併用医薬
本発明は、血中活性型グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）および／または血中活性型グルカゴン様ペプチド−２（ＧＬＰ−２）による作用増強を有することを特徴とする、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）阻害剤とビグアナイド剤とを組み合わせてなる医薬を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤とビグアナイド剤とを組み合わせてなる医薬。
【請求項２】
医薬が血中活性型グルカゴン様ペプチド−１（血中活性型ＧＬＰ−１）および／または血中活性型グルカゴン様ペプチド−２（血中活性型ＧＬＰ−２）による作用増強を有することを特徴とする請求項１記載の医薬。
【請求項３】
血中活性型ＧＬＰ−２による作用増強を有することを特徴とする医薬。
【請求項４】
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤と請求項３記載の医薬とを組み合わせてなる医薬。
【請求項５】
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤が一般式
〔式中、Ｔ１は環中１または２個の窒素原子を含む、置換基を有していてもよい単環式または二環式である４〜１２員ヘテロ環式基を意味する；
Ｘは置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールＣ１−６アルキル基または置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基を意味する；
Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立して、窒素原子または式−ＣＲ２＝で表される基を意味する；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、式−Ａ０−Ａ１−Ａ２（式中、Ａ０は、単結合または下記置換基Ｂ群から選ばれる１〜３個の基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基を意味する；
Ａ１は、単結合、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、式−Ｏ−ＣＯ−、式−ＣＯ−Ｏ−、式−ＮＲＡ−、式−ＣＯ−ＮＲＡ−、式−ＮＲＡ−ＣＯ−、式−ＳＯ２−ＮＲＡ−または式−ＮＲＡ−ＳＯ２−を意味する；
Ａ２およびＲＡは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、４〜８員ヘテロ環式基、５〜１０員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル基またはＣ２−７アルキルカルボニル基を意味する。
ただし、Ａ２およびＲＡはそれぞれ独立して下記置換基Ｂ群からなる群から選ばれる１〜３個の基を有していてもよい。）で表される基を意味する。Ｚ２が式−ＣＲ２＝である場合、Ｒ１およびＲ２が一緒になって５〜７員環を形成しても良い。
ただし、▲１▼Ｒ１が水素原子でありＺ１が窒素原子であり、かつＺ２が−ＣＨ＝である場合、▲２▼Ｚ１が窒素原子であり、かつＺ２が−Ｃ（ＯＨ）＝である場合を除く。
＜置換基Ｂ群＞
置換基Ｂ群は、水酸基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、４〜８員ヘテロ環式基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、式−ＳＯ２−ＮＲＢ１−ＲＢ２、式−ＮＲＢ１−ＣＯ−ＲＢ２、式−ＮＲＢ１−ＲＢ２（式中、ＲＢ１およびＲＢ２はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基、式−ＣＯ−ＲＢ３（式中、ＲＢ３は４〜８員ヘテロ環式基を意味する。）で表される基、式−ＣＯ−ＲＢ４−ＲＢ５および式−ＣＨ２−ＣＯ−ＲＢ４−ＲＢ５（式中、ＲＢ４は単結合、酸素原子または式−ＮＲＢ６−を意味し、ＲＢ５およびＲＢ６はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、４〜８員ヘテロ環Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル基または５〜１０員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基からなる群を意味する。）で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物である請求項１または４記載の医薬。
【請求項６】
Ｔ１がピペラジン−１−イル基または３−アミノ−ピペリジン−１−イル基である請求項５記載の医薬。
【請求項７】
Ｔ１がピペラジン−１−イル基である請求項５記載の医薬。
【請求項８】
Ｘが３−メチル−２−ブテン−１−イル基、２−ブチニル基、ベンジル基または２−クロロフェニル基である請求項５〜７のいずれか１項記載の医薬。
【請求項９】
Ｘが２−ブチニル基である請求項５〜７のいずれか１項記載の医薬。
【請求項１０】
Ｚ１が窒素原子であり、Ｚ２が式−ＣＲ２＝（式中、Ｒ２は請求項５記載のＲ２と同意義である。）で表される基である請求項５〜９のいずれか１項記載の医薬。
【請求項１１】
Ｚ２が窒素原子であり、Ｚ１が式−ＣＲ２＝（式中、Ｒ２は請求項５記載のＲ２と同意義である。）で表される基である請求項５〜９のいずれか１項記載の医薬。
【請求項１２】
Ｒ１がメチル基、シアノベンジル基、フルオロシアノベンジル基、フェネチル基、２−メトキシエチル基または４−メトキシカルボニルピリジンー２−イル基である請求項５〜１１のいずれか１項記載の医薬。
【請求項１３】
Ｒ１がメチル基または２−シアノベンジル基である請求項５〜１１のいずれか１項記載の医薬。
【請求項１４】
Ｒ２が水素原子、シアノ基、メトキシ基、カルバモイルフェニルオキシ基、式
（式中、Ａ２７は酸素原子、硫黄原子または−ＮＨ−を意味する；Ａ２８およびＡ２９はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基である請求項５〜１３のいずれか１項記載の医薬。
【請求項１５】
Ｒ２が水素原子、シアノ基または２−カルバモイルフェニルオキシ基である請求項５〜１３のいずれか１項記載の医薬。
【請求項１６】
一般式（Ｉ）で表される化合物が
