作用物質投与用超微小滴状調剤
【課題】 皮膚およびこれと同様の物質のような自然の障壁内への、および、該障壁を通じての、特に薬剤の輸送のための流体微小粒子の調剤方法の提供。
【解決手段】
両親媒性分子または両親媒性担体物質の１または数層からなる膜様構造を有する微小粒子の形態による（トランスフェルソーム）。可溶化に必要な末端活性物質の濃度の９９モル％を越えない濃度の該末端活性物質を含み、例えば、糖尿病用薬剤、特にインシュリンの非侵略的投与などに適する。
【解決手段】
両親媒性分子または両親媒性担体物質の１または数層からなる膜様構造を有する微小粒子の形態による（トランスフェルソーム）。可溶化に必要な末端活性物質の濃度の９９モル％を越えない濃度の該末端活性物質を含み、例えば、糖尿病用薬剤、特にインシュリンの非侵略的投与などに適する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
皮膚及びこれと同様の物質のような自然の障壁内への、および／または、障壁を通じての薬剤の輸送のための流体の微小粒子、特に両親媒性分子または１つの両親媒性担体物質の１または数層からなる膜状被覆を有する微小粒子の形態による薬剤の処方のための調剤であって、各調剤が、該微小粒子の可溶化に必要な末端活性物質の濃度の９９モル％を越えない濃度の該末端活性物質を含むことを特徴とする調剤。
【請求項２】
末端活性物質の濃度が、該末端活性物質の可溶化誘発濃度の少なくとも０．１モル％、特に１から８０モル％の間、好ましくは１０から６０モル％の間、特に好ましくは２０から５０モル％の間であり、ここに微小粒子単位の末端活性は好ましくは約１０ピコニュートンまたはそれ以下である請求項１に記載の調剤。
【請求項３】
調剤が、親水性流体を形成する微小粒子の担体としての、または該微小粒子の膜状被覆の基礎としての両親媒性物質の所定量を含み、薬剤が、担体物質、殻、および／または該粒子素材そのものに含まれている請求項１または２に記載の調剤。
【請求項４】
該両親媒性物質が脂質様物質で、該末端活性物質が好ましくは界面活性剤である請求項３に記載の調剤。
【請求項５】
ヒトまたは動物の皮膚上への適用のための該両親媒性物質の含有量が、調剤量の０．０１から３０重量％、好ましくは０．１から１５重量％、特に好ましくは５から１０重量％である請求項１から４までのいずれか１項に記載の調剤。
【請求項６】
植物への適用のための処方において該両親媒性分子の含有量が、０．０００００１から１０重量％、好ましくは０．００１から１重量％、特に好ましくは０．０１から０．１重量％である請求項１から４までのいずれか１項に記載の調剤。
【請求項７】
薬剤が、副腎皮質安定剤、αβ−アドレノリチック、アンドロゲンまたはアンチアンドロゲン、アンチパラシチック、アナボリック、麻酔薬剤、無痛症薬剤、興奮剤、抗アレルギー薬剤、坑不整脈薬剤、坑動脈硬化薬剤、坑喘息薬剤、および／または気管支痙攣薬剤、抗生物質、坑鬱病薬剤、および／または精神病治療薬剤、坑糖尿病薬剤、解毒剤、坑嘔吐薬剤、坑てんかん薬剤、坑線維素溶解薬剤、坑痙攣薬剤、坑コリナージック、酵素、共酵素、または対応抑制剤、坑ヒスタミン剤、坑高血圧薬剤、薬剤活性の生物学的抑制剤、坑低血圧薬剤、坑凝結薬剤、坑真菌症薬剤、坑マイアスセニック、パーキンソン氏病に対する薬剤、坑炎症薬剤、解熱剤、坑リュウマチ薬剤、坑敗血症薬剤、呼吸器系興奮剤または呼吸器系鎮静剤、気管支病薬剤、心臓病薬剤、化学療法薬剤、心臓拡張剤、細胞活動抑制剤、利尿剤、節腫禁止剤、グルココルチコイド、坑フルー薬剤、止血剤、催眠薬剤、免疫グロブリンまたはそのフラグメントまたはその他の免疫学的活性物質、生物学的活性カルボハイドレート（誘導体）、避妊薬剤、坑偏頭痛薬剤、ミネラルコルチコイド、モルヒネ拮抗剤、筋肉弛緩剤、麻酔薬剤、神経治療薬剤、ヌクレオチド、神経弛緩剤、神経伝達物質、そのいくつかの拮抗剤、ペプチド（誘導体）、眼科薬、（副）交感神経（様）作用物質または（副）交感神経作用物質、蛋白（誘導体）、乾せん／神経性皮膚炎 薬剤、瞳孔散大剤、精神刺激剤、鼻科薬、全ての睡眠誘発薬剤またはその拮抗剤、鎮静剤、痙攣薬剤、結核鎮静剤、泌尿科薬剤、血管緊縮剤または血管拡張剤、ウイルス鎮静剤、または全ての傷治療剤、またはいくつかのこのような薬剤である請求項１から６までのいずれか１項に記載の調剤。
【請求項８】
該薬剤が生体組織の生長調節物質である請求項１から６までのいずれか１項に記載の調剤。
【請求項９】
該薬剤が、ある殺生物活性を有するものであり、特に殺昆虫剤、殺害虫剤、除草剤、または殺菌・殺かび剤である請求項１から６までのいずれか１項に記載の調剤。
【請求項１０】
該薬剤が、誘引剤、特にフェロモンの類からのものである請求項１から６までのいずれか１項に記載の調剤。
【請求項１１】
皮膚およびこれと同様の物質のような自然の障壁および障害内への、および／または、それらを通じての薬剤の輸送のための流体の微小粒子、特に両親媒性分子または１つの両親媒性担体物質の１または数層からなる膜状被覆を有する微小粒子の形態における薬剤の処方のための調剤の製造方法であって、担体自体の可溶化に必要な末端活性物質の濃度が測定され、次いで前記濃度に近いがまだ十分な担体の安定性および透過能力が保証される濃度の末端活性物質が該調剤に使用されることを特徴とする製造方法。
【請求項１２】
流動性の微小粒子の安定性および透過能力を、もし必要なら加圧下に、微小孔のフィルターでのろ過の手段により、またはその他の制御された機械的な断片化手段により測定する請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１３】
該末端活性物質の含有量が、担体の可溶化が生じる濃度の０．１から９９モル％、特に１から８０モル％、好ましくは１０から６０モル％、最も好ましくは２０から５０モル％である請求項１１または１２に記載の製造方法。
【請求項１４】
調剤の生成に必要な物質の該混合物が、ろ過され、超音波処理され、撹拌され、かき交ぜられ、またはその他の機械的断片化の対象となる請求項１１から１３までのいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１５】
非侵略適用のための該調剤が、少なくとも１つの抗糖尿病薬剤、特にインシュリンを含む請求項１から１０までのいずれか１項に記載の調剤。
【請求項１６】
生理学的に適合性ある極性または非極性の脂質を両親媒性担体物質として含み、担体膜が好ましくは二重層構造を有する請求項１５に記載の調剤。
【請求項１７】
