低粘度アントラサイクリン製剤
本発明は、アントラサイクリン化合物および芳香族化合物または複素環式化合物を含む製剤に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アントラサイクリン化合物と芳香族化合物または複素環式化合物とを含む製剤に関する。
【０００２】
アントラサイクリン、例えばドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、ゾルビシン、アクラルビシンまたはカルミノマイシンは悪性腫瘍疾患の治療において使用される。それらの薬剤の狭い治療濃度域ゆえに、いくつかのアントラサイクリン誘導体（Ｍｏｎｎｅｒｅｔ，Ｃ． Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００１，３６，４８３−４９３）およびプロドラッグ（Ｋｒａｔｚ，Ｆ．；Ｗａｒｎｅｃｋｅ，Ａ．；Ｓｃｈｍｉｄ，Ｂ．；Ｃｈｕｎｇ，Ｄ．Ｅ．；Ｇｉｔｚｅｌ，Ｍ． Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，１３，４７７）が開発され、そして最初の候補の臨床試験が行われているところである。前記の試験の前提条件は、それぞれのアントラサイクリン誘導体の滅菌製剤の利用可能性である。アントラサイクリンの構造ゆえに、それらは溶液中で濃度、塩の濃度、温度およびｐＨ値に依存して物理的な凝集物および自己結合（ｓｅｌｆ−ａｓｓｏｃｉａｔｅ）を形成する（Ｈａｙａｋａｗａ，Ｅ．ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９１，３９，１００９−１０１２）。物理的な凝集物は、滅菌濾過できないゲルの形成および粘質の溶液をもたらし得る。
【０００３】
アントラサイクリンは水溶液中で凝集物を形成する（"スタッキング効果"）。最も一般的に使用されているアントラサイクリンであるドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシンおよびイダルビシンについては、スタッキング効果を、酸性ｐＨ値および低い塩の濃度でアントラサイクリンを溶解することによって減少でき、従ってその溶液を滅菌濾過できる。特定のアントラサイクリン誘導体およびプロドラッグについては、前記の条件は得られる溶液の粘度を低下させるのに充分ではないか、あるいは安定性の問題のためにそれらを適用できない。凝集物の大きさは、アントラサイクリンの化学修飾に依存する。酸感受性プロドラッグにおいて、そのｐＨは開裂を防ぐために酸性であり過ぎてはならない。さらには、酸感受性プロドラッグまたは不安定性アントラサイクリン誘導体では、しばしば室温より低い温度で溶液を調整した後、次に溶液の粘度を増加させる滅菌濾過を行うことが望ましい。
【０００４】
従って、本発明の課題は、低下した粘度を有するアントラサイクリン製剤を提供し、特にかかる製剤の滅菌濾過を可能にすることである。
【０００５】
本発明によれば、前記の課題はアントラサイクリン化合物と芳香族化合物または複素環式化合物とを含む製剤によって解決される。
【０００６】
本発明はアントラサイクリン化合物の、特にアントラサイクリン誘導体の溶液の凝集および／または粘度を低下させ、それらに滅菌濾過を適用できるようにする方法に関する。
【０００７】
本発明において、芳香族化合物または複素環式化合物の添加がアントラサイクリン化合物、例えばアントラサイクリン誘導体、および／またはプロドラッグの凝集を防止または減少でき、従ってそれぞれの水溶液の粘度が低下することが判明した。本発明による芳香族化合物または複素環式化合物の添加によって、アントラサイクリン誘導体を含有する溶液の粘度を、滅菌濾過させるために充分に低く保つことが可能である。その結果、本発明の製剤は低温、特に＜１０℃、より好ましくは＜５℃の温度においても、まだ充分に低い粘度を有している。これは特に有利である。なぜなら、アントラサイクリン化合物を含有する溶液は、より高い温度でしばしば低い安定性のみを示すからである。
【０００８】
ここで使用される場合、滅菌濾過は特に、１μｍのフィルターを通した、および好ましくは０．２μｍ、あるいはより小さいフィルターを通した濾過を示す。本発明の製剤の粘度は、１８℃、特に１０℃、好ましくは５℃、およびより好ましくは３℃の温度で、好ましくは≦１０００ｍＰａ・ｓ、より好ましくは≦１００ｍＰａ／ｓ、特に≦５０ｍＰａ／ｓ、さらにより好ましくは≦５ｍＰａ／ｓであり、特に≦２ｍＰａ／ｓである。
【０００９】
本発明によれば、前記の製剤は芳香族化合物または複素環式化合物を含む。複素環式化合物は、それらの構造内に環を含む任意の化合物であり、ここでその環は炭素原子の他に少なくとも１つのヘテロ原子、特にＯ、Ｎ、ＳまたはＰ、特にＯおよび／またはＮから選択されるヘテロ原子を含有する。複素環は好ましくは１〜５個の、より好ましくは１〜３個の、および最も好ましくは１〜２個のヘテロ原子を含有する。
【００１０】
芳香族化合物は、芳香成分を含む任意の化合物である。該芳香成分は、炭素原子のみを含有する環から、あるいはヘテロ原子、特にＯ、Ｎ、ＳおよびＰ．好ましくはＯおよびＮから選択されるヘテロ原子も含有する環から形成されてよい。
【００１１】
本発明の製剤は、好ましくはアントラサイクリン化合物と芳香族化合物とを含む。
【００１２】
本発明の芳香族化合物または複素環式化合物は、単環式または多環式であってよい。好ましい単環式のものは、安息香酸、およびその誘導体、例えばヒドロキシ安息香酸、アルキルヒドロキシ安息香酸（アルキル＝メチル、エチル、プロピル、ブチル）、ベンジルアルコールおよびその誘導体、およびナイアシン、特にニコチン酸、および／またはニコチン酸アミド、およびその誘導体である。
【００１３】
さらに好ましい本発明の芳香族化合物は、アミノ酸またはＮ−置換アミノ酸、例えばＮ−アセチル置換アミノ酸である。特に好ましいアミノ酸は、チロシン、フェニルアラニン、ヒスチジンまたはトリプトファンである。最も好ましいＮ−置換アミノ酸は、Ｄ−Ｎ−アセチルトリプトファン、Ｌ−Ｎ−アセチルトリプトファン、またはＤ，Ｌ−Ｎ−アセチルトリプトファンである。
【００１４】
本発明の製剤はさらに、アントラサイクリン化合物、好ましくはアントラサイクリン誘導体を含む。好ましい実施態様において、アントラサイクリン誘導体は、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、ゾルビシン、アクラルビシンまたはカルミノマイシンから誘導される。アントラサイクリン誘導体は、特に、アントラサイクリンと生体分子との結合、および特にタンパク質との結合を可能にする結合成分を含有する。従って、好ましいアントラサイクリン誘導体は、マレインイミド、ハロゲンアセテートアミド、ハロゲンアセテート、ピリジルジチオ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルまたはイソチオシアネート基、最も好ましくはマレインイミド基を含有する。さらに好ましいアントラサイクリン誘導体は、アントラサイクリンヒドラゾン誘導体である。
【００１５】
特に好ましいアントラサイクリン誘導体は、一般式：
【化１】
［式中、
