本発明は、薬学および医化学の分野に属し、一般式（Ｉ）によって表わされる新規な分子（特にＦＭ１９Ｇ１１と呼ばれる分子）およびこれらの分子を含有する薬学的組成物に関連する。上記薬理学的に最適化された組成物は、低酸素誘導性写因子（ＨＩＦ）によって修飾された、癌、炎症、組織修復、幹細胞の分化、および再生医療に関連する病理的プロセスに直接的および／または間接的に関与する、遺伝子の転写を修飾および／または阻害することができる。本発明は、さらに上記分子（Ｉ）を合成する方法に関連し、また、上述の病理的プロセスを治療するための薬物の製造における該分子（Ｉ）の使用方法にも関連する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式（Ｉ）で表わされ、
【化１】

Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３は互いに独立して以下の（ｉ）〜（ｖｉ）のいずれかであればよく、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）分枝がある、あるいは直線状の−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｈアルキル基（ただし、必要に応じて不飽和度を有する）であって、ｎ＝１〜１０であり、好ましくはメチルまたはエチルである、
（ｉｉｉ）−ＣＯＯＨカルボン酸または式−ＣＯＯＲで表わされるエステル（ただし、Ｒは分枝がある、あるいは直線状の−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｈアルキル基（必要に応じて不飽和度を有する）であって、ｎ＝１〜１０であり、好ましくはメチルまたはエチルである）、
（ｉｖ）−ＯＨヒドロキシル基、−ＮＯ_２基、
（ｖ）ハロゲン；−ＣＨａ_３基（ただし、Ｈａはハロゲン）であって、好ましくはＣＦ_３である、
（ｖｉ）−ＮＨＣＯＲ（ただしＲは、分枝がある、あるいは直線状の−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｈアルキル基（必要に応じて不飽和度を有する）であって、ｎ＝１〜１０であり、好ましくはメチルまたはエチルである）、
ｘ、ｙ、およびｚは＝１〜４であり、
２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル３−（２，４−（ジニトロ）ベンズアミド）ベンゾアート（ただし、Ｒ^１は２，４−ｄｉ−ＮＯ_２、Ｒ^２はＨ、Ｒ^３は４−ＯＭｅ）および２−４−（ニトロフェニル）−２−オキソエチル３−（４−ブロモ）ベンズアミド）ベンゾアート（ただし、Ｒ^１は４−Ｂｒ、Ｒ^２はＨ、Ｒ^３は４−ＮＯ_２）を除く、化合物、または該化合物の、薬学的に許容可能な塩を含む、薬学的組成物。
【請求項２】