両親媒性物質が、生物学的源の脂質またはリポイド、または対応する合成脂質であり、若しくはかかる脂質の修飾体からなり、グリセリド、特にグリセロホスフォリピド、イソプレノイドリピド、スフィンゴリピド、ステロイド、ステリン、またはステロール、サルファ−またはカルボハイドレート−含有リピド、またはその他の、安定な二重層を形成しうるリピド、好ましくは半プロトン化流動脂肪酸、そして好ましくはホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、スフィンゴミエリンまたはスフィンゴホスフォリピド、グリコスフィンゴリピド（例えば、セレブロシド、セラミドポリゲキソシド、スルファチド、スフィンゴプラスマロゲン）、ガングリオシドまたはその他のグリコリピドまたは合成脂質、好ましくはジオレイル−、ジリノレイル−、ジリノレニル−、ジリノレノイル−、ジアラキドイル−、ジミリストイル−、ジパルミトイル−、ジステアロイル−、リン脂質または対応するスフィンゴシン誘導体、グリコリピドまたはその他のジアシル−またはジアルキル−脂質、である請求項１６に記載の調剤。
【請求項１８】
いくつかの末端活性物質を含む請求項１５から１７までのいずれか１項に記載の調剤。
【請求項１９】
該末端活性物質が、ノニオン性、対イオン性、アニオン性またはカチオン性界面活性剤、特に、長鎖脂肪酸または長鎖脂肪酸アルコール、アルキル−トリメチル−アンモニウム
塩、アルキルスルフェート塩、コラート−、デオキシコラート−、グリコデオキシコラート−、タウロデオキシコラート−塩、ドデシル−、ジメチル−アミノキシド、デカノイル−、またはドデカノイル−Ｎ−メチルグルカミド（ＭＥＧＡ １０，ＭＥＧＡ １２）、Ｎ−ドデシル−Ｎ、Ｎ−ジメチルグリシン、３−（ヘキサデシルジメチルアンモニオ）−プロパン−スルフォネート、Ｎ−ヘキサデシル−スルフォベタイン、ノナエチレン−グリコール−オクチルフェニルエーテル、ノナエチレン−ドデシルエーテル、オクタエチレングリコール−イソトリデシルエーテル、オクタエチレン−ドデシルエーテル、ポリエチレングリコール−２０−ソルビタン−モノラウレート（ツイーンＴｗｅｅｎ ２０）、ポリエチレングリコール−２０−ソルビタン−モノオレエート（ツイーン ８０）、ポリヒドロキシエチレン−セチルステアリルエーテル（セトマクロゴＣｅｔｏｍａｃｒｏｇｏ、クレモフォアＣｒｅｍｏｐｏｒ Ｏ，エマルゲンＥｕｍｕｌｇｉｎ、Ｃ１０００） ポリヒドロキシエチレン−４−ラウリルエーテル（Ｂｒｉｊ ３０）、ポリヒドロキシエチレン−２３−ラウリルエーテル（Ｂｒｉｊ ３５）、ポリヒドロキシエチレン−８−ステアレート（Ｍｙｒｊ ４５、クレモフォア ＡＰ）、ポリヒドロキシエチレン−４０−ステアレート（Ｍｙｒｊ ５２）、ポリヒドロキシエチレン−１００−ステアレート（Ｍｙｒｊ
５９）、ポリエトキシル化カストール油（クレモフォア ＥＬ），ポリエトキシル化ハイドレート化カストール油、ソルビタンモノラウレート（アルラセルＡｒｌａｃｅｌ ２０、スパンＳｐａｎ ２０）、特に好ましくは、デカノイル−、またはドデカノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ラウリル−またはオレオイルスルフェート塩、デオキシコール酸ナトリウム、グリコデオキシコール酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、エライジン酸ナトリウム、リノレン酸ナトリウム、ラウリン酸ナトリウム、ノナエチレン−ドデシル−エーテル、ポリエチレン グリコール−２０−ソルビタン−モノオレエート（ツイーン ８０）、ポリヒドロキシエチレン−２３−ラウリルエーテル（Ｂｒｉｊ ３５）、ポリヒドロキシエチレン−４０−ステアレート（Ｍｙｒｊ ５２）および／またはソルビタンーモノラウレート（アルラセル ２０、スパン ２０）およびリソホスフォリピド、例えばｎ−オクタデシレン（＝オレオイル）−グリセロホスファチジン酸、−ホスフォリルグリセロール、または−ホスフォリルセリン、ｎ−ジラウリル−グリセロ−ホスファチジン酸、−ホスフォリルグリセロール、または−ホスフォリルセリン、ｎ−テトラデシルグリセロ−ホスファチジン酸、−ホスフォリルグリセロール、または−ホスフォリルセリンおよび対応するパルミトエロイル−、エライドイル−、バクセニル−リソホスフォリピドである請求項１５から１８までのいずれか１項に記載の調剤。
【請求項２０】
薬剤として１から５００ Ｉ．Ｕ．のインシュリン／ｍｌ、好ましくは２０から１００
Ｉ．Ｕ．のインシュリン／ｍｌ、および調剤中の担体物質の濃度が０．１から２０重量％、特に０．５から１５重量％、最も好ましくは２．５から１０重量％である請求項１５から１９までのいずれか１項に記載の調剤。
【請求項２１】
ホスファチジルコリンおよび／またはホスファチジルグリコールを両親媒性物質として使用し、そしてリソホスファチジン酸またはリソホスフォグリコール、デオキシコラート−、グリコデオキシコラート−、またはコール酸塩、ラウレート、ミリステート、オレエート、パルミトレエート、または対応ホスフェート−またはスルフェート−塩、および／またはツイーン−またはＭｙｒｊ−物質が末端活性物質として使用され、組み換えヒト・インシュリンが好ましい薬剤である請求項１５から２０までのいずれか１項に記載の調剤。
【請求項２２】
調剤中の該微小粒子の粒径が、約５０から約２００ｎｍ、好ましくは約１００から１８０ｎｍの範囲である請求項１５から２１のいずれか１項に記載の調剤。
【請求項２３】
該リポソーム様微小粒子が、少なくとも１つの両親媒性物質、少なくとも１つの親水性流体、少なくとも１つの末端活性物質、そして少なくとも１つの抗糖尿病薬剤から製造され、これらはともに調剤を形成していることを特徴とする、抗糖尿病薬剤の非侵略的適用のための処方用調剤方法。
【請求項２４】
末端活性物質と両親媒性物質、および親水性物質と薬剤とが、それぞれ別個に混合され、もし必要なら、溶液に溶解され、生成した混合物または溶液は次いで１つの混合物に、特に機械的エネルギーの働きにより一体にされて担体粒子にされることを特徴とする請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
該両親媒性物質が、以上のようにまたは親水性流体、特に水、または極性溶液とともに溶媒和を仲介する溶液と非常に良く混和する生理学的に容認しうる溶媒中に溶解されるように使用される請求項２３または２４に記載の方法。
【請求項２６】
極性溶媒が少なくとも１つの末端活性物質を含む請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
微小粒子の生成が、流体相への物質添加、逆相からの蒸発、インジェクシヨンまたは透析を用いて、撹拌、かきまぜ、ホモジェナイズ化、超音波処理、せん断、凍結および融解、または高圧または低圧ろ過等の機械的力により行われる請求項２３から２６までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
微小粒子の生成が、０．１から０．８μｍ、特に０．１５から０．３μｍ、最も好ましくは０．２２μｍの孔径を有するフィルター素材によるろ過により誘発され、いくつかのフィルターが時により連続的に使用される請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