（１）７−（２−ブチニル）−２−シアノ−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−１，７−ジヒドロプリン−６−オン、
（２）３−（２−ブチニル）−５−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（３）２−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−（２−ブチニル）−５−メチル−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（４）２−［７−（２−ブチニル）−１−メチル−６−オキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキシ］ベンツアミド、
（５）７−（２−ブチニル）−１−（２−シアノベンジル）−６−オキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−カルボニトリル、および
（６）２−［３−（２−ブチニル）−４−オキソ−２−（ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−５−イルメチル］ベンゾニトリルから選ばれるいずれか１の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物である請求項５記載の医薬。
【請求項１７】
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤が一般式
（式中、Ｔ１、Ｘ、Ｒ１およびＲ２は請求項５記載のＴ１、Ｘ、Ｒ１およびＲ２と同意義である。）で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物である請求項１または４記載の医薬。
【請求項１８】
Ｔ１がピペラジン−１−イル基である請求項１７記載の医薬。
【請求項１９】
Ｘが２−ブチニル基または２−クロロフェニル基である請求項１７または１８記載の医薬。
【請求項２０】
Ｘが２−ブチニル基である請求項１７または１８記載の医薬。
【請求項２１】
Ｒ１が水素原子、メチル基、２−プロピニル基、２−ブチニル基、シアノメチル基、フェネチル基、フェノキシエチル基または一般式
（ここでＲ３は、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基またはフェニル基を意味する。）で示される基である請求項１７〜２０いずれか１項記載の医薬。
【請求項２２】
Ｒ２が水素原子、Ｃ１−６アルキル基、エトキシエチル基、テトラヒドロフラニルメチル基、一般式
（ここでＲ４およびＲ５は、それぞれ同一または異なっていてもよい水素原子、メチル基またはフェニル基を意味する；Ｒ６は、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基またはフェニル基を意味する。）で示される基または一般式
で示される基である請求項１７〜２１のいずれか１項記載の医薬。
【請求項２３】
一般式（ＩＩ）で表される化合物が
（１）７−（２−ブチニル）−１，３−ジメチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（２）７−（２−ブチニル）−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（３）［７−（２−ブチニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］酢酸メチルエステル、
（４）７−（２−ブチニル）−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−１−（２−プロピニル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（５）１，７−ビス（２−ブチニル）−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（６）［７−（２−ブチニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］アセトニトリル、
（７）７−（２−ブチニル）−３−メチル−１−［（２−オキソ−２−フェニル）エチル］−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（８）７−（２−ブチニル）−３−エチル−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（９）［７−（２−ブチニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸メチルエステル、
（１０）７−（２−ブチニル）−３−（２−テトラヒドロフラニル）メチル−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（１１）［７−（２−ブチニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］フェニル酢酸メチルエステル、
（１２）７−（２−ブチニル）−３−プロピル−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（１３）７−（２−ブチニル）−３−（２−オキソ−２−フェネチル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（１４）２−［７−（２−ブチニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル〕プロピオン酸エチルエステル、
（１５）７−（２−ブチニル）−３−（２−エトキシエチル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（１６）７−（２−ブチニル）−３−イソプロピル−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（１７）７−（２−ブチニル）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（１８）７−（２−ブチニル）−１−メチル−３−（２−オキソピロリジン−３−イル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（１９）７−（２−ブチニル）−３−（２−エトキシエチル）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（２０）［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸メチルエステル、
