体毛疾患用の新規な組成物およびその調製方法
少なくとも、好ましくはＶｅｒｎｏｎｉａ属植物種などの天然源に由来する活性物質を、単独でかまたは他の活性物質および場合によっては１種以上の添加剤と併せて含む体毛喪失予防および／または体毛成長促進のための新規な組成物を提供する。体毛成長促進物質を抽出し、かつそのような活性物質を含有する組成物を調製する方法も開示する。この新規な組成物は、好ましくは錠剤、カプセル剤、溶液剤もしくは懸濁剤、クリーム剤、ゲル剤、ローション剤または噴霧液剤といった経口または局所製剤の形態とされ、体毛疾病／疾患および／または他の関連疾患に対して、なかでもテストステロン誘発型アンドロゲン性脱毛症の管理において有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、体毛喪失予防および／または体毛成長促進のための新規な組成物に係わり、この組成物は活性物質として、好ましくは天然源に由来する少なくとも１種の物質を含み、かつ少なくとも１種のキャリヤーおよび場合によっては１種以上の他の添加剤も含む。活性物質は好ましくはベルノニア（Ｖｅｒｎｏｎｉａ）属植物種から抽出される。本発明は、体毛成長促進物質を抽出する方法、およびそのような活性物質を含む組成物の調製方法も開示する。本発明はまた、前記組成物の使用方法も提供する。新規な組成物は、錠剤またはカプセル剤といった経口製剤か、溶液剤もしくは懸濁剤、クリーム剤、ゲル剤、ローション剤または噴霧液剤といった局所製剤の形態とする。この組成物は体毛疾患および／または他の関連疾患に対して、なかでもテストステロン誘発型アンドロゲン性脱毛症の管理において特に有用である。本発明の組成物は、医薬、化粧品、またはアーユルヴェーダ用製品として有用である。
【背景技術】
【０００２】
薬用植物製品の医療への利用は、世界のほぼあらゆる文化において重要な役割を果たしてきた。薬用植物療法はアフリカ、アジア、ヨーロッパ、および南北アメリカで古くから行なわれている。近年薬用植物製品の使用が増加しているが、このことは、薬用植物は逆症療法薬物に優る利点を有し得るという考えと関連付けられ、ユーザーに医薬の選択は或る程度自分で管理できると感じさせる。特にインドではアーユルヴェーダが、ヒトの様々な病気を予防および／または治療するための取り組みについて独得の見識を示す長い伝統の一例を成す。薬用植物製品は逆症療法薬物に比べ安全である。
【０００３】
ベルノニア アンセルミンティカ（Ｖｅｒｎｏｎｉａ ａｎｔｈｅｌｍｉｎｔｉｃａ）はスリランカで栽培されている植物で、その名の示すとおり治療薬として評判が高い。スリランカではこの植物の、苦く、かつ催吐性である黒色の種子が５０〜６０グレーンの用量で駆虫薬として重宝され、通常回虫（Ａｓｃａｒｉｓ ｌｕｍｂｒｉｃｏｉｄｅｓ）の駆除に用いられており、また殺寄生虫薬としても用いられている。種子粉末の成人に対する用量は１／２ドラムから１ドラムである。現地の医師はこの薬物を通常強壮薬として、浸剤の形態で処方する。Ｖｅｒｎｏｎｉａ ａｎｔｈｅｌｍｉｎｔｉｃａのスリランカ名およびタミル語名は、それぞれｓａｎｎｅ ｎａｙａｎおよびｋａｄｏ−ｓｅｒａｇａｍである。このＶｅｒｎｏｎｉａ属植物はインド中にみられる小型草本であり、その種子粉末は特に蜂蜜と混合して回虫の駆除に、また咳や消化不良に対して用いられる。一般にアイアンウィード（ｉｒｏｎ ｗｅｅｄ）とも呼ばれるこの草は西洋諸国でもありふれた植物であり、森林や草原に、また河川沿いに生え、花期は７〜９月である。利用部分である根は苦味を有し、その諸特性を水やアルコールに付与する。アイアンウィードは、苦味の有る強壮薬、開通薬、および変質薬である。散剤または煎剤の形態において、根は無月経、月経困難、帯下および月経過多に効く。間欠熱、弛張熱および胆汁熱には煎剤または飽和チンキ剤が推奨されている。腺病および幾つかの皮膚病に効いたとも言われている。煎剤の用量は普通１〜２フルイドオンスであり、チンキ剤の用量は１〜２フルイドドラムである。葉または粉末状の根はパップ剤の形態で腫瘍に、優れた消散薬として適用される。紫色の花を付けるベルノニア ノベボラセンス ウィルデナウ（Ｖｅｒｎｏｎｉａ ｎｏｖｅｂｏｒａｃｅｎｓｅ， Ｗｉｌｌｄｅｎｏｗ）とその変種Ｖ．プラエアルタ（ｐｒａｅａｌｔａ）、およびＶ．トメントサ（ｔｏｍｅｎｔｏｓａ）その他など幾つかのＶｅｒｎｏｎｉａ属植物種はＶｅｒｎｏｎｉａ ａｎｔｈｅｌｍｉｎｔｉｃａと同様の医薬特性を有する。西アフリカのＶ．ニグリティアナ オリベル（ｎｉｇｒｉｔｉａｎａ， Ｏｌｉｖｅｒ）の根はセネガンビア地方で、バティアティオール（ｂａｔｉａｔｉｏｒ）の名で下熱薬として用いられている。この根はグルコシドすなわちベルノニン（ｖｅｒｎｏｎｉｎ）を含有する（非特許文献１）。
【０００４】
Ｖｅｒｎｏｎｉａ属はキク（Ａｓｔｅｒａｃｅａｅ）科に属する。そのセスキテルペンラクトンは抗腫瘍活性を示し、またＶｅｒｎｏｎｉａ属の髄に由来する化学物質ベルノニオシド（ｖｅｒｎｏｎｉｏｓｉｄｅｓ）は、この植物の分布域内にきわめて普通に生息する薬剤耐性のマラリア原虫に対して有効であると判明した。Ｖｅｒｎｏｎｉａ属はタンザニアの民間療法では何百年も用いられている。トングェ族（ＷａＴｏｎｇｗｅ）は伝統的にＶｅｒｎｏｎｉａ属を胃痛および幾つかの寄生虫感染症に対して用いる。Ｖ．ラティフォリア（ｌａｔｉｆｏｌｉａ）は血餅の形成を引き起こすことによって出血を止めることが報告されている。その葉を上記地元部族民は、体力を向上させる強壮薬として、茹でてからスープおよびシチューに入れる。彼らはまたＶｅｒｎｏｎｉａ属を彼ら自身および彼らの家畜の寄生虫症その他の病気の治療に広く用いており、このことは、他の国々でも農業に適用している可能性を示唆する。地方によってはＶｅｒｎｏｎｉａ属を殺虫剤として用いるという記録も有る。
【０００５】
ベルノニア アミグダリナ（Ｖｅｒｎｏｎｉａ ａｍｙｇｄａｌｉｎａ）（ＶＡ）から得られた新規な水溶性葉抽出物がヒト乳癌細胞ＤＮＡ合成に及ぼす作用を評価する試験が行なわれた。この試験では、好適モデルと考えられるＭＣＦ−７細胞系が用いられた。細胞を生理学的に適当な濃度の水溶性ＶＡ抽出物で処理するとＤＮＡ合成が、血清不在下でも存在下でも濃度に応じて強力に阻害された。この試験は、ＶＡの水溶性葉抽出物が未精製時も画分の時も抗癌活性を有することを明示している。以前の研究では、ＶＡのクロロホルム抽出物の精製画分がヒト上咽頭癌において抗癌効果をもたらすことが示された。研究は、乾燥したＶＡの葉をクロロホルムで抽出して画分ＡおよびＢを得ることで開始された。１０％水性メタノールと石油エーテルとの間でのＡの精製により、水性メタノール画分Ｄが得られた。画分Ｄをケイ酸クロマトグラフィーで分画することによって、２種の細胞毒画分ＦおよびＨが得られた。画分Ｈをさらにクロマトグラフィーに掛けるとベルノダリン（ｖｅｒｎｏｄａｌｉｎｅ）と呼ばれる無色の油が生成し、一方細胞毒画分Ｆを再度クロマトグラフィーに掛けると、類似した２種の結晶質化合物ベルノリド（ｖｅｒｎｏｌｉｄｅ）およびベルノミグディン（ｖｅｒｎｏｍｙｇｄｉｎｅ）が得られた。これら３種の精製画分はヒト上咽頭癌細胞において細胞毒効果をもたらし、そのＩＣ５０値はそれぞれ１．８、２．０、および１．５μｇ／ｍｌであった。研究者は、３種の化合物の活性はこれらの化合物がその構造中にα−メチル−γ−ラクトン基を有することに依存すると結論づけた。また、Ｊｉｓａｋａ等は、ｖｅｒｎｏｄａｌｉｎｅおよびｖｅｒｎｏｌｉｄｅが白血病細胞Ｐ−３８８およびＬ−１２１０において抗腫瘍効果をもたらし、その際ＩＣ５０値は、ｖｅｒｎｏｄａｌｉｎｅではそれぞれ０．１１および０．１７μｇ／ｍｌであり、ｖｅｒｎｏｌｉｄｅではそれぞれ０．１３および０．１１μｇ／ｍｌであったことを示した。
【０００６】
マハレ（Ｍａｈａｌｅ）において、チンパンジーによって利用されていることが知られている個々の植物から採取したＶ．アミグダリナ（ａｍｙｇｄａｌｉｎａ）試料の植物化学分析によって、二つの主要な生物活性化合物群の存在が明らかになった。数種の既知のセスキテルペンラクトン、および１３種の新規なスチグマスタン型ステロイドグルコシドとその遊離アグリコンが単離された（Ｏｈｉｇａｓｈｉ等、１９９１； Ｊｉｓａｋａ等、１９９２ａ、１９９２ｂ、１９９３ａ、１９９３ｂ）。Ｖ． ａｍｙｇｄａｌｉｎａ中に存在するセスキテルペンラクトンはＶ．コロラタ（ｃｏｌｏｒａｔａ）および他の幾つかのＶｅｒｎｏｎｉａ属種中にも見いだされる。それらのセスキテルペンラクトンは駆虫、抗アメーバ、抗腫瘍および抗生特性を有することで良く知られている（ＴｏｕｂｉａｎａおよびＧａｕｄｅｍｅｒ、１９６７； Ｋｕｐｃｈａｎ等、１９６９； Ａｓａｋａ等、１９７７； Ｇａｓｑｕｅｔ等、１９８５； Ｊｉｓａｋａ等、１９９２ａ、１９９３ｂ）。葉の未精製エタノール抽出物は免疫抑制活性を示し、かつ腫瘍細胞成長の第１ステージを開始させるプロセスを阻害する（Ｋｏｓｈｉｍｉｚｕ等、１９９３）。細胞毒性セスキテルペンラクトンは葉および樹皮に最も多量に存在することが判明した。このようにＶｅｒｎｏｎｉａ属植物は、その葉が胃痛および寄生虫感染症の治療に用いられると共に、殺虫剤、強壮薬、および血液凝固促進薬としても有用である（ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ、２０００）。さらに、インドの伝統医療は古来、熱帯植物のＶｅｒｎｏｎｉａ ａｎｔｈｅｌｍｉｎｔｉｃａの種子が抗炎症性であると同時に細胞毒性でもあることを報告している。
【０００７】
脱毛症とは、以前は体毛が生えた身体の領域において体毛が生えなくなるか、または生える速度が鈍ることである。この症状は体毛自体または毛包の物理的損傷によって引き起こされ得るが、最も多い原因は体毛の自然成長周期の変化である。幾つかのタイプの脱毛症では化学的平衡失調またはストレスといった一時的状況によって成長周期が乱される。しかし、男性（男性型脱毛症）においても女性（女性拡散性脱毛症）においても、体毛喪失症例の大部分（９５％）は遺伝性である。皮膚表面下に、毛包に包囲された毛根が存在する。毛包の基部に真皮乳頭（もしくは乳頭突起）が有る。この真皮乳頭に血流が栄養を運び、新しい体毛が生じる。真皮乳頭は体毛の成長にとってきわめて重要な構造であり、なぜなら雄性ホルモンおよびアンドロゲンの受容体を有するからである。アンドロゲンは体毛の成長を調節し、頭髪においては、アンドロゲンは毛包を次第に縮小させて脱毛症発症の一因となりかねない（Ｈｏｆｆｍａｎｎ， ２００１）。
【０００８】
体毛喪失の原因は様々である。体毛喪失には六つの主要なタイプ、すなわち円形脱毛症、アンドロゲン性脱毛症、アナゲン脱毛（癌治療による体毛喪失）、自己誘発性体毛喪失、テロゲン脱毛、および瘢痕性脱毛症が有る。その他のタイプの脱毛症に、梅毒性脱毛症（通例、第二期梅毒の発現）、強皮症（皮膚の繊維化、すなわち硬化および緊張を引き起こす疾病で、毛包の正常な機能および体毛の成長を妨げる）、および頭部白癬（体毛のケラチンの消化により体毛喪失を引き起こす）が含まれる。円形脱毛症は体毛の自己免疫疾患と考えられ、始め頭皮が直径約１インチの丸い斑点状に剥き出しになる。円形脱毛症には男性も女性も等しく侵され、しばしば児童期に初めて罹患する。アンドロゲン性脱毛症は体毛喪失全体の９５％を占める。アンドロゲン性脱毛症には男性および女性の両方が侵され得るが、男性の方がはるかに甚だしい喪失を被る。アンドロゲン性脱毛症を発症すると、特定領域内の大きく、かつ活性な毛包が小型化および低活性化し始め、そのような毛包は成長周期が新しくなる度に僅かずつ萎縮してゆく。テストステロン５α−レダクターゼはテストステロンを５α−ＤＨＴに変換する。５α−ＤＨＴは毛幹を細らせ、そのため成長周期が新しくなる度により細い体毛が生えるようになり、終には体毛が透き、生えなくなる。このように雄性ホルモン５α−ＤＨＴは、遺伝的素因を有する人々のアンドロゲン性脱毛症の一因となる。テストステロン５α−レダクターゼ欠損個体はアンドロゲン性脱毛症を発症しないことが興味深く指摘される。これは、その身体でテストステロンが５α−ＤＨＴに変換され得ないからである（Ｈｏｆｆｍａｎ等、２０００； Ｈｉｂｂｅｒｔｓ等、１９９８）。アナゲン脱毛は、或る種の化学療法または放射線治療の際に起こる体毛喪失のような、化学物質または放射線に起因する突然の体毛喪失である。この体毛喪失は普通、化学物質または放射線への曝露から１〜３週間後に突然生起する。意識的にであれ無意識にであれ、時に患者自らが体毛を損傷する場合も有る。自己誘発性体毛喪失の二大タイプは、抜毛癖（体毛を絶え間なく引っ張り、もしくは毟る）および牽引性脱毛症（普通、様々なヘアスタイリングのために頭髪を継続的かつ過剰に引っ張ることに起因する）である。テロゲン脱毛は、突然の、または激しいストレスが体毛の生え替わりを増加させる時に起こる（Ｂｒａｊａｃ等、２００３）。瘢痕性脱毛症は、感染が原因で毛包に炎症が起きた時に発症する。重篤な瘢痕性脱毛症は診断が容易であり、なぜなら小血管および結合組織から成る粗い斑点が頭皮表面に認められるからである。瘢痕性脱毛症は主として、円板状エリテマトーデス、扁平苔癬、ブロク（Ｂｒｏｃｑ）の萎縮性脱毛症、先天性皮膚欠損、または先天性無毛症によって引き起こされる。
【０００９】
脱毛症の治療には、５α−ＤＨＴ阻害剤（抗アンドロゲン薬）、ＳＯＤ（スーパーオキシドジスムターゼ）模倣体、血管拡張薬、ＰＧＨＳ−１（プロスタグランジンＨシンターゼ−１）活性化物質、およびカリウムチャネル開口薬（ＰＣＯ）など、幾つかの薬物が有効である。
【００１０】
体毛喪失の主原因は、５α−ＤＨＴのアンドロゲン受容体への結合である。「５α−ＤＨＴ阻害剤」という語は、５α−ＤＨＴ産生を担うテストステロン５α−レダクターゼなどの酵素を阻害する物質や、５α−ＤＨＴに結合することにより該物質を不活性にすること、および／または５α−ＤＨＴ受容体に結合することによって５α−ＤＨＴの活性を遮断または隠蔽する物質に対して用いられる。脱毛症の治療に用いられる５α−ＤＨＴ阻害剤は、ノコギリパルメット抽出物、イラクサ根抽出物、アゼライン酸、およびイチョウ（Ｇｉｎｋｇｏ ｂｉｌｏｂａ）である（Ｈｉｉｐａｋｋａ等、２００２； Ｋａｕｆｍａｎ、２００２）。スーパーオキシドジスムターゼは、重要な生物学的媒介物質であるスーパーオキシドラジカルを破壊する酵素である。多くの系において、スーパーオキシドは別の遍在メッセンジャー物質である酸化窒素の作用に対抗する。酸化窒素は天然の体毛成長刺激因子である。ＳＯＤ模倣体にはプラゾチド銅（ｐｒａｚｏｔｉｄｅ ｃｏｐｐｅｒ）および銅結合ペプチドが含まれる。ＴＥＭＰＯＬ（４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルオキシル、もしくは４−ヒドロキシＴＥＭＰＯ）もＳＯＤ模倣体である。血管拡張薬は、毛包へ供給される血液の量を増すことによって作用する。局所用ミノキシジルは元来高血圧に用いられる薬物であったが、血管拡張薬であるため、今では最も広く推奨されるアンドロゲン性脱毛症治療薬となっている。最近の研究で、局所用ミノキシジルは、ミノキシジルの作用機序と考えられていた皮膚血流の増加を惹起しないことが判明した。実施された研究は、ミノキシジルが体毛の成長を促進するＰＧＨＳ−１を活性化することによって作用することを示唆している（Ｍｅｓｓｅｎｇｅｒ等、２００４）。細胞内カリウムチャネルの開口は、体毛成長誘導物質のミノキシジルを含めた一群の降圧薬に共通の作用機序である。最近の研究はＰＣＯも体毛の成長に影響を及ぼすことを示唆している。
【００１１】
円形脱毛症の治療法は、コルチコステロイド（局所適用）、ジスラノール、レチンＡ（トレチノイン）、局所用ミノキシジル（Ｒｅｇａｉｎｅ、ＲｏｇａｉｎｅまたはＨｅａｄｗａｙとして市販）および亜鉛の使用（Ａｌａｂｄｕｌｋａｒｅｅｎ等、１９９８； Ｍｅｉｄａｎ等、２００１）や、コルチゾンの全身投与、ＰＵＶＡ療法、または刺激薬の使用を含む。アンドロゲン性脱毛症、特に男性型脱毛症の治療薬にはミノキシジル（最も広く用いられる）、プロペシア（フィナステリド）、レチンＡ（トレチノイン）、亜鉛、およびスキノレン／アゼライン酸が含まれ（Ｋａｕｆｍａｎ等、１９９９）、女性型脱毛症の治療薬にはダイアン３５（エチニルエストラジオールを伴った酢酸シプロテロン）、シメチジン、酢酸シプロテロン、スピロノラクトン、ニゾラール／ケトコナゾールが含まれる。抜毛癖の治療はしばしばカウンセリングや精神療法を含むが、抗鬱薬が処方される場合も有る。牽引性脱毛症を治療するには通常ヘアスタイルを、頭髪および毛包に掛かる牽引力が減少するように変更しさえすればよい。出産、妊娠中絶、避妊薬利用の開始または中止、薬物療法、甚だしい感情的ストレス等に起因する体毛喪失であるテロゲン脱毛は普通一時的なものであり、大体において体毛は、通常抜け落ちるとすぐにまた生えてくる。瘢痕性脱毛症の治療は、トリアムシノロンアセトニドなどの局所用コルチコステロイド軟膏、ヒドロキシクロロキンなどの抗マラリア薬、ステロイドローション剤等の使用を含む。梅毒性脱毛症ではしばしばペニシリンが状態の治療に用いられる。白癬菌感染が原因の体毛喪失である頭部白癬では、白癬に対して通常用いられる治療法が行なわれ、抗真菌剤、例えばニゾラールシャンプー（ケトコナゾール２％）などが用いられる。
【００１２】
脱毛症の治療に用いられる天然物には、アロエ（Ａｌｏｅ ｂａｒｂａｄｅｎｓｉｓ）、ゴボウ（Ａｒｃｔｉｕｍ ｍｉｎｕｓ）、トウガラシ（Ｃａｐｓｉｃｕｍ ａｎｎｕｕｍ Ｌ）、ショウガ（Ｚｉｎｇｉｂｅｒ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅ）、イチョウ（Ｇｉｎｋｇｏ ｂｉｌｏｂａ）、緑茶（Ｃａｍｅｌｌｉａ ｓｉｎｅｓｉｓ）、バラの実（Ｒｏｓａ ｃａｎｉｎａ）、ラベンダー（Ｌａｖｅｎｄｕｌａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅ）、セイヨウノコギリソウ（Ａｃｈｉｌｌｅａ ｍｉｌｌｅｆｏｌｉｕｍ）、タマネギ（Ａｌｌｉｕｍ ｃｅｐａ）、ピジウム（Ｐｙｇｅｕｍ ａｆｒｉｃａｎｕｍ）、ラタンジョット（Ａｒｎｅｂｉａ属種）、赤唐辛子（Ｃａｐｉｓｃｕｍ ａｎｎｕｍ）、ローズマリー（Ｒｏｓａｍａｒｉｎｕｓ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）、サフラワー油（Ｃａｒｔｈａｍｕｓ ｔｉｎｃｔｏｒｉｏｕｓ）、ノコギリパルメット（Ｓｅｒｅｎｏａ ｒｅｐｅｎｓ）、ニセホウレンソウ（Ｕｒｔｉｃａ ｄｉｏｉｃａ）、およびティーツリーオイル（Ｍｅｌａｌｅｕｃａ ａｌｔｅｒｎｉｆｏｌｉａ）が含まれる。
【００１３】
Ａｌｏｅ ｂａｒｂａｄｅｎｓｉｓはスーパーオキシドジスムターゼと呼ばれる酵素を含み、男性型脱毛症患者において頭髪の再成長を刺激する酸化窒素の産生を活性化する。その緩和特性はまた頭皮および頭髪を損傷から保護する。Ａｒｃｔｉｕｍ ｍｉｎｕｓ抽出物は脱毛症に起因する頭皮状態を元に戻すのに役立ち、頭皮の炎症箇所の回復を促進する。この物質はその天然フィトステロールおよび必須脂肪酸によって、体毛の強度、艶、および毛幹の改善にも資する。Ｃａｐｓｉｃｕｍ ａｎｎｕｕｍ Ｌは体毛の成長を刺激して５０％高め、頭皮へのの血流およびヒスタミン放出を増加させて細胞分裂を刺激する。この物質は新しい体毛の成長促進に優れている。ショウガは、毛包の成長周期を刺激する循環系作用薬を有する。加えて、ショウガは体毛喪失および毛幹の細りに対して推奨される脂肪酸に富む。イチョウ抽出物は５α−ＤＨＴ阻害活性を有し、従って体毛成長刺激活性を具える。この物質はまた、毛根における微小循環を高め、それによって体毛の成長を刺激する。緑茶中に見いだされる、カテキンと呼ばれる天然化学物質は、テストステロンを５α−ＤＨＴに変換するＩ型テストステロン５α−レダクターゼ酵素を阻害し得ると考えられる。従って、緑茶は男性型脱毛症の予防および治療に有効であると考えられる。バラの実抽出物は、ビタミンＣ、Ｂ１、Ｂ２、ピロホスフェートＰ、ＫおよびＥ、タンニン、ペクチン、ならびにフルーツ酸が豊富である。ビタミンＢ１は皮膚の水分バランスに関与し、正常な皮膚機能に欠かせない。ビタミンＢ２は皮脂の分泌を減らし、体毛の喪失を防止する。このビタミンは循環を局所的に改善し、それによって体毛の成長を刺激し、かつ皮膚に栄養を与える。ラベンダーはきわめて強い抗炎症特性を有し、脱毛症の抑制に資する。この物質は艶、量感、および弾力を、体毛を縞状に変色させずにもたらす。Ａｃｈｉｌｌｅａ ｍｉｌｌｅｆｏｌｉｕｍ抽出物は精油、タンニン、および有機酸を含有する。この抽出物は治癒、抗炎症および鎮静作用を有し、かつ体毛の成長を刺激する。イラクサは、５α−ＤＨＴを有効に遮断することから脱毛症の治療に用いられている。Ａｌｌｉｕｍ ｃｅｐａ抽出物は、体毛を治癒させる無機質であると考えられる硫黄の含量が高い。Ｐｙｇｅｕｍ ａｆｒｉｃａｎｕｍ抽出物はＩ型テストステロン５α−レダクターゼ酵素を阻害する。この物質は男性型脱毛症の治療に広く用いられている。Ａｒｎｅｂｉａ属植物種の根抽出物は、シコニンと名付けられたナフトキノンを与える。シコニンはテストステロン５α−レダクターゼ阻害剤であり、抜け毛予防活性を有すると言われている。Ｃａｐｉｓｃｕｍ ａｎｎｕｍ抽出物は頭皮に血液および栄養をもたらす皮膚刺激薬として作用し、また、細胞分裂および体毛の再成長を刺激するヒスタミンの放出を促進する。ローズマリーは、循環を促進し、かつ頭皮上のふけおよび皮脂集積物の除去に有用であることが判明している。Ｃａｒｔｈａｍｕｓ ｔｉｎｃｔｏｒｉｏｕｓ抽出物は、血管を拡張する血管拡張薬として作用する。この物質は、毛包に栄養を運ぶ血液の量を増加させる。Ｓｅｒｅｎｏａ ｒｅｐｅｎｓ抽出物は５α−ＤＨＴ生成の阻止にきわめて有効であり、毛包に存在するアンドロゲン受容体をブロックすると考えられる。この物質はテストステロン５α−レダクターゼの１型および２型を共に遮断する。Ｕｒｔｉｃａ ｄｉｏｉｃａ抽出物はテストステロンが５α−ＤＨＴに変換されるのを阻止すると考えられる。Ｍｅｌａｌｅｕｃａ ａｌｔｅｒｎｉｆｏｌｉａの精油抽出物は、ふけが生じる原因となる酵母ピティロスポラム オーバル（Ｐｉｔｙｒｏｓｐｏｒｕｍ ｏｖａｌｅ）を殺すことが判明している。前記酵母は頭皮に感染して炎症および痒みを生じ、このことは頭髪の喪失を招く。ティーツリーオイルが皮膚に染み込んで酵母を殺すことで頭髪はふけを免れ、従って頭髪の喪失は軽減される。マツの葉およびゴボウの根に由来する精油；タンニン（オークおよびヤナギの樹皮）；バイオフラボノイド（ヤナギの樹皮、マツの葉、および籾殻）；ならびにビタミンＢ１、Ｂ６およびＢ７（籾殻およびマツの葉）などの生物活性成分は体毛成長促進活性を有することが判明している。
【００１４】
