシ、C1〜6アルキルカルボニルオキシC1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノ、ジ−(C1〜6アルキル)アミノ、C1〜6アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、N−C1〜6アルキルアミノカルボニル、ジ−N,N−C1〜6アルキルアミノカルボニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、シクロC3〜12アルキル、および場合によりC1〜6アルキレンジオキシから選択され、
「ヘテロアリール」の語は、酸素、イオウ、および窒素から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する芳香族5〜6員環、あるいはベンゼン環と縮合している酸素、イオウ、および窒素から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜6員環、または酸素、イオウ、および窒素から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜6員環を含む2環性の基を意味し、ヘテロアリール基は1つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてよく、置換基は同じでも、または異なっていてもよく、独立に、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1〜6アルコキシカルボニル、C1〜6アルコキシカルボニルオキシ、C1〜6アルキルアミノ、ジ−(C1〜6アルキル)アミノ、C1〜6アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、N−C1〜6アルキルアミノカルボニル、ジ−N,N−C1〜6アルキルアミノカルボニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、シクロC3〜12アルキル、C1〜6アルキレンジオキシ、およびアリールから選択される]、
ならびにこれらの光学異性体、プロドラッグ、薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、および多形
[TがCHを表す場合、WおよびXは各々Nを表し、
Tが結合を表す場合、UまたはXの少なくとも1つはNを表し、
Tが結合を表し、W、U、およびXが全てNを表す場合、RはシクロC3〜12アルキル、または飽和ヘテロシクリルを表さなくてよく、
はキナゾリンを表さなくてよく、
かつ、式Iの化合物は、
6−[2−(3−フルオロフェニルエチニル)]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
6−[2−(3−ニトロフェニルエチニル)]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
6−[2−(3−メチルフェニルエチニル)]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
6−[2−(4−クロロフェニルエチニル)]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
6−[2−(4−フルオロフェニルエチニル)]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
6−[2−(4−メチルフェニルエチニル)]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
6−[2−(3,4−ジフルオロフェニルエチニル)]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
6−[2−(2−クロロフェニルエチニル)]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
6−[2−(3−クロロフェニルエチニル)]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
6−[2−(4−メチル−2−チアゾリル)エチニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、または
6−[2−(6−メチル−2−ピリジニル)エチニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン。
を表さなくてよい
ということが理解される]。
【0026】
以下:
【化3】

で表される環が、
【0027】
【化4】

から選択される、式Iの化合物。
【0028】
がメチルを表す、式Iの化合物。
【0029】
以下:
【化5】

で表される環が、
【0030】
【化6】

から選択される、式Iの化合物。
【0031】
が、アリール、ヘテロアリール、シクロC3〜12アルケニル、またはヘテロシクリルを表す、式Iの化合物。
【0032】
が、ハロゲン、C1〜6アルキル、ヒドロキシル、およびトリフルオロメチルから選択される1つもしくは複数の置換基によって場合により置換されているフェニル;1つもしくは複数のC1〜6アルキル基によって場合により置換されているチオフェニル;シクロヘキセニル;ジヒドロチオピラン;1つもしくは複数のC1〜6アルコキシカルボニル基によって場合により置換されていてよいジヒドロピリジン;ジヒドロピラン;アミノおよびC1〜6アルキルアミノから選択される1つもしくは複数の置換基によって場合により置換されていてよいピリジン;または1つまたは複数のC1〜6アルキルアミノ基によって場合により置換されていてよいピリミジンを表す、式Iの化合物。
【0033】
が水素、アリール、ヘテロアリール、C1〜6アルコキシ、もしくは−NR、もしくは−C(O)NRを表し、RおよびRはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和でも、もしくは不飽和でもよい5員、6員、もしくは7員環を表し、環は、窒素原子の他に、イオウ、酸素、および窒素から選択されるさらなるヘテロ原子を含有していてよく、かつ/または場合によりベンゼン環に縮合していてよく、環はC1〜6アルキル、ヒドロキシ、オキソ、およびフェニルから選択される1つもしくは複数の置換基によって、場合により置換されていてよい、式Iの化合物。
【0034】
が、水素、1つもしくは複数のハロゲン原子によって場合により置換されているフェニル、ピペリジノ、メトキシ、フラニル、または−C(O)NRを表し、RおよびRはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、アゼピン、および1,3−ジヒドロ−イソインドールから選択される環を表し、環は、メチル、ヒドロキシ、オキソ、およびフェニルから選択される1つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてよい、式Iの化合物。
【0035】
本発明のさらなる一態様は式Iの化合物に関し、式Iの化合物は式IAの化合物から選択され:
【0036】
【化7】

式中、R、R、T、U、V、X、Y、およびWは、式Iに対して上記で規定した通りである。
【0037】
本発明のさらなる一態様は、式Iの化合物に関し、式Iの化合物は式IBの化合物から選択され:
【0038】
【化8】

式中、R、R、T、U、V、X、YおよびWは式Iに対して上記で規定した通りである。
【0039】
本発明のさらなる一態様は、式ICの化合物から選択される式Iの化合物:
【0040】
【化9】

[式中、
Lは、結合またはCHを表し、
Tは、結合またはCHを表し、
UおよびVは、CまたはNを表し、
Wは、N、O、またはSを表し、
XおよびYは、CHまたはNを表し、
原子の原子価を考慮し、変数aおよびbが、それぞれ
【0041】
【化10】

部分、およびR置換基の結合点を表すことが理解され、
は、アリール、ヘテロアリール、シクロC3〜12アルキル、シクロC3〜12アルケニル、またはヘテロシクリルを表し、
は、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシカルボニル、シクロC3〜12アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、または−C(O)NRを表し、RおよびRは、同じでも、または異なっていてもよく、各々独立に、水素、C1〜6アルキル、もしくはシクロC3〜12アルキルを表し、またはRおよびRは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和でも、もしくは不飽和でもよい5員、6員、もしくは7員環を表し、環は、窒素原子の他に、イオウ、酸素、および窒素から選択されるさらなるヘテロ原子を含有していてよく、ならびに/または場合によりベンゼン環に縮合していてよく、環はC1〜6アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、およびフェニルから選択される1つもしくは複数の置換基によって場合により置換されていてよく、
「アリール」の語は、フェニルまたはナフチルを意味し、フェニル基またはナフチル基は、1つまたは複数の置換基によって場合により置換されており、置換基は、同じでも、または異なっていてもよく、独立に、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、シアノメチル、C1〜6アルコキシカルボニル、C1〜6アルキルカルボニルオキシ、C1〜6アルキルカルボニルオキシC1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノ、ジ−(C1〜6アルキル)アミノ、C1〜6アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、N−C1〜6アルキルアミノカルボニル、ジ−N,N−C1〜6アルキルアミノカルボニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、シクロC3〜12アルキル、および場合によりC1〜6アルキレンジオキシから選択され、
「ヘテロアリール」の語は、酸素、イオウ、および窒素から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する芳香族5〜6員環、あるいはベンゼン環と縮合している酸素、イオウ、および窒素から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜6員環、または酸素、イオウ、および窒素から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜6員環を含む2環性の基を意味し、ヘテロアリール基は1つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてよく、置換基は同じでも、または異なっていてもよく、独立に、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1〜6アルコキシカルボニル、C1〜6アルコキシカルボニルオキシ、C1〜6アルキルアミノ、およびジ−(C1〜6アルキル)アミノ、C1〜6アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、N−C1〜6アルキルアミノカルボニル、ジ−N,N−C1〜6アルキルアミノカルボニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、シクロC3〜12アルキル、C1〜6アルキレンジオキシ、およびアリールから選択される]、
ならびにこれらの光学異性体、プロドラッグ、薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、および多形
[TがCHを表す場合、WおよびXは各々Nを表し、
Tが結合を表す場合、UまたはXの少なくとも1つはNを表し、
Tが結合を表し、W、U、およびXが全てNを表す場合、RはシクロC3〜12アルキル、または飽和ヘテロシクリルを表さなくてよく、
はキナゾリンを表さなくてよく、
かつ、式Iの化合物は、
6−[2−(3−フルオロフェニルエチニル)]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
6−[2−(3−ニトロフェニルエチニル)]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
6−[2−(3−メチルフェニルエチニル)]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
6−[2−(4−クロロフェニルエチニル)]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
6−[2−(4−フルオロフェニルエチニル)]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
6−[2−(4−メチルフェニルエチニル)]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
6−[2−(3,4−ジフルオロフェニルエチニル)]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
6−[2−(2−クロロフェニルエチニル)]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
6−[2−(3−クロロフェニルエチニル)]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
6−[2−(4−メチル−2−チアゾリル)エチニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、または
6−[2−(6−メチル−2−ピリジニル)エチニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
を表さなくてよい
ということが理解される]
に関する。
【0042】
以下:
【化11】

で表される環が、
【化12】

から選択される、式ICの化合物。
【0043】
以下:
【化13】

で表される環が、
【0044】
【化14】

から選択される、式ICの化合物。
【0045】
が、アリール、ヘテロアリール、シクロC3〜12アルケニル、またはヘテロシクリルを表す、式ICの化合物。
【0046】
が、ハロゲン、およびC1〜6アルキルから選択される1つもしくは複数の置換基によって場合により置換されているフェニル;1つもしくは複数のC1〜6アルキル基によって場合により置換されているチオフェニル;シクロヘキセニル;ジヒドロチオピラン;または1つもしくは複数のC1〜6アルコキシカルボニル基によって場合により置換されていてよいジヒドロピリジンを表す、式ICの化合物。
【0047】
が水素、アリール、もしくは−C(O)NRを表し、RおよびRはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和でも、もしくは不飽和でもよい5員、6員、もしくは7員環を表し、環は、窒素原子の他に、イオウ、酸素、および窒素から選択されるさらなるヘテロ原子を含有していてよく、かつ/または場合によりベンゼン環に縮合していてよく、環はC1〜6アルキル、ヒドロキシ、オキソ、およびフェニルから選択される1つもしくは複数の置換基によって、場合により置換されていてよい、式ICの化合物。
【0048】
が、水素、1つもしくは複数のハロゲン原子によって場合により置換されているフェニル;または−C(O)NRを表し、RおよびRはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、アゼピン、および1,3−ジヒドロ−イソインドールから選択される環を表し、環は、メチル、ヒドロキシ、オキソ、およびフェニルから選択される1つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてよい、式ICの化合物。
【0049】
本発明の範囲内の式Iの特定の化合物には、それだけには限定されないが、以下の化合物が含まれる。
6−フェニルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
6−(3,5−ジクロロ−フェニルエチニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
6−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
6−(4−フルオロ−フェニルエチニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
6−(2−フルオロ−フェニルエチニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
6−チオフェン−3−イルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
6−(3−メチル−チオフェン−2−イルエチニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
6−シクロヘキサ−1−エニルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
6−p−トリルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
6−(3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イルエチニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
6−(3,5−ジフルオロ−フェニルエチニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
4−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イルエチニル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、
6−チオフェン−2−イルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
6−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
モルホリン−4−イル−(6−フェニルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)−メタノン、
(6−フェニルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−1−イル−メタノン、
アゼパン−1−イル−(6−フェニルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)−メタノン、
(6−フェニルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)−(4−フェニル−ピペリジン−1−イル)−メタノン、
(6−フェニルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)−ピロリジン−1−イル−メタノン、
(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(6−フェニルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)−メタノン、
1−(6−フェニルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−カルボニル)−ピペリジン−4−オン、
4−[2−(ピペリジン−1−カルボニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イルエチニル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、
(4−ヒドロキシ−4−メチル−ピペリジン−1−イル)−(6−フェニルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)−メタノン、
(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−(6−フェニルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)−メタノン、
(1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−(6−フェニルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)−メタノン、
6−フェニルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
6−フェニルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−カルボン酸シクロペンチルアミド、
2−(4−フルオロ−フェニル)−6−フェニルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
6−フェニルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン、
6−シクロヘキサ−1−エニルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン、
6−p−トリルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン、
(6−フェニルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−ピペリジン−1−イル−メタノン、
6−フェニルエチニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン、
6−チオフェン−2−イルエチニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン、
6−p−トリルエチニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン、
(6−フェニルエチニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−1−イル−メタノン、
6−フェニルエチニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
6−フェニルエチニル−チアゾロ[4,5−b]ピリジン、
7−フェニルエチニル−ピリド[2,3−b]ピラジン、
7−シクロヘキサ−1−エニルエチニル−ピリド[2,3−b]ピラジン、
3−フェニルエチニル−[1,5]ナフチリジン、
6−フェニルエチニル−オキサゾロ[4,5−b]ピリジン、
(6−フェニルエチニル−オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−ピペリジン−1−イル−メタノン、
6−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−チアゾロ[4,5−b]ピリジン、
6−(2−フルオロ−フェニルエチニル)−チアゾロ[4,5−b]ピリジン、
6−(4−フルオロ−フェニルエチニル)−チアゾロ[4,5−b]ピリジン、
6−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン、
6−(2−フルオロ−フェニルエチニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン、
6−(4−フルオロ−フェニルエチニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン、
[6−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル−メタノン、
[6−(2−フルオロ−フェニルエチニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル−メタノン、
[6−(4−フルオロ−フェニルエチニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル−メタノン、
6−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
6−(2−フルオロ−フェニルエチニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
6−(4−フルオロ−フェニルエチニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
[6−フェニルエチニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル−メタノン、
[6−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル−メタノン、
[6−(2−フルオロ−フェニルエチニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル−メタノン、
[6−(4−フルオロ−フェニルエチニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル−メタノン、
7−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン、
7−(2−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン、
7−(4−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン、
[7−フェニルエチニル−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−ピペリジン−1−イル−メタノン、
[7−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−ピペリジン−1−イル−メタノン、
[7−(2−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−ピペリジン−1−イル−メタノン、
[7−(4−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−ピペリジン−1−イル−メタノン、
3−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−[1,5]ナフチリジン、
3−(2−フルオロ−フェニルエチニル)−[1,5]ナフチリジン、
3−(4−フルオロ−フェニルエチニル)−[1,5]ナフチリジン、
6−(4−フルオロ−フェニルエチニル)−オキサゾロ[4,5−b]ピリジン、
6−シクロヘキサ−1−エニルエチニル−オキサゾロ[4,5−b]ピリジン、
(6−シクロヘキサ−1−エニルエチニル−オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−ピペリジン−1−イル−メタノン、
6−(m−トリルエチニル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン、
6−(p−トリルエチニル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン、
6−(o−トリルエチニル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン、
6−(ピリジン−4−イルエチニル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン、
6−(ピリジン−3−イルエチニル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン、
6−((2,6−ジフルオロフェニル)エチニル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン、
6−((2,4−ジフルオロフェニル)エチニル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン、
6−((3,5−ジフルオロフェニル)エチニル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン、
6−フェニルエチニル−2−ピペリジン−1−イル−チアゾロ[4,5−b]ピリジン、
6−(p−トリルエチニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
6−(o−トリルエチニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
2−フラン−2−イル−6−フェニルエチニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
7−(p−トリルエチニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン、
7−(m−トリルエチニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン、
7−(o−トリルエチニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン、
7−(ピリジン−4−イルエチニル)ピリド[2,3−b]ピラジン、
7−(ピリジン−3−イルエチニル)ピリド[2,3−b]ピラジン、
4−(ピリド[2,3−b]ピラジン−7−イルエチニル)フェノール、
7−((3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチニル)ピリド[2,3−b]ピラジン、
2−メトキシ−7−(フェニルエチニル)ピリド[2,3−b]ピラジン、
3−(p−トリルエチニル)−[1,5]ナフチリジン、
3−(o−トリルエチニル)−[1,5]ナフチリジン、
3−(m−トリルエチニル)−[1,5]ナフチリジン、
3−(2,4−ジフルオロ−フェニルエチニル)−[1,5]ナフチリジン、
3−(3,5−ジフルオロ−フェニルエチニル)−[1,5]ナフチリジン、
3−((4−(トリフルオロメチル)フェニル)エチニル)−1,5−ナフチリジン、
3−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチニル)−1,5−ナフチリジン、
3−(ピリジン−4−イルエチニル)−1,5−ナフチリジン、
3−(ピリジン−3−イルエチニル)−1,5−ナフチリジン、
5−((1,5−ナフチリジン−3−イル)エチニル)−N−メチルピリジン−2−アミン、
5−((1,5−ナフチリジン−3−イル)エチニル)−N−メチルピリミジン−2−アミン、
3−メチル−6−フェニルエチニル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
6−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
6−(4−フルオロ−フェニルエチニル)−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
ならびにこれらの光学異性体、プロドラッグ、薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、および多形。
【0050】
さらに、本発明は、mGluR5受容体の変調によって影響を受け、または促進される状態または疾患を含む、本明細書の先に記載したものから選択される状態または疾患を含む、グルタメート神経伝達の異常に付随する状態または疾患を治療および/または予防するための、上記で規定した式Iの化合物、またはこれらの光学異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形に関する。
【0051】
本発明のさらなる一態様は、グルタメート神経伝達の異常に付随する状態を治療および/または予防するための、あるいはmGluR5受容体の変調が治療上の利益をもたらし、および/またはMAO−Bが役割を果たす状態の治療または予防における、上記で規定した式Iの化合物、またはこれらの光学異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形に関する。治療され得る状態は上記にすでに記載してある。このような状態および徴候には以下が含まれる:
a)mGluR5モジュレーターに関して、慢性疼痛、神経因性疼痛、糖尿病性神経因性疼痛(DNP)、がん性疼痛、関節リウマチに関連する疼痛、炎症性疼痛、L−ドーパ誘発性ジスキネジア、ドパミン模倣薬誘発性ジスキネジア、パーキンソン病治療におけるL−ドーパ誘発性ジスキネジア、パーキンソン病治療におけるドパミン模倣薬誘発性ジスキネジア、遅発性ジスキネジア、パーキンソン病、不安障害、パニック障害、不安およびパニック障害、社会不安障害(SAD)、全身性不安障害、物質誘発性不安障害、摂食障害、肥満、過食症、ハンチントン舞踏病、癲癇、アルツハイマー病、統合失調症の陽性症状および陰性症状、認知障害、消化管運動機能障害、胃食道逆流症(GERD)、片頭痛、過敏性腸症候群(IBS)、または認知促進および/もしくは神経保護のため。
b)mGluR5のネガティブ変調がとりわけ有益であり得る:慢性疼痛、神経因性疼痛、糖尿病性神経因性疼痛(DNP)、がん性疼痛、関節リウマチに関連する疼痛、炎症性疼痛、L−ドーパ誘発性ジスキネジア、ドパミン模倣薬誘発性ジスキネジア、パーキンソン病治療におけるL−ドーパ誘発性ジスキネジア、パーキンソン病治療におけるドパミン模倣薬誘発性ジスキネジア、遅発性ジスキネジア、パーキンソン病、不安障害、パニック障害、不安およびパニック障害、社会不安障害(SAD)、全身性不安障害、物質誘発性不安障害、摂食障害、肥満、過食症、片頭痛、過敏性腸症候群(IBS)、消化管運動機能障害、胃食道逆流症(GERD)、ハンチントン舞踏病、および/または癲癇。
c)mGluR5のポジティブ変調がとりわけ有益であり得る:アルツハイマー病、統合失調症の陽性症状および/もしくは陰性症状、認知障害、または認知促進および/もしくは神経保護のため。
d)MAO−Bの阻害は、アルツハイマー病およびパーキンソン病を含めた神経変性疾患にとりわけ有用であり得る。MAO−Bの阻害は、喫煙の中断、うつ病、および/または気分の安定にも有用であり得る。
【0052】
本発明のさらなる一態様は、過食症の治療のための、上記で規定した式Iの化合物、またはこれらの光学異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、および多形に関する。
【0053】
さらに、本発明は、グルタメート神経伝達の異常に付随する状態または疾患を治療または予防するための医薬の調製のための、上記で規定した式Iの化合物、またはこれらの光学異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形の使用に関する。このような使用には、ヒトを含めた動物における状態または疾患を予防および/または治療するための医薬を調製するための上記化合物の使用が含まれ、これらの状態または疾患はmGluR5受容体の変調によって影響を受け、または促進される。
【0054】
さらに、本発明は、本明細書の先に記載したものから選択される状態または疾患を含めた、mGluR5受容体の変調によって影響を受け、または促進される状態または疾患を含めた、グルタメート神経伝達の異常に付随する状態または付随する疾患を治療または予防するための方法に関する。
【0055】
さらなる一実施形態において、本発明は、グルタメート神経伝達の異常の治療または予防において使用するための、本明細書に記載する式Iの化合物に関する。この使用は、本明細書に記載する状態または疾患の治療または予防におけるものであってよい。
【0056】
さらに、本発明は、有効成分として、少なくとも1つの上記で規定した式Iの化合物、またはこれらの光学異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形を、1つまたは複数の薬学的に許容可能な賦形剤と一緒に含む医薬組成物に関する。
【0057】
さらに、上記に記載するmGluRモジュレーターは、異なるメカニズムによって神経学的効果を示す他の物質と組み合わせて投与した場合に、高い活性を有することが予想される。
【0058】
本発明のさらなる一態様は、少なくとも1つの上記で規定した式Iの化合物から選択される少なくとも2つの異なる有効成分と、さらに、少なくとも1つのNMDAアンタゴニストとを、1つまたは複数の薬学的に許容可能な賦形剤と一緒に含む医薬組成物に関する。これらの組成物は、CNS関連疾患、認知促進の治療に、および神経保護に用いられ得る。本発明は、このように、少なくとも1つの上記で規定した式Iの化合物から選択される少なくとも2つの異なる有効成分と、さらにCNS関連疾患、認知促進、を含めた本明細書に指摘するあらゆる状態を治療するための、および神経保護のための少なくとも1つのNMDAアンタゴニストとを含む組成物をさらに提供する。
【0059】
本発明は、上記に記載した式Iの化合物とNMDA受容体アンタゴニストとの組合せを含む医薬組成物にも関し、NMDA受容体アンタゴニストがメマンチンおよびネラメキサン(またはこれらの組合せ)、ならびにこれらの薬学的に許容可能な塩、多形、水和物、および溶媒和物から選択される組成物を含む。
【0060】
本発明は、少なくとも1つの上記で規定した式Iの化合物から選択される少なくとも2つの異なる有効成分、ならびに、さらに、L−DOPA、他のドパミン模倣薬(例えば、ブロモクリプチン、カベルゴリン、ロピニロール、プラミペキソール、ペルゴリド、ロチゴチンを含む、抗パーキンソン病のドパミン模倣薬)、および神経遮断薬(例えば、ハロペリドール、ペルフェナジン、クロルプロマジン、メトクロプラミドを含む、古典的な神経遮断薬)から選択される少なくとも1つの有効成分を含む医薬組成物にも関する。
【0061】
本発明は、ヒトを含めた生存する動物に、上記に記載した組成物の治療有効量を投与するステップを含む、ヒトを含めた生存する動物における神経保護を提供する方法にも関する。
【0062】
さらなる一実施形態において、本発明は、神経保護の提供において用いるための、本明細書に記載する式Iの化合物に関する。この使用は、本明細書に記載する神経保護を提供するための方法におけるものであってよい。
【0063】
さらに、本発明は、ヒトを含めた動物における神経保護を提供するための医薬を製造するための、上記に記載した組成物の使用に関する。
【0064】
本発明は、本明細書の先に記載したものから選択される状態または疾患に対するものを含む、MAO−Bが役割を果たす状態または疾患を治療または予防するための方法にも関する。
【0065】
さらに、本発明は、MAO−Bの阻害において用いるための本明細書に記載する式Iの化合物に関する。この使用は、本明細書に記載する状態または疾患の治療または予防におけるものであってよい。
【0066】
本発明は、式IAの化合物
【0067】
【化15】