該薬剤の導入が少なくとも部分的に微小粒子の生成後に起こることを特徴とする請求項２３から２８までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
リポソーム様微小粒子がこれらの適当な濃縮物または凍結乾燥物からの適用直前に調合される請求項２３から２９までのいずれか１項に記載の方法。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
皮膚及びこれと同様の物質のような自然の障壁内への、および／または、障壁を通じての薬剤の輸送のための流体の微小粒子、特に両親媒性分子または１つの両親媒性担体物質の１または数層からなる膜状被覆を有する微小粒子の形態による薬剤の処方のための調剤であって、各調剤が、該微小粒子の可溶化に必要な末端活性物質の濃度の９９モル％を越えない濃度の該末端活性物質を含み、
ヒトまたは動物の皮膚上への適用のための該両親媒性物質の含有量が、調剤量の０．０１から３０重量％、好ましくは０．１から１５重量％、特に好ましくは５から１０重量％であることを特徴とする調剤。
【請求項２】
末端活性物質の濃度が、該末端活性物質の可溶化誘発濃度の少なくとも０．１モル％、特に１から８０モル％の間、好ましくは１０から６０モル％の間、特に好ましくは２０から５０モル％の間であり、ここに微小粒子単位の末端活性は好ましくは約１０ピコニュートンまたはそれ以下である請求項１に記載の調剤。
【請求項３】
調剤が、親水性流体を形成する微小粒子の担体としての、または該微小粒子の膜状被覆の基礎としての両親媒性物質の所定量を含み、薬剤が、担体物質、殻、および／または該粒子素材そのものに含まれている請求項１または２に記載の調剤。
【請求項４】
該両親媒性物質が脂質様物質で、該末端活性物質が好ましくは界面活性剤である請求項３に記載の調剤。
【請求項５】
植物への適用のための処方において該両親媒性分子の含有量が、０．０００００１から１０重量％、好ましくは０．００１から１重量％、特に好ましくは０．０１から０．１重量％である請求項１ないし４のいずれか１項に記載の調剤。
【請求項６】
薬剤が、副腎皮質安定剤、αβ−アドレノリチック、アンドロゲンまたはアンチアンドロゲン、アンチパラシチック、アナボリック、麻酔薬剤、無痛症薬剤、興奮剤、抗アレルギー薬剤、坑不整脈薬剤、坑動脈硬化薬剤、坑喘息薬剤、および／または気管支痙攣薬剤、抗生物質、坑鬱病薬剤、および／または精神病治療薬剤、坑糖尿病薬剤、解毒剤、坑嘔吐薬剤、坑てんかん薬剤、坑線維素溶解薬剤、坑痙攣薬剤、坑コリナージック、酵素、共酵素、または対応抑制剤、坑ヒスタミン剤、坑高血圧薬剤、薬剤活性の生物学的抑制剤、坑低血圧薬剤、坑凝結薬剤、坑真菌症薬剤、坑マイアスセニック、パーキンソン氏病に対する薬剤、坑炎症薬剤、解熱剤、坑リュウマチ薬剤、坑敗血症薬剤、呼吸器系興奮剤または呼吸器系鎮静剤、気管支病薬剤、心臓病薬剤、化学療法薬剤、心臓拡張剤、細胞活動抑制剤、利尿剤、節腫禁止剤、グルココルチコイド、坑フルー薬剤、止血剤、催眠薬剤、免疫グロブリンまたはそのフラグメントまたはその他の免疫学的活性物質、生物学的活性カルボハイドレート（誘導体）、避妊薬剤、坑偏頭痛薬剤、ミネラルコルチコイド、モルヒネ拮抗剤、筋肉弛緩剤、麻酔薬剤、神経治療薬剤、ヌクレオチド、神経弛緩剤、神経伝達物質、そのいくつかの拮抗剤、ペプチド（誘導体）、眼科薬、（副）交感神経（様）作用物質または（副）交感神経作用物質、蛋白（誘導体）、乾せん／神経性皮膚炎 薬剤、瞳孔散大剤、精神刺激剤、鼻科薬、全ての睡眠誘発薬剤またはその拮抗剤、鎮静剤、痙攣薬剤、結核鎮静剤、泌尿科薬剤、血管緊縮剤または血管拡張剤、ウイルス鎮静剤、または全ての傷治療剤、またはいくつかのこのような薬剤である請求項１ないし５のいずれか１項に記載の調剤。
【請求項７】
該薬剤が生体組織の生長調節物質である請求項１ないし５のいずれか１項に記載の調剤。
【請求項８】
該薬剤が、ある殺生物活性を有するものであり、特に殺昆虫剤、殺害虫剤、除草剤、または殺菌・殺かび剤である請求項１ないし５のいずれか１項に記載の調剤。
【請求項９】
該薬剤が、誘引剤、特にフェロモンの類からのものである請求項１ないし５のいずれか１項に記載の調剤。
【請求項１０】
皮膚およびこれと同様の物質のような自然の障壁および障害内への、および／または、それらを通じての薬剤の輸送のための流体の微小粒子、特に両親媒性分子または１つの両親媒性担体物質の１または数層からなる膜状被覆を有する微小粒子の形態における薬剤の処方のための調剤の製造方法であって、担体自体の可溶化に必要な末端活性物質の濃度が測定され、次いで前記濃度に近いがまだ十分な担体の安定性および透過能力が保証される濃度の末端活性物質が該調剤に使用されることを特徴とする製造方法。
【請求項１１】
流動性の微小粒子の安定性および透過能力を、もし必要なら加圧下に、微小孔のフィルターでのろ過の手段により、またはその他の制御された機械的な断片化手段により測定する請求項１０に記載の製造方法。
【請求項１２】
該末端活性物質の含有量が、担体の可溶化が生じる濃度の０．１から９９モル％、特に１から８０モル％、好ましくは１０から６０モル％、最も好ましくは２０から５０モル％である請求項１０または１１に記載の製造方法。
【請求項１３】
調剤の生成に必要な物質の該混合物が、ろ過され、超音波処理され、撹拌され、かき交ぜられ、またはその他の機械的断片化の対象となる請求項１０ないし１２のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１４】
非侵略適用のための該調剤が、少なくとも１つの抗糖尿病薬剤、特にインシュリンを含む請求項１ないし９のいずれか１項に記載の調剤。
【請求項１５】
生理学的に適合性ある極性または非極性の脂質を両親媒性担体物質として含み、担体膜が好ましくは二重層構造を有する請求項１４に記載の調剤。
【請求項１６】
両親媒性物質が、生物学的源の脂質またはリポイド、または対応する合成脂質であり、若しくはかかる脂質の修飾体からなり、グリセリド、特にグリセロホスフォリピド、イソプレノイドリピド、スフィンゴリピド、ステロイド、ステリン、またはステロール、サルファ−またはカルボハイドレート−含有リピド、またはその他の、安定な二重層を形成しうるリピド、好ましくは半プロトン化流動脂肪酸、そして好ましくはホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、スフィンゴミエリンまたはスフィンゴホスフォリピド、グリコスフィンゴリピド（例えば、セレブロシド、セラミドポリゲキソシド、スルファチド、スフィンゴプラスマロゲン）、ガングリオシドまたはその他のグリコリピドまたは合成脂質、好ましくはジオレイル−、ジリノレイル−、ジリノレニル−、ジリノレノイル−、ジアラキドイル−、ジミリストイル−、ジパルミトイル−、ジステアロイル−、リン脂質または対応するスフィンゴシン誘導体、グリコリピドまたはその他のジアシル−またはジアルキル−脂質である請求項１５に記載の調剤。