ＦＭ１９Ｇ１１と呼ばれ、Ｒ^１が２，４−ｄｉ−ＮＯ_２であり、Ｒ^２が−Ｈであり、Ｒ^３が−ＣＨ_３（４）である、請求項１に記載の、一般式（Ｉ）で表わされる化合物、または該化合物の、薬学的に許容可能な塩を含む、薬学的組成物。
【請求項３】
Ｒ^１が２−ＮＯ_２、４−ＣＦ_３であり、Ｒ^２が−Ｈであり、Ｒ^３が−ＣＨ_３（７）である、請求項１に記載の、一般式（Ｉ）で表わされる化合物、または該化合物の、薬学的に許容可能な塩を含む、薬学的組成物。
【請求項４】
Ｒ^１が２−ＣＦ_３、４−ＮＯ_２であり、Ｒ^２が−Ｈであり、Ｒ^３が−ＣＨ_３（１０）である、請求項１に記載の、一般式（Ｉ）で表わされる化合物、または該化合物の、薬学的に許容可能な塩を含む、薬学的組成物。
【請求項５】
Ｒ^１が２−４−ＣＦ_３であり、Ｒ^２が−Ｈであり、Ｒ^３が−ＣＨ_３（１３）である、請求項１に記載の、一般式（Ｉ）で表わされる化合物、または該化合物の、薬学的に許容可能な塩を含む、薬学的組成物。
【請求項６】
Ｒ^１が−Ｈであり、Ｒ^２が−Ｈであり、Ｒ^３が−ＣＨ_３（１６）である、請求項１に記載の、一般式（Ｉ）で表わされる化合物、または該化合物の、薬学的に許容可能な塩を含む、薬学的組成物。
【請求項７】
Ｒ^１が２−４−ＮＯ_２であり、Ｒ^２が−Ｈであり、Ｒ^３が−ＣＦ_３（１７）である、請求項１に記載の、一般式（Ｉ）で表わされる化合物、または該化合物の、薬学的に許容可能な塩を含む、薬学的組成物。
【請求項８】
Ｒ^１が２−４−ＮＯ_２であり、Ｒ^２が−Ｈであり、Ｒ^３が−Ｈ（１９）である、請求項１に記載の、一般式（Ｉ）で表わされる化合物、または該化合物の、薬学的に許容可能な塩を含む、薬学的組成物。
【請求項９】
Ｒ^１が４−ＮＯ_２であり、Ｒ^２が−Ｈであり、Ｒ^３が−ＣＨ_３（２２）である、請求項１に記載の、一般式（Ｉ）で表わされる化合物、または該化合物の、薬学的に許容可能な塩を含む、薬学的組成物。
【請求項１０】
Ｒ^１が２−ＮＯ_２であり、Ｒ^２が−Ｈであり、Ｒ^３が−ＣＨ_３（２５）である、請求項１に記載の、一般式（Ｉ）で表わされる化合物、または該化合物の、薬学的に許容可能な塩を含む、薬学的組成物。
【請求項１１】
Ｒ^１が２−４−ＮＯ_２であり、Ｒ^２が−Ｈであり、Ｒ^３が−ＯＨ（２６）である、請求項１に記載の、一般式（Ｉ）で表わされる化合物、または該化合物の、薬学的に許容可能な塩を含む、薬学的組成物。
【請求項１２】
Ｒ^１が２−４ ＮＯ_２であり、Ｒ^２が−Ｈであり、Ｒ^３が−ＣＯ_２Ｈ（２９）である、請求項１に記載の、一般式（Ｉ）で表わされる化合物、または該化合物の、薬学的に許容可能な塩を含む、薬学的組成物。
【請求項１３】
請求項１または２に記載の、ＦＭ１９Ｇ１１と呼ばれる一般式（Ｉ）で表わされる化合物、または該化合物の、薬学的に許容可能な塩を得るための方法であって、以下のスキームに示すステップを含む方法。
【化２】