[式中、
、R、T、U、V、X、Y、およびWは、式Iに対して上記で規定した通りである]を合成または調製するための方法であって、式IIの化合物:
【0068】
【化16】

を、PdCl(PPhなどの適切な触媒の存在下、式IIIのアリールアセチレン:
【0069】
【化17】

で処理して式IAの化合物を得、これをプロドラッグ、薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、または多形に変換してもよい方法に関する。
【0070】
本発明は、式IAの化合物
【0071】
【化18】

[式中、
、R、T、U、V、X、Y、およびWは、式Iに対して上記で規定した通りである]
を合成または調製するための方法であって、式IIの化合物:
【0072】
【化19】

をトリメチルアセチレンで処理して、好適な条件下でTMS基を除去した後、式IVの化合物を得:
【0073】
【化20】

これをPdCl(PPhなどの適切な触媒の存在下、式Vの化合物:
【0074】
【化21】

と反応させて式IAの化合物を得、これをプロドラッグ、薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、または多形に変換してもよい方法に関する。
【0075】
本発明は、式IBの化合物
【0076】
【化22】

[式中、
、R、T、U、V、X、Y、およびWは、式Iに対して上記で規定した通りである]
を合成または調製するための方法であって、式IIの化合物:
【0077】
【化23】

をトリメチルアセチレンで処理して、好適な条件下でTMS基を除去した後、式IVの化合物を得、
【0078】
【化24】

これを式VIの化合物:
【0079】
【化25】

と反応させて式IBの化合物を得、これをプロドラッグ、薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、または多形に変換してもよい方法にも関する。
【発明を実施するための形態】
【0080】
本発明の目的で、式Iの化合物における様々な炭化水素含有部分の炭素原子含量を、部分における炭素原子の最小数および最大数を示す接頭辞によって示し、すなわち、接頭辞Ci〜jは、炭素原子が、その数を含めた整数「i」から整数「j」である部分を示す。したがって、例えば、(C1〜3)アルキルは、その数を含めて炭素原子1個から3個(すなわち、炭素原子1個、2個、または3個)のアルキル(すなわち、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピル)の、それらの直鎖型および分枝型を意味し、例えば、(C1〜6)は、炭素原子1個から6個(すなわち炭素原子1個、2個、3個、4個、5個、または6個)の基を意味する。
【0081】
本明細書で用いられる通り、別段の記載がなければ以下の定義が適用され、「C1〜6アルキル」の語は、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1〜6アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、C1〜6アルキルアミノ、およびジ−(C1〜6アルキル)アミノから選択される1つまたは複数の(例えば、1個、2個、3個、4個、もしくは5個の)置換基によって場合により置換され得る、直鎖または分枝鎖のアルキル基を表す。このようなアルキル基の例には、メチル、エチル、n−プロピル、2−プロピル、n−ブチル、tert−ブチル、−CF、−C、−CBr、および−CClが含まれる。
【0082】
「C1〜6アルキレン」の語は、上記で定義した2価の「C1〜6アルキル」基を意味する。このようなアルキレン基の例には、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンが含まれ、これらの基は直鎖状でも、または分枝でもよい。
【0083】
「C2〜6アルケニル」の語は、直鎖または分枝鎖のアルケニル基を表す。
【0084】
「C1〜6アルコキシ」の語は、ハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシ、C1〜6アルキルアミノ、およびジ−(C1〜6アルキル)アミノから選択される1つまたは複数の(例えば、1個、2個、3個、4個、もしくは5個の)置換基によって場合により置換され得る、直鎖または分枝鎖−O−C1〜6アルキル基を表す。このようなアルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、i−プロポキシ、−OCF、および−OCが含まれる。
【0085】
「シクロC3〜12アルキル」の語は、同じでも、または異なっていてもよい、独立にハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シアノメチル、C1〜6アルコキシカルボニル、C1〜6アルキルアミノ、およびジ−(C1〜6アルキル)アミノ、C1〜6アルキルカルボニルアミノ、およびC1〜6アルキレンジオキシから選択される、1つまたは複数の(例えば、1個、2個、3個、4個、もしくは5個の)置換基によって場合により置換され得る、単環または二環または三環のアルキル基を表し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、およびアダマンタニルが含まれる。
【0086】
「シクロC3〜12アルケニル」の語は、同じでも、または異なっていてもよい、独立にハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シアノメチル、C1〜6アルコキシカルボニル、C1〜6アルキルアミノ、およびジ−(C1〜6アルキル)アミノ、C1〜6アルキルカルボニルアミノ、およびC1〜6アルキレンジオキシから選択される、1つまたは複数の(例えば、1個、2個、3個、4個、もしくは5個の)置換基によって場合により置換され得る、単環または二環または三環のアルケニル基を表し、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが含まれる。
【0087】
「ヘテロシクリル」の語は、同じでも、または異なっていてもよい、独立にハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シアノメチル、C1〜6アルコキシカルボニル、C1〜6アルキルアミノ、およびジ−(C1〜6アルキル)アミノ、C1〜6アルキルカルボニルアミノ、およびC1〜6アルキレンジオキシから選択される、1つまたは複数の(例えば、1個、2個、3個、4個、もしくは5個の)置換基によって場合により置換され得る、酸素、イオウ、および窒素から選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含有する、飽和または不飽和の4〜7員の複素環を表し、このようなヘテロシクリル基の例には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、テトラヒドロフリル、チアゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ジヒドロピリジル、およびジヒドロチオピラニルが含まれる。
【0088】
「アリール」の語はフェニルまたはナフチルを表し、フェニルまたはナフチル基は、同じでも、または異なっていてもよい、独立にハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、シアノメチル、C1〜6アルコキシカルボニル、C1〜6アルキルカルボニルオキシ、C1〜6アルキルカルボニルオキシC1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノ、ジ−(C1〜6アルキル)アミノ、C1〜6アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、N−C1〜6アルキルアミノカルボニル、ジ−N,N−C1〜6アルキルアミノカルボニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、シクロC3〜12アルキル、およびC1〜6アルキレンジオキシから選択される、1つまたは複数の(例えば、1個、2個、3個、4個、もしくは5個の)置換基によって場合により置換され得る。
【0089】
「ヘテロアリール」の語は、酸素、イオウ、および窒素から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する芳香族5〜6員環、あるいは、ベンゼン環に縮合している、酸素、イオウおよび窒素から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜6員環、または酸素、イオウおよび窒素から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜6員環を含む二環式基を表し、ヘテロアリール基は、同じでも、または異なっていてもよい、独立にハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1〜6アルコキシカルボニル、C1〜6アルコキシカルボニルオキシ、C1〜6アルキルアミノ、ジ−(C1〜6アルキル)アミノ、C1〜6アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、N−C1〜6アルキルアミノカルボニル、ジ−N,N−C1〜6アルキルアミノカルボニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、シクロC3〜12アルキル、C1〜6アルキレンジオキシ、およびアリールから選択される、1つまたは複数の(例えば、1個、2個、3個、4個、もしくは5個の)置換基によって場合により置換され得る。代表的なヘテロアリール基には、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、プリニル、ピラゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、インドリニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、イソキノリニル、キノリジニル、フタラジニル、テリジニル(theridinyl)が含まれる。
【0090】
「ハロゲン」の語は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を表す。
【0091】
本発明の化合物は、通常、IUPACまたはCAS命名系に従って命名される。当業者にはよく知られている略語を用いてもよい(例えば、フェニルには「Ph」、メチルには「Me」、エチルには「Et」、(単数または複数の)時間には「h」、および室温には「rt」)。
【0092】
1−アミノ−3,5−ジメチルアダマンタンとしても知られているメマンチンは、その特許の対象が参照によって本明細書に組み入れられる、米国特許第4,122,193号(特許文献1)、同第4,273,774号(特許文献2)、および同第5,061,703号(特許文献3)に開示されている。
【0093】
1−アミノ−1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキサンとしても知られているネラメキサンは、その特許の対象が参照によって本明細書に組み入れられる、米国特許第6,034,134号(特許文献4)および同第6,071,966号(特許文献5)に詳細に開示されている。
【0094】
メマンチンおよびネラメキサンは、受容体に対して中程度の親和性を有する、全身作用性の非競合性NMDA受容体アンタゴニストである。これらは、強力な電位依存性の特徴および速やかな遮断/非遮断の反応速度論を示す(例えば、Goertelmeyerら、Arzneim−Forsch/Drug Res.、1992年、42巻、904〜913頁(非特許文献9); Winbladら、Int. J. Geriat. Psychiatry、1999年、14巻、135〜146頁(非特許文献10); Rogawski、Amino Acids、2000年、19巻、133〜49頁(非特許文献11); Danyszら、Curr. Pharm. Des.、2002年、8巻、835〜43頁(非特許文献12); Jirgensonsら、Eur. J. Med. Chem.、2000年、35巻、555〜565頁(非特許文献13)を参照されたい)。
【0095】
「類似体」または「誘導体」の語は、本明細書において従来の製剤学的意味において、対照の分子に構造的に類似するが、標的化されかつ制御的に修飾されて対照の分子の1つまたは複数の特定の置換基を代替の置換基で置き換え、それによって対照の分子に構造的に類似な分子を産生する分子を意味するのに用いられる。改善された、または偏った特色を有することがある(例えば、特定の標的の受容体型で効力および/または選択性がより高い、血液脳関門を透過する能力がより高い、副作用がより少ない、など)、わずかに修飾されたバージョンの既知の化合物を同定するための、類似体の合成ならびにスクリーニング(例えば、構造的分析および/または生化学的分析を用いて)は、薬剤化学においてよく知られている薬物デザインの取組みである。
【0096】
さらに、当業者には知られている方法を用いて、治療効力が改善された(すなわち特定の標的の受容体型で効力および/または選択性がより高い、哺乳動物の血液脳関門を透過する能力がより高い、またはより低い(例えば、血液脳関門浸透速度がより高い、もしくはより低い)、副作用がより少ない、など、本発明の化合物の類似体および誘導体を作成してもよい。
【0097】
本明細書において「プロドラッグ」の語は、従来の製剤学的意味において、in vivoで変換(例えば、酵素的または化学的な変換)を受けて活性の親薬物を放出する分子を意味するのに用いられる。本発明の式Iの化合物のプロドラッグは、化学的に修飾された化合物がin vivoで変換(例えば、酵素的な加水分解)を受けて式Iの化合物をもたらし得るように、式Iの化合物に存在する官能基を化学的に修飾することによって調製することができる。修飾してプロドラッグを生成することができる式Iの化合物に存在する官能基の例には、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、およびチオ基が含まれる。本発明の式Iの化合物のプロドラッグは、当技術分野において記載されている従来の技術に従って調製することができる(例えば、Stella V.,ら、Prodrugs: Challenges and Rewards、AAPS Press/Springer、New York、2007年(非特許文献14)を参照されたい)。
【0098】
本発明の組成物に関連して用いられる「薬学的に許容可能な」の句は、哺乳動物(例えば、ヒト)に投与した場合に、生理学的に耐容性があり、有害反応を典型的に生成しないような組成物の分子的実体および他の成分を意味する。「薬学的に許容可能な」の語はまた、哺乳動物において、とりわけヒトにおいて用いるために、連邦政府もしくは州政府の監督機関によって認可され、または米国薬局方もしくは他の一般的に認められている薬局方に列挙されているものを意味し得る。
【0099】
本発明の化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態であってよい。「薬学的に許容可能な塩」は、生物学的有効性および親化合物の性質を有し、かつ生物学的に、または他の方法で望ましくないものではない塩を意味する。塩の性質は、非毒性であり、望ましい薬理学的活性を実質的に妨害しないのであれば、重大ではない。
【0100】
当業者であれば、キラル中心を有する本発明の化合物は、光学活性形態およびラセミ体において存在し、単離され得ることを理解されよう。いくつかの化合物は多形を示すことがある。本発明は、本明細書に記載する有用な性質を有する、本発明の化合物の、あらゆるラセミ体、光学活性体、多形、互変異性型、もしくは立体異性体、またはこれらの混合を包含することを理解されたい。
【0101】
以下のスキームは、本発明の化合物の調製を記載するものである。スキーム1は、本発明の式Iの化合物の調製を記載するものであり、スキーム2〜9は、式Iの化合物の調製において用いるための開始材料および中間体を調製するための方法を記載するものである。開始材料は全て、有機化学の通常の技術者にはよく知られている手順によって、これらのスキームに記載する手順によって調製することができ、または市販で入手することができる。本発明の最終化合物は全て、これらのチャートに記載する手順によって、または有機化学の通常の技術者であればよく知っている、これらに類似する手順によって調製することができる。スキーム1〜9において用いられる変数は全て、下記に規定する通りであり、または特許請求の範囲における通りである。1つまたは複数のキラル中心を含有する化合物は、ラセミ体、または様々な立体異性体の混合物として調製され、次いで分離され得る。しかし、これらは、特別なエナンチオ選択的な合成によって調製することもできる。いくつかのキラル化合物に対して、エナンチオマーは薬理学的活性が異なる。
【0102】
スキーム1 式Iの化合物に対する一般的手順
【0103】
【化26】

【0104】
Pd(PPhClなどの適切な触媒の存在下、ブロモ−複素環化合物2をアリールアセチレン3と薗頭カップリングすると、式IAのアリールエチニル置換した誘導体がもたらされる。あるいは、ブロモ−複素環化合物2をトリメチルシリルアセチレン(4)と反応させて、TMS基を切断した後、エチニル置換した化合物5を得ることができる。化合物5は、ハロゲン化アリール7との薗頭カップリングによって式IAのアリールエチニル置換した誘導体に変換される。化合物5を最初にヨウ素化し、次いでベンジル有機亜鉛試薬(benzylic organozinc reagent)8と反応させて、式IBのアリールプロパルギル置換した誘導体を得ることができる。
【0105】
ブロモ−複素環化合物(2)を調製するための方法を、スキーム2〜9に示す。
【0106】
スキーム2 6−ブロモ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジンの合成
【0107】
【化27】

【0108】
6−ブロモ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(10)を、スキーム2に示す通り、市販の2H−ピラゾール−3−イルアミン9をブロモマロンアルデヒドと縮合することによって調製する。5−アミノ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステル(R=COMe)を用いる場合、化合物10におけるエステル基を加水分解して酸にし、引き続き標準的手順を用いて異なるアミドに変換してもよい。
【0109】
スキーム3 6−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジンの合成
【0110】
【化28】

【0111】
6−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ−[1,5−a]ピリミジン12を、スキーム3に示す通り、市販の2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミン11をブロモマロンアルデヒドと縮合することによって調製する。5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボン酸メチルエステルエステル(R=COMe)を用いる場合、化合物12におけるエステル基を加水分解して酸にし、引き続き標準的手順を用いて異なるアミドに変換してもよい。
【0112】
スキーム4 6−ブロモ−ピラゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
【0113】
【化29】

【0114】
6−ブロモ−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン19を、スキーム4に示す通りに合成する。3−ブロモピリジン(13)を、炭酸カリウムの存在下、ヒドロキシルアミン−O−スルホン酸で処理すると、中間体であるN−イミノピリジニウム種(14)の形成がもたらされ、これにヨウ化水素酸を加えるとヨウ化1−アミノ−ピリジニウム(15)が手際よく得られる。このアミノピリジニウム塩の、ジメチルアセチレンジカルボキシレートまたはメチルプロピオレート(methyl propiolate)との1,3−双極子環化付加を位置選択性なしで進めると、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸メチルエステル(17および18)のおよそ1:1の混合物がもたらされる。これらの異性体化合物は、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって容易に分離できる。分離した所望の異性体を硫酸水溶液中で加熱すると、エステル加水分解がもたらされ、付随する脱炭酸反応により6−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン(R=H)または6−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボン酸(R=COH)(19)が得られる。このカルボン酸誘導体を、従来の方法を用いて、エステルおよびアミドなどの様々な誘導体に変換してもよい。
【0115】
スキーム5 6−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
【0116】
【化30】

【0117】
非置換の6−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンは市販されている(Combi−Blocks、Apollo Scientific)。6−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボン酸エチルエステル22(スキームV)を、公開されている手順に従って、2−アミノ−6−ブロモピリジン20から合成する(Gomez, E .、Avendano, C.、McKillop, A. Tetrahedron、1986年、42巻(10)、2625〜2634頁(非特許文献15))。エステル22を加水分解して酸にし、標準の手順を用いて引き続き様々なアミドに変換してもよい。
【0118】
スキーム6 6−ブロモ−チアゾロ[4,5−b]ピリジンの合成
【0119】
【化31】

【0120】
6−ブロモ−チアゾロ[4,5−b]ピリジン25を、スキームVIに示す通りに合成する。2−アミノピリジン(23)をNBSと臭素化し、引き続き得られた2−アミノ−3,6−ジブロモピリジンをホルミル化またはアセチル化することによって、ホルミル(R=H)またはアセチル(R=Me)中間体24がもたらされ、これを高温でHMPA中ローソン試薬で処理すると対応する6−ブロモ−チアゾロ[4,5−b]ピリジン25が得られる。化合物25のメチル基をカルボン酸に酸化してもよく(KMnOまたは1.SeO、2.NaClO)、このカルボン酸を、引き続き、標準的手順を用いて様々なアミドに変換してもよい。
【0121】
スキーム7 6−ブロモ−オキサゾロ[4,5−b]ピリジンの合成
【0122】
【化32】

【0123】
6−ブロモ−オキサゾロ[4,5−b]ピリジン27を、スキーム7に示す通り、既知の方法によって合成した2−アミノ−5−ブロモ−3−ヒドロキシピリジン(26)から調製する(Guillaumet, G.ら、Heterocycles、1995年、41巻(12)、2799〜2809頁(非特許文献16))。化合物26をオルトギ酸エチルで処理すると、非置換の6−ブロモ−オキサゾロ[4,5−b]ピリジン27が得られ、一方、化合物26をトリエトキシ−酢酸エチルエステルと反応させるとエステル27がもたらされ、これを加水分解して酸にし、既知の方法を用いて異なるアミドに変換してもよい。
【0124】
スキーム8 7−ブロモ−ピリド[2,3−b]ピラジンの合成
【0125】
【化33】

【0126】
非置換の7−ブロモ−ピリド[2,3−b]ピラジンは市販されている(Apollo Scientific、Boron Molecular)。7−ブロモ−ピリド[2,3−b]ピラジン−2−カルボン酸32および7−ブロモ−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−カルボン酸31をスキーム8に示す通りに合成する。2,3−ジアミノ−5−ブロモピリジン28をグリオキサル酸エチルと縮合すると、ラクタム29および30の混合物が得られる。この混合物をPOClで処理すると対応するクロロ誘導体がもたらされ、これを分離する。各異性体において塩素をシアノ基で置換し、引き続きシアノ基を酸加水分解すると、カルボン酸31および32がもたらされ、これらを、標準的手順を用いて様々なアミドに変換してもよい。
【0127】
スキーム9 6−ブロモ−3−アルキル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
【0128】
【化34】