Ｒ1はＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5、ＨまたはＯＨであり、Ｒ2はグリコシドであり、Ｒ4およびＲ5は独立してＨ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、特にＣ2Ｈ5、ＯＣ1〜Ｃ4−アルキルまたはＣ（ＣＨ2Ｒ3）＝Ｎ−ＮＨ−ＣＯＸ−Ｙである。前記Ｒ3はＨまたはＯＨであり、前記Ｘは連結基、特に、−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）n−Ｃ6Ｈ4−または−Ｃ6Ｈ4−である。前記ｎ＝１〜１２であり、且つＹは結合基、特にマレインイミド基、ハロゲンアセテートアミド基、ハロゲンアセテート基、ピリジルジチオ基、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル基、イソチオシアネート基、ジスルフィド基、ビニルカルボニル基、アジリジン基またはアセチレン基である。ただし、Ｒ4およびＲ5の少なくとも１つがＣ（ＣＨ2Ｒ3）＝Ｎ−ＮＨ−ＣＯ−Ｘ−Ｙである。］
を有する。
【００１６】
本発明の実施態様において、アントラサイクリン誘導体は一般式：
【化２】
【００１７】
［式中、
Ｒ1はＯＣＨ3、Ｈ、ＯＨまたはＯＣ2Ｈ5であり；
Ｒ2はグリコシド、特に３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−アルファ−Ｌ−リキソ−ヘテロピラノシル（ｈｅｔｅｒｏｐｙｒａｎｏｓｙｌ）、３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−４−Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−アルファ−Ｌ−リキソ−ヘキサピラノシル、または３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−４−Ｏ−（４−Ｏ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−アルファ−Ｌ−リキソ−ヘキサピラノシルであり；
Ｒ3はＨ、ＯＨまたはＯＣＨ3であり、且つ
ｎは１〜１２の整数であり、特に、
【化３】
且つ、ｎ＝１〜１２である。］
を有する。
【００１８】
特定の実施態様において、アントラサイクリンはドキソルビシンであり、且つｎ＝５である。即ち、該アントラサイクリン誘導体はドキソルビシンの６−マレイミドカプロイルヒドラゾン誘導体である。
【００１９】
本発明のさらなる実施態様において、アントラサイクリン誘導体は一般式：
【化４】
［式中、
Ｒ1はＯＣＨ3、Ｈ、ＯＨまたはＯＣ2Ｈ5であり；
Ｒ2はグリコシド、特に３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−アルファ−Ｌ−リキソ−ヘテロピラノシル、３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−４−Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−アルファ−Ｌ−リキソ−ヘキサピラノシル、または３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−４−Ｏ−（４−Ｏ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−アルファ−Ｌ−リキソ−ヘキサピラノシルであり；
Ｒ3はＨ、ＯＨまたはＯＣＨ3であり、且つ
ｎは１〜１２の整数であり、特に、
【化５】
且つ、ｎ＝１〜１２である。］
を有する。
【００２０】
特定の実施態様において、アントラサイクリンはドキソルビシンであり、且つｎ＝１である。即ち、該アントラサイクリンはドキソルビシンの６−フェニルアセチルヒドラゾン誘導体である。
【００２１】
本発明のさらなる実施態様において、アントラサイクリン誘導体は一般式：
【化６】
［式中、
Ｒ1はＯＣＨ3、Ｈ、ＯＨまたはＯＣ2Ｈ5であり；
Ｒ2はグリコシド、特に３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−アルファ−Ｌ−リキソ−ヘテロピラノシル、３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−４−Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−アルファ−Ｌ−リキソ−ヘキサピラノシル、または３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−４−Ｏ−（４−Ｏ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−アルファ−Ｌ−リキソ−ヘキサピラノシルであり；
Ｒ3はＨ、ＯＨまたはＯＣＨ3であり、且つ
【化７】
である。］
を有する。
【００２２】
特定の実施態様において、アントラサイクリンはドキソルビシンであり、且つマレイミド誘導体は、３−または４−マレイミド安息香酸ヒドラジンである。即ち、該アントラサイクリン誘導体は、ドキソルビシンの３−または４−マレイミドベンゾイルヒドラゾン誘導体である。
【００２３】
本発明による製剤は、好ましくは水性の製剤、特に少なくとも１０質量％、より好ましくは少なくとも５０質量％の水を含有する製剤である。特に好ましくは、該製剤は医薬組成物である。
【００２４】
本発明によれば、アントラサイクリン化合物、特にアントラサイクリン誘導体と、芳香族化合物または複素環式化合物との間の比は変化し得る。アントラサイクリン誘導体と、芳香族化合物または複素環式化合物との間の好ましい比は、（質量に対して）約０．５〜１０、特に０．８〜５である。
【００２５】
製剤中のアントラサイクリン化合物の量は、製剤の総量に対して好ましくは０．１質量％〜１０質量％、より好ましくは０．５質量％〜５質量％である。
【００２６】
芳香族化合物または複素環式化合物、特に芳香族化合物の量は、好ましくは０．１質量％〜１０質量％、特に０．２質量％〜５質量％である。
【００２７】
典型的には、本発明の芳香族化合物または複素環式化合物を水あるいは緩衝液に添加した後にアントラサイクリン誘導体を添加するが、しかし必要であれば、該芳香族化合物または複素環式化合物をアントラサイクリン誘導体の後に添加してもよい。
【００２８】
前記の緩衝液は、緩衝液を調製するために一般的な塩、例えばナトリウムまたはカリウムのリン酸塩、炭酸塩、硫酸塩、酢酸塩、またはクエン酸塩から製造される。前記の製剤はさらに、製剤学的な溶剤、または可溶化剤、例えばｔｅｒｔ−ブタノール、１−ブタノール、２−ブタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール、１，２−プロピレングリコール、グリセロール、マクロゴール、ポリエチレングリコールまたはポリエチレンオキシド、ツイーン、クレモフォア（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）またはポリビニルピロリドンを含有してよい。さらには、該製剤は賦形剤、例えばスクロース、マンニトールまたはラクトースを含有できる。安定性の理由から、緩衝液をその組成によってー２０℃の温度に予冷してもよい。
【００２９】
前記の緩衝液のｐＨ値は、典型的にはｐＨ４．０〜９．０の範囲、好ましくは５．０〜８．０の範囲である。
【００３０】