【請求項１７】
いくつかの末端活性物質を含む請求項１４ないし１６のいずれか１項に記載の調剤。
【請求項１８】
該末端活性物質が、ノニオン性、対イオン性、アニオン性またはカチオン性界面活性剤、特に、長鎖脂肪酸または長鎖脂肪酸アルコール、アルキル−トリメチル−アンモニウム塩、アルキルスルフェート塩、コラート−、デオキシコラート−、グリコデオキシコラート−、タウロデオキシコラート−塩、ドデシル−、ジメチル−アミノキシド、デカノイル−、またはドデカノイル−Ｎ−メチルグルカミド（ＭＥＧＡ １０，ＭＥＧＡ １２）、Ｎ−ドデシル−Ｎ、Ｎ−ジメチルグリシン、３−（ヘキサデシルジメチルアンモニオ）−プロパン−スルフォネート、Ｎ−ヘキサデシル−スルフォベタイン、ノナエチレン−グリコール−オクチルフェニルエーテル、ノナエチレン−ドデシルエーテル、オクタエチレングリコール−イソトリデシルエーテル、オクタエチレン−ドデシルエーテル、ポリエチレングリコール−２０−ソルビタン−モノラウレート（ツイーンＴｗｅｅｎ ２０）、ポリエチレングリコール−２０−ソルビタン−モノオレエート（ツイーン ８０）、ポリヒドロキシエチレン−セチルステアリルエーテル（セトマクロゴＣｅｔｏｍａｃｒｏｇｏ、クレモフォアＣｒｅｍｏｐｏｒ Ｏ，エマルゲンＥｕｍｕｌｇｉｎ、Ｃ１０００）、ポリヒドロキシエチレン−４−ラウリルエーテル（Ｂｒｉｊ ３０）、ポリヒドロキシエチレン−２３−ラウリルエーテル（Ｂｒｉｊ ３５）、ポリヒドロキシエチレン−８−ステアレート（Ｍｙｒｊ ４５、クレモフォア ＡＰ）、ポリヒドロキシエチレン−４０−ステアレート（Ｍｙｒｊ ５２）、ポリヒドロキシエチレン−１００−ステアレート（Ｍｙｒｊ ５９）、ポリエトキシル化カストール油（クレモフォア ＥＬ），ポリエトキシル化ハイドレート化カストール油、ソルビタンモノラウレート（アルラセルＡｒｌａｃｅｌ ２０、スパンＳｐａｎ ２０）、特に好ましくは、デカノイル−、またはドデカノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ラウリル−またはオレオイルスルフェート塩、デオキシコール酸ナトリウム、グリコデオキシコール酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、エライジン酸ナトリウム、リノレン酸ナトリウム、ラウリン酸ナトリウム、ノナエチレン−ドデシル−エーテル、ポリエチレン グリコール−２０−ソルビタン−モノオレエート（ツイーン ８０）、ポリヒドロキシエチレン−２３−ラウリルエーテル（Ｂｒｉｊ ３５）、ポリヒドロキシエチレン−４０−ステアレート（Ｍｙｒｊ ５２）および／またはソルビタンーモノラウレート（アルラセル ２０、スパン ２０）およびリソホスフォリピド、例えばｎ−オクタデシレン（＝オレオイル）−グリセロホスファチジン酸、−ホスフォリルグリセロール、または−ホスフォリルセリン、ｎ−ジラウリル−グリセロ−ホスファチジン酸、−ホスフォリルグリセロール、または−ホスフォリルセリン、ｎ−テトラデシルグリセロ−ホスファチジン酸、−ホスフォリルグリセロール、または−ホスフォリルセリンおよび対応するパルミトエロイル−、エライドイル−、バクセニル−リソホスフォリピドである請求項１７に記載の調剤。
【請求項１９】
薬剤として１から５００ Ｉ．Ｕ．のインシュリン／ｍｌ、好ましくは２０から１００ Ｉ．Ｕ．のインシュリン／ｍｌ、および調剤中の担体物質の濃度が０．１から２０重量％、特に０．５から１５重量％、最も好ましくは２．５から１０重量％である請求項１４ないし１８のいずれか１項に記載の調剤。
【請求項２０】
ホスファチジルコリンおよび／またはホスファチジルグリコールを両親媒性物質として使用し、そしてリソホスファチジン酸またはリソホスフォグリコール、デオキシコラート−、グリコデオキシコラート−、またはコール酸塩、ラウレート、ミリステート、オレエート、パルミトレエート、または対応ホスフェート−またはスルフェート−塩、および／またはツイーン−またはＭｙｒｊ−物質が末端活性物質として使用され、組み換えヒト・インシュリンが好ましい薬剤である請求項１４ないし１９のいずれか１項に記載の調剤。
【請求項２１】
調剤中の該微小粒子の粒径が、約５０から約２００ｎｍ、好ましくは約１００から１８０ｎｍの範囲である請求項１４ないし２０のいずれか１項に記載の調剤。
【請求項２２】
該リポソーム様微小粒子が、少なくとも１つの両親媒性物質、少なくとも１つの親水性流体、少なくとも１つの末端活性物質、そして少なくとも１つの抗糖尿病薬剤から製造され、これらはともに調剤を形成していることを特徴とする、抗糖尿病薬剤の非侵略的適用のための処方用調剤方法。
【請求項２３】
末端活性物質と両親媒性物質、および親水性物質と薬剤とが、それぞれ別個に混合され、もし必要なら、溶液に溶解され、生成した混合物または溶液は次いで１つの混合物に、特に機械的エネルギーの働きにより一体にされて担体粒子にされることを特徴とする請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
該両親媒性物質が、以上のようにまたは親水性流体、特に水、または極性溶液とともに溶媒和を仲介する溶液と非常に良く混和する生理学的に容認しうる溶媒中に溶解されるように使用される請求項２２または２３に記載の方法。
【請求項２５】
極性溶媒が少なくとも１つの末端活性物質を含む請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
微小粒子の生成が、流体相への物質添加、逆相からの蒸発、インジェクシヨンまたは透析を用いて、撹拌、かきまぜ、ホモジェナイズ化、超音波処理、せん断、凍結および融解、または高圧または低圧ろ過等の機械的力により行われる請求項２２ないし２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
微小粒子の生成が、０．１から０．８μｍ、特に０．１５から０．３μｍ、最も好ましくは０．２２μｍの孔径を有するフィルター素材によるろ過により誘発され、いくつかのフィルターが時により連続的に使用される請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
該薬剤の導入が少なくとも部分的に微小粒子の生成後に起こることを特徴とする請求項２２ないし２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
リポソーム様微小粒子がこれらの適当な濃縮物または凍結乾燥物からの適用直前に調合される請求項２２ないし２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１】