【0129】
6−ブロモ−3−アルキル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン35を、スキーム9に示す通りに合成する。5−ブロモ−2−クロロ−3−ニトロ−ピリジン33をメチルアミンと反応させ、引き続き塩化(II)スズでニトロ基を還元し、中間体5−ブロモ−N−アルキル−ピリジン−2,3−ジアミン34がもたらされる。高温で化合物34をトリアルキルオルトギ酸(例えば、トリメチルオルトギ酸)で処理すると化合物35がもたらされる。
【0130】
上記の変換において、望ましくない副反応を避けるために、問題の化合物の分子におけるあらゆる感受性の基を保護するのが必要であり、または望ましいことがあることが理解されよう。
【0131】
本発明の化合物および中間体の純粋な立体異性体(光学異性体を含む)を、当技術分野では知られている手順を応用することによって得ることができる。ジアステレオマーは、選択的結晶化およびクロマトグラフィー技術(例えば、キラル固定相を用いた液体クロマトグラフィー)などの物理的分離方法によって分離することができる。エナンチオマー(光学活性異性体)は、光学活性の酸とのジアステレオマー塩の選択的結晶化によって互いに分離することができる。あるいは、エナンチオマーは、キラル固定相を用いたクロマトグラフィー技術によって分離することができる。
【0132】
純粋な立体異性体は、反応が立体選択的に起こるのであれば、好適な出発材料の対応する純粋な立体異性体に由来していてもよい。式Iの立体異性体は本発明の範囲内に含まれる。
【0133】
放射性原子によって標識される式Iの化合物を、当技術分野では知られている手順を用いて得ることができる。典型的な化合物には、1つもしくは複数の水素がトリチウムによって置換されているもの、1つもしくは複数のC12がC14によって置換されているもの、1つもしくは複数のフッ素原子がF18によって置換されているもの、または他の同位体が含まれる。これらは、疾患(例えば、がん)の治療に用いられ得るが、診断目的でも用いられ得る。分子中で交換される放射性原子は、しばしば炭素、水素、ハロゲン、イオウ、またはリンの同位体である。放射性原子によって標識される式Iの化合物は、本発明の範囲内に含まれる。
【0134】
付加塩
治療上の使用に対して、式Iの化合物の塩は、対イオンが薬学的に許容可能な塩である。しかし、薬学的に許容されない酸および塩基の塩も、例えば、薬学的に許容可能な化合物の調製および精製における使用を見出すことがある。薬学的に許容されても、またはされなくても、全ての塩が本発明の範囲内に含まれる。上記で言及した薬学的に許容可能な塩は、式Iの化合物が形成することができる治療上活性な非毒性の塩の形態を含むことが意図される。後者は、塩基形態を無機酸(例えば、塩酸、臭化水素酸などのハロゲン化水素酸;硫酸;硝酸;リン酸など);または酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、2−ヒドロキシプロパン酸、オキソプロパン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルホン酸、2−ヒドロキシ安息香酸、4−アミノ−2−ヒドロキシ安息香酸などの有機酸などの好適な酸と処理することによって都合よく得ることができる。反対に、塩の形態をアルカリと処理することによって変換して遊離塩基の形態にしてもよい。
【0135】
医薬組成物
本発明の化合物の有効成分を、佐剤、担体、または希釈剤などの1つまたは複数の賦形剤と一緒に、医薬組成物、単位投与量、または剤形の形態に配置することができる。医薬組成物は、散剤、顆粒剤、ペレット剤、コーティングもしくは非コーティングの錠剤、もしくは充填カプセル剤などの固体剤形として、または液剤、懸濁剤、乳剤、もしくはこれを充填したカプセル剤などの液体剤形として、またはゲル剤、クリーム剤、および軟膏剤などの半固形剤形として用いることができる。薬剤の剤形の(1つまたは複数の)有効成分の溶出および放出のプロファイルは、秒から月まで変化し得る。
【0136】
医薬組成物は動物およびヒトにおいて使用するためにデザインされており、全ての適用経路によって適用されてよい。好ましい適用経路は、経口経路、皮膚経路、肺経路、経鼻経路、直腸経路、非経口経路である。このような医薬組成物およびその単位剤形は、さらなる有効化合物もしくは有効成分と一緒に、またはそれなしで、従来の、または特別な比率の、従来の、または新しい成分を含むことができ、このような単位剤形は、用いられる意図された1日量範囲とつりあったあらゆる適切な有効量の有効成分を含むことができる。1錠あたり有効成分1ミリグラム〜100ミリグラム、またはより広範に0.5ミリグラム〜500ミリグラムを含有する錠剤が、したがって、適切な代表的な単位剤形である。
【0137】
本発明の医薬組成物に適用される「担体」の語は、それと一緒に有効化合物が投与される希釈剤、賦形剤、またはビヒクルを意味する。このような製薬上の担体は、水、食塩水、デキストロース水溶液、グリセロール水溶液、および鉱油、動物油、植物油、または合成起源の油、例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、ミネラル油、ゴマ油などを含めた油などの滅菌の液体であってよい。A.R. Gennaro、第20版(非特許文献17)は、「Remington: The Science and Practice of Pharmacy」(非特許文献18)における適切な製薬上の担体を記載している。
【0138】
治療方法
本発明の有効成分は高度に活性であり毒性が低いため、最も好ましい治療指数を表すとともに、それに対して感受性である徴候もしくは状態を、または代表的に本出願の他所に記載する徴候もしくは状態を、治療、軽減、もしくは回復、緩和、もしくは除去するために、それを必要とする対象、例えば生存する動物(ヒトを含む)の身体に、好ましくは、1つもしくは複数の薬学的に許容可能な賦形剤、担体、または希釈剤と並行して、同時に、または一緒に、特に、および好ましくはその医薬組成物の形態において、有効量の、経口、直腸、もしくは非経口(静脈内および皮下を含む)によって、または場合によって局所経路にもよって、投与することができる。適切な投与量範囲は、通常は投与する投与形態の正確な様式、それに対して投与が指示される徴候、関与する対象および関与する対象の体重、ならびに担当の医師もしくは獣医師の好みおよび経験に応じて、1日1〜1000ミリグラム、場合により1日10〜500ミリグラム、場合により1日50〜500ミリグラムである。
【0139】
「治療」の語は、本明細書において用いられて、対象における疾患の少なくとも1つの症状を緩和または軽減することを意味する。本発明の意味の範囲内では、「治療」の語は、疾患の開始(すなわち、疾患の臨床症状の前の期間)を停止し、遅らせ、かつ/または疾患の発症もしくは悪化の危険性を低減することをやはり意味する。
【0140】
「組合せ」の語は、本明細書において、結合して投与するために、当技術分野において知られている製剤において、本発明の化合物および第2の有効成分(例えば、NMDA受容体アンタゴニスト、L−DOPA、ドパミン模倣薬、もしくは神経遮断薬)を含む単一の医薬組成物(製剤)、あるいは、当技術分野において知られている製剤において、一方が上記で配合されたものとして本発明の化合物を含み、一方が第2の有効成分(例えば、NMDA受容体アンタゴニスト、L−DOPA、ドパミン模倣薬、もしくは神経遮断薬)を含む2つの別々な医薬組成物(製剤)を規定するのに用いられる。
【0141】
本発明の意味の範囲内において「結合投与(conjoint administration)」の語は、1つの組成物において、または異なる組成物において同時に、または逐次的に、本発明の化合物および第2の有効成分(例えば、NMDA受容体アンタゴニスト、L−DOPA、ドパミン模倣薬もしくは神経遮断薬)を投与することを意味するのに用いられる。しかし、「結合」とみなされるべき逐次投与では、本発明の化合物とNMDA受容体アンタゴニストとは、哺乳動物において結果として得られる有益な効果を依然として許容する時間間隔によって隔てられて投与しなければならない。例えば、本発明の化合物とNMDA受容体アンタゴニストとは、互いに1時間以内を含み、同時を含み、同じ日に(例えば、各々1日1回または2回)投与しなければならない。
【0142】
投与量または量に適用される「治療上有効」の語は、それを必要とする生存する動物の身体に投与したときに望ましい活性をもたらすのに十分である化合物または医薬組成物の量を意味する。
【0143】
本発明の化合物は、従来の非毒性の薬学的に許容可能な担体を含有する投薬単位製剤において経口的に、局所的に、非経口的に、または粘膜から(例えば、頬側に、吸入によって、もしくは直腸から)投与することができる。経口経路を用いるのが通常望ましい。有効薬剤は、カプセル剤、錠剤などの形態において経口投与することができる(Remington: The Science and Practice of Pharmacy、第20版(非特許文献18)を参照されたい)。経口投与する医薬組成物は、拡散制御系、浸透圧性デバイス、溶解制御性マトリクス、および浸食性/分解性マトリクスを含めた、時間制御性の放出ビヒクルの形態において投与することができる。
【0144】
錠剤またはカプセル剤の形態の経口投与に対して、式Iの有効薬剤成分は、非毒性の薬学的に許容可能な賦形剤、例えば、結合剤(例えば、アルファ化トウモロコシでんぷん、ポリビニルピロリドン、もしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース)、増量剤(例えば、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトール、ソルビトール、ならびに他の還元糖および非還元糖、微結晶性セルロース、硫酸カルシウム、もしくはリン酸水素カルシウム)、滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、もしくはシリカ、ステアリン酸(steric acid)、フマル酸ステアリルナトリウム、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸カルシウムなど)、崩壊剤(例えば、バレイショデンプン、もしくはカルボキシメチルスターチナトリウム)、および/または湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)、着色剤および香味剤、ゼラチン、甘味料、天然および合成のゴム(例えば、アラビアゴム、トラガカントゴム、もしくはアルギン酸塩)、緩衝塩、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ロウなどと組み合わせることができる。液体形態の経口投与では、薬物成分を、非毒性の薬学的に許容可能な不活性な担体(例えば、エタノール、グリセロール、水)、懸濁化剤(例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体、または食用硬化油)、乳化剤(例えば、レシチン、またはアラビアゴム)、非水性ビヒクル(例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコール、または分画した植物油)、保存剤(例えば、メチル−もしくはプロピル−p−ヒドロキシ安息香酸またはソルビン酸)などと組み合わせることができる。剤形を安定化するために、抗酸化剤(BHA、BHT、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、クエン酸)などの安定化剤も加えることができる。
【0145】
錠剤は、当技術分野においてよく知られている方法によってコーティングすることができる。有効化合物として式Iの化合物を含有する本発明の組成物を、例えば、ポリグリコール酸/乳酸(PGLA)から製作した、ビーズ、微粒子、またはマイクロカプセル中に導入することもできる。経口投与のための液体調製物は、例えば、液剤、シロップ剤、乳剤、もしくは懸濁剤の形態をとることができ、または使用前に水もしくは他の適切なビヒクルで再構成するための乾燥製品として提示され得る。経口投与のための調製物は、有効化合物の徐放または延長された放出をもたらすために適切に調合され得る。
【0146】
本発明の化合物は、小型単層小胞、大型単層小胞、および多層小胞などのリポソーム送達系の形態において投与することもできる。リポソームは、よく知られている通り、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から形成され得る。
【0147】
本発明の化合物はまた、それに対して化合物分子を連結する個々の担体としてモノクローナル抗体を使用することによって送達され得る。有効薬物を、標的を定めることができる薬物担体として可溶性のポリマーと連結してもよい。このようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシ−エチル−アスパルトアミド−フェノール、またはパルミトイル残基で置換されているポリエチレンオキシド−ポリリジンが含まれる。さらに、有効薬物を、薬物の徐放を実現する上で有用なあるクラスの生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸との共重合体、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋結合した、または両親媒性のブロック共重合体と連結していてもよい。
【0148】
吸入による投与では、有効化合物として式Iの化合物を含有する本発明による治療薬は、適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、もしくは他の適切なガスを使用して、加圧包装またはネブライザーから提示されるエアロゾルスプレーの形態において便利に送達することができる。加圧エアロゾルの場合には、投薬単位を、計量した量を送達するためのバルブを提供することによって決定することができる。吸入器または空気吸入器において用いるためのゼラチンなどのカプセルおよびカートリッジは、化合物の粉末混合物、およびラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤を含有して調合することができる。
【0149】
本発明の化合物を含む製剤は、非経口的に、すなわち、静脈内(i.v.)、脳室内(i.c.v.)、皮下(s.c.)、腹腔内(i.p.)、筋肉内(i.m.)、真皮下(s.d.)、または皮内(i.d.)投与によって、ボーラス注射または継続注入などによる直接注射によって送達することができる。注射用製剤は、単位剤形において、例えば、保存剤を加えてアンプルまたはマルチドーズ容器において提示することができる。組成物は、賦形剤、懸濁剤、液剤、または油性もしくは水性のビヒクル中の乳剤などの形態をとることができ、懸濁化剤、安定化剤、および/または分散剤などの製剤用物質を含有することができる。あるいは、有効成分は、使用前に、適切なビヒクル、例えば、滅菌のパイロジェンフリー水で再構成するための粉末形態であってもよい。
【0150】
本発明の化合物は、直腸投与用に、例えば、坐剤または停留浣腸(例えば、カカオ脂もしくは他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含有する)として調合することもできる。
【0151】
式Iの化合物を含有する組成物は、所望により、包装またはディスペンサー装置において提示することができ、包装またはディスペンサー装置は、有効成分を含有する1つもしくは複数の単位剤形を含有することができ、かつ/または投与量の滴定を促進する異なる投与量レベルを含有することができる。包装は、例えば、ブリスター包装など、金属またはプラスチックのホイルを含むことができる。包装またはディスペンサー装置には、投与のための指示を添付することができる。適合性の製剤用の担体中に調合した本発明の組成物を、調製し、好適な容器中に配置し、指摘した状態の治療用にラベルをつけてもよい。
【0152】
本明細書に開示する通り、本発明の組成物中の成分の投与量は、投与した投与量が、継続的に、または間欠的に、試験動物における結果および患者の個々の状態を考慮した後、決定された量を確実に超えないように決定される。特定の投与量は、投与手順、患者または対象動物の状態、例えば、年齢、体重、性別、感受性、食餌、投与期間、組み合わせて用いられる薬物、疾患の重症度に応じて当然変化する。ある条件下での好適な投与量および投与時間は、上記に記載した指標に基づいて試験によって決定され得るが、標準の臨床技術に従って、技術者の判断および各患者の状況(年齢、全身状態、症状の重症度、性別など)に従って改良され、最終的に決定されてよい。
【0153】
本発明の組成物の毒性および治療有効性は、実験動物における標準の薬学的手順によって、例えば、LD50(集団の50%に対して致死的である投与量)およびED50(集団の50%において治療的に有効である投与量)を決定することによって決定することができる。治療効果と毒性作用との間の投与量比が治療指数であり、これはLD50/ED50比として表すことができる。大きな治療指数を示す組成物が好ましい。
【実施例】
【0154】
実験
本発明の化合物およびその調製は、以下の例に関連してよりよく理解されるが、以下の例は本発明の説明を意図するものであり、本発明の範囲に対する限定を意図するものではない。
【0155】
本明細書では以降、「DMF」をN,N−ジメチルホルムアミド、「THF」をテトラヒドロフラン、「HCl」を塩酸、「NaOH」を水酸化ナトリウム、「MeOH」をメタノール、「DMSO」をジメチルスルホキシド、「TBTU」をO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートと規定する。
【0156】
一般的手順1 ブロモ−複素環化合物の置換アセチレンとの薗頭カップリング
アルゴンを強力に流す下で、PdCl(PPh(0.018mmol、0.018g)、CuI(0.018mmol、0.003g)、および6−ブロモ−複素環化合物(0.36mmol)をバイアル中に配置する。次いで、置換アセチレン(0.20mmol)のDMF2mL中溶液を加える。混合液をアルゴンで完全にフラッシュし、EtN(0.7105mmol、0.0718g、0.097mL)を隔壁を通して加えると、反応混合液は速やかに澄明になる。混合液を60〜65℃で16時間撹拌する。次いで、反応混合液をHOとEtOAcとの間で分割する。有機層を食塩水で洗浄し(3×25mL)、NaSO上で乾燥し、ろ過し、蒸発させ、シリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液ヘキサン−EtOAc)によって精製して表題化合物を得る。
【0157】
調製1
6−ブロモ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
3−アミノ−1H−ピラゾール(120mmol、10g)の無水酢酸50ml中溶液を、ブロモマロンアルデヒド(120mmol、18.9g)の無水酢酸50mL中懸濁液に室温で滴下添加する。得られた褐色溶液を室温で3時間撹拌し、酢酸を減圧下蒸発させ、クロロホルムを残渣に加える。有機相を、NaHCOの飽和溶液、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液としてCHCl:EtN 100:0.5、R=0.3)によって精製して表題化合物を得る(5g、42%)。
【0158】
調製2
6−ブロモ−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
新たに調製したヒドロキシルアミン−O−スルホン酸(8g、70.7mmol)の氷水50mL中溶液に、3−ブロモピリジン(6.9mL、70.7mmol)を加える。混合液を90℃で30分間加熱し、次いで室温に冷却し、KCO(9.7g、70.7mmol)を加える。水を蒸発させ(水浴温度30〜40℃)、粗製生成物をEtOH(100mL)で処理する。沈殿物をろ過し、ろ液を濃縮して小体積(20mL)にし、HI(5.4mL)を加える。次いで、反応混合液を真空中で蒸発乾固する。残渣を乾燥DMF(50mL)中に溶解し、無水KCO(11.7g、84.8mmol)を加える。次いで、メチルプロピオレート(methyl propiolate)(7ml、84.8mmol)を滴下添加する。混合液をオープンフラスコ中24時間撹拌し、次いで水(50mL)で希釈し、EtOAc(2×150mL)で抽出する。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し(2×100ml)、NaSO上で乾燥する。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 8:1)によって精製して、およそ1:1の割合の6−ブロモ−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸メチルエステルおよび4−ブロモ−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸メチルエステルを得る。
【0159】
40%HSO(およそ60mL)中6−ブロモ−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸メチルエステルを110℃で3時間加熱する。反応混合液を0℃に冷却し、NaHCO飽和溶液で中和し、塩化メチレンで抽出する。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥する。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル)によって精製し、ヘキサンから再結晶して表題化合物を得る。
【0160】
調製3
6−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン
3−アミノ−1H−トリアゾール(6mmol、0.5g)の無水酢酸5mL中溶液を、ブロモマロンアルデヒド(6mmol、0.9g)の無水酢酸5mL中懸濁液に室温で滴下添加する。得られた混合液を7時間80℃に加熱し、次いで酢酸を減圧して蒸発させ、DCMを残渣に加える。有機相をNaHCOの飽和溶液、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固して十分に純粋な表題化合物918mg(78%)を得る。
【0161】
調製4
6−ブロモ−チアゾロ[4,5−b]ピリジン
3,5−ジブロモ−2−N−ホルミルアミノピリジン(470mg、1.68mmol)をHMPA(3ml)中に溶解し、ローソン試薬(340mg、1.68mmol)を加え、混合液を2時間100℃に加熱する。混合液を冷却し、DCMで希釈し、水で洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固する。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、出発材料を回収するとともに表題化合物50mgがもたらされる。
【0162】
調製5
6−ブロモ−オキサゾロ[4,5−b]ピリジン
2−アミノ−5−ブロモ−3−ヒドロキシピリジン(200mg、1.06mmol)を、トリエチルオルトギ酸3ml中に溶解し、触媒量のp−トルエンスルホン酸を加える。混合液を5時間加熱還流し、次いで冷却し、DCMで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して表題化合物212mg(60%)を得る。
【0163】
調製6
3−ブロモ−[1,5]ナフチリジン
[1,5]ナフチリジン(200mg、1.53mmol)を酢酸2mL中に溶解し、酢酸ナトリウム(300mg、3.07mmol)を加え、混合液を85℃に加熱し、臭素(0.087mL、270mg、1.69mmol)の酢酸0.3mL中溶液を滴下添加する。混合液を3時間加熱し、冷却し、蒸発乾固する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、二臭素化した(dibrominated)生成物と一緒に表題化合物65mgを得る。
【0164】
一般的手順2 複素環カルボン酸のアミンとのカップリング
複素環カルボン酸0.12mmol、アミン0.13mmol、EDC0.12mmol、およびHOBt0.12mmolの、DMF2mL中溶液を室温で24時間撹拌する。混合液を真空中濃縮し、固体の残渣を塩化メチレン(3ml)と重炭酸ナトリウム(sodium hydrocarbonate)飽和水溶液(3ml)との間で分画する。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、真空中濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノールまたはヘキサン:EtOAc)によって精製し、表題化合物を得る。
【0165】
調製7
6−ブロモ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−カルボン酸
5−ニトロ−3−ピラゾール−カルボン酸メチルエステル(22.35g、130.61mmol)を、THF160mLおよび氷酢酸160mL中に溶解する。次いで、Pd−C(10%、4.36g)を加え、反応を、室温で水素雰囲気下、6日間撹拌する。次いで、混合液をセライト上でろ過し、溶媒を真空下で除去する。粗製材料を塩化メチレン(800mL)中に溶解し、炭酸水素ナトリウム(200g)を加え、ろ過し、溶媒を再び真空下で除去する。この手順を酢酸臭がなくなるまで繰り返す。5−アミノ−3−ピラゾール−カルボン酸メチルエステルが高収率で単離される(16.91g、91.7%)。
【0166】
5−アミノ−3−ピラゾロカルボン酸メチルエステル(16.91g、119.8mmol)をエタノール(2.4L)中に溶解し、塩酸(37%、12.5mL、150mmol)を加える。次いで、2−ブロモ−マロンアルデヒド(18.9g、125.2mmol)のエタノール(1.4L)中溶液を、室温で、速やかに滴下添加する。30分後、沈澱が観察され、6時間後、沈殿物をろ過し、エタノール50mLで洗浄し、その後ジエチルエーテル50mLで洗浄して、6−ブロモ−ピラゾロ[1,5a]ピリミジン−2−カルボン酸メチルエステル4.19gを得る。ろ液を蒸発し、結晶化した後、さらなる1.43gの生成物が得られる。全体で5.62g(18.3%)。
【0167】
6−ブロモピラゾロ[1,5a]ピリミジン−2−カルボン酸メチルエステル(3.76g、14.68mmol)を水600mL中加熱し、硫酸(30%)190mLおよびメタノール/水混合液50mLを蒸留によって反応混合液から除去する。冷却後、水50mLを加え、混合液を再び加熱し、アルコール−水混合液50mLを除去する。このサイクルを6回繰り返し、反応混合液を室温に冷却し、ガラスフィルター上でろ過する。粗製材料を水(100mL)、アセトン(20mL)、およびエーテル(20mL)で洗浄し、真空下で乾燥して6−ブロモ−ピラゾロ[1,5a]ピリミジン−2−カルボン酸(2.61g、73.5%)を得る。
【0168】
調製8
6−ブロモ−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボン酸
新たに調製したヒドロキシルアミン−O−スルホン酸11.3g(0.1mol)の冷水60mL中溶液に、3−ブロモピリジン0.1molを加える。混合液を90℃で20分間加熱し、次いで室温に冷却し、炭酸カリウム(13.8g、0.1mol)を加え、引き続き真空中エバポレーションによって水を除去する。残渣をエタノール120mLで処理し、硫酸カリウムの不溶性沈殿物をろ過によって除去する。ろ液を57%ヨウ化水素酸14mLで処理し、−20℃で貯蔵する。分離した固体をろ過によって収集してヨウ化1−アミノ−3−ブロモピリジニウムを得、これをさらなる精製なしで用いる。
【0169】
撹拌している、ヨウ化1−アミノ−3−ブロモピリジニウム(23.5mmol)および炭酸カリウム(4.70g、47.5mmol)のDMF40mL中懸濁液に、ジメチルアセチレンジカルボキシレート(3.50g、24.6mmol)を室温で滴下添加する。混合液を2時間撹拌し、空気流を液体レベル下で導入する。ろ過し、引き続き溶媒を真空中で蒸発させた後、残渣を水(100mL)で処理し、ジエチルエーテル(3×100mL)で抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空中蒸発させる。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−EtOAc 1:1)によって精製し、結晶状固体の6−ブロモ−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2,3−ジカルボン酸ジメチルエステルを得る。
H NMR(CDCl,TMS)δ:3.93(3H,s):4.03(3H,s):7.52(1H,dd):8.08(1H,dd):8.66(1H,dd)。
【0170】
6−ブロモ−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2,3−ジカルボン酸ジメチルエステル(2.4mmol)の、50%硫酸水溶液(20mL)中溶液を80℃で3時間加熱する。冷却した混合液を5N NaOH溶液で処理し、引き続き2N HCl水溶液でpH2〜3に到達するまで酸性化する。形成した沈殿物をろ過によって回収して、十分に純粋な白色固体の表題化合物がもたらされる。
H NMR:(DMSO−d,TMS)δ:7.11(1H,s):7.35(1H,dd):7.82(1H,d):9.09(1H,s)。
【0171】
調製9
6−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−カルボン酸
ブロモマロンアルデヒド(0.46g、3.09mmol)を、5−アミノ−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(0.42g、3.09mmol)の氷酢酸5mL中溶液に加える。混合液を、70℃に3時間加熱し、次いで蒸発乾固して十分に純粋な表題化合物がもたらされる。
【0172】
調製10
6−ブロモ−オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−カルボン酸
2−アミノ−5−ブロモ−3−ヒドロキシピリジン(200mg、1.06mmol)をジオキサン3mL中に溶解し、トリエトキシ酢酸エチルエステル(0.5mL)および触媒量のp−トルエンスルホン酸を加える。混合液を5時間、加熱還流し、次いで冷却し、DCMで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して6−ブロモ−オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−カルボン酸エチルエステルを得、これをTHF(2mL)および水(0.5mL)の混合液中に溶解する。水酸化リチウム(25mg、1mmol)を加え、混合液を室温で15分間撹拌し、次いでpH7に到達するまで希塩酸で中和する。混合液をEtOAcで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固して十分に純粋な表題化合物を得る。
【0173】
調製11
6−ブロモ−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
5−ブロモ−2−クロロ−3−ニトロ−ピリジン(1g、4.21mmol)をTHF(5mL)中に溶解し、メチルアミン(5mL、4.21mmol)の水溶液を加える。混合液を室温で12時間撹拌する。次いで、混合液を、NaHCO飽和水溶液とジクロロメタンとの間で分画する。有機相を分離し、無水NaSO上で乾燥し、蒸発乾固して十分に純粋な(5−ブロモ−3−ニトロ−ピリジン−2−イル)−メチル−アミンを得る。
【0174】
SnCl2HO(4.71g、20.9mmol)を、(5−ブロモ−3−ニトロ−ピリジン−2−イル)−メチル−アミン(0.97g、4.2mmol)のEtOAc中溶液に加え、混合液を3.5時間加熱還流する。次いで、混合液を冷却し、NaHCO飽和水溶液で希釈し、EtOAcで抽出する。有機相を無水NaSO上で乾燥し、蒸発乾固して十分に純粋な5−ブロモ−N−メチル−ピリジン−2,3−ジアミンを得る。
【0175】
5−ブロモ−N−メチル−ピリジン−2,3−ジアミン(0.85g、4.55mmol)をトリメチルオルトギ酸(12mL)中に溶解し、溶液を3時間、加熱還流し、次いで冷却し、蒸発乾固する。固体の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して黄色油状の表題化合物を得る。
例1
【0176】
6−フェニルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
一般的手順1に従って、6−ブロモ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジンをフェニルアセチレンと反応させて、表題化合物が良好な収率でもたらされる。
H NMR(CDCL3)、δ:6.74(d,1H)、7.37〜7.41(m,3H)、7.54〜7.59(m,2H)、8.17(d,1H)、8.57(d,1H)、8.83(d,1H)。
LC/MS(M+H)=220
例2
【0177】
6−(3,5−ジクロロ−フェニルエチニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
一般的手順1に従って、6−ブロモ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジンを3,5−ジクロロフェニルアセチレンと反応させて、表題化合物が良好な収率でもたらされる。
H NMR(CDCL3)、δ:6.76(d,1H)、7.36〜7.45(m,3H)、8.19(d,1H)、8.54(d,1H)、8.84(d,1H)。
LC/MS(M+H)=289
例3
【0178】
6−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
一般的手順1に従って、6−ブロモ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジンを3−フルオロフェニルアセチレンと反応させて、表題化合物が良好な収率でもたらされる。
H NMR(CDCL3)、δ:6.75(d,1H)、7.05〜7.38(m,4H)、8.18(d,1H)、8.56(d,1H)、8.84(d,1H)。
LC/MS(M+H)=238
例4
【0179】
6−(4−フルオロ−フェニルエチニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
一般的手順1に従って、6−ブロモ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジンを4−フルオロフェニルアセチレンと反応させて、表題化合物が良好な収率でもたらされる。
H NMR(CDCL3)、δ:6.73(d,1H)、7.09(m,2H)、7.55(m,2H)、8.17(d,1H)、8.55(d,1H)、8.82(d,1H)。
LC/MS(M+H)=238
例5
【0180】
6−(2−フルオロ−フェニルエチニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
一般的手順1に従って、6−ブロモ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジンを2−フルオロフェニルアセチレンと反応させて、表題化合物が良好な収率でもたらされる。
H NMR(CDCL3)、δ:6.75(d,1H)、7.10〜7.59(m,4H)、8.18(d,1H)、8.59(d,1H)、8.87(d,1H)。
LC/MS(M+H)=238
例6
【0181】
6−チオフェン−3−イルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
一般的手順1に従って、6−ブロモ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジンを3−エチニルチオフェンと反応させて、表題化合物が良好な収率でもたらされる。
H NMR(CDCL3)、δ:6.73(d,1H)、7.21(m,1H)、7.35(m,1H)、7.60(t,1H)、8.16(d,1H)、8.54(d,1H)、8.81(d,1H)。
LC/MS(M+H)=226
例7
【0182】
6−(3−メチル−チオフェン−2−イルエチニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
一般的手順1に従って、6−ブロモ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジンを2−エチニル−3−メチルチオフェンと反応させて、表題化合物が良好な収率でもたらされる。
H NMR(CDCL3)、δ:2.40(s,3H)、6.73(d,1H)、6.89(d,1H)、7.25(d,1H)、8.16(d,1H)、8.54(d,1H)、8.82(d,1H)。
LC/MS(M+H)=239
例8
【0183】
6−シクロヘキサ−1−エニルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
一般的手順1に従って、6−ブロモ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジンを1−エチニルシクロヘキセンと反応させて、表題化合物が良好な収率でもたらされる。
H NMR(CDCL3)、δ:1.56〜1.78(m,4H)、2.15〜2.30(m,4H)、6.28(m,1H)、6.68(d,1H)、8.11(d,1H)、8.45(d,1H)、8.70(d,1H)。
LC/MS(M+H)=224
例9
【0184】
6−p−トリルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
一般的手順1に従って、6−ブロモ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジンをp−トリルアセチレンと反応させて、表題化合物が良好な収率でもたらされる。
H NMR(CDCL3)、δ:2.38(s,3H)、6.73(d,1H)、7.19(d,2H)、7.45(d,2H)、8.15(d,1H)、8.56(d,1H)、8.81(d,1H)。
LC/MS(M+H)=234
例10
【0185】
6−(3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イルエチニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
一般的手順1に従って、6−ブロモ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジンを4−エチニル−3,6−ジヒドロ−2H−チオピランと反応させて、表題化合物が良好な収率でもたらされる。
H NMR(CDCL3)、δ:2.52〜2.56(m,2H)、2.80(t,2H)、3.30(m,2H)、6.42(m,1H)、6.70(d,1H)、8.14(d,1H)、8.45(d,1H)、8.71(d,1H)。
LC/MS(M+H)=242
例11
【0186】
6−(3,5−ジフルオロ−フェニルエチニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
一般的手順1に従って、6−ブロモ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジンを3,5−ジフルオロフェニルアセチレンと反応させて、表題化合物が良好な収率でもたらされる。
H NMR(CDCL3)、δ:6.74(d,1H)、6.87(m,1H)、7.06〜7.10(m,2H)、8.19(d,1H)、8.55(d,1H)、8.84(d,1H)。
LC/MS(M+H)=256
例12
【0187】
4−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イルエチニル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
一般的手順1に従い、6−ブロモ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジンを4−エチニル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
H NMR(CDCL3)、δ:1.48(s,9H)、2.35(m,2H)、3.56(t,2H)、4.05(m,2H)、6.19(m,1H)、6.71(d,1H)、8.14(d,1H)、8.45(d,1H)、8.72(d,1H)。
LC/MS(M+H)=325
例13
【0188】
6−チオフェン−2−イルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
一般的手順1に従い、6−ブロモ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジンを2−エチニルチオフェンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
H NMR(CDCL3)、δ:6.73(d,1H)、7.05(t,1H)、7.36(m,2H)、8.16(d,1H)、8.54(d,1H)、8.81(d,1H)。
LC/MS(M+H)=226
例14
【0189】
6−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
一般的手順1に従い、6−ブロモ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジンをプロパ−2−イニルベンゼンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
H NMR(CDCL3)、δ:3.86(s,2H)、6.69(d,1H)、7.25〜7.40(m,5H)、8.12(d,1H)、8.47(d,1H)、8.73(d,1H)。
LC/MS(M+H)=234
例15
【0190】
モルホリン−4−イル−(6−フェニルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)−メタノン
一般的手順2に従い、6−ブロモ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−カルボン酸をモルホリンと反応させてアミドがもたらされ、これを一般的手順1に従ってフェニルアセチレンと反応させて良好な全収率の表題化合物を得る。
H NMR(CDCL3)、δ:3.73〜3.97(m,8H)、7.07(s,1H)、7.25〜7.42(m,3H)、7.53〜7.57(m,2H)、8.62(d,1H)、8.77(d,1H)。
LC/MS(M+H)=332
例16
【0191】
(6−フェニルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−1−イル−メタノン
一般的手順2に従い、6−ブロモ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−カルボン酸をピペリジンと反応させてアミドがもたらされ、これを一般的手順1に従って、フェニルアセチレンと反応させて良好な全収率の表題化合物を得る。
H NMR(CDCL3)、δ:1.61〜1.70(m,6H)、3.71〜3.77(m,4H)、6.97(s,1H)、7.38〜7.42(m,3H)、7.56〜7.59(m,2H)、8.60(d,1H)、8.79(d,1H)。
LC/MS(M+H)=331
例17
【0192】
アゼパン−1−イル−(6−フェニルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)−メタノン
一般的手順2に従い、6−ブロモ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−カルボン酸をアゼパンと反応させてアミドがもたらされ、これを一般的手順1に従って、フェニルアセチレンと反応させて良好な全収率の表題化合物を得る。
H NMR(CDCL3)、δ:1.56〜1.87(m,8H)、3.71〜3.75(m,4H)、7.00(s,1H)、7.38〜7.42(m,3H)、7.54〜7.59(m,2H)、8.60(d,1H)、8.79(d,1H)。
LC/MS(M+H)=345
例18
【0193】
(6−フェニルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)−(4−フェニル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
一般的手順2に従い、6−ブロモ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−カルボン酸を4−フェニルピペリジンと反応させてアミドがもたらされ、これを一般的手順1に従って、フェニルアセチレンと反応させて良好な全収率の表題化合物を得る。
H NMR(CDCL3)、δ:1.74〜2.05(m,4H)、2.78〜2.97(m,2H)、3.24(m,1H)、4.56(m,1H)、4.94(m,1H)、7.04(s,1H)、7.24〜7.42(m,8H)、7.55〜7.58(m,2H)、8.61(d,1H)、8.80(d,1H)。
LC/MS(M+H)=407
例19
【0194】
(6−フェニルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)−ピロリジン−1−イル−メタノン
一般的手順2に従い、6−ブロモ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−カルボン酸をピロリジンと反応させてアミドがもたらされ、これを一般的手順1に従って、フェニルアセチレンと反応させて良好な全収率の表題化合物を得る。
H NMR(CDCL3)、δ:1.92〜2.02(m,4H)、3.72(t,2H)、3.92(t,2H)、7.17(s,1H)、7.38〜7.42(m,3H)、7.54〜7.59(m,2H)、8.60(d,1H)、8.78(d,1H)。
LC/MS(M+H)=317
例20
【0195】
(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(6−フェニルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)−メタノン
一般的手順2に従い、6−ブロモ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−カルボン酸を2,3−ジヒドロ−1H−イソインドールと反応させてアミドがもたらされ、これを一般的手順1に従って、フェニルアセチレンと反応させて良好な全収率の表題化合物を得る。
H NMR(CDCL3)、δ:5.08(s,2H)、5.38(s,2H)、7.21(s,1H)、7.38〜7.42(m,3H)、7.55〜7.59(m,2H)、8.64(d,1H)、8.87(d,1H)。
LC/MS(M+H)=365
例21
【0196】
1−(6−フェニルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−カルボニル)−ピペリジン−4−オン
一般的手順2に従い、6−ブロモ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−カルボン酸をピペリジン−4−オンと反応させてアミドがもたらされ、これを一般的手順1に従って、フェニルアセチレンと反応させて良好な全収率の表題化合物を得る。
H NMR(CDCL3)、δ:2.57〜2.64(m,4H)、4.10(t,2H)、4.23(t,2H)、7.14(s,1H)、7.39〜7.42(m,3H)、7.56〜7.59(m,2H)、8.64(d,1H)、8.80(d,1H)。
LC/MS(M+H)=345
例22
【0197】
4−[2−(ピペリジン−1−カルボニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イルエチニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
一般的手順2に従い、6−ブロモ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−カルボン酸をピペリジンと反応させてアミドがもたらされ、これを一般的手順1に従って、4−エチニル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルと反応させて良好な全収率の表題化合物を得る。
H NMR(CDCL3)、δ:1.47(s,9H)、1.57〜1.1.69(m,6H)、2.35(m,2H)、3.55(t,2H)、3.65〜3.75(m,4H)、4.04(q,2H)、6.20(m,1H)、6.94(s,1H)、8.48(d,1H)、8.68(d,1H)。
LC/MS(M+H)=436
例23
【0198】
(4−ヒドロキシ−4−メチル−ピペリジン−1−イル)−(6−フェニルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)−メタノン
一般的手順2に従い、6−ブロモ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−カルボン酸を4−ヒドロキシ−4−メチルピペリジンと反応させてアミドがもたらされ、これを一般的手順1に従って、フェニルアセチレンと反応させて良好な全収率の表題化合物を得る。
H NMR(CDCL3)、δ:1.32(s,3H)、1.57〜1.74(m,4H)、3.38(m,1H)、3.61(m,1H)、4.10(m,1H)、4.43(m,1H)、7.00(s,1H)、7.39〜7.42(m,3H)、7.56〜7.59(m,2H)、8.61(d,1H)、8.80(d,1H)。
LC/MS(M+H)=361
例24
【0199】
(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−(6−フェニルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)−メタノン
一般的手順2に従い、6−ブロモ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−カルボン酸を4−ヒドロキシピペリジンと反応させてアミドがもたらされ、これを一般的手順1に従って、フェニルアセチレンと反応させて良好な全収率の表題化合物を得る。
H NMR(CDCL3)、δ:1.57〜1.70(m,2H)、1.85〜2.10(m,2H)、3.42〜3.58(m,2H)、4.03(m,1H)、4.13〜4.28(m,2H)、7.01(s,1H)、7.39〜7.42(m,3H)、7.56〜7.59(m,2H)、8.61(d,1H)、8.79(d,1H)。
LC/MS(M+H)=347
例25
【0200】
(1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−(6−フェニルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)−メタノン
一般的手順2に従い、6−ブロモ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−カルボン酸を1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリンと反応させてアミドがもたらされ、これを一般的手順1に従って、フェニルアセチレンと反応させて良好な全収率の表題化合物を得る。
H NMR(CDCL3)、δ:1.61〜1.69(m,3H)、2.83(m,1H)、3.05〜3.40(m,1H)、3.57(m,1H)、4.48および4.84(共にdd,合わせて1H)、5.58および5.82(共にq,合わせて1H)、7.02(s,1H)、7.06〜7.21(m,3H)、7.39〜7.42(m,4H)、7.55〜7.58(m,2H)、8.62(d,1H)、8.82(d,1H)。
LC/MS(M+H)=393
例26
【0201】
6−フェニルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−カルボン酸シクロヘキシルアミド
一般的手順2に従い、6−ブロモ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−カルボン酸をシクロヘキシルアミンと反応させてアミドがもたらされ、これを一般的手順1に従いフェニルアセチレンと反応させて良好な全収率の表題化合物を得る。
H NMR(CDCL3)、δ:1.15〜1.39(m,5H)、1.57〜1.72(m,4H)、1.97(m,2H)、3.94(m,1H)、6.90(d,1H)、7.24(s,1H)、7.32〜7.34(m,3H)、7.48〜7.50(m,2H)、8.52(d,1H)、8.65(d,1H)。
LC/MS(M+H)=345
例27
【0202】
6−フェニルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−カルボン酸シクロペンチルアミド
一般的手順2に従い、6−ブロモ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−カルボン酸をシクロペンチルアミンと反応させてアミドがもたらされ、これを一般的手順1に従い、フェニルアセチレンと反応させて良好な全収率の表題化合物を得る。
H NMR(CDCL3)、δ:1.55〜1.77(m,6H)、2.09(m,2H)、4.41(m,1H)、6.99(d,1H)、7.25(s,1H)、7.38〜7.40(m,3H)、7.54〜7.57(m,2H)、8.58(d,1H)、8.70(d,1H)。
LC/MS(M+H)=331
例28
【0203】
2−(4−フルオロ−フェニル)−6−フェニルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
一般的手順1に従って、6−ブロモ−2−(4−フルオロ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジンをフェニルアセチレンと反応させて、表題化合物が良好な収率でもたらされる。
H NMR(CDCL3)、δ:6.96(s,1H)、7.13〜7.21(m,2H)、7.38〜7.41(m,3H)、7.55〜7.58(m,2H)、7.93〜8.00(m,2H)、8.56(d,1H)、8.79(d,1H)。
LC/MS(M+H)=314
例29
【0204】
6−フェニルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
一般的手順1に従って、6−ブロモ−ピラゾロ[1,5−a]ピリジンをフェニルアセチレンと反応させて、表題化合物が良好な収率でもたらされる。
H NMR(CDCL3)、δ:6.54(d,1H)、7.19(dd,1H)、7.35〜7.38(m,3H)、7.53〜7.58(m,3H)、8.00(d,1H)、8.68(d,1H)。
LC/MS(M+H)=219
例30
【0205】
6−シクロヘキサ−1−エニルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
一般的手順1に従って、6−ブロモ−ピラゾロ[1,5−a]ピリジンを1−エチニルシクロヘキセンと反応させて、表題化合物が良好な収率でもたらされる。
H NMR(CDCL3)、δ:1.60〜1.74(m,4H)、2.14〜2.23(m,4H)、6.24(m,1H)、6.49(d,1H)、7.08(dd,1H)、7.44(d,1H)、7.95(d,1H)、8.55(d,1H)。
LC/MS(M+H)=223