【請求項１４】
低酸素誘導性写因子（ＨＩＦ）により修飾された遺伝子の転写を調節する薬物を調製するための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の、一般式（Ｉ）で表わされる１つ以上の化合物、または該化合物の、薬学的に許容可能な塩の利用。
【請求項１５】
ＨＩＦ、ＶＥＧＦ、ＰＨＤ３、ＭＭＲ類、Ｓｏｘ２、およびＯｃｔ３／４の群から選択される、１つ以上の遺伝子の転写を調節する薬物を調製するための、請求項１４に記載の、一般式（Ｉ）で表わされる１つ以上の化合物、または該化合物の、薬学的に許容可能な塩の利用。
【請求項１６】
Ｎａｎｏｇ、Ｎｏｔｃｈ１、ｐ５３、およびｐ３００の群から選択される、１つ以上の遺伝子の転写を調節する薬物を調製するための、請求項１４に記載の、一般式（Ｉ）で表わされる１つ以上の化合物、または該化合物の、薬学的に許容可能な塩の利用。
【請求項１７】
低酸素条件下でＨＩＦの自己分泌制御において、該ＨＩＦの転写を阻害する薬物を調製するための、請求項１５または１６に記載の、一般式（Ｉ）で表わされる１つ以上の化合物、または該化合物の、薬学的に許容可能な塩の利用。
【請求項１８】
低酸素条件下でＨＩＦ１αおよびＨＩＦ２αの転写を顕著に阻害する薬物を調製するための、請求項１７に記載の、一般式（Ｉ）で表わされる１つ以上の化合物、または該化合物の、薬学的に許容可能な塩の利用。
【請求項１９】
低酸素条件下でＶＥＧＦおよび／またはＰＨＤ３の転写を顕著に阻害する薬物を調製するための、請求項１５に記載の、一般式（Ｉ）で表わされる１つ以上の化合物、または該化合物の、薬学的に許容可能な塩の利用。
【請求項２０】
低酸素条件下および正常酸素条件下でＭＭＲ修復遺伝子の発現を誘導する薬物を調製するための、請求項１５に記載の、一般式（Ｉ）で表わされる１つ以上の化合物、または該化合物の、薬学的に許容可能な塩の利用。
【請求項２１】
低酸素条件下および正常酸素条件下で上記ＭＭＲ修復遺伝子であるＭＳＨ６およびＭＬＨ１の発現を誘導する薬物を調製するための、請求項２０に記載の、一般式（Ｉ）で表わされる１つ以上の化合物、または該化合物の、薬学的に許容可能な塩の利用。
【請求項２２】
上記薬物が、低酸素条件によって引き起こされる腫瘍の表現型に関連する、ゲノムの不安定性を防止する、請求項２０または２１に記載の利用。
【請求項２３】
正常酸素条件下でＳｏｘ２およびＯｃｔ３／４の発現を誘導する薬物を調製するための、請求項１５に記載の、一般式（Ｉ）で表わされる１つ以上の化合物、または該化合物の、薬学的に許容可能な塩の利用。
【請求項２４】
正常酸素条件下でＮａｎｏｇおよび／またはＮｏｔｃｈの発現を誘導する薬物を調製するための、請求項１６に記載の、一般式（Ｉ）で表わされる１つ以上の化合物、または該化合物の、薬学的に許容可能な塩の利用。
【請求項２５】
上記薬物は、幹細胞集団の増加を誘導し、該幹細胞の自己再生を増加させる、請求項２３または２４に記載の利用。
【請求項２６】
低酸素条件下でＳｏｘ２およびＯｃｔ３／４の発現レベルを低減する薬物を調製するための、請求項１５に記載の、一般式（Ｉ）で表わされる１つ以上の化合物、または該化合物の、薬学的に許容可能な塩の利用。
【請求項２７】
低酸素条件下でｐ５３腫瘍阻害因子の発現を誘導する薬物を調製するための、請求項１６に記載の、一般式（Ｉ）で表わされる１つ以上の化合物、または該化合物の、薬学的に許容可能な塩の利用。
【請求項２８】
上記誘導が成人の歯髄幹細胞内で起こる、請求項２７に記載の利用。
【請求項２９】
上記薬物の作用形態は、ｍＴＯＲ経路の活性化を誘導する、請求項２６または２７に記載の利用。
【請求項３０】
上記ｍＴＯＲ経路の活性化は、ＤＮＡ損傷に対する応答を誘発し、その結果、ｐ５３が活性化し、ｐ５３依存的に細胞周期のＧ１／Ｓ期停止を引き起こす、請求項２９に記載の利用。
【請求項３１】
低酸素条件下でｐ３００の発現を修飾する薬物を調製するための、請求項１６に記載の、一般式（Ｉ）で表わされる１つ以上の化合物、または該化合物の、薬学的に許容可能な塩の利用。
【請求項３２】
上記薬物によって、後成的な現象によるクロマチンリモデリングが可能になる、請求項３１に記載の使用方法。
【請求項３３】
血管新生の病理を治療するための薬物を調製するための、請求項１４〜３２のいずれか一項に記載の、一般式（Ｉ）で表わされる１つ以上の化合物、または該化合物の、薬学的に許容可能な塩の利用。