皮膚及びこれと同様の物質のような自然の障壁内への、および／または、障壁を通じての薬剤の輸送のための流体の微小粒子、特に両親媒性分子または１つの両親媒性担体物質の１または数層からなる膜状被覆を有する微小粒子の形態による薬剤の処方のための調剤であって、各調剤が、該微小粒子の可溶化に必要な末端活性物質の濃度の９９モル％を越えない濃度の該末端活性物質を含むことを特徴とする調剤。
【請求項２】
末端活性物質の濃度が、該末端活性物質の可溶化誘発濃度の少なくとも０．１モル％、特に１から８０モル％の間、好ましくは１０から６０モル％の間、特に好ましくは２０から５０モル％の間であり、ここに微小粒子単位の末端活性は好ましくは約１０ピコニュートンまたはそれ以下である請求項１に記載の調剤。
【請求項３】
調剤が、親水性流体を形成する微小粒子の担体としての、または該微小粒子の膜状被覆の基礎としての両親媒性物質の所定量を含み、薬剤が、担体物質、殻、および／または該粒子素材そのものに含まれている請求項１または２に記載の調剤。
【請求項４】
該両親媒性物質が脂質様物質で、該末端活性物質が好ましくは界面活性剤である請求項３に記載の調剤。
【請求項５】
ヒトまたは動物の皮膚上への適用のための該両親媒性物質の含有量が、調剤量の０．０１から３０重量％、好ましくは０．１から１５重量％、特に好ましくは５から１０重量％である請求項１から４までのいずれか１項に記載の調剤。
【請求項６】
植物への適用のための処方において該両親媒性分子の含有量が、０．０００００１から１０重量％、好ましくは０．００１から１重量％、特に好ましくは０．０１から０．１重量％である請求項１から４までのいずれか１項に記載の調剤。
【請求項７】
薬剤が、副腎皮質安定剤、αβ−アドレノリチック、アンドロゲンまたはアンチアンドロゲン、アンチパラシチック、アナボリック、麻酔薬剤、無痛症薬剤、興奮剤、抗アレルギー薬剤、坑不整脈薬剤、坑動脈硬化薬剤、坑喘息薬剤、および／または気管支痙攣薬剤、抗生物質、坑鬱病薬剤、および／または精神病治療薬剤、坑糖尿病薬剤、解毒剤、坑嘔吐薬剤、坑てんかん薬剤、坑線維素溶解薬剤、坑痙攣薬剤、坑コリナージック、酵素、共酵素、または対応抑制剤、坑ヒスタミン剤、坑高血圧薬剤、薬剤活性の生物学的抑制剤、坑低血圧薬剤、坑凝結薬剤、坑真菌症薬剤、坑マイアスセニック、パーキンソン氏病に対する薬剤、坑炎症薬剤、解熱剤、坑リュウマチ薬剤、坑敗血症薬剤、呼吸器系興奮剤または呼吸器系鎮静剤、気管支病薬剤、心臓病薬剤、化学療法薬剤、心臓拡張剤、細胞活動抑制剤、利尿剤、節腫禁止剤、グルココルチコイド、坑フルー薬剤、止血剤、催眠薬剤、免疫グロブリンまたはそのフラグメントまたはその他の免疫学的活性物質、生物学的活性カルボハイドレート（誘導体）、避妊薬剤、坑偏頭痛薬剤、ミネラルコルチコイド、モルヒネ拮抗剤、筋肉弛緩剤、麻酔薬剤、神経治療薬剤、ヌクレオチド、神経弛緩剤、神経伝達物質、そのいくつかの拮抗剤、ペプチド（誘導体）、眼科薬、（副）交感神経（様）作用物質または（副）交感神経作用物質、蛋白（誘導体）、乾せん／神経性皮膚炎 薬剤、瞳孔散大剤、精神刺激剤、鼻科薬、全ての睡眠誘発薬剤またはその拮抗剤、鎮静剤、痙攣薬剤、結核鎮静剤、泌尿科薬剤、血管緊縮剤または血管拡張剤、ウイルス鎮静剤、または全ての傷治療剤、またはいくつかのこのような薬剤である請求項１から６までのいずれか１項に記載の調剤。
【請求項８】
該薬剤が生体組織の生長調節物質である請求項１から６までのいずれか１項に記載の調剤。
【請求項９】
該薬剤が、ある殺生物活性を有するものであり、特に殺昆虫剤、殺害虫剤、除草剤、または殺菌・殺かび剤である請求項１から６までのいずれか１項に記載の調剤。
【請求項１０】
該薬剤が、誘引剤、特にフェロモンの類からのものである請求項１から６までのいずれか１項に記載の調剤。
【請求項１１】
皮膚およびこれと同様の物質のような自然の障壁および障害内への、および／または、それらを通じての薬剤の輸送のための流体の微小粒子、特に両親媒性分子または１つの両親媒性担体物質の１または数層からなる膜状被覆を有する微小粒子の形態における薬剤の処方のための調剤の製造方法であって、担体自体の可溶化に必要な末端活性物質の濃度が測定され、次いで前記濃度に近いがまだ十分な担体の安定性および透過能力が保証される濃度の末端活性物質が該調剤に使用されることを特徴とする製造方法。
【請求項１２】
流動性の微小粒子の安定性および透過能力を、もし必要なら加圧下に、微小孔のフィルターでのろ過の手段により、またはその他の制御された機械的な断片化手段により測定する請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１３】
該末端活性物質の含有量が、担体の可溶化が生じる濃度の０．１から９９モル％、特に１から８０モル％、好ましくは１０から６０モル％、最も好ましくは２０から５０モル％である請求項１１または１２に記載の製造方法。
【請求項１４】
調剤の生成に必要な物質の該混合物が、ろ過され、超音波処理され、撹拌され、かき交ぜられ、またはその他の機械的断片化の対象となる請求項１１から１３までのいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１５】
非侵略適用のための該調剤が、少なくとも１つの抗糖尿病薬剤、特にインシュリンを含む請求項１から１０までのいずれか１項に記載の調剤。
【請求項１６】
生理学的に適合性ある極性または非極性の脂質を両親媒性担体物質として含み、担体膜が好ましくは二重層構造を有する請求項１５に記載の調剤。
【請求項１７】
両親媒性物質が、生物学的源の脂質またはリポイド、または対応する合成脂質であり、若しくはかかる脂質の修飾体からなり、グリセリド、特にグリセロホスフォリピド、イソプレノイドリピド、スフィンゴリピド、ステロイド、ステリン、またはステロール、サルファ−またはカルボハイドレート−含有リピド、またはその他の、安定な二重層を形成しうるリピド、好ましくは半プロトン化流動脂肪酸、そして好ましくはホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、スフィンゴミエリンまたはスフィンゴホスフォリピド、グリコスフィンゴリピド（例えば、セレブロシド、セラミドポリゲキソシド、スルファチド、スフィンゴプラスマロゲン）、ガングリオシドまたはその他のグリコリピドまたは合成脂質、好ましくはジオレイル−、ジリノレイル−、ジリノレニル−、ジリノレノイル−、ジアラキドイル−、ジミリストイル−、ジパルミトイル−、ジステアロイル−、リン脂質または対応するスフィンゴシン誘導体、グリコリピドまたはその他のジアシル−またはジアルキル−脂質、である請求項１６に記載の調剤。
【請求項１８】
いくつかの末端活性物質を含む請求項１５から１７までのいずれか１項に記載の調剤。
【請求項１９】
該末端活性物質が、ノニオン性、対イオン性、アニオン性またはカチオン性界面活性剤、特に、長鎖脂肪酸または長鎖脂肪酸アルコール、アルキル−トリメチル−アンモニウム