例31
【0206】
6−p−トリルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
一般的手順1に従って、6−ブロモ−ピラゾロ[1,5−a]ピリジンをp−トリルアセチレンと反応させて、表題化合物が良好な収率でもたらされる。
H NMR(CDCL3)、δ:2.38(s,3H)、6.53(d,1H)、7.17(d,2H)、7.44(d,2H)、7.50(dd,1H)、7.98(d,1H)、8.68(d,1H)。
LC/MS(M+H)=233
例32
【0207】
(6−フェニルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−ピペリジン−1−イル−メタノン
一般的手順2に従い、6−ブロモ−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボン酸をピペリジンと反応させてアミドがもたらされ、これを一般的手順1に従って、フェニルアセチレンと反応させて良好な全収率の表題化合物を得る。
H NMR(CDCL3)、δ:1.57〜1.69(m,6H)、3.77(m,4H)、6.81(s,1H)、7.22(dd,1H)、7.35〜7.38(m,3H)、7.50〜7.57(m,3H)、8.62(d,1H)。
LC/MS(M+H)=330
例33
【0208】
6−フェニルエチニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン
一般的手順1に従って、6−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジンをフェニルアセチレンと反応させて、表題化合物が良好な収率でもたらされる。
H NMR(CDCL3)、δ:7.40〜7.43(m,3H)、7.56〜7.60(m,2H)、8.55(s,1H)、8.93(d,1H)、8.99(d,1H)。
LC/MS(M+H)=221
例34
【0209】
6−チオフェン−2−イルエチニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン
一般的手順1に従って、6−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジンを2−エチニルチオフェンと反応させて、表題化合物が良好な収率でもたらされる。
H NMR(CDCL3)、δ:7.07(dd,1H)、7.41(m,2H)、8.55(s,1H)、8.91(d,1H)、8.98(d,1H)。
LC/MS(M+H)=227
例35
【0210】
6−p−トリルエチニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン
一般的手順1に従って、6−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジンをp−トリルアセチレンと反応させて、表題化合物が良好な収率でもたらされる。
H NMR(CDCL3)、δ:2.40(s,3H)、7.21(d,2H)、7.46(d,2H)、8.54(s,1H)、8.91(d,1H)、8.97(d,1H)。
LC/MS(M+H)=235
例36
【0211】
(6−フェニルエチニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−1−イル−メタノン
一般的手順2に従い、6−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−カルボン酸をピペリジンと反応させてアミドがもたらされ、これを一般的手順1に従って、フェニルアセチレンと反応させて良好な全収率の表題化合物を得る。
H NMR(CDCL3)、δ:1.63〜1.70(m,6H)、3.67〜3.79(m,4H)、7.40〜7.43(m,3H)、7.58〜7.61(m,2H)、8.97(m,2H)。
LC/MS(M+H)=332
例37
【0212】
6−フェニルエチニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
一般的手順1に従って、6−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンをフェニルアセチレンと反応させて、表題化合物が良好な収率でもたらされる。
H NMR(CDCL3)、δ:7.37〜7.40(m,3H)、7.54〜7.61(m,2H)、7.62(dd,1H)、7.75(d,1H)、8.38(s,1H)、8.79(s,1H)。
LC/MS(M+H)=220
例38
【0213】
6−フェニルエチニル−チアゾロ[4,5−b]ピリジン
一般的手順1に従って、6−ブロモ−チアゾロ[4,5−b]ピリジンをフェニルアセチレンと反応させて、表題化合物が良好な収率でもたらされる。
H NMR(CDCL3)、δ:7.38〜7.40(m,3H)、7.55〜7.61(m,2H)、8.46(d,1H)、8.93(d,1H)、9.32(s,1H)。
LC/MS(M+H)=237
例39
【0214】
7−フェニルエチニル−ピリド[2,3−b]ピラジン
一般的手順1に従って、7−ブロモ−ピリド[2,3−b]ピラジンをフェニルアセチレンと反応させて、表題化合物が良好な収率でもたらされる。
H NMR(CDCL3)、δ:7.40〜7.46(m,3H)、7.60〜7.65(m,2H)、8.56(d,1H)、8.97(d,1H)、9.04(d,1H)、9.26(d,1H)。
LC/MS(M+H)=232
例40
【0215】
7−シクロヘキサ−1−エニルエチニル−ピリド[2,3−b]ピラジン
一般的手順1に従って、7−ブロモ−ピリド[2,3−b]ピラジンを1−エチニルシクロヘキセンと反応させて、表題化合物が良好な収率でもたらされる。
H NMR(CDCL3)、δ:1.60〜1.76(m,4H)、2.16〜2.29(m,4H)、6.38(m,1H)、8.42(d,1H)、8.93(d,1H)、9.00(d,1H)、9.14(d,1H)。
LC/MS(M+H)=236
例41
【0216】
3−フェニルエチニル−[1,5]ナフチリジン
一般的手順1に従って、3−ブロモ−[1,5]ナフチリジンをフェニルアセチレンと反応させて、表題化合物が良好な収率でもたらされる。
H NMR(CDCL3)、δ:7.39〜7.41(m,3H)、7.61〜7.64(m,3H)、8.39(dd,1H)、8.51(d,1H)、9.00(dd,1H)、9.05(d,1H)。
LC/MS(M+H)=231
例42
【0217】
6−フェニルエチニル−オキサゾロ[4,5−b]ピリジン
一般的手順1に従って、6−ブロモ−オキサゾロ[4,5−b]ピリジンをフェニルアセチレンと反応させて、表題化合物が良好な収率でもたらされる。
H NMR(CDCl)、δ:7.38〜7.40(m,3H)、7.56〜7.59(m,2H)、8.03(d,1H)、8.36(s,1H)、8.79(d,1H)。
LC/MS(M+H)=221
例43
【0218】
(6−フェニルエチニル−オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−ピペリジン−1−イル−メタノン
一般的手順2に従い、6−ブロモ−オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−カルボン酸をピペリジンと反応させてアミドがもたらされ、これを一般的手順1に従ってフェニルアセチレンと反応させて、良好な全収率の表題化合物を得る。
H NMR(CDCl)、δ:1.74(m,6H)、3.80(m,2H)、4.08(m,2H)、7.38〜7.41(m,3H)、7.56〜7.61(m,2H)、8.05(d,1H)、8.81(d,1H)。
LC/MS(M+H)=332
例44
【0219】
6−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−チアゾロ[4,5−b]ピリジン
一般的手順1に従って、6−ブロモチアゾロ[4,5−b]ピリジンを3−フルオロフェニルアセチレンと反応させて、表題化合物が良好な収率でもたらされる。
H NMR(DMSO−d)、δ:7.32〜7.37(m,1H)、7.47〜7.56(m,3H)、8.90(s,1H)、8.94(s,1H)、9.80(s,1H)。
LC/MS(M+H)=255
例45
【0220】
6−(2−フルオロ−フェニルエチニル)−チアゾロ[4,5−b]ピリジン
一般的手順1に従って、6−ブロモチアゾロ[4,5−b]ピリジンを2−フルオロフェニルアセチレンと反応させて、表題化合物が良好な収率でもたらされる。
H NMR(DMSO−d)、δ:7.30〜7.42(m,2H)、7.52〜7.74(m,2H)、8.86(d,1H)、8.98(d,1H)、9.81(s,1H)。
LC/MS(M+H)=255
例46
【0221】
6−(4−フルオロ−フェニルエチニル)−チアゾロ[4,5−b]ピリジン
一般的手順1に従って、6−ブロモチアゾロ[4,5−b]ピリジンを4−フルオロフェニルアセチレンと反応させて、表題化合物が良好な収率でもたらされる。
H NMR(CDCl)、δ:7.09(t,2H)、7.56(m,2H)、8.45(s,1H)、8.92(s,1H)、9.34(s,1H)。
LC/MS(M+H)=255
例47
【0222】
6−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン
一般的手順1に従って、6−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジンを3−フルオロフェニルアセチレンと反応させて、表題化合物が良好な収率でもたらされる。
H NMR(DMSO−d)、δ:7.35〜7.39(m,1H)、7.47〜7.57(m,3H)、8.78(s,1H)、9.06(s,1H)、9.85(s,1H)。
LC/MS(M+H)=239
例48
【0223】
6−(2−フルオロ−フェニルエチニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン
一般的手順1に従って、6−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジンを2−フルオロフェニルアセチレンと反応させて、表題化合物が良好な収率でもたらされる。
H NMR(DMSO−d)、δ:7.31〜7.43(m,2H)、7.55(m,1H)、7.71(m,1H)、8.78(s,1H)、9.06(s,1H)、9.88(s,1H)。
LC/MS(M+H)=239
例49
【0224】
6−(4−フルオロ−フェニルエチニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン
一般的手順1に従って、6−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジンを4−フルオロフェニルアセチレンと反応させて、表題化合物が良好な収率でもたらされる。
H NMR(DMSO−d)、δ:7.35(t,2H)、7.70(m,2H)、8.77(s,1H)、9.05(s,1H)、9.82(s,1H)。
LC/MS(M+H)=239
例50
【0225】
[6−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル−メタノン
一般的手順1に従い、[6−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル−メタノンを3−フルオロフェニルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
H NMR(CDCl)、δ:1.66〜1.72(m,6H)、3.70(m,2H)、3.80(m,2H)、7.13〜7.17(m,1H)、7.27〜7.30(m,1H)、7.37〜7.41(m,2H)、8.96(d,1H)、9.00(d,1H)。
LC/MS(M+H)=350
例51
【0226】
[6−(2−フルオロ−フェニルエチニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル−メタノン
一般的手順1に従い、[6−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル−メタノンを2−フルオロフェニルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
H NMR(CDCl)、δ:1.62〜1.74(m,6H)、3.70(m,2H)、3.80(m,2H)、7.15〜7.22(m,2H)、7.43(m,1H)、7.57(m,1H)、8.98(d,1H)、9.01(d,1H)。
LC/MS(M+H)=350
例52
【0227】
[6−(4−フルオロ−フェニルエチニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル−メタノン
一般的手順1に従い、[6−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル−メタノンを4−フルオロフェニルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
H NMR(CDCl)、δ:1.66〜1.73(m,6H)、3.71(m,2H)、3.80(m,2H)、7.12(t,2H)、7.58(m,2H)、8.95(s,1H)、8.98(s,1H)。
LC/MS(M+H)=350
例53
【0228】
6−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
一般的手順1に従い、6−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンを3−フルオロフェニルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
H NMR(DMSO−d)、δ:7.32〜7.37(m,1H)、7.45〜7.55(m,3H)、7.80(d,1H)、7.93(d,1H)、8.62(s,1H)、9.39(s,1H)。
LC/MS(M+H)=238
例54
【0229】
6−(2−フルオロ−フェニルエチニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
一般的手順1に従い、6−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンを2−フルオロフェニルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
H NMR(DMSO−d)、δ:7.32(t,1H)、7.39(t,1H)、7.53(m,1H)、7.69(m,1H)、7.79(d,1H)、7.92(d,1H)、8.63(s,1H)、9.41(s,1H)。
LC/MS(M+H)=238
例55
【0230】
6−(4−フルオロ−フェニルエチニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
一般的手順1に従い、6−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンを4−フルオロフェニルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
H NMR(DMSO−d)、δ:7.33(t,2H)、7.68(m,2H)、7.79(d,1H)、7.93(d,1H)、8.60(s,1H)、9.36(s,1H)。
LC/MS(M+H)=238
例56
【0231】
[6−フェニルエチニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル−メタノン
一般的手順1に従い、[6−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル−メタノンをフェニルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
H NMR(CDCl)、δ:1.66〜1.70(m,6H)、3.66(m,2H)、3.79(m,2H)、7.29〜7.39(m,3H)、7.54〜7.58(m,2H)、7.65(d 1H)、7.74(d,1H)、8.76(s,1H)。
LC/MS(M+H)=331
例57
【0232】
[6−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル−メタノン
一般的手順1に従い、[6−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル−メタノンを3−フルオロフェニルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
H NMR(DMSO−d)、δ:1.58〜1.65(m,6H)、3.42(m,2H)、3.65(m,2H)、7.35(m,1H)、7.46〜7.56(m,3H)、7.86(d,1H)、7.96(d,1H)、9.41(s,1H)。
LC/MS(M+H)=348
例58
【0233】
[6−(2−フルオロ−フェニルエチニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル−メタノン
一般的手順1に従い、[6−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル−メタノンを2−フルオロフェニルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
H NMR(DMSO−d)、δ:1.49〜1.65(m,6H)、3.42(m,2H)、3.66(m,2H)、7.30〜7.42(m,2H)、7.54(m,1H)、7.70(m,1H)、7.86(d,1H)、7.95(d,1H)、9.43(s,1H)。
LC/MS(M+H)=348
例59
【0234】
[6−(4−フルオロ−フェニルエチニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル−メタノン
一般的手順1に従い、[6−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル−メタノンを4−フルオロフェニルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
H NMR(DMSO−d)、δ:1.49〜1.65(m,6H)、3.42(m,2H)、3.65(m,2H)、7.33(t,2H)、7.69(m,2H)、7.85(d,1H)、7.95(d,1H)、9.39(s,1H)。
LC/MS(M+H)=348
例60
【0235】
7−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン
一般的手順1に従い、7−ブロモ−ピリド[2,3−b]ピラジンを3−フルオロフェニルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
H NMR(DMSO−d)、δ:7.36〜7.41(m,1H)、7.54〜7.59(m,3H)、8.79(s,1H)、9.15(d,2H)、9.31(s,1H)。
LC/MS(M+H)=250
例61
【0236】
7−(2−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン
一般的手順1に従い、7−ブロモ−ピリド[2,3−b]ピラジンを2−フルオロフェニルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
H NMR(CDCl)、δ:7.16〜7.23(m,2H)、7.39〜7.45(m,1H)、7.60〜7.64(m,1H)、8.61(s,1H)、8.99(s,1H)、9.07(s,1H)、9.29(s,1H)。
LC/MS(M+H)=250
例62
【0237】
7−(4−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン
一般的手順1に従い、7−ブロモ−ピリド[2,3−b]ピラジンを4−フルオロフェニルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
H NMR(CDCl)、δ:7.12(t,2H)、7.62(m,2H)、8.56(s,1H)、8.98(s,1H)、9.06(s,1H)、9.26(s,1H)。
LC/MS(M+H)=250
例63
【0238】
[7−フェニルエチニル−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン
一般的手順1に従い、[7−ブロモ−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−ピペリジン−1−イル−メタノンをフェニルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
LC/MS(M+H)=343
例64
【0239】
[7−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−ピペリジン−1−イル−メタノン
一般的手順1に従い、[7−ブロモ−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−ピペリジン−1−イル−メタノンを3−フルオロフェニルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
LC/MS(M+H)=361
例65
【0240】
[7−(2−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−ピペリジン−1−イル−メタノン
一般的手順1に従い、[7−ブロモ−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−ピペリジン−1−イル−メタノンを2−フルオロフェニルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
LC/MS(M+H)=361
例66
【0241】
[7−(4−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−ピペリジン−1−イル−メタノン
一般的手順1に従い、[7−ブロモ−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−ピペリジン−1−イル−メタノンを4−フルオロフェニルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
LC/MS(M+H)=361
例67
【0242】
3−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−[1,5]ナフチリジン
一般的手順1に従い、3−ブロモ−[1,5]ナフチリジンを3−フルオロフェニルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
H NMR(CDCl)、δ:7.10〜7.15(m,1H)、7.31〜7.42(m,3H)、7.66(t,1H)、8.41(d,1H)、8.53(s,1H)、9.03(d,1H)、9.07(s,1H)。
LC/MS(M+H)=249
例68
【0243】
3−(2−フルオロ−フェニルエチニル)−[1,5]ナフチリジン
一般的手順1に従い、3−ブロモ−[1,5]ナフチリジンを2−フルオロフェニルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
H NMR(CDCl)、δ:7.32〜7.42(m,2H)、7.54〜7.60(m,3H)、7.77(m,1H)、7.86(m,1H)、8.49(d,1H)、8.65(s,1H)、9.08(d,1H)、9.13(s,1H)。
LC/MS(M+H)=249
例69
【0244】
3−(4−フルオロ−フェニルエチニル)−[1,5]ナフチリジン
一般的手順1に従い、3−ブロモ−[1,5]ナフチリジンを4−フルオロフェニルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
H NMR(CDCl)、δ:7.11(t,2H)、7.59〜7.67(m,3H)、8.41(d,1H)、8.51(s,1H)、9.02(d,1H)、9.05(s,1H)。
LC/MS(M+H)=249
例70
【0245】
6−(4−フルオロ−フェニルエチニル)−オキサゾロ[4,5−b]ピリジン
一般的手順1に従い、6−ブロモ−オキサゾロ[4,5−b]ピリジンを4−フルオロフェニルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
H NMR(CDCl)、δ:7.04〜7.13(m,2H)、7.52〜7.59(m,2H)、8.01(d,1H)、8.37(s,1H)、8.78(d,1H)。
LC/MS(M+H)=239
例71
【0246】
6−シクロヘキサ−1−エニルエチニル−オキサゾロ[4,5−b]ピリジン
一般的手順1に従い、6−ブロモ−オキサゾロ[4,5−b]ピリジンを1−エチニルシクロヘキセンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
H NMR(CDCl)、δ:1.64〜1.69(m,4H)、2.17〜2.24(m,4H)、6.29(m,1H)、7.89(s,1H)、8.31(s,1H)、8.66(s,1H)。
LC/MS(M+H)=225
例72
【0247】
(6−シクロヘキサ−1−エニルエチニル−オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−ピペリジン−1−イル−メタノン
一般的手順2に従い、6−ブロモ−オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−カルボン酸をピペリジンと反応させてアミドがもたらされ、これを一般的手順1に従って、1−エチニルシクロヘキセンと反応させて、良好な全収率の表題化合物を得る。
H NMR(CDCl)、δ:1.50〜1.73(m,10H)、2.16〜2.24(m,4H)、3.78(m,2H)、4.07(m,2H)、6.32(m,1H)、7.92(d,1H)、8.68(d,1H)。
LC/MS(M+H)=336
例73
【0248】
6−(m−トリルエチニル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン
一般的手順1に従い、6−ブロモチアゾロ[4,5−b]ピリジンをm−トリルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
H NMR(CDCl)、δ:2.38(s,3H)、7.20〜7.30(m,2H)、7.38〜7.41(m,2H)、8.45(s,1H)、8.92(s,1H)、9.33(s,1H)。
LC/MS(M+H)=251
例74
【0249】
6−(p−トリルエチニル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン
一般的手順1に従い、6−ブロモチアゾロ[4,5−b]ピリジンをp−トリルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
H NMR(CDCl)、δ:2.40(s,3H)、7.20(d,2H)、7.47(d,2H)、8.44(s,1H)、8.92(s,1H)、9.32(s,1H)。
LC/MS(M+H)=251
例75
【0250】
6−(o−トリルエチニル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン
一般的手順1に従い、6−ブロモチアゾロ[4,5−b]ピリジンをo−トリルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
H NMR(CDCl)、δ:2.55(s,3H)、7.19〜7.30(m,3H)、7.54(d,1H)、8.46(s,1H)、8.94(s,1H)、9.33(s,1H)。
LC/MS(M+H)=251
例76
【0251】
6−(ピリジン−4−イルエチニル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン
一般的手順1に従い、6−ブロモチアゾロ[4,5−b]ピリジンを4−エチニルピリジンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
H NMR(DMSO−d)、δ:7.60(d,2H)、8.68(d,2H)、8.95(s,1H)、9.00(s,1H)、9.82(s,1H)。
LC/MS(M+H)=238
例77
【0252】
6−(ピリジン−3−イルエチニル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン
一般的手順1に従い、6−ブロモチアゾロ[4,5−b]ピリジンを3−エチニルピリジンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
H NMR(DMSO−d)、δ:7.52(m,1H)、8.06(m,1H)、8.65(m,1H)、8.85(m,1H)、8.93(s,1H)、8.97(s,1H)、9.81(s,1H)。
LC/MS(M+H)=238
例78
【0253】
6−((2,6−ジフルオロフェニル)エチニル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン
一般的手順1に従い、6−ブロモチアゾロ[4,5−b]ピリジンを2,6−ジフルオロフェニルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
H NMR(DMSO−d)、δ:7.32(m,2H)、7.56〜7.64(m,1H)、8.91(s,1H)、9.00(s,1H)、9.82(s,1H)。
LC/MS(M+H)=273
例79
【0254】
6−((2,4−ジフルオロフェニル)エチニル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン
一般的手順1に従い、6−ブロモチアゾロ[4,5−b]ピリジンを2,4−ジフルオロフェニルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
H NMR(CDCl)、δ:6.89〜6.95(m,2H)、7.55(m,1H)、8.49(s,1H)、8.94(s,1H)、9.35(s,1H)。
LC/MS(M+H)=273
例80
【0255】
6−((3,5−ジフルオロフェニルエチニル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン
一般的手順1に従い、6−ブロモチアゾロ[4,5−b]ピリジンを3,5−ジフルオロフェニルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
H NMR(CDCl)、δ:6.84〜6.90(m,1H)、7.07〜7.12(m,2H)、8.48(s,1H)、8.93(s,1H)、9.37(s,1H)。
LC/MS(M+H)=273
例81
【0256】
6−フェニルエチニル−2−ピペリジン−1−イル−チアゾロ[4,5−b]ピリジン
一般的手順1に従い、6−ブロモ−2−ピペリジン−1−イル−チアゾロ[4,5−b]ピリジンをフェニルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
H NMR(DMSO−d)、δ:1.71(br.m,6H)、3.68(br. m,4H)、7.32〜7.36(m,3H)、7.49〜7.54(m,2H)、7.95(d,1H)、8.55(d,1H)。
LC/MS(M+H)=320
例82
【0257】
6−(p−トリルエチニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
一般的手順1に従って、6−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンをp−トリルアセチレンと反応させて、表題化合物が良好な収率でもたらされる。
H NMR(CDCl)、δ:2.29(s,3H)、7.19(d,2H)、7.45(d,2H)、7.62(d,1H)、7.74(d,1H)、8.38(s,1H)、8.77(s,1H)。
LC/MS(M+H)=234
例83
【0258】
6−(o−トリルエチニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
一般的手順1に従い、6−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンをo−トリルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
H NMR(CDCl)、δ:2.53(s,3H)、7.19〜7.32(m,3H)、7.52(d,1H)、7.64(d,1H)、7.75(d,1H)、8.39(s,1H)、8.79(s,1H)。
LC/MS(M+H)=234
例84
【0259】
2−フラン−2−イル−6−フェニルエチニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
一般的手順1に従い、6−ブロモ−2−フラン−2−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンをフェニルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
H NMR(CDCl)、δ:6.58(m,1H)、7.20(d,1H)、7.36〜7.40(m,3H)、7.54〜7.71(m,5H)、8.73(s,1H)。
LC/MS(M+H)=286
例85
【0260】
7−(p−トリルエチニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン
一般的手順1に従い、7−ブロモ−ピリド[2,3−b]ピラジンをp−トリルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
H NMR(CDCl)、δ:2.41(s,3H)、7.23(d,2H)、7.52(d,2H)、8.55(s,1H)、8.97(s,1H)、9.04(s,1H)、9.26(s,1H)。
LC/MS(M+H)=246
例86
【0261】
7−(m−トリルエチニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン
一般的手順1に従い、7−ブロモ−ピリド[2,3−b]ピラジンをm−トリルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
H NMR(CDCl)、δ:2.40(s,3H)、7.23〜7.33(m,2H)、7.43〜7.46(m,2H)、8.56(s,1H)、8.97(s,1H)、9.05(s,1H)、9.26(s,1H)。
LC/MS(M+H)=246
例87
【0262】
7−(o−トリルエチニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン
一般的手順1に従い、7−ブロモ−ピリド[2,3−b]ピラジンをo−トリルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
H NMR(CDCl)、δ:2.59(s,3H)、7.22〜7.35(m,3H)、7.59(d,1H)、8.57(s,1H)、8.98(s,1H)、9.05(s,1H)、9.27(s,1H)。
LC/MS(M+H)=246
例88
【0263】
7−(ピリジン−4−イルエチニル)ピリド[2,3−b]ピラジン
一般的手順1に従い、7−ブロモ−ピリド[2,3−b]ピラジンを4−エチニルピリジンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
H NMR(DMSO−d)、δ:7.66(d,2H)、8.72(d,2H)、8.88(s,1H)、9.15(s,1H)、9.19(s,1H)、9.35(s,1H)。
LC/MS(M+H)=233
例89
【0264】
7−(ピリジン−3−イルエチニル)ピリド[2,3−b]ピラジン
一般的手順1に従い、7−ブロモ−ピリド[2,3−b]ピラジンを3−エチニルピリジンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
H NMR(CDCl)、δ:7.37(dd,1H)、7.93(d,1H)、8.61(s,1H)、8.66(d,1H)、8.88(s,1H)、9.00(s,1H)、9.08(s,1H)、9.29(s,1H)。
LC/MS(M+H)=233
例90
【0265】
4−(ピリド[2,3−b]ピラジン−7−イルエチニル)フェノール
一般的手順1に従い、7−ブロモ−ピリド[2,3−b]ピラジンをp−エチニルフェノールと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
H NMR(DMSO−d)、δ:6.86(d,2H)、7.51(d,2H)、8.67(s,1H)、9.11(s,1H)、9.14(s,1H)、9.26(s,1H)、10.14(s,1H)。
LC/MS(M+H)=247
例91
【0266】
7−((3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチニル)ピリド[2,3−b]ピラジン
一般的手順1に従い、7−ブロモ−ピリド[2,3−b]ピラジンを(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
H NMR(CDCl)、δ:2.42(m,2H)、3.87(t,2H)、4.30(d,2H)、6.36(m,1H)、8.47(s,1H)、8.96(s,1H)、9.04(s,1H)、9.17(s,1H)。
LC/MS(M+H)=238
例92
【0267】
2−メトキシ−7−(フェニルエチニル)ピリド[2,3−b]ピラジン
一般的手順1に従い、7−ブロモ−ピリド[2,3−b]ピラジンをp−エチニルフェノールと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
H NMR(DMSO−d)、δ:4.08(s,3H)、7.48〜7.50(m,3H)、7.65〜7.68(m,2H)、8.46(s,1H)、8.79(s,1H)、9.02(s,1H)。
LC/MS(M+H)=262
例93
【0268】
3−(p−トリルエチニル)−[1,5]ナフチリジン
一般的手順1に従い、3−ブロモ−[1,5]ナフチリジンをp−トリルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
H NMR(CDCl)、δ:2.41(s,3H)、7.19(d,2H)、7.52(d,2H)、7.64(dd,1H)、8.40(d,1H)、8.50(s,1H)、9.01(d,1H)、9.06(s,1H)。
LC/MS(M+H)=245
例94
【0269】
3−(o−トリルエチニル)−[1,5]ナフチリジン
一般的手順1に従い、3−ブロモ−[1,5]ナフチリジンをo−トリルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
H NMR(CDCl)、δ:2.58(s,3H)、7.21〜7.36(m,3H)、7.64(d,1H)、7.67(dd,1H)、8.41(d,1H)、8.52(s,1H)、9.00(d,1H)、9.07(s,1H)。
LC/MS(M+H)=245
例95
【0270】
3−(m−トリルエチニル)−[1,5]ナフチリジン
一般的手順1に従い、3−ブロモ−[1,5]ナフチリジンをm−トリルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
H NMR(CDCl)、δ:2.40(s,3H)、7.22〜7.32(m,2H)、7.43〜7.46(m,2H)、7.65(dd,1H)、8.40(d,1H)、8.51(s,1H)、9.01(d,1H)、9.06(s,1H)。
LC/MS(M+H)=245
例96
【0271】
3−(2,4−ジフルオロ−フェニルエチニル)−[1,5]ナフチリジン
一般的手順1に従い、3−ブロモ−[1,5]ナフチリジンを2,4−ジフルオロフェニルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
H NMR(CDCl)、δ:6.91〜6.97(m,2H)、7.57〜7.63(m,1H)、7.66(dd,1H)、8.41(d,1H)、8.54(s,1H)、9.02(d,1H)、9.07(s,1H)。
LC/MS(M+H)=267
例97
【0272】
3−(3,5−ジフルオロ−フェニルエチニル)−[1,5]ナフチリジン
一般的手順1に従い、3−ブロモ−[1,5]ナフチリジンを3,5−ジフルオロフェニルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
H NMR(CDCl)、δ:6.86〜6.91(m,1H)、7.12〜7.17(m,2H)、7.67(dd,1H)、8.42(d,1H)、8.53(s,1H)、9.03(d,1H)、9.06(s,1H)。
LC/MS(M+H)=267
例98
【0273】
3−((4−(トリフルオロメチル)フェニル)エチニル)−1,5−ナフチリジン
一般的手順1に従い、3−ブロモ−[1,5]ナフチリジンを4−(トリフルオロメチル)フェニルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
H NMR(CDCl)、δ:7.65〜7.73(m,5H)、8.40(d,1H)、8.54(s,1H)、9.02(d,1H)、9.07(s,1H)。
LC/MS(M+H)=299
例99
【0274】
3−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチニル)−1,5−ナフチリジン
一般的手順1に従い、3−ブロモ−[1,5]ナフチリジンを3−(トリフルオロメチル)フェニルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
H NMR(CDCl)、δ:7.51〜7.55(m,1H)、7.64〜7.7.67(m,2H)、7.79(dd,1H)、7.88(s,1H)、8.41(d,1H)、8.53(s,1H)、9.02(d,1H)、9.07(s,1H)。
LC/MS(M+H)=299
例100
【0275】
3−(ピリジン−4−イルエチニル)−1,5−ナフチリジン
一般的手順1に従い、3−ブロモ−[1,5]ナフチリジンを4−エチニルピリジンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
H NMR(CDCl)、δ:7.48(d,2H)、7.69(dd,1H)、8.43(d,1H)、8.57(s,1H)、8.68(d,2H)、9.04(d,1H)、9.08(s,1H)。
LC/MS(M+H)=232
例101
【0276】
3−(ピリジン−3−イルエチニル)−1,5−ナフチリジン
一般的手順1に従い、3−ブロモ−[1,5]ナフチリジンを3−エチニルピリジンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
H NMR(CDCl)、δ:7.36(dd,1H)、7.68(dd,1H)、7.91(d,1H)、8.42(d,1H)、8.55(s,1H)、8.63(s,1H)、8.71(s,2H)、9.03(d,1H)、9.08(s,1H)。
LC/MS(M+H)=232
例102
【0277】
5−((1,5−ナフチリジン−3−イル)エチニル)−N−メチルピリジン−2−アミン
一般的手順1に従い、3−ブロモ−[1,5]ナフチリジンを5−エチニル−N−メチルピリジン−2−アミンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
H NMR(CDCl)、δ:2.98(d,3H)、4.84(br.s,1H)、6.41(d,1H)、7.61〜7.70(m,2H)、8.39(m,2H)、8.46(s,1H)、9.00(d,1H)、9.03(s,1H)。
LC/MS(M+H)=261
例103
【0278】
5−((1,5−ナフチリジン−3−イル)エチニル)−N−メチルピリミジン−2−アミン
一般的手順1に従い、3−ブロモ−[1,5]ナフチリジンを5−エチニル−N−メチルピリミジン−2−アミンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
H NMR(DMSO−d)、δ:3.35(s,3H)、7.76〜7.83(m,2H)、8.46(d,1H)、8.53〜8.8.62(m,3H)、9.05(d,1H)、9.03(s,1H)。
LC/MS(M+H)=262
例104
【0279】
3−メチル−6−フェニルエチニル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
一般的手順1に従い、6−ブロモ−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンをフェニルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
H NMR(CDCl)、δ:3.93(s,3H)、7.35〜7.38(m,3H)、7.55〜7.60(m,2H)、8.07(s,1H)、8.21(d,1H)、8.60(d,1H)。
LC/MS(M+H)=234
例105
【0280】
6−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
一般的手順1に従い、6−ブロモ−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンを3−フルオロフェニルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
H NMR(CDCl)、δ:3.93(s,3H)、7.02〜7.07(m,1H)、7.24〜7.36(m,3H)、8.11(s,1H)、8.21(d,1H)、8.59(d,1H)。
LC/MS(M+H)=252
例106
【0281】
(MRZ−13820)
6−(4−フルオロ−フェニルエチニル)−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
一般的手順1に従い、6−ブロモ−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンを3−フルオロフェニルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
H NMR(CDCl)、δ:3.93(s,3H)、7.06(t,2H)、7.51〜7.58(m,2H)、8.09(s,1H)、8.20(d,1H)、8.57(d,1H)。
LC/MS(M+H)=252
例107
【0282】
7−((2,6−ジフルオロフェニル)エチニル)ピリド[2,3−b]ピラジン
一般的手順1に従い、7−ブロモ−ピリド[2,3−b]ピラジンを2,6−ジフルオロフェニルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
H NMR(CDCL3)、δ:6.99〜7.04(m,2H)、7.35〜7.42(m,1H)、8.64(d,1H)、8.99(d,1H)、9.07(d,1H)、9.30(d,1H)。
LC/MS(M+H)=268
例108
【0283】
7−((3,5−ジフルオロフェニル)エチニル)ピリド[2,3−b]ピラジン
一般的手順1に従い、7−ブロモ−ピリド[2,3−b]ピラジンを3,5−ジフルオロフェニルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
H NMR(CDCL3)、δ:6.88〜6.94(m,1H)、7.14〜7.17(m,2H)、8.60(d,1H)、9.00(d,1H)、9.08(d,1H)、9.26(d,1H)。
LC/MS(M+H)=268
例109
【0284】
7−((2,4−ジフルオロフェニル)エチニル)ピリド[2,3−b]ピラジン
一般的手順1に従い、7−ブロモ−ピリド[2,3−b]ピラジンを2,4−ジフルオロフェニルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
H NMR(CDCL3)、δ:6.94〜6.97(m,2H)、7.58〜7.63(m,1H)、8.60(d,1H)、8.99(d,1H)、9.07(d,1H)、9.27(d,1H)
LC/MS(M+H)=268
例110
【0285】
7−((2−フルオロ−4−メチルフェニル)エチニル)ピリド[2,3−b]ピラジン
一般的手順1に従い、7−ブロモ−ピリド[2,3−b]ピラジンを2−フルオロ−4−メチルフェニルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
H NMR(CDCL3)、δ:2.41(s,3H)、6.98〜7.02(m,2H)、7.48(m,1H)、8.59(d,1H)、8.98(d,1H)、9.06(d,1H)、9.28(d,1H)
LC/MS(M+H)=264
例111
【0286】
7−((3−クロロフェニル)エチニル)ピリド[2,3−b]ピラジン
一般的手順1に従い、7−ブロモ−ピリド[2,3−b]ピラジンを3−クロロフェニルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
H NMR(CDCL3)、δ:7.34〜7.43(m,2H)、7.51(m,1H)、7.62,(s,1H)、8.58(d,1H)、8.99(d,1H)、9.07(d,1H)、9.27(d,1H)
LC/MS(M+H)=266
例112
【0287】
7−((4−クロロフェニル)エチニル)ピリド[2,3−b]ピラジン
一般的手順1に従い、7−ブロモ−ピリド[2,3−b]ピラジンを4−クロロフェニルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
H NMR(CDCL3)、δ:7.40(d,2H)、7.56(d,1H)、8.57(d,1H)、8.98(d,1H)、9.06(d,1H)、9.26(d,1H)
LC/MS(M+H)=266
例113
【0288】
7−((4−フルオロ−3−メチルフェニル)エチニル)ピリド[2,3−b]ピラジン
一般的手順1に従い、7−ブロモ−ピリド[2,3−b]ピラジンを4−フルオロ−3−メチルフェニルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
H NMR(CDCL3)、δ:2.32(s,3H)、7.05(m,1H)、7.42〜7.49(m,2H)、8.55(d,1H)、8.97(d,1H)、9.05(d,1H)、9.25(d,1H)
LC/MS(M+H)=264
例114
【0289】
3−((2,6−ジフルオロフェニル)エチニル)−[1,5]ナフチリジン
一般的手順1に従い、3−ブロモ−[1,5]ナフチリジンを2,6−ジフルオロフェニルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
H NMR(CDCl)、δ:6.97〜7.03(m,2H)、7.33〜7.40(m,1H)、7.65〜7.69(m,1H)、8.42(d,1H)、8.59(d,1H)、9.02(d,1H)、9.10(d,1H)。
LC/MS(M+H)=267
例115
【0290】
3−((2−フルオロ−4−メチルフェニル)エチニル)−[1,5]ナフチリジン
一般的手順1に従い、3−ブロモ−[1,5]ナフチリジンを2−フルオロ−4−メチルフェニルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
H NMR(CDCl)、δ:2.41(s,3H)、6.97〜7.01(m,2H)、7.46〜7.53(m,1H)、7.63〜7.67(m,1H)、8.40(d,1H)、8.53(d,1H)、9.02(d,1H)、9.07(d,1H)。
LC/MS(M+H)=263
例116
【0291】
3−((4−フルオロ−3−メチルフェニル)エチニル)−[1,5]ナフチリジン
一般的手順1に従い、3−ブロモ−[1,5]ナフチリジンを4−フルオロ−3−メチルフェニルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
H NMR(CDCl)、δ:2.31(s,3H)、7.02〜7.06(m,1H)、7.41〜7.49(m,2H)、7.63〜7.67(m,1H)、8.40(d,1H)、8.49(d,1H)、9.00(d,1H)、9.04(d,1H)。
LC/MS(M+H)=263
例117
【0292】
3−((4−クロロフェニル)エチニル)−[1,5]ナフチリジン
一般的手順1に従い、3−ブロモ−[1,5]ナフチリジンを4−クロロフェニルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
H NMR(CDCl)、δ:7.38(d,2H)、7.56(d,2H)、7.64〜7.68(m,1H)、8.40(d,1H)、8.51(d,1H)、9.00(d,1H)、9.05(d,1H)。
LC/MS(M+H)=265
例118
【0293】
3−((3−クロロフェニル)エチニル)−[1,5]ナフチリジン
一般的手順1に従い、3−ブロモ−[1,5]ナフチリジンを3−クロロフェニルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
H NMR(CDCl)、δ:7.32〜7.40(m,2H)、7.51(m,1H)、7.62〜7.68(m,2H)、8.41(d,1H)、8.53(d,1H)、9.02(d,1H)、9.06(d,1H)。
LC/MS(M+H)=265
例119
【0294】
5−((1,5−ナフチリジン−3−イル)エチニル)ピリジン−2−アミン
一般的手順1に従い、3−ブロモ−[1,5]ナフチリジンを5−エチニルピリジン−2−アミンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
H NMR(DMSO−d)、δ:7.06(d,1H)、7.87〜7.7.90(m,1H)、8.11(d,1H)、8.37(d,1H)、8.52(d,1H)、8.64(d,1H)、9.11(br.s,1H)、9.14(d,1H)。
LC/MS(M+H)=247
例120
【0295】
6−((4−クロロフェニル)エチニル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン
一般的手順1に従い、6−ブロモ−チアゾロ[4,5−b]ピリジンを4−クロロフェニルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
H NMR(DMSO−d)、δ:7.55(d,2H)、7.66(d,2H)、8.92(d,2H)、9.80(s,1H)。
LC/MS(M+H)=271
例121
【0296】
6−((4−フルオロ−3−メチルフェニル)エチニル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン
一般的手順1に従い、6−ブロモ−チアゾロ[4,5−b]ピリジンを4−フルオロ−3−メチルフェニルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
H NMR(CDCl)、δ:7.02(m,1H)、7.36〜7.43(m,2H)、8.44(d,1H)、8.90(d,1H)、9.33(s,1H)。
LC/MS(M+H)=269
【0297】
【表1】







