説明

低酸素症誘導因子(HIF)を安定化するシアノイソキノリン化合物

本発明は、低酸素症誘導因子により媒介される状態および/またはエリスロポエチンに関連した状態を処置することにおける使用のために好適なシアノイソキノリン化合物に関連する。具体的には、本発明は、シアノ基をC−1位に有するイソキノリン化合物であって、内因性EPOの産生を高めるそのような化合物に関連する。本発明のシアノイソキノリン化合物は式Iの構造を有する。本発明は、式Iの化合物、あるいは、その医薬的に許容され得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物および/またはプロドラッグを提供する。



Notice: Undefined index: DEJ in /mnt/www/gzt_disp.php on line 298

【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記の式Iによって表される化合物:
【化1】

(式中、
Rは、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される;
、R、RおよびRは独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、−OR、−SR、−SORおよび−SOからなる群から選択され、ただし、Rは、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される;
およびRは独立して、水素またはC1〜3アルキルからなる群から選択される)
あるいは、その医薬的に許容され得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物および/またはプロドラッグ。
【請求項2】
、R、RおよびRの少なくとも2つが水素である、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
、R、RおよびRが独立して、水素、ヒドロキシル、ハロ、置換アルキル、アリール、−OR、−SRおよび−SOからなる群から選択され、ただし、Rは、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項4】
、R、RおよびRが、水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アリールオキシおよび置換アリールオキシからなる群から選択される、請求項3に記載の化合物。
【請求項5】
、R、RおよびRが独立して、水素、ヒドロキシル、フェニル、クロロ、トリフルオロメチル、ベンジル、ベンジルオキシ、メトキシ、ブトキシ、イソプロポキシ、フェノキシ、4−フルオロフェノキシ、2−メトキシフェノキシ、3−メトキシフェノキシ、4−メトキシフェノキシ、2,6−ジメチルフェノキシ、2−エチル−6−メチルフェノキシ、2,4,6−トリメチルフェノキシ、4−クロロ−2,6−ジメチルフェノキシ、4−プロポキシフェノキシ、2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルオキシ、2−メチル−ベンゾチアゾール−6−イルオキシ、2−ジメチルアミノ−ベンゾオキサゾール−5−イルオキシ、2−モルホリン−4−イル−ベンゾチアゾール−6−イルオキシ、2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ、ベンゾ[1,3]ジオキソ−5−イルオキシ、フェニルスルファニル、フェニルスルホニルおよびシクロヘキシルオキシからなる群から選択される、請求項3に記載の化合物。
【請求項6】
、R、RおよびRが、水素、クロロ、メトキシ、トリフルオロメチル、フェノキシおよび4−フルオロフェノキシからなる群から選択される、請求項5に記載の化合物。
【請求項7】
およびRが水素である、請求項5に記載の化合物。
【請求項8】
、RおよびRが水素である、請求項5に記載の化合物。
【請求項9】
、RおよびRが水素である、請求項5に記載の化合物。
【請求項10】
、RおよびRが水素である、請求項5に記載の化合物。
【請求項11】
、RおよびRが水素である、請求項5に記載の化合物。
【請求項12】
、R、RおよびRが水素である、請求項5に記載の化合物。
【請求項13】
が、フェニル、フェノキシおよび4−フルオロフェノキシからなる群から選択される、請求項11に記載の化合物。
【請求項14】
が、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、−OR、−SR、−SORおよび−SOからなる群から選択され、ただし、Rは、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項15】
が、ハロ、−OR、−SR、−SORおよび−SOからなる群から選択され、ただし、Rは、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項14に記載の化合物。
【請求項16】
が、クロロ、メトキシ、イソプロポキシ、フェノキシ、4−フルオロフェノキシ、4−メトキシフェノキシ、2,6−ジメチルフェノキシ、2−エチル−6−メチルフェノキシ、2,4,6−トリメチルフェノキシ、4−クロロ−2,6−ジメチルフェノキシ、4−プロポキシフェノキシ、2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルオキシ、2−メチル−ベンゾチアゾール−6−イルオキシ、2−ジメチルアミノ−ベンゾオキサゾール−5−イルオキシ、2−モルホリン−4−イル−ベンゾチアゾール−6−イルオキシ、2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ、ベンゾ[1,3]ジオキソ−5−イルオキシ、フェニルスルホニル、フェニルスルファニルおよびシクロヘキシルオキシからなる群から選択される、請求項14に記載の化合物。
【請求項17】
が、メトキシ、フェノキシまたは4−フルオロフェノキシである、請求項14に記載の化合物。
【請求項18】
が、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、置換アルキル、−OR、−SR、−SORおよび−SOからなる群から選択され、ただし、Rは、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項19】
が、トリフルオロメチル、クロロ、ヒドロキシル、ベンジル、メトキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、4−フルオロフェノキシ、2,6−ジメチルフェノキシ、4−メトキシフェノキシ、2−ジメチルアミノ−ベンゾオキサゾール−5−イルオキシ、ベンゾ[1,3]ジオキソ−5−イルオキシおよびフェニルスルファニルからなる群から選択される、請求項18に記載の化合物。
【請求項20】
が、フェノキシ、4−フルオロフェノキシ、トリフルオロメチルまたはクロロである、請求項18に記載の化合物。
【請求項21】
が、フェニル、フェノキシ、2−メトキシフェノキシ、3−メトキシフェノキシ、4−メトキシフェノキシおよび4−フルオロフェノキシからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項22】
がフェノキシまたは4−フルオロフェノキシである、請求項21に記載の化合物。
【請求項23】
が水素である、請求項1に記載の化合物。
【請求項24】
がメチルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項25】
が水素である、請求項1に記載の化合物。
【請求項26】
がメチルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項27】
Rが水素である、請求項1に記載の化合物。
【請求項28】
Rがメチルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項29】
前記化合物が、下記の式IIの化合物:
【化2】