塩、アルキルスルフェート塩、コラート−、デオキシコラート−、グリコデオキシコラート−、タウロデオキシコラート−塩、ドデシル−、ジメチル−アミノキシド、デカノイル−、またはドデカノイル−Ｎ−メチルグルカミド（ＭＥＧＡ １０，ＭＥＧＡ １２）、Ｎ−ドデシル−Ｎ、Ｎ−ジメチルグリシン、３−（ヘキサデシルジメチルアンモニオ）−プロパン−スルフォネート、Ｎ−ヘキサデシル−スルフォベタイン、ノナエチレン−グリコール−オクチルフェニルエーテル、ノナエチレン−ドデシルエーテル、オクタエチレングリコール−イソトリデシルエーテル、オクタエチレン−ドデシルエーテル、ポリエチレングリコール−２０−ソルビタン−モノラウレート（ツイーンＴｗｅｅｎ ２０）、ポリエチレングリコール−２０−ソルビタン−モノオレエート（ツイーン ８０）、ポリヒドロキシエチレン−セチルステアリルエーテル（セトマクロゴＣｅｔｏｍａｃｒｏｇｏ、クレモフォアＣｒｅｍｏｐｏｒ Ｏ，エマルゲンＥｕｍｕｌｇｉｎ、Ｃ１０００） ポリヒドロキシエチレン−４−ラウリルエーテル（Ｂｒｉｊ ３０）、ポリヒドロキシエチレン−２３−ラウリルエーテル（Ｂｒｉｊ ３５）、ポリヒドロキシエチレン−８−ステアレート（Ｍｙｒｊ ４５、クレモフォア ＡＰ）、ポリヒドロキシエチレン−４０−ステアレート（Ｍｙｒｊ ５２）、ポリヒドロキシエチレン−１００−ステアレート（Ｍｙｒｊ
５９）、ポリエトキシル化カストール油（クレモフォア ＥＬ），ポリエトキシル化ハイドレート化カストール油、ソルビタンモノラウレート（アルラセルＡｒｌａｃｅｌ ２０、スパンＳｐａｎ ２０）、特に好ましくは、デカノイル−、またはドデカノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ラウリル−またはオレオイルスルフェート塩、デオキシコール酸ナトリウム、グリコデオキシコール酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、エライジン酸ナトリウム、リノレン酸ナトリウム、ラウリン酸ナトリウム、ノナエチレン−ドデシル−エーテル、ポリエチレン グリコール−２０−ソルビタン−モノオレエート（ツイーン ８０）、ポリヒドロキシエチレン−２３−ラウリルエーテル（Ｂｒｉｊ ３５）、ポリヒドロキシエチレン−４０−ステアレート（Ｍｙｒｊ ５２）および／またはソルビタンーモノラウレート（アルラセル ２０、スパン ２０）およびリソホスフォリピド、例えばｎ−オクタデシレン（＝オレオイル）−グリセロホスファチジン酸、−ホスフォリルグリセロール、または−ホスフォリルセリン、ｎ−ジラウリル−グリセロ−ホスファチジン酸、−ホスフォリルグリセロール、または−ホスフォリルセリン、ｎ−テトラデシルグリセロ−ホスファチジン酸、−ホスフォリルグリセロール、または−ホスフォリルセリンおよび対応するパルミトエロイル−、エライドイル−、バクセニル−リソホスフォリピドである請求項１５から１８までのいずれか１項に記載の調剤。
【請求項２０】
薬剤として１から５００ Ｉ．Ｕ．のインシュリン／ｍｌ、好ましくは２０から１００
Ｉ．Ｕ．のインシュリン／ｍｌ、および調剤中の担体物質の濃度が０．１から２０重量％、特に０．５から１５重量％、最も好ましくは２．５から１０重量％である請求項１５から１９までのいずれか１項に記載の調剤。
【請求項２１】
ホスファチジルコリンおよび／またはホスファチジルグリコールを両親媒性物質として使用し、そしてリソホスファチジン酸またはリソホスフォグリコール、デオキシコラート−、グリコデオキシコラート−、またはコール酸塩、ラウレート、ミリステート、オレエート、パルミトレエート、または対応ホスフェート−またはスルフェート−塩、および／またはツイーン−またはＭｙｒｊ−物質が末端活性物質として使用され、組み換えヒト・インシュリンが好ましい薬剤である請求項１５から２０までのいずれか１項に記載の調剤。
【請求項２２】
調剤中の該微小粒子の粒径が、約５０から約２００ｎｍ、好ましくは約１００から１８０ｎｍの範囲である請求項１５から２１のいずれか１項に記載の調剤。
【請求項２３】
該リポソーム様微小粒子が、少なくとも１つの両親媒性物質、少なくとも１つの親水性流体、少なくとも１つの末端活性物質、そして少なくとも１つの抗糖尿病薬剤から製造され、これらはともに調剤を形成していることを特徴とする、抗糖尿病薬剤の非侵略的適用のための処方用調剤方法。
【請求項２４】
末端活性物質と両親媒性物質、および親水性物質と薬剤とが、それぞれ別個に混合され、もし必要なら、溶液に溶解され、生成した混合物または溶液は次いで１つの混合物に、特に機械的エネルギーの働きにより一体にされて担体粒子にされることを特徴とする請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
該両親媒性物質が、以上のようにまたは親水性流体、特に水、または極性溶液とともに溶媒和を仲介する溶液と非常に良く混和する生理学的に容認しうる溶媒中に溶解されるように使用される請求項２３または２４に記載の方法。
【請求項２６】
極性溶媒が少なくとも１つの末端活性物質を含む請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
微小粒子の生成が、流体相への物質添加、逆相からの蒸発、インジェクシヨンまたは透析を用いて、撹拌、かきまぜ、ホモジェナイズ化、超音波処理、せん断、凍結および融解、または高圧または低圧ろ過等の機械的力により行われる請求項２３から２６までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
微小粒子の生成が、０．１から０．８μｍ、特に０．１５から０．３μｍ、最も好ましくは０．２２μｍの孔径を有するフィルター素材によるろ過により誘発され、いくつかのフィルターが時により連続的に使用される請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
該薬剤の導入が少なくとも部分的に微小粒子の生成後に起こることを特徴とする請求項２３から２８までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
リポソーム様微小粒子がこれらの適当な濃縮物または凍結乾燥物からの適用直前に調合される請求項２３から２９までのいずれか１項に記載の方法。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
皮膚及びこれと同様の物質のような自然の障壁内への、および／または、障壁を通じての薬剤の輸送のための流体の微小粒子、特に両親媒性分子または１つの両親媒性担体物質の１または数層からなる膜状被覆を有する微小粒子の形態による薬剤の処方のための調剤であって、各調剤が、該微小粒子の可溶化に必要な末端活性物質の濃度の９９モル％を越えない濃度の該末端活性物質を含み、
ヒトまたは動物の皮膚上への適用のための該両親媒性物質の含有量が、調剤量の０．０１から３０重量％、好ましくは０．１から１５重量％、特に好ましくは５から１０重量％であることを特徴とする調剤。