【0298】
代表的な医薬組成物の例
一般的に用いられている溶媒、賦形剤、補助剤、および担体と組み合わせて、本化合物を、錠剤、コーティング錠剤、カプセル剤、点滴液剤、坐剤、注射剤および注入調製物などに処理加工することができ、経口、直腸、非経口、およびさらなる経路によって治療的に適用することができる。本発明による代表的な医薬組成物は以下の通りである。
(a)有効成分を含有する経口投与に適する錠剤は、従来の打錠技術によって調製することができる。
(b)坐剤に対して、通常の室温では固体であるが体温および体温付近で融解するポリエチレングリコールなどのあらゆる通常の坐剤基剤を、有効成分の通常の手順によって坐剤中に組み入れるのに用いることができる。
(c)非経口投与(静脈内および皮下を含む)の滅菌溶液に対して、有効成分を、通常量の従来の成分(例えば、塩化ナトリウムおよび十分量の再蒸留水など)と一緒に、ろ過、アンプルまたはIV点滴ボトル中への無菌的な充填、および滅菌のための高圧滅菌などの従来の手順に従って用いる。
【0299】
他の適切な医薬組成物は、当業者であれば直ちに明らかであろう。
【0300】
製剤例
以下の例は、やはり例示によってのみ示すものであり、限定的なものと解釈してはならない。
例1
【0301】
錠剤製剤
有効成分10ミリグラムを含有する錠剤に適する処方は以下の通りである。
【0302】
【表2】