本発明の特定の実施態様において、ドキソルビシンの６−マレイミドカプロイルヒドラゾン（６−ｍａｌｅｉｍｉｄｏｃａｐｒｏｙｌｈｙｒａｚｏｎｅ）誘導体をＤ，Ｌ−Ｎ−アセチルトリプトファンの存在下で配合する。ドキソルビシンの６−マレイミドカプロイルヒドラゾン誘導体（ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨ）のＤ，Ｌ−Ｎ−アセチルトリプトファンに対するモル比は、約０．５〜２．０の範囲内である。医学組成物の製造のために、ドキソルビシンの６−マレイミドカプロイルヒドラゾン誘導体を予冷した水、あるいは賦形剤としてのスクロースまたはマンニトールと、溶液の粘度を下げ、且つ滅菌濾過を可能にする本発明の複素環式化合物としてのＤ，Ｌ−Ｎ−アセチルトリプトファンとを含有する予冷したリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ５．０〜６．５）に添加する。安定性上の理由から、該緩衝液を＋６〜−５℃の範囲の温度に予冷する。Ｄ，Ｌ−Ｎ−アセチルトリプトファンが存在しない場合、ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨ溶液の高い粘度のために、滅菌濾過が可能ではない。滅菌濾過のために、０．２μｍのフィルターを有する市販のカートリッジを使用する。滅菌濾過の後、該ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨ溶液をバイアルに充填し、そして凍結乾燥する。
【００３１】
本発明の他の特定の実施態様において、ドキソルビシンの６−マレイミドカプロイルヒドラゾン誘導体をＤ，Ｌ−Ｎ−アセチルトリプトファンおよびｔｅｒｔ−ブタノールの存在下で配合する。ドキソルビシンの６−マレイミドカプロイルヒドラゾン誘導体（ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨ）のＤ，Ｌ−Ｎ−アセチルトリプトファンに対する比は、約０．５〜２．０の範囲内である。該医薬組成物の調製のために、ドキソルビシンの６−マレイミドカプロイルヒドラゾン誘導体を、賦形剤としてのスクロースまたはマンニトールと、溶液の粘度を下げ、且つ滅菌濾過を可能にする本発明の複素環式化合物としてのＤ，Ｌ−Ｎ−アセチルトリプトファンとを含有する予冷したリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ５．０〜６．５）とｔｅｒｔ−ブタノールとの混合物に添加する。緩衝液混合物中のｔｅｒｔ−ブタノールの含有率は約２０〜８０％の範囲であり、好ましい実施態様においては５０％である。安定性上の理由から、該緩衝液混合物を＋６〜−１５℃の範囲の温度に予冷する。Ｄ，Ｌ−Ｎ−アセチルトリプトファンが存在しない場合、ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨ溶液の高い粘度のために、滅菌濾過が可能ではない。滅菌濾過のために、０．２μｍのフィルターを有する市販のカートリッジを使用する。滅菌濾過の後、該ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨ溶液をバイアルに充填し、そして凍結乾燥する。
【００３２】
本発明を、以下の実施例において説明するが、それに限定されない。
【００３３】
実施例１
オーバーヘッド攪拌機を据え付けたジャケット付きの容器に、ｐＨ値６．０を有し、リン酸ナトリウム１０ｍＭを含有する滅菌緩衝液４７６７ｍＬ（Ｄ，Ｌ−Ｎ−アセチルトリプトファン０．６％、およびＤ−スクロース５％）を添加する。該緩衝液を攪拌し、そして循環しているブライン溶液の助けによって該緩衝液の温度を＋５℃に調節する。予冷された緩衝液に、塩酸ドキソルビシンの６−マレイミドカプロイルヒドラゾン誘導体（ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨ ＨＣｌ）９６．４５８ｇを添加する。ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨ ＨＣｌを攪拌によって溶解し、そしてＡｃｒｏｐａｋ５００フィルター（０．８／０．２μｍ）を通して、−３℃に設定された第二のジャケット付き容器内へと滅菌濾過する。攪拌しながら、５０ｍＬのバイアルを、バイアル１つあたり１２２ｍｇおよび２４４ｍｇのＤＯＸＯ−ＥＭＣＨに相当する６．１ｍＬおよび１２．２ｍＬの容積で即座に充填する。充填したトレイを凍結乾燥器内に設置し、そして下記の凍結乾燥サイクルに従って凍結乾燥を実施する：
【表１】
【００３４】
実施例２
オーバーヘッド攪拌機を据え付けたジャケット付き容器に、ｔｅｒｔ−ブタノールと２０ｍＭのリン酸ナトリウムとが１：１の滅菌緩衝液混合物５００ｍＬ（スクロース１０％、Ｎ−アセチルトリプトファン１．２％（ｐＨ６．０））を添加する。該緩衝液混合物を攪拌し、そして循環しているブライン溶液の助けによって該緩衝液の温度を０℃に調節する。予冷された緩衝液混合物に、塩酸ドキソルビシンの６−マレイミドカプロイルヒドラゾン誘導体（ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨ ＨＣｌ）１０ｇを添加する。ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨ ＨＣｌを３０分間、攪拌によって溶解し、そしてＡｃｒｏｐａｋフィルター（０．８／０．２μｍ）を通して、−８℃に設定された第二のジャケット付き容器内へと滅菌濾過する。攪拌しながら、１００ｍＬのバイアルを、バイアル１つあたり３００ｍｇのＤＯＸＯ−ＥＭＣＨに相当する１５ｍＬの容積で即座に充填する。充填したトレイを凍結乾燥器内に設置し、そして下記の凍結乾燥サイクルに従って凍結乾燥を実施する：
【表２】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アントラサイクリン化合物と芳香族化合物または複素環式化合物とを含む製剤に関する。
【０００２】
アントラサイクリン、例えばドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、ゾルビシン、アクラルビシンまたはカルミノマイシンは悪性腫瘍疾患の治療において使用される。それらの薬剤の狭い治療濃度域ゆえに、いくつかのアントラサイクリン誘導体（Ｍｏｎｎｅｒｅｔ，Ｃ． Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００１，３６，４８３−４９３）およびプロドラッグ（Ｋｒａｔｚ，Ｆ．；Ｗａｒｎｅｃｋｅ，Ａ．；Ｓｃｈｍｉｄ，Ｂ．；Ｃｈｕｎｇ，Ｄ．Ｅ．；Ｇｉｔｚｅｌ，Ｍ． Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，１３，４７７）が開発され、そして最初の候補の臨床試験が行われているところである。前記の試験の前提条件は、それぞれのアントラサイクリン誘導体の滅菌製剤の利用可能性である。アントラサイクリンの構造ゆえに、それらは溶液中で濃度、塩の濃度、温度およびｐＨ値に依存して物理的な凝集物および自己結合（ｓｅｌｆ−ａｓｓｏｃｉａｔｅ）を形成する（Ｈａｙａｋａｗａ，Ｅ．ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９１，３９，１００９−１０１２）。物理的な凝集物は、滅菌濾過できないゲルの形成および粘質の溶液をもたらし得る。
【０００３】
アントラサイクリンは水溶液中で凝集物を形成する（"スタッキング効果"）。最も一般的に使用されているアントラサイクリンであるドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシンおよびイダルビシンについては、スタッキング効果を、酸性ｐＨ値および低い塩の濃度でアントラサイクリンを溶解することによって減少でき、従ってその溶液を滅菌濾過できる。特定のアントラサイクリン誘導体およびプロドラッグについては、前記の条件は得られる溶液の粘度を低下させるのに充分ではないか、あるいは安定性の問題のためにそれらを適用できない。凝集物の大きさは、アントラサイクリンの化学修飾に依存する。酸感受性プロドラッグにおいて、そのｐＨは開裂を防ぐために酸性であり過ぎてはならない。さらには、酸感受性プロドラッグまたは不安定性アントラサイクリン誘導体では、しばしば室温より低い温度で溶液を調整した後、次に溶液の粘度を増加させる滅菌濾過を行うことが望ましい。