面皰、脂漏、女性多毛症、男性型脱毛症、および良性前立腺肥大症など、ある種の望ましくない生理学的発現が、代謝系におけるテストステロンまたは類似する雄性ホルモンの過剰な蓄積に起因する高アンドロゲン刺激の結果であることは良く知られている。体毛の成長は毛包の、異なる細胞集団同士の密接な相互作用に依存する。身体の特定領域ではアンドロゲンが、高度に調節されたそのような共同作用に干渉するが、どのように干渉するかはまださほど解明されていない。アンドロゲンに対する毛包の応答は、例えば鬚ではアンドロゲン依存性であり、例えば患者の前頭頭皮ではアンドロゲン感受性であり、また例えば後頭頭皮ではアンドロゲン非依存性であると分類することができる。標的細胞レベルでは、５α−レダクターゼと、１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１７β−ＨＳＤ）と、３α−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（３α−ＨＳＤ）とのバランス次第で異なる潜在アンドロゲン性を有する代謝物が生成する。アンドロゲン過剰の望ましくない結果に対抗する化学療法薬を提供しようという初期の試みによって幾つかのステロイド性抗アンドロゲン薬が発見されたが、それらの薬物自体も望ましくないホルモン活性を有した。例えばエストロゲンは、アンドロゲンの作用を打ち消す一方で女性化作用を有する。非ステロイド性の抗アンドロゲン薬、例えば４’−ニトロ−３’−トリフルオロメチルイソブチルアニリドも開発された。しかし、そのような生成物は、ホルモン作用は有しないものの末梢で活性であり、受容体部位について天然アンドロゲンと競合し、従って該生成物を受容した男性や、女性受容者の男性胎児を女性化する傾向を有する。幾つかの標的臓器においてアンドロゲン活性の主要な媒介物質が５α−ジヒドロテストステロンであり、この物質はテストステロン５α−レダクターゼの作用により標的臓器において局所的に形成されることが、最近当該技術分野で公知となった。従って、テストステロン５α−レダクターゼの阻害剤は当然高アンドロゲン刺激の諸症状の予防または軽減に役立つと見なされ、またそのように証明もされた。
【００１５】
フィナステリド（Ｐｒｏｐｅｃｉａ（Ｒ））は特異的なＩＩ型５α−レダクターゼ阻害剤である。すなわちこの薬物は、テストステロンのジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）への変換を調節する酵素を阻害する。頭皮のＤＨＴレベルを下げることにより、該薬物はＤＨＴの毛包への作用を低減して頭髪喪失プロセスを逆転させる。フィナステリドは、ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）の産生を調節する酵素５α−レダクターゼの発現を阻害する。頭皮のＤＨＴレベルを下げることにより、該薬物はＤＨＴが毛包に及ぼす有害作用を低減する。フィナステリドは血清および頭皮のＤＨＴ濃度を、それぞれ７０％および６０％まで低下させる。
【００１６】
近年、疾病状態の治療に自然療法を用いることへの関心が高まりつつある。幾つかの薬用植物抽出物が良性前立腺過形成の治療に有用であると証明された。そのような薬用植物抽出物の一つが、ノコギリパルメットの液果の抽出物である。ノコギリパルメットは、大型の葉および大型で濃暗赤色の液果を付ける小型のヤシの木である。ノコギリパルメット液果は様々な脂肪酸およびフィトステロールを含有する油を含む。ノコギリパルメット液果の脂溶性抽出物は、前立腺腫脹の原因と考えられるテストステロンの変換を阻止することが判明した。加えて、ノコギリパルメット抽出物はＤＨＴが受容体に結合するのを阻止し、従ってＤＨＴの作用を妨げ、この強力な化合物の分解を促進する。その抽出物が利用される別の薬用植物にアフリカピジウムが有る。ピジウムはアフリカ南部の高原台地に生える大型常緑樹である。樹皮を加工して、フィトステロール、五員環トリテルペノイド、および長鎖脂肪酸のフェルラ酸エステルを含有する脂溶性画分を製する。アフリカピジウム抽出物は二重盲検法での臨床試験において、広範な前立腺過形成の治療に有効であると判明した。ピジウム抽出物の摂取によって症状が有意に改善され、前立腺が縮小し、膀胱頸部尿道閉塞が解消した。世界中に生えている多年生植物の抽出物であるニセホウレンソウ抽出物は、このイラクサ根抽出物を大量投与されたマウスにおいて前立腺成長能を低下させることが証明された。ニセホウレンソウは、体毛の成長を刺激し、体毛および皮膚の状態を改善し、かつふけ症を治療する体毛および皮膚用強壮薬としても古くから知られている。副作用、および有毒である危険性が合成医薬化合物に比べて少ない、天然のアンドロゲン性脱毛症治療用養毛剤の必要性はなお存在する。５α−レダクターゼ（５ＡＲ）酵素を介してのテストステロン（Ｔ）のジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）への変換は体毛喪失を助長する。
【００１７】
Ｖｅｒｎｏｎｉａ属種抽出物を体毛喪失の治療に用いることに関する文献は見付からない。有害作用を及ぼすことなく体毛喪失の予防および／または体毛の再生に用いられ得、かつ好ましくは体毛の回復を促進する新規な天然産物の探索を続ける必要性はなお存在する。本発明は、上記の問題点の新規な解決を提示するのみでなく、体毛に関連する上述のような疾患の治療にきわめて有効である天然産物の抽出物を含む医薬組成物も開示する。
【非特許文献１】Ｈｅｃｋｅｌ ａｎｄ Ｓｃｈｌａｇｄｅｎｈａｕｆｆｅｎ， Ａｍｅｒ． Ｊｏｕｒ． Ｐｈａｒｍ．， １８８９， ｐ．４０
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
本発明は、体毛喪失予防および／または体毛成長促進のための新規な組成物であって、活性物質として天然源、合成源、または半合成源に由来する少なくとも１種の物質を単独で、または他の活性物質と併せて含み、場合によっては１種以上の添加剤も含む組成物を提供することを目的とする。
【００１９】
本発明は、体毛喪失予防および／または体毛成長促進のための新規な組成物であって、活性物質としてＶｅｒｎｏｎｉａ属植物種から得られた抽出物を単独で、または他の活性物質と併せて含み、場合によっては１種以上の添加剤も含む組成物を提供することを目的とする。
【００２０】
本発明は、体毛喪失予防および／または体毛成長促進のための新規な組成物であって、活性物質として植物のＶｅｒｎｏｎｉａ ａｎｔｈｅｌｍｉｎｔｉｃａから得られた抽出物を単独で、または他の活性物質および場合によっては１種以上の添加剤と併せて含む組成物を提供することを目的とする。
【００２１】
本発明はまた、体毛喪失予防および／または体毛成長促進物質を天然源、合成源、または半合成源から調製または抽出する方法を提供することも目的とする。
【００２２】
本発明は、体毛喪失予防および／または体毛成長促進活性物質を含む組成物を調製する方法の提供も目的とする。
【００２３】
本発明はさらに、上記のような新規組成物の調製方法であって、
ｉ） 体毛喪失予防および／または体毛成長促進活性物質を１種以上の添加剤と混合する工程、および
ｉｉ） 混合物を製剤化して好適な製剤とする工程
を含む方法を提供することも目的とする。
【００２４】
上記新規な体毛喪失予防および／または体毛成長促進物質、または該物質を含む医薬組成物の使用方法であって、有効量の該物質またはその組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法の提供も、本発明の目的である。
【発明の効果】
【００２５】
本発明の新規な組成物は、好ましくは経口または局所製剤の形態、さらに好ましくは液剤、クリーム剤、ゲル剤、ローション剤または噴霧液剤といった局所製剤の形態とする。本発明の組成物は体毛喪失予防および／または体毛成長促進に有用であり、好ましくはテストステロン誘発型アンドロゲン性脱毛症の治療に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
本発明は、体毛喪失予防および／または体毛成長促進のための新規な組成物であって、活性物質として天然源、合成源、または半合成源に由来する少なくとも１種の物質を単独で、または他の活性物質と併せて含み、場合によっては１種以上の添加剤も含む組成物を提供する。
【００２７】
好ましくは、体毛喪失予防および／または体毛成長促進物質は天然源に由来する。一実施形態において本発明の組成物は、医薬、化粧品、またはアーユルヴェーダ用製品として有用である。本発明の一実施形態において、体毛喪失予防および／または体毛成長促進のための新規な組成物は、活性物質としてＶｅｒｎｏｎｉａ属植物種から得られた抽出物を単独で、または他の活性物質と併せて含み、場合によっては１種以上の添加剤も含む。本発明の好ましい実施形態では体毛喪失予防および／または体毛成長促進のための新規な組成物は、活性物質として植物のＶｅｒｎｏｎｉａ ａｎｔｈｅｌｍｉｎｔｉｃａから得られた抽出物を単独で、または他の活性物質と併せて含み、場合によっては１種以上の添加剤も含む。別の実施形態において、抽出物の製造に用いられる植物部分はいずれの部分または部分混合物でもよく、植物全体であってもよい。好ましくは、使用部分は葉、花芽、花、種子、果実および茎もしくは幹などの地上部分、またはこのような部分の組み合わせの中から選択される。
【００２８】
本発明の別の実施形態は、体毛喪失予防および／または体毛成長促進物質を天然源、合成源、半合成源、またはこれらの供給源の組み合わせから調製または抽出する方法を提供する。
【００２９】
本発明の一実施形態において、体毛喪失予防および／または体毛成長促進物質の抽出方法は、
ｉ） 非極性溶媒またはその混合物を用いて乾燥粉末状の植物または植物部分からの抽出を行なう工程、
ｉｉ） 抽出物を蒸留して溶媒を除去する工程、
ｉｉｉ） 場合によってはさらに極性溶媒またはその混合物を用いて残留物からの抽出を行なう工程、
ｉｖ） 場合によっては抽出物を蒸留して溶媒を除去し、所望の抽出物を好ましくは粉末として得る工程
を含む。
【００３０】
別の実施形態において、体毛喪失予防および／または体毛成長促進物質をＶｅｒｎｏｎｉａ属種から抽出する方法は、
ｉ） 極性溶媒またはその混合物を用いて乾燥粉末状の植物または植物部分からの抽出を行なう工程、
ｉｉ） 場合によっては抽出物を蒸留／濃縮して溶媒を除去する／減少させる工程、
ｉｉｉ） 場合によっては抽出物を乾燥して溶媒を除去し、所望の抽出物を好ましくは粉末として得る工程
を含む。
【００３１】
別の実施形態において、体毛喪失予防および／または体毛成長促進物質をＶｅｒｎｏｎｉａ属種から抽出する方法は、
ｉ） 生の植物または植物部分の汁を搾り、場合によっては極性溶媒またはその混合物を添加する工程、
ｉｉ） 汁を濾過する工程、
ｉｉｉ） 場合によっては抽出物を蒸留／濃縮して溶媒を除去する／減少させる工程、
ｉｖ） 場合によっては抽出物を乾燥して溶媒を除去し、所望の抽出物を好ましくは粉末として得る工程
を含む。
【００３２】
本発明において有用な極性溶媒は、単独でかまたは組み合わせて用いられるアセトン、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのイソプロピルアルコール、ブタノール、水等の中から選択されるが、これらに限定はされない。本発明において有用な非極性溶媒は、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、ジエチルエーテル、石油エーテル、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、またはこれらの混合物の中から非限定的に選択される。本発明で採用する乾燥方法は、単独でかまたは組み合わせて用いられる棚段乾燥、真空棚段乾燥、攪拌真空棚段乾燥、噴霧乾燥、冷凍乾燥、凍結乾燥等を非限定的に含む、当該技術分野で公知の方法の中から選択される。
【００３３】
本発明のさらに別の実施形態は、体毛喪失予防および／または体毛成長促進物質を含む新規な組成物の調製方法であって、
ｉ） 体毛喪失予防および／または体毛成長促進活性物質を１種以上の添加剤と混合する工程、および
ｉｉ） 混合物を製剤化して好適な製剤とする工程
を含む方法を提供する。
【００３４】
一実施形態において、体毛喪失予防および／または体毛成長促進物質は１種以上のフィトステロールを含む。フィトステロールは、Ｖｅｒｎｏｎｉａ属種から得るなど、天然源から抽出されるか、または当該技術分野で公知の合成法を組み合わせて用いて合成される。あるいは他の場合には、フィトステロールを半合成的に取得してもよい。一実施形態において、体毛喪失予防および／または体毛成長促進のための抽出物は、脂肪酸もしくは脂肪酸エステル、カロテノイド等、またはこれらの混合物といった成分も１種以上含む。一実施形態において、植物化学成分を単離するべくＶｅｒｎｏｎｉａ属抽出物をカラムクロマトグラフィーに掛けることも可能である。Ｖｅｒｎｏｎｉａ ａｎｔｈｅｌｍｉｎｔｉｃａ抽出物を、固定相として中性アルミナ、移動相としてヘキサン中の１５％クロロホルムを用いるカラムクロマトグラフィーに掛け得る。得られる画分は貯溜し、乾燥させる。貯溜画分を再度カラムクロマトグラフィーに掛けてもよく、その際固定相としてシリカゲル（１００〜２００）、移動相としてはヘキサンを用いる。移動相の極性を高め、ヘキサン中の７％クロロホルムを用いるようにしてもよい。この移動相中に得られる画分は真空下に貯溜し、乾燥させる。適当な溶媒を用いて貯溜画分を析出させ、それによって精製化合物を得ることも可能である。
【００３５】
一実施形態において、体毛喪失予防および／または体毛成長促進のための抽出物は、ベルノニア ノベボラセンス（Ｖｅｒｎｏｎｉａ ｎｏｖｅｂｏｒａｃｅｎｓｅ）、ベルノニア プラエアルタ（Ｖｅｒｎｏｎｉａ ｐｒａｅａｌｔａ）、ベルノニア トメントサ（Ｖｅｒｎｏｎｉａ ｔｏｍｅｎｔｏｓａ）、ベルノニア アンセルミンティカ（Ｖｅｒｎｏｎｉａ ａｎｔｈｅｌｍｉｎｔｉｃａ）、ベルノニア アミグダリナ（Ｖｅｒｎｏｎｉａ ａｍｙｇｄａｌｉｎａ）、ベルノニア シネレア（Ｖｅｒｎｏｎｉａ ｃｉｎｅｒｅａ）等を非限定的に含む幾つかのＶｅｒｎｏｎｉａ属植物種から得られた抽出物を１種以上含む。
【００３６】
一実施形態において、Ｖｅｒｎｏｎｉａ属植物種から得られた本発明の新規な抽出物は、アロエ（Ａｌｏｅ ｂａｒｂａｄｅｎｓｉｓ）、ゴボウ（Ａｒｃｔｉｕｍ ｍｉｎｕｓ）、トウガラシ（Ｃａｐｓｉｃｕｍ ａｎｎｕｕｍ Ｌ）、ショウガ（Ｚｉｎｇｉｂｅｒ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅ）、イチョウ（Ｇｉｎｋｇｏ ｂｉｌｏｂａ）、緑茶（Ｃａｍｅｌｌｉａ ｓｉｎｅｓｉｓ）、バラの実（Ｒｏｓａ ｃａｎｉｎａ）、ラベンダー（Ｌａｖｅｎｄｕｌａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅ）、セイヨウノコギリソウ（Ａｃｈｉｌｌｅａ ｍｉｌｌｅｆｏｌｉｕｍ）、イラクサ（Ｕｒｔｉｃａ ｄｉｏｉｃａ）、タマネギ（Ａｌｌｉｕｍ ｃｅｐａ）、ピジウム（Ｐｙｇｅｕｍ ａｆｒｉｃａｎｕｍ）、ラタンジョット（Ａｒｎｅｂｉａ属種）、赤唐辛子（Ｃａｐｉｓｃｕｍ ａｎｎｕｍ）、ローズマリー（Ｒｏｓａｍａｒｉｎｕｓ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）、サフラワー油（Ｃａｒｔｈａｍｕｓ ｔｉｎｃｔｏｒｉｏｕｓ）、ノコギリパルメット（Ｓｅｒｅｎｏａ ｒｅｐｅｎｓ）およびティーツリーオイル（Ｍｅｌａｌｅｕｃａ ａｌｔｅｒｎｉｆｏｌｉａ）を含む群を非限定的に含む天然源から得られた少なくとも１種の他の抽出物と組み合わせられる。
【００３７】
本発明の別の実施形態は、新規な体毛喪失予防および／または体毛成長促進物質、または該物質を含む医薬組成物の使用方法であって、有効量の該物質またはその組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。本発明の組成物は体毛疾病／疾患の予防、改善または治療を含めた、体毛疾病／疾患の管理に有用である。
【００３８】
別の実施形態において、体毛喪失予防および／または体毛成長促進物質またはその組成物は、円形脱毛症、アンドロゲン性脱毛症、アナゲン脱毛（癌治療による体毛喪失）、自己誘発性体毛喪失、テロゲン脱毛、瘢痕性脱毛症、梅毒性脱毛症、強皮症および頭部白癬を含む群を非限定的に含む幾つかの体毛疾患のうちの１種以上に有用である。一実施形態において、体毛喪失予防および／または体毛成長促進活性物質は好ましくは、テストステロンの５α−ＤＨＴへの変換を担うテストステロン５α−レダクターゼを遮断もしくは阻害することによって作用する。５α−ＤＨＴは毛幹を細らせ、そのため成長周期が新しくなる度により細い体毛が生えるようになり、終には体毛が透き、生えなくなる。このように雄性ホルモン５α−ＤＨＴは、主として遺伝的素因を有する人々のアンドロゲン性脱毛症の一因となる。
【００３９】
別の実施形態において本発明の体毛喪失予防および／または体毛成長促進活性物質は、５α−ＤＨＴ阻害剤（抗アンドロゲン薬）、ＳＯＤ（スーパーオキシドジスムターゼ）模倣体、血管拡張薬、ＰＧＨＳ−１（プロスタグランジンＨシンターゼ−１）活性化物質およびカリウムチャネル開口薬（ＰＣＯ）など、異なる病的状態に起因する脱毛症の治療に有効な１種以上の逆症療法薬物と付加的に組み合わせられる。このような組み合わせによって好ましくは付加的な、増強された、または相乗的な効果が得られ、また用いる逆症療法薬物の用量を低下させ、それによって当該薬物に関連する用量依存性の有害作用を最小限に留めることも可能となり得る。別の実施形態では、本発明の体毛喪失予防および／または体毛成長促進活性物質は、コルチコステロイド、ジスラノール、レチンＡ（トレチノイン）、ミノキシジル、亜鉛、刺激薬、フィナステリド、スキノレン／アゼライン酸、エチニルエストラジオールを伴った酢酸シプロテロン、シメチジン、酢酸シプロテロン、スピロノラクトン、ケトコナゾール、抗鬱薬、トリアムシノロンアセトニド、ヒドロキシクロロキンなどの抗マラリア薬、ペニシリン等、またはこれらの混合物を含む群から非限定的に選択された１種以上の逆症療法薬物と付加的に組み合わせられる。体毛疾患や、体毛喪失に起因する抑鬱または不安などといった関連する他の疾患の治療に有用な好適薬物であれば、当該技術分野で公知の他のいかなる薬物も本発明の体毛喪失予防および／または体毛成長促進活性物質と組み合わせることができる。
【００４０】
さらに別の実施形態において、本発明の新規な組成物は当該技術分野で公知である形態の化粧品、薬用植物製品、アーユルヴェーダ用製品または医薬として製剤化することができ、好ましくは、体毛喪失予防および／または体毛成長促進に有用で、好ましくはテストステロン誘発型アンドロゲン性脱毛症の治療に有用である錠剤もしくはカプセル剤といった経口製剤または液剤、クリーム剤、ゲル剤、ローション剤もしくは噴霧液剤といった局所製剤の形態に製剤化し得る。組成物をシャンプーもしくはコンディショナー、または所望部位に局所的に適用できるヘアオイルの形態とすることも可能である。別の実施形態において、本発明の体毛喪失予防および／または体毛成長促進活性物質の好ましい用量は組成物の約０．０１％ ｗ／ｗから約１５．０％ ｗ／ｗほど、好ましくは約０．１％ ｗ／ｗから約５．０％ ｗ／ｗほどである。
【００４１】
薬理試験
ハムスターのテストステロン誘発型脱毛症に対するＶｅｒｎｏｎｉａ ａｎｔｈｅｌｍｉｎｔｉｃａ抽出物（後述する実施例１に従い調製）の効力を調べた。試験用に、体重９０〜１２０ｇの雄のハムスター（ｎ＝６／グループ）をＰａｎａｃｅａ Ｂｉｏｔｅｃ Ｌｔｄ．の中央動物飼育施設（ｃｅｎｔｒａｌ ａｎｉｍａｌ ｈｏｕｓｅ）から調達した。脱毛症の誘発に用いた薬剤はＧｅｒｍａｎ Ｒｅｍｅｄｉｅｓ Ｌｉｍｉｔｅｄのテストステロン筋肉内注射用デポー剤（Ｔｅｓｔｏｖｉｒｏｎ）Ｂ．Ｎｏ． Ｋ１００７であり、この薬剤は１ｍｌ当たり２５０ｍｇのエナント酸テストステロンＵＳＰと、十分量のラッカセイ油ＩＰとを含有する。クリーム剤組成物を局所投与し、試験期間は２２日とした。ハムスターは二つのグループ、すなわちＶｅｒｎｏｎｉａ ａｎｔｈｅｌｍｉｎｔｉｃａ抽出物処理グループと、テストステロン対照グループとに分けた。試験第０日に、脇腹腺（ｆｌａｎｋ ｏｒｇａｎｓ）とその周囲の被毛を電気バリカンで刈った。行なった処理を表１にまとめる。
【００４２】
表１： 処理スケジュールの概要
グループ番号 処理
Ｉ テストステロン（分割量３３．３μｌ中に２５ｍｇ、第０、７お
よび１４日）＋９５％ ｖ／ｖアルコール（１００μｌ／部位）
ＩＩ Ｖｅｒｎｏｎｉａ ａｎｔｈｅｌｍｉｎｔｉｃａ抽出物（１００
μｌ／部位）
【００４３】
テストステロンは分割量で筋肉内投与し、Ｖｅｒｎｏｎｉａ ａｎｔｈｅｌｍｉｎｔｉｃａ抽出物は２１日間毎日２回局所適用した。第７日に脇腹腺の周囲を再度刈毛した。第２２日に脇腹腺周囲の領域の体毛成長量を目視で評価し、評点０〜３を付した（０＝無毛、１＝僅かに発毛、２＝かなり発毛、３＝最大限に発毛）。第０日および第２２日に脇腹腺を写真撮影した。テストステロン処理ハムスターは正常グループとの比較において有意の体毛喪失を示した（体毛成長評点： 対照＝２．０に対しテストステロン処理＝０．５８±０．１５）。Ｖｅｒｎｏｎｉａ ａｎｔｈｅｌｍｉｎｔｉｃａ抽出物での処理（局所的、１００μｌ／部位）はハムスターのテストステロン誘発型体毛喪失を有意に逆転させた（図１）。異なる処理グループから得た代表的な写真を図２に示す。「対照」グループは第２２日に正常な体毛成長を示し、そのような体毛成長はテストステロン処理によって妨げられた。また、Ｖｅｒｎｏｎｉａ ａｎｔｈｅｌｍｉｎｔｉｃａ抽出物での２２日間の処理はテストステロン誘発型体毛喪失を逆転させた。
【００４４】
アンドロゲン誘発型脱毛症に対するＶｅｒｎｏｎｉａ ａｎｔｈｅｌｍｉｎｔｉｃａ抽出物（後述する実施例２に従い調製）の効力をフィナステリドの効力と比較するべく、別の試験を行なった。ハムスターを五つのグループ、すなわち正常対照グループと、三つの薬物処理グループと、テストステロン対照グループとに分けた。試験第０日に、脇腹腺とその周囲の被毛を電気バリカンで刈った。テストステロン対照グループおよび正常対照グループには２１日間毎日２回９５％アルコール（１００μｌ／部位）を局所適用した。ノコギリパルメットクリーム剤を２１日間毎日２回局所適用した（１００ｍｇ／部位）。Ｖｅｒｎｏｎｉａ ａｎｔｈｅｌｍｉｎｔｉｃａ抽出物の２％溶液１００μｌ／部位を２１日間毎日２回局所適用した。フィナステリド（０．６ｍｇ／ｋｇ）を２１日間毎日２回経口投与した。薬物投与の１時間後、正常対照グループ以外のグループにテストステロンを投与した（２５ｍｇ；第０、７および１４日に３３．３μｌの分割量で筋肉内投与）。第７日に脇腹腺の周囲を再度刈毛した。１週間間隔で脇腹腺周囲の領域の体毛成長量を目視で評価し、評点０〜３を付した（０＝無毛、１＝僅かに発毛、２＝かなり発毛、３＝最大限に発毛）。結果を表２にまとめ、かつ図３にグラフとして示す。異なる処理を施されたハムスターにおける体毛成長を撮影した代表的な写真を図４に示す。対照グループは正常な体毛成長を示したが、そのような体毛成長はテストステロン処理によって妨げられた。また、第２２日にフィナステリドやＶｅｒｎｏｎｉａ ａｎｔｈｅｌｍｉｎｔｉｃａ抽出物の組成物はテストステロン誘発型体毛喪失を対照グループとの比較において有意に逆転させたが、ノコギリパルメットはそのような逆転を起こさなかった。この試験は、Ｖｅｒｎｏｎｉａ ａｎｔｈｅｌｍｉｎｔｉｃａの抽出物がテストステロン誘発型アンドロゲン性脱毛症の治療においてフィナステリドよりはるかに有効であることを示唆した。
【００４５】
表２： Ｖｅｒｎｏｎｉａ ａｎｔｈｅｌｍｉｎｔｉｃａ抽出物対フィナステリドの体毛成長プロファイル比較
通し番号 処理 平均＊±ＳＥＭ
１． 対照 ２．７５±０．１７１
２． テストステロン（３３．３μｌ） １．３３±０．２１１
３． ノコギリパルメット（１００ｍｇ） １．５８±０．２０１
４． Ｖｅｒｎｏｎｉａ ａｎｔｈｅｌｍｉｎｔｉｃａ
抽出物 ２％ ｗ／ｖ（１００μｌ） ２．８３±０．１６７
５． フィナステリド（０．６ｍｇ／ｋｇ） ２．２０±０．３３９
＊： 評点０〜３で評価した体毛成長（０＝無毛、１＝僅かに発毛、２＝かなり発毛、３＝最大限に発毛）。
【００４６】