【請求項２】
末端活性物質の濃度が、該末端活性物質の可溶化誘発濃度の少なくとも０．１モル％、特に１から８０モル％の間、好ましくは１０から６０モル％の間、特に好ましくは２０から５０モル％の間であり、ここに微小粒子単位の末端活性は好ましくは約１０ピコニュートンまたはそれ以下である請求項１に記載の調剤。
【請求項３】
調剤が、親水性流体を形成する微小粒子の担体としての、または該微小粒子の膜状被覆の基礎としての両親媒性物質の所定量を含み、薬剤が、担体物質、殻、および／または該粒子素材そのものに含まれている請求項１または２に記載の調剤。
【請求項４】
該両親媒性物質が脂質様物質で、該末端活性物質が好ましくは界面活性剤である請求項３に記載の調剤。
【請求項５】
植物への適用のための処方において該両親媒性分子の含有量が、０．０００００１から１０重量％、好ましくは０．００１から１重量％、特に好ましくは０．０１から０．１重量％である請求項１ないし４のいずれか１項に記載の調剤。
【請求項６】
薬剤が、副腎皮質安定剤、αβ−アドレノリチック、アンドロゲンまたはアンチアンドロゲン、アンチパラシチック、アナボリック、麻酔薬剤、無痛症薬剤、興奮剤、抗アレルギー薬剤、坑不整脈薬剤、坑動脈硬化薬剤、坑喘息薬剤、および／または気管支痙攣薬剤、抗生物質、坑鬱病薬剤、および／または精神病治療薬剤、坑糖尿病薬剤、解毒剤、坑嘔吐薬剤、坑てんかん薬剤、坑線維素溶解薬剤、坑痙攣薬剤、坑コリナージック、酵素、共酵素、または対応抑制剤、坑ヒスタミン剤、坑高血圧薬剤、薬剤活性の生物学的抑制剤、坑低血圧薬剤、坑凝結薬剤、坑真菌症薬剤、坑マイアスセニック、パーキンソン氏病に対する薬剤、坑炎症薬剤、解熱剤、坑リュウマチ薬剤、坑敗血症薬剤、呼吸器系興奮剤または呼吸器系鎮静剤、気管支病薬剤、心臓病薬剤、化学療法薬剤、心臓拡張剤、細胞活動抑制剤、利尿剤、節腫禁止剤、グルココルチコイド、坑フルー薬剤、止血剤、催眠薬剤、免疫グロブリンまたはそのフラグメントまたはその他の免疫学的活性物質、生物学的活性カルボハイドレート（誘導体）、避妊薬剤、坑偏頭痛薬剤、ミネラルコルチコイド、モルヒネ拮抗剤、筋肉弛緩剤、麻酔薬剤、神経治療薬剤、ヌクレオチド、神経弛緩剤、神経伝達物質、そのいくつかの拮抗剤、ペプチド（誘導体）、眼科薬、（副）交感神経（様）作用物質または（副）交感神経作用物質、蛋白（誘導体）、乾せん／神経性皮膚炎 薬剤、瞳孔散大剤、精神刺激剤、鼻科薬、全ての睡眠誘発薬剤またはその拮抗剤、鎮静剤、痙攣薬剤、結核鎮静剤、泌尿科薬剤、血管緊縮剤または血管拡張剤、ウイルス鎮静剤、または全ての傷治療剤、またはいくつかのこのような薬剤である請求項１ないし５のいずれか１項に記載の調剤。
【請求項７】
該薬剤が生体組織の生長調節物質である請求項１ないし５のいずれか１項に記載の調剤。
【請求項８】
該薬剤が、ある殺生物活性を有するものであり、特に殺昆虫剤、殺害虫剤、除草剤、または殺菌・殺かび剤である請求項１ないし５のいずれか１項に記載の調剤。
【請求項９】
該薬剤が、誘引剤、特にフェロモンの類からのものである請求項１ないし５のいずれか１項に記載の調剤。
【請求項１０】
皮膚およびこれと同様の物質のような自然の障壁および障害内への、および／または、それらを通じての薬剤の輸送のための流体の微小粒子、特に両親媒性分子または１つの両親媒性担体物質の１または数層からなる膜状被覆を有する微小粒子の形態における薬剤の処方のための調剤の製造方法であって、担体自体の可溶化に必要な末端活性物質の濃度が測定され、次いで前記濃度に近いがまだ十分な担体の安定性および透過能力が保証される濃度の末端活性物質が該調剤に使用されることを特徴とする製造方法。
【請求項１１】
流動性の微小粒子の安定性および透過能力を、もし必要なら加圧下に、微小孔のフィルターでのろ過の手段により、またはその他の制御された機械的な断片化手段により測定する請求項１０に記載の製造方法。
【請求項１２】
該末端活性物質の含有量が、担体の可溶化が生じる濃度の０．１から９９モル％、特に１から８０モル％、好ましくは１０から６０モル％、最も好ましくは２０から５０モル％である請求項１０または１１に記載の製造方法。
【請求項１３】
調剤の生成に必要な物質の該混合物が、ろ過され、超音波処理され、撹拌され、かき交ぜられ、またはその他の機械的断片化の対象となる請求項１０ないし１２のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１４】
非侵略適用のための該調剤が、少なくとも１つの抗糖尿病薬剤、特にインシュリンを含む請求項１ないし９のいずれか１項に記載の調剤。
【請求項１５】
生理学的に適合性ある極性または非極性の脂質を両親媒性担体物質として含み、担体膜が好ましくは二重層構造を有する請求項１４に記載の調剤。
【請求項１６】
両親媒性物質が、生物学的源の脂質またはリポイド、または対応する合成脂質であり、若しくはかかる脂質の修飾体からなり、グリセリド、特にグリセロホスフォリピド、イソプレノイドリピド、スフィンゴリピド、ステロイド、ステリン、またはステロール、サルファ−またはカルボハイドレート−含有リピド、またはその他の、安定な二重層を形成しうるリピド、好ましくは半プロトン化流動脂肪酸、そして好ましくはホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、スフィンゴミエリンまたはスフィンゴホスフォリピド、グリコスフィンゴリピド（例えば、セレブロシド、セラミドポリゲキソシド、スルファチド、スフィンゴプラスマロゲン）、ガングリオシドまたはその他のグリコリピドまたは合成脂質、好ましくはジオレイル−、ジリノレイル−、ジリノレニル−、ジリノレノイル−、ジアラキドイル−、ジミリストイル−、ジパルミトイル−、ジステアロイル−、リン脂質または対応するスフィンゴシン誘導体、グリコリピドまたはその他のジアシル−またはジアルキル−脂質である請求項１５に記載の調剤。
【請求項１７】
いくつかの末端活性物質を含む請求項１４ないし１６のいずれか１項に記載の調剤。
【請求項１８】