例2
【0303】
錠剤製剤
100mgを含有する錠剤に適する別の処方は以下の通りである。
【0304】
【表3】

例3
【0305】
カプセル剤製剤
有効成分50mgを含有するカプセル剤に適する処方は以下の通りである。
【0306】
【表4】

ゼラチンカプセル中に充填する。
例4
【0307】
注射用液剤
注射用液剤に適する処方は以下の通りである。
【0308】
【表5】

例5
【0309】
経口用液体製剤
混合液1ミリリットル中に有効成分2ミリグラムを含有する経口用液剤1リットルに適する処方は以下の通りである。
【0310】
【表6】

例6
【0311】
経口用液体製剤
混合液1ミリリットル中に有効成分20ミリグラムを含有する混合液体1リットルに適する別の処方は以下の通りである。
【0312】
【表7】

例7
【0313】
経口用液体製剤
混合液1ミリリットル中に有効成分2ミリグラムを含有する混合液体1リットルに適する別の処方は以下の通りである。
【0314】
【表8】

例8
【0315】
エアロゾル製剤
エアロゾル溶液180gは以下を含有する。
【0316】
【表9】

溶液15mLをアルミニウム製エアロゾル缶中に充填し、投薬バルブで栓をし、3.0バールでパージする。
例9
【0317】
TDS製剤
溶液100gは以下を含有する。
【0318】
【表10】

溶液1.8mLを、接着性の裏張りホイルで覆いをしたフリース上に配置する。保護用ライナーによって系を綿密に閉じ、ライナーを使用前に除去する。
例10
【0319】
ナノ粒子製剤
ポリブチルシアノアクリレートナノ粒子10gは以下を含有する。
【0320】
【表11】

ポリブチルシアノアクリレートナノ粒子を、重合媒体として水/0.1N HCl/エタノール混合液中でエマルジョン重合化することによって調製する。懸濁液中のナノ粒子を、最終的に真空下で凍結乾燥する。
例11
【0321】
懸濁剤製剤
懸濁剤1.0gは以下を含有する。
【0322】
【表12】

ハイプロメロースを、高速ミキサー/ブレンダーで均一に、水中に分散させる。ハイプロメロースの水和時間の約1時間後、有効成分をハイプロメロース溶液中に均一にブレンドする。懸濁液の粘度はハイプロメロースの量によって調節することができ、粒子の沈降および粒子の凝塊の傾向が非常に遅い、非常に安定した懸濁液がもたらされる。
例12
【0323】
注射用液剤
液剤1.0mLは以下を含有する。
【0324】
【表13】