【０００４】
従って、本発明の課題は、低下した粘度を有するアントラサイクリン製剤を提供し、特にかかる製剤の滅菌濾過を可能にすることである。
【０００５】
本発明によれば、前記の課題はアントラサイクリン化合物と芳香族化合物または複素環式化合物とを含む製剤によって解決される。
【０００６】
本発明はアントラサイクリン化合物の、特にアントラサイクリン誘導体の溶液の凝集および／または粘度を低下させ、それらに滅菌濾過を適用できるようにする方法に関する。
【０００７】
本発明において、芳香族化合物または複素環式化合物の添加がアントラサイクリン化合物、例えばアントラサイクリン誘導体、および／またはプロドラッグの凝集を防止または減少でき、従ってそれぞれの水溶液の粘度が低下することが判明した。本発明による芳香族化合物または複素環式化合物の添加によって、アントラサイクリン誘導体を含有する溶液の粘度を、滅菌濾過させるために充分に低く保つことが可能である。その結果、本発明の製剤は低温、特に＜１０℃、より好ましくは＜５℃の温度においても、まだ充分に低い粘度を有している。これは特に有利である。なぜなら、アントラサイクリン化合物を含有する溶液は、より高い温度でしばしば低い安定性のみを示すからである。
【０００８】
ここで使用される場合、滅菌濾過は特に、１μｍのフィルターを通した、および好ましくは０．２μｍ、あるいはより小さいフィルターを通した濾過を示す。本発明の製剤の粘度は、１８℃、特に１０℃、好ましくは５℃、およびより好ましくは３℃の温度で、好ましくは≦１０００ｍＰａ・ｓ、より好ましくは≦１００ｍＰａ／ｓ、特に≦５０ｍＰａ／ｓ、さらにより好ましくは≦５ｍＰａ／ｓであり、特に≦２ｍＰａ／ｓである。
【０００９】
本発明によれば、前記の製剤は芳香族化合物または複素環式化合物を含む。複素環式化合物は、それらの構造内に環を含む任意の化合物であり、ここでその環は炭素原子の他に少なくとも１つのヘテロ原子、特にＯ、Ｎ、ＳまたはＰ、特にＯおよび／またはＮから選択されるヘテロ原子を含有する。複素環は好ましくは１〜５個の、より好ましくは１〜３個の、および最も好ましくは１〜２個のヘテロ原子を含有する。
【００１０】
芳香族化合物は、芳香成分を含む任意の化合物である。該芳香成分は、炭素原子のみを含有する環から、あるいはヘテロ原子、特にＯ、Ｎ、ＳおよびＰ．好ましくはＯおよびＮから選択されるヘテロ原子も含有する環から形成されてよい。
【００１１】
本発明の製剤は、好ましくはアントラサイクリン化合物と芳香族化合物とを含む。
【００１２】
本発明の芳香族化合物または複素環式化合物は、単環式または多環式であってよい。好ましい単環式のものは、安息香酸、およびその誘導体、例えばヒドロキシ安息香酸、アルキルヒドロキシ安息香酸（アルキル＝メチル、エチル、プロピル、ブチル）、ベンジルアルコールおよびその誘導体、およびナイアシン、特にニコチン酸、および／またはニコチン酸アミド、およびその誘導体である。
【００１３】
さらに好ましい本発明の芳香族化合物は、アミノ酸またはＮ−置換アミノ酸、例えばＮ−アセチル置換アミノ酸である。特に好ましいアミノ酸は、チロシン、フェニルアラニン、ヒスチジンまたはトリプトファンである。最も好ましいＮ−置換アミノ酸は、Ｄ−Ｎ−アセチルトリプトファン、Ｌ−Ｎ−アセチルトリプトファン、またはＤ，Ｌ−Ｎ−アセチルトリプトファンである。
【００１４】
本発明の製剤はさらに、アントラサイクリン化合物、好ましくはアントラサイクリン誘導体を含む。好ましい実施態様において、アントラサイクリン誘導体は、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、ゾルビシン、アクラルビシンまたはカルミノマイシンから誘導される。アントラサイクリン誘導体は、特に、アントラサイクリンと生体分子との結合、および特にタンパク質との結合を可能にする結合成分を含有する。従って、好ましいアントラサイクリン誘導体は、マレインイミド、ハロゲンアセテートアミド、ハロゲンアセテート、ピリジルジチオ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルまたはイソチオシアネート基、最も好ましくはマレインイミド基を含有する。さらに好ましいアントラサイクリン誘導体は、アントラサイクリンヒドラゾン誘導体である。
【００１５】
特に好ましいアントラサイクリン誘導体は、一般式：
【化１】
［式中、
Ｒ1はＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5、ＨまたはＯＨであり、Ｒ2はグリコシドであり、Ｒ4およびＲ5は独立してＨ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、特にＣ2Ｈ5、ＯＣ1〜Ｃ4−アルキルまたはＣ（ＣＨ2Ｒ3）＝Ｎ−ＮＨ−ＣＯＸ−Ｙである。前記Ｒ3はＨまたはＯＨであり、前記Ｘは連結基、特に、−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）n−Ｃ6Ｈ4−または−Ｃ6Ｈ4−である。前記ｎ＝１〜１２であり、且つＹは結合基、特にマレインイミド基、ハロゲンアセテートアミド基、ハロゲンアセテート基、ピリジルジチオ基、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル基、イソチオシアネート基、ジスルフィド基、ビニルカルボニル基、アジリジン基またはアセチレン基である。ただし、Ｒ4およびＲ5の少なくとも１つがＣ（ＣＨ2Ｒ3）＝Ｎ−ＮＨ−ＣＯ−Ｘ−Ｙである。］
を有する。
【００１６】
本発明の実施態様において、アントラサイクリン誘導体は一般式：
【化２】
【００１７】
［式中、
Ｒ1はＯＣＨ3、Ｈ、ＯＨまたはＯＣ2Ｈ5であり；
Ｒ2はグリコシド、特に３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−アルファ−Ｌ−リキソ−ヘテロピラノシル（ｈｅｔｅｒｏｐｙｒａｎｏｓｙｌ）、３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−４−Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−アルファ−Ｌ−リキソ−ヘキサピラノシル、または３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−４−Ｏ−（４−Ｏ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−アルファ−Ｌ−リキソ−ヘキサピラノシルであり；
Ｒ3はＨ、ＯＨまたはＯＣＨ3であり、且つ
ｎは１〜１２の整数であり、特に、
【化３】
且つ、ｎ＝１〜１２である。］
を有する。
【００１８】
特定の実施態様において、アントラサイクリンはドキソルビシンであり、且つｎ＝５である。即ち、該アントラサイクリン誘導体はドキソルビシンの６−マレイミドカプロイルヒドラゾン誘導体である。
【００１９】
本発明のさらなる実施態様において、アントラサイクリン誘導体は一般式：
【化４】
［式中、