（２１）［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸エチルエステル、
（２２）［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸、
（２３）７−（２−ブチニル）−３−［２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（２４）２−［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド、
（２５）２−［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド、
（２６）２−［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］−Ｎ−フェニルアセトアミドおよび
（２７）２−［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］−Ｎ−（２−プロピニル）アセトアミドから選ばれるいずれか１の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物である請求項１７記載の医薬。
【請求項２４】
ビグアナイド剤がメトフォルミンである請求項１記載の医薬。
【請求項２５】
医薬が、血中活性型ＧＬＰ−１および／または血中活性型ＧＬＰ−２が関与する疾患の予防または治療剤である請求項１または２記載の医薬。
【請求項２６】
前記疾患が、糖尿病、肥満、高脂血症および消化管疾患からなる群から選ばれる少なくとも１つである請求項２５記載の医薬。
【請求項２７】
医薬が、血中活性型ＧＬＰ−２が関与する疾患の予防または治療剤である請求項３または４記載の医薬。
【請求項２８】
前記疾患が、消化管疾患である請求項２７記載の医薬。
【請求項２９】
有効量の請求項１または２記載の医薬を投与することを含む、血中活性型ＧＬＰ−１および／または血中活性型ＧＬＰ−２が関与する疾患の予防または治療方法。
【請求項３０】
血中活性型ＧＬＰ−１および／または血中活性型ＧＬＰ−２が関与する疾患の予防または治療剤の製造のための請求項１または２記載の医薬の使用。
【請求項３１】
有効量の請求項３または４記載の医薬を投与することを含む、血中活性型ＧＬＰ−２が関与する疾患の予防または治療方法。
【請求項３２】
血中活性型ＧＬＰ−２が関与する疾患の予防または治療剤の製造のための請求項３または４記載の医薬の使用。
【請求項３３】
請求項１または２記載の医薬を用いることを特徴とする、血中活性型ＧＬＰ−１および／または血中活性型ＧＬＰ−２による作用を増強する方法。
【請求項３４】
請求項３または４記載の医薬を用いることを特徴とする、血中活性型ＧＬＰ−２による作用を増強する方法。
【請求項１】
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤とビグアナイド剤とを組み合わせてなる医薬。
【請求項２】
医薬が血中活性型グルカゴン様ペプチド−１（血中活性型ＧＬＰ−１）および／または血中活性型グルカゴン様ペプチド−２（血中活性型ＧＬＰ−２）による作用増強を有することを特徴とする請求項１記載の医薬。
【請求項３】
血中活性型ＧＬＰ−２による作用増強を有することを特徴とする医薬。
【請求項４】
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤と請求項３記載の医薬とを組み合わせてなる医薬。
【請求項５】
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤が一般式
〔式中、Ｔ１は環中１または２個の窒素原子を含む、置換基を有していてもよい単環式または二環式である４〜１２員ヘテロ環式基を意味する；
Ｘは置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールＣ１−６アルキル基または置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基を意味する；
Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立して、窒素原子または式−ＣＲ２＝で表される基を意味する；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、式−Ａ０−Ａ１−Ａ２（式中、Ａ０は、単結合または下記置換基Ｂ群から選ばれる１〜３個の基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基を意味する；
Ａ１は、単結合、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、式−Ｏ−ＣＯ−、式−ＣＯ−Ｏ−、式−ＮＲＡ−、式−ＣＯ−ＮＲＡ−、式−ＮＲＡ−ＣＯ−、式−ＳＯ２−ＮＲＡ−または式−ＮＲＡ−ＳＯ２−を意味する；
Ａ２およびＲＡは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、４〜８員ヘテロ環式基、５〜１０員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル基またはＣ２−７アルキルカルボニル基を意味する。
ただし、Ａ２およびＲＡはそれぞれ独立して下記置換基Ｂ群からなる群から選ばれる１〜３個の基を有していてもよい。）で表される基を意味する。Ｚ２が式−ＣＲ２＝である場合、Ｒ１およびＲ２が一緒になって５〜７員環を形成しても良い。
ただし、▲１▼Ｒ１が水素原子でありＺ１が窒素原子であり、かつＺ２が−ＣＨ＝である場合、▲２▼Ｚ１が窒素原子であり、かつＺ２が−Ｃ（ＯＨ）＝である場合を除く。
＜置換基Ｂ群＞
置換基Ｂ群は、水酸基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、４〜８員ヘテロ環式基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、式−ＳＯ２−ＮＲＢ１−ＲＢ２、式−ＮＲＢ１−ＣＯ−ＲＢ２、式−ＮＲＢ１−ＲＢ２（式中、ＲＢ１およびＲＢ２はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基、式−ＣＯ−ＲＢ３（式中、ＲＢ３は４〜８員ヘテロ環式基を意味する。）で表される基、式−ＣＯ−ＲＢ４−ＲＢ５および式−ＣＨ２−ＣＯ−ＲＢ４−ＲＢ５（式中、ＲＢ４は単結合、酸素原子または式−ＮＲＢ６−を意味し、ＲＢ５およびＲＢ６はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、４〜８員ヘテロ環Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル基または５〜１０員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基からなる群を意味する。）で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物である請求項１または４記載の医薬。