ハムスターのテストステロン誘発型脱毛症において体毛成長促進作用を示す、特にＶｅｒｎｏｎｉａ属クリーム剤の形態とした局所用のＶｅｒｎｏｎｉａ ａｎｔｈｅｌｍｉｎｔｉｃａ抽出物含有組成物の強度を決定するべく、さらに別の試験を行なった。Ｐａｎａｃｅａ Ｂｉｏｔｅｃ Ｌｔｄ．の中央動物飼育施設から調達した体重８０〜９０ｇの雄のハムスター（ｎ＝６／グループ）を用いた。脱毛症の誘発に用いた薬剤はＧｅｒｍａｎ Ｒｅｍｅｄｉｅｓ Ｌｉｍｉｔｅｄのテストステロン筋肉内注射用デポー剤（Ｔｅｓｔｏｖｉｒｏｎ）Ｂ．Ｎｏ． Ｋ１００７であり、この薬剤は１ｍｌ当たり２５０ｍｇのエナント酸テストステロンＵＳＰと、十分量のラッカセイ油ＩＰとを含有する。この試験は、後述する実施例３および実施例４に従って調製した、強度の異なる４種のＶｅｒｎｏｎｉａ属クリーム剤のバッチ、すなわちＢ．Ｎｏ． ０６２９／０１０Ａ（２％ ｗ／ｗ）、Ｂ．Ｎｏ． ０６２９／０１０Ｃ（０．２％ ｗ／ｗ）、Ｂ．Ｎｏ． ０６２９／０１４Ａ（２％ ｗ／ｗ）、およびＢ．Ｎｏ． ０６２９／０１４Ｃ（０．２％ ｗ／ｗ）を用いて行なった。クリーム剤組成物を局所投与し、試験期間は２２日とした。ハムスターの脇腹腺とその周囲の被毛を電気バリカンで刈った。ハムスターを四つのグループに分け、それぞれに異なる処理を施した。異なる処理の概要を表３に示す。
【００４７】
表３： 処理スケジュールの概要
グループ番号 処理
Ｉ 対照
ＩＩ テストステロン（分割量３３．３μｌ中に２５ｍｇ、第０、７お
よび１４日）
ＩＩＩ Ｂ．Ｎｏ． ０６２９／０１０Ａ、２％ ｗ／ｗ； １００ｍｇ、
ｂｉｄ
ＩＶ Ｂ．Ｎｏ． ０６２９／０１０Ｃ、０．２％ ｗ／ｗ； １００
ｍｇ、ｂｉｄ
Ｖ Ｂ．Ｎｏ． ０６２９／０１４Ａ、２％ ｗ／ｗ； １００ｍｇ、
ｂｉｄ
ＶＩ Ｂ．Ｎｏ． ０６２９／０１４Ｃ、０．２％ ｗ／ｗ； １００
ｍｇ、ｂｉｄ
【００４８】
テストステロンは分割量で筋肉内投与し、Ｖｅｒｎｏｎｉａ属クリーム剤（１００ｍｇ）は１日２回局所適用した。いずれの処理も２１日間施した。第７日に脇腹腺の周囲を再度刈毛した。第２２日に脇腹腺周囲の領域の体毛成長量を目視で評価し、評点０〜３を付した（０＝無毛、１＝僅かに発毛、２＝かなり発毛、３＝最大限に発毛）。各処理毎に、脇腹腺の写真を処理前および第２２日に撮影して体毛成長の変化を調べた。写真を図５に示す。平均値で表した体毛成長を、一方向ＡＮＯＶＡとそれに続くＳｔｕｄｅｎｔ−Ｎｅｗｍａｎ−Ｋｅｕｌｓ多重範囲検定とにより解析した。ｐ＜０．０５を有意差のレベルとした。第２２日に、テストステロン処理ハムスターは正常グループとの比較において有意の体毛喪失を示した（図５（ａ）および５（ｂ））（体毛成長評点： テストステロン処理０．１３対正常対照＝３）。２１日間のＶｅｒｎｏｎｉａ属クリーム剤 ２％ ｗ／ｗ（Ｂ．Ｎｏ． ０６２９／０１０Ａ）局所適用により、ハムスターのテストステロン誘発型体毛喪失はテストステロングループ（体毛成長評点０．１３）と比較して有意に予防された（体毛成長評点２．０８）（図５（ｃ）および５（ｂ）をそれぞれ参照）。他のＶｅｒｎｏｎｉａ属クリーム剤（Ｂ．Ｎｏ． ０６２９／０１０Ｃ、Ｂ．Ｎｏ． ０６２９／０１４ＡおよびＢ．Ｎｏ． ０６２９／０１４Ｃ）で処理したハムスターにおいて観察された体毛成長は比較的少なかった。テストステロングループの体毛成長評点が０．１３であったのに対し、Ｂ．Ｎｏ． ０６２９／０１０Ｃの場合の体毛成長評点は０．６７であり、Ｂ．Ｎｏ． ０６２９／０１４Ａでは０．３３、Ｂ．Ｎｏ． ０６２９／０１４Ｃでは０．１７であった（図５（ｂ）、５（ｄ）、５（ｅ）および５（ｆ）をそれぞれ参照）。Ｂ．Ｎｏ． ０６２９／０１４ＡおよびＢ．Ｎｏ． ０６２９／０１４Ｃ、ならびにこれらのプラシーボで処理したハムスターは適用領域全体に鱗屑を生じた（図５（ｅ）、５（ｆ）および５（ｇ）をそれぞれ参照）。Ｖｅｒｎｏｎｉａ属クリーム剤Ｂ．Ｎｏ． ０６２９／０１０ＡおよびＢ．Ｎｏ． ０６２９／０１０Ｃや、これらのプラシーボで処理したハムスターでは、適用領域全体にわたる鱗屑形成は観察されなかった（図５（ｃ）、５（ｄ）および５（ｈ））。対照グループは正常な体毛成長を示し、そのような体毛成長はテストステロン処理によって妨げられた。さらに、Ｖｅｒｎｏｎｉａ属クリーム剤（２％ ｗ／ｗ： Ｂ．Ｎｏ． ０６２９／１０Ａ）はテストステロン誘発型体毛喪失をテストステロングループと比較して有意に予防したが、他のヴェルノニアクリーム製剤はテストステロン誘発型体毛喪失を前記クリーム剤ほど予防しなかった。この試験結果は、Ｂ．Ｎｏ． ０６２９／０１０ＡのＶｅｒｎｏｎｉａ属クリーム剤すなわち２％強度組成物がテストステロンで攻撃されたハムスターの体毛成長を、他の試験組成物と比較してより有効に促進することを示唆した。
【００４９】
Ｖｅｒｎｏｎｉａ属抽出物ゲル剤の用量−反応特性を調べ、かつこのゲル剤をその体毛成長促進効果についてＶｅｒｎｏｎｉａ属冷凍乾燥汁ゲル剤と比較するべく、さらに別の試験を行なった。Ｖｅｒｎｏｎｉａ属抽出物ゲル剤は、Ｖｅｒｎｏｎｉａ属の有機溶媒抽出物を作製し、これを製剤化してゲル剤組成物とすることによって調製した。Ｖｅｒｎｏｎｉａ属冷凍乾燥汁ゲル剤は、Ｖｅｒｎｏｎｉａ属の生の葉および花芽から汁を搾り、この汁を冷凍乾燥し、かつ製剤化してゲル剤組成物とすることによって調製した。Ｐａｎａｃｅａ Ｂｉｏｔｅｃ Ｌｔｄ．の中央動物飼育施設から調達した体重８０〜９０ｇの雄のハムスター（ｎ＝６〜８／グループ）を用いた。脱毛症の誘発に用いた薬剤はＧｅｒｍａｎ Ｒｅｍｅｄｉｅｓ Ｌｉｍｉｔｅｄのテストステロン筋肉内注射用デポー剤（Ｔｅｓｔｏｖｉｒｏｎ）Ｂ．Ｎｏ． Ｋ１００７であり、この薬剤は１ｍｌ当たり２５０ｍｇのエナント酸テストステロンＵＳＰと、十分量のラッカセイ油ＩＰとを含有する。この試験は、Ｖｅｒｎｏｎｉａ属抽出物ゲル剤Ｂ．Ｎｏ． ０６２９／０３０Ａ（０．５％ ｗ／ｗ）、Ｂ．Ｎｏ． ０６２９／０３０Ｂ（１％ ｗ／ｗ）およびＢ．Ｎｏ． ０６２９／０３０Ｃ（２％ ｗ／ｗ）、ならびにＶｅｒｎｏｎｉａ属冷凍乾燥汁ゲル剤Ｂ．Ｎｏ． ０６２９／０２６Ａ（１．２５％ ｗ／ｗ）およびＢ．Ｎｏ． ０６２９／０２６Ｂ（２．５％ ｗ／ｗ）（後述する実施例５および実施例６に従い調製）を用いて行なった。組成物を局所投与し、試験期間は２２日とした。ハムスターの脇腹腺とその周囲の被毛を電気バリカンで刈った。ハムスターを四つのグループに分け、それぞれに異なる処理を施した。異なる処理の概要を表４に示す。
【００５０】
表４： 処理スケジュールの概要
グループ番号 処理
Ｉ 対照
ＩＩ テストステロン（分割量３３．３μｌ中に２５ｍｇ、第０、７お
よび１４日）
ＩＩＩ Ｂ．Ｎｏ． ０６２９／０３０Ａ、０．５％ ｗ／ｗ； １００
ｍｇ、ｂｉｄ
ＩＶ Ｂ．Ｎｏ． ０６２９／０３０Ｂ、１％ ｗ／ｗ； １００ｍｇ、
ｂｉｄ
Ｖ Ｂ．Ｎｏ． ０６２９／０３０Ｃ、２％ ｗ／ｗ； １００ｍｇ、
ｂｉｄ
ＶＩ Ｂ．Ｎｏ． ０６２９／０２６Ａ、１．２５％ ｗ／ｗ；
１００ｍｇ、ｂｉｄ
ＶＩＩ Ｂ．Ｎｏ． ０６２９／０２６Ｂ、２．５％ ｗ／ｗ； １００
ｍｇ、ｂｉｄ
【００５１】
テストステロンは分割量で筋肉内投与し、Ｖｅｒｎｏｎｉａ属クリーム剤（１００ｍｇ）は１日２回局所適用した。いずれの処理も２１日間施した。第７日に脇腹腺の周囲を再度刈毛した。第２２日に脇腹腺周囲の領域の体毛成長量を目視で評価し、評点０〜３を付した（０＝無毛、１＝僅かに発毛、２＝かなり発毛、３＝最大限に発毛）。各処理毎に、脇腹腺の写真を処理前および第２２日に撮影して体毛成長の変化を調べた。平均値で表した体毛成長を、一方向ＡＮＯＶＡとそれに続くＳｔｕｄｅｎｔ−Ｎｅｗｍａｎ−Ｋｅｕｌｓ多重範囲検定とにより解析した。ｐ＜０．０５を有意差のレベルとした。ハムスターの体毛成長の評点および代表的な写真を図６および図７にそれぞれ示す。第２２日に、テストステロン処理ハムスターは正常グループとの比較において完全な体毛喪失を示した（体毛成長評点： テストステロン処理０対正常対照＝１．３１±０．１８）（図７（ｂ）および７（ｄ））。対照グループの動物は正常な体毛成長を示した（図６（ｂ））。２１日間のＶｅｒｎｏｎｉａ属抽出物ゲル剤（０．５、１および２％ ｗ／ｗ）の局所適用（１００ｍｇ、ｂｉｄ）により、ハムスターのテストステロン誘発型体毛喪失はテストステロングループと比較して有意に予防された（図６ならびに図７（ｅ）、７（ｆ）および７（ｇ））。この効果は用量依存性であると判明した。さらに、Ｖｅｒｎｏｎｉａ属抽出物ゲル剤（１および２％ ｗ／ｗ）によって誘導される体毛成長（体毛成長評点）は対照グループの正常な体毛成長を上回ることが判明した（図６）。同様に、Ｖｅｒｎｏｎｉａ属冷凍乾燥汁ゲル剤（１．２５および２．５％ ｗ／ｗ）もテストステロンで攻撃されたハムスターの体毛成長を有意に促進した（図６ならびに図７（ｈ）および７（ｉ））。体毛成長は、用量依存性ではあるが、いずれの抽出物ゲル剤を用いた場合よりも、また正常対照と比べても有意に僅かであることが判明した（図６）。この試験の結果は、Ｖｅｒｎｏｎｉａ属抽出物ゲル剤（０．５〜２％ ｗ／ｗ）で処理したハムスターにおいて用量依存性の体毛成長促進効果が認められ、この効果は用量レベル１％および２％ ｗ／ｗの時正常な体毛成長を上回る体毛成長を実現することを証明した。また、Ｖｅｒｎｏｎｉａ属冷凍乾燥汁抽出物（１．２５％および２．５％ ｗ／ｗ）もハムスターの体毛成長に対して用量依存性の効果を及ぼすが、その結果としての体毛成長は抽出物ゲル剤の場合や正常な体毛成長と比べて少ないことも証明された。
【００５２】
一実施形態において、本発明に有用なキャリヤーは単糖、二糖、多糖、糖アルコール、ポリ乳酸、シクロデキストリン、ラクトース、グルコース、ラフィノース、メレチトース、キシリトール、アラビノース、デキストラン、ラクチトール、マルチトール、トレハロース、スクロース、マンニトールおよびデンプンなど、またはこれらの混合物を含む群から選択されるが、この群に限定はされない。
【００５３】
別の実施形態において、本発明の医薬組成物は、稀釈剤、崩壊剤、結合剤、付着防止剤、流動化剤、酸化防止剤、緩衝剤、着色剤、香味付与剤、被覆剤、溶媒、粘稠化剤、蝋、湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、安定剤、緩衝剤、ビヒクル、防腐剤、界面活性剤、脱臭剤、着色剤等を含む群から非限定的に選択された１種以上の製薬学的に許容される添加剤をも含む。
【００５４】
本発明の医薬組成物は、当該技術分野で公知である適当な基剤／キャリヤーにＶｅｒｎｏｎｉａ属種の抽出物を溶解または分散させることにより調製することができる。医薬組成物は、当該技術分野で公知である通常の添加剤および技術を用いて異なる製剤へと製剤化し得る。本発明の医薬製剤は、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、泡剤、溶液剤、懸濁剤、貼付剤、散剤、エアゾール剤、噴霧液剤、フィルム剤、およびフレーク剤とし得る。本発明の組成物は、即放性製剤、調節放出性製剤（持続放出型、徐放出型、遅延放出型、延長放出型、時限放出型、周期放出型等）、またはこれらの組み合わせとして製剤化し得る。本発明の医薬組成物は、Ｖｅｒｎｏｎｉａ属植物種の抽出物を該組成物の約０．０１重量％から約９９重量％の量で含むと共に１種以上のキャリヤーを該組成物の約１重量％から約９９．９９重量％の量で含み、場合によっては１種以上の添加剤も含む。
【００５５】
Ｖｅｒｎｏｎｉａ属植物種の抽出物を含むクリーム剤組成物は、約０．１〜１０％ ｗ／ｗ、好ましくは約０．２〜５％ ｗ／ｗの抽出物を含有する水性相を好適な油性相と共に乳化することにより調製する。あるいはまた、約０．１〜１０％ ｗ／ｗの抽出物を吸水性基剤、もしくはポリエチレングリコール軟膏ＵＳＮＦなどの水溶性基剤、もしくは親水ワセリンＵＳＰ、ラノリンＵＳＰといった吸水性基剤と配合するか、または白色ワセリンＵＳＰなどの炭化水素基剤中に配合して親水性軟膏剤ＵＳＰを調製することも可能である。上記以外の有用な疎水性または親水性基剤として、カカオ脂、グリセロゼラチン、硬化植物油、様々な分子量を有するポリエチレングリコール同士の混合物、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルおよびポリエチレンステアレート、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、化工デンプン、またはこれらの物質の組み合わせなどが挙げられる。別の実施形態において、炭化水素基剤はパラフィン、蝋、ワセリン、ラノリン等、またはこれらの混合物を含む。泡剤および／または噴霧液剤用の基剤は、１種以上の水性および非水性溶媒、プロペラント、界面活性剤、懸濁化剤、および安定剤を含む。貼付剤は、水、グリセリン、プロピレングリコール、アルコール、およびハマメリス水などのうちの１種以上を含む。
【００５６】
別の実施形態において、本発明の組成物は、多価アルコール、２−ピロリドン−５−カルボン酸ナトリウム（ＮａＰＣＡ）、アミノ酸および誘導体、グアニジン；グリコール酸およびグリコール酸塩（例えばアンモニウムおよび第四級アルキルアンモニウム）；乳酸および乳酸塩（例えばアンモニウムおよび第四級アルキルアンモニウム）；リンゴ酸、様々な形態のアロエベラ（例えばアロエベラゲル）などといった他のα−ヒドロキシ酸；ヒアルロン酸とその前駆体および誘導体（例えばグルコサミン、およびヒアルロン酸ナトリウムなどの塩誘導体）；ラクタミドモノエタノールアミン；アセトアミドモノエタノールアミン；尿素；ならびにこれらの混合物などの吸湿性加湿剤（保水剤）を付加的に含む。本発明用として好ましい吸蔵性加湿剤は、ワセリン、イソヘキサデカン、イソノナン酸イソノニル、イソステアリン酸メチル、イソステアリン酸イソプロピル、およびこれらの混合物である。一実施形態によれば、適当な機械的特性、生理的特性および放出特性を有する、本発明に有用なゲル化剤もしくはゲル形成剤は好ましくは、アルギネート、ペクチン、カラギーナンまたはキサンタン、デンプンおよびデンプン誘導体、トラガントまたはキサンタンガムのようなガム、コラーゲン、ゼラチン、ガラクトマンナンおよびガラクトマンナン誘導体、キトサンおよびキトサン誘導体、糖タンパク質、プロテオグリカン、グルコサミノグリカン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー、高分子量ポリエチレングリコールおよび／または高分子量ポリプロピレングリコール、ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレンコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリアクリレートおよび／またはポリメタクリレート、ポリラクチド、ポリグリコリドおよびポリアミノ酸、ならびにセルロース誘導体のような多糖である。特に好ましいゲル形成剤は、セルロース誘導体、特にメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸セルロースおよびコハク酸エチルセルロースのようなセルロースエーテル化合物の中から選択される。キャリヤーは、糖、糖アルコール、界面活性剤、アミノ酸、酸化防止剤、ポリエチレングリコールなどといった付加的な添加剤を１種以上含有してもよい。
【００５７】
一実施形態において、キャリヤーは植物油もしくは鉱油、または両者の組み合わせとし得る。一実施形態において、本発明に有用な植物油はヒマワリ油、ダイズ油、アマニ油、綿実油、オリーブ油、パーム油、ヤシ油、ゴマ油、サフラワー油等、またはこれらの混合物を含む群から選択されるが、この群に限定はされない。ヨヒンビン（局所的血管拡張に有用な選択的かつ競合的アドレナリンα２受容体アンタゴニスト）、チョウジ油（弱興奮薬、また局所麻酔薬）、アルギニン（毛細管血液循環促進薬）等、またはこれらの混合物といった付加的な物質を調製物に添加することも可能である。
【００５８】
本発明の組成物の製剤化に有用であり、許容される他の好ましいキャリヤーに、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、天然植物油、プロピレングリコール、グリセリン、低融点トリグリセリド、鉱油、高分子量ポリエチレンオキシドの水溶液、またはこれらの混合物といった滑沢剤が有る。水溶性セルロース誘導体（例えばメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム）や、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールまたはエチレンオキシドポリマーといった他の水溶性ポリマーなどのポリマーも本発明に使用可能である。本発明に用い得る他の任意物質に、パラベン、クロルヘキシジン、ベンジルアルコール等の抗感染薬が含まれる。
【００５９】
さらに、通常の添加剤であって本発明の組成物に有用であり、許容されるものが、単独でかまたは組み合わせて用いられる賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤；安定剤；防腐剤；キレート剤；ビヒクル；増量剤；親水性ポリマー；グリセリン、様々な等級のポリエチレンオキシド、トランスクトールおよびグリコフロールなどの溶解促進剤；張度調節剤；局所麻酔剤；ｐＨ調節剤；酸化防止剤；等張化剤；キレート剤；粘稠化剤；湿潤剤；乳化剤；酸；糖アルコール；還元糖；非還元糖など、当業者に公知である一群の添加剤の中から非限定的に選択され、例えばラクトース、マンニトール、ソルビトール、デンプン、微晶質セルロース、キシリトール、フルクトース、スクロース、デキストロース、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウムといった稀釈剤；増量剤、および有機酸の中から選択される。本発明で用いられる滑沢剤には、単独でかまたは組み合わせて用いられるタルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、硬化植物油等が非限定的に含まれる。本発明での使用に好適なビヒクルは、Ｎ−メチルピロリドンのジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミドおよびジメチルスルホキシド、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール、オレイン酸エチル、ポリオキシエチレングリコール化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（Ｒ） ＥＬ）、ポリエチレングリコールでＭＷ ２００〜６０００のもの、プロピレングリコール、ヘキシレングリコール、ブチレングリコール、ならびにヒドロキシステアリン酸ポリエチレングリコール６６０（Ｓｏｌｕｔｒｏｌ（Ｒ） ＨＳ１５として市販）などのグリコール誘導体を含む群から非限定的に選択できる。本発明の別の実施形態において、組成物はベンジルアルコールなどの抗菌防腐剤を好ましくは該組成物の約２．０％ ｖ／ｖの濃度で付加的に含有してもよい。本発明の一実施形態において、組成物はパルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル、およびα−トコフェロールなど、公知の酸化防止剤を付加的に含有してもよい。別の実施形態では、イオン性およびノニオン性界面活性剤、トリオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタンなどのソルビタンエステル、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどのポリオキシエチレンソルビタンエステル、ポロクサマー、フッ素化および非フッ素化界面活性剤、カルボン酸、ポリエトキシレート、天然レシチン、オレイルポリオキシエチレンエーテル、ステアリルポリオキシエチレンエーテル、ラウリルポリオキシエチレンエーテル、オキシエチレンとオキシプロピレンとのブロックコポリマー、合成レシチン、ジオレイン酸ジエチレングリコール、オレイン酸テトラヒドロフルフリル、オレイン酸エチル、モノオレイン酸グリセリル、ポリエチレングリコール４００、モノラウリン酸グリセリル等、またはこれらの混合物を含めた界面活性剤が組成物に付加的に用いられる。本明細書に記載した必須成分と物理的、化学的に適合し、かつ本発明の局所用組成物に結び付けられる安定性、効力その他の利点を甚だしく損なわない成分であれば、本発明の組成物には他にもきわめて様々な任意成分を含有させることができる。
【００６０】
本発明の組成物、および体毛疾患または他の関連疾患をＶｅｒｎｏｎｉａ属種の抽出物を用いて治療する方法は、長期の有効性、高い体毛再生率、および／または低い体毛喪失率をもたらす。治療法は、好ましくは所望の作用部位に局所適用される、Ｖｅｒｎｏｎｉａ属種の抽出物およびキャリヤーを含む組成物を有効量で投与することを含む。
【００６１】
本発明の一実施形態において、局所噴射用エアゾール剤は、好ましくは微粉状である活性物質のＶｅｒｎｏｎｉａ属抽出物を適当なビヒクルまたはプロペラント系と共に含んで調製され、かつ好ましくは、計量弁を具えたアルミニウム製密閉容器に加圧充填技術によって注入される。霧化可能な噴霧用分散系製剤もしくは溶液剤は、エタノールと精製水との混合物などの水アルコール溶媒系に活性物質を均一に分散させることにより調製される。局所適用懸濁剤は、活性物質を界面活性剤などの湿潤剤で湿らせ、その後場合によっては他の添加剤を加え、得られた塊状物を滅菌した容器、例えば熱可塑性樹脂で好適に成形されるような１回量容器に充填することによって調製される。
本発明の実施形態を、以下の実施例によって具体的に説明する。しかし、下記実施例は本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【００６２】
実施例−１：
体毛喪失予防および／または体毛成長促進のための抽出物の、Ｖｅｒｎｏｎｉａ属植物種からの調製は次の工程を含む。
１． 乾燥粉末状の植物２ｋｇをフラスコ内の５Ｌのクロロホルムに加える。
２． 混合物を還流冷却器の使用下に１時間沸騰させる。
３． 混合物を冷却し、濾過する。濾液は取り置く。
４． 残渣に対して工程１〜３をさらに３回繰り返す。
５． 貯溜した濾液を蒸留してヘキサンを除去する。
【００６３】
実施例−２：
体毛喪失予防および／または体毛成長促進のための抽出物の、Ｖｅｒｎｏｎｉａ属植物種からの調製は次の工程を含む。
１． 乾燥粉末状の葉１ｋｇをフラスコ内の６Ｌのヘキサンに加える。
２． 混合物を還流冷却器の使用下に１時間沸騰させる。
３． 混合物を冷却し、濾過する。濾液は取り置く。
４． 残渣に対して工程１〜３をさらに３回繰り返す。
５． 貯溜した濾液を蒸留してヘキサンを除去する。
６． ヘキサン抽出物を５００ｍｌの９５％エタノールと共に３０分間攪拌する。
７． エタノール混合物を濾過する。濾液は取り置く。
８． 残渣に対して工程６および７を繰り返す。
９． 貯溜したエタノール抽出物を蒸留してエタノールを除去する。
【００６４】
実施例−３：
体毛喪失予防および／または体毛成長促進のための抽出物の、Ｖｅｒｎｏｎｉａ属植物種からの調製は次の工程を含む。
１． 乾燥粉末状の植物２ｋｇを５Ｌの水に加える。
２． 混合物を還流冷却器の使用下に１時間沸騰させる。
３． 混合物を冷却し、濾過する。濾液は取り置く。
４． 残渣に対して工程１〜３をさらに１回繰り返す。
５． 貯溜した濾液を濃縮し、噴霧乾燥する。
【００６５】
実施例−４：