Ｒ1はＯＣＨ3、Ｈ、ＯＨまたはＯＣ2Ｈ5であり；
Ｒ2はグリコシド、特に３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−アルファ−Ｌ−リキソ−ヘテロピラノシル、３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−４−Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−アルファ−Ｌ−リキソ−ヘキサピラノシル、または３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−４−Ｏ−（４−Ｏ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−アルファ−Ｌ−リキソ−ヘキサピラノシルであり；
Ｒ3はＨ、ＯＨまたはＯＣＨ3であり、且つ
ｎは１〜１２の整数であり、特に、
【化５】
且つ、ｎ＝１〜１２である。］
を有する。
【００２０】
特定の実施態様において、アントラサイクリンはドキソルビシンであり、且つｎ＝１である。即ち、該アントラサイクリンはドキソルビシンの６−フェニルアセチルヒドラゾン誘導体である。
【００２１】
本発明のさらなる実施態様において、アントラサイクリン誘導体は一般式：
【化６】
［式中、
Ｒ1はＯＣＨ3、Ｈ、ＯＨまたはＯＣ2Ｈ5であり；
Ｒ2はグリコシド、特に３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−アルファ−Ｌ−リキソ−ヘテロピラノシル、３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−４−Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−アルファ−Ｌ−リキソ−ヘキサピラノシル、または３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−４−Ｏ−（４−Ｏ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−アルファ−Ｌ−リキソ−ヘキサピラノシルであり；
Ｒ3はＨ、ＯＨまたはＯＣＨ3であり、且つ
【化７】
である。］
を有する。
【００２２】
特定の実施態様において、アントラサイクリンはドキソルビシンであり、且つマレイミド誘導体は、３−または４−マレイミド安息香酸ヒドラジンである。即ち、該アントラサイクリン誘導体は、ドキソルビシンの３−または４−マレイミドベンゾイルヒドラゾン誘導体である。
【００２３】
本発明による製剤は、好ましくは水性の製剤、特に少なくとも１０質量％、より好ましくは少なくとも５０質量％の水を含有する製剤である。特に好ましくは、該製剤は医薬組成物である。
【００２４】
本発明によれば、アントラサイクリン化合物、特にアントラサイクリン誘導体と、芳香族化合物または複素環式化合物との間の比は変化し得る。アントラサイクリン誘導体と、芳香族化合物または複素環式化合物との間の好ましい比は、（質量に対して）約０．５〜１０、特に０．８〜５である。
【００２５】
製剤中のアントラサイクリン化合物の量は、製剤の総量に対して好ましくは０．１質量％〜１０質量％、より好ましくは０．５質量％〜５質量％である。
【００２６】
芳香族化合物または複素環式化合物、特に芳香族化合物の量は、好ましくは０．１質量％〜１０質量％、特に０．２質量％〜５質量％である。
【００２７】
典型的には、本発明の芳香族化合物または複素環式化合物を水あるいは緩衝液に添加した後にアントラサイクリン誘導体を添加するが、しかし必要であれば、該芳香族化合物または複素環式化合物をアントラサイクリン誘導体の後に添加してもよい。
【００２８】
前記の緩衝液は、緩衝液を調製するために一般的な塩、例えばナトリウムまたはカリウムのリン酸塩、炭酸塩、硫酸塩、酢酸塩、またはクエン酸塩から製造される。前記の製剤はさらに、製剤学的な溶剤、または可溶化剤、例えばｔｅｒｔ−ブタノール、１−ブタノール、２−ブタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール、１，２−プロピレングリコール、グリセロール、マクロゴール、ポリエチレングリコールまたはポリエチレンオキシド、ツイーン、クレモフォア（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）またはポリビニルピロリドンを含有してよい。さらには、該製剤は賦形剤、例えばスクロース、マンニトールまたはラクトースを含有できる。安定性の理由から、緩衝液をその組成によってー２０℃の温度に予冷してもよい。
【００２９】
前記の緩衝液のｐＨ値は、典型的にはｐＨ４．０〜９．０の範囲、好ましくは５．０〜８．０の範囲である。
【００３０】
本発明の特定の実施態様において、ドキソルビシンの６−マレイミドカプロイルヒドラゾン（６−ｍａｌｅｉｍｉｄｏｃａｐｒｏｙｌｈｙｒａｚｏｎｅ）誘導体をＤ，Ｌ−Ｎ−アセチルトリプトファンの存在下で配合する。ドキソルビシンの６−マレイミドカプロイルヒドラゾン誘導体（ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨ）のＤ，Ｌ−Ｎ−アセチルトリプトファンに対するモル比は、約０．５〜２．０の範囲内である。医学組成物の製造のために、ドキソルビシンの６−マレイミドカプロイルヒドラゾン誘導体を予冷した水、あるいは賦形剤としてのスクロースまたはマンニトールと、溶液の粘度を下げ、且つ滅菌濾過を可能にする本発明の複素環式化合物としてのＤ，Ｌ−Ｎ−アセチルトリプトファンとを含有する予冷したリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ５．０〜６．５）に添加する。安定性上の理由から、該緩衝液を＋６〜−５℃の範囲の温度に予冷する。Ｄ，Ｌ−Ｎ−アセチルトリプトファンが存在しない場合、ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨ溶液の高い粘度のために、滅菌濾過が可能ではない。滅菌濾過のために、０．２μｍのフィルターを有する市販のカートリッジを使用する。滅菌濾過の後、該ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨ溶液をバイアルに充填し、そして凍結乾燥する。
【００３１】
本発明の他の特定の実施態様において、ドキソルビシンの６−マレイミドカプロイルヒドラゾン誘導体をＤ，Ｌ−Ｎ−アセチルトリプトファンおよびｔｅｒｔ−ブタノールの存在下で配合する。ドキソルビシンの６−マレイミドカプロイルヒドラゾン誘導体（ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨ）のＤ，Ｌ−Ｎ−アセチルトリプトファンに対する比は、約０．５〜２．０の範囲内である。該医薬組成物の調製のために、ドキソルビシンの６−マレイミドカプロイルヒドラゾン誘導体を、賦形剤としてのスクロースまたはマンニトールと、溶液の粘度を下げ、且つ滅菌濾過を可能にする本発明の複素環式化合物としてのＤ，Ｌ−Ｎ−アセチルトリプトファンとを含有する予冷したリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ５．０〜６．５）とｔｅｒｔ−ブタノールとの混合物に添加する。緩衝液混合物中のｔｅｒｔ−ブタノールの含有率は約２０〜８０％の範囲であり、好ましい実施態様においては５０％である。安定性上の理由から、該緩衝液混合物を＋６〜−１５℃の範囲の温度に予冷する。Ｄ，Ｌ−Ｎ−アセチルトリプトファンが存在しない場合、ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨ溶液の高い粘度のために、滅菌濾過が可能ではない。滅菌濾過のために、０．２μｍのフィルターを有する市販のカートリッジを使用する。滅菌濾過の後、該ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨ溶液をバイアルに充填し、そして凍結乾燥する。