【請求項６】
Ｔ１がピペラジン−１−イル基または３−アミノ−ピペリジン−１−イル基である請求項５記載の医薬。
【請求項７】
Ｔ１がピペラジン−１−イル基である請求項５記載の医薬。
【請求項８】
Ｘが３−メチル−２−ブテン−１−イル基、２−ブチニル基、ベンジル基または２−クロロフェニル基である請求項５〜７のいずれか１項記載の医薬。
【請求項９】
Ｘが２−ブチニル基である請求項５〜７のいずれか１項記載の医薬。
【請求項１０】
Ｚ１が窒素原子であり、Ｚ２が式−ＣＲ２＝（式中、Ｒ２は請求項５記載のＲ２と同意義である。）で表される基である請求項５〜９のいずれか１項記載の医薬。
【請求項１１】
Ｚ２が窒素原子であり、Ｚ１が式−ＣＲ２＝（式中、Ｒ２は請求項５記載のＲ２と同意義である。）で表される基である請求項５〜９のいずれか１項記載の医薬。
【請求項１２】
Ｒ１がメチル基、シアノベンジル基、フルオロシアノベンジル基、フェネチル基、２−メトキシエチル基または４−メトキシカルボニルピリジンー２−イル基である請求項５〜１１のいずれか１項記載の医薬。
【請求項１３】
Ｒ１がメチル基または２−シアノベンジル基である請求項５〜１１のいずれか１項記載の医薬。
【請求項１４】
Ｒ２が水素原子、シアノ基、メトキシ基、カルバモイルフェニルオキシ基、式
（式中、Ａ２７は酸素原子、硫黄原子または−ＮＨ−を意味する；Ａ２８およびＡ２９はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基である請求項５〜１３のいずれか１項記載の医薬。
【請求項１５】
Ｒ２が水素原子、シアノ基または２−カルバモイルフェニルオキシ基である請求項５〜１３のいずれか１項記載の医薬。
【請求項１６】
一般式（Ｉ）で表される化合物が
（１）７−（２−ブチニル）−２−シアノ−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−１，７−ジヒドロプリン−６−オン、
（２）３−（２−ブチニル）−５−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（３）２−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−（２−ブチニル）−５−メチル−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（４）２−［７−（２−ブチニル）−１−メチル−６−オキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキシ］ベンツアミド、
（５）７−（２−ブチニル）−１−（２−シアノベンジル）−６−オキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−カルボニトリル、および
（６）２−［３−（２−ブチニル）−４−オキソ−２−（ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−５−イルメチル］ベンゾニトリルから選ばれるいずれか１の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物である請求項５記載の医薬。
【請求項１７】
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤が一般式
（式中、Ｔ１、Ｘ、Ｒ１およびＲ２は請求項５記載のＴ１、Ｘ、Ｒ１およびＲ２と同意義である。）で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物である請求項１または４記載の医薬。
【請求項１８】
Ｔ１がピペラジン−１−イル基である請求項１７記載の医薬。
【請求項１９】
Ｘが２−ブチニル基または２−クロロフェニル基である請求項１７または１８記載の医薬。
【請求項２０】
Ｘが２−ブチニル基である請求項１７または１８記載の医薬。
【請求項２１】
Ｒ１が水素原子、メチル基、２−プロピニル基、２−ブチニル基、シアノメチル基、フェネチル基、フェノキシエチル基または一般式
（ここでＲ３は、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基またはフェニル基を意味する。）で示される基である請求項１７〜２０いずれか１項記載の医薬。
【請求項２２】
Ｒ２が水素原子、Ｃ１−６アルキル基、エトキシエチル基、テトラヒドロフラニルメチル基、一般式
（ここでＲ４およびＲ５は、それぞれ同一または異なっていてもよい水素原子、メチル基またはフェニル基を意味する；Ｒ６は、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基またはフェニル基を意味する。）で示される基または一般式
で示される基である請求項１７〜２１のいずれか１項記載の医薬。
【請求項２３】
一般式（ＩＩ）で表される化合物が
（１）７−（２−ブチニル）−１，３−ジメチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（２）７−（２−ブチニル）−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（３）［７−（２−ブチニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］酢酸メチルエステル、
（４）７−（２−ブチニル）−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−１−（２−プロピニル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（５）１，７−ビス（２−ブチニル）−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（６）［７−（２−ブチニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］アセトニトリル、