体毛喪失予防および／または体毛成長促進のための抽出物の、Ｖｅｒｎｏｎｉａ属植物種からの調製は次の工程を含む。
１． 乾燥粉末状の植物２ｋｇを１０Ｌのエタノールに加える。
２． 混合物を還流冷却器の使用下に１時間沸騰させる。
３． 混合物を冷却し、濾過する。濾液は取り置く。
４． 残渣に対して工程１〜３をさらに３回繰り返す。
５． 貯溜した濾液を濃縮し、攪拌式真空乾燥機で乾燥する。
【００６６】
実施例−５：
体毛喪失予防および／または体毛成長促進のための抽出物の、Ｖｅｒｎｏｎｉａ属植物種からの調製は次の工程を含む。
１． 生の植物５ｋｇを、１Ｌの水を加えて混合機／粉砕機で潰す。
２． 混合物から汁を搾り取り、濾過する。
３． 濾液を冷凍乾燥する。
【００６７】
体毛喪失予防および／または体毛成長促進を実現する本発明の新規な抽出物を含む組成物を開示する以下の実施例において、記載された量は所望の予防、改善または治療効果、および組成物の種類に基づき変更されてもよい。
【００６８】
実施例−６： Ｖｅｒｎｏｎｉａ属クリーム剤
【表１】
【００６９】
手順：
ｉ） Ｃａｒｂｏｍｅｒ９４０を精製水中に分散させ、完全に溶解するまで攪拌する。
ｉｉ） メントールをエタノールとＴｒａｎｓｃｕｔｏｌ（Ｒ）との混合物に溶解させる。これにプロピレングリコールおよびＶｅｒｎｏｎｉａ ａｎｔｈｅｌｍｉｎｔｉｃａ抽出物を添加し、混合する。
ｉｉｉ） 工程（ｉｉ）で得られた混合物を工程（ｉ）の混合物に添加し、混合する。
ｉｖ） 工程（ｉｉｉ）で得られた混合物にトリエタノールアミンを滴下してｐＨを５．５〜７．０とし、半固形ゲルを得る。
【００７０】
実施例−７： Ｖｅｒｎｏｎｉａ属クリーム剤
【表２】
【００７１】
手順：
ｉ） Ｃａｒｂｏｍｅｒ９４０を精製水中に分散させ、完全に溶解するまで攪拌する。
ｉｉ） メントールをエタノールとＴｒａｎｓｃｕｔｏｌ（Ｒ）との混合物に溶解させる。
ｉｉｉ） 工程（ｉｉ）で得られた混合物を工程（ｉ）の混合物に添加し、混合する。
ｉｖ） 別のビーカーにオレイン酸、Ｂｒｉｊ（Ｒ）７２、セチルアルコール、ビタミンＥ酢酸エステル、およびＶｅｒｎｏｎｉａ ａｎｔｈｅｌｍｉｎｔｉｃａ抽出物を入れ、混合する。
ｖ） 工程（ｉｉｉ）および（ｉｖ）で得られた混合物を別個に温度６０〜７０℃で加熱する。
ｖｉ） 工程（ｉｖ）の油性相を工程（ｉｉｉ）の水性相に、絶えず攪拌しつつ添加する。
ｖｉｉ） 工程（ｖｉ）で得られた混合物にトリエタノールアミンを滴下してｐＨを６．０〜７．０とし、半固形クリームを得る。
ｖｉｉｉ） 半固形クリームに香料を添加して混合し、所望生成物を得る。
【００７２】
実施例−８： Ｖｅｒｎｏｎｉａ属冷凍乾燥汁ゲル剤
【表３】
【００７３】
手順：
ｉ） Ｃａｒｂｏｍｅｒ９４０を精製水中に分散させ、完全に溶解するまで攪拌する。
ｉｉ） Ｖｅｒｎｏｎｉａ ａｎｔｈｅｌｍｉｎｔｉｃａ抽出物粉末を精製水の一部に溶解させ、これを工程（ｉ）の混合物に添加する。
ｉｉｉ） メントールをエタノールとＴｒａｎｓｃｕｔｏｌ（Ｒ）との混合物に溶解させる。これにプロピレングリコールを添加し、混合する。
ｉｖ） 工程（ｉｉｉ）の混合物を工程（ｉｉ）の混合物に添加し、混合する。
ｖ） 工程（ｉｖ）で得られた混合物にトリエタノールアミンを滴下してｐＨを５．５〜７．０とし、半固形ゲルを得る。
ｖｉ） 半固形ゲルに香料を添加し、混合する。
【００７４】
実施例−９： Ｖｅｒｎｏｎｉａ属抽出物ゲル剤
【表４】
【００７５】
手順：
ｉ） Ｃａｒｂｏｍｅｒ９４０を精製水中に分散させ、完全に溶解するまで攪拌する。
ｉｉ） メントールをエタノールとＴｒａｎｓｃｕｔｏｌ（Ｒ）との混合物に溶解させる。これにプロピレングリコールおよびＶｅｒｎｏｎｉａ ａｎｔｈｅｌｍｉｎｔｉｃａ抽出物を添加し、混合する。
ｉｉｉ） 工程（ｉｉ）で得られた混合物を工程（ｉ）の混合物に添加し、混合する。
ｉｖ） 工程（ｉｉｉ）で得られた混合物にトリエタノールアミンを滴下してｐＨを５．５〜７．０とし、半固形ゲルを得る。
ｖ） 半固形ゲルに香料を添加し、混合する。
【００７６】
実施例−１０： Ｖｅｒｎｏｎｉａ属クリーム剤
【表５】
【００７７】
手順：
ｉ） Ｖｅｒｎｏｎｉａ ｃｉｎｅｒｅａ抽出物、流動パラフィン・軽質、サラシミツロウ、白色ワセリン、モノステアリン酸グリセリル、およびステアリン酸を混合し、６０〜７０℃まで加熱する。
ｉｉ） Ｔｗｅｅｎ ８０、グリセリン、プロピレングリコール、および精製水を混合し、６０〜７０℃に加熱する。
ｉｉｉ） 工程（ｉ）の混合物を工程（ｉｉ）の混合物に、絶えず攪拌しつつ添加し、冷却させる。
ｉｖ） 香料を添加し、混合する。
【００７８】
実施例−１１： Ｖｅｒｎｏｎｉａ属クリーム剤
【表６】
【００７９】
手順：
ｉ） Ｖｅｒｎｏｎｉａ ｔｏｍｅｎｔｏｓａ抽出物、流動パラフィン・軽質、サラシミツロウ、および白色ワセリンを混合し、６０〜７０℃まで加熱する。
ｉｉ） Ｔｗｅｅｎ（Ｒ） ８０、グリセリン、プロピレングリコール、およびＣＭＣナトリウム溶液を混合し、６０〜７０℃に加熱する。
ｉｉｉ） 工程（ｉ）の混合物を工程（ｉｉ）の混合物に、絶えず攪拌しつつ添加し、冷却させて所望生成物を得る。
【００８０】
実施例−１２： クリーム剤
【表７】
【００８１】
手順：
ｉ） Ｖｅｒｎｏｎｉａ ｌａｔｉｆｏｌｉａ抽出物、Ａｌｏｅ ｂａｒｂａｄｅｎｓｉｓ抽出物、メチルパラベン、およびプロピルパラベンをプロピレングリコール中に分散させ、得られた混合物を５５〜６０℃に加熱し、これに二酸化チタンを添加して十分に攪拌する。
ｉｉ） ステアリン酸、セチルアルコール、ミリスチン酸イソプロピル、ステアリン酸ソルビタン、およびトウモロコシ油を７０〜７５℃に加熱する。
ｉｉｉ） 別の容器にソルビトール溶液およびＴｗｅｅｎ（Ｒ） ８０を取る。
ｉｖ） ビーガムＨＶを別途精製水中で水和する。
ｖ） カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣナトリウム）を別途グリセリン中で水和する。
ｖｉ） 工程（ｉｖ）および（ｖ）の材料を工程（ｉｉｉ）の材料に添加し、７０〜７５℃に加熱する。
ｖｉｉ） 工程（ｉｉ）および（ｖｉ）の材料を混合し、冷却する。
ｖｉｉｉ） 工程（ｖｉｉ）の材料が温度５０〜５５℃となったら、該材料に工程（ｉ）の材料を添加する。
ｉｘ） 工程（ｖｉｉ）の混合物を室温まで冷却させてクリームを得る。
【００８２】
実施例−１３： クリーム剤
【表８】
【００８３】
手順：
ｉ） Ｖｅｒｎｏｎｉａ ａｎｔｈｅｌｍｉｎｔｉｃａ抽出物、Ｓｅｒｅｎｏａ ｒｅｐｅｎｓ抽出物、メチルパラベン、およびプロピルパラベンをプロピレングリコール中に分散させ、これに二酸化チタンを添加して十分に攪拌する。
ｉｉ） モノステアリン酸グリセリル、水素化ラノリン、トウモロコシ油、シメチコン、およびＳｐａｎ（Ｒ） ６０を容器に取る。
ｉｉｉ） 冷却した精製水にヒドロキシエチルセルロースを溶解させ、これにソルビトールおよびＴｗｅｅｎ（Ｒ） ８０を添加し、混合物を７０〜７５℃に加熱する。
ｉｖ） カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣナトリウム）を別途グリセリン中に分散させ、これを工程（ｉｉｉ）の材料に添加する。
ｖ） 工程（ｉｉ）の材料を工程（ｉｖ）の材料に添加し、攪拌下に冷却させる。
ｖｉ） 温度が５０〜５５℃に達したら工程（ｉ）の材料を添加し、攪拌し、かつ室温まで冷却させてクリームを得る。
【００８４】
実施例−１４： クリーム剤
【表９】
【００８５】
手順：
ｉ） 軟質パラフィン、流動パラフィンおよびモノオレイン酸ソルビタンを約４５℃において連続攪拌により混合し、均質な分散系を得る。
ｉｉ） 工程（ｉ）の分散系にＶｅｒｎｏｎｉａ ａｎｔｈｅｌｍｉｎｔｉｃａ抽出物を攪拌下に添加する。
ｉｉｉ） クエン酸およびクエン酸ナトリウムを精製水の一部に溶解させて溶液を作製する。
ｉｖ） 工程（ｉｉｉ）の材料を工程（ｉｉ）の材料に、約４５℃での連続攪拌下に添加し、その後精製水の残部を添加して攪拌する。
ｖ） 工程（ｉｖ）の材料を室温に冷却して所望生成物を得る。
【００８６】
実施例−１５： ゲル剤
【表１０】
【００８７】
手順：
ｉ） 容器内でジメチルアセトアミドをエチルアルコールおよびアセトンと攪拌下に混合した。
ｉｉ） 得られた混合物にＶｅｒｎｏｎｉａ属種抽出物を添加し、攪拌した。
ｉｉｉ） プロピレングリコールおよびＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（Ｒ） ＲＨ４０を水中に分散させ、ホモジナイザーで混合した。得られた混合物にカーボポール９３４を添加し、均質化した。
ｉｖ） 工程（ｉｉ）で得られた混合物を工程（ｉｉｉ）で得られた混合物に攪拌下に添加した。
ｖ） 得られた混合物を、低速攪拌下にジエチルアミンをゆっくり添加することにより中和し、ゲルを生成させた。
【００８８】
実施例−１６： 噴霧用分散系製剤
Ｖｅｒｎｏｎｉａ属種抽出物０．０６ｍｇ、コルチコステロイド０．０１２ｍｇ、およびプロピレングリコール５．０ｇを１０．０ｇの精製水中に均一に分散させる。得られた分散液をネブライザーなどの好適な噴霧容器に充填する。
【００８９】
実施例−１７： 噴霧用溶液剤
Ｖｅｒｎｏｎｉａ属種抽出物０．０５ｍｇおよびミノキシジル０．０５ｍｇをエタノール−精製水混合物（それぞれ２．０ｇおよび６．０ｇ）中に均一に分散させ、得られた分散液を好適容器に充填する。
【００９０】
実施例−１８： 軟膏剤
【表１１】
【００９１】
手順：
ｉ） ユーカリ油およびペパーミント油を流動パラフィンの一部に添加し、攪拌混合する。
ｉｉ） 工程（ｉ）の材料とラノリンとを４５℃において連続攪拌により混合し、均質な分散系を得る。
ｉｉｉ） 工程（ｉｉ）の分散系にＶｅｒｎｏｎｉａ ａｎｔｈｅｌｍｉｎｔｉｃａ抽出物およびＧｉｎｋｇｏ ｂｉｌｏｂａ抽出物を連続攪拌下に添加する。
ｉｖ） 工程（ｉｉｉ）の材料を室温に冷却して所望生成物を得る。
【００９２】
実施例−１９： ヘアオイル
【表１２】
【００９３】
手順：
ｉ） Ｖｅｒｎｏｎｉａ属種抽出物およびＡｌｏｅ ｂａｒｂａｄｅｎｓｉｓ抽出物を調製し、植物油基剤と混合する。
ｉｉ） 工程（ｉ）の材料を好適容器に充填する。
【００９４】
実施例−２０： シャンプー
【表１３】
【００９５】
手順：
ｉ） Ｖｅｒｎｏｎｉａ属種抽出物とケトコナゾールとを混合する。
ｉｉ） 工程（ｉ）の材料をシャンプー基剤に混ぜ込む。
【００９６】
実施例−２１： 錠剤
【表１４】
【００９７】
手順：
ｉ） Ｖｅｒｎｏｎｉａ属種抽出物、微晶質セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびラクトースを篩掛けし、互いに混合する。
ｉｉ） 工程（ｉ）の材料を圧縮する。
ｉｉｉ） 工程（ｉｉ）の圧縮物を篩に通し、混合する。
ｉｖ） タルク、コロイド状二酸化ケイ素、およびクロスカルメロースナトリウムを目の細かい篩に通し、互いに混合する。
ｖ） 工程（ｉｉｉ）の材料を工程（ｉｖ）の材料と混合する。
ｖｉ） 工程（ｖ）の材料を圧縮して、平均重量４００ｍｇ±２％の錠剤とする。
ｖｉｉ） 錠剤を気密包装材で包装する。
【００９８】
実施例−２２： カプセル剤
【表１５】
【００９９】
手順：
ｉ） Ｖｅｒｎｏｎｉａ属種抽出物、微晶質セルロース、ラクトース、およびマンニトールを篩掛けし、互いに混合する。
ｉｉ） タルク、デンプングリコール酸ナトリウム、およびコロイド状二酸化ケイ素を個別に目の細かい篩に通し、その後互いに混合する。
ｉｉｉ） 工程（ｉ）および（ｉｉ）の材料を混合する。
ｉｖ） 工程（ｉｉｉ）の材料を空の硬ゼラチンカプセルに充填する。
【図面の簡単な説明】
【０１００】
【図１】図１はＶｅｒｎｏｎｉａ ａｎｔｈｅｌｍｉｎｔｉｃａ抽出物（局所、１００μｌ／部位）がハムスターのテストステロン誘発型体毛喪失に及ぼす作用を示すグラフである。データを平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．として示す。＊は、テストステロン処理グループと比較してｐ＜０．０５であることを意味する。
【図２】図２はハムスターの体毛成長の代表的な写真を示す説明図であり、（ａ）は対照グループ（第０日）、（ｂ）は第２２日の対照グループ、（ｃ）はテストステロン処理動物（第２２日）、（ｄ）はＶｅｒｎｏｎｉａ ａｎｔｈｅｌｍｉｎｔｉｃａ抽出物処理動物である。
【図３】図３はＶｅｒｎｏｎｉａ ａｎｔｈｅｌｍｉｎｔｉｃａ抽出物対フィナステリドの体毛成長プロファイル比較を示すグラフである。
【図４】図４はハムスターの体毛成長の代表的な写真を示す説明図であり、（ａ）は第０日の対照グループ、（ｂ）は第２２日の対照グループ、（ｃ）は第２２日のテストステロン処理動物、（ｄ）は第２２日のノコギリパルメット処理動物、（ｅ）は第２２日のＡｒｎｅｂｉａ ｅｕｃｈｒｏｍａ処理動物、（ｆ）は第２２日のＶｅｒｎｏｎｉａ ａｎｔｈｅｌｍｉｎｔｉｃａ処理動物、（ｇ）は第２２日のフィナステリド処理動物である。
【図５】図５は第２２日のハムスターにおける体毛成長の代表的な写真を示す説明図であり、（ａ）は対照グループ、（ｂ）はテストステロン処理動物、（ｃ）はＶｅｒｎｏｎｉａ属クリーム剤 ２％ ｗ／ｗ、Ｂ．Ｎｏ． ０６２９／１０Ａで処理した動物、（ｄ）はＶｅｒｎｏｎｉａ属クリーム剤 ０．２％ ｗ／ｗ、Ｂ．Ｎｏ． ０６２９／１０Ｃで処理した動物、（ｅ）はＶｅｒｎｏｎｉａ属クリーム剤 ０．２％ ｗ／ｗ、Ｂ．Ｎｏ． ０６２９／１４Ａで処理した動物、（ｆ）はＶｅｒｎｏｎｉａ属クリーム剤 ０．２％ ｗ／ｗ、Ｂ．Ｎｏ． ０６２９／１４Ｃで処理した動物である。
【図６】図６はＶｅｒｎｏｎｉａ属抽出物ゲル剤（０．５〜２％ ｗ／ｗ）またはＶｅｒｎｏｎｉａ属冷凍乾燥汁ゲル剤（１．２５および２．５％ ｗ／ｗ）で処理したハムスター（ｎ＝６〜８）の体毛成長評点の相対的プロファイルを示すグラフである。
【図７】図７はハムスターの体毛成長パターンの代表的な写真を示す説明図であり、（ａ）は対照グループ（第０日）、（ｂ）は対照グループ（第２２日）、（ｃ）はテストステロン処理動物（第０日）、（ｃ）はテストステロン処理動物（第２２日）、（ｅ）は２％ ｗ／ｗ、Ｂ．Ｎｏ． ０６２９／３０Ｃで処理した動物、（ｆ）は１％ ｗ／ｗ、Ｂ．Ｎｏ． ０６２９／３０Ｂで処理した動物、（ｇ）は０．５％ ｗ／ｗ、Ｂ．Ｎｏ． ０６２９／３０Ａで処理した動物、（ｈ）は２．５％ ｗ／ｗ、Ｂ．Ｎｏ． ０６２９／２６Ｂで処理した動物、（ｉ）は１．２５％ ｗ／ｗ、Ｂ．Ｎｏ． ０６２９／２６Ａで処理した動物である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、体毛喪失予防および／または体毛成長促進のための新規な組成物に係わり、この組成物は活性物質として、好ましくは天然源に由来する少なくとも１種の物質を含み、かつ少なくとも１種のキャリヤーおよび場合によっては１種以上の他の添加剤も含む。活性物質は好ましくはベルノニア（Ｖｅｒｎｏｎｉａ）属植物種から抽出される。本発明は、体毛成長促進物質を抽出する方法、およびそのような活性物質を含む組成物の調製方法も開示する。本発明はまた、前記組成物の使用方法も提供する。新規な組成物は、錠剤またはカプセル剤といった経口製剤か、溶液剤もしくは懸濁剤、クリーム剤、ゲル剤、ローション剤または噴霧液剤といった局所製剤の形態とする。この組成物は体毛疾患および／または他の関連疾患に対して、なかでもテストステロン誘発型アンドロゲン性脱毛症の管理において特に有用である。本発明の組成物は、医薬、化粧品、またはアーユルヴェーダ用製品として有用である。
【背景技術】
【０００２】
薬用植物製品の医療への利用は、世界のほぼあらゆる文化において重要な役割を果たしてきた。薬用植物療法はアフリカ、アジア、ヨーロッパ、および南北アメリカで古くから行なわれている。近年薬用植物製品の使用が増加しているが、このことは、薬用植物は逆症療法薬物に優る利点を有し得るという考えと関連付けられ、ユーザーに医薬の選択は或る程度自分で管理できると感じさせる。特にインドではアーユルヴェーダが、ヒトの様々な病気を予防および／または治療するための取り組みについて独得の見識を示す長い伝統の一例を成す。薬用植物製品は逆症療法薬物に比べ安全である。
【０００３】
ベルノニア アンセルミンティカ（Ｖｅｒｎｏｎｉａ ａｎｔｈｅｌｍｉｎｔｉｃａ）はスリランカで栽培されている植物で、その名の示すとおり治療薬として評判が高い。スリランカではこの植物の、苦く、かつ催吐性である黒色の種子が５０〜６０グレーンの用量で駆虫薬として重宝され、通常回虫（Ａｓｃａｒｉｓ ｌｕｍｂｒｉｃｏｉｄｅｓ）の駆除に用いられており、また殺寄生虫薬としても用いられている。種子粉末の成人に対する用量は１／２ドラムから１ドラムである。現地の医師はこの薬物を通常強壮薬として、浸剤の形態で処方する。Ｖｅｒｎｏｎｉａ ａｎｔｈｅｌｍｉｎｔｉｃａのスリランカ名およびタミル語名は、それぞれｓａｎｎｅ ｎａｙａｎおよびｋａｄｏ−ｓｅｒａｇａｍである。このＶｅｒｎｏｎｉａ属植物はインド中にみられる小型草本であり、その種子粉末は特に蜂蜜と混合して回虫の駆除に、また咳や消化不良に対して用いられる。一般にアイアンウィード（ｉｒｏｎ ｗｅｅｄ）とも呼ばれるこの草は西洋諸国でもありふれた植物であり、森林や草原に、また河川沿いに生え、花期は７〜９月である。利用部分である根は苦味を有し、その諸特性を水やアルコールに付与する。アイアンウィードは、苦味の有る強壮薬、開通薬、および変質薬である。散剤または煎剤の形態において、根は無月経、月経困難、帯下および月経過多に効く。間欠熱、弛張熱および胆汁熱には煎剤または飽和チンキ剤が推奨されている。腺病および幾つかの皮膚病に効いたとも言われている。煎剤の用量は普通１〜２フルイドオンスであり、チンキ剤の用量は１〜２フルイドドラムである。葉または粉末状の根はパップ剤の形態で腫瘍に、優れた消散薬として適用される。紫色の花を付けるベルノニア ノベボラセンス ウィルデナウ（Ｖｅｒｎｏｎｉａ ｎｏｖｅｂｏｒａｃｅｎｓｅ， Ｗｉｌｌｄｅｎｏｗ）とその変種Ｖ．プラエアルタ（ｐｒａｅａｌｔａ）、およびＶ．トメントサ（ｔｏｍｅｎｔｏｓａ）その他など幾つかのＶｅｒｎｏｎｉａ属植物種はＶｅｒｎｏｎｉａ ａｎｔｈｅｌｍｉｎｔｉｃａと同様の医薬特性を有する。西アフリカのＶ．ニグリティアナ オリベル（ｎｉｇｒｉｔｉａｎａ， Ｏｌｉｖｅｒ）の根はセネガンビア地方で、バティアティオール（ｂａｔｉａｔｉｏｒ）の名で下熱薬として用いられている。この根はグルコシドすなわちベルノニン（ｖｅｒｎｏｎｉｎ）を含有する（非特許文献１）。
【０００４】
Ｖｅｒｎｏｎｉａ属はキク（Ａｓｔｅｒａｃｅａｅ）科に属する。そのセスキテルペンラクトンは抗腫瘍活性を示し、またＶｅｒｎｏｎｉａ属の髄に由来する化学物質ベルノニオシド（ｖｅｒｎｏｎｉｏｓｉｄｅｓ）は、この植物の分布域内にきわめて普通に生息する薬剤耐性のマラリア原虫に対して有効であると判明した。Ｖｅｒｎｏｎｉａ属はタンザニアの民間療法では何百年も用いられている。トングェ族（ＷａＴｏｎｇｗｅ）は伝統的にＶｅｒｎｏｎｉａ属を胃痛および幾つかの寄生虫感染症に対して用いる。Ｖ．ラティフォリア（ｌａｔｉｆｏｌｉａ）は血餅の形成を引き起こすことによって出血を止めることが報告されている。その葉を上記地元部族民は、体力を向上させる強壮薬として、茹でてからスープおよびシチューに入れる。彼らはまたＶｅｒｎｏｎｉａ属を彼ら自身および彼らの家畜の寄生虫症その他の病気の治療に広く用いており、このことは、他の国々でも農業に適用している可能性を示唆する。地方によってはＶｅｒｎｏｎｉａ属を殺虫剤として用いるという記録も有る。
【０００５】
ベルノニア アミグダリナ（Ｖｅｒｎｏｎｉａ ａｍｙｇｄａｌｉｎａ）（ＶＡ）から得られた新規な水溶性葉抽出物がヒト乳癌細胞ＤＮＡ合成に及ぼす作用を評価する試験が行なわれた。この試験では、好適モデルと考えられるＭＣＦ−７細胞系が用いられた。細胞を生理学的に適当な濃度の水溶性ＶＡ抽出物で処理するとＤＮＡ合成が、血清不在下でも存在下でも濃度に応じて強力に阻害された。この試験は、ＶＡの水溶性葉抽出物が未精製時も画分の時も抗癌活性を有することを明示している。以前の研究では、ＶＡのクロロホルム抽出物の精製画分がヒト上咽頭癌において抗癌効果をもたらすことが示された。研究は、乾燥したＶＡの葉をクロロホルムで抽出して画分ＡおよびＢを得ることで開始された。１０％水性メタノールと石油エーテルとの間でのＡの精製により、水性メタノール画分Ｄが得られた。画分Ｄをケイ酸クロマトグラフィーで分画することによって、２種の細胞毒画分ＦおよびＨが得られた。画分Ｈをさらにクロマトグラフィーに掛けるとベルノダリン（ｖｅｒｎｏｄａｌｉｎｅ）と呼ばれる無色の油が生成し、一方細胞毒画分Ｆを再度クロマトグラフィーに掛けると、類似した２種の結晶質化合物ベルノリド（ｖｅｒｎｏｌｉｄｅ）およびベルノミグディン（ｖｅｒｎｏｍｙｇｄｉｎｅ）が得られた。これら３種の精製画分はヒト上咽頭癌細胞において細胞毒効果をもたらし、そのＩＣ５０値はそれぞれ１．８、２．０、および１．５μｇ／ｍｌであった。研究者は、３種の化合物の活性はこれらの化合物がその構造中にα−メチル−γ−ラクトン基を有することに依存すると結論づけた。また、Ｊｉｓａｋａ等は、ｖｅｒｎｏｄａｌｉｎｅおよびｖｅｒｎｏｌｉｄｅが白血病細胞Ｐ−３８８およびＬ−１２１０において抗腫瘍効果をもたらし、その際ＩＣ５０値は、ｖｅｒｎｏｄａｌｉｎｅではそれぞれ０．１１および０．１７μｇ／ｍｌであり、ｖｅｒｎｏｌｉｄｅではそれぞれ０．１３および０．１１μｇ／ｍｌであったことを示した。
【０００６】
マハレ（Ｍａｈａｌｅ）において、チンパンジーによって利用されていることが知られている個々の植物から採取したＶ．アミグダリナ（ａｍｙｇｄａｌｉｎａ）試料の植物化学分析によって、二つの主要な生物活性化合物群の存在が明らかになった。数種の既知のセスキテルペンラクトン、および１３種の新規なスチグマスタン型ステロイドグルコシドとその遊離アグリコンが単離された（Ｏｈｉｇａｓｈｉ等、１９９１； Ｊｉｓａｋａ等、１９９２ａ、１９９２ｂ、１９９３ａ、１９９３ｂ）。Ｖ． ａｍｙｇｄａｌｉｎａ中に存在するセスキテルペンラクトンはＶ．コロラタ（ｃｏｌｏｒａｔａ）および他の幾つかのＶｅｒｎｏｎｉａ属種中にも見いだされる。それらのセスキテルペンラクトンは駆虫、抗アメーバ、抗腫瘍および抗生特性を有することで良く知られている（ＴｏｕｂｉａｎａおよびＧａｕｄｅｍｅｒ、１９６７； Ｋｕｐｃｈａｎ等、１９６９； Ａｓａｋａ等、１９７７； Ｇａｓｑｕｅｔ等、１９８５； Ｊｉｓａｋａ等、１９９２ａ、１９９３ｂ）。葉の未精製エタノール抽出物は免疫抑制活性を示し、かつ腫瘍細胞成長の第１ステージを開始させるプロセスを阻害する（Ｋｏｓｈｉｍｉｚｕ等、１９９３）。細胞毒性セスキテルペンラクトンは葉および樹皮に最も多量に存在することが判明した。このようにＶｅｒｎｏｎｉａ属植物は、その葉が胃痛および寄生虫感染症の治療に用いられると共に、殺虫剤、強壮薬、および血液凝固促進薬としても有用である（ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ、２０００）。さらに、インドの伝統医療は古来、熱帯植物のＶｅｒｎｏｎｉａ ａｎｔｈｅｌｍｉｎｔｉｃａの種子が抗炎症性であると同時に細胞毒性でもあることを報告している。
【０００７】