撹拌および加熱によって有効成分をDMSO中に溶解する(溶液1)。マンニトールをWFI中に溶解する(溶液2)。室温に冷却後、撹拌を続けることによって溶液1を溶液2と混合する。溶液を、ろ過によって、または高圧滅菌によって滅菌する。
【0325】
薬理学
本発明の有効成分、およびそれを含有する医薬組成物、およびそれを用いる治療方法は、独特かつ有利な性質を特徴とする。化合物およびその医薬組成物は、標準的に認められている信頼できる試験手順において、以下の価値ある性質および特徴を示す。
方法
mGluR5アンタゴニストの性質のキャラクタリゼーションのための結合アッセイ
皮質膜におけるmGluR5受容体の膜貫通アロステリック調節部位に対する[H]MPEP(2−メチル−6−(フェニルエチニル)ピリジン)結合性
【0326】
ラット皮質膜の調製
Sprague−Dawleyオスラット(200〜250g)を断頭し、その脳を速やかに取り出す。皮質を解剖し、ガラス−テフロン製ホモジナイザーを用いて氷冷した0.32Mショ糖20容中ホモジナイズする。ホモジネートを1000×gで10分間遠心分離する。ペレットを捨て、上清を20000×gで20分間遠心分離する。得られたペレットを蒸留水20容中に再懸濁し、8000×gで20分間遠心分離する。次いで、上清およびバフィーコートを、Tris−HCl50mM、pH8.0の存在下、48000×gで20分間遠心分離する。次いで、ペレットを再懸濁し、Tris−HCl50mM、pH8.0の存在下、48000×gで20分間、さらに2から3回遠心分離する。遠心分離のステップは全て4℃で行う。5容の50mM Tris−HCl、pH8.0中に再懸濁した後、膜懸濁液を−80℃で速やかに凍結する。
【0327】
アッセイの日、膜懸濁液を解凍し、50mM Tris−HCl、pH8.0中に再懸濁することによって4回洗浄し、48000×gで、20分間遠心分離し、最終的に50mM Tris−HCl、pH7.4中に再懸濁する。最終の膜調製物(500〜700μg/ml)中のタンパク質の量を、ローリー法に従って決定する(Lowry O. H.ら、1951年、J. Biol. Chem.、193巻、256〜275頁(非特許文献19))。
【0328】
H]MPEPアッセイ
H]−MPEP(50.2Ci/mmol、5nM、Tocris、英国)を、タンパク質125〜250μg(合計体積0.25ml)および様々な濃度の薬剤を含むバイアルに加えることによってインキュベーションを開始する。あるいは、放射性リガンドとして[H]−MMPEP(2−(3−メトキシフェニルエチニル)−6−メチルピリジン塩酸塩)でアッセイを行う。インキュベーションを室温で60分間続ける(用いる条件下で平衡を達成する)。非標識のMPEP(10μM)を加えることによって非特異的な結合を規定する。ミリポアフィルター系を用いてインキュベーションを終わらせる。グラスファイバーフィルター(Schleicher&Schuell、ドイツ)上で吸引を継続しながら、氷冷したアッセイバッファー4mLで2回試料をすすぐ。分離し、すすいだ後、フィルターをシンチレーション液(5mL Ultima Gold、Perkin Elmer、ドイツ)中に配置し、フィルター上に保持されている放射能を従来の液体シンチレーションカウンター(Canberra Packard、ドイツ)で決定する。
【0329】
キャラクタリゼーション
特異的な結合は極めて高く、すなわち、通常>85%であり、本質的にバッファー(TrisまたはHEPES、両方とも50mM)およびpH(6.8〜8.9)に無関係である。明らかな飽和性のタンパク質依存性が存在し、その後のアッセイに用いる選択されたタンパク質濃度(500〜700μg/ml)はこの依存性の直線部分の範囲内である。コールドMPEPは、ホットリガンドを、11.2±0.64nMのIC50で置き換える。[H]−MPEPの13.6nMというKはスキャッチャード分析によって決定されたものであり、置換物の親和性をK値として計算するCheng Prussoffの相関に従って用いられる(コールドMPEPのIC50はKi8.2nMに等しい)。Bmaxは0.56pm/mgタンパク質である。
【0330】
mGluR5受容体の機能アッセイ
安定にトランスフェクトした細胞でのサイトゾルカルシウム試験
ヒト代謝調節型グルタミン酸受容体mGluR5の誘導性発現に関して安定にトランスフェクトした、チャイニーズハムスター卵巣細胞(CHO−K1細胞)を、黒透明底96ウエルプレート中に、1ウエルあたり35000細胞の密度で播種する。用いた標準増殖培地(ダルベッコ改変イーグル培地、DMEMプラスL−プロリン)は、最適の受容体発現を達成するのに好適な誘発物質であるイソプロピル−β−D−チオガラクトピラノシド(IPTG)を含有している。播種1日後、増殖培地を、再構成したCa−Kit(Molecular Devices、米国)に交換し、1時間インキュベートする。Ca−Kitを、ハンクス平衡塩類溶液(HBBS)中20mM HEPES pH7.4、グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ、ピリドキサルリン酸、およびピルビン酸ナトリウムを含有するアッセイバッファー中再構成する。受容体に対するアゴニスト化合物は、サイトゾルカルシウムの増大を誘発し、サイトゾルカルシウムは、蛍光画像プレートリーダー(Molecular Devices)を使用することによって蛍光シグナルの増大として測定することができる。これらがCa反応性試験化合物を負に変調する効力を分析するために、最終濃度0.5%のDMSO中に溶解し、受容体に対するアゴニスト(最大シグナルの約80%をもたらす濃度のL−キスカル酸)の5分前にオンラインで加える。同様に、正のアロステリックモジュレーターをキャラクタリゼーションするには、段階希釈の試験化合物を、記載した色素をローディングした細胞を含有する384ウエルプレートにオンラインで加え、5分のプレインキュベート時間の後、最大シグナルの約20%をもたらす基底細胞濃度のアゴニストL−グルタメートによって刺激する。
【0331】
アストロサイト培養
アストロサイトの初代培養を、BooherおよびSensenbrenner(1972年、Neurobiology、2巻(3)、97〜105頁)(非特許文献20)に記載されている通り、新生仔ラットの皮質から調製する。簡潔に述べると、Sprague−Dawley仔ラット(2〜4日齢)を断頭し、新皮質を解剖し、ナイロンフィルター(孔サイズ80μm)でばらばらにし、慎重に粉砕する。細胞懸濁液をポリ−D−リジンでプレコーティングしたフラスコ(Costar、オランダ)上にプレーティングし、10%ウシ胎児血清(FCS、Sigma、ドイツ)、4mMグルタミン、および50μg/mlゲンタマイシン(両方ともBiochrom、ドイツ)を補ったダルベッコ改変イーグル培地(DMEM、Invitrogen、ドイツ)中、5%CO/95%空気の湿潤雰囲気中37℃で7日間、2日目と6日目に培地を交換して培養する。
【0332】
in vitroで7日(DIV)後、細胞を一夜250rpmで振盪してオリゴデンドロサイトおよびミクログリアを除去する。翌日、アストロサイトをCMF−PBS(カルシウムフリーおよびマグネシウムフリーのリン酸緩衝食塩水、Biochrom、ドイツ)で2回すすぎ、トリプシン処理し、ポリ−D−リジンでプレコーティングした96ウエルプレート(Greiner、ドイツ)上に40000細胞/ウエルの密度でサブプレーティングする。2次培養物を確立し24時間後、アストロサイトをPBS++(リン酸緩衝食塩水、Biochrom、ドイツ)ですすぎ、1×G5−サプリメント(Invtrogen、ドイツ)、0.5μg/mlヘパラン硫酸、および1.5μg/mlフィブロネクチン(両方ともSigma、ドイツ)を含有するDMEMからなるアストロサイトデファインド(astrocyte−defined)培地(ADM)で培養する(Millerら、(1993年)、Brain Res.、618巻(1)、175〜8頁(非特許文献21))。3日後、培地を交換し、実験時にアストロサイトが14〜15DIVであるように、細胞をさらなる2〜3日間インキュベートする。
【0333】
免疫細胞化学
グリア線維性酸性タンパク質(GFAP)などのアストロサイトマーカーの存在を確認するために、また、mGluR5受容体の発現をモニタリングするために、免疫染色を行う。
【0334】
アストロサイトでのサイトゾルカルシウム試験
mGluR5アゴニストのL−キスカル酸で刺激した後のサイトゾルカルシウムの増大を、蛍光画像プレートリーダー(FLIPR)およびCa−Kit(両方ともMolecular Devices)を用いて測定する。アゴニストまたはアンタゴニストを加える前に、培地を吸引し、細胞に、室温で2時間、塩化ナトリウム(123mM)、塩化カリウム(5.4mM)、塩化マグネシウム(0.8mM)、塩化カルシウム(1.8mM)、D−グルコース(15mM)、およびHEPES(20mM)、pH7.3中に再構成したCa感受性色素からなるローディングバッファー150μlをローディングする。引き続き、プレートをFLIPRに移して、相対的蛍光単位(RFU)として測定するL−キスカル酸(100nM)の添加でのカルシウムの増大を検出する。アンタゴニストを試験する場合は、これらの化合物を室温で10分間プレインキュベートした後、それぞれのアゴニストを加える。
【0335】
正のモジュレーターに関して、相乗作用/アゴニスト効力の増大の程度を決定するために、モジュレーター10μMの存在下および非存在下でキスカル酸に対する濃度−反応曲線を行う。その後、正のモジュレーターに対する濃度−反応曲線を、相乗作用に関して最大のウインドウを示す固定濃度(通常10〜30nM)のキスカル酸の存在下で行う。
【0336】
データ分析
アゴニストを加えた後の蛍光シグナルの増大は、サイトゾルカルシウムの増大を反映するものである。1ウエルあたりの細胞量における不一致を、FLIPRオペレーティングソフトウエアScreenworksの空間的均一性補正を用いて正規化する。反復の時間データ(n=3〜5)の平均値を計算し、グラフ表示に用いる。薬理学的評価に関して、異なる濃度のアゴニストまたはアンタゴニストに反応したカルシウムの変化を、最大マイナス最小(MaxMin)の計算を用いて決定する。
【0337】
反応(RFU値)全てを、対照(=最大反応)のパーセント値として決定する。EC50およびIC50を、Prism4.0(GraphPad Software、米国)を用いてロジスティック等式に従って計算する。本発明の化合物は、約0.5nM〜約100μMの範囲内で効力(EC50)がある。
【0338】
本発明の代表的化合物の結果を、表A1およびA2に示す。
【0339】
【表14】


【0340】
【表15】

【0341】
モノアミンオキシダーゼMAO−Bの阻害
モノアミンオキシダーゼ酵素MAO−Bの阻害を、組換えの供給源からの酵素、すなわち昆虫Hi5細胞中で発現されたヒト酵素で試験した。試験化合物をインキュベーションバッファー(100mMリン酸カリウム、pH7.4)中37℃で15分間、酵素とプレインキュベートした後、50uMキヌラミンとの酵素反応を60分間行う。反応生成物である4−ヒドロキシキノリンを、蛍光分光測定法によって定量する。このアッセイに用いる化合物ビヒクルは1%DMSOである。
【0342】
本発明の化合物は、約0.5nM〜約100μMの範囲内で効力(IC50)がある。
【0343】
本発明の代表的化合物に対する結果を、表A3に示す。
【0344】
【表16】

【0345】
結論として、前述から、本発明は、本発明の化合物の、新規かつ価値ある応用、および使用を提供することが明らかであり、この化合物は、本発明による有効成分、ならびにその新規な医薬組成物、およびその調製方法、およびそれを用いた治療方法を含む。
【0346】
本発明の有効薬物およびその組成物の高次の活性は、報告した試験によって明らかである通り、ヒトおよび下等動物におけるその価値ある活性に基づいて有用性を示すものである。ヒトにおける臨床評価は完了していない。ヒトにおいて用いるための、本発明の範囲内に入るあらゆる化合物または組成物の分配および市場取引は、このような問題に対する判断を担い、また判断を下す権限がある政府機関による事前認可を当然前提としていなければならないことが明確に理解される。
【0347】
式Iの本化合物は、新規なクラスのmGluR5モジュレーターを示すものである。これらの効力を考えると、これらは広範囲の障害、とりわけ過剰なグルタメート誘発性の興奮に関与するCNS障害における有用な治療である。
【0348】
これらの化合物は、したがって、本明細書の先に列挙した、生存する動物体、とりわけヒトの障害の治療において適用を見出す。
【0349】
これらの化合物はまた、特定の状態が必ず存在するわけではないが、認知促進を含めて本化合物を投与することによって特定の生理学的パラメータが改善され得る、生存する動物体、とりわけヒトにおける徴候の治療において適用を見出す。
【0350】
神経保護および認知促進は、本化合物を、メマンチンおよびネラメキサンなどのNMDA受容体アンタゴニストと組み合わせて投与することによってやはり達成され得る。
【0351】
選択された病気の進行を阻害するための、または軽減するための、本発明の化合物で生存する動物体を治療する方法は、軽減するのが望ましい特定の病気の軽減において有効である選択された投与量を用いて、あらゆる通常許容可能な薬剤経路によって先に記載されている通りである。選択された病気または状態、特にグループI mGluRモジュレーターでの治療に感受性である病気または状態の進行を阻害、または軽減するための、生存する動物を治療するための薬剤の製造における本発明の化合物の使用は、有効量の本発明の化合物を薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤、または担体と混合するステップと、医薬組成物を処理する方法と、本発明の化合物の薬物の製造における使用とを含む通常のやり方で行われる。
【0352】
有効成分を、適切な薬学的に許容可能な賦形剤、希釈剤、または担体と混合することによって調製される、代表的な医薬組成物は、やはり先に従って、経口の、注射用の、または皮膚の使用のための医薬を生成するための、錠剤、カプセル剤、注射用液剤、経口用液体製剤、エアロゾル製剤、TDS製剤、およびナノ粒子製剤を含む。
【0353】
本発明は、本明細書に記載する特定の実施形態によって範囲が限定されるものではない。実際、本発明の様々な修飾は、本明細書に記載するものの他に、先の記載から当業者には明らかになるであろう。
【0354】
本明細書に引用する全ての特許、出願、出版物、試験方法、文献、および他の材料は、参照によって本明細書に組み入れられる。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Iの化合物から選択される化合物:
【化1】

[式中、
Lは、結合またはCHを表し、
Tは、結合またはCHを表し、
UおよびVは、CまたはNを表し、
Wは、N、O、またはSを表し、
Xは、CHまたはNを表し、
Yは、CH、N、またはN−Rを表し、RはC1〜6アルキルを表し、
原子の原子価が考慮されて、変数aおよびbが、それぞれ
【化2】

部分およびR置換基の結合点を表すことが理解され、
は、アリール、ヘテロアリール、シクロC3〜12アルキル、シクロC3〜12アルケニルまたはヘテロシクリルを表し、
は、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシカルボニル、シクロC3〜12アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、C1〜6アルコキシ、−NRまたは−C(O)NRを表し、RおよびRは、同じでも、または異なっていてもよく、各々独立に、水素、C1〜6アルキルもしくはシクロC3〜12アルキルを表し、またはRおよびRは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和でも、もしくは不飽和でもよい5員、6員もしくは7員環を表し、前記環は、窒素原子の他に、硫黄、酸素および窒素から選択されるさらなるヘテロ原子を含有していてよく、ならびに/または場合によりベンゼン環に縮合していてよく、そして前記環はC1〜6アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、オキソおよびフェニルから選択される1つもしくは複数の置換基によって場合により置換されていてよく、
「アリール」の語は、フェニルまたはナフチルを意味し、フェニル基またはナフチル基は、1つまたは複数の置換基によって場合により置換されており、該置換基は、同じでも、または異なっていてもよく、独立に、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、シアノメチル、C1〜6アルコキシカルボニル、C1〜6アルキルカルボニルオキシ、C1〜6アルキルカルボニルオキシC1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノ、ジ−(C1〜6アルキル)アミノ、C1〜6アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、N−C1〜6アルキルアミノカルボニル、ジ−N,N−C1〜6アルキルアミノカルボニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、シクロC3〜12アルキルおよび場合によりC1〜6アルキレンジオキシから選択され、
「ヘテロアリール」の語は、酸素、硫黄および窒素から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する芳香族5〜6員環、あるいは、ベンゼン環と縮合している酸素、硫黄および窒素から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜6員環、または酸素、硫黄および窒素から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜6員環を含む2環性の基を意味し、該ヘテロアリール基は1つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてよく、前記置換基は同じでも、または異なっていてもよく、独立に、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1〜6アルコキシカルボニル、C1〜6アルコキシカルボニルオキシ、C1〜6アルキルアミノ、およびジ−(C1〜6アルキル)アミノ、C1〜6アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、N−C1〜6アルキルアミノカルボニル、ジ−N,N−C1〜6アルキルアミノカルボニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、シクロC3〜12アルキル、C1〜6アルキレンジオキシおよびアリールから選択される]、
ならびにこれらの光学異性体、プロドラッグ、薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物および多形
[TがCHを表す場合、WおよびXは各々Nを表し、
Tが結合を表す場合、UまたはXの少なくとも1つはNを表し、
Tが結合を表し、W、UおよびXが全てNを表す場合、RはシクロC3〜12アルキルまたは飽和ヘテロシクリルを表さなくてよく、
はキナゾリンを表さなくてよく、
かつ、式Iの化合物は、
6−[2−(3−フルオロフェニルエチニル)]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
6−[2−(3−ニトロフェニルエチニル)]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
6−[2−(3−メチルフェニルエチニル)]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
6−[2−(4−クロロフェニルエチニル)]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
6−[2−(4−フルオロフェニルエチニル)]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
6−[2−(4−メチルフェニルエチニル)]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
6−[2−(3,4−ジフルオロフェニルエチニル)]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
6−[2−(2−クロロフェニルエチニル)]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
6−[2−(3−クロロフェニルエチニル)]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
6−[2−(4−メチル−2−チアゾリル)エチニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、または
6−[2−(6−メチル−2−ピリジニル)エチニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
を表さなくてよい、
ということが理解される]。
【請求項2】
式IA:
【化3】

の化合物から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
式IB:
【化4】

の化合物から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項4】
以下:
【化5】

で表される環が、
【化6】

から選択される、請求項1〜3のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項5】
がメチルを表す、請求項4に記載の化合物。
【請求項6】
以下:
【化7】