(式中、
31、R32、R33およびR34は独立して、水素、シアノ、ヒドロキシル、ハロ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、−OR37、−SR37、−SOR37および−SO37からなる群から選択され、ただし、R37は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される;
35は水素またはメチルである)
あるいは、その医薬的に許容され得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物および/またはプロドラッグ
である、請求項1に記載の化合物。
【請求項30】
31、R32、R33およびR34の少なくとも3つが水素である、請求項29に記載の化合物。
【請求項31】
31、R32、R33およびR34が独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、アミノおよび置換アミノからなる群から選択され、
かつ
35が水素またはメチルである
化合物、
あるいは、その医薬的に許容され得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物および/またはプロドラッグ
である、請求項29に記載の化合物。
【請求項32】
31、R32、R33およびR34が独立して、水素、置換アルキル、アリール、アリールオキシおよび置換アリールオキシからなる群から選択され、
かつ
35が水素またはメチルである
化合物、
あるいは、その医薬的に許容され得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物および/またはプロドラッグ
である、請求項29に記載の化合物。
【請求項33】
下記の化合物からなる群から選択される化合物:
{[1−シアノ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、
2−(S)−[(1−シアノ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
{[1−シアノ−4−ヒドロキシ−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、
2−(S)−[(1−シアノ−4−ヒドロキシ−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
2−(R)−[(1−シアノ−4−ヒドロキシ−7−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
{[1−シアノ−7−(4−フルオロフェノキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、
{[1−シアノ−4−ヒドロキシ−7−(トリフルオロメチル)−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、
{[1−シアノ−4−ヒドロキシ−7−クロロ−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、
{[1−シアノ−4−ヒドロキシ−8−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、
{[1−シアノ−8−(4−フルオロ−フェノキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、
[(1−シアノ−4−ヒドロキシ−6−メトキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、
[(1−シアノ−4−ヒドロキシ−6−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)アミノ]酢酸、
{[1−シアノ−6−(4−フルオロ−フェノキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、
{[1−シアノ−4−ヒドロキシ−6−(4−メトキシ−フェノキシ)−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、
[(1−シアノ−4−ヒドロキシ−6−フェニルスルファニル−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、
[(1−シアノ−4−ヒドロキシ−7−フェニルスルファニル−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、
{[1−シアノ−6−(2,6−ジメチル−フェノキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、
[(1−シアノ−4−ヒドロキシ−5−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、
{[1−シアノ−4−ヒドロキシ−8−(4−メトキシ−フェノキシ)−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、
{[1−シアノ−4−ヒドロキシ−8−(3−メトキシ−フェノキシ)−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、
{[1−シアノ−4−ヒドロキシ−8−(2−メトキシ−フェノキシ)−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、
[(7−ベンジル−1−シアノ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、
{[1−シアノ−5−(4−フルオロ−フェノキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、
{[1−シアノ−7−(2,6−ジメチル−フェノキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、
{[1−シアノ−6−(2−エチル−6−メチル−フェノキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、
{[1−シアノ−4−ヒドロキシ−6−(2,4,6−トリメチル−フェノキシ)−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、
{[6−(4−クロロ−2,6−ジメチル−フェノキシ)−1−シアノ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、
{[1−シアノ−4−ヒドロキシ−7−(4−メトキシ−フェノキシ)−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、
[(1−シアノ−6−シクロヘキシルオキシ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、
[(6−ベンゼンスルホニル−1−シアノ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、
{[1−シアノ−4−ヒドロキシ−6−(4−プロポキシ−フェノキシ)−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、