脱毛症とは、以前は体毛が生えた身体の領域において体毛が生えなくなるか、または生える速度が鈍ることである。この症状は体毛自体または毛包の物理的損傷によって引き起こされ得るが、最も多い原因は体毛の自然成長周期の変化である。幾つかのタイプの脱毛症では化学的平衡失調またはストレスといった一時的状況によって成長周期が乱される。しかし、男性（男性型脱毛症）においても女性（女性拡散性脱毛症）においても、体毛喪失症例の大部分（９５％）は遺伝性である。皮膚表面下に、毛包に包囲された毛根が存在する。毛包の基部に真皮乳頭（もしくは乳頭突起）が有る。この真皮乳頭に血流が栄養を運び、新しい体毛が生じる。真皮乳頭は体毛の成長にとってきわめて重要な構造であり、なぜなら雄性ホルモンおよびアンドロゲンの受容体を有するからである。アンドロゲンは体毛の成長を調節し、頭髪においては、アンドロゲンは毛包を次第に縮小させて脱毛症発症の一因となりかねない（Ｈｏｆｆｍａｎｎ， ２００１）。
【０００８】
体毛喪失の原因は様々である。体毛喪失には六つの主要なタイプ、すなわち円形脱毛症、アンドロゲン性脱毛症、アナゲン脱毛（癌治療による体毛喪失）、自己誘発性体毛喪失、テロゲン脱毛、および瘢痕性脱毛症が有る。その他のタイプの脱毛症に、梅毒性脱毛症（通例、第二期梅毒の発現）、強皮症（皮膚の繊維化、すなわち硬化および緊張を引き起こす疾病で、毛包の正常な機能および体毛の成長を妨げる）、および頭部白癬（体毛のケラチンの消化により体毛喪失を引き起こす）が含まれる。円形脱毛症は体毛の自己免疫疾患と考えられ、始め頭皮が直径約１インチの丸い斑点状に剥き出しになる。円形脱毛症には男性も女性も等しく侵され、しばしば児童期に初めて罹患する。アンドロゲン性脱毛症は体毛喪失全体の９５％を占める。アンドロゲン性脱毛症には男性および女性の両方が侵され得るが、男性の方がはるかに甚だしい喪失を被る。アンドロゲン性脱毛症を発症すると、特定領域内の大きく、かつ活性な毛包が小型化および低活性化し始め、そのような毛包は成長周期が新しくなる度に僅かずつ萎縮してゆく。テストステロン５α−レダクターゼはテストステロンを５α−ＤＨＴに変換する。５α−ＤＨＴは毛幹を細らせ、そのため成長周期が新しくなる度により細い体毛が生えるようになり、終には体毛が透き、生えなくなる。このように雄性ホルモン５α−ＤＨＴは、遺伝的素因を有する人々のアンドロゲン性脱毛症の一因となる。テストステロン５α−レダクターゼ欠損個体はアンドロゲン性脱毛症を発症しないことが興味深く指摘される。これは、その身体でテストステロンが５α−ＤＨＴに変換され得ないからである（Ｈｏｆｆｍａｎ等、２０００； Ｈｉｂｂｅｒｔｓ等、１９９８）。アナゲン脱毛は、或る種の化学療法または放射線治療の際に起こる体毛喪失のような、化学物質または放射線に起因する突然の体毛喪失である。この体毛喪失は普通、化学物質または放射線への曝露から１〜３週間後に突然生起する。意識的にであれ無意識にであれ、時に患者自らが体毛を損傷する場合も有る。自己誘発性体毛喪失の二大タイプは、抜毛癖（体毛を絶え間なく引っ張り、もしくは毟る）および牽引性脱毛症（普通、様々なヘアスタイリングのために頭髪を継続的かつ過剰に引っ張ることに起因する）である。テロゲン脱毛は、突然の、または激しいストレスが体毛の生え替わりを増加させる時に起こる（Ｂｒａｊａｃ等、２００３）。瘢痕性脱毛症は、感染が原因で毛包に炎症が起きた時に発症する。重篤な瘢痕性脱毛症は診断が容易であり、なぜなら小血管および結合組織から成る粗い斑点が頭皮表面に認められるからである。瘢痕性脱毛症は主として、円板状エリテマトーデス、扁平苔癬、ブロク（Ｂｒｏｃｑ）の萎縮性脱毛症、先天性皮膚欠損、または先天性無毛症によって引き起こされる。
【０００９】
脱毛症の治療には、５α−ＤＨＴ阻害剤（抗アンドロゲン薬）、ＳＯＤ（スーパーオキシドジスムターゼ）模倣体、血管拡張薬、ＰＧＨＳ−１（プロスタグランジンＨシンターゼ−１）活性化物質、およびカリウムチャネル開口薬（ＰＣＯ）など、幾つかの薬物が有効である。
【００１０】
体毛喪失の主原因は、５α−ＤＨＴのアンドロゲン受容体への結合である。「５α−ＤＨＴ阻害剤」という語は、５α−ＤＨＴ産生を担うテストステロン５α−レダクターゼなどの酵素を阻害する物質や、５α−ＤＨＴに結合することにより該物質を不活性にすること、および／または５α−ＤＨＴ受容体に結合することによって５α−ＤＨＴの活性を遮断または隠蔽する物質に対して用いられる。脱毛症の治療に用いられる５α−ＤＨＴ阻害剤は、ノコギリパルメット抽出物、イラクサ根抽出物、アゼライン酸、およびイチョウ（Ｇｉｎｋｇｏ ｂｉｌｏｂａ）である（Ｈｉｉｐａｋｋａ等、２００２； Ｋａｕｆｍａｎ、２００２）。スーパーオキシドジスムターゼは、重要な生物学的媒介物質であるスーパーオキシドラジカルを破壊する酵素である。多くの系において、スーパーオキシドは別の遍在メッセンジャー物質である酸化窒素の作用に対抗する。酸化窒素は天然の体毛成長刺激因子である。ＳＯＤ模倣体にはプラゾチド銅（ｐｒａｚｏｔｉｄｅ ｃｏｐｐｅｒ）および銅結合ペプチドが含まれる。ＴＥＭＰＯＬ（４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルオキシル、もしくは４−ヒドロキシＴＥＭＰＯ）もＳＯＤ模倣体である。血管拡張薬は、毛包へ供給される血液の量を増すことによって作用する。局所用ミノキシジルは元来高血圧に用いられる薬物であったが、血管拡張薬であるため、今では最も広く推奨されるアンドロゲン性脱毛症治療薬となっている。最近の研究で、局所用ミノキシジルは、ミノキシジルの作用機序と考えられていた皮膚血流の増加を惹起しないことが判明した。実施された研究は、ミノキシジルが体毛の成長を促進するＰＧＨＳ−１を活性化することによって作用することを示唆している（Ｍｅｓｓｅｎｇｅｒ等、２００４）。細胞内カリウムチャネルの開口は、体毛成長誘導物質のミノキシジルを含めた一群の降圧薬に共通の作用機序である。最近の研究はＰＣＯも体毛の成長に影響を及ぼすことを示唆している。
【００１１】
円形脱毛症の治療法は、コルチコステロイド（局所適用）、ジスラノール、レチンＡ（トレチノイン）、局所用ミノキシジル（Ｒｅｇａｉｎｅ、ＲｏｇａｉｎｅまたはＨｅａｄｗａｙとして市販）および亜鉛の使用（Ａｌａｂｄｕｌｋａｒｅｅｎ等、１９９８； Ｍｅｉｄａｎ等、２００１）や、コルチゾンの全身投与、ＰＵＶＡ療法、または刺激薬の使用を含む。アンドロゲン性脱毛症、特に男性型脱毛症の治療薬にはミノキシジル（最も広く用いられる）、プロペシア（フィナステリド）、レチンＡ（トレチノイン）、亜鉛、およびスキノレン／アゼライン酸が含まれ（Ｋａｕｆｍａｎ等、１９９９）、女性型脱毛症の治療薬にはダイアン３５（エチニルエストラジオールを伴った酢酸シプロテロン）、シメチジン、酢酸シプロテロン、スピロノラクトン、ニゾラール／ケトコナゾールが含まれる。抜毛癖の治療はしばしばカウンセリングや精神療法を含むが、抗鬱薬が処方される場合も有る。牽引性脱毛症を治療するには通常ヘアスタイルを、頭髪および毛包に掛かる牽引力が減少するように変更しさえすればよい。出産、妊娠中絶、避妊薬利用の開始または中止、薬物療法、甚だしい感情的ストレス等に起因する体毛喪失であるテロゲン脱毛は普通一時的なものであり、大体において体毛は、通常抜け落ちるとすぐにまた生えてくる。瘢痕性脱毛症の治療は、トリアムシノロンアセトニドなどの局所用コルチコステロイド軟膏、ヒドロキシクロロキンなどの抗マラリア薬、ステロイドローション剤等の使用を含む。梅毒性脱毛症ではしばしばペニシリンが状態の治療に用いられる。白癬菌感染が原因の体毛喪失である頭部白癬では、白癬に対して通常用いられる治療法が行なわれ、抗真菌剤、例えばニゾラールシャンプー（ケトコナゾール２％）などが用いられる。
【００１２】
脱毛症の治療に用いられる天然物には、アロエ（Ａｌｏｅ ｂａｒｂａｄｅｎｓｉｓ）、ゴボウ（Ａｒｃｔｉｕｍ ｍｉｎｕｓ）、トウガラシ（Ｃａｐｓｉｃｕｍ ａｎｎｕｕｍ Ｌ）、ショウガ（Ｚｉｎｇｉｂｅｒ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅ）、イチョウ（Ｇｉｎｋｇｏ ｂｉｌｏｂａ）、緑茶（Ｃａｍｅｌｌｉａ ｓｉｎｅｓｉｓ）、バラの実（Ｒｏｓａ ｃａｎｉｎａ）、ラベンダー（Ｌａｖｅｎｄｕｌａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅ）、セイヨウノコギリソウ（Ａｃｈｉｌｌｅａ ｍｉｌｌｅｆｏｌｉｕｍ）、タマネギ（Ａｌｌｉｕｍ ｃｅｐａ）、ピジウム（Ｐｙｇｅｕｍ ａｆｒｉｃａｎｕｍ）、ラタンジョット（Ａｒｎｅｂｉａ属種）、赤唐辛子（Ｃａｐｉｓｃｕｍ ａｎｎｕｍ）、ローズマリー（Ｒｏｓａｍａｒｉｎｕｓ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）、サフラワー油（Ｃａｒｔｈａｍｕｓ ｔｉｎｃｔｏｒｉｏｕｓ）、ノコギリパルメット（Ｓｅｒｅｎｏａ ｒｅｐｅｎｓ）、ニセホウレンソウ（Ｕｒｔｉｃａ ｄｉｏｉｃａ）、およびティーツリーオイル（Ｍｅｌａｌｅｕｃａ ａｌｔｅｒｎｉｆｏｌｉａ）が含まれる。
【００１３】
Ａｌｏｅ ｂａｒｂａｄｅｎｓｉｓはスーパーオキシドジスムターゼと呼ばれる酵素を含み、男性型脱毛症患者において頭髪の再成長を刺激する酸化窒素の産生を活性化する。その緩和特性はまた頭皮および頭髪を損傷から保護する。Ａｒｃｔｉｕｍ ｍｉｎｕｓ抽出物は脱毛症に起因する頭皮状態を元に戻すのに役立ち、頭皮の炎症箇所の回復を促進する。この物質はその天然フィトステロールおよび必須脂肪酸によって、体毛の強度、艶、および毛幹の改善にも資する。Ｃａｐｓｉｃｕｍ ａｎｎｕｕｍ Ｌは体毛の成長を刺激して５０％高め、頭皮へのの血流およびヒスタミン放出を増加させて細胞分裂を刺激する。この物質は新しい体毛の成長促進に優れている。ショウガは、毛包の成長周期を刺激する循環系作用薬を有する。加えて、ショウガは体毛喪失および毛幹の細りに対して推奨される脂肪酸に富む。イチョウ抽出物は５α−ＤＨＴ阻害活性を有し、従って体毛成長刺激活性を具える。この物質はまた、毛根における微小循環を高め、それによって体毛の成長を刺激する。緑茶中に見いだされる、カテキンと呼ばれる天然化学物質は、テストステロンを５α−ＤＨＴに変換するＩ型テストステロン５α−レダクターゼ酵素を阻害し得ると考えられる。従って、緑茶は男性型脱毛症の予防および治療に有効であると考えられる。バラの実抽出物は、ビタミンＣ、Ｂ１、Ｂ２、ピロホスフェートＰ、ＫおよびＥ、タンニン、ペクチン、ならびにフルーツ酸が豊富である。ビタミンＢ１は皮膚の水分バランスに関与し、正常な皮膚機能に欠かせない。ビタミンＢ２は皮脂の分泌を減らし、体毛の喪失を防止する。このビタミンは循環を局所的に改善し、それによって体毛の成長を刺激し、かつ皮膚に栄養を与える。ラベンダーはきわめて強い抗炎症特性を有し、脱毛症の抑制に資する。この物質は艶、量感、および弾力を、体毛を縞状に変色させずにもたらす。Ａｃｈｉｌｌｅａ ｍｉｌｌｅｆｏｌｉｕｍ抽出物は精油、タンニン、および有機酸を含有する。この抽出物は治癒、抗炎症および鎮静作用を有し、かつ体毛の成長を刺激する。イラクサは、５α−ＤＨＴを有効に遮断することから脱毛症の治療に用いられている。Ａｌｌｉｕｍ ｃｅｐａ抽出物は、体毛を治癒させる無機質であると考えられる硫黄の含量が高い。Ｐｙｇｅｕｍ ａｆｒｉｃａｎｕｍ抽出物はＩ型テストステロン５α−レダクターゼ酵素を阻害する。この物質は男性型脱毛症の治療に広く用いられている。Ａｒｎｅｂｉａ属植物種の根抽出物は、シコニンと名付けられたナフトキノンを与える。シコニンはテストステロン５α−レダクターゼ阻害剤であり、抜け毛予防活性を有すると言われている。Ｃａｐｉｓｃｕｍ ａｎｎｕｍ抽出物は頭皮に血液および栄養をもたらす皮膚刺激薬として作用し、また、細胞分裂および体毛の再成長を刺激するヒスタミンの放出を促進する。ローズマリーは、循環を促進し、かつ頭皮上のふけおよび皮脂集積物の除去に有用であることが判明している。Ｃａｒｔｈａｍｕｓ ｔｉｎｃｔｏｒｉｏｕｓ抽出物は、血管を拡張する血管拡張薬として作用する。この物質は、毛包に栄養を運ぶ血液の量を増加させる。Ｓｅｒｅｎｏａ ｒｅｐｅｎｓ抽出物は５α−ＤＨＴ生成の阻止にきわめて有効であり、毛包に存在するアンドロゲン受容体をブロックすると考えられる。この物質はテストステロン５α−レダクターゼの１型および２型を共に遮断する。Ｕｒｔｉｃａ ｄｉｏｉｃａ抽出物はテストステロンが５α−ＤＨＴに変換されるのを阻止すると考えられる。Ｍｅｌａｌｅｕｃａ ａｌｔｅｒｎｉｆｏｌｉａの精油抽出物は、ふけが生じる原因となる酵母ピティロスポラム オーバル（Ｐｉｔｙｒｏｓｐｏｒｕｍ ｏｖａｌｅ）を殺すことが判明している。前記酵母は頭皮に感染して炎症および痒みを生じ、このことは頭髪の喪失を招く。ティーツリーオイルが皮膚に染み込んで酵母を殺すことで頭髪はふけを免れ、従って頭髪の喪失は軽減される。マツの葉およびゴボウの根に由来する精油；タンニン（オークおよびヤナギの樹皮）；バイオフラボノイド（ヤナギの樹皮、マツの葉、および籾殻）；ならびにビタミンＢ１、Ｂ６およびＢ７（籾殻およびマツの葉）などの生物活性成分は体毛成長促進活性を有することが判明している。
【００１４】
面皰、脂漏、女性多毛症、男性型脱毛症、および良性前立腺肥大症など、ある種の望ましくない生理学的発現が、代謝系におけるテストステロンまたは類似する雄性ホルモンの過剰な蓄積に起因する高アンドロゲン刺激の結果であることは良く知られている。体毛の成長は毛包の、異なる細胞集団同士の密接な相互作用に依存する。身体の特定領域ではアンドロゲンが、高度に調節されたそのような共同作用に干渉するが、どのように干渉するかはまださほど解明されていない。アンドロゲンに対する毛包の応答は、例えば鬚ではアンドロゲン依存性であり、例えば患者の前頭頭皮ではアンドロゲン感受性であり、また例えば後頭頭皮ではアンドロゲン非依存性であると分類することができる。標的細胞レベルでは、５α−レダクターゼと、１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１７β−ＨＳＤ）と、３α−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（３α−ＨＳＤ）とのバランス次第で異なる潜在アンドロゲン性を有する代謝物が生成する。アンドロゲン過剰の望ましくない結果に対抗する化学療法薬を提供しようという初期の試みによって幾つかのステロイド性抗アンドロゲン薬が発見されたが、それらの薬物自体も望ましくないホルモン活性を有した。例えばエストロゲンは、アンドロゲンの作用を打ち消す一方で女性化作用を有する。非ステロイド性の抗アンドロゲン薬、例えば４’−ニトロ−３’−トリフルオロメチルイソブチルアニリドも開発された。しかし、そのような生成物は、ホルモン作用は有しないものの末梢で活性であり、受容体部位について天然アンドロゲンと競合し、従って該生成物を受容した男性や、女性受容者の男性胎児を女性化する傾向を有する。幾つかの標的臓器においてアンドロゲン活性の主要な媒介物質が５α−ジヒドロテストステロンであり、この物質はテストステロン５α−レダクターゼの作用により標的臓器において局所的に形成されることが、最近当該技術分野で公知となった。従って、テストステロン５α−レダクターゼの阻害剤は当然高アンドロゲン刺激の諸症状の予防または軽減に役立つと見なされ、またそのように証明もされた。
【００１５】
フィナステリド（Ｐｒｏｐｅｃｉａ（Ｒ））は特異的なＩＩ型５α−レダクターゼ阻害剤である。すなわちこの薬物は、テストステロンのジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）への変換を調節する酵素を阻害する。頭皮のＤＨＴレベルを下げることにより、該薬物はＤＨＴの毛包への作用を低減して頭髪喪失プロセスを逆転させる。フィナステリドは、ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）の産生を調節する酵素５α−レダクターゼの発現を阻害する。頭皮のＤＨＴレベルを下げることにより、該薬物はＤＨＴが毛包に及ぼす有害作用を低減する。フィナステリドは血清および頭皮のＤＨＴ濃度を、それぞれ７０％および６０％まで低下させる。
【００１６】
近年、疾病状態の治療に自然療法を用いることへの関心が高まりつつある。幾つかの薬用植物抽出物が良性前立腺過形成の治療に有用であると証明された。そのような薬用植物抽出物の一つが、ノコギリパルメットの液果の抽出物である。ノコギリパルメットは、大型の葉および大型で濃暗赤色の液果を付ける小型のヤシの木である。ノコギリパルメット液果は様々な脂肪酸およびフィトステロールを含有する油を含む。ノコギリパルメット液果の脂溶性抽出物は、前立腺腫脹の原因と考えられるテストステロンの変換を阻止することが判明した。加えて、ノコギリパルメット抽出物はＤＨＴが受容体に結合するのを阻止し、従ってＤＨＴの作用を妨げ、この強力な化合物の分解を促進する。その抽出物が利用される別の薬用植物にアフリカピジウムが有る。ピジウムはアフリカ南部の高原台地に生える大型常緑樹である。樹皮を加工して、フィトステロール、五員環トリテルペノイド、および長鎖脂肪酸のフェルラ酸エステルを含有する脂溶性画分を製する。アフリカピジウム抽出物は二重盲検法での臨床試験において、広範な前立腺過形成の治療に有効であると判明した。ピジウム抽出物の摂取によって症状が有意に改善され、前立腺が縮小し、膀胱頸部尿道閉塞が解消した。世界中に生えている多年生植物の抽出物であるニセホウレンソウ抽出物は、このイラクサ根抽出物を大量投与されたマウスにおいて前立腺成長能を低下させることが証明された。ニセホウレンソウは、体毛の成長を刺激し、体毛および皮膚の状態を改善し、かつふけ症を治療する体毛および皮膚用強壮薬としても古くから知られている。副作用、および有毒である危険性が合成医薬化合物に比べて少ない、天然のアンドロゲン性脱毛症治療用養毛剤の必要性はなお存在する。５α−レダクターゼ（５ＡＲ）酵素を介してのテストステロン（Ｔ）のジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）への変換は体毛喪失を助長する。
【００１７】
Ｖｅｒｎｏｎｉａ属種抽出物を体毛喪失の治療に用いることに関する文献は見付からない。有害作用を及ぼすことなく体毛喪失の予防および／または体毛の再生に用いられ得、かつ好ましくは体毛の回復を促進する新規な天然産物の探索を続ける必要性はなお存在する。本発明は、上記の問題点の新規な解決を提示するのみでなく、体毛に関連する上述のような疾患の治療にきわめて有効である天然産物の抽出物を含む医薬組成物も開示する。
【非特許文献１】Ｈｅｃｋｅｌ ａｎｄ Ｓｃｈｌａｇｄｅｎｈａｕｆｆｅｎ， Ａｍｅｒ． Ｊｏｕｒ． Ｐｈａｒｍ．， １８８９， ｐ．４０
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
本発明は、体毛喪失予防および／または体毛成長促進のための新規な組成物であって、活性物質として天然源、合成源、または半合成源に由来する少なくとも１種の物質を単独で、または他の活性物質と併せて含み、場合によっては１種以上の添加剤も含む組成物を提供することを目的とする。
【００１９】
本発明は、体毛喪失予防および／または体毛成長促進のための新規な組成物であって、活性物質としてＶｅｒｎｏｎｉａ属植物種から得られた抽出物を単独で、または他の活性物質と併せて含み、場合によっては１種以上の添加剤も含む組成物を提供することを目的とする。
【００２０】
本発明は、体毛喪失予防および／または体毛成長促進のための新規な組成物であって、活性物質として植物のＶｅｒｎｏｎｉａ ａｎｔｈｅｌｍｉｎｔｉｃａから得られた抽出物を単独で、または他の活性物質および場合によっては１種以上の添加剤と併せて含む組成物を提供することを目的とする。
【００２１】
本発明はまた、体毛喪失予防および／または体毛成長促進物質を天然源、合成源、または半合成源から調製または抽出する方法を提供することも目的とする。
【００２２】
本発明は、体毛喪失予防および／または体毛成長促進活性物質を含む組成物を調製する方法の提供も目的とする。
【００２３】
本発明はさらに、上記のような新規組成物の調製方法であって、
ｉ） 体毛喪失予防および／または体毛成長促進活性物質を１種以上の添加剤と混合する工程、および
ｉｉ） 混合物を製剤化して好適な製剤とする工程
を含む方法を提供することも目的とする。
【００２４】
上記新規な体毛喪失予防および／または体毛成長促進物質、または該物質を含む医薬組成物の使用方法であって、有効量の該物質またはその組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法の提供も、本発明の目的である。
【発明の効果】
【００２５】
本発明の新規な組成物は、好ましくは経口または局所製剤の形態、さらに好ましくは液剤、クリーム剤、ゲル剤、ローション剤または噴霧液剤といった局所製剤の形態とする。本発明の組成物は体毛喪失予防および／または体毛成長促進に有用であり、好ましくはテストステロン誘発型アンドロゲン性脱毛症の治療に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
本発明は、体毛喪失予防および／または体毛成長促進のための新規な組成物であって、活性物質として天然源、合成源、または半合成源に由来する少なくとも１種の物質を単独で、または他の活性物質と併せて含み、場合によっては１種以上の添加剤も含む組成物を提供する。
【００２７】
好ましくは、体毛喪失予防および／または体毛成長促進物質は天然源に由来する。一実施形態において本発明の組成物は、医薬、化粧品、またはアーユルヴェーダ用製品として有用である。本発明の一実施形態において、体毛喪失予防および／または体毛成長促進のための新規な組成物は、活性物質としてＶｅｒｎｏｎｉａ属植物種から得られた抽出物を単独で、または他の活性物質と併せて含み、場合によっては１種以上の添加剤も含む。本発明の好ましい実施形態では体毛喪失予防および／または体毛成長促進のための新規な組成物は、活性物質として植物のＶｅｒｎｏｎｉａ ａｎｔｈｅｌｍｉｎｔｉｃａから得られた抽出物を単独で、または他の活性物質と併せて含み、場合によっては１種以上の添加剤も含む。別の実施形態において、抽出物の製造に用いられる植物部分はいずれの部分または部分混合物でもよく、植物全体であってもよい。好ましくは、使用部分は葉、花芽、花、種子、果実および茎もしくは幹などの地上部分、またはこのような部分の組み合わせの中から選択される。
【００２８】
本発明の別の実施形態は、体毛喪失予防および／または体毛成長促進物質を天然源、合成源、半合成源、またはこれらの供給源の組み合わせから調製または抽出する方法を提供する。
【００２９】
本発明の一実施形態において、体毛喪失予防および／または体毛成長促進物質の抽出方法は、
ｉ） 非極性溶媒またはその混合物を用いて乾燥粉末状の植物または植物部分からの抽出を行なう工程、
ｉｉ） 抽出物を蒸留して溶媒を除去する工程、
ｉｉｉ） 場合によってはさらに極性溶媒またはその混合物を用いて残留物からの抽出を行なう工程、
ｉｖ） 場合によっては抽出物を蒸留して溶媒を除去し、所望の抽出物を好ましくは粉末として得る工程
を含む。
【００３０】
別の実施形態において、体毛喪失予防および／または体毛成長促進物質をＶｅｒｎｏｎｉａ属種から抽出する方法は、
ｉ） 極性溶媒またはその混合物を用いて乾燥粉末状の植物または植物部分からの抽出を行なう工程、
ｉｉ） 場合によっては抽出物を蒸留／濃縮して溶媒を除去する／減少させる工程、
ｉｉｉ） 場合によっては抽出物を乾燥して溶媒を除去し、所望の抽出物を好ましくは粉末として得る工程
を含む。
【００３１】
別の実施形態において、体毛喪失予防および／または体毛成長促進物質をＶｅｒｎｏｎｉａ属種から抽出する方法は、