（７）７−（２−ブチニル）−３−メチル−１−［（２−オキソ−２−フェニル）エチル］−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（８）７−（２−ブチニル）−３−エチル−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（９）［７−（２−ブチニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸メチルエステル、
（１０）７−（２−ブチニル）−３−（２−テトラヒドロフラニル）メチル−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（１１）［７−（２−ブチニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］フェニル酢酸メチルエステル、
（１２）７−（２−ブチニル）−３−プロピル−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（１３）７−（２−ブチニル）−３−（２−オキソ−２−フェネチル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（１４）２−［７−（２−ブチニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル〕プロピオン酸エチルエステル、
（１５）７−（２−ブチニル）−３−（２−エトキシエチル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（１６）７−（２−ブチニル）−３−イソプロピル−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（１７）７−（２−ブチニル）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（１８）７−（２−ブチニル）−１−メチル−３−（２−オキソピロリジン−３−イル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（１９）７−（２−ブチニル）−３−（２−エトキシエチル）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（２０）［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸メチルエステル、
（２１）［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸エチルエステル、
（２２）［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸、
（２３）７−（２−ブチニル）−３−［２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（２４）２−［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド、
（２５）２−［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド、
（２６）２−［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］−Ｎ−フェニルアセトアミドおよび
（２７）２−［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］−Ｎ−（２−プロピニル）アセトアミドから選ばれるいずれか１の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物である請求項１７記載の医薬。
【請求項２４】
ビグアナイド剤がメトフォルミンである請求項１記載の医薬。
【請求項２５】
医薬が、血中活性型ＧＬＰ−１および／または血中活性型ＧＬＰ−２が関与する疾患の予防または治療剤である請求項１または２記載の医薬。
【請求項２６】
前記疾患が、糖尿病、肥満、高脂血症および消化管疾患からなる群から選ばれる少なくとも１つである請求項２５記載の医薬。
【請求項２７】
医薬が、血中活性型ＧＬＰ−２が関与する疾患の予防または治療剤である請求項３または４記載の医薬。
【請求項２８】
前記疾患が、消化管疾患である請求項２７記載の医薬。
【請求項２９】
有効量の請求項１または２記載の医薬を投与することを含む、血中活性型ＧＬＰ−１および／または血中活性型ＧＬＰ−２が関与する疾患の予防または治療方法。
【請求項３０】
血中活性型ＧＬＰ−１および／または血中活性型ＧＬＰ−２が関与する疾患の予防または治療剤の製造のための請求項１または２記載の医薬の使用。
【請求項３１】
有効量の請求項３または４記載の医薬を投与することを含む、血中活性型ＧＬＰ−２が関与する疾患の予防または治療方法。
【請求項３２】
血中活性型ＧＬＰ−２が関与する疾患の予防または治療剤の製造のための請求項３または４記載の医薬の使用。
【請求項３３】
請求項１または２記載の医薬を用いることを特徴とする、血中活性型ＧＬＰ−１および／または血中活性型ＧＬＰ−２による作用を増強する方法。
【請求項３４】
請求項３または４記載の医薬を用いることを特徴とする、血中活性型ＧＬＰ−２による作用を増強する方法。
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０２８５２４
【国際公開日】平成１６年４月８日（２００４．４．８）
【発行日】平成１８年１月１９日（２００６．１．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５３９４７９（Ｐ２００４−５３９４７９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００３／０１２０７５
【国際出願日】平成１５年９月２２日（２００３．９．２２）
【出願人】（００００００２１７）エーザイ株式会社 (102)
【Ｆターム（参考）】
【国際公開日】平成１６年４月８日（２００４．４．８）
【発行日】平成１８年１月１９日（２００６．１．１９）
【国際特許分類】
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００３／０１２０７５
【国際出願日】平成１５年９月２２日（２００３．９．２２）
【出願人】（００００００２１７）エーザイ株式会社 (102)
【Ｆターム（参考）】
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