【請求項３４】
癌を治療するための薬物を調製するための、請求項１４〜３３のいずれか一項に記載の、一般式（Ｉ）で表わされる１つ以上の化合物、または該化合物の、薬学的に許容可能な塩の利用。
【請求項３５】
上記癌が、乳癌、結腸癌、膀胱癌、頭頸部癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、子宮癌、甲状腺癌、胃癌、肝癌、リンパ腫、またはメラノーマである、請求項１４〜３４のいずれか一項に記載の、一般式（Ｉ）で表わされる１つ以上の化合物、または該化合物の、薬学的に許容可能な塩の利用。
【請求項３６】
腫瘍を治療するための薬物を調製するための、請求項１４〜３３のいずれか一項に記載の、一般式（Ｉ）で表わされる１つ以上の化合物、または該化合物の、薬学的に許容可能な塩の利用。
【請求項３７】
炎症の原因となる病理を治療するための薬物を調製するための、請求項１４〜３３のいずれか一項に記載の、一般式（Ｉ）で表わされる１つ以上の化合物、または該化合物の、薬学的に許容可能な塩の利用。
【請求項３８】
再生医学に用いるための、請求項１４〜３３のいずれか一項に記載の、一般式（Ｉ）で表わされる１つ以上の化合物、または該化合物の、薬学的に許容可能な塩の利用。
【請求項３９】
幹細胞の分化に関連する用途に用いるための、請求項３８に記載の、一般式（Ｉ）で表わされる１つ以上の化合物、または該化合物の、薬学的に許容可能な塩の利用。
【請求項４０】
組織の変性の原因となる病理を治療するための薬物を調製するための、請求項１４〜３３のいずれか一項に記載の、一般式（Ｉ）で表わされる１つ以上の化合物、または該化合物の、薬学的に許容可能な塩の利用。
【請求項４１】
薬学的に有効な量の、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の、一般式（Ｉ）で表わされる１つ以上の化合物、または該化合物の、薬学的に許容可能な塩と、
キャリアまたは希釈液、および／または生理学的に許容可能な補助剤とを含んでなる、薬学的組成物。
【請求項４２】
上記一般式（Ｉ）で表わされる化合物が、ＦＭ１９Ｇ１１（４）、または該化合物の、薬学的に許容可能な塩である、請求項４１に記載の薬学的組成物。
【請求項４３】
請求項１４〜４０のいずれか一項の記載にしたがって、血管新生の病理の治療または防止するのに利用可能な、請求項４１または４２に記載の薬学的組成物。
【請求項４４】
一般式（Ｉ）で表わされる１つ以上の化合物を有する、請求項４１〜４３のいずれか一項に記載の薬学的組成物、キャリアまたは希釈液、および／または１つ以上の補助剤を備え、個々の病例において、組成物の投与ルートに応じて１つ以上の容器に共にまたは別々に収容されていてもよい、キット。

【図１】






【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９Ａ）】

【図９Ｂ）】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４】

【図１６】

【図１８】

【図１９】

【図２０】

【図２１Ａ】

【図２１Ｂ】

【図２１Ｃ】

【図２１Ｄ】

【図２３】

【図２４】

【図２５】

【図２６】

【図２７】

【図２８】

【図３０】

【図３１】

【図３４】

【図１０】

【図１５】

【図１７】

【図２２】

【図２９】

【図３２】

【図３３】

【公表番号】特表２０１１−５１７６６４（Ｐ２０１１−５１７６６４Ａ）
【公表日】平成２３年６月１６日（２０１１．６．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５５０２２５（Ｐ２０１０−５５０２２５）
【出願日】平成２１年３月１１日（２００９．３．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＳ２００９／０００１３５
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１１２６１５
【国際公開日】平成２１年９月１７日（２００９．９．１７）
【出願人】（５１０２４６４１５）
【住所又は居所原語表記】Ａｖｅｎｉｄａ　Ａｕｔｏｐｉｓｔａ　ｄｅｌ　Ｓａｌｅｒ，１６−３，Ｅ−４６０１３　Ｖａｌｅｎｃｉａ　Ｓｐａｉｎ
【Ｆターム（参考）】