ｉ） 生の植物または植物部分の汁を搾り、場合によっては極性溶媒またはその混合物を添加する工程、
ｉｉ） 汁を濾過する工程、
ｉｉｉ） 場合によっては抽出物を蒸留／濃縮して溶媒を除去する／減少させる工程、
ｉｖ） 場合によっては抽出物を乾燥して溶媒を除去し、所望の抽出物を好ましくは粉末として得る工程
を含む。
【００３２】
本発明において有用な極性溶媒は、単独でかまたは組み合わせて用いられるアセトン、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのイソプロピルアルコール、ブタノール、水等の中から選択されるが、これらに限定はされない。本発明において有用な非極性溶媒は、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、ジエチルエーテル、石油エーテル、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、またはこれらの混合物の中から非限定的に選択される。本発明で採用する乾燥方法は、単独でかまたは組み合わせて用いられる棚段乾燥、真空棚段乾燥、攪拌真空棚段乾燥、噴霧乾燥、冷凍乾燥、凍結乾燥等を非限定的に含む、当該技術分野で公知の方法の中から選択される。
【００３３】
本発明のさらに別の実施形態は、体毛喪失予防および／または体毛成長促進物質を含む新規な組成物の調製方法であって、
ｉ） 体毛喪失予防および／または体毛成長促進活性物質を１種以上の添加剤と混合する工程、および
ｉｉ） 混合物を製剤化して好適な製剤とする工程
を含む方法を提供する。
【００３４】
一実施形態において、体毛喪失予防および／または体毛成長促進物質は１種以上のフィトステロールを含む。フィトステロールは、Ｖｅｒｎｏｎｉａ属種から得るなど、天然源から抽出されるか、または当該技術分野で公知の合成法を組み合わせて用いて合成される。あるいは他の場合には、フィトステロールを半合成的に取得してもよい。一実施形態において、体毛喪失予防および／または体毛成長促進のための抽出物は、脂肪酸もしくは脂肪酸エステル、カロテノイド等、またはこれらの混合物といった成分も１種以上含む。一実施形態において、植物化学成分を単離するべくＶｅｒｎｏｎｉａ属抽出物をカラムクロマトグラフィーに掛けることも可能である。Ｖｅｒｎｏｎｉａ ａｎｔｈｅｌｍｉｎｔｉｃａ抽出物を、固定相として中性アルミナ、移動相としてヘキサン中の１５％クロロホルムを用いるカラムクロマトグラフィーに掛け得る。得られる画分は貯溜し、乾燥させる。貯溜画分を再度カラムクロマトグラフィーに掛けてもよく、その際固定相としてシリカゲル（１００〜２００）、移動相としてはヘキサンを用いる。移動相の極性を高め、ヘキサン中の７％クロロホルムを用いるようにしてもよい。この移動相中に得られる画分は真空下に貯溜し、乾燥させる。適当な溶媒を用いて貯溜画分を析出させ、それによって精製化合物を得ることも可能である。
【００３５】
一実施形態において、体毛喪失予防および／または体毛成長促進のための抽出物は、ベルノニア ノベボラセンス（Ｖｅｒｎｏｎｉａ ｎｏｖｅｂｏｒａｃｅｎｓｅ）、ベルノニア プラエアルタ（Ｖｅｒｎｏｎｉａ ｐｒａｅａｌｔａ）、ベルノニア トメントサ（Ｖｅｒｎｏｎｉａ ｔｏｍｅｎｔｏｓａ）、ベルノニア アンセルミンティカ（Ｖｅｒｎｏｎｉａ ａｎｔｈｅｌｍｉｎｔｉｃａ）、ベルノニア アミグダリナ（Ｖｅｒｎｏｎｉａ ａｍｙｇｄａｌｉｎａ）、ベルノニア シネレア（Ｖｅｒｎｏｎｉａ ｃｉｎｅｒｅａ）等を非限定的に含む幾つかのＶｅｒｎｏｎｉａ属植物種から得られた抽出物を１種以上含む。
【００３６】
一実施形態において、Ｖｅｒｎｏｎｉａ属植物種から得られた本発明の新規な抽出物は、アロエ（Ａｌｏｅ ｂａｒｂａｄｅｎｓｉｓ）、ゴボウ（Ａｒｃｔｉｕｍ ｍｉｎｕｓ）、トウガラシ（Ｃａｐｓｉｃｕｍ ａｎｎｕｕｍ Ｌ）、ショウガ（Ｚｉｎｇｉｂｅｒ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅ）、イチョウ（Ｇｉｎｋｇｏ ｂｉｌｏｂａ）、緑茶（Ｃａｍｅｌｌｉａ ｓｉｎｅｓｉｓ）、バラの実（Ｒｏｓａ ｃａｎｉｎａ）、ラベンダー（Ｌａｖｅｎｄｕｌａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅ）、セイヨウノコギリソウ（Ａｃｈｉｌｌｅａ ｍｉｌｌｅｆｏｌｉｕｍ）、イラクサ（Ｕｒｔｉｃａ ｄｉｏｉｃａ）、タマネギ（Ａｌｌｉｕｍ ｃｅｐａ）、ピジウム（Ｐｙｇｅｕｍ ａｆｒｉｃａｎｕｍ）、ラタンジョット（Ａｒｎｅｂｉａ属種）、赤唐辛子（Ｃａｐｉｓｃｕｍ ａｎｎｕｍ）、ローズマリー（Ｒｏｓａｍａｒｉｎｕｓ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）、サフラワー油（Ｃａｒｔｈａｍｕｓ ｔｉｎｃｔｏｒｉｏｕｓ）、ノコギリパルメット（Ｓｅｒｅｎｏａ ｒｅｐｅｎｓ）およびティーツリーオイル（Ｍｅｌａｌｅｕｃａ ａｌｔｅｒｎｉｆｏｌｉａ）を含む群を非限定的に含む天然源から得られた少なくとも１種の他の抽出物と組み合わせられる。
【００３７】
本発明の別の実施形態は、新規な体毛喪失予防および／または体毛成長促進物質、または該物質を含む医薬組成物の使用方法であって、有効量の該物質またはその組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。本発明の組成物は体毛疾病／疾患の予防、改善または治療を含めた、体毛疾病／疾患の管理に有用である。
【００３８】
別の実施形態において、体毛喪失予防および／または体毛成長促進物質またはその組成物は、円形脱毛症、アンドロゲン性脱毛症、アナゲン脱毛（癌治療による体毛喪失）、自己誘発性体毛喪失、テロゲン脱毛、瘢痕性脱毛症、梅毒性脱毛症、強皮症および頭部白癬を含む群を非限定的に含む幾つかの体毛疾患のうちの１種以上に有用である。一実施形態において、体毛喪失予防および／または体毛成長促進活性物質は好ましくは、テストステロンの５α−ＤＨＴへの変換を担うテストステロン５α−レダクターゼを遮断もしくは阻害することによって作用する。５α−ＤＨＴは毛幹を細らせ、そのため成長周期が新しくなる度により細い体毛が生えるようになり、終には体毛が透き、生えなくなる。このように雄性ホルモン５α−ＤＨＴは、主として遺伝的素因を有する人々のアンドロゲン性脱毛症の一因となる。
【００３９】
別の実施形態において本発明の体毛喪失予防および／または体毛成長促進活性物質は、５α−ＤＨＴ阻害剤（抗アンドロゲン薬）、ＳＯＤ（スーパーオキシドジスムターゼ）模倣体、血管拡張薬、ＰＧＨＳ−１（プロスタグランジンＨシンターゼ−１）活性化物質およびカリウムチャネル開口薬（ＰＣＯ）など、異なる病的状態に起因する脱毛症の治療に有効な１種以上の逆症療法薬物と付加的に組み合わせられる。このような組み合わせによって好ましくは付加的な、増強された、または相乗的な効果が得られ、また用いる逆症療法薬物の用量を低下させ、それによって当該薬物に関連する用量依存性の有害作用を最小限に留めることも可能となり得る。別の実施形態では、本発明の体毛喪失予防および／または体毛成長促進活性物質は、コルチコステロイド、ジスラノール、レチンＡ（トレチノイン）、ミノキシジル、亜鉛、刺激薬、フィナステリド、スキノレン／アゼライン酸、エチニルエストラジオールを伴った酢酸シプロテロン、シメチジン、酢酸シプロテロン、スピロノラクトン、ケトコナゾール、抗鬱薬、トリアムシノロンアセトニド、ヒドロキシクロロキンなどの抗マラリア薬、ペニシリン等、またはこれらの混合物を含む群から非限定的に選択された１種以上の逆症療法薬物と付加的に組み合わせられる。体毛疾患や、体毛喪失に起因する抑鬱または不安などといった関連する他の疾患の治療に有用な好適薬物であれば、当該技術分野で公知の他のいかなる薬物も本発明の体毛喪失予防および／または体毛成長促進活性物質と組み合わせることができる。
【００４０】
さらに別の実施形態において、本発明の新規な組成物は当該技術分野で公知である形態の化粧品、薬用植物製品、アーユルヴェーダ用製品または医薬として製剤化することができ、好ましくは、体毛喪失予防および／または体毛成長促進に有用で、好ましくはテストステロン誘発型アンドロゲン性脱毛症の治療に有用である錠剤もしくはカプセル剤といった経口製剤または液剤、クリーム剤、ゲル剤、ローション剤もしくは噴霧液剤といった局所製剤の形態に製剤化し得る。組成物をシャンプーもしくはコンディショナー、または所望部位に局所的に適用できるヘアオイルの形態とすることも可能である。別の実施形態において、本発明の体毛喪失予防および／または体毛成長促進活性物質の好ましい用量は組成物の約０．０１％ ｗ／ｗから約１５．０％ ｗ／ｗほど、好ましくは約０．１％ ｗ／ｗから約５．０％ ｗ／ｗほどである。
【００４１】
薬理試験
ハムスターのテストステロン誘発型脱毛症に対するＶｅｒｎｏｎｉａ ａｎｔｈｅｌｍｉｎｔｉｃａ抽出物（後述する実施例１に従い調製）の効力を調べた。試験用に、体重９０〜１２０ｇの雄のハムスター（ｎ＝６／グループ）をＰａｎａｃｅａ Ｂｉｏｔｅｃ Ｌｔｄ．の中央動物飼育施設（ｃｅｎｔｒａｌ ａｎｉｍａｌ ｈｏｕｓｅ）から調達した。脱毛症の誘発に用いた薬剤はＧｅｒｍａｎ Ｒｅｍｅｄｉｅｓ Ｌｉｍｉｔｅｄのテストステロン筋肉内注射用デポー剤（Ｔｅｓｔｏｖｉｒｏｎ）Ｂ．Ｎｏ． Ｋ１００７であり、この薬剤は１ｍｌ当たり２５０ｍｇのエナント酸テストステロンＵＳＰと、十分量のラッカセイ油ＩＰとを含有する。クリーム剤組成物を局所投与し、試験期間は２２日とした。ハムスターは二つのグループ、すなわちＶｅｒｎｏｎｉａ ａｎｔｈｅｌｍｉｎｔｉｃａ抽出物処理グループと、テストステロン対照グループとに分けた。試験第０日に、脇腹腺（ｆｌａｎｋ ｏｒｇａｎｓ）とその周囲の被毛を電気バリカンで刈った。行なった処理を表１にまとめる。
【００４２】
表１： 処理スケジュールの概要
グループ番号 処理
Ｉ テストステロン（分割量３３．３μｌ中に２５ｍｇ、第０、７お
よび１４日）＋９５％ ｖ／ｖアルコール（１００μｌ／部位）
ＩＩ Ｖｅｒｎｏｎｉａ ａｎｔｈｅｌｍｉｎｔｉｃａ抽出物（１００
μｌ／部位）
【００４３】
テストステロンは分割量で筋肉内投与し、Ｖｅｒｎｏｎｉａ ａｎｔｈｅｌｍｉｎｔｉｃａ抽出物は２１日間毎日２回局所適用した。第７日に脇腹腺の周囲を再度刈毛した。第２２日に脇腹腺周囲の領域の体毛成長量を目視で評価し、評点０〜３を付した（０＝無毛、１＝僅かに発毛、２＝かなり発毛、３＝最大限に発毛）。第０日および第２２日に脇腹腺を写真撮影した。テストステロン処理ハムスターは正常グループとの比較において有意の体毛喪失を示した（体毛成長評点： 対照＝２．０に対しテストステロン処理＝０．５８±０．１５）。Ｖｅｒｎｏｎｉａ ａｎｔｈｅｌｍｉｎｔｉｃａ抽出物での処理（局所的、１００μｌ／部位）はハムスターのテストステロン誘発型体毛喪失を有意に逆転させた（図１）。異なる処理グループから得た代表的な写真を図２に示す。「対照」グループは第２２日に正常な体毛成長を示し、そのような体毛成長はテストステロン処理によって妨げられた。また、Ｖｅｒｎｏｎｉａ ａｎｔｈｅｌｍｉｎｔｉｃａ抽出物での２２日間の処理はテストステロン誘発型体毛喪失を逆転させた。
【００４４】
アンドロゲン誘発型脱毛症に対するＶｅｒｎｏｎｉａ ａｎｔｈｅｌｍｉｎｔｉｃａ抽出物（後述する実施例２に従い調製）の効力をフィナステリドの効力と比較するべく、別の試験を行なった。ハムスターを五つのグループ、すなわち正常対照グループと、三つの薬物処理グループと、テストステロン対照グループとに分けた。試験第０日に、脇腹腺とその周囲の被毛を電気バリカンで刈った。テストステロン対照グループおよび正常対照グループには２１日間毎日２回９５％アルコール（１００μｌ／部位）を局所適用した。ノコギリパルメットクリーム剤を２１日間毎日２回局所適用した（１００ｍｇ／部位）。Ｖｅｒｎｏｎｉａ ａｎｔｈｅｌｍｉｎｔｉｃａ抽出物の２％溶液１００μｌ／部位を２１日間毎日２回局所適用した。フィナステリド（０．６ｍｇ／ｋｇ）を２１日間毎日２回経口投与した。薬物投与の１時間後、正常対照グループ以外のグループにテストステロンを投与した（２５ｍｇ；第０、７および１４日に３３．３μｌの分割量で筋肉内投与）。第７日に脇腹腺の周囲を再度刈毛した。１週間間隔で脇腹腺周囲の領域の体毛成長量を目視で評価し、評点０〜３を付した（０＝無毛、１＝僅かに発毛、２＝かなり発毛、３＝最大限に発毛）。結果を表２にまとめ、かつ図３にグラフとして示す。異なる処理を施されたハムスターにおける体毛成長を撮影した代表的な写真を図４に示す。対照グループは正常な体毛成長を示したが、そのような体毛成長はテストステロン処理によって妨げられた。また、第２２日にフィナステリドやＶｅｒｎｏｎｉａ ａｎｔｈｅｌｍｉｎｔｉｃａ抽出物の組成物はテストステロン誘発型体毛喪失を対照グループとの比較において有意に逆転させたが、ノコギリパルメットはそのような逆転を起こさなかった。この試験は、Ｖｅｒｎｏｎｉａ ａｎｔｈｅｌｍｉｎｔｉｃａの抽出物がテストステロン誘発型アンドロゲン性脱毛症の治療においてフィナステリドよりはるかに有効であることを示唆した。
【００４５】
表２： Ｖｅｒｎｏｎｉａ ａｎｔｈｅｌｍｉｎｔｉｃａ抽出物対フィナステリドの体毛成長プロファイル比較
通し番号 処理 平均＊±ＳＥＭ
１． 対照 ２．７５±０．１７１
２． テストステロン（３３．３μｌ） １．３３±０．２１１
３． ノコギリパルメット（１００ｍｇ） １．５８±０．２０１
４． Ｖｅｒｎｏｎｉａ ａｎｔｈｅｌｍｉｎｔｉｃａ
抽出物 ２％ ｗ／ｖ（１００μｌ） ２．８３±０．１６７
５． フィナステリド（０．６ｍｇ／ｋｇ） ２．２０±０．３３９
＊： 評点０〜３で評価した体毛成長（０＝無毛、１＝僅かに発毛、２＝かなり発毛、３＝最大限に発毛）。
【００４６】
ハムスターのテストステロン誘発型脱毛症において体毛成長促進作用を示す、特にＶｅｒｎｏｎｉａ属クリーム剤の形態とした局所用のＶｅｒｎｏｎｉａ ａｎｔｈｅｌｍｉｎｔｉｃａ抽出物含有組成物の強度を決定するべく、さらに別の試験を行なった。Ｐａｎａｃｅａ Ｂｉｏｔｅｃ Ｌｔｄ．の中央動物飼育施設から調達した体重８０〜９０ｇの雄のハムスター（ｎ＝６／グループ）を用いた。脱毛症の誘発に用いた薬剤はＧｅｒｍａｎ Ｒｅｍｅｄｉｅｓ Ｌｉｍｉｔｅｄのテストステロン筋肉内注射用デポー剤（Ｔｅｓｔｏｖｉｒｏｎ）Ｂ．Ｎｏ． Ｋ１００７であり、この薬剤は１ｍｌ当たり２５０ｍｇのエナント酸テストステロンＵＳＰと、十分量のラッカセイ油ＩＰとを含有する。この試験は、後述する実施例３および実施例４に従って調製した、強度の異なる４種のＶｅｒｎｏｎｉａ属クリーム剤のバッチ、すなわちＢ．Ｎｏ． ０６２９／０１０Ａ（２％ ｗ／ｗ）、Ｂ．Ｎｏ． ０６２９／０１０Ｃ（０．２％ ｗ／ｗ）、Ｂ．Ｎｏ． ０６２９／０１４Ａ（２％ ｗ／ｗ）、およびＢ．Ｎｏ． ０６２９／０１４Ｃ（０．２％ ｗ／ｗ）を用いて行なった。クリーム剤組成物を局所投与し、試験期間は２２日とした。ハムスターの脇腹腺とその周囲の被毛を電気バリカンで刈った。ハムスターを四つのグループに分け、それぞれに異なる処理を施した。異なる処理の概要を表３に示す。
【００４７】
表３： 処理スケジュールの概要
グループ番号 処理
Ｉ 対照
ＩＩ テストステロン（分割量３３．３μｌ中に２５ｍｇ、第０、７お
よび１４日）
ＩＩＩ Ｂ．Ｎｏ． ０６２９／０１０Ａ、２％ ｗ／ｗ； １００ｍｇ、
ｂｉｄ
ＩＶ Ｂ．Ｎｏ． ０６２９／０１０Ｃ、０．２％ ｗ／ｗ； １００
ｍｇ、ｂｉｄ
Ｖ Ｂ．Ｎｏ． ０６２９／０１４Ａ、２％ ｗ／ｗ； １００ｍｇ、
ｂｉｄ
ＶＩ Ｂ．Ｎｏ． ０６２９／０１４Ｃ、０．２％ ｗ／ｗ； １００
ｍｇ、ｂｉｄ
【００４８】
テストステロンは分割量で筋肉内投与し、Ｖｅｒｎｏｎｉａ属クリーム剤（１００ｍｇ）は１日２回局所適用した。いずれの処理も２１日間施した。第７日に脇腹腺の周囲を再度刈毛した。第２２日に脇腹腺周囲の領域の体毛成長量を目視で評価し、評点０〜３を付した（０＝無毛、１＝僅かに発毛、２＝かなり発毛、３＝最大限に発毛）。各処理毎に、脇腹腺の写真を処理前および第２２日に撮影して体毛成長の変化を調べた。写真を図５に示す。平均値で表した体毛成長を、一方向ＡＮＯＶＡとそれに続くＳｔｕｄｅｎｔ−Ｎｅｗｍａｎ−Ｋｅｕｌｓ多重範囲検定とにより解析した。ｐ＜０．０５を有意差のレベルとした。第２２日に、テストステロン処理ハムスターは正常グループとの比較において有意の体毛喪失を示した（図５（ａ）および５（ｂ））（体毛成長評点： テストステロン処理０．１３対正常対照＝３）。２１日間のＶｅｒｎｏｎｉａ属クリーム剤 ２％ ｗ／ｗ（Ｂ．Ｎｏ． ０６２９／０１０Ａ）局所適用により、ハムスターのテストステロン誘発型体毛喪失はテストステロングループ（体毛成長評点０．１３）と比較して有意に予防された（体毛成長評点２．０８）（図５（ｃ）および５（ｂ）をそれぞれ参照）。他のＶｅｒｎｏｎｉａ属クリーム剤（Ｂ．Ｎｏ． ０６２９／０１０Ｃ、Ｂ．Ｎｏ． ０６２９／０１４ＡおよびＢ．Ｎｏ． ０６２９／０１４Ｃ）で処理したハムスターにおいて観察された体毛成長は比較的少なかった。テストステロングループの体毛成長評点が０．１３であったのに対し、Ｂ．Ｎｏ． ０６２９／０１０Ｃの場合の体毛成長評点は０．６７であり、Ｂ．Ｎｏ． ０６２９／０１４Ａでは０．３３、Ｂ．Ｎｏ． ０６２９／０１４Ｃでは０．１７であった（図５（ｂ）、５（ｄ）、５（ｅ）および５（ｆ）をそれぞれ参照）。Ｂ．Ｎｏ． ０６２９／０１４ＡおよびＢ．Ｎｏ． ０６２９／０１４Ｃ、ならびにこれらのプラシーボで処理したハムスターは適用領域全体に鱗屑を生じた（図５（ｅ）、５（ｆ）および５（ｇ）をそれぞれ参照）。Ｖｅｒｎｏｎｉａ属クリーム剤Ｂ．Ｎｏ． ０６２９／０１０ＡおよびＢ．Ｎｏ． ０６２９／０１０Ｃや、これらのプラシーボで処理したハムスターでは、適用領域全体にわたる鱗屑形成は観察されなかった（図５（ｃ）、５（ｄ）および５（ｈ））。対照グループは正常な体毛成長を示し、そのような体毛成長はテストステロン処理によって妨げられた。さらに、Ｖｅｒｎｏｎｉａ属クリーム剤（２％ ｗ／ｗ： Ｂ．Ｎｏ． ０６２９／１０Ａ）はテストステロン誘発型体毛喪失をテストステロングループと比較して有意に予防したが、他のヴェルノニアクリーム製剤はテストステロン誘発型体毛喪失を前記クリーム剤ほど予防しなかった。この試験結果は、Ｂ．Ｎｏ． ０６２９／０１０ＡのＶｅｒｎｏｎｉａ属クリーム剤すなわち２％強度組成物がテストステロンで攻撃されたハムスターの体毛成長を、他の試験組成物と比較してより有効に促進することを示唆した。
【００４９】
Ｖｅｒｎｏｎｉａ属抽出物ゲル剤の用量−反応特性を調べ、かつこのゲル剤をその体毛成長促進効果についてＶｅｒｎｏｎｉａ属冷凍乾燥汁ゲル剤と比較するべく、さらに別の試験を行なった。Ｖｅｒｎｏｎｉａ属抽出物ゲル剤は、Ｖｅｒｎｏｎｉａ属の有機溶媒抽出物を作製し、これを製剤化してゲル剤組成物とすることによって調製した。Ｖｅｒｎｏｎｉａ属冷凍乾燥汁ゲル剤は、Ｖｅｒｎｏｎｉａ属の生の葉および花芽から汁を搾り、この汁を冷凍乾燥し、かつ製剤化してゲル剤組成物とすることによって調製した。Ｐａｎａｃｅａ Ｂｉｏｔｅｃ Ｌｔｄ．の中央動物飼育施設から調達した体重８０〜９０ｇの雄のハムスター（ｎ＝６〜８／グループ）を用いた。脱毛症の誘発に用いた薬剤はＧｅｒｍａｎ Ｒｅｍｅｄｉｅｓ Ｌｉｍｉｔｅｄのテストステロン筋肉内注射用デポー剤（Ｔｅｓｔｏｖｉｒｏｎ）Ｂ．Ｎｏ． Ｋ１００７であり、この薬剤は１ｍｌ当たり２５０ｍｇのエナント酸テストステロンＵＳＰと、十分量のラッカセイ油ＩＰとを含有する。この試験は、Ｖｅｒｎｏｎｉａ属抽出物ゲル剤Ｂ．Ｎｏ． ０６２９／０３０Ａ（０．５％ ｗ／ｗ）、Ｂ．Ｎｏ． ０６２９／０３０Ｂ（１％ ｗ／ｗ）およびＢ．Ｎｏ． ０６２９／０３０Ｃ（２％ ｗ／ｗ）、ならびにＶｅｒｎｏｎｉａ属冷凍乾燥汁ゲル剤Ｂ．Ｎｏ． ０６２９／０２６Ａ（１．２５％ ｗ／ｗ）およびＢ．Ｎｏ． ０６２９／０２６Ｂ（２．５％ ｗ／ｗ）（後述する実施例５および実施例６に従い調製）を用いて行なった。組成物を局所投与し、試験期間は２２日とした。ハムスターの脇腹腺とその周囲の被毛を電気バリカンで刈った。ハムスターを四つのグループに分け、それぞれに異なる処理を施した。異なる処理の概要を表４に示す。
【００５０】
表４： 処理スケジュールの概要
グループ番号 処理
Ｉ 対照
ＩＩ テストステロン（分割量３３．３μｌ中に２５ｍｇ、第０、７お
よび１４日）
ＩＩＩ Ｂ．Ｎｏ． ０６２９／０３０Ａ、０．５％ ｗ／ｗ； １００
ｍｇ、ｂｉｄ
ＩＶ Ｂ．Ｎｏ． ０６２９／０３０Ｂ、１％ ｗ／ｗ； １００ｍｇ、
ｂｉｄ
Ｖ Ｂ．Ｎｏ． ０６２９／０３０Ｃ、２％ ｗ／ｗ； １００ｍｇ、
ｂｉｄ
ＶＩ Ｂ．Ｎｏ． ０６２９／０２６Ａ、１．２５％ ｗ／ｗ；
１００ｍｇ、ｂｉｄ
ＶＩＩ Ｂ．Ｎｏ． ０６２９／０２６Ｂ、２．５％ ｗ／ｗ； １００
ｍｇ、ｂｉｄ
【００５１】
テストステロンは分割量で筋肉内投与し、Ｖｅｒｎｏｎｉａ属クリーム剤（１００ｍｇ）は１日２回局所適用した。いずれの処理も２１日間施した。第７日に脇腹腺の周囲を再度刈毛した。第２２日に脇腹腺周囲の領域の体毛成長量を目視で評価し、評点０〜３を付した（０＝無毛、１＝僅かに発毛、２＝かなり発毛、３＝最大限に発毛）。各処理毎に、脇腹腺の写真を処理前および第２２日に撮影して体毛成長の変化を調べた。平均値で表した体毛成長を、一方向ＡＮＯＶＡとそれに続くＳｔｕｄｅｎｔ−Ｎｅｗｍａｎ−Ｋｅｕｌｓ多重範囲検定とにより解析した。ｐ＜０．０５を有意差のレベルとした。ハムスターの体毛成長の評点および代表的な写真を図６および図７にそれぞれ示す。第２２日に、テストステロン処理ハムスターは正常グループとの比較において完全な体毛喪失を示した（体毛成長評点： テストステロン処理０対正常対照＝１．３１±０．１８）（図７（ｂ）および７（ｄ））。対照グループの動物は正常な体毛成長を示した（図６（ｂ））。２１日間のＶｅｒｎｏｎｉａ属抽出物ゲル剤（０．５、１および２％ ｗ／ｗ）の局所適用（１００ｍｇ、ｂｉｄ）により、ハムスターのテストステロン誘発型体毛喪失はテストステロングループと比較して有意に予防された（図６ならびに図７（ｅ）、７（ｆ）および７（ｇ））。この効果は用量依存性であると判明した。さらに、Ｖｅｒｎｏｎｉａ属抽出物ゲル剤（１および２％ ｗ／ｗ）によって誘導される体毛成長（体毛成長評点）は対照グループの正常な体毛成長を上回ることが判明した（図６）。同様に、Ｖｅｒｎｏｎｉａ属冷凍乾燥汁ゲル剤（１．２５および２．５％ ｗ／ｗ）もテストステロンで攻撃されたハムスターの体毛成長を有意に促進した（図６ならびに図７（ｈ）および７（ｉ））。体毛成長は、用量依存性ではあるが、いずれの抽出物ゲル剤を用いた場合よりも、また正常対照と比べても有意に僅かであることが判明した（図６）。この試験の結果は、Ｖｅｒｎｏｎｉａ属抽出物ゲル剤（０．５〜２％ ｗ／ｗ）で処理したハムスターにおいて用量依存性の体毛成長促進効果が認められ、この効果は用量レベル１％および２％ ｗ／ｗの時正常な体毛成長を上回る体毛成長を実現することを証明した。また、Ｖｅｒｎｏｎｉａ属冷凍乾燥汁抽出物（１．２５％および２．５％ ｗ／ｗ）もハムスターの体毛成長に対して用量依存性の効果を及ぼすが、その結果としての体毛成長は抽出物ゲル剤の場合や正常な体毛成長と比べて少ないことも証明された。
【００５２】
一実施形態において、本発明に有用なキャリヤーは単糖、二糖、多糖、糖アルコール、ポリ乳酸、シクロデキストリン、ラクトース、グルコース、ラフィノース、メレチトース、キシリトール、アラビノース、デキストラン、ラクチトール、マルチトール、トレハロース、スクロース、マンニトールおよびデンプンなど、またはこれらの混合物を含む群から選択されるが、この群に限定はされない。