{[7−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルオキシ)−1−シアノ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、
{[6−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルオキシ)−1−シアノ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、
{[1−シアノ−6−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルオキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、
[(1−シアノ−4−メトキシ−8−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸メチルエステル、
[(1−シアノ−4−メトキシ−8−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、
(S)−2−[(1−シアノ−4−ヒドロキシ−8−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(R)−2−[(1−シアノ−4−ヒドロキシ−8−フェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
{[1−シアノ−4−ヒドロキシ−6−(2−メチル−ベンゾチアゾール−6−イルオキシ)−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、
{[1−シアノ−6−(2−ジメチルアミノ−ベンゾオキサゾール−5−イルオキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、
{[1−シアノ−7−(2−ジメチルアミノ−ベンゾオキサゾール−5−イルオキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、
{[1−シアノ−4−ヒドロキシ−6−(2−モルホリン−4−イル−ベンゾチアゾール−6−イルオキシ)−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、
{[1−シアノ−4−ヒドロキシ−6−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イルオキシ)−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、
[(6−クロロ−1−シアノ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、
[(7−ブトキシ−1−シアノ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、
[(1−シアノ−4−ヒドロキシ−6,7−ジフェノキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、
[(1−シアノ−4−ヒドロキシ−7−メトキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、
[(1−シアノ−4−ヒドロキシ−7−イソプロポキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、
[(1−シアノ−4−ヒドロキシ−6−イソプロポキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、
[(1−シアノ−4−ヒドロキシ−5−フェニル−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、
[(1−シアノ−4−ヒドロキシ−8−フェニル−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、
[(7−ベンジルオキシ−1−シアノ−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、
および、[(1−シアノ−4,7−ジヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸、
ならびに、これらの医薬的に許容され得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物および/またはプロドラッグ。
【請求項34】
請求項1に記載される1つまたは複数の化合物と、医薬的に許容され得る賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項35】
少なくとも1つのさらなる治療薬剤をさらに含む、請求項34に記載の組成物。
【請求項36】
前記薬剤が、ビタミンB12、葉酸、硫酸鉄、ヒトエリスロポエチンおよび赤血球生成刺激タンパク質(ESP)からなる群から選択される、請求項35に記載の組成物。
【請求項37】
HIFヒドロキシラーゼ酵素と、阻害有効量の請求項1に記載される化合物とを接触させることを含む、HIFヒドロキシラーゼ酵素の活性を阻害する方法。
【請求項38】
前記HIFヒドロキシラーゼ酵素がアスパラギニルヒドロキシラーゼである、請求項37に記載の方法。
【請求項39】
前記アスパラギニルヒドロキシラーゼがHIF阻害因子である、請求項38に記載の方法。
【請求項40】
前記HIFヒドロキシラーゼ酵素がプロリルヒドロキシラーゼである、請求項37に記載の方法。
【請求項41】
前記プロリルヒドロキシラーゼが、ヒトEGLN1、ヒトEGLN2およびヒトEGLN3からなる群から選択される、請求項40に記載の方法。
【請求項42】
治療有効量の請求項34に記載される組成物を患者に投与することを含む、低酸素症誘導因子(HIF)に関連する状態を処置するか、または、そのような状態を事前に処置するか、または、そのような状態の発症を遅らせる方法。
【請求項43】
HIFに関連する状態が、虚血または低酸素症に関連する組織損傷である、請求項42に記載の方法。
【請求項44】
前記虚血が、心筋梗塞、肺塞栓症、腸梗塞、虚血性脳卒中および腎臓虚血再灌流傷害からなる群から選択される急性虚血性事象である、請求項43に記載の方法。
【請求項45】
前記虚血が、心臓性肝硬変、黄斑変性、慢性腎不全およびうっ血性心不全からなる群から選択される慢性虚血性事象である、請求項43に記載の方法。
【請求項46】
治療有効量の請求項34に記載される組成物を患者に投与することを含む、エリスロポエチン(EPO)に関連する状態を処置するか、または、そのような状態を事前に処置するか、または、そのような状態の発症を遅らせる方法。
【請求項47】
治療有効量の請求項34に記載される組成物を患者に投与することを含む、貧血を処置するか、または事前に処置するか、またはその発症を遅らせる方法。

【公表番号】特表2009−524694(P2009−524694A)
【公表日】平成21年7月2日(2009.7.2)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2008−552602(P2008−552602)
【出願日】平成19年1月26日(2007.1.26)
【国際出願番号】PCT/US2007/061171
【国際公開番号】WO2007/090068
【国際公開日】平成19年8月9日(2007.8.9)
【出願人】(500038765)フィブロジェン, インコーポレイテッド (2)
【Fターム(参考)】