で表される環が、
【化8】

から選択される、請求項1〜3のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項7】
が、アリール、ヘテロアリール、シクロC3〜12アルケニルまたはヘテロシクリルを表す、請求項1〜6のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項8】
が、ハロゲン、C1〜6アルキル、ヒドロキシおよびトリフルオロメチルから選択される1つもしくは複数の置換基によって場合により置換されているフェニル;1つもしくは複数のC1〜6アルキル基によって場合により置換されているチオフェニル;シクロヘキセニル;ジヒドロチオピラン;1つもしくは複数のC1〜6アルコキシカルボニル基によって場合により置換されていてよいジヒドロピリジン;ジヒドロピラン;アミノおよびC1〜6アルキルアミノから選択される1つもしくは複数の置換基によって場合により置換されていてよいピリジン;または1つまたは複数のC1〜6アルキルアミノ基によって場合により置換されていてよいピリミジンを表す、請求項7に記載の化合物。
【請求項9】
が水素、アリール、ヘテロアリール、C1〜6アルコキシ、もしくは−NR、もしくは−C(O)NRを表し、RおよびRはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和でも、もしくは不飽和でもよい5員、6員もしくは7員環を表し、該環は、窒素原子の他に、硫黄、酸素および窒素から選択されるさらなるヘテロ原子を含有していてよく、かつ/または場合によりベンゼン環に縮合していてよく、そして前記環はC1〜6アルキル、ヒドロキシ、オキソおよびフェニルから選択される1つもしくは複数の置換基によって、場合により置換されていてよい、請求項1〜8のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項10】
が、水素、1つもしくは複数のハロゲン原子によって場合により置換されているフェニル、ピペリジノ、メトキシ、フラニルまたは−C(O)NRを表し、RおよびRはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、アゼピンおよび1,3−ジヒドロ−イソインドールから選択される環を表し、該環は、メチル、ヒドロキシ、オキソおよびフェニルから選択される1つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてよい、請求項9に記載の化合物。
【請求項11】
以下:
6−フェニルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
6−(3,5−ジクロロ−フェニルエチニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
6−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
6−(4−フルオロ−フェニルエチニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
6−(2−フルオロ−フェニルエチニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
6−チオフェン−3−イルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
6−(3−メチル−チオフェン−2−イルエチニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
6−シクロヘキサ−1−エニルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
6−p−トリルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
6−(3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イルエチニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
6−(3,5−ジフルオロ−フェニルエチニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
4−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イルエチニル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、
6−チオフェン−2−イルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
6−(3−フェニル−プロパ−1−イニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
モルホリン−4−イル−(6−フェニルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)−メタノン、
(6−フェニルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−1−イル−メタノン、
アゼパン−1−イル−(6−フェニルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)−メタノン、
(6−フェニルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)−(4−フェニル−ピペリジン−1−イル)−メタノン、
(6−フェニルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)−ピロリジン−1−イル−メタノン、
(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(6−フェニルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)−メタノン、
1−(6−フェニルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−カルボニル)−ピペリジン−4−オン、
4−[2−(ピペリジン−1−カルボニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イルエチニル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、
(4−ヒドロキシ−4−メチル−ピペリジン−1−イル)−(6−フェニルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)−メタノン、
(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−(6−フェニルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)−メタノン、
(1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−(6−フェニルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)−メタノン、
6−フェニルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
6−フェニルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−カルボン酸シクロペンチルアミド、
2−(4−フルオロ−フェニル)−6−フェニルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
6−フェニルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン、
6−シクロヘキサ−1−エニルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン、
6−p−トリルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン、
(6−フェニルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−ピペリジン−1−イル−メタノン、
6−フェニルエチニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン、
6−チオフェン−2−イルエチニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン、
6−p−トリルエチニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン、
(6−フェニルエチニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−1−イル−メタノン、
6−フェニルエチニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
6−フェニルエチニル−チアゾロ[4,5−b]ピリジン、
7−フェニルエチニル−ピリド[2,3−b]ピラジン、
7−シクロヘキサ−1−エニルエチニル−ピリド[2,3−b]ピラジン、
3−フェニルエチニル−[1,5]ナフチリジン、
6−フェニルエチニル−オキサゾロ[4,5−b]ピリジン、
(6−フェニルエチニル−オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−ピペリジン−1−イル−メタノン、
6−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−チアゾロ[4,5−b]ピリジン、
6−(2−フルオロ−フェニルエチニル)−チアゾロ[4,5−b]ピリジン、
6−(4−フルオロ−フェニルエチニル)−チアゾロ[4,5−b]ピリジン、
6−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン、
6−(2−フルオロ−フェニルエチニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン、
6−(4−フルオロ−フェニルエチニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン、
[6−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル−メタノン、
[6−(2−フルオロ−フェニルエチニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル−メタノン、
[6−(4−フルオロ−フェニルエチニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル−メタノン、
6−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
6−(2−フルオロ−フェニルエチニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
6−(4−フルオロ−フェニルエチニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
[6−フェニルエチニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル−メタノン、
[6−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル−メタノン、
[6−(2−フルオロ−フェニルエチニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル−メタノン、
[6−(4−フルオロ−フェニルエチニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル−メタノン、
7−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン、
7−(2−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン、
7−(4−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン、
[7−フェニルエチニル−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−ピペリジン−1−イル−メタノン、
[7−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−ピペリジン−1−イル−メタノン、
[7−(2−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−ピペリジン−1−イル−メタノン、
[7−(4−フルオロ−フェニルエチニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]−ピペリジン−1−イル−メタノン、
3−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−[1,5]ナフチリジン、
3−(2−フルオロ−フェニルエチニル)−[1,5]ナフチリジン、
3−(4−フルオロ−フェニルエチニル)−[1,5]ナフチリジン、
6−(4−フルオロ−フェニルエチニル)−オキサゾロ[4,5−b]ピリジン、
6−シクロヘキサ−1−エニルエチニル−オキサゾロ[4,5−b]ピリジン、
(6−シクロヘキサ−1−エニルエチニル−オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−ピペリジン−1−イル−メタノン、
6−(m−トリルエチニル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン、
6−(p−トリルエチニル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン、
6−(o−トリルエチニル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン、
6−(ピリジン−4−イルエチニル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン、
6−(ピリジン−3−イルエチニル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン、
6−((2,6−ジフルオロフェニル)エチニル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン、
6−((2,4−ジフルオロフェニル)エチニル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン、
6−((3,5−ジフルオロフェニル)エチニル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン、
6−フェニルエチニル−2−ピペリジン−1−イル−チアゾロ[4,5−b]ピリジン、
6−(p−トリルエチニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
6−(o−トリルエチニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
2−フラン−2−イル−6−フェニルエチニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
7−(p−トリルエチニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン、
7−(m−トリルエチニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン、
7−(o−トリルエチニル)−ピリド[2,3−b]ピラジン、
7−(ピリジン−4−イルエチニル)ピリド[2,3−b]ピラジン、
7−(ピリジン−3−イルエチニル)ピリド[2,3−b]ピラジン、
4−(ピリド[2,3−b]ピラジン−7−イルエチニル)フェノール、
7−((3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチニル)ピリド[2,3−b]ピラジン、
2−メトキシ−7−(フェニルエチニル)ピリド[2,3−b]ピラジン、
3−(p−トリルエチニル)−[1,5]ナフチリジン、
3−(o−トリルエチニル)−[1,5]ナフチリジン、
3−(m−トリルエチニル)−[1,5]ナフチリジン、
3−(2,4−ジフルオロ−フェニルエチニル)−[1,5]ナフチリジン、
3−(3,5−ジフルオロ−フェニルエチニル)−[1,5]ナフチリジン、
3−((4−(トリフルオロメチル)フェニル)エチニル)−1,5−ナフチリジン、
3−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチニル)−1,5−ナフチリジン、
3−(ピリジン−4−イルエチニル)−1,5−ナフチリジン、
3−(ピリジン−3−イルエチニル)−1,5−ナフチリジン、
5−((1,5−ナフチリジン−3−イル)エチニル)−N−メチルピリジン−2−アミン、
5−((1,5−ナフチリジン−3−イル)エチニル)−N−メチルピリミジン−2−アミン、
3−メチル−6−フェニルエチニル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
6−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
6−(4−フルオロ−フェニルエチニル)−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
から選択される、請求項1に記載の化合物、ならびにこれらの光学異性体、プロドラッグ、薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物および多形。
【請求項12】
請求項1〜11のいずれか一つに記載の化合物を、1つまたは複数の薬学的に許容可能な賦形剤と一緒に含む、医薬組成物。
【請求項13】
グルタメート神経伝達の異常の治療または予防において使用するための請求項1〜11のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項14】
アルツハイマー病、クロイツフェルトヤコブ症候群/病、ウシ海綿状脳症(BSE)、プリオン関連感染、ミトコンドリア機能障害に関与する疾患、β−アミロイドおよび/またはタウオパシーに関与する疾患、ダウン症候群、肝性脳症、ハンチントン病、運動ニューロン疾患、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、オリーブ橋小脳萎縮症、手術後認知障害(POCD)、全身性エリテマトーデス、全身性強皮症、シェーグレン症候群、神経セロイドリポフスチン症、神経変性小脳性運動失調、パーキンソン病、パーキンソン痴呆、軽度認知障害、様々な形態の軽度認知障害における認知欠損、様々な形態の痴呆における認知欠損、拳闘家痴呆、血管性および前頭葉痴呆、認知障害、学習障害、眼の損傷、眼の疾患、眼の障害、緑内障、網膜症、黄斑変性症、頭部または脳または脊髄の損傷、頭部または脳または脊髄の外傷、外傷、低血糖、低酸素症、周生期低酸素症、虚血、心停止または発作またはバイパス手術または移植に起因する虚血、痙攣、癲癇性痙攣、癲癇、側頭葉癲癇、間代性筋癲癇、内耳傷害、耳鳴りにおける内耳傷害、耳鳴り、音声または薬物誘発性内耳傷害、音声または薬物誘発性耳鳴り、L−ドーパ誘発性ジスキネジア、パーキンソン病治療におけるL−ドーパ誘発性ジスキネジア、ジスキネジア、ハンチントン病におけるジスキネジア、薬物誘発性ジスキネジア、神経遮断薬誘発性ジスキネジア、ハロペリドール誘発性ジスキネジア、ドパミン模倣薬(dopaminomimetic)誘発性ジスキネジア、舞踏病、ハンチントン舞踏病、アテトーシス、ジストニア、常同症、バリズム、遅発性ジスキネジア、チック障害、痙性斜頚、眼瞼痙攣、限局性および全身性ジストニア、眼振、遺伝性小脳性運動失調、大脳皮質基底核変性症、振戦、本態性振戦、乱用、中毒、ニコチン中毒、ニコチン乱用、アルコール中毒、アルコール乱用、アヘン中毒、アヘン乱用、コカイン中毒、コカイン乱用、アンフェタミン中毒、アンフェタミン乱用、不安障害、パニック障害、不安およびパニック障害、社会不安障害(SAD)、注意欠陥多動性障害(ADHD)、注意欠陥症候群(ADS)、レストレスレッグ症候群(RLS)、小児における多動、自閉症、痴呆、アルツハイマー病における痴呆、コルサコフ症候群における痴呆、コルサコフ症候群、血管性痴呆、HIV感染に関連する痴呆、HIV−1脳症、AIDS脳症、AIDS痴呆複合症、AIDS関連痴呆、大うつ病性障害、大うつ病、うつ病、Bornaウイルス感染に起因するうつ病、Bornaウイルス感染に起因する大うつ病、双極性躁鬱性障害、薬物耐性、オピオイドに対する薬物耐性、運動障害、脆弱X症候群、過敏性腸症候群(IBS)、片頭痛、多発性硬化症(MS)、筋痙攣、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、糖尿病性神経因性疼痛(DNP)、関節リウマチに関連する疼痛、異痛症、痛覚過敏、侵害受容性疼痛、がん性疼痛、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、統合失調症、統合失調症の陽性症状または認知症状または陰性症状、痙縮、トゥーレット症候群、尿失禁、嘔吐、掻痒状態、掻痒、睡眠関連疾患、排尿障害、下部尿路における神経筋障害、胃食道逆流症(GERD)、消化管障害、下部食道括約筋(LES)疾患、消化管運動機能障害、消化不良、逆流、気道感染症、神経性過食症、慢性喉頭炎、喘息、逆流に関連する喘息(reflux−related asthma)、肺疾患、摂食障害、肥満、肥満関連障害、肥満乱用、食物依存、過食症、広場恐怖症、全般性不安障害、強迫性障害、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、対人恐怖、恐怖症、物質誘発性不安障害、妄想障害、統合失調感情障害、統合失調症様障害、物質誘発性精神病性障害、またはせん妄;末梢組織、末梢神経系、およびCNSにおける腫瘍細胞の増殖、遊走、浸潤、接着、および毒性の阻害;新形成、過形成、異形成、がん、癌腫、肉腫、口腔がん、扁平上皮癌(SCC)、口腔扁平上皮癌(SCC)、肺がん、肺腺癌、乳がん、前立腺がん、胃がん、肝がん、大腸がん、結腸直腸癌、横紋筋肉腫、脳腫瘍、神経組織の腫瘍、グリオーマ、悪性グリオーマ、アストログリオーマ、神経膠腫、神経芽細胞腫、グリア芽細胞腫、髄芽腫、皮膚細胞のがん、メラノーマ、悪性メラノーマ、上皮性新生物、リンパ腫、ミエローマ、ホジキン病、バーキットリンパ腫、白血病、胸腺腫、腫瘍、糖尿病、高アンモニア血症、および肝不全、および睡眠障害から選択される状態または疾患を予防および/または治療するための、請求項1〜11のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項15】
アルツハイマー病、クロイツフェルトヤコブ症候群/病、ウシ海綿状脳症(BSE)、プリオン関連感染、ミトコンドリア機能障害に関与する疾患、β−アミロイドおよび/またはタウオパシーに関与する疾患、ダウン症候群、肝性脳症、ハンチントン病、運動ニューロン疾患、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、オリーブ橋小脳萎縮症、手術後認知障害(POCD)、全身性エリテマトーデス、全身性強皮症、シェーグレン症候群、神経セロイドリポフスチン症、神経変性小脳性運動失調、パーキンソン病、パーキンソン痴呆、軽度認知障害、様々な形態の軽度認知障害における認知欠損、様々な形態の痴呆における認知欠損、拳闘家痴呆、血管性および前頭葉痴呆、認知障害、学習障害、眼の損傷、眼の疾患、眼の障害、緑内障、網膜症、黄斑変性症、頭部または脳または脊髄の損傷、頭部または脳または脊髄の外傷、外傷、低血糖、低酸素症、周生期低酸素症、虚血、心停止または発作またはバイパス手術または移植に起因する虚血、痙攣、癲癇性痙攣、癲癇、側頭葉癲癇、間代性筋癲癇、内耳傷害、耳鳴りにおける内耳傷害、耳鳴り、音声または薬物誘発性内耳傷害、音声または薬物誘発性耳鳴り、L−ドーパ誘発性ジスキネジア、パーキンソン病治療におけるL−ドーパ誘発性ジスキネジア、ジスキネジア、ハンチントン病におけるジスキネジア、薬物誘発性ジスキネジア、神経遮断薬誘発性ジスキネジア、ハロペリドール誘発性ジスキネジア、ドパミン模倣薬誘発性ジスキネジア、舞踏病、ハンチントン舞踏病、アテトーシス、ジストニア、常同症、バリズム、遅発性ジスキネジア、チック障害、痙性斜頚、眼瞼痙攣、限局性および全身性ジストニア、眼振、遺伝性小脳性運動失調、大脳皮質基底核変性症、振戦、本態性振戦、乱用、中毒、ニコチン中毒、ニコチン乱用、アルコール中毒、アルコール乱用、アヘン中毒、アヘン乱用、コカイン中毒、コカイン乱用、アンフェタミン中毒、アンフェタミン乱用、不安障害、パニック障害、不安およびパニック障害、社会不安障害(SAD)、注意欠陥多動性障害(ADHD)、注意欠陥症候群(ADS)、レストレスレッグ症候群(RLS)、小児における多動、自閉症、痴呆、アルツハイマー病における痴呆、コルサコフ症候群における痴呆、コルサコフ症候群、血管性痴呆、HIV感染に関連する痴呆、HIV−1脳症、AIDS脳症、AIDS痴呆複合症、AIDS関連痴呆、大うつ病性障害、大うつ病、うつ病、Bornaウイルス感染に起因するうつ病、Bornaウイルス感染に起因する大うつ病、双極性躁鬱性障害、薬物耐性、オピオイドに対する薬物耐性、運動障害、脆弱X症候群、過敏性腸症候群(IBS)、片頭痛、多発性硬化症(MS)、筋痙攣、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、糖尿病性神経因性疼痛(DNP)、関節リウマチに関連する疼痛、異痛症、痛覚過敏、侵害受容性疼痛、がん性疼痛、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、統合失調症、統合失調症の陽性症状または認知症状または陰性症状、痙縮、トゥーレット症候群、尿失禁、嘔吐、掻痒状態、掻痒、睡眠関連疾患、排尿障害、下部尿路における神経筋障害、胃食道逆流症(GERD)、消化管障害、下部食道括約筋(LES)疾患、消化管運動機能障害、消化不良、逆流、気道感染症、神経性過食症、慢性喉頭炎、喘息、逆流に関連する喘息、肺疾患、摂食障害、肥満、肥満関連障害、肥満乱用、食物依存、過食症、広場恐怖症、全般性不安障害、強迫性障害、パニック障害、心的外傷後ストレス症候群、対人恐怖、恐怖症、物質誘発性不安障害、妄想障害、統合失調感情障害、統合失調症様障害、物質誘発性精神病性障害、またはせん妄;末梢組織、末梢神経系、およびCNSにおける腫瘍細胞の増殖、遊走、浸潤、接着、および毒性の阻害;新形成、過形成、異形成、がん、癌腫、肉腫、口腔がん、扁平上皮癌(SCC)、口腔扁平上皮癌(SCC)、肺がん、肺腺癌、乳がん、前立腺がん、胃がん、肝がん、大腸がん、結腸直腸癌、横紋筋肉腫、脳腫瘍、神経組織の腫瘍、グリオーマ、悪性グリオーマ、アストログリオーマ、神経膠腫、神経芽細胞腫、グリア芽細胞腫、髄芽腫、皮膚細胞のがん、メラノーマ、悪性メラノーマ、上皮性新生物、リンパ腫、ミエローマ、ホジキン病、バーキットリンパ腫、白血病、胸腺腫、腫瘍、糖尿病、高アンモニア血症、および肝不全、および睡眠障害から選択される状態または疾患を治療または予防するための医薬を製造するための、請求項1〜11のいずれか一つに記載の化合物の使用。
【請求項16】
請求項1〜11のいずれか一つに記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、それを必要とする対象におけるグルタメート神経伝達の異常を治療または予防するための方法。
【請求項17】
請求項1〜11のいずれか一つに記載の化合物の治療有効量を投与する、それを必要とする対象におけるアルツハイマー病、クロイツフェルトヤコブ症候群/病、ウシ海綿状脳症(BSE)、プリオン関連感染、ミトコンドリア機能障害に関与する疾患、β−アミロイドおよび/またはタウオパシーに関与する疾患、ダウン症候群、肝性脳症、ハンチントン病、運動ニューロン疾患、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、オリーブ橋小脳萎縮症、手術後認知障害(POCD)、全身性エリテマトーデス、全身性強皮症、シェーグレン症候群、神経セロイドリポフスチン症、神経変性小脳性運動失調、パーキンソン病、パーキンソン痴呆、軽度認知障害、様々な形態の軽度認知障害における認知欠損、様々な形態の痴呆における認知欠損、拳闘家痴呆、血管性および前頭葉痴呆、認知障害、学習障害、眼の損傷、眼の疾患、眼の障害、緑内障、網膜症、黄斑変性症、頭部または脳または脊髄の損傷、頭部または脳または脊髄の外傷、外傷、低血糖、低酸素症、周生期低酸素症、虚血、心停止または発作またはバイパス手術または移植に起因する虚血、痙攣、癲癇性痙攣、癲癇、側頭葉癲癇、間代性筋癲癇、内耳傷害、耳鳴りにおける内耳傷害、耳鳴り、音声または薬物誘発性内耳傷害、音声または薬物誘発性耳鳴り、L−ドーパ誘発性ジスキネジア、パーキンソン病治療におけるL−ドーパ誘発性ジスキネジア、ジスキネジア、ハンチントン病におけるジスキネジア、薬物誘発性ジスキネジア、神経遮断薬誘発性ジスキネジア、ハロペリドール誘発性ジスキネジア、ドパミン模倣薬誘発性ジスキネジア、舞踏病、ハンチントン舞踏病、アテトーシス、ジストニア、常同症、バリズム、遅発性ジスキネジア、チック障害、痙性斜頚、眼瞼痙攣、限局性および全身性ジストニア、眼振、遺伝性小脳性運動失調、大脳皮質基底核変性症、振戦、本態性振戦、乱用、中毒、ニコチン中毒、ニコチン乱用、アルコール中毒、アルコール乱用、アヘン中毒、アヘン乱用、コカイン中毒、コカイン乱用、アンフェタミン中毒、アンフェタミン乱用、不安障害、パニック障害、不安およびパニック障害、社会不安障害(SAD)、注意欠陥多動性障害(ADHD)、注意欠陥症候群(ADS)、レストレスレッグ症候群(RLS)、小児における多動、自閉症、痴呆、アルツハイマー病における痴呆、コルサコフ症候群における痴呆、コルサコフ症候群、血管性痴呆、HIV感染に関連する痴呆、HIV−1脳症、AIDS脳症、AIDS痴呆複合症、AIDS関連痴呆、大うつ病性障害、大うつ病、うつ病、Bornaウイルス感染に起因するうつ病、Bornaウイルス感染に起因する大うつ病、双極性躁鬱性障害、薬物耐性、オピオイドに対する薬物耐性、運動障害、脆弱X症候群、過敏性腸症候群(IBS)、片頭痛、多発性硬化症(MS)、筋痙攣、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、糖尿病性神経因性疼痛(DNP)、関節リウマチに関連する疼痛、異痛症、痛覚過敏、侵害受容性疼痛、がん性疼痛、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、統合失調症、統合失調症の陽性症状または認知症状または陰性症状、痙縮、トゥーレット症候群、尿失禁、嘔吐、掻痒状態、掻痒、睡眠関連疾患、排尿障害、下部尿路における神経筋障害、胃食道逆流症(GERD)、消化管障害、下部食道括約筋(LES)疾患、消化管運動機能障害、消化不良、逆流、気道感染症、神経性過食症、慢性喉頭炎、喘息、逆流に関連する喘息、肺疾患、摂食障害、肥満、肥満関連障害、肥満乱用、食物依存、過食症、広場恐怖症、全般性不安障害、強迫性障害、パニック障害、心的外傷後ストレス症候群、対人恐怖、恐怖症、物質誘発性不安障害、妄想障害、統合失調感情障害、統合失調症様障害、物質誘発性精神病性障害、またはせん妄;末梢組織、末梢神経系、およびCNSにおける腫瘍細胞の増殖、遊走、浸潤、接着、および毒性の阻害;新形成、過形成、異形成、がん、癌腫、肉腫、口腔がん、扁平上皮癌(SCC)、口腔扁平上皮癌(SCC)、肺がん、肺腺癌、乳がん、前立腺がん、胃がん、肝がん、大腸がん、結腸直腸癌、横紋筋肉腫、脳腫瘍、神経組織の腫瘍、グリオーマ、悪性グリオーマ、アストログリオーマ、神経膠腫、神経芽細胞腫、グリア芽細胞腫、髄芽腫、皮膚細胞のがん、メラノーマ、悪性メラノーマ、上皮性新生物、リンパ腫、ミエローマ、ホジキン病、バーキットリンパ腫、白血病、胸腺腫、腫瘍、糖尿病、高アンモニア血症、および肝不全、および睡眠障害から選択される状態または疾患を治療または予防するための方法。
【請求項18】
請求項1〜11までのいずれか一つに記載の少なくとも1つの化合物、および少なくとも1つのNMDA受容体アンタゴニストの組合せを、1つまたは複数の薬学的に許容可能な賦形剤と一緒に含む医薬組成物。

【公表番号】特表2013−501013(P2013−501013A)
【公表日】平成25年1月10日(2013.1.10)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−523240(P2012−523240)
【出願日】平成22年8月3日(2010.8.3)
【国際出願番号】PCT/EP2010/004749
【国際公開番号】WO2011/015343
【国際公開日】平成23年2月10日(2011.2.10)
【公序良俗違反の表示】
(特許庁注:以下のものは登録商標)
1.テフロン
【出願人】(397045220)メルツ・ファルマ・ゲゼルシヤフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング・ウント・コンパニー・コマンデイトゲゼルシヤフト・アウフ・アクティーン (31)
【Fターム(参考)】