【００５３】
別の実施形態において、本発明の医薬組成物は、稀釈剤、崩壊剤、結合剤、付着防止剤、流動化剤、酸化防止剤、緩衝剤、着色剤、香味付与剤、被覆剤、溶媒、粘稠化剤、蝋、湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、安定剤、緩衝剤、ビヒクル、防腐剤、界面活性剤、脱臭剤、着色剤等を含む群から非限定的に選択された１種以上の製薬学的に許容される添加剤をも含む。
【００５４】
本発明の医薬組成物は、当該技術分野で公知である適当な基剤／キャリヤーにＶｅｒｎｏｎｉａ属種の抽出物を溶解または分散させることにより調製することができる。医薬組成物は、当該技術分野で公知である通常の添加剤および技術を用いて異なる製剤へと製剤化し得る。本発明の医薬製剤は、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、泡剤、溶液剤、懸濁剤、貼付剤、散剤、エアゾール剤、噴霧液剤、フィルム剤、およびフレーク剤とし得る。本発明の組成物は、即放性製剤、調節放出性製剤（持続放出型、徐放出型、遅延放出型、延長放出型、時限放出型、周期放出型等）、またはこれらの組み合わせとして製剤化し得る。本発明の医薬組成物は、Ｖｅｒｎｏｎｉａ属植物種の抽出物を該組成物の約０．０１重量％から約９９重量％の量で含むと共に１種以上のキャリヤーを該組成物の約１重量％から約９９．９９重量％の量で含み、場合によっては１種以上の添加剤も含む。
【００５５】
Ｖｅｒｎｏｎｉａ属植物種の抽出物を含むクリーム剤組成物は、約０．１〜１０％ ｗ／ｗ、好ましくは約０．２〜５％ ｗ／ｗの抽出物を含有する水性相を好適な油性相と共に乳化することにより調製する。あるいはまた、約０．１〜１０％ ｗ／ｗの抽出物を吸水性基剤、もしくはポリエチレングリコール軟膏ＵＳＮＦなどの水溶性基剤、もしくは親水ワセリンＵＳＰ、ラノリンＵＳＰといった吸水性基剤と配合するか、または白色ワセリンＵＳＰなどの炭化水素基剤中に配合して親水性軟膏剤ＵＳＰを調製することも可能である。上記以外の有用な疎水性または親水性基剤として、カカオ脂、グリセロゼラチン、硬化植物油、様々な分子量を有するポリエチレングリコール同士の混合物、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルおよびポリエチレンステアレート、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、化工デンプン、またはこれらの物質の組み合わせなどが挙げられる。別の実施形態において、炭化水素基剤はパラフィン、蝋、ワセリン、ラノリン等、またはこれらの混合物を含む。泡剤および／または噴霧液剤用の基剤は、１種以上の水性および非水性溶媒、プロペラント、界面活性剤、懸濁化剤、および安定剤を含む。貼付剤は、水、グリセリン、プロピレングリコール、アルコール、およびハマメリス水などのうちの１種以上を含む。
【００５６】
別の実施形態において、本発明の組成物は、多価アルコール、２−ピロリドン−５−カルボン酸ナトリウム（ＮａＰＣＡ）、アミノ酸および誘導体、グアニジン；グリコール酸およびグリコール酸塩（例えばアンモニウムおよび第四級アルキルアンモニウム）；乳酸および乳酸塩（例えばアンモニウムおよび第四級アルキルアンモニウム）；リンゴ酸、様々な形態のアロエベラ（例えばアロエベラゲル）などといった他のα−ヒドロキシ酸；ヒアルロン酸とその前駆体および誘導体（例えばグルコサミン、およびヒアルロン酸ナトリウムなどの塩誘導体）；ラクタミドモノエタノールアミン；アセトアミドモノエタノールアミン；尿素；ならびにこれらの混合物などの吸湿性加湿剤（保水剤）を付加的に含む。本発明用として好ましい吸蔵性加湿剤は、ワセリン、イソヘキサデカン、イソノナン酸イソノニル、イソステアリン酸メチル、イソステアリン酸イソプロピル、およびこれらの混合物である。一実施形態によれば、適当な機械的特性、生理的特性および放出特性を有する、本発明に有用なゲル化剤もしくはゲル形成剤は好ましくは、アルギネート、ペクチン、カラギーナンまたはキサンタン、デンプンおよびデンプン誘導体、トラガントまたはキサンタンガムのようなガム、コラーゲン、ゼラチン、ガラクトマンナンおよびガラクトマンナン誘導体、キトサンおよびキトサン誘導体、糖タンパク質、プロテオグリカン、グルコサミノグリカン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー、高分子量ポリエチレングリコールおよび／または高分子量ポリプロピレングリコール、ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレンコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリアクリレートおよび／またはポリメタクリレート、ポリラクチド、ポリグリコリドおよびポリアミノ酸、ならびにセルロース誘導体のような多糖である。特に好ましいゲル形成剤は、セルロース誘導体、特にメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸セルロースおよびコハク酸エチルセルロースのようなセルロースエーテル化合物の中から選択される。キャリヤーは、糖、糖アルコール、界面活性剤、アミノ酸、酸化防止剤、ポリエチレングリコールなどといった付加的な添加剤を１種以上含有してもよい。
【００５７】
一実施形態において、キャリヤーは植物油もしくは鉱油、または両者の組み合わせとし得る。一実施形態において、本発明に有用な植物油はヒマワリ油、ダイズ油、アマニ油、綿実油、オリーブ油、パーム油、ヤシ油、ゴマ油、サフラワー油等、またはこれらの混合物を含む群から選択されるが、この群に限定はされない。ヨヒンビン（局所的血管拡張に有用な選択的かつ競合的アドレナリンα２受容体アンタゴニスト）、チョウジ油（弱興奮薬、また局所麻酔薬）、アルギニン（毛細管血液循環促進薬）等、またはこれらの混合物といった付加的な物質を調製物に添加することも可能である。
【００５８】
本発明の組成物の製剤化に有用であり、許容される他の好ましいキャリヤーに、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、天然植物油、プロピレングリコール、グリセリン、低融点トリグリセリド、鉱油、高分子量ポリエチレンオキシドの水溶液、またはこれらの混合物といった滑沢剤が有る。水溶性セルロース誘導体（例えばメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム）や、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールまたはエチレンオキシドポリマーといった他の水溶性ポリマーなどのポリマーも本発明に使用可能である。本発明に用い得る他の任意物質に、パラベン、クロルヘキシジン、ベンジルアルコール等の抗感染薬が含まれる。
【００５９】
さらに、通常の添加剤であって本発明の組成物に有用であり、許容されるものが、単独でかまたは組み合わせて用いられる賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤；安定剤；防腐剤；キレート剤；ビヒクル；増量剤；親水性ポリマー；グリセリン、様々な等級のポリエチレンオキシド、トランスクトールおよびグリコフロールなどの溶解促進剤；張度調節剤；局所麻酔剤；ｐＨ調節剤；酸化防止剤；等張化剤；キレート剤；粘稠化剤；湿潤剤；乳化剤；酸；糖アルコール；還元糖；非還元糖など、当業者に公知である一群の添加剤の中から非限定的に選択され、例えばラクトース、マンニトール、ソルビトール、デンプン、微晶質セルロース、キシリトール、フルクトース、スクロース、デキストロース、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウムといった稀釈剤；増量剤、および有機酸の中から選択される。本発明で用いられる滑沢剤には、単独でかまたは組み合わせて用いられるタルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、硬化植物油等が非限定的に含まれる。本発明での使用に好適なビヒクルは、Ｎ−メチルピロリドンのジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミドおよびジメチルスルホキシド、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール、オレイン酸エチル、ポリオキシエチレングリコール化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（Ｒ） ＥＬ）、ポリエチレングリコールでＭＷ ２００〜６０００のもの、プロピレングリコール、ヘキシレングリコール、ブチレングリコール、ならびにヒドロキシステアリン酸ポリエチレングリコール６６０（Ｓｏｌｕｔｒｏｌ（Ｒ） ＨＳ１５として市販）などのグリコール誘導体を含む群から非限定的に選択できる。本発明の別の実施形態において、組成物はベンジルアルコールなどの抗菌防腐剤を好ましくは該組成物の約２．０％ ｖ／ｖの濃度で付加的に含有してもよい。本発明の一実施形態において、組成物はパルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル、およびα−トコフェロールなど、公知の酸化防止剤を付加的に含有してもよい。別の実施形態では、イオン性およびノニオン性界面活性剤、トリオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタンなどのソルビタンエステル、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどのポリオキシエチレンソルビタンエステル、ポロクサマー、フッ素化および非フッ素化界面活性剤、カルボン酸、ポリエトキシレート、天然レシチン、オレイルポリオキシエチレンエーテル、ステアリルポリオキシエチレンエーテル、ラウリルポリオキシエチレンエーテル、オキシエチレンとオキシプロピレンとのブロックコポリマー、合成レシチン、ジオレイン酸ジエチレングリコール、オレイン酸テトラヒドロフルフリル、オレイン酸エチル、モノオレイン酸グリセリル、ポリエチレングリコール４００、モノラウリン酸グリセリル等、またはこれらの混合物を含めた界面活性剤が組成物に付加的に用いられる。本明細書に記載した必須成分と物理的、化学的に適合し、かつ本発明の局所用組成物に結び付けられる安定性、効力その他の利点を甚だしく損なわない成分であれば、本発明の組成物には他にもきわめて様々な任意成分を含有させることができる。
【００６０】
本発明の組成物、および体毛疾患または他の関連疾患をＶｅｒｎｏｎｉａ属種の抽出物を用いて治療する方法は、長期の有効性、高い体毛再生率、および／または低い体毛喪失率をもたらす。治療法は、好ましくは所望の作用部位に局所適用される、Ｖｅｒｎｏｎｉａ属種の抽出物およびキャリヤーを含む組成物を有効量で投与することを含む。
【００６１】
本発明の一実施形態において、局所噴射用エアゾール剤は、好ましくは微粉状である活性物質のＶｅｒｎｏｎｉａ属抽出物を適当なビヒクルまたはプロペラント系と共に含んで調製され、かつ好ましくは、計量弁を具えたアルミニウム製密閉容器に加圧充填技術によって注入される。霧化可能な噴霧用分散系製剤もしくは溶液剤は、エタノールと精製水との混合物などの水アルコール溶媒系に活性物質を均一に分散させることにより調製される。局所適用懸濁剤は、活性物質を界面活性剤などの湿潤剤で湿らせ、その後場合によっては他の添加剤を加え、得られた塊状物を滅菌した容器、例えば熱可塑性樹脂で好適に成形されるような１回量容器に充填することによって調製される。
本発明の実施形態を、以下の実施例によって具体的に説明する。しかし、下記実施例は本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【００６２】
実施例−１：
体毛喪失予防および／または体毛成長促進のための抽出物の、Ｖｅｒｎｏｎｉａ属植物種からの調製は次の工程を含む。
１． 乾燥粉末状の植物２ｋｇをフラスコ内の５Ｌのクロロホルムに加える。
２． 混合物を還流冷却器の使用下に１時間沸騰させる。
３． 混合物を冷却し、濾過する。濾液は取り置く。
４． 残渣に対して工程１〜３をさらに３回繰り返す。
５． 貯溜した濾液を蒸留してヘキサンを除去する。
【００６３】
実施例−２：
体毛喪失予防および／または体毛成長促進のための抽出物の、Ｖｅｒｎｏｎｉａ属植物種からの調製は次の工程を含む。
１． 乾燥粉末状の葉１ｋｇをフラスコ内の６Ｌのヘキサンに加える。
２． 混合物を還流冷却器の使用下に１時間沸騰させる。
３． 混合物を冷却し、濾過する。濾液は取り置く。
４． 残渣に対して工程１〜３をさらに３回繰り返す。
５． 貯溜した濾液を蒸留してヘキサンを除去する。
６． ヘキサン抽出物を５００ｍｌの９５％エタノールと共に３０分間攪拌する。
７． エタノール混合物を濾過する。濾液は取り置く。
８． 残渣に対して工程６および７を繰り返す。
９． 貯溜したエタノール抽出物を蒸留してエタノールを除去する。
【００６４】
実施例−３：
体毛喪失予防および／または体毛成長促進のための抽出物の、Ｖｅｒｎｏｎｉａ属植物種からの調製は次の工程を含む。
１． 乾燥粉末状の植物２ｋｇを５Ｌの水に加える。
２． 混合物を還流冷却器の使用下に１時間沸騰させる。
３． 混合物を冷却し、濾過する。濾液は取り置く。
４． 残渣に対して工程１〜３をさらに１回繰り返す。
５． 貯溜した濾液を濃縮し、噴霧乾燥する。
【００６５】
実施例−４：
体毛喪失予防および／または体毛成長促進のための抽出物の、Ｖｅｒｎｏｎｉａ属植物種からの調製は次の工程を含む。
１． 乾燥粉末状の植物２ｋｇを１０Ｌのエタノールに加える。
２． 混合物を還流冷却器の使用下に１時間沸騰させる。
３． 混合物を冷却し、濾過する。濾液は取り置く。
４． 残渣に対して工程１〜３をさらに３回繰り返す。
５． 貯溜した濾液を濃縮し、攪拌式真空乾燥機で乾燥する。
【００６６】
実施例−５：
体毛喪失予防および／または体毛成長促進のための抽出物の、Ｖｅｒｎｏｎｉａ属植物種からの調製は次の工程を含む。
１． 生の植物５ｋｇを、１Ｌの水を加えて混合機／粉砕機で潰す。
２． 混合物から汁を搾り取り、濾過する。
３． 濾液を冷凍乾燥する。
【００６７】
体毛喪失予防および／または体毛成長促進を実現する本発明の新規な抽出物を含む組成物を開示する以下の実施例において、記載された量は所望の予防、改善または治療効果、および組成物の種類に基づき変更されてもよい。
【００６８】
実施例−６： Ｖｅｒｎｏｎｉａ属クリーム剤
【表１】
【００６９】
手順：
ｉ） Ｃａｒｂｏｍｅｒ９４０を精製水中に分散させ、完全に溶解するまで攪拌する。
ｉｉ） メントールをエタノールとＴｒａｎｓｃｕｔｏｌ（Ｒ）との混合物に溶解させる。これにプロピレングリコールおよびＶｅｒｎｏｎｉａ ａｎｔｈｅｌｍｉｎｔｉｃａ抽出物を添加し、混合する。
ｉｉｉ） 工程（ｉｉ）で得られた混合物を工程（ｉ）の混合物に添加し、混合する。
ｉｖ） 工程（ｉｉｉ）で得られた混合物にトリエタノールアミンを滴下してｐＨを５．５〜７．０とし、半固形ゲルを得る。
【００７０】
実施例−７： Ｖｅｒｎｏｎｉａ属クリーム剤
【表２】
【００７１】
手順：
ｉ） Ｃａｒｂｏｍｅｒ９４０を精製水中に分散させ、完全に溶解するまで攪拌する。
ｉｉ） メントールをエタノールとＴｒａｎｓｃｕｔｏｌ（Ｒ）との混合物に溶解させる。
ｉｉｉ） 工程（ｉｉ）で得られた混合物を工程（ｉ）の混合物に添加し、混合する。
ｉｖ） 別のビーカーにオレイン酸、Ｂｒｉｊ（Ｒ）７２、セチルアルコール、ビタミンＥ酢酸エステル、およびＶｅｒｎｏｎｉａ ａｎｔｈｅｌｍｉｎｔｉｃａ抽出物を入れ、混合する。
ｖ） 工程（ｉｉｉ）および（ｉｖ）で得られた混合物を別個に温度６０〜７０℃で加熱する。
ｖｉ） 工程（ｉｖ）の油性相を工程（ｉｉｉ）の水性相に、絶えず攪拌しつつ添加する。
ｖｉｉ） 工程（ｖｉ）で得られた混合物にトリエタノールアミンを滴下してｐＨを６．０〜７．０とし、半固形クリームを得る。
ｖｉｉｉ） 半固形クリームに香料を添加して混合し、所望生成物を得る。
【００７２】
実施例−８： Ｖｅｒｎｏｎｉａ属冷凍乾燥汁ゲル剤
【表３】
【００７３】
手順：
ｉ） Ｃａｒｂｏｍｅｒ９４０を精製水中に分散させ、完全に溶解するまで攪拌する。
ｉｉ） Ｖｅｒｎｏｎｉａ ａｎｔｈｅｌｍｉｎｔｉｃａ抽出物粉末を精製水の一部に溶解させ、これを工程（ｉ）の混合物に添加する。
ｉｉｉ） メントールをエタノールとＴｒａｎｓｃｕｔｏｌ（Ｒ）との混合物に溶解させる。これにプロピレングリコールを添加し、混合する。
ｉｖ） 工程（ｉｉｉ）の混合物を工程（ｉｉ）の混合物に添加し、混合する。
ｖ） 工程（ｉｖ）で得られた混合物にトリエタノールアミンを滴下してｐＨを５．５〜７．０とし、半固形ゲルを得る。
ｖｉ） 半固形ゲルに香料を添加し、混合する。
【００７４】
実施例−９： Ｖｅｒｎｏｎｉａ属抽出物ゲル剤
【表４】
【００７５】
手順：
ｉ） Ｃａｒｂｏｍｅｒ９４０を精製水中に分散させ、完全に溶解するまで攪拌する。
ｉｉ） メントールをエタノールとＴｒａｎｓｃｕｔｏｌ（Ｒ）との混合物に溶解させる。これにプロピレングリコールおよびＶｅｒｎｏｎｉａ ａｎｔｈｅｌｍｉｎｔｉｃａ抽出物を添加し、混合する。
ｉｉｉ） 工程（ｉｉ）で得られた混合物を工程（ｉ）の混合物に添加し、混合する。
ｉｖ） 工程（ｉｉｉ）で得られた混合物にトリエタノールアミンを滴下してｐＨを５．５〜７．０とし、半固形ゲルを得る。
ｖ） 半固形ゲルに香料を添加し、混合する。
【００７６】
実施例−１０： Ｖｅｒｎｏｎｉａ属クリーム剤
【表５】
【００７７】
手順：
ｉ） Ｖｅｒｎｏｎｉａ ｃｉｎｅｒｅａ抽出物、流動パラフィン・軽質、サラシミツロウ、白色ワセリン、モノステアリン酸グリセリル、およびステアリン酸を混合し、６０〜７０℃まで加熱する。
ｉｉ） Ｔｗｅｅｎ ８０、グリセリン、プロピレングリコール、および精製水を混合し、６０〜７０℃に加熱する。
ｉｉｉ） 工程（ｉ）の混合物を工程（ｉｉ）の混合物に、絶えず攪拌しつつ添加し、冷却させる。
ｉｖ） 香料を添加し、混合する。
【００７８】
実施例−１１： Ｖｅｒｎｏｎｉａ属クリーム剤
【表６】
【００７９】
手順：
ｉ） Ｖｅｒｎｏｎｉａ ｔｏｍｅｎｔｏｓａ抽出物、流動パラフィン・軽質、サラシミツロウ、および白色ワセリンを混合し、６０〜７０℃まで加熱する。
ｉｉ） Ｔｗｅｅｎ（Ｒ） ８０、グリセリン、プロピレングリコール、およびＣＭＣナトリウム溶液を混合し、６０〜７０℃に加熱する。
ｉｉｉ） 工程（ｉ）の混合物を工程（ｉｉ）の混合物に、絶えず攪拌しつつ添加し、冷却させて所望生成物を得る。
【００８０】
実施例−１２： クリーム剤
【表７】
【００８１】
手順：
ｉ） Ｖｅｒｎｏｎｉａ ｌａｔｉｆｏｌｉａ抽出物、Ａｌｏｅ ｂａｒｂａｄｅｎｓｉｓ抽出物、メチルパラベン、およびプロピルパラベンをプロピレングリコール中に分散させ、得られた混合物を５５〜６０℃に加熱し、これに二酸化チタンを添加して十分に攪拌する。
ｉｉ） ステアリン酸、セチルアルコール、ミリスチン酸イソプロピル、ステアリン酸ソルビタン、およびトウモロコシ油を７０〜７５℃に加熱する。
ｉｉｉ） 別の容器にソルビトール溶液およびＴｗｅｅｎ（Ｒ） ８０を取る。
ｉｖ） ビーガムＨＶを別途精製水中で水和する。
ｖ） カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣナトリウム）を別途グリセリン中で水和する。
ｖｉ） 工程（ｉｖ）および（ｖ）の材料を工程（ｉｉｉ）の材料に添加し、７０〜７５℃に加熱する。
ｖｉｉ） 工程（ｉｉ）および（ｖｉ）の材料を混合し、冷却する。
ｖｉｉｉ） 工程（ｖｉｉ）の材料が温度５０〜５５℃となったら、該材料に工程（ｉ）の材料を添加する。
ｉｘ） 工程（ｖｉｉ）の混合物を室温まで冷却させてクリームを得る。
【００８２】
実施例−１３： クリーム剤
【表８】
【００８３】
手順：
ｉ） Ｖｅｒｎｏｎｉａ ａｎｔｈｅｌｍｉｎｔｉｃａ抽出物、Ｓｅｒｅｎｏａ ｒｅｐｅｎｓ抽出物、メチルパラベン、およびプロピルパラベンをプロピレングリコール中に分散させ、これに二酸化チタンを添加して十分に攪拌する。
ｉｉ） モノステアリン酸グリセリル、水素化ラノリン、トウモロコシ油、シメチコン、およびＳｐａｎ（Ｒ） ６０を容器に取る。
ｉｉｉ） 冷却した精製水にヒドロキシエチルセルロースを溶解させ、これにソルビトールおよびＴｗｅｅｎ（Ｒ） ８０を添加し、混合物を７０〜７５℃に加熱する。
ｉｖ） カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣナトリウム）を別途グリセリン中に分散させ、これを工程（ｉｉｉ）の材料に添加する。
ｖ） 工程（ｉｉ）の材料を工程（ｉｖ）の材料に添加し、攪拌下に冷却させる。
ｖｉ） 温度が５０〜５５℃に達したら工程（ｉ）の材料を添加し、攪拌し、かつ室温まで冷却させてクリームを得る。
【００８４】
実施例−１４： クリーム剤
【表９】
【００８５】
手順：
ｉ） 軟質パラフィン、流動パラフィンおよびモノオレイン酸ソルビタンを約４５℃において連続攪拌により混合し、均質な分散系を得る。
ｉｉ） 工程（ｉ）の分散系にＶｅｒｎｏｎｉａ ａｎｔｈｅｌｍｉｎｔｉｃａ抽出物を攪拌下に添加する。
ｉｉｉ） クエン酸およびクエン酸ナトリウムを精製水の一部に溶解させて溶液を作製する。
ｉｖ） 工程（ｉｉｉ）の材料を工程（ｉｉ）の材料に、約４５℃での連続攪拌下に添加し、その後精製水の残部を添加して攪拌する。
ｖ） 工程（ｉｖ）の材料を室温に冷却して所望生成物を得る。
【００８６】
実施例−１５： ゲル剤
【表１０】
【００８７】
手順：
ｉ） 容器内でジメチルアセトアミドをエチルアルコールおよびアセトンと攪拌下に混合した。
ｉｉ） 得られた混合物にＶｅｒｎｏｎｉａ属種抽出物を添加し、攪拌した。
ｉｉｉ） プロピレングリコールおよびＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（Ｒ） ＲＨ４０を水中に分散させ、ホモジナイザーで混合した。得られた混合物にカーボポール９３４を添加し、均質化した。
ｉｖ） 工程（ｉｉ）で得られた混合物を工程（ｉｉｉ）で得られた混合物に攪拌下に添加した。
ｖ） 得られた混合物を、低速攪拌下にジエチルアミンをゆっくり添加することにより中和し、ゲルを生成させた。
【００８８】
実施例−１６： 噴霧用分散系製剤
Ｖｅｒｎｏｎｉａ属種抽出物０．０６ｍｇ、コルチコステロイド０．０１２ｍｇ、およびプロピレングリコール５．０ｇを１０．０ｇの精製水中に均一に分散させる。得られた分散液をネブライザーなどの好適な噴霧容器に充填する。
【００８９】
実施例−１７： 噴霧用溶液剤
Ｖｅｒｎｏｎｉａ属種抽出物０．０５ｍｇおよびミノキシジル０．０５ｍｇをエタノール−精製水混合物（それぞれ２．０ｇおよび６．０ｇ）中に均一に分散させ、得られた分散液を好適容器に充填する。
【００９０】
実施例−１８： 軟膏剤
【表１１】
【００９１】
手順：
ｉ） ユーカリ油およびペパーミント油を流動パラフィンの一部に添加し、攪拌混合する。
ｉｉ） 工程（ｉ）の材料とラノリンとを４５℃において連続攪拌により混合し、均質な分散系を得る。