【００３２】
本発明を、以下の実施例において説明するが、それに限定されない。
【００３３】
実施例１
オーバーヘッド攪拌機を据え付けたジャケット付きの容器に、ｐＨ値６．０を有し、リン酸ナトリウム１０ｍＭを含有する滅菌緩衝液４７６７ｍＬ（Ｄ，Ｌ−Ｎ−アセチルトリプトファン０．６％、およびＤ−スクロース５％）を添加する。該緩衝液を攪拌し、そして循環しているブライン溶液の助けによって該緩衝液の温度を＋５℃に調節する。予冷された緩衝液に、塩酸ドキソルビシンの６−マレイミドカプロイルヒドラゾン誘導体（ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨ ＨＣｌ）９６．４５８ｇを添加する。ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨ ＨＣｌを攪拌によって溶解し、そしてＡｃｒｏｐａｋ５００フィルター（０．８／０．２μｍ）を通して、−３℃に設定された第二のジャケット付き容器内へと滅菌濾過する。攪拌しながら、５０ｍＬのバイアルを、バイアル１つあたり１２２ｍｇおよび２４４ｍｇのＤＯＸＯ−ＥＭＣＨに相当する６．１ｍＬおよび１２．２ｍＬの容積で即座に充填する。充填したトレイを凍結乾燥器内に設置し、そして下記の凍結乾燥サイクルに従って凍結乾燥を実施する：
【表１】
【００３４】
実施例２
オーバーヘッド攪拌機を据え付けたジャケット付き容器に、ｔｅｒｔ−ブタノールと２０ｍＭのリン酸ナトリウムとが１：１の滅菌緩衝液混合物５００ｍＬ（スクロース１０％、Ｎ−アセチルトリプトファン１．２％（ｐＨ６．０））を添加する。該緩衝液混合物を攪拌し、そして循環しているブライン溶液の助けによって該緩衝液の温度を０℃に調節する。予冷された緩衝液混合物に、塩酸ドキソルビシンの６−マレイミドカプロイルヒドラゾン誘導体（ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨ ＨＣｌ）１０ｇを添加する。ＤＯＸＯ−ＥＭＣＨ ＨＣｌを３０分間、攪拌によって溶解し、そしてＡｃｒｏｐａｋフィルター（０．８／０．２μｍ）を通して、−８℃に設定された第二のジャケット付き容器内へと滅菌濾過する。攪拌しながら、１００ｍＬのバイアルを、バイアル１つあたり３００ｍｇのＤＯＸＯ−ＥＭＣＨに相当する１５ｍＬの容積で即座に充填する。充填したトレイを凍結乾燥器内に設置し、そして下記の凍結乾燥サイクルに従って凍結乾燥を実施する：
【表２】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アントラサイクリン化合物と芳香族化合物または複素環式化合物とを含む製剤。
【請求項２】
アントラサイクリン化合物がドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、ゾルビシン、アクラルビシンまたはカルミノマイシンから誘導されるアントラサイクリン誘導体である、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
アントラサイクリン化合物が、アントラサイクリンヒドラゾン誘導体である、請求項１あるいは２に記載の製剤。
【請求項４】
請求項１から３までのいずれか一項に記載の製剤において、アントラサイクリン誘導体が一般式：
【化１】
［式中、
Ｒ1はＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5、ＨまたはＯＨであり、Ｒ2はグリコシドであり、Ｒ4およびＲ5は独立してＨ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、特にＣ2Ｈ5、ＯＣ1〜Ｃ4−アルキルまたはＣ（ＣＨ2Ｒ3）＝Ｎ−ＮＨ−ＣＯ−Ｘ−Ｙである。前記Ｒ3はＨまたはＯＨであり、前記Ｘは連結基、特に、−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）n−Ｃ6Ｈ4−または−Ｃ6Ｈ4−である。前記ｎ＝１〜１２であり、且つＹは結合基、特にマレインイミド基、ハロゲンアセテートアミド基、ハロゲンアセテート基、ピリジルジチオ基、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル基、イソチオシアネート基、ジスルフィド基、ビニルカルボニル基、アジリジン基またはアセチレン基である。ただし、Ｒ4およびＲ5の少なくとも１つがＣ（ＣＨ2Ｒ3）＝Ｎ−ＮＨ−ＣＯ−Ｘ−Ｙである。］
を有する製剤。
【請求項５】
請求項１から４までのいずれか一項に記載の製剤において、アントラサイクリン誘導体が一般式：
【化２】
［式中、
Ｒ1はＯＣＨ3、Ｈ、ＯＨまたはＯＣ2Ｈ5であり；
Ｒ2はグリコシド、特に３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−アルファ−Ｌ−リキソ−ヘテロピラノシル、３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−４−Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−アルファ−Ｌ−リキソ−ヘキサピラノシル、または３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−４−Ｏ−（４−Ｏ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−アルファ−Ｌ−リキソ−ヘキサピラノシルであり；
Ｒ3はＨ、ＯＨまたはＯＣＨ3であり、且つ
ｎは１〜１２の整数であり、特に、
【化３】
且つ、ｎ＝１〜１２である。］
を有する製剤。
【請求項６】
請求項１から３までのいずれか一項に記載の製剤において、アントラサイクリン誘導体が一般式：
【化４】
［式中、
Ｒ1はＯＣＨ3、Ｈ、ＯＨまたはＯＣ2Ｈ5であり；
Ｒ2はグリコシド、特に３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−アルファ−Ｌ−リキソ−ヘテロピラノシル、３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−４−Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−アルファ−Ｌ−リキソ−ヘキサピラノシル、または３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−４−Ｏ−（４−Ｏ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−アルファ−Ｌ−リキソ−ヘキサピラノシルであり；
Ｒ3はＨ、ＯＨまたはＯＣＨ3であり、且つ
ｎは１〜１２の整数であり、特に、
【化５】
且つ、ｎ＝１〜１２である。］
を有する製剤。
【請求項７】
請求項１から３までのいずれか一項に記載の製剤において、アントラサイクリン誘導体が一般式：
【化６】
［式中、
Ｒ1はＯＣＨ3、Ｈ、ＯＨまたはＯＣ2Ｈ5であり；