該末端活性物質が、ノニオン性、対イオン性、アニオン性またはカチオン性界面活性剤、特に、長鎖脂肪酸または長鎖脂肪酸アルコール、アルキル−トリメチル−アンモニウム塩、アルキルスルフェート塩、コラート−、デオキシコラート−、グリコデオキシコラート−、タウロデオキシコラート−塩、ドデシル−、ジメチル−アミノキシド、デカノイル−、またはドデカノイル−Ｎ−メチルグルカミド（ＭＥＧＡ １０，ＭＥＧＡ １２）、Ｎ−ドデシル−Ｎ、Ｎ−ジメチルグリシン、３−（ヘキサデシルジメチルアンモニオ）−プロパン−スルフォネート、Ｎ−ヘキサデシル−スルフォベタイン、ノナエチレン−グリコール−オクチルフェニルエーテル、ノナエチレン−ドデシルエーテル、オクタエチレングリコール−イソトリデシルエーテル、オクタエチレン−ドデシルエーテル、ポリエチレングリコール−２０−ソルビタン−モノラウレート（ツイーンＴｗｅｅｎ ２０）、ポリエチレングリコール−２０−ソルビタン−モノオレエート（ツイーン ８０）、ポリヒドロキシエチレン−セチルステアリルエーテル（セトマクロゴＣｅｔｏｍａｃｒｏｇｏ、クレモフォアＣｒｅｍｏｐｏｒ Ｏ，エマルゲンＥｕｍｕｌｇｉｎ、Ｃ１０００）、ポリヒドロキシエチレン−４−ラウリルエーテル（Ｂｒｉｊ ３０）、ポリヒドロキシエチレン−２３−ラウリルエーテル（Ｂｒｉｊ ３５）、ポリヒドロキシエチレン−８−ステアレート（Ｍｙｒｊ ４５、クレモフォア ＡＰ）、ポリヒドロキシエチレン−４０−ステアレート（Ｍｙｒｊ ５２）、ポリヒドロキシエチレン−１００−ステアレート（Ｍｙｒｊ ５９）、ポリエトキシル化カストール油（クレモフォア ＥＬ），ポリエトキシル化ハイドレート化カストール油、ソルビタンモノラウレート（アルラセルＡｒｌａｃｅｌ ２０、スパンＳｐａｎ ２０）、特に好ましくは、デカノイル−、またはドデカノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ラウリル−またはオレオイルスルフェート塩、デオキシコール酸ナトリウム、グリコデオキシコール酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、エライジン酸ナトリウム、リノレン酸ナトリウム、ラウリン酸ナトリウム、ノナエチレン−ドデシル−エーテル、ポリエチレン グリコール−２０−ソルビタン−モノオレエート（ツイーン ８０）、ポリヒドロキシエチレン−２３−ラウリルエーテル（Ｂｒｉｊ ３５）、ポリヒドロキシエチレン−４０−ステアレート（Ｍｙｒｊ ５２）および／またはソルビタンーモノラウレート（アルラセル ２０、スパン ２０）およびリソホスフォリピド、例えばｎ−オクタデシレン（＝オレオイル）−グリセロホスファチジン酸、−ホスフォリルグリセロール、または−ホスフォリルセリン、ｎ−ジラウリル−グリセロ−ホスファチジン酸、−ホスフォリルグリセロール、または−ホスフォリルセリン、ｎ−テトラデシルグリセロ−ホスファチジン酸、−ホスフォリルグリセロール、または−ホスフォリルセリンおよび対応するパルミトエロイル−、エライドイル−、バクセニル−リソホスフォリピドである請求項１７に記載の調剤。
【請求項１９】
薬剤として１から５００ Ｉ．Ｕ．のインシュリン／ｍｌ、好ましくは２０から１００ Ｉ．Ｕ．のインシュリン／ｍｌ、および調剤中の担体物質の濃度が０．１から２０重量％、特に０．５から１５重量％、最も好ましくは２．５から１０重量％である請求項１４ないし１８のいずれか１項に記載の調剤。
【請求項２０】
ホスファチジルコリンおよび／またはホスファチジルグリコールを両親媒性物質として使用し、そしてリソホスファチジン酸またはリソホスフォグリコール、デオキシコラート−、グリコデオキシコラート−、またはコール酸塩、ラウレート、ミリステート、オレエート、パルミトレエート、または対応ホスフェート−またはスルフェート−塩、および／またはツイーン−またはＭｙｒｊ−物質が末端活性物質として使用され、組み換えヒト・インシュリンが好ましい薬剤である請求項１４ないし１９のいずれか１項に記載の調剤。
【請求項２１】
調剤中の該微小粒子の粒径が、約５０から約２００ｎｍ、好ましくは約１００から１８０ｎｍの範囲である請求項１４ないし２０のいずれか１項に記載の調剤。
【請求項２２】
該リポソーム様微小粒子が、少なくとも１つの両親媒性物質、少なくとも１つの親水性流体、少なくとも１つの末端活性物質、そして少なくとも１つの抗糖尿病薬剤から製造され、これらはともに調剤を形成していることを特徴とする、抗糖尿病薬剤の非侵略的適用のための処方用調剤方法。
【請求項２３】
末端活性物質と両親媒性物質、および親水性物質と薬剤とが、それぞれ別個に混合され、もし必要なら、溶液に溶解され、生成した混合物または溶液は次いで１つの混合物に、特に機械的エネルギーの働きにより一体にされて担体粒子にされることを特徴とする請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
該両親媒性物質が、以上のようにまたは親水性流体、特に水、または極性溶液とともに溶媒和を仲介する溶液と非常に良く混和する生理学的に容認しうる溶媒中に溶解されるように使用される請求項２２または２３に記載の方法。
【請求項２５】
極性溶媒が少なくとも１つの末端活性物質を含む請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
微小粒子の生成が、流体相への物質添加、逆相からの蒸発、インジェクシヨンまたは透析を用いて、撹拌、かきまぜ、ホモジェナイズ化、超音波処理、せん断、凍結および融解、または高圧または低圧ろ過等の機械的力により行われる請求項２２ないし２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
微小粒子の生成が、０．１から０．８μｍ、特に０．１５から０．３μｍ、最も好ましくは０．２２μｍの孔径を有するフィルター素材によるろ過により誘発され、いくつかのフィルターが時により連続的に使用される請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
該薬剤の導入が少なくとも部分的に微小粒子の生成後に起こることを特徴とする請求項２２ないし２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
リポソーム様微小粒子がこれらの適当な濃縮物または凍結乾燥物からの適用直前に調合される請求項２２ないし２８のいずれか１項に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【公開番号】特開２００６−５２２２６（Ｐ２００６−５２２２６Ａ）
【公開日】平成１８年２月２３日（２００６．２．２３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−２５９６２２（Ｐ２００５−２５９６２２）
【出願日】平成１７年９月７日（２００５．９．７）
【分割の表示】特願平３−５１３５７０の分割
【原出願日】平成３年８月２２日（１９９１．８．２２）
【出願人】（５０２３４５４６３）イーデーエーアー アーゲー (1)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年２月２３日（２００６．２．２３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年９月７日（２００５．９．７）
【分割の表示】特願平３−５１３５７０の分割
【原出願日】平成３年８月２２日（１９９１．８．２２）
【出願人】（５０２３４５４６３）イーデーエーアー アーゲー (1)
【Ｆターム（参考）】
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