ｉｉｉ） 工程（ｉｉ）の分散系にＶｅｒｎｏｎｉａ ａｎｔｈｅｌｍｉｎｔｉｃａ抽出物およびＧｉｎｋｇｏ ｂｉｌｏｂａ抽出物を連続攪拌下に添加する。
ｉｖ） 工程（ｉｉｉ）の材料を室温に冷却して所望生成物を得る。
【００９２】
実施例−１９： ヘアオイル
【表１２】
【００９３】
手順：
ｉ） Ｖｅｒｎｏｎｉａ属種抽出物およびＡｌｏｅ ｂａｒｂａｄｅｎｓｉｓ抽出物を調製し、植物油基剤と混合する。
ｉｉ） 工程（ｉ）の材料を好適容器に充填する。
【００９４】
実施例−２０： シャンプー
【表１３】
【００９５】
手順：
ｉ） Ｖｅｒｎｏｎｉａ属種抽出物とケトコナゾールとを混合する。
ｉｉ） 工程（ｉ）の材料をシャンプー基剤に混ぜ込む。
【００９６】
実施例−２１： 錠剤
【表１４】
【００９７】
手順：
ｉ） Ｖｅｒｎｏｎｉａ属種抽出物、微晶質セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびラクトースを篩掛けし、互いに混合する。
ｉｉ） 工程（ｉ）の材料を圧縮する。
ｉｉｉ） 工程（ｉｉ）の圧縮物を篩に通し、混合する。
ｉｖ） タルク、コロイド状二酸化ケイ素、およびクロスカルメロースナトリウムを目の細かい篩に通し、互いに混合する。
ｖ） 工程（ｉｉｉ）の材料を工程（ｉｖ）の材料と混合する。
ｖｉ） 工程（ｖ）の材料を圧縮して、平均重量４００ｍｇ±２％の錠剤とする。
ｖｉｉ） 錠剤を気密包装材で包装する。
【００９８】
実施例−２２： カプセル剤
【表１５】
【００９９】
手順：
ｉ） Ｖｅｒｎｏｎｉａ属種抽出物、微晶質セルロース、ラクトース、およびマンニトールを篩掛けし、互いに混合する。
ｉｉ） タルク、デンプングリコール酸ナトリウム、およびコロイド状二酸化ケイ素を個別に目の細かい篩に通し、その後互いに混合する。
ｉｉｉ） 工程（ｉ）および（ｉｉ）の材料を混合する。
ｉｖ） 工程（ｉｉｉ）の材料を空の硬ゼラチンカプセルに充填する。
【図面の簡単な説明】
【０１００】
【図１】図１はＶｅｒｎｏｎｉａ ａｎｔｈｅｌｍｉｎｔｉｃａ抽出物（局所、１００μｌ／部位）がハムスターのテストステロン誘発型体毛喪失に及ぼす作用を示すグラフである。データを平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．として示す。＊は、テストステロン処理グループと比較してｐ＜０．０５であることを意味する。
【図２】図２はハムスターの体毛成長の代表的な写真を示す説明図であり、（ａ）は対照グループ（第０日）、（ｂ）は第２２日の対照グループ、（ｃ）はテストステロン処理動物（第２２日）、（ｄ）はＶｅｒｎｏｎｉａ ａｎｔｈｅｌｍｉｎｔｉｃａ抽出物処理動物である。
【図３】図３はＶｅｒｎｏｎｉａ ａｎｔｈｅｌｍｉｎｔｉｃａ抽出物対フィナステリドの体毛成長プロファイル比較を示すグラフである。
【図４】図４はハムスターの体毛成長の代表的な写真を示す説明図であり、（ａ）は第０日の対照グループ、（ｂ）は第２２日の対照グループ、（ｃ）は第２２日のテストステロン処理動物、（ｄ）は第２２日のノコギリパルメット処理動物、（ｅ）は第２２日のＡｒｎｅｂｉａ ｅｕｃｈｒｏｍａ処理動物、（ｆ）は第２２日のＶｅｒｎｏｎｉａ ａｎｔｈｅｌｍｉｎｔｉｃａ処理動物、（ｇ）は第２２日のフィナステリド処理動物である。
【図５】図５は第２２日のハムスターにおける体毛成長の代表的な写真を示す説明図であり、（ａ）は対照グループ、（ｂ）はテストステロン処理動物、（ｃ）はＶｅｒｎｏｎｉａ属クリーム剤 ２％ ｗ／ｗ、Ｂ．Ｎｏ． ０６２９／１０Ａで処理した動物、（ｄ）はＶｅｒｎｏｎｉａ属クリーム剤 ０．２％ ｗ／ｗ、Ｂ．Ｎｏ． ０６２９／１０Ｃで処理した動物、（ｅ）はＶｅｒｎｏｎｉａ属クリーム剤 ０．２％ ｗ／ｗ、Ｂ．Ｎｏ． ０６２９／１４Ａで処理した動物、（ｆ）はＶｅｒｎｏｎｉａ属クリーム剤 ０．２％ ｗ／ｗ、Ｂ．Ｎｏ． ０６２９／１４Ｃで処理した動物である。
【図６】図６はＶｅｒｎｏｎｉａ属抽出物ゲル剤（０．５〜２％ ｗ／ｗ）またはＶｅｒｎｏｎｉａ属冷凍乾燥汁ゲル剤（１．２５および２．５％ ｗ／ｗ）で処理したハムスター（ｎ＝６〜８）の体毛成長評点の相対的プロファイルを示すグラフである。
【図７】図７はハムスターの体毛成長パターンの代表的な写真を示す説明図であり、（ａ）は対照グループ（第０日）、（ｂ）は対照グループ（第２２日）、（ｃ）はテストステロン処理動物（第０日）、（ｃ）はテストステロン処理動物（第２２日）、（ｅ）は２％ ｗ／ｗ、Ｂ．Ｎｏ． ０６２９／３０Ｃで処理した動物、（ｆ）は１％ ｗ／ｗ、Ｂ．Ｎｏ． ０６２９／３０Ｂで処理した動物、（ｇ）は０．５％ ｗ／ｗ、Ｂ．Ｎｏ． ０６２９／３０Ａで処理した動物、（ｈ）は２．５％ ｗ／ｗ、Ｂ．Ｎｏ． ０６２９／２６Ｂで処理した動物、（ｉ）は１．２５％ ｗ／ｗ、Ｂ．Ｎｏ． ０６２９／２６Ａで処理した動物である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
体毛喪失予防および／または体毛成長促進のための新規な組成物であって、活性物質として天然源、合成源、または半合成源に由来する少なくとも１種の物質を単独で、または他の活性物質と併せて含み、場合によっては１種以上の添加剤も含む組成物。
【請求項２】
活性物質としてベルノニア（ショウジョウハグマ、Ｖｅｒｎｏｎｉａ）属植物種から得られた抽出物を単独で、または他の活性物質および場合によっては１種以上の添加剤と併せて含む請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
体毛喪失予防および／または体毛成長促進のための活性物質が植物のベルノニア ノベボラセンス（Ｖｅｒｎｏｎｉａ ｎｏｖｅｂｏｒａｃｅｎｓｅ）、ベルノニア プラエアルタ（Ｖｅｒｎｏｎｉａ ｐｒａｅａｌｔａ）、ベルノニア トメントサ（Ｖｅｒｎｏｎｉａ ｔｏｍｅｎｔｏｓａ）、ベルノニア アンセルミンティカ（Ｖｅｒｎｏｎｉａ ａｎｔｈｅｌｍｉｎｔｉｃａ）、ベルノニア アミグダリナ（Ｖｅｒｎｏｎｉａ ａｍｙｇｄａｌｉｎａ）、ベルノニア シネレア（Ｖｅｒｎｏｎｉａ ｃｉｎｅｒｅａ）、またはこれらの混合物から得られる抽出物である請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
植物のベルノニア アンセルミンティカ（Ｖｅｒｎｏｎｉａ ａｎｔｈｅｌｍｉｎｔｉｃａ）から得られた抽出物を含む請求項２に記載の組成物。
【請求項５】
体毛喪失予防および／または体毛成長促進のための抽出物が、フィトステロール、脂肪酸もしくは脂肪酸エステル、カロチノイド、またはこれらの混合物を含む群から選択された１種以上の成分を含む請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
活性物質がベルノニア（ショウジョウハグマ、Ｖｅｒｎｏｎｉａ）属植物種から得られた抽出物を、アロエ（Ａｌｏｅ ｂａｒｂａｄｅｎｓｉｓ）、ゴボウ（Ａｒｃｔｉｕｍ ｍｉｎｕｓ）、トウガラシ（Ｃａｐｓｉｃｕｍ ａｎｎｕｕｍ Ｌ）、ショウガ（Ｚｉｎｇｉｂｅｒ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅ）、イチョウ（Ｇｉｎｋｇｏ ｂｉｌｏｂａ）、緑茶（Ｃａｍｅｌｌｉａ ｓｉｎｅｓｉｓ）、バラの実（Ｒｏｓａ ｃａｎｉｎａ）、ラベンダー（Ｌａｖｅｎｄｕｌａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅ）、セイヨウノコギリソウ（Ａｃｈｉｌｌｅａ ｍｉｌｌｅｆｏｌｉｕｍ）、イラクサ（Ｕｒｔｉｃａ ｄｉｏｉｃａ）、タマネギ（Ａｌｌｉｕｍ ｃｅｐａ）、ピジウム（Ｐｙｇｅｕｍ ａｆｒｉｃａｎｕｍ）、ラタンジョット（Ａｒｎｅｂｉａ属種）、赤唐辛子（Ｃａｐｉｓｃｕｍ ａｎｎｕｍ）、ローズマリー（Ｒｏｓａｍａｒｉｎｕｓ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）、サフラワー油（Ｃａｒｔｈａｍｕｓ ｔｉｎｃｔｏｒｉｏｕｓ）、ノコギリパルメット（Ｓｅｒｅｎｏａ ｒｅｐｅｎｓ）およびティーツリーオイル（Ｍｅｌａｌｅｕｃａ ａｌｔｅｒｎｉｆｏｌｉａ）、またはこれらの混合物を含む群から選択される天然源から得られた少なくとも１種の他の抽出物と併せて含む請求項２に記載の組成物。
【請求項７】
活性物質がベルノニア（Ｖｅｒｎｏｎｉａ）属植物種から得られた抽出物を、５α−ＤＨＴ阻害剤、スーパーオキシドジスムターゼ模倣体、血管拡張薬、プロスタグランジンＨシンターゼ−１活性化物質、およびカリウムチャネル開口薬の中から選択された少なくとも１種の他の逆症療法薬物と併せて含む請求項２に記載の組成物。
【請求項８】
活性物質がベルノニア（Ｖｅｒｎｏｎｉａ）属植物種から得られた抽出物を、コルチコステロイド、ジスラノール、トレチノイン、ミノキシジル、亜鉛、刺激薬、フィナステリド、スキノレン／アゼライン酸、エチニルエストラジオールを伴った酢酸シプロテロン、シメチジン、酢酸シプロテロン、スピロノラクトン、ケトコナゾール、抗鬱薬、トリアムシノロンアセトニド、ヒドロキシクロロキン、ペニシリン、またはこれらの混合物を含む群から選択された少なくとも１種の他の逆症療法薬物と併せて含む請求項２に記載の組成物。
【請求項９】
添加剤が稀釈剤、崩壊剤、結合剤、付着防止剤、流動化剤、滑沢剤、酸化防止剤、緩衝剤、着色剤、香味剤、被覆剤、溶媒、浸透剤、粘稠化剤、蝋、湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、安定剤、緩衝剤、キレート剤、ビヒクル、防腐剤、界面活性剤、脱臭剤、着色剤、増量剤、親水性ポリマー、張度調節剤、局所麻酔剤、ｐＨ調節剤、酸、糖アルコール、還元糖および非還元糖、またはこれらの混合物を含む群から選択される請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
液剤、クリーム剤、ゲル剤、ローション剤、または噴霧液剤を含む群から選択された局所製剤の形態である請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記組成物が医薬、化粧品、またはアーユルヴェーダ用製品として有用である請求項１から１０のいずれかに記載の組成物。
【請求項１２】
テストステロン誘発型アンドロゲン性脱毛症の管理に有用である請求項１から１１のいずれかに記載の組成物。
【請求項１３】
請求項１または２に記載の活性物質として用いるべく体毛喪失予防および／または体毛成長促進物質を天然源から調製または抽出する方法であって、
ｉ） 非極性溶媒またはその混合物を用いて乾燥粉末状の植物または植物部分からの抽出を行なう工程、
ｉｉ） 抽出物を蒸留して溶媒を除去する工程、
ｉｉｉ） 場合によってはさらに極性溶媒またはその混合物を用いて残留物からの抽出を行なう工程、
ｉｖ） 場合によっては抽出物を蒸留して溶媒を除去し、所望の抽出物を好ましくは粉末として得る工程
を含む方法。
【請求項１４】
請求項１または２に記載の活性物質として用いるべく体毛喪失予防および／または体毛成長促進物質を天然源から調製または抽出する方法であって、
ｉ） 極性溶媒またはその混合物を用いて乾燥粉末状の植物または植物部分からの抽出を行なう工程、
ｉｉ） 場合によっては抽出物を蒸留／濃縮して溶媒を除去する／減少させる工程、
ｉｉｉ） 場合によっては抽出物を乾燥して溶媒を除去し、所望の抽出物を好ましくは粉末として得る工程
を含む方法。
【請求項１５】
請求項１または２に記載の活性物質として用いるべく体毛喪失予防および／または体毛成長促進物質を天然源から調製または抽出する方法であって、
ｉ） 生の植物または植物部分の汁を搾り、場合によっては極性溶媒またはその混合物を添加する工程、
ｉｉ） 汁を濾過する工程、
ｉｉｉ） 場合によっては抽出物を蒸留／濃縮して溶媒を除去する／減少させる工程、
ｉｖ） 場合によっては抽出物を乾燥して溶媒を除去し、所望の抽出物を好ましくは粉末として得る工程
を含む方法。
【請求項１６】
請求項１または２に記載の組成物の調製方法であって、
ｉ） 体毛喪失予防および／または体毛成長促進物質である活性物質を１種以上の添加剤と混合する工程、および
ｉｉ） 混合物を製剤化して好適な製剤とする工程
を含む方法。
【請求項１７】
請求項１または２に記載の組成物の使用方法であって、有効量の組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
【請求項１８】
請求項１または２に記載の組成物を、円形脱毛症、アンドロゲン性脱毛症、アナゲン脱毛（癌治療による体毛喪失）、自己誘発性体毛喪失、テロゲン脱毛、瘢痕性脱毛症、梅毒性脱毛症、強皮症、および頭部白癬を含む群から選択される１種以上の体毛疾患の管理に用いることを含む請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
円形脱毛症、アンドロゲン性脱毛症、アナゲン脱毛（癌治療による体毛喪失）、自己誘発性体毛喪失、テロゲン脱毛、瘢痕性脱毛症、梅毒性脱毛症、強皮症、および頭部白癬を含む群から選択される１種以上の体毛疾患の管理への、請求項１または２に記載の組成物の使用。
【請求項２０】
実質的に本明細書に記載され、かつ実施例によって具体的に示された医薬組成物および該医薬組成物を調製する方法。
【請求項１】
体毛喪失予防および／または体毛成長促進のための新規な組成物であって、活性物質として天然源、合成源、または半合成源に由来する少なくとも１種の物質を単独で、または他の活性物質と併せて含み、場合によっては１種以上の添加剤も含む組成物。
【請求項２】
活性物質としてベルノニア（ショウジョウハグマ、Ｖｅｒｎｏｎｉａ）属植物種から得られた抽出物を単独で、または他の活性物質および場合によっては１種以上の添加剤と併せて含む請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
体毛喪失予防および／または体毛成長促進のための活性物質が植物のベルノニア ノベボラセンス（Ｖｅｒｎｏｎｉａ ｎｏｖｅｂｏｒａｃｅｎｓｅ）、ベルノニア プラエアルタ（Ｖｅｒｎｏｎｉａ ｐｒａｅａｌｔａ）、ベルノニア トメントサ（Ｖｅｒｎｏｎｉａ ｔｏｍｅｎｔｏｓａ）、ベルノニア アンセルミンティカ（Ｖｅｒｎｏｎｉａ ａｎｔｈｅｌｍｉｎｔｉｃａ）、ベルノニア アミグダリナ（Ｖｅｒｎｏｎｉａ ａｍｙｇｄａｌｉｎａ）、ベルノニア シネレア（Ｖｅｒｎｏｎｉａ ｃｉｎｅｒｅａ）、またはこれらの混合物から得られる抽出物である請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
植物のベルノニア アンセルミンティカ（Ｖｅｒｎｏｎｉａ ａｎｔｈｅｌｍｉｎｔｉｃａ）から得られた抽出物を含む請求項２に記載の組成物。
【請求項５】
体毛喪失予防および／または体毛成長促進のための抽出物が、フィトステロール、脂肪酸もしくは脂肪酸エステル、カロチノイド、またはこれらの混合物を含む群から選択された１種以上の成分を含む請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
活性物質がベルノニア（ショウジョウハグマ、Ｖｅｒｎｏｎｉａ）属植物種から得られた抽出物を、アロエ（Ａｌｏｅ ｂａｒｂａｄｅｎｓｉｓ）、ゴボウ（Ａｒｃｔｉｕｍ ｍｉｎｕｓ）、トウガラシ（Ｃａｐｓｉｃｕｍ ａｎｎｕｕｍ Ｌ）、ショウガ（Ｚｉｎｇｉｂｅｒ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅ）、イチョウ（Ｇｉｎｋｇｏ ｂｉｌｏｂａ）、緑茶（Ｃａｍｅｌｌｉａ ｓｉｎｅｓｉｓ）、バラの実（Ｒｏｓａ ｃａｎｉｎａ）、ラベンダー（Ｌａｖｅｎｄｕｌａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅ）、セイヨウノコギリソウ（Ａｃｈｉｌｌｅａ ｍｉｌｌｅｆｏｌｉｕｍ）、イラクサ（Ｕｒｔｉｃａ ｄｉｏｉｃａ）、タマネギ（Ａｌｌｉｕｍ ｃｅｐａ）、ピジウム（Ｐｙｇｅｕｍ ａｆｒｉｃａｎｕｍ）、ラタンジョット（Ａｒｎｅｂｉａ属種）、赤唐辛子（Ｃａｐｉｓｃｕｍ ａｎｎｕｍ）、ローズマリー（Ｒｏｓａｍａｒｉｎｕｓ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）、サフラワー油（Ｃａｒｔｈａｍｕｓ ｔｉｎｃｔｏｒｉｏｕｓ）、ノコギリパルメット（Ｓｅｒｅｎｏａ ｒｅｐｅｎｓ）およびティーツリーオイル（Ｍｅｌａｌｅｕｃａ ａｌｔｅｒｎｉｆｏｌｉａ）、またはこれらの混合物を含む群から選択される天然源から得られた少なくとも１種の他の抽出物と併せて含む請求項２に記載の組成物。
【請求項７】
活性物質がベルノニア（Ｖｅｒｎｏｎｉａ）属植物種から得られた抽出物を、５α−ＤＨＴ阻害剤、スーパーオキシドジスムターゼ模倣体、血管拡張薬、プロスタグランジンＨシンターゼ−１活性化物質、およびカリウムチャネル開口薬の中から選択された少なくとも１種の他の逆症療法薬物と併せて含む請求項２に記載の組成物。
【請求項８】
活性物質がベルノニア（Ｖｅｒｎｏｎｉａ）属植物種から得られた抽出物を、コルチコステロイド、ジスラノール、トレチノイン、ミノキシジル、亜鉛、刺激薬、フィナステリド、スキノレン／アゼライン酸、エチニルエストラジオールを伴った酢酸シプロテロン、シメチジン、酢酸シプロテロン、スピロノラクトン、ケトコナゾール、抗鬱薬、トリアムシノロンアセトニド、ヒドロキシクロロキン、ペニシリン、またはこれらの混合物を含む群から選択された少なくとも１種の他の逆症療法薬物と併せて含む請求項２に記載の組成物。
【請求項９】
添加剤が稀釈剤、崩壊剤、結合剤、付着防止剤、流動化剤、滑沢剤、酸化防止剤、緩衝剤、着色剤、香味剤、被覆剤、溶媒、浸透剤、粘稠化剤、蝋、湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、安定剤、緩衝剤、キレート剤、ビヒクル、防腐剤、界面活性剤、脱臭剤、着色剤、増量剤、親水性ポリマー、張度調節剤、局所麻酔剤、ｐＨ調節剤、酸、糖アルコール、還元糖および非還元糖、またはこれらの混合物を含む群から選択される請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
液剤、クリーム剤、ゲル剤、ローション剤、または噴霧液剤を含む群から選択された局所製剤の形態である請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記組成物が医薬、化粧品、またはアーユルヴェーダ用製品として有用である請求項１から１０のいずれかに記載の組成物。
【請求項１２】
テストステロン誘発型アンドロゲン性脱毛症の管理に有用である請求項１から１１のいずれかに記載の組成物。
【請求項１３】
請求項１または２に記載の活性物質として用いるべく体毛喪失予防および／または体毛成長促進物質を天然源から調製または抽出する方法であって、
ｉ） 非極性溶媒またはその混合物を用いて乾燥粉末状の植物または植物部分からの抽出を行なう工程、
ｉｉ） 抽出物を蒸留して溶媒を除去する工程、
ｉｉｉ） 場合によってはさらに極性溶媒またはその混合物を用いて残留物からの抽出を行なう工程、
ｉｖ） 場合によっては抽出物を蒸留して溶媒を除去し、所望の抽出物を好ましくは粉末として得る工程
を含む方法。
【請求項１４】
請求項１または２に記載の活性物質として用いるべく体毛喪失予防および／または体毛成長促進物質を天然源から調製または抽出する方法であって、
ｉ） 極性溶媒またはその混合物を用いて乾燥粉末状の植物または植物部分からの抽出を行なう工程、
ｉｉ） 場合によっては抽出物を蒸留／濃縮して溶媒を除去する／減少させる工程、
ｉｉｉ） 場合によっては抽出物を乾燥して溶媒を除去し、所望の抽出物を好ましくは粉末として得る工程
を含む方法。
【請求項１５】
請求項１または２に記載の活性物質として用いるべく体毛喪失予防および／または体毛成長促進物質を天然源から調製または抽出する方法であって、
ｉ） 生の植物または植物部分の汁を搾り、場合によっては極性溶媒またはその混合物を添加する工程、
ｉｉ） 汁を濾過する工程、
ｉｉｉ） 場合によっては抽出物を蒸留／濃縮して溶媒を除去する／減少させる工程、
ｉｖ） 場合によっては抽出物を乾燥して溶媒を除去し、所望の抽出物を好ましくは粉末として得る工程
を含む方法。
【請求項１６】
請求項１または２に記載の組成物の調製方法であって、
ｉ） 体毛喪失予防および／または体毛成長促進物質である活性物質を１種以上の添加剤と混合する工程、および
ｉｉ） 混合物を製剤化して好適な製剤とする工程
を含む方法。
【請求項１７】
請求項１または２に記載の組成物の使用方法であって、有効量の組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
【請求項１８】
請求項１または２に記載の組成物を、円形脱毛症、アンドロゲン性脱毛症、アナゲン脱毛（癌治療による体毛喪失）、自己誘発性体毛喪失、テロゲン脱毛、瘢痕性脱毛症、梅毒性脱毛症、強皮症、および頭部白癬を含む群から選択される１種以上の体毛疾患の管理に用いることを含む請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
円形脱毛症、アンドロゲン性脱毛症、アナゲン脱毛（癌治療による体毛喪失）、自己誘発性体毛喪失、テロゲン脱毛、瘢痕性脱毛症、梅毒性脱毛症、強皮症、および頭部白癬を含む群から選択される１種以上の体毛疾患の管理への、請求項１または２に記載の組成物の使用。
【請求項２０】
実質的に本明細書に記載され、かつ実施例によって具体的に示された医薬組成物および該医薬組成物を調製する方法。
【図１】
【図２（ａ）】
【図２（ｂ）】
【図２（ｃ）】
【図２（ｄ）】
【図３】
【図６】
【図４】
【図５】
【図７】
【図２（ａ）】
【図２（ｂ）】
【図２（ｃ）】
【図２（ｄ）】
【図３】
【図６】
【図４】
【図５】
【図７】
【公表番号】特表２００９−５３２３４２（Ｐ２００９−５３２３４２Ａ）
【公表日】平成２１年９月１０日（２００９．９．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５０２３３４（Ｐ２００９−５０２３３４）
【出願日】平成１９年３月１９日（２００７．３．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＮ２００７／０００１１１
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１１３８５１
【国際公開日】平成１９年１０月１１日（２００７．１０．１１）
【出願人】（５００４４５６３１）パナセア バイオテック リミテッド (29)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年９月１０日（２００９．９．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年３月１９日（２００７．３．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＮ２００７／０００１１１
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１１３８５１
【国際公開日】平成１９年１０月１１日（２００７．１０．１１）
【出願人】（５００４４５６３１）パナセア バイオテック リミテッド (29)
【Ｆターム（参考）】
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