Ｒ2はグリコシド、特に３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−アルファ−Ｌ−リキソ−ヘテロピラノシル、３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−４−Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−アルファ−Ｌ−リキソ−ヘキサピラノシル、または３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−４−Ｏ−（４−Ｏ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−アルファ−Ｌ−リキソ−ヘキサピラノシルであり；
Ｒ3はＨ、ＯＨまたはＯＣＨ3であり、且つ
ｎは１〜１２の整数であり、特に、
【化７】
である。］
を有する製剤。
【請求項８】
アントラサイクリンがドキソルビシンである、請求項５から７までのいずれか一項に記載の製剤。
【請求項９】
ｎ＝５である、請求項５から８までのいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１０】
アントラサイクリンがドキソルビシンであり、且つｎ＝５である、請求項５から９までのいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１１】
芳香族化合物または複素環式化合物が単環式である、請求項１から１０までのいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１２】
芳香族化合物が、非置換または置換された安息香酸である、請求項１から１１までのいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１３】
芳香族化合物が、ヒドロキシ安息香酸、アルキルヒドロキシ安息香酸またはベンジルアルコールである、請求項１から１１までのいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１４】
複素環式化合物がナイアシンである、請求項１から１１までのいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１５】
芳香族化合物または複素環式化合物がアミノ酸である、請求項１から１１までのいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１６】
芳香族化合物または複素環式化合物がＮ−置換アミノ酸である、請求項１から１１までのいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１７】
アミノ酸がチロシン、フェニルアラニン、ヒスチジンまたはトリプトファンである、請求項１５から１６までに記載の製剤。
【請求項１８】
アミノ酸がＤ−Ｎ−アセチルトリプトファン、Ｌ−Ｎ−アセチルトリプトファン、またはＤ，Ｌ−Ｎ−アセチルトリプトファンである、請求項１６に記載の製剤。
【請求項１９】
芳香族化合物または複素環式化合物が二環式、三環式または四環式である、請求項１から１８までのいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２０】
複素環式化合物がリボフラビン、またはその誘導体である、請求項１９に記載の製剤。
【請求項２１】
アントラサイクリン誘導体と芳香族化合物または複素環式化合物とが、製剤学的に認容性の溶液または凍結乾燥された形態として調製される、請求項１から２０までのいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２２】
ｔｅｒｔ−ブタノールおよび／またはスクロースをさらに含む、請求項１から２１までのいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２３】
滅菌濾過された、請求項１から２２までのいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２４】
癌疾患の治療のための、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
アントラサイクリン化合物の溶液の凝集および／または粘度を、芳香族化合物および／または複素環式化合物を添加することによって減少させる方法。
【請求項１】
アントラサイクリン化合物と芳香族化合物または複素環式化合物とを含む製剤。
【請求項２】
アントラサイクリン化合物がドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、ゾルビシン、アクラルビシンまたはカルミノマイシンから誘導されるアントラサイクリン誘導体である、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
アントラサイクリン化合物が、アントラサイクリンヒドラゾン誘導体である、請求項１あるいは２に記載の製剤。
【請求項４】
請求項１から３までのいずれか一項に記載の製剤において、アントラサイクリン誘導体が一般式：
【化１】
［式中、
Ｒ1はＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5、ＨまたはＯＨであり、Ｒ2はグリコシドであり、Ｒ4およびＲ5は独立してＨ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、特にＣ2Ｈ5、ＯＣ1〜Ｃ4−アルキルまたはＣ（ＣＨ2Ｒ3）＝Ｎ−ＮＨ−ＣＯ−Ｘ−Ｙである。前記Ｒ3はＨまたはＯＨであり、前記Ｘは連結基、特に、−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）n−Ｃ6Ｈ4−または−Ｃ6Ｈ4−である。前記ｎ＝１〜１２であり、且つＹは結合基、特にマレインイミド基、ハロゲンアセテートアミド基、ハロゲンアセテート基、ピリジルジチオ基、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル基、イソチオシアネート基、ジスルフィド基、ビニルカルボニル基、アジリジン基またはアセチレン基である。ただし、Ｒ4およびＲ5の少なくとも１つがＣ（ＣＨ2Ｒ3）＝Ｎ−ＮＨ−ＣＯ−Ｘ−Ｙである。］
を有する製剤。
【請求項５】
請求項１から４までのいずれか一項に記載の製剤において、アントラサイクリン誘導体が一般式：
【化２】
［式中、
Ｒ1はＯＣＨ3、Ｈ、ＯＨまたはＯＣ2Ｈ5であり；
Ｒ2はグリコシド、特に３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−アルファ−Ｌ−リキソ−ヘテロピラノシル、３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−４−Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−アルファ−Ｌ−リキソ−ヘキサピラノシル、または３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−４−Ｏ−（４−Ｏ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−アルファ−Ｌ−リキソ−ヘキサピラノシルであり；
Ｒ3はＨ、ＯＨまたはＯＣＨ3であり、且つ
ｎは１〜１２の整数であり、特に、
【化３】
且つ、ｎ＝１〜１２である。］
を有する製剤。
【請求項６】
請求項１から３までのいずれか一項に記載の製剤において、アントラサイクリン誘導体が一般式：
【化４】
［式中、
Ｒ1はＯＣＨ3、Ｈ、ＯＨまたはＯＣ2Ｈ5であり；
Ｒ2はグリコシド、特に３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−アルファ−Ｌ−リキソ−ヘテロピラノシル、３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−４−Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−アルファ−Ｌ−リキソ−ヘキサピラノシル、または３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−４−Ｏ−（４−Ｏ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−アルファ−Ｌ−リキソ−ヘキサピラノシルであり；
Ｒ3はＨ、ＯＨまたはＯＣＨ3であり、且つ
ｎは１〜１２の整数であり、特に、
【化５】
且つ、ｎ＝１〜１２である。］
を有する製剤。
【請求項７】
請求項１から３までのいずれか一項に記載の製剤において、アントラサイクリン誘導体が一般式：
【化６】
［式中、
Ｒ1はＯＣＨ3、Ｈ、ＯＨまたはＯＣ2Ｈ5であり；
Ｒ2はグリコシド、特に３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−アルファ−Ｌ−リキソ−ヘテロピラノシル、３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−４−Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−アルファ−Ｌ−リキソ−ヘキサピラノシル、または３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−４−Ｏ−（４−Ｏ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−アルファ−Ｌ−リキソ−ヘキサピラノシルであり；
Ｒ3はＨ、ＯＨまたはＯＣＨ3であり、且つ
ｎは１〜１２の整数であり、特に、
【化７】
である。］
を有する製剤。
【請求項８】
アントラサイクリンがドキソルビシンである、請求項５から７までのいずれか一項に記載の製剤。
【請求項９】
ｎ＝５である、請求項５から８までのいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１０】
アントラサイクリンがドキソルビシンであり、且つｎ＝５である、請求項５から９までのいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１１】
芳香族化合物または複素環式化合物が単環式である、請求項１から１０までのいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１２】
芳香族化合物が、非置換または置換された安息香酸である、請求項１から１１までのいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１３】
芳香族化合物が、ヒドロキシ安息香酸、アルキルヒドロキシ安息香酸またはベンジルアルコールである、請求項１から１１までのいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１４】
複素環式化合物がナイアシンである、請求項１から１１までのいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１５】
芳香族化合物または複素環式化合物がアミノ酸である、請求項１から１１までのいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１６】
芳香族化合物または複素環式化合物がＮ−置換アミノ酸である、請求項１から１１までのいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１７】
アミノ酸がチロシン、フェニルアラニン、ヒスチジンまたはトリプトファンである、請求項１５から１６までに記載の製剤。
【請求項１８】
アミノ酸がＤ−Ｎ−アセチルトリプトファン、Ｌ−Ｎ−アセチルトリプトファン、またはＤ，Ｌ−Ｎ−アセチルトリプトファンである、請求項１６に記載の製剤。
【請求項１９】
芳香族化合物または複素環式化合物が二環式、三環式または四環式である、請求項１から１８までのいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２０】
複素環式化合物がリボフラビン、またはその誘導体である、請求項１９に記載の製剤。
【請求項２１】
アントラサイクリン誘導体と芳香族化合物または複素環式化合物とが、製剤学的に認容性の溶液または凍結乾燥された形態として調製される、請求項１から２０までのいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２２】
ｔｅｒｔ−ブタノールおよび／またはスクロースをさらに含む、請求項１から２１までのいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２３】
滅菌濾過された、請求項１から２２までのいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２４】
癌疾患の治療のための、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
アントラサイクリン化合物の溶液の凝集および／または粘度を、芳香族化合物および／または複素環式化合物を添加することによって減少させる方法。
【公表番号】特表２０１０−５２６８４５（Ｐ２０１０−５２６８４５Ａ）
【公表日】平成２２年８月５日（２０１０．８．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５０７８５７（Ｐ２０１０−５０７８５７）
【出願日】平成２０年５月１６日（２００８．５．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／００３９６９
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１３８６４６
【国際公開日】平成２０年１１月２０日（２００８．１１．２０）
【出願人】（３１００１０４５０）カーテーベー トゥモーアフォルシュングス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年８月５日（２０１０．８．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年５月１６日（２００８．５．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／００３９６９
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１３８６４６
【国際公開日】平成２０年１１月２０日（２００８．１１．２０）
【出願人】（３１００１０４５０）カーテーベー トゥモーアフォルシュングス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (1)
【Ｆターム（参考）】
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